KR20100098709A - 독사조신 메실레이트의 결정 다형(형태 ｉｖ) 및 이의 제조방법 - Google Patents

독사조신 메실레이트의 결정 다형(형태 ｉｖ) 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

독사조신 메실레이트의 결정형 IV, 이의 제조방법, 및 이의 용도
Figure pct00002

Description

독사조신 메실레이트의 결정 다형(형태 ＩＶ) 및 이의 제조방법{CRYSTALLINE POLYMORPH OF DOXAZOSIN MESYLATE (FORM IV) AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 독사조신 메실레이트로서 알려져 있는, 1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)카르보닐 피페라진 모노메탄술포네이트의 신규의 결정형에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 독사조신 메실레이트의 신규의 형태 IV, 상기 독사조신 메실레이트의 신규의 형태의 제조방법 및 상기 독사조신 메실레이트의 신규의 형태를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 독사조신의 구조를 하기에 나타낸다.
Figure pct00001
약학적 고체는 결정, 무정형 혹은 유리(glass)와 같은 상이한 결정형으로 존재할 수 있으며, 또한 용매화 상태 혹은 수화된 상태로 존재할 수 있다(Haleblian 등, 1969, 1975; Kuhnert-Brandstaetter, 1973; Sohn 2004). 결정다형체는 하나 이상의 구분되는 결정 종(crystal species)으로 결정화하는 어떠한 원소 또는 화합물의 능력이다.
동일한 약물의 상이한 결정다형 형태는, 안정성, 용해도, 용출율, 결정습성(crystal habit), 정제화 거동(tableting behavior)와 같은 어떠한 약학적으로-중요한 물리화학적 성질에 있어서 실질적인 차이를 가질 수 있다. 이러한 물리화학적 성질에 있어서의 어떠한 변화는 궁극적으로 약물의 생체이용율에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 상이한 물리적 형태는 상이한 입자 크기, 경도, 유리 전이 온도를 가질 수 있다.
허가 당국은, 약물을 함유하는 제품의 승인 전에, 신규 약물 성분에 대한 모든 가능한 결정다형 형태가 동정될 것을 희망한다. 그러나, 문헌에 잘 알려져 있는 바와 같이, 어떤 주어진 화합물의 결정다형 형태의 존재는 예측될 수 없으며, 이전에 알려져 있지 않은 결정다형 형태를 제조하기 위한 표준 제조방법은 없다. 결정다형이 동정된 후에도, 추가의 형태가 발견될 것인지 여부를 예측할 가능성도 없다. 이는 A. Goho, Science News, Vol. 166, No. 8, pages 122-123 (August 2004)을 포함한 많은 문헌에서 기술되어 있다.
독사조신 메실레이트는 퀴나졸린 화합물이며, α-아드레날린 수용체의 α-1 서브타입의 선택적인 저해제이다. 이는 인간에서, 배뇨곤란(주저(hesitation), 흘림(dribbling), 약한 흐름(weak stream), 및 불완전 방광 배출(incomplete bladder emptying)), 고통스러운 배뇨, 및 빈뇨(urinary frequency)와 급뇨(urinary urgency)를 포함한, 비대화된 전립선(양성 전립선 비대증 또는 BPH)의 증상을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 독사조신(카두라)은 또한 고혈압의 치료를 위하여 단독으로 혹은 다른 약제와 병용하여 사용된다. 독사조신은 알파-차단제로 지칭되는 약제 분류에 속한다. 이는 방광 및 전립선의 근육을 이완시킴으로써 BPH의 증상을 완화한다. 이는 혈액이 몸을 통하여 더욱 쉽게 흐를 수 있도록 혈관을 이완함으로써 혈압을 낮춘다.
문헌의 데이터는 독사조신 메실레이트가 상이한 결정 다형 형태들(crystalline polymorphic forms)로 존재한다는 것을 나타낸다.
Chinese Journal of Medicinal Chemistry (1995, 5:266-270)는 3가지 결정형: 형태 A, 형태 B 및 형태 C를 처음으로 기술하였다.
