NO312964B1

NO312964B1 - (R)-5-brom-N-(1-etyl-4-metylheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)- 2-metoksy-6-metylamino-3-pyridinkarboksamid, fremgangsmåte vedfremstilling derav og farmasöytisk sammensetning inneholdendeforbindelsen, samt anvendelse av denne

Info

Publication number: NO312964B1
Application number: NO19980333A
Authority: NO
Inventors: Shiro Kato; Yoshimi Hirokawa; Toshiya Morie; Hiroshi Harada; Naoyuki Yoshida
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date: 1995-07-28
Filing date: 1998-01-26
Publication date: 2002-07-22
Also published as: HUP9901208A3; IL122753A0; TR199800165T1; US5945415A; CN1096459C; RU2156248C2; PL184073B1; CZ290442B6; PL324749A1; NZ312799A; NO980333D0; EP0855397A1; KR19990028395A; EP0855397A4; CA2228056A1; ES2156616T3; WO1997005129A1; ATE201021T1; MX9800620A; DE69612753D1

Description

Teknisk felt

Foreliggende oppfinnelsen vedrører nytt (R)-5-brom-N-(1-etylheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-metoksy-6-metyl-amino-3-pyridinkarboksamid som utøver sine potente serotinin S3- (som heretter blir referert til som 5-HT3) og dopamin D2-reseptorantagonistiske aktiviteter; fremgangsmåte ved fremstilling av dette; og medikament og farmasøytisk sammensetning som inneholder forbindelsen, samt anvendelse av denne.

Bakgrunn

Japansk meddelt (KOKAI) patentsøknad, KOKAI nr. 92959/1993 legger bredt frem en klasse med forbindelser representert med formelen (A) under:

[hvor Ri og R2 kan være lik eller forskjellige, og hver betyr hydrogenatom, lavere alkyl eller en substituert lavere alkylgruppe etc.

R3 kan være lik eller forskjellig og hver betyr hydrogenatom eller lavere alkyl, etc.

R5 kan være lik eller forskjellig og hver betyr et hydrogenatom, halogenatom, lavere alkoksy, amino, mono- eller di-substituert aminogruppe, etc.

Het betyr monosyklisk heteroaryl eller disyklisk heteroaryl annen enn en lH-indazolylgruppe, q er 0, 1 eller 2, s er 1, 2 eller 3, B betyr -CXNR6 (CH2)r-, etc. hvor R6 betyr et hydrogenatom eller lavere alkyl, etc.

X betyr et oksygen- eller svovelatom og r er 0, l, 2, eller 3,

m er 1, 2, 3 eller 4, og

n er 1,2,3],

og viser også at Het kan stå for pyridyl. Mens en eneste spesifikk forbindelse hvor Het er en 3-pyridylgruppe og som er vist i beskrivelsen er den ene i eksempel 37, representert med formelen under:

Denne forbindelsen i eksempel 37 skiller seg klart ut i strukturen fra forbindelsen i den foreliggende oppfinnelsen som er uttrykt med den senere presentert formelen (I). I den tidligere forbindelsen er 3-pyridylgruppen usubstituert og 4-stillingen i heksahydro-lH-1,4-diazepin er substituert med metyl.

KOKAI Gazette viser videre at forbindelsene med formel (A) er serotonin S3 (5-HT3)-reseptorantagonister og er nyttige i terapeutiske og profylaktiske behandlinger av anoreksi, nausea, emesi^, abdominal metthet og lignende som følger med akutt og kronisk gastritt, og slike sykdommer som mage og duodendal ulcus; eller med nausea eller emesis som opptrer ved administrasjon av antitumormidler, radioaktiv stråling og reisesyke. Imidlertid er "The Gazette" taus vedrørende deres dopamin D2-reseptorantagonisme.

Videre viser WO93/08186 en gruppe forbindelser representert ved formel (B) under:

[hvor Rx står for Ci-6 alkoksy, C3.8 cykloalkoksy eller C3-8 cykloalkyl C1-4 alkoksy; R2 står for hydrogen, halogen, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoksy eller amino, som kan være substituert med 1 eller 2 Ci-6 alkyl; R3 står for hydrogen, halogen eller Ci-6 alkyl; L er O eller NH; og Z står for en diazacyklisk eller azadicyklisk sidekjede),

lærer bort at forbindelsene er nyttige for terapeutiske og profylaktiske behandlinger av smerte, emesis, sentralnerve-systemforstyrrelser og mage-tarmforstyrrelser, som 5-HT3-antagonister.

WO93/08186 siterer, som et av adekvate eksempler på diaza-cykliske sidekjeder Z, EP-A-358903 som tilhører patentfami-lien til tidligere siterte KOKAI patentsøknad, KOKAI nr. 92959/93, men inneholder ingen spesifikk redegjørelse om en forbindelse som har en diazacyklisk sidekjede som er dekket av den generelle formel (A) som over. Således foreslår overhode ikke WO93/08186 forbindelsen i den foreliggende oppfinnelsen.

På den annen side er domperidon [kjemisk navn: 5-klor-1-ti-ts- (2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl]-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; Jfr. f.eks. Merck Index, 11. utgave 3412 (1989)], som er et dopamin D2-reseptorantagonistisk middel, effektivt til å lindre emesis som opptrer ved forskjellige problemer i fordøyelsessyste-met, og som opptrer ved infantilt-kaldt-syndrom (infantile cold syndrome), men utøver bare tilstrekkelig effekt på emesis som opptrer ved administrasjon av antitumormidler slik som cisplatin.

