JPH10508584A

JPH10508584A - Ｃｎｓ活性ピリジニル尿素誘導体

Info

Publication number: JPH10508584A
Application number: JP8512907A
Authority: JP
Inventors: フォーブス，イアン・トムソン; ジョーンズ，グラハム・エルジン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-10-18
Filing date: 1995-10-05
Publication date: 1998-08-25
Also published as: US5866586A; WO1996011930A1; EP0788499A1; GB9420999D0

Abstract

(57)【要約】本発明は、薬理活性を有する式(Ｉ)で示される複素環式化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含有する組成物およびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する（式中、Ｐは、フェニル、キノリンまたはイソキノリン残基、または窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員の芳香族複素環式環を表し、Ｒ³は、式(ｉ)または(ii)で示される基である）。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＮＳ活性ピリジニル尿素誘導体本発明は、薬理活性を有する化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含有する組成物およびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。ＷＯ９４／０４５３３［スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー (ＳmithＫline Ｂeecham plc)］には、５ＨＴ_2C受容体拮抗活性を有すると記されているインドールおよびインドリン誘導体が開示されている。今、５ＨＴ_2C受容体拮抗活性を有することが示される構造的に異なるクラスの化合物が見いだされた。本発明の化合物のうちいくつかまたは全ては、５ＨＴ_2B拮抗活性をも示す。５ＨＴ_2B/2C受容体拮抗活性は、ＣＮＳ障害、例えば、不安、鬱病、癲癇、強迫障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、拒食症および過食症などの摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用による禁断症状、精神分裂症、ならびに水頭症などの脊髄損傷および／または頭部損傷に関連する障害の治療において有用なものであると思われる。本発明化合物は、ＩＢＳなどのある種のＧＩ障害ならびに黄斑水腫および黄斑網膜症などの微小血管疾患の治療において有用なものでもあると思われる。したがって、第１の態様では、本発明は、式(Ｉ)：［式中、Ｐは、フェニル、キノリン残基もしくはイソキノリン残基、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族複素環を表し；Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰またはＯＲ¹⁰であり、ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は、式(ｉ)：（式中、ＸおよびＹは、共に、窒素であるか、または、一方が窒素であり、他方が炭素もしくはＣＨ基であり；Ｒ⁴およびＲ⁵基は、独立して、所望によりハロゲン原子１個以上によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_3-6 シクロアルキルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｆ、ホルミル、Ｃ_2-6アルカノイル、シアノ、所望により置換されていてもよいフェニルもしくはチエニル、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹もしくはＯＲ¹⁰（ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、Ｒ¹についての定義と同じである）、ＣＯ₂Ｒ¹¹（ここで、Ｒ¹¹は、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、所望により置換されていてもよい５員の炭素環式または複素環式環の一部を形成し；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）で示される基であるか、または、Ｒ³は、式(ii)：（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式(ｉ)における定義と同じであり、ＸおよびＹは、共に、窒素であるか、または、一方が窒素であり、他方がＣＨ基であり、Ｒ¹²は、水素またはＣ_1-6アルキルである）で示される基である］で示される化合物またはその塩を提供するものである。Ｃ_1-6アルキル基は、単独であっても別の基の一部であるとしても、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。尿素部分は、環Ｐの炭素原子またはいずれの利用可能な窒素原子にも結合することができ、好ましくは、炭素原子に結合する。環Ｐが５員芳香族複素環式環である場合、好適な部分としては、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリルおよびチリアゾリルが挙げられる。環Ｐが６員芳香族複素環式環である場合、好適な部分としては、例えば、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルが挙げられる。Ｐがキノリンまたはイソキノリン残基である場合、尿素部分は、該環のいずれの位置にも結合することができ、好ましくは、４位または５位に結合することができる。好ましくは、Ｐは、３−ピリジルである。好ましくは、Ｒ¹は、水素である。好ましくは、Ｒ²は、水素である。好ましくは、Ｒ³は、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素であり、Ｘが炭素またはＣＨ基であり、Ｙが窒素である式(ｉ)で示される基である。好ましくは、Ｒ⁴は、トリフルオロメチルまたはハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ⁴は、ハロゲン、特にクロロである。好ましくは、Ｒ⁵は、Ｃ_1-6アルキルチオ、特に、チオメチル、またはＣ_1-6アルコキシ、特にメトキシである。最も好ましくは、Ｒ⁴は、チオメチルである。Ｒ⁴およびＲ⁵が芳香族環の一部を形成する場合、好適な環としては、チオフェン環、フラン環およびピロール環が挙げられる。かかる環についての任意の置換基としては、Ｃ_1-6アルキル基、例えばメチルが挙げられる。本発明の特定の化合物としては、以下のものが挙げられる：Ｎ−３−ピリジル−Ｎ'−５−(２−チオメチル−３−クロロ)ピリジル尿素、４−クロロ−５−メチルチオ−２,３−ジヒドロピロロ[２,３−ｃ]ピリジン− １−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、６−クロロ−５−メチルチオ−２,３−ジヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピリジン− １−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、およびこれらの医薬的に許容される塩。式(Ｉ)で示される化合物は、慣用の医薬的に許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの酸と酸付加塩を形成することができる。式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、Ｎ−オキシドまたは水和物のような溶媒和物を形成することもでき、本発明は、これらの形態にも及ぶ。本明細書で用いる場合、「式(Ｉ)で示される化合物」なる用語は、これらの形態も含むと解される。式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、鏡像異性体を含む立体異性体形で存在することも可能であり、本発明は、これらの立体異性体形の各々およびラセミ化合物を含むその混合物に及ぶ。異なる立体異性体形は、常法によってお互いに分離されるか、または、所定の異性体は、立体特異的合成または不斉合成によって得られる。本発明は、互変異性体およびその混合物にも及ぶ。本発明は、式(II)：で示される化合物を式(III)：Ｂ−Ｒ³' (III) で示される化合物とカップリングさせ（ここで、Ｐは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ＡおよびＢは、カップリングする場合に−ＮＲ²'ＣＯを形成するために必要な適当な官能基を含有し、可変項Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'は、各々、式(Ｉ) における定義と同じＲ¹、Ｒ²およびＲ³、または、それに転換可能な基である）、次いで、所望により、いずれかの適当な順序で、Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'を、各々、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³以外である場合にＲ¹、Ｒ²およびＲ³に転換すること、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³を相互転換すること、およびその医薬的に許容される塩を形成することからなる、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法を提供するものでもある。基ＡおよびＢの好適な例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ａは、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、Ｂは、水素である。（ii）Ａは、−ＮＲ²'ＣＯＬであり、Ｂは、水素である。（iii）Ａは、−ＮＨＲ²'であり、Ｂは、ＣＯＬである。（iv）Ａは、ＮＨＲ²'であり、Ｂは、イソシアナート基を完成する。（ｖ）Ａは、ハロゲンであり、Ｂは、ＣＯＮＨＲ²'である。ここで、Ｒ²'は、前記定義と同じであり、Ｌは、離脱基である。好適な離脱基Ｌの例としては、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、イミダゾール、フェノキシまたはフェニルチオ（所望により、例えば、ハロゲンで置換されていてもよい）が挙げられる。Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、Ｂが水素である場合、該反応は、室温または高温で、不活性溶媒中、例えば、ジクロロメタンまはたトルエン中で行われるのが好適である。