이어서, M. Greman 등(Farmacevtski vestnik, 1997, 48: 292-293)는 독사조신 메실레이트의 5개의 상이한 형태, 즉, A, B, C, D, 및 E를 기술하였다.
Grafe 및 Morsdorf(CA 02224884, CA 0224916, CA 0222022)은 본 발명의 결정다형 형태에 해당되지 않는 독사조신 메실레이트 형태들의 제조방법을 개시하고 있다.
WO99/35143 및 WO00/56731은 형태 A의 제조방법을 특허청구하고 있다.
US 2002/0065287 A1 (Giridher 등)은 2개의 결정형 A 및 D를 기술하고 있다.
EP 849264, EP 849265 및 EP 849266은 독사조신 메실레이트의 3가지 결정형, 즉 형태 I, 형태 II 및 형태 III를 각각 개시하고 있다.
Arch Pharm Res Journal (Vol 28, No. 6. 730-735, 2005)에서 소영택 및 이윤희는 독사조신 메실레이트의 9개의 형태들을 최근 기술한 바 있다. 상기 9개의 독사조신 메실레이트 형태의 XRD 패턴은 이전에 문헌에 보고된 것들과 상이하다.
결과적으로, 증가된 용해도를 갖는 독사조신 메실레이트의 결정형 및 제조방법, 약학적 제제, 및 이의 사용방법을 제공하는 것은 본 분야의 기술에 대한 유의한 기여가 될 것이다.
발명의 요약
본 발명은 형태 IV로 지칭되는 독사조신 메실레이트의 신규의 결정형, 상기 신규 결정형의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 제조방법의 장점은 간단성(simplicity), 환경친화성(eco-friendliness) 및 상업적 사용에 대한 적합성을 포함한다.
본 발명은 결정성 독사조신 메실레이트 형태 IV에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 첫번째 태양에 따라, 독사조신 메실레이트의 결정형 IV가 제공된다.
일 구현예에서, 상기 독사조신 메실레이트의 결정형 IV는 7.1, 11.8 및 13.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 상기 XRD 패턴은 15.9 및 22.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서 추가의 피크를 포함할 수 있다. 상기 XRD 패턴은 또한 9.3 및 24.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 추가의 피크를 포함한다. 상기 XRD 패턴은 또한 17.3 및 23.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 추가의 피크를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV는 7.1, 9.3, 11.8, 13.9, 15.9, 22.3 및 24.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 구현예에서, 독사조신 메실레이트의 결정형 IV는 도 1에 나타낸 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
독사조신 메실레이트의 결정형 IV는 또한 약 3345 cm-1, 3185 cm-1, 3033 cm-1, 2934 cm-1, 1660 cm-1, 1635 cm-1, 1597 cm-1, 1533 cm-1, 1492 cm-1, 1469 cm-1, 1438 cm-1, 1397 cm-1, 1317 cm-1, 1262 cm-1, 1236 cm-1, 1215 cm-1, 1183 cm-1, 1112 cm-1, 1046 cm-1, 989.9 cm-1, 927 cm-1, 869 cm-1, 846 cm-1, 819 cm-1, 771 cm-1, 756 cm-1, 720 cm-1, 663 cm-1, 628 cm-1, 575 cm-1, 553 cm-1, 522 cm-1, 453 cm-1 및 433 cm-1 ± 2 cm-1에서 특징적인 IR 스펙트럼 피크를 포함하는 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 독사조신 메실레이트의 결정형 IV는 도 2에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
독사조신 메실레이트의 결정형 IV는 또한 258℃ 부근에서 유의성 있는 피크를 나타내는 DSC 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 독사조신 메실레이트의 결정형 IV는 도 3에 나타낸 DSC 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 구현예에서, 독사조신 메실레이트의 결정형 IV는 도 4에 나타낸 내인성 용출 프로파일(intrinsic dissolution profile)을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 독사조신 메실레이트의 결정형 IV의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 독사조신 염기 및 메탄술폰산을 극성 비양자성 용매 중에 용해시키는 단계, 상기 반응 혼합물을 약 30 분 내지 약 5 시간 동안 약 25℃ 내지 상기 용매의 비점까지 범위의 온도에서 교반하는 단계, 상기 반응 혼합물을 약 20℃ 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각시키고, 약 30 분 내지 약 2 일 동안 교반하는 단계, 및 침전되는 독사조신 메실레이트의 결정형 IV를 분리하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다. 상기 제조방법에 의해 제조되는 독사조신 메실레이트의 결정형 IV는 상기에서 기술된 것일 수 있다.