Som et legemiddel, hvilket selektivt og kraftig kan inhibere emesisen som opptrer ved administrasjon av antitumormidler, har nylig et serotonin S3-reseptorantagonistisk middel blitt utviklet, og for tiden anvendes slike antiemetika som granisetronhydroklorid [kjemisk navn: endo-1-metyl-N-(9-metyl-9-azobicyklo-[3.3.1]non-3-yl)-lH-indazol-3-karboks-amid-hydroklorid; jfr. f.eks., Merck Index, 11. utgave, 4443 (1989)], ondansetron-hydroklorid [kjemisk navn: 1,2,3, 9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on-hydroklorid; jfr. f. eks., Merck Index, 11. utgave, 6802 (1989)] og azasetron hydroklorid (kjemisk navn: (±)-N-l-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yl-6-klor-3,4-dihydro-4-metyl-3-okso-2H-l, 4-benzoksazin-8-karbok-samidhydroklorid; jfr. f.eks., Drugs of the Future, 18(3), 206-211 (1993)] klinisk. Imidlertid er klinisk applikasjon av disse serotonin S3-reseptorantagonistene begrenset til emesisen som hovedsaklig oppstår i forbindelse med administrasjon av antitumormidler. De er videre sagt å bare utøve utilstrekkelig effekt på sen emesis.

Derfor, selv om det eksisterer legemidler effektive mot spesifikke typer av emesis, har det enda ikke blitt utviklet et antiemetikum med et bredt applikasjonsområde som kan inhibere emesis indusert av ulike årsaker kraftig. Således har utvikling av et antiemetikum som har et bredt spekter, blitt etterspurt.

Redegjørelse for oppfinnelsen

I prosessen med våre serier av forskningsarbeid på potente og selektive serotonin S3-reseptorantagonister, har vi kom-met til å slutte oss til det synet at en substans som ut-øver dopamin D2-reseptorantagonistisk aktivitet i tillegg til serotonin S3-reseptorantagonistisk aktivitet, ville være effektiv mot emesis indusert av ulike årsaker, og har syntetisert en rekke heksahydro-lH-1,4-diazepinderivater med det for øyet å bringe dopamin D2-reseptorantagonistisk aktivitet til serotonin S3-reseptorantagonistisk aktivitet som heksahydro-lH-1,4-diazepinderivater har, og har utført en screening av dem. Følgelig er det nå oppdaget at (R)-5-brom-N-(l-etyl-4-metylheksahydro-lH-l,4-diazepin-6-yl)-2-metoksy-6-metylamino-3-pyridinkarboksamid som er uttrykt med formel (I) under

møter målet og utøver antiemetisk effekt på et bredt spekter .

Således fremskaffer den foreliggende oppfinnelsen (R)-5-brom-N-(l-etyl-4-metylheksahydro-lH-l,4-diazepin-6-yl)-2-metoksy-6-metylamino-3-pyridinekarboksamid ved formel (I) over, og dens fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter. Oppfinnelsen gir videre en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen. Oppfinnelsen tilveiebringer også medika-menter og farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelsen. Videre fremskaffer oppfinnelsen et mellomprodukt for fremstilling av forbindelsen.

Som fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel (I), kan nevnes f.eks. uorganiske salter slik som hydrpklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat og fosfat; og organiske salter slik som oksalat, maleat, furna-rat, malonat, laktat, malat, citrat, tartarat, benzoat og metansulfonat.

Forbindelsen med (I) og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav kan være tilstede i form av hydrater og/eller solvater, og disse hydratene og/eller solvatene er også inkludert i forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen.

Forbindelsen av den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles, f.eks. ved å reagere forbindelsen med formel (II) under

eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse med formel (III) under.

Som reaktive derativer av forbindelsen med formel (II) kan f.eks. nevnes lavere alkyl estere (spesielt metylester) aktive estere, syreanhydrider, syrehalider, (spesielt syre-klorider) etc. Spesifikke eksempler på aktive estere inkluderer p-nitrofenylester, 2,4,5-triklorfenylester og N-hydroksysuccinimidester. Som syreanhydrider kan både sy-metriske syreanhydrider og blandede syreanhydrider anvendes. Spesifikke eksempler på blandede syreanhydrider inkluderer de med alkylklorformater slik som etylklorformat, isobutylklorformat o.l.; de med aralkylklorformater slik som benzylklorformat; de med arylklorformat slik som fenyl-klorformat; og de med alkansyre slik som isovaleriansyre, pivalinsyre o.l.

Når forbindelsen per se med formel (II) anvendes som start-materiale, kan reaksjonen over utføres i nærvær av et kon-denseringsmiddel slik som N, N'-dicykloheksylkarbodiimid, 1-etyl-3- (3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid, N, N" - karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldisuccinimid, 1-etoksy-karbonyl-2-etoksy-l, 2-dihydrokinolin, dif enylfosf orylazid, propanfosfonanhydrid, benzotriazol-l-yloksy-tris (dimetyl-amino) f osf oniumheksaf luorf osf at o.l.

Reaksjonen av forbindelsen med formel (II) eller et reaktivt derivat derav med forbindelsen med formel (III) utfø-res i nærvær eller fravær av et løsemiddel. Eksempler på nyttige løsemidler inkluderer aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, og xylen; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid og kloroform; alkoholer slik som etanol og isopropanol, etylacetat, aceton, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, etylenglykol, vann o.l. Disse løse-midlene kan anvendes hver for seg eller i kombinasjon med flere enn en sort. Hvis nødvendig kan reaksjonen utføres i nærvær av en base. Eksempler på baser som er nyttige ved en slik anledning, inkluderer alkalihydroksider slik som natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalikarbonater som natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalihydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; og organiske baser som trietylamin, tributylamin, diisopropy-letylamin og N-metylmorfolin. Egnede reaksjonstemperaturer er vanligvis innen området fra ca -30°C til ca 200°C, fortrinnsvis fra ca -10°C til ca 150°C. Forbindelsen med formel (III) kan tilsettes til reaksjonssystemet i et forhold på normalt 1-3 mol, fortrinnsvis 1-1,5 mol, per mol med forbindelsen med formel (II) eller et reaktivt derivat derav. Ettersom det også er mulig å bruke den i stort overskudd hvis individuelle anledninger krever det, for å la den vir-ke også som en base.

Forbindelsen med formel (II) som anvendes som startmateria-le kan fremstilles f.eks. gjennom trinnene som indikert i skjema 1 under. Spesifikke betingelser for hvert av trinnene er vist senere i referanseeksempel 1.