Ａが−ＮＲ²'ＣＯＬであり、Ｂが水素であるか、または、Ａが−ＮＨＲ²'であり、Ｂが−ＣＯＬである場合、該反応は、不活性溶媒中、例えば、ジクロロメタン中、所望によりトリエチルアミンなどの塩基の存在下で室温で、または室温もしくは高温でジメチルホルムアミド中で行われるのが好適である。Ａがハロゲンであり、ＢがＣＯＮＨＲ²'である場合、該反応は、高温で、トルエンなどの不活性溶媒中、所望により塩基の存在下で行われるのが好適である。式(Ｉ)におけるＰは、Ｒ¹が式(Ｉ)に関する定義と同じであるかまたはそれに転換可能な基、すなわちＲ¹'である式(Ｉ)に関する定義と同じ環Ｐを表すと認識されるべきである。基Ｒ⁴およびＲ⁵は、該プロセスにおいていずれの好適な段階でも導入することができ、好ましくは、Ｒ⁴およびＲ⁵は、該プロセスのいずれの初期段階でも導入される。基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式(II)および(III)で示される化合物をカップリングする前に導入されるのが好ましいことが認識されるべきである。アルキル基に転換可能な基の好適な例としては、慣用的に導入され、不活性溶媒中でホウ水素化ナトリウムを用いるような慣用の還元、次いで不活性溶媒中での水素化分解によって対応するアルキルに転換されるアシル基が挙げられる。水素置換基は、加水分解および脱カルボン酸により水素に転換されるアルコキシカルボニル基から得られる。Ｒ²に転換可能な基Ｒ²'の好適な例としては、慣用条件を用いて、Ｒ²が水素である基に転換されるアルコキシカルボニルおよびベンジルまたはパラーメトキシベンジルが挙げられる。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の相互転換は、慣用の方法によって行われる。例えば、Ｒ¹ ハロは、慣用条件を用いて、環Ｐの選択的ハロゲン化によって導入される。相互転換されることを必要としない水素可変項を保護することが必要であることが認識されるべきである。好適な保護基および該保護基の結合および除去のための方法は、Ｇreen Ｔ.Ｗ .‘Ｐrotective groups in organic synthesis’Ｎew Ｙork，Ｗiley（１９８１）に開示されているように、有機化学の分野において慣用的である。ＡがＮＨＲ²'である式(II)で示される化合物は、公知化合物であるか、または、公知化合物と同様に製造することができる。例えば、ＷＯ９２／０５１７０［スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー］を参照。Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式(II)で示される化合物は、ｉ）不活性溶媒中、過剰の塩基の存在下、Ａがアミノである式(II)で示される化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物で処理することによって、 ii）慣用条件を用いて熱転位によって、Ａがアシルアジド（すなわち、ＣＯＮ₃ ）である式(II)で示される化合物を処理することによって、ニトレンを介して（Ｌ.Ｓ.Ｔrifonov ら、Ｈelv.Ｃhim.Ａcta １９８７７０２６２を参照）、 iii）慣用条件を用いてＡがＣＯＮＨ₂である式(II)で示される化合物を処理することによって、ニトレン中間体を介して製造される。ＡがＮＲ²'ＣＯＬである式(II)で示される化合物は、低温で、不活性溶媒中、所望により１当量のトリチルアミンなどの塩基の存在下、ＡがＮＨＲ²'である式 (II)で示される化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物と反応させることによって製造される。式(III)で示される化合物は、公知の方法または公知の方法と同様の方法に従って、例えば、ａ）Ｒ³'が式(ｉ)で示される基である場合、適当なピリジンカルボン酸から、アジド形成および対応するイソシアナートへの転換を介して、ｂ）Ｒ³'が式(ii)で示される基である場合、適当なニトロピリジンから、官能化されたアルキル基によるオルト位の置換を介して製造される。縮合ジヒドロピロール環を形成するための環化は、中間体段階で、または尿素形成の次に行うことができることが認識されるであろう。Ａがハロゲンであり、Ｒ¹'が水素である式(II)で示される化合物は、商業的に入手可能である。式(III)で示される新規中間体も、本発明の一部を形成する。医薬的に許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応によって慣用的に製造される。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過カルボン酸との反応によって慣用的に形成される。式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、５ＨＴ_2B/2 _C 受容体拮抗活性を有し、ＣＮＳ障害、例えば、不安、鬱病、癲癇、強迫障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、拒食症および過食症などの摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用による禁断症状、精神分裂症、ならびに水頭症などの脊髄損傷および／または頭部損傷に関連する障害の治療または予防において有用なものであると思われる。本発明化合物は、また、ＩＢＳなどのある種のＧＩ障害ならびに黄斑水腫および黄斑網膜症などの微小血管疾患の治療において有用なものでもあると思われる。かくして、本発明は、特に前記障害の治療および予防において、治療物質として有用な式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。