상기 독사조신 염기는 임의의 다형 형태 또는 임의의 다형 형태들의 혼합물일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 용매는 메탄올, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 용매는 아세톤 또는 메탄올이다.
제1 교반 단계에서, 상기 반응 혼합물은 약 25℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서, 또는 약 30℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 교반될 수 있다.
제2 교반 단계에서, 상기 교반은 1 시간 내지 2 일 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 제조방법에 의해 제조된 독사조신 메실레이트의 결정형 IV가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 독사조신 메실레이트의 결정형 IV, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
적합하게는, 상기 약학 조성물은 경구 투여(oral delivery)에 적합한 정제 형태이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 약제에 있어서 사용을 위한 상기에서 기술된 독사조신 메실레이트의 결정형 IV가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 고혈압 또는 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia) 치료에 있어서의 사용을 위한 상기에서 기술된 독사조신 메실레이트의 결정형 IV가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 고혈압 또는 양성 전립선 비대증 치료용 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기에서 기술된 독사조신 메실레이트의 결정형 IV의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 고혈압 또는 양성 전립선 비대증 치료를 필요로 하는 환자에게, 상기에서 기술된 독사조신 메실레이트의 결정형 IV의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압 또는 양성 전립선 비대증의 치료방법이 제공된다.
도 1은 본 발명의 결정형 독사조신 메실레이트 형태 IV의 X-선 분말 디프랙토그램(X-ray powder diffractogram, XRD)이다.
도 2는 본 발명의 결정형 독사조신 메실레이트 형태 IV의 적외선 흡수 스펙트럼(Infra-Red (IR) absorption spectrum)이다.
도 3은 본 발명의 결정형 독사조신 메실레이트 형태 IV의 시차 주사 열량분석 써모그램(Differential Scanning Calorimetry (DSC) thermogram)이다.
도 4는 HPLC-UV 방법에 의해, 독사조신 메실레이트의 선행기술 형태 D 및 M과 비교한, 본 발명의 독사조신 메실레이트 형태 IV의 내인성 용출 프로파일(Intrinsic Dissolution Profile)이다.
상세한 설명
일 태양에서, 본 발명은 실질적으로 비-흡습성이고 또한 우수한 흐름 특성(flow characteristics)을 갖는 독사조신 메실레이트의 안정한 결정 다형을 제공한다. 특히, 독사조신 메실레이트의 형태 IV는, 특히 독사조신 메실레이트의 선행기술 형태에 비하여, 매우 우수한 내인성 용출을 갖는다.
다른 태양에서, 본 발명은 형태 IV로 지칭되는 신규 형태의 독사조신 메실레이트의 제조방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 제조방법은 무-용매(solvate-free)이다. 본 발명은 또한 독사조신 메실레이트의 형태 IV를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 제조방법은 독사조신 메실레이트의 형태 IV를 높은 수율 및 순도로 생성한다.
일 구현예에서, 상기 제조방법은 무-용매(solvent-free) 매질 중에서 독사조신 메실레이트의 형태 IV의 분리를 포함하며, 따라서 용매가 없거나 극소량의(negligible) 용매 함량을 갖는 독사조신 메실레이트를 생성한다. 일 구현예에서, 독사조신 메실레이트의 형태 IV의 용매 함량은 8000 ppm (parts per million) 이하이다. 전형적으로, 메탄올 함량은 3000 ppm 이하이며, 바람직하게는 최대 약 69 ppm이다. 전형적으로, 아세톤 함량은 5000 ppm 이하이며, 바람직하게는 최대 약 254 ppm이다.