I formlene over står Rx for en lineær eller forgreinet Ci-C6 alkylgruppe.

Forbindelsen med formel (III) som også anvendes som start-materiale, er en ny forbindelse som ikke er beskrevet i hittil tilgjengelig litteratur og kan fremstilles, f.eks. gjennom trinnene indikert i skjema 2 under. Spesifikke betingelser for hvert av trinnene er vist i det senere fore-kommende eksempel 2. I formelen over står Et for etylgruppe; Zx står for en ami-nobeskyttende gruppe slik som tert-butoksykarbonylgruppe, trifenylmetylgruppe og acetylgruppe; Z2 står for benzylok-sykarbonylgruppe som er valgfritt substituert med et klor-atom, bromatom, metoksy eller nitro;

R2 står for hydrogenatom, halogenatom, Ci-3 alkyl; eller C1-3 alkoksy; og Ri har den tidligere gitte betydningen.

Forbindelsen med formelen (III) kan oppnås som et syreaddisjonssalt avhengig av produksjonsmetoden involvert i individuelle tilfeller. Som sådan kan f.eks. tidligere listede fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter nevnes. Mer spesielt kan uorganiske salter slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat og fosfat; og uorganiske salter som oksalat, maleat, fumarat, malonat, laktat, malat, citrat,

tartarat, benzoat og metansulfonat nevnes.

I følge fremstillingsmåten for forbindelsen med formel (I) beholdes konfigurasjonen til forbindelsen med formel (III), et av startmaterialene, intakt i forbindelsen som fremstilles med formel (I).

Forbindelsen med (I), som dannes i fremstillingsmåten over, kan isoleres og renses med konvensjonelle teknikker slik som kromatografi, omkrystallisering, represipitering o.l.

Forbindelsen med (I) og den med formel (III) kan oppnås i form av frie baser eller syreaddisjonssalter avhengig av reaksjonen og prosessbetingelsene anvendt. Syreaddisjonssalter kan konverteres til frie baser ved konvensjonelle metoder, f .eks. ved en behandling med en base slik som al-kalikarbonat og alkalihydroksid. Mens den frie basen kan lede til et syreaddisjonssalt ved en behandling med en øns-ket syre i følge konvensjonelle fremgangsmåter.

I det følgende presenteres farmakologiske testresultater for oppfinnelsens forbindelse og under identifiserte kont-rollforbindelser for å forklare de farmakologiske aktivite-tene som er karakteristiske for oppfinnelsens forbindelse:

(1) domperidon,

en selektiv dopamin D2-reseptorantagonist, som er blitt klinisk anvendt som et antiemetikum eller gastrointestinalt bevegelighetsforbedrende middel;

(2) ondansetron-hydroklorid,

et selektivt serotonin S3-reseptorantagonist som er blitt klinisk anvendt som et antiemetikum når antitumorlegemiddel er blitt administrert;

(3) granisetron-hydroklorid,

en selektiv serotonin S3-reseptorantagonist, som er blitt klinisk anvendt som et antiemetikum, samtidig med at antitumorlegemiddel ble administrert;

(4) metoklopramid-hydroklorid,

et legemiddel, som er blitt brukt i hele verden som et antiemetikum eller gastrointestinalt bevegelighetsf or-bedrende middel [kjemisk navn: 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino) etyl] -2-metoksy-benzamid-dihydroklorid-monohydrat; jfr. f eks Merck Index, 11. utgave 6063

(1989)]

A. Om dopamin D?- resptor- og serotonin S^- reseptor - anta-gonistaktiviteter

Testeksempel 1:

Dopamin D2-reseptorbinding og serotonin S3-reseptor-bindingsaktiviteter (in vitro receptor bindings assay)

Dopamin D2- og Serotonin S3-reseptorbindingsassay ble ut-ført ved å følge fremgangsmåten i henholdsvis I. Creese, et al. f Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977)] og S.J. Peroutka og A. Hamik [ Eur. J. Pharmacol.. 148, 297 (1988)]. Rå sy-naptosomfraksjoner fremstilt fra rottehjerne ble brukt som reseptorprøver, og [<3>H]spiperon (D2) og [<3>H] quipazin (S3) , som merkede ligander. En bufferløsning som inneholder hver av reseptorprøven og merket ligand (endelig volum, 1 ml) ble inkubert i en forhåndsbestemt tid i nærvær av en av testforbindelsene ved forskjellige konsentrasjonsnivåer, og deretter ble den radioaktive liganden bundet til reseptoren isolert på et filter ved å bruke en cellehøster (Brandel Co.) og radioaktivitet på hvert filter ble målt med en væske scintillasjonsteller for å bestemme den totale mengden bundet til reseptoren. Spesifikk bundet mengde ble beregnet ved å trekke fra ikke-spesifikk bundet mengde fra den totale mengden bundet, idet den ikke-spesifikke bundne mengden som er bundet i nærvær av en overskuddsmengde av ikke-merket ligand [spiperon (D2) og quipazin (S3) ] som ble målt samtidig. Konsentrasjonsnivået av testforbindelsen hvor spesifikk binding av merket ligand ble inhibert med 50% (IC50 verdi) ble beregnet ved hjelp av probitanalyse. Resultatene er vist i tabell 1.

Testeksempel 2

Inhibitoreffekt på von Bezold-Jarisch refleks (anti-serotonin S3-aktivitet)

Denne testen ble utført ved å følge fremgangsmåten til Fo-zard, et al. [cf. Arch. Pharmacology, 326, 36-44 (1984)]. Wister hannrotter som veide 250-350 g ble anestisert med uretan (1,5 g/kg, intraperitoneal) og lagt på ryggen. Elektrokardiogram ("lead II") og hjerterytme ble tatt opp på henholdsvis blekkskriveroscillograf via en biofysikalsk forsterker og>pulshastighettakometer. Når 2-metylserotonin (5-HT3-agonist) i en dose på 10-30 (ag/kg ble administrert intravenøst, ble hjerterytmen forbigående senket (von Bezold-Jarsisch refleks). En bestemt mengde med 2-metylserotonin ble gjentagende ganger administrert med 15 minuttersintervaller inntil stabile responser ble oppnådd, og deretter ble en testforbindelse administrert intrave-nøst, 3-minutter før administrasjon av 2-metylserotonin. Inhiberingshastigheten av von Bezold-Jarisch refleks etter administrasjon av test forbindelsen per respons før administrasjonen ble beregnet, og den effektive dosen av testforbindelsen som forårsaket 50% inhibering (ED50-verdi), ble bestemt ved probitanalyse. Resultatene var som vist i tabell 1 under.