本発明は、さらに、患者に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することからなる、ヒトを含む哺乳動物における前記障害の治療および予防方法を提供するものである。１つの態様では、本発明は、前記障害の治療薬または予防薬の製造における式 (Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供するものである。本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。好適には室温および大気圧下、混合によって調製される本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、そのままで、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉末剤、注射用もしくは輸液用溶液もしくは懸濁液剤または坐剤の形態であってもよい。一般に、経口投与用組成物が好ましい。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってよく、結合剤、充填剤、錠剤化用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいてよく知られている方法に従って被覆されていてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であるか、または、使用前の水または他の好適なビヒクルによる再構成のための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤、および、所望により、慣用のフレーバーリング剤または着色剤を含有してもよい。非経口投与については、流体単位投与形態は、本発明化合物またはその医薬的に許容される塩および無菌ビヒクルを用いて調製される。当該化合物は、用いるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解させ、濾過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。好都合には、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤などの補助剤をビヒクルに溶解させる。安定性を増強するために、当該組成物は、バイアルに充填した後、冷凍させ、次いで、水を真空除去することができる。非経口懸濁液剤は、当該化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させることおよび滅菌を濾過によって行えないこと以外は、実質的に同様の方法で製造される。当該化合物は、酸化エチレンに暴露させることによって滅菌した後、無菌ビヒクルに懸濁させる。好都合には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、当該化合物の均一分布を容易にする。当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６６重量％含有する。前記障害の治療において用いられる化合物の投与量は、通常、障害の重篤度、患者の体重および他の同様のファクターにより変化するであろう。しかしながら、一般的なガイドとして、好適な単位投与量は、０.０５〜１０００mg、より好適には０.０５〜２０.０mg、例えば、０.２〜５mgである；かかる単位投与量は、１日１回を超えて、例えば、１日２または３回投与され、その結果、総日用量は、約０.５〜１００mgの範囲である；かかる治療は、数週間または数カ月間延長してもよい。本発明に従って投与される場合、本発明化合物について許容されない毒物学的効果は全く予想されない。以下のディスクリプションおよび実施例は、本発明化合物の製造例を説明する。ディスクリプション１３−クロロ−２−チオオキソ−１,１−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸（Ｄ１）エタノール（１５０ml）中５,６−ジクロロニコチン酸（５ｇ、０.０２６モル）た。室温に冷却した後、溶媒を真空除去し、残留物を１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ml）中で２時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、２.５ＭＨＣｌを、酸性になるまで添加し、濾過により標記化合物（４.２８g、８７％）を黄色固体として単離し、真空乾燥させた。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；Ｄ₆ＤＭＳＯ） δ ８.５(ｓ,３Ｈ)、１４.０２−１４.５９(ｂｒｓ,１Ｈ)。ディスクリプション２３−クロロ−２−チオメチルピリジン−５−カルボン酸メチル（Ｄ２）アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（６０ml）中の３−クロロ−２−チオオキソ−１,２ −ジヒドロピリジン−５−カルボン酸（Ｄ１）（４.２ｇ、０.０２３モル）を水素化ナトリウム（油中８０％分散物１.３８ｇ、０.０４６モル）で滴下処理し、室温で２時間撹拌した。ヨードメタン（２.８７ml、０.０４６モル）を添加し、配させ、酢酸エチル層を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するＳｉＯ₂中でのフラッシュカラムに付して、クリーム色の固体として標記化合物を得た（２.５g、５０％）。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＥＣl₃） δ：２.６１(ｓ,３Ｈ)、３.９３(ｓ,３Ｈ)、８.１０(ｄ,１Ｈ)、８.９５(ｄ, １Ｈ)。