독사조신 메실레이트의 형태 IV의 결정성 특징은 공지의 방법인 X-선 분말 회절에 의해 분석되고, 특징화되고, 또한 구별된다.
독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV의 X-선 분말 회절 패턴은 구리-K-α 조사원(copper-K-α radiation source)을 구비한 리가쿠 Dmax 2200 어드밴스드 X-선 분말 회절기(Rigaku Dmax 2200 advanced X-ray powder diffractometer) 상에서 측정되었다.
일 구현예에서, 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV는 7.1, 11.8 및 13.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는다. 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV는 15.9 및 22.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서 추가의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 가질 수 있다. 따라서, 전형적으로는, 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV는 7.1, 11.8, 13.9, 15.9 및 22.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는다. 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV는 9.3 및 24.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 추가의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 가질 수 있다. 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV는 또한 17.3 및 23.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 추가의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 가질 수 있다. 따라서, 추가의 구현예에서, 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV는 7.1, 9.3, 11.8, 13.9, 15.9, 22.3 및 24.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV는 표 1에 나타낸 바와 같은 2θ-값에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 갖는다.
XRD 피크
회절 각도(2θ-값) 강도(%)
7.062 7.5
8.540 13.7
9.300 56.6
10.501 9.7
11.760 22.9
13.901 52.0
15.879 36.4
16.700 9.2
17.259 42.5
17.520 29.7
18.500 12.0
19.540 19.4
20.018 27.0
20.899 5.3
21.779 15.7
22.040 22.4
22.338 27.0
22.723 5.1
23.139 30.2
23.720 43.9
24.219 100.0
26.539 4.4
28.144 3.5
28.258 3.5
28.460 5.6
28.921 29.7
29.438 20.0
30.679 4.1
31.181 3.7
33.380 3.7
33.619 3.8
34.423 5.1
34.859 5.4
36.479 3.6
38.439 3.3
38.877 3.6
다른 구현예에서, 본 발명의 독사조신 메실레이트 형태 IV는 도 1에 나타낸 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
적외선 스펙트럼(Infrared (FT-IR) spectra)은 퍼킨 엘머 FT-IR 스펙트로포토메터 스펙트럼 1000(Perkin Elmer FT-IR spectrophotometer Spectrum 1000)을 사용하여, 분해능(resolution) 4 cm-1로 얻어졌다. 상기 특징적인 흡수 밴드는 cm-1로 표현된다.
일 구현예에서, 본 발명의 독사조신 메실레이트 형태 IV는 약 3345 cm-1, 3185 cm-1, 3033 cm-1, 2934 cm-1, 1660 cm-1, 1635 cm-1, 1597 cm-1, 1533 cm-1, 1492 cm-1, 1469 cm-1, 1438 cm-1, 1397 cm-1, 1317 cm-1, 1262 cm-1, 1236 cm-1, 1215 cm-1, 1183 cm-1, 1112 cm-1, 1046 cm-1, 989.9 cm-1, 927 cm-1, 869 cm-1, 846 cm-1, 819 cm-1, 771 cm-1, 756 cm-1, 720 cm-1, 663 cm-1, 628 cm-1, 575 cm-1, 553 cm-1, 522 cm-1, 453 cm-1 및 433 cm-1에서 특징적인 IR 스펙트럼 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 독사조신 메실레이트 형태 IV는 도 2에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 독사조신 메실레이트 형태 IV는 258℃ 부근에서 유의성 있는 피크를 나타내는 DSC를 갖는 것을 특징으로 한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 독사조신 메실레이트 형태 IV는 도 3에 나타낸 DSC를 갖는 것을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 독사조신 메실레이트 형태 IV는 도 4에 나타낸 내인성 용출 프로파일을 갖는 것을 특징으로 한다.