Det er klart fra resultatene, indikert i tabell 1 over, at forbindelsen fra eksempel 1 utøver mer enn ekvivalent dopamin D2-reseptorbindingsaktivitet sammenlignet med domperidon, som er en kjent dopamin D2-reseptorantagonist, samt sterk serotonin S3-reseptorbindingsaktivitet som utmerker seg sammenlignet med ondansetron-hydroklorid og granisetron-hydroklorid som er kjente selektive serotonin S3-reseptorantagonister. Også for von Bezold-Jarisch refleks-inhibering har forbindelsen i følge oppfinnelsen eksellent effekt sammenlignet med den til ondansetron-hydroklorid. Metoklopramid-hydroklorid er kjent som et antiemetikum som utøver bindingsaktivitet til både serotonin S3- og dopamin D2-reseptorer. Imidlertid er dets bindingsaktivitet til de to reseptorene svært mye svakere enn den til forbindelsen i eksempel 1.

Derfor har forbindelsen i følge oppfinnelsen potente anta-gonistiske aktiviteter til både serotonin S3- og dopamin D2-reseptorer, og er et svært lovende antiemetikum med et bredt spekter til å inhibere emesis indusert av ulike årsaker .

B. Om antiemetiske effekter

Testeksempel 3:

Inhibitoreffekt av apomorfinindusert emesis.

Tre til fire beaglehunder (kroppsvekt: 8-15 kg) per gruppe ble brukt for å undersøke inhibitoreffekten av testforbindelsene av apomorfinindusert emesis. Denne testen er blitt vanlig som en fremgangsmåte for å detektere dopaminblokke-re. Hver av testdyrene ble oralt administrert med en fore-skrevet dose av en testforbindelse som løst eller suspendert i 0,5% tragantløsning, og to timer senere ble det administrert med apomorfinhydroklorid (0,3 mg/kg) ved en sub-kutaninjeksjon på ryggen. Antallet emetiske episoder indusert innen den følgende timen ble talt, og inhibisjonshas-tigheten ble beregnet ved å sammenligne antallet emetiske episoder i den testede gruppen av hunder med den til kontrollgruppen, og den effektive dosen av hver testet forbindelse for å inhibere emesisen med 50% (ED50-verdi) ble bestemt ved hjelp av probitanalyser. Resultatene var som vist i tabell 2.

Testeksempel 4: Effekt av cisplatin-indusert emesis i fritter

Hann-fritter (Marshall Lab., U.S.A.) som veide ca 1 kg ble brukt. For intravenøs injeksjon ble en kanyle innplantert i cervikalvenen under pentobarbital anestesi, 3-4 dager før eksperimentet. Til hver testgruppe ble en forhåndsbestemt dose av testforbindelser løst i eller suspendert i 0,5% tragantløsning administrert oralt, og 3 0 min senere, ble cisplatinin (sigma) 10 mg/kg (fysiologisk saltløsning, 3 ml/kg) administrert intravenøst gjennom kanylen. Antallet emetiske episoder indusert innen de følgende tre timene ble registrert og inhiberingshastigheten av testforbindelsen ble beregnet. Den effektive dosen av testforbindelsene for å inhibere emesisen med 50% (ED50-verdier) som bestemt ved hjelp av probitanalyse, ble som indikert i tabell 2.

Testeksempel 5: Effekt av cisplatin-indusert emesis i hund

Fire til fem beaglehunder (kroppsvekt: 10-12 kg) per gruppe ble brukt for å undersøke inhiberingseffekten av testforbindelsene hos cisplatinin-indusert emesis. I hver testgruppe ble en forhåndsbestemt dose testforbindelse løst eller suspendert i 0,5% tragantløsning administrert oralt, og 30 min deretter, ble cisplatinin (Sigma) 3 mg/kg (fysiologisk saltløsning, (3 ml/kg) administrert. Antallet emetiske episoder innen fem timer etter cisplatinadministrasjonen ble registrert for å beregne inhiberingshastigheten av hver testforbindelse, og den effektive dosen (ED50-verdi) for å inhibere emesisen med 50% bestemt med probitanalyse. Resultatene ble som indikert i tabell 2 under.

Som det fremgår av resultatene vist i tabell 2, utøvet forbindelsen fra eksempel 1 eksellent inhiberingseffekt på apomorfinindusert emesis basert på dens dopamin D2-resep-torantagonist med sikkerhet, selv om dens effekt ikke er lik den til domperidon som er en selektiv dopamin D2-resep-torantagonist. Videre, som en spesielt bemerkelsesverdig effekt, utøvet forbindelsen sterk inhiberingseffekt på cisplatinin-indusert emesis basert på dets serotinin S3-reseptorantagonisme av ca likt nivå med det til ondansetron-hydroklorid som er en selektiv serotenin S3-resep-torantagonist. Disse resultatene antyder at forbindelsen fra eksempel 1 utøver et bredt spektrum av antiemetisk effekt, pga. dens utmerkede egenskap samtidig som den utøver potent serotenin S3- og dopamin D2-resptorantagonistakti-viteter i god balanse.

Forbindelsen fra eksempel 1 utøvet videre en sterkere antiemetisk effekt enn metoklopramid-hydroklorid, som har svak bindingsaktivitet til både serotinin S3- og dopamin D2-reseptorer. Speseielt utøvet den mye sterkere inhibitor-ef f ekt på cisplatinin-indusert emesis, som klart viser sig-nifikant forskjell i effekt fra metoklopramid-hydroklorid.