ディスクリプション３３−クロロ−２−チオメチルピリジン−５−カルボン酸ヒドラジド（Ｄ３）メタノール（１５０ml）中の３−クロロ−２−チオメチルピリジン−５−カルボン酸メチル（Ｄ２）（１.５g、０.００６モル）をヒドラジン・一水和物（１.０ml 、０.０２１モル）で処理し、還流下、一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空除去し、残留物をＨ₂Ｏと一緒に粉砕し、濾過し、水で洗浄し、残留物を酢酸エチルと一緒に粉砕し、濾過し、真空乾燥させて、白色固体として標記化合物を得た（０.４５g、３２％）。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ） δ：２.５９(ｓ,３Ｈ)、４.５８(ｓ,２Ｈ)、８.１６（ｄ,１Ｈ)、８.８５(ｄ, １Ｈ)、９.９５(ｓ,１Ｈ)。ディスクリプション４３−クロロ−２−チオメチルピリジン−５−カルボン酸アジド（Ｄ４）３−クロロ−２−チオメチルニコチン酸ヒドラジド（Ｄ３）（０.４５g、０．００２モル）をＨ₂Ｏ（１.５ml）に懸濁させ、濃ＨＣｌを、均質溶液が得られるまで添加した。該溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（０.１７ｇ）０.００２５モル）のＨ₂Ｏ（２ml）中溶液を滴下し、該混合物を室温に加温した。標記化合物（０.３３g、７２％）を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、真空乾燥させた。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣl₃） δ：２.６２(ｓ,３Ｈ)、８.０８(ｄ,１Ｈ)、８.９２(ｄ,１Ｈ)。ディスクリプション５３−クロロ−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（Ｄ５）エタノール（１５０ml）に２,３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（７.９０g 、０.０４１モル）（Ｓynthesis，１９９０，４９９）を溶解させ、チオ尿素（３．４３g、０.０４５モル）で処理した。次いで、得られた混合物を、アルゴン下、撹拌しつつ、加熱還流させた。３時間後、反応混合物を冷却し、室温で１６時間撹拌した。次いで、１０％水酸化ナトリウム溶液（１６０ml）を添加し、該反応混合物を撹拌しつつ加熱還流した。１時間後、反応混合物を１０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２.８０ml、０.０４５モル）を添加した。１時間後、得られた沈殿物を濾過して、橙色の固体として標記化合物を得た（５.９０g、７０％）。 ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.２０(ｄ,１Ｈ)、８. ７０(ｄ,１Ｈ)、２.７０(ｓ,３Ｈ)。ディスクリプション６３−クロロ−４−メチル−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（Ａ）および３−クロロ−６−メチル−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（Ｂ）（Ｄ６）３−クロロ−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（Ｄ５）（５.５０g、０．０２７モル）を乾燥ＴＨＦ（１８０ml）に溶解させ、アルゴン下、撹拌しつつ、 −２５℃に冷却した。次いで、臭化メチルマグネシウム（Ｅt₂Ｏ中３Ｍ）（１３ .５ml、０.０４１モル）をゆっくりと添加した。該混合物を−２５℃で０.５時間維持した後、ＤＤＱ（７.３４ｇ、０.０３２モル）を添加した。次いで、該混合物を室温に加温し、０.５時間後、ジエチルエーテル（３００ml）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下、蒸発させて、茶色の油状物を得、これを真空乾燥させた。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として１０：１石油エーテル：Ｅt₂Ｏ）に付すことによって精製して、¹ＨＮＭＲによる１：１.６の（Ａ）：（Ｂ）混合物として標記化合物を得た（４.１６ｇ、７０％）。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.９０(ｓ,０.４Ｈ)、８.２２(ｓ,０.６Ｈ)、２.８８(ｓ,１.８Ｈ)、２.５８(ｓ,１.２Ｈ)、２.５４( ｓ,１.８Ｈ)、２.４９(ｓ,１.２Ｈ）。ディスクリプション７３−クロロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（Ａ）および３−クロロ−６−メチル−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（Ｂ）（Ｄ７）ディスクリプション６からの生成物の混合物（４.１４g、０.０１９モル）を乾燥ＤＭＳＯ（１２０ml）に溶解させ、パラホルムアルデヒド（０.５５５g、０ . ０１８モル）を添加し、次いで、水酸化カリウム（ＥｔＯＨ中０.３２Ｍ）（５. ５０ml、０.００１８モル）を滴下した。３時間後、該反応混合物を水（〜５００ml）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水（４×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下、蒸発させて、橙色の油状物を得、これをＳiＯ₂クロマトグラフィー（溶離液として、３：１石油エーテル：Ｅt₂Ｏ）に付すことによって精製して、最初の溶出成分として標記化合物（Ｂ）（１.