독사조신 메실레이트 형태 IV, 형태 M 및 형태 D의 내인성 용출을 측정하기 위하여, 샘플을 측정하여 상이한 파라미터 세팅의 영향을 비교하였다. 적절한 시간 간격으로, 자동화된 샘플 채취기는 분석용 용출매로부터 시료(aliquot)를 취한다. 상기 샘플링을 위한 시간 간격은, 약물 및 사용되는 용출매의 성격에 따라, 예를 들어 2 내지 30 분까지 변화될 수 있다. 상기 조작을 위한 적절한 용출 장치는 LAB INDIA DISSO 2000을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 독사조신 메실레이트 형태 IV의 제조방법을 제공한다. 상기 결정 다형의 제조에 사용되는 독사조신 염기는 선행기술에 기술된 제조방법에 의해 얻어질 수 있으며, 상기 선행기술은 전체적으로 참조문헌으로서 여기에 포함된다. 출발물질로 사용되는 상기 독사조신은 임의의 형태일 수 있으며, 예를 들어, 반응 용액, 현탁액, 조(crude) 형태, 또는 무수물, 수화물, 또는 용매화물의 형태일 수 있다.
형태 IV 독사조신 메실레이트는 임의의 형태의 독사조신 염기 혹은 임의의 형태들의 혼합물의 독사조신 염기를 메탄술폰산과 함께 극성 비양자성 용매 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 약 30 분 내지 약 5 시간 동안 약 25℃ 내지 상기 용매의 비점까지 범위의 온도에서 교반될 수 있다. 반응 혼합물 중에 생성되는 형태 IV는 실온 부근에서 냉각하고, 연장된 시간 동안 교반함으로서 분리될 수 있다. 상기 연장된 시간의 예는 30 분 내지 2 시간과 같은 몇시간까지 혹은 2일과 같은 몇일까지를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서 상기 제2 연장된 시간은 약 1 시간 내지 약 몇일, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 1일, 더욱 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 3 시간이다.
상기 공정에 사용되는 용매는 극성 비양자성 용매이며, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 용매는 아세톤이다.
상기 반응은 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 30℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 수행된다. 전형적으로 상기 반응 시간은 약 2 내지 약 4 시간의 범위이다. 침전되는 형태 IV는 여과, 예를 들어 중력에 의한 여과 혹은 흡인 여과에 의해 분리될 수 있다. 상기 침전물은 실온에서 및/또는 진공하에서 건조되어 형태 IV를 얻을 수 있다.
본 발명에 따라 얻어진 독사조신 메실레이트의 신규의 다형체는 다른 결정형 및 비-결정형의 독사조신 메실레이트가 실질적으로 없다. 다른 형태의 독사조신 메실레이트가 "실질적으로 없다"라 함은 독사조신 메실레이트의 다형체가 다른 형태의 독사조신 메실레이트를 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만으로 함유하며, 다른 불순물, 물 또는 용매화물을 1% 미만으로 함유하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명에 따라 제조된 상기 독사조신 메실레이트 형태 IV는 11% 미만의 총 불순물, 바람직하게는 6% 미만의 총 불순물을 함유한다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 제조된 독사조신 메실레이트 형태 IV는 1% 미만의 총 불순물을 함유한다. 예를 들어, 하기 실시예 1 및 2에 기술된, 상기 제조방법에 따라 제조된 독사조신 메실레이트 형태 IV는 각각 99.89% 및 99.91%이다.
본 발명의 제조방법은, 신규의 다형체 IV의 제조뿐만 아니라, 임의의 형태의 독사조신 메실레이트를 정제하는 방법으로서 사용될 수 있다.