C. Om effekten på sentralsystemet

Testeksempel 6:

Inhibitoreffekt på utforskningsaktivitet

Hannmus (5 per gruppe, Std-ddy stamme, som veier 20-25 g) ble brukt som testdyrer, hver av disse ble oralt administrert med en testforbindelse som var løst eller suspendert i 0,5 % tragantløsning og to timer etter administrasjonen ble de puttet i et testbur (23x35x30 cm) og Animex-aktivitets-meter (Farad Co.). Utforskningsaktiviteten til hver mus ble talt i de følgende tre minuttene. Gjennomsnittstellingene av utforskningsaktiviteten (telling/3 min.) per gruppe av testmusene, ble sammenlignet med den til kontrollgruppen for å beregne inhiberingshastigheten, og den effektive dosen (ED50-verdi) av hver testforbindelse for 50% inhibering ble bestemt ved hjelp av probitanalyser.

ED50-verdiene til forbindelsen fra eksempel 1 og metoklopramid-hydroklorid var hhv 48,5 mg/kg og 22,4 mg/kg som indikerte at den tidligere har svakere sentralinhibe-rende effekt.

Som det klart fremgår av de foregående testresultatene, ut-øver forbindelsen med formel (I) og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav eksellente antiemetiske effekter basert på dens potente serotonin S3-reseptor- og dopamin D2-reseptorantagonistaktiviteter, og er nyttig for behandling eller profylakse av forskjellige gastrointestinale symptomer som er forbundet med ulike sykdommer og legemiddeladministrasjon, som antiemetikum med bredt spekter. Mer spesielt er de nyttige for behandling eller profylakse av nausea, emesis, anoreksi, abdominal metthet, øvre abdominalt ubehag, abdominale smerter, halsbrann, oppstøt o.l. som er passende til å ledsage slike sykdommer som akutt og kronisk gastritt, refluks-øsofagitt, mage og duodenal ulcus, gastrisk nevrose, gastroptose, postgastrektomisyndromet, scleroderma, diabetes, øsofagitt og gallegangforstyrrelser, pueril periodisk oppkast og øvre åndedrettssystem-inf eks joner. De er også nyttige i behandling og profylakse av f .eks. irritabelt tarmsyndrom, forstoppelse og barnediaré. Videre kan de anvendes i behandling eller profylakse av nausea eller amesis indusert ved adminstrasjon av antitumormidler eller levodopapreparasjoner eller morfin, som er et narkotisk angelikum, eller på samme tid som radioaktiv stråling. Videre kan de brukes for behandling eller profylakse av intoksikasjon ved legemiddelavhengighet (morfin, nikotin, amfetamin o.l.) som et antisykotikum eller angio-litikum.

Forbindelsen med (I) og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav kan administreres oralt, parenteralt eller intrarektalt. Mens de kliniske dosene varierer med slike faktorer som type forbindelse, administrasjonrute, alvorlighet av sykdommen og pasientens alder, når de brukes som et antiemetikum f.eks., er normalt en passende dose i området fra 0,01-10 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1-3 mg/kg/- dag. Når det brukes som et antisykotikum, er en passende dose i området normalt fra 3-50 mg/kg/dag, fortrinnsvis 5-3 0 mg/kg/dag.

For å anvende forbindelsen med formel (I) eller fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav til medisinsk bruk som over, administreres de vanligvis i form av preparater for-mulert ved å blande kjente bærestoffer for farmasøytiske preparater. Som bærestoffene brukes de som vanligvis brukes i området for medisinske preparater, hvilke er ikke-reaktive med forbindelsen av den foreliggende oppfinnelsen og ikke-toksiske. Spesifikke eksempler på slike bærestoffer inkluderer sitronsyre, glutaminsyre, glysin, laktose, ino-sitol, glukose, mannitol, dekstran, sorbitol, cyklodekstin, stivelse, delvis pregelatinert stivelse, sukrose, (metyl p-hydroksybenzoat, propyl p-hydroksybenzoat, magnesiumalumi-nometasilikat, syntetisk aluminiumsilikat, krystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose-natrium, hydroksypro-pylstivelse, karboksymetylcellulose-kalsium, ion-bytter re-siner, metylcellulose, gelatin, arabisk gununi, pullulan, hydroksypropylcellulose, lav-substituert hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylporrylidol, polvinylalkohol, alginsyre, natriumalginat, lys kiselanhyd-rid, magnesiumstearat, talk, tragant, bentonitt, veegum, karboksyvinylpolymer, titaniumdioksyd, sorbitan-fettsyre-ester, natriumlaurylsulf at, glyserin, fettsyreglyserider, renset lanolin, glyserogelatin, polysorbat, macrogol, vege-tabilsk olje, voks, propylenglykol, etanol, benzylalkohol, natriumklorid, natriumhydroksyd, saltsyre og vann.

Som anvendbare preparatformer kan nevnes tablett, kapsel, granulat, pulver, sirup, suspensjon, injeksjon og stikkpil-ler. Disse preparatene kan fremstilles ved å følge kjente og konvensjonelle fremgangsmåter. Flytende preparater kan ha en form som er løst eller suspendert i vann eller andre egnede medier rett før administreasjon. Tabletter og granulater kan belegges v.h.a. en velkjent fremgangsmåte per se.

Disse preparatene kan inneholde minst 0,01%, fortrinnsvis 0,1-70%, av forbindelsen med formel (I) eller et fysiologisk akseptabel syreaddisjonssalt derav. Disse preparatene kan videre inneholde andre terapeutisk nyttige komponent-ar) .

Videre er den foreliggende oppfinnelsen forklart ende mer spesielt, ved å refere til referenseeksempler og arbeidsek-sempler. Identifikasjon av de dannede produktene ble utført v.h.a. slike måter som elementanalyse, massespekter, IR-spekter og NMR-spekter.