３６g、３３％）および次の溶出成分として標記化合物（Ａ）（１.００g、２１％）を得た。（Ａ）¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.９０(s,１Ｈ) 、３.９７(ｑ,２Ｈ)、３.４２(ｔ,２Ｈ)、２.６０(ｓ,３Ｈ)、１.７０(t,１Ｈ) 。（Ｂ）¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.７０(ｓ,１Ｈ) 、２.８８(ｓ,３Ｈ)、２.５２(ｓ,３Ｈ)。ディスクリプション８５−アミノ−３−クロロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチルチオピリジン（Ｄ８）３−クロロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（０.４３０ｇ、１.７３ミリモル）を氷酢酸（３０ml）および水（１５ml）の混合物に溶解させ、撹拌しつつ、鉄粉（３.７８g、０.０６８モル）で処理した。０.５時間後、該混合物を、キーゼルグール（kieselguhr）を介して濾過し、得られた黄色溶液を、減圧下、蒸発させた。残留物を重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配させた。二相懸濁液を、キーゼルグールを介して濾過し、有機層を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下、蒸発させて、黄色固体として標記化合物を得、これを真空乾燥させた（０.２７５g、７３％）。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９０(ｓ,１Ｈ)、４. ００(ｂｒｓ,２Ｈ)、３.９７(ｔ,２Ｈ)、３.０２(ｔ,２Ｈ)、２.４０(ｓ,３Ｈ) 。ディスクリプション９Ｎ−３−[５−クロロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−６−メチルチオ]ピリジル−Ｎ'−(３−ピリジル)尿素（Ｄ９）ニコチノイルアジド（０.２７４ｇ、１.８５ミリモル）をトルエン（１０ml） −クロロ−４−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチルチオピリジン（Ｄ８）（０ .３７０g、０.６７ミリモル）のジクロロメタン（５０ml）中撹拌溶液に添加した。１時間後、ジクロロメタンを減圧下での蒸発によって除去し、得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥させて、クリーム色の固体として標記化合物を得た（０. ４３８g、７７％）。 ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨz,ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ（ｐｐｍ）：９.５２(ｓ,１Ｈ) 、８.７０(ｓ,１Ｈ)、８.５３(ｄ,１Ｈ)、８.２９(ｓ,１Ｈ)、８.２０(ｄｄ,１Ｈ)、７.９７(ｄｄ,１Ｈ)、７.３２(ｄｄ,１Ｈ)、５.２０(ｔ,１Ｈ)、３.７０( ｑ,２Ｈ)、２.９７(ｔ,２Ｈ)、２.５０(ｓ,３Ｈ)。ディスクリプション１０３−クロロ−６−[２−(ジメチルアミノ)エテニル]−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（Ｄ１０）３−クロロ−６−メチル−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（Ｄ７）（１ .３５g、６.１８ミリモル）をtert−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン（１.２６ml、７.４１ミリモル）で処理し、撹拌しつつ１００℃に加熱した。０. ５時間後、該反応混合物を冷却し、石油エーテル（６０−８０）（１５ml）と一緒に粉砕した。次いで、得られた黒ずんだ固体を濾過し、真空乾燥させて、黒ずんだ赤色固体として標記化合物を得た（１.５６g、９２％）。 ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８.１８(ｓ,１Ｈ)、８ .１２(ｄ,１Ｈ)、６.４０(ｄ,１Ｈ)、３.０８(s,６Ｈ)、２.５８(ｓ,３Ｈ)。ディスクリプション１１３−クロロ−６−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（Ｄ１１）３−クロロ−６−[２−(ジメチルアミノ)エテニル]−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（Ｄ１０）（１.０５ｇ、３.８４ミリモル）をＤＭＥ（４０ml）に溶解させ、２.５Ｍ塩酸（８ml）で処理した。１５時間後、反応混合物を固体炭酸水素ナトリウムで、pＨ７になるまで処理した。次いで、水（２０ml）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。撹拌しつつ、ホウ水素化ナトリウム（０ .５８１g、１５.３６ミリモル）を２〜３分かけて滴下した。０.５時間後、水（２００ml）を添加し、該反応混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させ、赤／茶色の固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として３：１石油エーテル：ＥtＯＡc）に付すことによって精製して、橙色の固体として標記化合物を得た（０.４２０g、４４％）。 ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.