독사조신 메실레이트는 상승된 혈압(고혈압)의 조절 및 양성 전립선 비대증(전립선의 비암성(noncancerous) 비대)에 대하여 활성이 있는 것으로 발견되었다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 활성 성분으로서 형태 IV 독사조신 메실레이트 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제, 또는 희석제를 포함한다. 임의의 통상의 기술이 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
약학 조성물은 정제 형태의 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 바람직하게는 1mg, 2mg, 4mg, 또는 8mg의 활성성분 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 독사조신 메실레이트 정제는, 적절한 혈중 수준을 유지하기 위하여, 음식과 함께 또는 음식 없이, 매일 동일한 시간에 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 더욱 상세히 기술되며, 하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조에 대한 특정 태양 및 구현예를 상세히 제공한다. 본 발명의 목적 및 내용을 벗어남이 없이 물질 및 방법에 대한 많은 변형이 실시될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 상기에서 기술되거나 하기 특허청구된 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예
실시예 1
독사조신 메실레이트 형태 IV의 제조
독사조신(100 gms)을 아세톤(0.8 lit)에 실온에서 가하였다. 상기 내용물을 10 분 동안 25-30℃에서 교반하였다. 메탄술폰산(23.2 ml)을 25-30℃에서 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 35-38℃로 가열하고, 상기 온도를 2 시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 아세톤(100 ml)으로 세척하였다. 생성물을 55-60℃에서 진공건조하여 순수한 형태 IV 독사조신 메실레이트(115-120 gms)를 얻었으며, XRD, IR 및 DSC로 특징분석하였다. HPLC에 따른 순도: 99.89%
실시예 2
독사조신 메실레이트 형태 IV의 제조
독사조신 메실레이트(100 gms)를 메탄올(1.0 lit)에 실온에서 가하였다. 상기 내용물을 1 시간 동안 가온 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 분리하고, 55-60℃에서 진공건조하여 순수한 형태 IV 독사조신 메실레이트(85 gms)를 얻었으며, XRD, IR 및 DSC로 특징분석하였다.
HPLC에 따른 순도: 99.91%
실시예 3
비교 내인성 용출 시험
독사조신 메실레이트만(즉, 무 첨가제)을 포함하는 정제용 혼합물(50 mg)을 준비하고, 타정압 5 톤(tones)로 5 분 동안 수동 타정 조작(manual hand press operating)을 사용하여 펠렛으로 압축하였다.
시험관 내 용출시험을 50 mg 펠렛 대하여 LAB INDIA DISSO 2000에서 수행하였다.
상기 펠렛의 표면만이 용출매와 접촉하도록, 상기 펠렛을 PFTE 홀더(PFTE holder)에 고정하였다. 상기 PFTE 장착된 홀더를 900 ml의 0.01N HCl을 함유하는 용출 용기에 37±0.5℃에서 놓았다. 3개의 펠렛을 상기 디자인의 시험에서 각각 측정하였다. 교반은 50 rpm의 패들 회전 속도로 수행하였다. 상기 용출을 1440 분까지 수행하고, 시험 매질 중에 용해된 활성 성분 즉 독사조신 메실레이트의 농도를 소정의 시간에서 10 ml의 샘플을 취하여 측정하였다.
독사조신 메실레이트의 농도는 하기 조건 하에서 245 nm의 최대 파장에서 HPLC UV 방법으로 정량하였다:
이동상: 450:450:100:: 완충액:MeOH:아세토니트릴
완충액: 0.3% v/v 디에틸아민. 오르소인산(orthophosphoric acid)을 사용하여 pH를 2.5로 조절
컬럼: Inersil ODS 15 cm
유속: 1.0 ml/min
방출된 독사조신 메실레이트의 퍼센트를 시간에 대하여 플롯팅하였다. 내인성 용출율은 상기 커브의 기울기로부터 구하였다.
공지 형태의 독사조신 메실레이트 형태 M 및 형태 D와의 비교시, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 신규의 형태 IV는 우수한 용출율을 나타내었다. 신규의 형태 IV에 대하여 81.1 %의 피크 용출이 720 분에 달성되었으며; 반면에, 동일한 시간에서, 형태 M에서는 67.0 %가 달성되었고, 형태 D에서는 74.5%가 달성되었다.
또한, 선행기술 형태들 중 가장 높은 용출을 갖는 공지의 형태 D와 비교시, 신규 형태 IV는 30분에서 8%, 60분에서 10.84%, 120분에서 15.14%, 180분에서 21.74%, 및 240 분에서 29.33% 등으로, 더욱 높은 용출율을 나타내었다. 상기 데이터를 또한 도 4에 그래프로서 나타낸다.