I de følgende referanseeksemplene og arbeidseksemplene kan de følgende forkortelsene være anvendt for å forenkle rede-gjørelsene :

J: Kobl ingskonstant

s: Singlett

d: dublett

t: triplett

m: multiplett

br-s: bre singlett

ee: enantiomert overskudd

Referenseeksempel 1:

Fremstilling av 5-brom-2-metoksy-6-metyl-amino-3-pyridinkarboksylsyre. (1) Femti (50) g 2,6-difluorpyridin ble løst i 200 ml tetrahydrofuran, og til løsningen ble 326 ml 1,6 M n-butyllitium-tetrahydrofuranløsning tilsatt dråpevis ved -70°C, etterfulgt av en times røring ved samme temperatur. 29 g tørrisblokker ble tilsatt litt etter litt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av 30 minutters røring ved samme temperatur. Temperaturen ble hevet til ca 5°C, 500 ml med isvann ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med etylacetat, og den vandige fasen ble justert til pH 3 med konsentrert saltsyre. Vannfasen ble deretter ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og løsemid-let ble konsentrert under redusert trykk. Det krystallinske presipitatet ble samlet ved filtrering, og omkrystallisert fra dietyleter-n-heksan for å fremskaffe 63 g 2,6-difluor-3-pyridinkarboksylsyre (smeltepunkt 170-171°C). (2) En blanding av 63 g av produktet over, 700 ml metanol og 5 ml konsentrert svovelsyre ble varmet under refluks i 2 0 timer. Etter fordampning av løsemidlet under redusert trykk ble residuet fortynnet med isvann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi, eluerte med kloroform og renset for å fremskaffe 64 g me£yl-2 , 6-dif luor-3-pyridinkarboksylat som en ol je. (3) Til 500 ml etanolløsning som inneholdt 38 g av produktet over, ble 72 g 20% metylaminløsning i etanol tilsatt dråpevis ved -20°C til -25°C. Blandingen ble rørt i fem timer ved samme temperatur som deretter ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Isvann ble tilsatt til kondensatet og presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra dietyleter-n-heksan (2:3). Således ble 15,7 g metyl 2-fluor-6-metylamin-3-pyridinkarboksylat (smeltepunkt 156-159°C) oppnådd. (4) Til 400 ml metanolløsning som inneholdt 15,7 g av produktet over, ble 19,1 g kalium tert.-butoksyd tilsatt og varmet under reflux i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, og vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt til residuet. Deretter ble presipitatet samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å fremskaffe 16,3 g metyl 2-metoksy-6-metylamino-3-pyridinkarboksylat (smeltepunkt 120-122°C, som omkrystallisert fra n-heksan-dietyleter). (5) Til 70 ml med dimetylformamidløsning som inneholdt 7,3 g av produktet over, ble 7,0 g av N-brom-succinimid tilsatt og varmet ved 80°C i fire timer. Isvann ble tilsatt til re-aksjonsvæsken og hvorved presiptatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å fremskaffe 9,8 g metyl 5-brom-2-metoksy-6-metylamino-3-pyridinkarboksylat (smeltepunkt 136-138°C, som omkrystallisert fra n-heksan-dietyleter) . (6) Til 100 ml metanolløsning som inneholdt 20 g av produktet over, ble 2 00 ml av en vandig løsning som inneholdt 3,1 g natriumhydroksid tilsatt, etterfulgt av 1,5 timers varming under refluks. Etter avkjøling ble metanol dampet av under redusert trykk, og residuet ble surgjort med konsentrert saltsyre> Det faste stoffet som presipiterte, ble samlet ved filtrering og vasket med vann og tørket for å gi 18,9 g målproduktet (smeltepunkt 224-225°C) .

<X>H-NMR spektrum (DMSO-d6, ppm) : 2,92 (3H, d, J=5Hz), 3,88 3H, s) , 7,08 (1H, d, J=5Hz) , 7,98 (1H, s) , 12,08 (1H, s)

Eksempel 1

Fremstilling av (R) -5-brom-N- (l-etyl-4-metylheksahydro-lH-1,4-diazepin-6-yl)-2-metoksy-6-metylamino-3-pyridinkarboks-amid-difumarat: (1) En flytende blanding av 18,0 g 5-brom-2-metoksy-6-metylamino-3-pyridinkarboksylsyre, 11,7 g N, N'-karbonyl-diimidazol og 50 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 8 timer. Til reaksjonsblandingen ble det da tilsatt 13,0 g (R)-6-amino-1-etyl-4-metylheksahydro-1H-1,4-diazepin, etterfulgt av 15 timers røring ved romtemperatur. Re-aks j onsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og tilsatt en vandig 2 N natriumhydroksidløsning, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi, eluert og renset med kloroform-metanol (15:1) og omkrystallisert fra dietyleter for å gi 19,6 g (R)-5-brom-N-(l-etyl-4-metylheksahydro-lH-l,4-diazepin- 6 -yl) - 2 -me toksy- 6 -me tyl amino- 3 -pyridinkarboksamid 1/4 hydrat (smeltepunkt 52-55°C) .

Denne forbindelsen viste en retensjonstid på 23,6 min i "high performance liquid chrornatography" (HPLC) utført under de spesifiserte betingelser, og hadde en optisk renhet på minst 99 % ee.

[HPLC betingelser]

HPLC kolonne: CHIRALPAK AS (Daicel Chemical Industries)

indre diameter 4.6 mm x 2 50 mm mobilfase: n-heksan-etanol-dietylami

(940:30:2)

strømningshastighet:0,8 ml/min.

temp. : 25°C

deteksjon: UV 254 nm

(2) 19 g av produktet over ble behandlet med fumarsyre for å konvertere til difumarat og omkystallisert fra etanol for å gi 23 g av målproduktet (smeltepunkt 152-155°C).