７８(ｓ,１Ｈ)、４ .１５(ｑ,２Ｈ)、３.４８(t,２Ｈ)、２.６８(s,３Ｈ)、２.６０(ｔ,１Ｈ)。ディスクリプション１２５−アミノ−３−クロロ−６−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチルチオピリジン（Ｄ１２）ディスクリプション８に記載の方法に従って３−クロロ−６−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチルチオ−５−ニトロピリジン（Ｄ１１）（０.４２０g、１. ６９ミリモル）を変換して、クリーム色の固体として標記化合物（０.３０６g、８３％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.００(ｓ,１Ｈ)、４ .１４(ｔ,２Ｈ)、３.７０(ｂｒｓ,２Ｈ)、２.８０(ｔ,２Ｈ)、２.５０(ｓ,３Ｈ )。ディスクリプション１３Ｎ−３−[３−クロロ−６−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチルチオ]ピリジル)−Ｎ'−(３−ピリジル)尿素（Ｄ１３）ディスクリプション９に記載の方法に従って５−アミノ−３−クロロ−６−( ２−ヒドロキシエチル)−２−メチルチオピリジン（Ｄ１２）（０.３００g、１. ３７ミリモル）を変換して、黄／茶色固体として標記化合物（０.３２g、７０％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：９.４２(ｓ,１Ｈ)、８ .６２(ｓ,１Ｈ)、８.４２(ｍ,１Ｈ)、８.２３(ｍ,２Ｈ)、７.９７(ｄｔ,１Ｈ)、７.３８(ｄｄ,1Ｈ)、４.９０(ｔ,１Ｈ)、３.８７(ｑ,２Ｈ)、２.９５(ｔ,２Ｈ) 、２.５２(ｓ,３Ｈ)。実施例１Ｎ−３−ピリジル−Ｎ'−５−(２−チオメチル−３−クロロ)ピリジル尿素（Ｅ１）３−クロロ−２−チオメチルピリジン−５−カルボン酸アジド（Ｄ４）（０．３３g、０.００１４モル）を、アルゴン下、還流下で１時間、トルエン（２５ml ）中で加熱した。室温に冷却した後、ジクロロメタン（１０ml）中の３−アミノピリジン（０.１１g、０.００１４モル）を添加し、該混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（０.３５g、８５％）。 ¹ＨＮＭＲ（２７０ＭＨz；Ｄ₆ＤＭＳＯ） δ：２.４９(ｓ,３Ｈ)、７.３６(ｑ,１Ｈ)、７.９５(ｄｄ,１Ｈ)、８.１０(ｄ，１Ｈ)、８.２４(ｄ,１Ｈ)、８.５０(ｄ,１Ｈ)、８.６２(ｄ,１Ｈ)、９.１２( ｓ,２Ｈ)。ＭＨ⁺２９５[Ｃ.Ｉ.]Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＣlＮ₄Ｓ.Ｈ⁺の理論値２９５実施例２４−クロロ−５−メチルチオ−２,３−ジヒドロピロロ[２,３−ｃ]ピリジン− １−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（Ｅ２）アルゴン下、撹拌しつつ、Ｎ−３−[５−クロロ−４−(２−ヒドロキシエチル )−６−メチルチオ]ピリジル−Ｎ'−(３−ピリジル)尿素（Ｄ９）（０.４３８ｇ、１.２９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（４５ml）に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（０.３３８ｇ、１.２９ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０. ２０３ml、１.２９ミリモル）で処理した。アゾジカルボン酸ジエチルの添加により、透明な薄黄色の溶液が得られた。３０分後、白色沈殿物が得られ、これを濾過し、エタノールから再結晶させて、白色固体として標記化合物を得た（０. ２１０g、５１％）。融点２７７−２７８℃。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ（ｐｐｍ）：８.９１(ｓ,１Ｈ) 、８.８３(ｓ,１Ｈ)、８.７１(ｄ,１Ｈ)、８.２８(ｄｄ,１Ｈ)、８.００(ｄｔ,１Ｈ)、７.３５(ｄｄ,１Ｈ)、４.２２(ｔ,２Ｈ)、３.２８(ｔ,２Ｈ)、２.５０(ｓ, ３Ｈ)。実施例３６−クロロ−５−メチルチオ−２,３−ジヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピリジン− １−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（Ｅ３）実施例２に記載した方法に従ってＮ−３−[３−クロロ−６−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチルチオ]ピリジル)−Ｎ'−(３−ピリジル)尿素（Ｄ１３）（０ .３００g、０.８８６ミリモル）を変換して、白色固体として標記化合物（０.０２０g、７％）を得た。融点２６６−２６７℃。 ¹ＨＮＭＲ（２７０ＭＨz，ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ（ｐｐｍ）：８.９４(ｓ,１Ｈ )、８.７２(ｄ,１Ｈ)、８.２８(ｄｄ,１Ｈ)、８.０４(ｓ,１Ｈ)、７.９７(ｄｔ, １Ｈ)、７.３４(ｄｄ,１Ｈ)、４.２２(ｔ,２Ｈ)、３.３０(ｔ,２Ｈ)、２.５０( ｓ,３Ｈ)。薬理データ in vitroで２９３細胞中で発現したラットまたはヒト５−ＨＴ_2Cクローンに結合する[³Ｈ]−メジュレルギン（mesulergine）化合物は、ＷＯ９４／０４５３３に概略開示された方法に従って試験することができる。実施例１〜３の化合物は、７.４〜８.