독사조신 메실레이트의 신규 다형체, 형태 IV와, 선행기술 형태 D 및 선행기술 형태 M의 내인성 용출 프로파일
시간(분) 독사조신 메실레이트 형태-M의 % 방출 독사조신 메실레이트 형태-D의 % 방출 독사조신 메실레이트 형태-IV의 % 방출
5 1.5 1.8 1.6
15 2.8 3.5 3.6
30 5.0 6.1 6.6
45 6.5 8.8 9.5
60 8.1 10.7 12.0
120 14.1 18.5 21.8
180 20.8 27.0 34.5
240 26.5 32.3 45.7
360 39.5 51.0 66.2
480 50.2 65.1 77.4
600 58.8 72.7 80.0
720 67.0 74.5 81.1
900 74.9 76.0 79.7
1080 78.0 75.8 79.2
1260 79.5 75.6 77.6
본 발명이 첨부된 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (28)

  1. 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  2. 제1항에 있어서, 7.1, 11.8 및 13.9 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  3. 제2항에 있어서, 15.9 및 22.3 °2θ ± 0.2 °2θ에서 추가의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 9.3 및 24.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 추가의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 17.3 및 23.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 추가의 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 7.1, 9.3, 11.8, 13.9, 15.9, 22.3 및 24.2 °2θ ± 0.2 °2θ에서 피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 결정 다형 형태 IV.
  7. 제1항에 있어서, 도 1에 나타낸 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3345 cm-1, 3185 cm-1, 3033 cm-1, 2934 cm-1, 1660 cm-1, 1635 cm-1, 1597 cm-1, 1533 cm-1, 1492 cm-1, 1469 cm-1, 1438 cm-1, 1397 cm-1, 1317 cm-1, 1262 cm-1, 1236 cm-1, 1215 cm-1, 1183 cm-1, 1112 cm-1, 1046 cm-1, 989.9 cm-1, 927 cm-1, 869 cm-1, 846 cm-1, 819 cm-1, 771 cm-1, 756 cm-1, 720 cm-1, 663 cm-1, 628 cm-1, 575 cm-1, 553 cm-1, 522 cm-1, 453 cm-1 및 433 cm-1 ± 2 cm-1에서 특징적인 IR 스펙트럼 피크를 포함하는 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 258℃ 부근에서 유의성 있는 피크를 나타내는 DSC 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 도 3에 나타낸 DSC 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 도 4에 나타낸 내인성 용출 프로파일을 갖는 것을 특징으로 하는 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 독사조신 메실레이트의 결정형 IV의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 독사조신 염기 및 메탄술폰산을 극성 비양자성 용매 중에 용해시키는 단계, 상기 반응 혼합물을 약 30 분 내지 약 5 시간 동안 약 25℃ 내지 상기 용매의 비점까지 범위의 온도에서 교반하는 단계, 상기 반응 혼합물을 약 20℃ 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각시키고, 약 30 분 내지 약 2 일 동안 교반하는 단계, 및 침전되는 독사조신 메실레이트의 결정형 IV를 분리하는 단계를 포함하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 독사조신 염기가 임의의 다형 형태 또는 임의의 다형 형태들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 제2 교반 단계가 1 시간 내지 2 일 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 테트라히드로퓨란, 아세톤, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 용매가 아세톤인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 교반 단계에서, 상기 반응 혼합물이 약 25℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 교반되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 1차 교반 단계에서, 상기 반응 혼합물이 약 30℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 교반되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제20항에 따른 독사조신 메실레이트의 결정형 IV, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 경구 투여에 적합한 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 약제에 있어서 사용을 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제20항에 따른 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  24. 고혈압 또는 양성 전립선 비대증 치료에 있어서의 사용을 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제20항에 따른 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  25. 고혈압 또는 양성 전립선 비대증 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제20항에 따른 독사조신 메실레이트의 결정형 IV의 용도.
  26. 고혈압 또는 양성 전립선 비대증 치료를 필요로 하는 환자에게, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제20항에 따른 독사조신 메실레이트의 결정형 IV의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압 또는 양성 전립선 비대증의 치료방법.
  27. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에 기술된 독사조신 메실레이트의 결정형 IV.
  28. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에 기술된 제조방법.
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