^-NMR spektrum (DMSO-d6# 5 ppm) : 1,02 (3H, t, J=7Hz) , 2,43 (3H, s), 2,5-3,0 (10H, m), 2,93 (3H, d, J=5Hz), 3,98 (3H, s), 4,14 (1H, m) , 6,60 (4H, s), 6,99 (1H, d, J=5Hz), 8,09 (1H, s) , 8,48 (1H, d, J=8Hz), 12,80 (2H, br-s)

Referenseeksempel 2

Fremstilling av (S)-5-brom-N-(l-etyl-4-metylheksahydro-lH-1,4-diazepin-6-yl) -2-metoksy-6-metylamino-3 -pyridinkarbok-samid-dif umarat : (1) Reaksjonen og prosesseringen i eksempel 1 (1) ble repe-tert med unntak av at (R) -6-amino-l-etyl-4-metylheksahydro-1H-1, 4-diazepin ble erstattet med (S)-6-amino-1-etyl-4-metylheksahydro-lH-1,4-diazepin, og (S)-5-brom-N-(l-etyl-4-metylheksahydro- 1H-1, 4-diazepin-6-yl) -2-metoksy-6-metyl-amino-3-pyridinkarboksamid-monohydrat ble oppnådd (smp. 67-68°C, som omkrystallisert fra dietyleter-petroleumseter) .

Forbindelsen viste retensjonstid på 27,5 min i HPLC under de samme betingelsene som de indikert i eksempel 1, og hadde en optisk renhet på minst 99 % ee. (2) Det over dannede produktet ble behandlet med fumarsyre og konvertert til difumarat, som ble omkrystallisert fra etanol for å fremskaffe målproduktet (smp. 152-155°C) .

Eksempel 2

Fremstilling av (R)-6-amino-1-etyl-4-metyl-heksahydro-1H-1,4-diazepin: (1) Til en blanding av 1200 ml kloroform og 1602 g av N'-metyl-N-(3-metylbenzyl)etylendiamin, ble en blanding av 3500 ml kloroformløsning og 2180 g av di-tert.-butyldi-karbonat tilsatt dråpevis under kjøling med is. Etter rø-ring av reaksjonsblandingen i 18 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Toluen og isvann ble tilsatt residuet, 10% vandig sitronsyreløsning ble tilsatt dråpevis dertil under kjøling med is for å holde temperaturen i løsningen under 4°C. Hvorpå det vandige laget ble gjort surt. Toluenfasen ble separert og ekstrahert med vann. Den derved oppnådde vannfasen ble kombinert med den sure vandige løsningen og vasket med toluen. Den vandige fasen ble laget alkalisk med 48% vandig natriumhydroksidløsning og reekstrahert med toluen. Ekstraktet ble vasket med vann og mettet saltløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Ved å fordampe løsemiddelet under redusert trykk, ble 1860 g av N"-tert.-butoksykarbonyl-N'-metyl-N- (3-metylbenzyl) etylendiamin oppnådd som et oljeaktig produkt. (2) 50 g av produktet over ble blandet med 53 g av (S)-2-metoksykarbonyl-l-benzyloksykarbonyl-aziridin og rørt ved 80°C i 20 timer. Hvorpå rå metyl (R)-2-(benzyloksykar-bonyl) amino-3- [N- [2- [N'- (tert.-butoksykarbonyl) -N'-metyl-amino] etyl]-N-(3-metylbenzyl) ] aminopropionat ble oppnådd. (3) Til råproduktet over ble 75 ml 10% saltsyre i etanol-løsning tilsatt og rørt i to timer ved 30-40°C. Uløselig materiale ble fjernet ved filtrering, løsemidler ble dampet av under redusert trykk og residuet ble løst i 500 ml vann. Den vandige fasen ble vasket med dietyleter, nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og løse-middelet ble dampet av under redusert trykk for å gi 79 g rå metyl (R)-2-(benzyloksykarbonyl)amino-3-[N-(2-metyl-aminoetyl)-N-(3-metylbenzyl)]aminoproprionat. En del av produktet ble konvertert til en form av det tilsvarende ok-salatet som ble omkrystallisert fra etanol-dietyleter for å gi et oksalat av metylesteren: smp. 185-190°C. (4) 39 g av den rå metylester over ble løst i 70 ml etanol, til hvilken 70 ml vandig 2 N natriumhydroksydløsning ble tilsatt dråpevis med 0°C-10°C etterfulgt av 16 timers rø-ring ved romtemperatur. Fordampning av etanol under redusert trykk, den vandige løsningen ble pH-justert til 8 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsemiddel ble dampet av under redusert trykk for å gi 36,4 g rå (R)-2- (benzyloksykarbonyl) -amino-3- [N- (2-metylaminoetyl) -N- (3-metylbenzyl)]-aminopropionsyre. En del av produktet ble renset for å fremskaffe et krystallinsk produkt som hadde smeltepunkt på 170-175°C. (5) Til en løsning av 36,4 g av råproduktet over i 80 ml med metylenklorid ble 18,2 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopro-pyl) karbodiimid-hydroklorid tilsatt, etterfulgt av 20 timers røring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, løsemid-delet ble dampet av under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra dietyleter-n-heksan for å fremskaffe 22 g (S)-3-(benzyloksykarbonyl)amino-l-metyl-4-(3-metylben-zyl )heksahydro- 2- okso-1, 4-diazepin (smp. 70-71°C) . (6) Til en blanding av 400 ml metylenklorid og 40,8 g av produktet over ble 18,0 g 1-kloretylklorformat tilsatt dråpevis, etterfulgt av tre timers røring ved romtemperatur. Løsemiddelet ble dampet av under redusert trykk og 4 00 ml metanol ble tilsatt residuet, etterfulgt av en times varming under refluks. Fordampning av metanol under redusert trykk, vann ble tilsatt residuet hvilket deretter ble vasket med dietyleter. Den vandige fasen ble gjort alkalisk med vandig natriumhydroksidløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsemiddelet deri ble dampet av under redusert trykk for å fremskaffe rå (S)-3-(benzyloksykarbonyl) amino-1-metylheksa-hydro-2-okso-l,4-diazepin. (7) Til råproduktet over ble 600 ml metanol og 21,2 g trietylamin tilsatt, og videre ble 11,6 g 80 % vandig acetalde-hydløsning tilsatt under kjøling med is, etterfulgt av to timers røring. Deretter ble 3,97 g natriumborhydrid tilsatt posjonsvis ved samme temperatur, og blandingen ble rørt i en time under kjøling med is og i etterfølgende 16 timer ved romtemperatur. Etter fordampning av løsemiddelet under redusert trykk, ble residuet ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltløsning, tørket over vannfri magnesiumsulf at og løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet silikagelkolonne-kroatografi, eluert og renset med kloroform-metanol (15:1) for å gi 28 g av (S)-3-(benzyloksykarbonyl)amino-5-etyl-l-metylheksahydro-2-okso-l,4-diazepin som en olje. (8) Til 28 g produktet over ble 140 ml 48% vandig bromsyre-løsning tilsatt, etterfulgt av to timers varming og røring ved 60°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblanding vasket med dietyleter to ganger, og vannfasen ble gjort alkalisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fordampning av løse-middelet under redusert trykk ga 19 g (S)-3-amino-5-etyl-l-metylheksahydro-2-okso-1,4-diazepin som et oljeprodukt. (9) 1000 ml 1 M boran-tetrahydrofuranløsning ble tilsatt dråpevis til 3 00 ml tetrahydrofuranløsning som inneholdt 23 g av produktet over, etterfulgt av 16 timers røring ved romtemperatur. Deretter ble 500 ml av en 1 N saltsyre tilsatt under avkjøling med is, og blandingen ble varmet i en time under reflux. Etter avkjøling av blandingen ble løse-middelet dampet av under redusert trykk og residuet ble vasket to ganger med dietyleter og den vandige fasen ble laget alkalisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fordampning av løsemiddelet under redusert trykk ga 19 g av tittelproduktet som en olje.