１の範囲のpＫi値を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ＡＡＪＡ６１Ｋ 31/44 ＡＡＪＡＡＭＡＡＭＣ０７Ｄ 241/20 Ｃ０７Ｄ 241/20 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ (72)発明者ジョーンズ，グラハム・エルジンイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、コールドハーバー・ロード、ザ・ピナクルズ、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)：［式中、Ｐは、フェニル、キノリン残基もしくはイソキノリン残基、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族複素環を表し；Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰またはＯＲ¹⁰であり、ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は、式(ｉ)：（式中、ＸおよびＹは、共に、窒素であるか、または、一方が窒素であり、他方が炭素もしくはＣＨ基であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、所望によりハロゲン原子１個以上によって置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＯＣＦ₃ 、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｆ、ホルミル、Ｃ_2-6アルカノイル、シアノ、所望により置換されていてもよいフェニルもしくはチエニル、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹もしくはＯＲ¹⁰（ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、Ｒ¹についての定義と同じである）、ＣＯ₂Ｒ¹¹（ここで、Ｒ¹¹は、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、所望により置換されていてもよい５員の炭素環式または複素環式環の一部を形成し；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）で示される基であるか、または、Ｒ³は、式(ii)：（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式(ｉ)における定義と同じであり、ＸおよびＹは、共に、窒素であるか、または、一方が窒素であり、他方がＣＨ基であり、Ｒ¹²は、水素またはＣ_1-6アルキルである）で示される基である］で示される化合物またはその塩。２．Ｒ¹およびＲ²が水素である請求項１記載の化合物。３．Ｒ³が式(ｉ)で示される基である請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ⁴がハロゲンであり、Ｒ⁵がＣ_1-6アルキルチオである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。５．Ｐがピリジンである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。６．Ｎ−３−ピリジル−Ｎ'−５−(２−チオメチル−３−クロロ)ピリジル尿素、４−クロロ−５−メチルチオ−２,３−ジヒドロピロロ[２,３−ｃ]ピリジン− １−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、６−クロロ−５−メチルチオ−２,３−ジヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピリジン− １−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、およびそれらの医薬的に許容される塩である請求項１記載の化合物。７．治療用である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。８．請求項１〜６のいずれか1項記載の化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物。９．式(II)：で示される化合物を式(III)：Ｂ−Ｒ³' (III) で示される化合物とカップリングさせ（ここで、Ｐは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ＡおよびＢは、カップリングする場合に−ＮＲ²'ＣＯを形成するために必要な適当な官能基を含有し、可変項Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'は、各々、式(Ｉ) における定義と同じＲ¹、Ｒ²およびＲ³、または、それに転換可能な基である）、次いで、所望により、いずれかの適当な順序で、Ｒ¹'、Ｒ²'およびＲ³'を、各々、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³以外である場合にＲ¹、Ｒ²およびＲ³に転換すること、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³を相互転換すること、およびその医薬的に許容される塩を形成することからなる、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法。１０．請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することからなる、ＣＮＳおよびＧＩ障害の治療または予防方法。