Referenseeksempel 3

Fremstilling av (S)-6-amino-l-etyl-4-metyl-heksahydro-lH-1,4-diazepin: Forbindelsen ble oppnådd ved å utføre reaksjonene og prosesseringen på en tilsvarende måte som i eksempel 2 (2)-(9), unntatt at (S)-2-metoksykarbonyl-1-benzyloksykarbonyl-aziridin anvendt i trinn (2) ble erstattet av (R)-2-metok-sykarbonyl -1 -benzyloksykarbonylaz ir idin.

Formuleringseksempel 1:

Preparat av tabletter (5 mg tablett) (R) -5-brom-N-(l-etyl-4-metylheksahydro-lH-1,4-diazepin-6-yl) -2-metoksy-6-metylamino-3-pyridinkarboksamid-difumarat 5 g

I følge konvensjonelle måter ble komponentene over blandet, granulert og slått til 1000 tabletter, hver veier 145 mg.

Formulerincfseksempel 2 :

Pulverpreparat (1 % pulver)

I følge konvensjonelle måter ble komponentene over blandet og prosessert inn i en pulverpreparasjon.

Formuleringseksempel 3:

Injeksjonspreparat (0,5 % injeksjon) (R) -5-brom-N- (l-etyl-4-metylheksahydro-lH-l, 4-diazepin-6-yl) -2-metoksy-6-metylamino-3-pyridinkarboksamid-difumarat 10 g

(R)-5-brom-N-(l-etyl-4-metylheksahydro-lH-l, 4-diazepin-6-yl) -2-metoksy-6-metylamino-3 -pyridin-karboksamid-dif umarat og sorbitol ble løst i en del av vannet for injeksjon, deretter ble resten av injeksjonsvæsken tilsatt for å lage en total mengde på 2000 ml. Denne løsningen ble filtrert gjennom et membranfilter (0,22 um) . Filtratet ble fylt i 2 ml-ampuller og sterilisert ved 121°C i 20 min.

Industriell anvendbarhet

Som forklart pver utøver forbindelsen av den foreliggende oppfinnelsen representert med formel (I) og dens fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, eksellent antiemetisk effekt basert på deres potente serotonin S3- og dopamin D2-reseptorantagonistaktiviteter og er nyttig for fremstilling av et antiemetikum for behandling eller profylakse av forskjellige gastrointestinalsymptomer som er forbundet med forskjellige sykdommer og legemiddeladministrasjon. Mer spesielt er de nyttige for behandling og profylakse av nausea, emesis, anorexia, abdominal metthet, øvre abdominalt ubehag, abdominale smerter, halsbrann, oppstøt o.l. som er passende til å ledsage slike sykdommer som akutt og kronisk gastritt, refleks-øsofagitt, gastrisk og duodendal ulcus, gastrisk nevrose, gastrotose, postgastrektomisyndromet, skleroderma, diabetis, øsofagitt og gallegangforstyrrelser, pueril periodisk oppkast og øvre åndedrettssysteminfeksjo-ner. De er også nyttige for behandling og profylakse av f.eks. irritabel tarmsyndromet, skleroderma, forstoppelse og barnediaré. Videre kan de anvendes for behandling eller profylakse av nausea eller emesis indusert ved administrasjon av antitumormidler eller levodopapreparasjoner eller morfin, som er et narkotisk analgetikum, eller ved et tids-punkt for radioaktiv stråling. Videre kan de anvendes som et antisykotikum eller anxiolytikum.

Claims

1. (R) -5-brom-N-(l-etyl-4-metylheksahydro-lH-l,4-diazepin-6-yl) -2-metoksy-6-metylamino-3-pyridin-karboksamid som er uttrykt ved formel (1) under eller fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse i følge krav 1, karakterisert ved å reagere en forbindelse med formel (II) under eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse med formel (III) under og hvis nødvendig, konvertere det resulterende produktet i form av den frie basen til et korresponderende fysiologisk akseptabelt syreaddisj onssalt.

3. Medikament som inneholder forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1, eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

4. Farmasøytisk sammensetning som inneholder forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1, eller et fysiologisk syread-dis j onssalt derav, og et bærestoff for medisinske preparater.

5. Anvendelsen av forbindelsen (I) ifølge krav 1 eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav for fremstilling av et medikament for behandling av nausea eller emesis, eller får profylaktisk behandling mot nausea eller emesis.

6. (R)-6-amino-l-etyl-4-metylheksahydro-lH-l, 4-diazepin som er uttrykt med formel (III) under eller syreaddisjonssalter derav.