DE19912063A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in einer als Form A bezeichneten KristallmodifikationInfo
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in der Modifikation A beschrieben, welches darin besteht, daß man Doxazosin mit Methansulfonsäure in einem Gemisch aus einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel und Methanol löst, die so erhaltene Lösung gegebenenfalls von einer Trübung bereit und die dabei anfallende, klare Lösung gegebenenfalls mit Doxyzosin-Mesylat-Kristallen der Form A animpft, erhitzt, nach dem Abkühlen das entstandene Produkt isoliert und dieses mit einem organischen Lösungsmittel wäscht und trocknet.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her
stellung von Doxazosin-Mesylat in einer als Form A bezeichneten
Kristallmodifikation.
Doxazosin (= 4-Amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazin-
1-yl]-6,7-dimethoxychinazolin) ist eine bekannte Substanz (Merck-
Index 12. Auflage 1996, Nr. 3489), die den Blutdruck senkt. Die
Substanz wird überwiegend in der Form des Monomesylats verwendet.
Ein erster Bericht über polymorphe Formen von Doxazosin-Mesylat
ist im Chinese Journal of Medicinal Chemistry 5(4), 266-270
(1995) erschienen. Beschrieben sind dort 3 Kristallmodifikationen
des Doxazosin-Mesylats. Die verschiedenen Modifikationen werden
in der genannten Literaturstelle als Modifikationen A, B und C
bezeichnet. Modifikation A wird bei der Umkristallisation von
Doxazosin-Mesylat aus Ethanol gewonnen, während die Modifikatio
nen B und C bei der Umkristallisation von Doxazosin-Mesylat aus
Chloroform bzw. Wasser entstehen. In der genannten Literatur
stelle wird zwar lediglich von Doxazosin gesprochen, nach den
publizierten Daten handelt es sich jedoch um das Doxazosin-
Mesylat.
Für eine Verwendung zu pharmazeutischen Zwecken eignet sich von
den drei Formen lediglich die Form A. Die im Chinese Journal of
Medicinal Chemistry angegebene Herstellmethode für die Form A
des Doxazosin-Mesylats, die über eine Umkristallisation von
Doxazosin-Mesylat aus Ethanol verläuft, ist jedoch keine im
technischen Maßstab verwendbare Methode, um gezielt diese
Modifikation zu gewinnen.
In der EP-A 849 266 wird eine als Form III bezeichnete Kristall
modifikation des Doxazosin-Mesylats beschrieben, die mit der Form
A des Doxazosin-Mesylats identisch ist.
In der EP-A 849 266 wird auch ein Verfahren zur Herstellung
der Form A des Doxazosin-Mesylats beschrieben, das von Doxazosin
ausgeht. Doxazosin wird dabei vorzugsweise in einem organischen
Lösungsmittel wie Ethylacetat in der Hitze mit Essigsäure zum
Doxazosin-Acetat umgesetzt. Die heiße Lösung wird filtriert,
mit Methansulfonsäure versetzt und gegebenenfalls heiß bis zur
Kristallisation gerührt. Das ausgefallene Lösungsmitteladdukt
wird nach dem Abkühlen abgetrennt und feucht in einem niederen
Alkohol wie Methanol oder Ethanol erhitzt, die dabei entstandene
Lösung abgekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle (= Form A des
Doxazosin-Mesylats) abgetrennt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in
der Modifikation A ist in der PCT-Anmeldung PCT/EP/9808360 vom
18. 12. 1998 beschrieben. Ausgangsmaterial ist bei diesem Verfahren
ebenfalls Doxazosin. Zur Gewinnung der Form A des Doxazosin-
Mesylats wird Doxazosin hier mit Methansulfonsäure in einem
Gemisch aus einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel,
beispielsweise N,N-Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon,
und Methanol gelöst, die so erhaltene Lösung gegebenenfalls von
einer Trübung befreit und die dabei anfallende, klare Lösung so
lange gerührt, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Der Nieder
schlag wird abgetrennt (Modifikation D des Doxazosin-Mesylats),
mit Methanol gewaschen und in feuchtem Zustand in Ethanol er
hitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Modifikation A
des Doxazosin-Mesylats isoliert. Das Verfahren gelingt auch dann,
wenn zum Lösen von Doxazosin mit der Methansulfonsäure nur in
Methanol gearbeitet wird.
Die Umlösung von Doxazosin-Mesylat aus Ethanol, die in der
oben zitierten Chinesischen Literaturstelle zur Gewinnung der
Form A des Doxazosin-Mesylats angegeben ist, stellt, wie schon
erwähnt, keine im technischen Maßstab verwendbare Methode dar,
um Doxazosin-Mesylat gezielt in der Form A zu erhalten. Darüber
hinaus ist in dieser Literaturstelle auch die Herstellung von
Doxazosin-Mesylat, welches als Ausgangsmaterial für die Her
stellung der einzelnen Formen dient, nicht angegeben.
Was die beiden anderen, oben angegebenen Methoden zur Herstellung
der Form A des Doxazosin-Mesylats angeht, so dürften diese wohl
im größeren Maßstab verwendbar sein. Sie sind beide aber sehr
aufwendig. In beiden Fällen gelingt die Herstellung der Form A
des Doxazosin-Mesylats nicht durch einfache Behandlung von
Doxazosin mit Methansulfonsäure. Vielmehr muß im Falle der
Methode aus EP 849 266 aus Doxazosin zuerst mit Essigsäure das
Acetat hergestellt werden, das in Lösung mit Methansulfonsäure
versetzt wird. Hierbei kristallisiert ein Lösungsmitteladdukt
aus, das isoliert werden muß. Erst das Erhitzen dieses Addukts
in einem niederen Alkohol ergibt dann die gewünschte Form A des
Doxazosin-Mesylats. Gemäß PCT/EP 9808360 wird aus Doxazosin und
Methansulfonsäure zuerst eine als Modifikation D bezeichnete Form
des Doxazosin-Mesylats hergestellt, die isoliert werden muß. Erst
ein nachträgliches Erhitzen dieser Form D in Ethanol liefert die
gewünschte Form A des Doxazosin-Mesylats.
Es wurde nun ein einfaches, im technischen Maßstab verwendbares
Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat der Modifikation
A gefunden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Doxazosin-Mesylat in der Modifikation A, welches darin besteht,
daß man Doxazosin mit Methansulfonsäure in einem Gemisch aus
einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel und Methanol
löst und die dabei anfallende Lösung gegebenenfalls filtriert,
gegebenenfalls mit Doxazosin-Mesylat-Kristallen der Form A
animpft, erhitzt, nach dem Abkühlen das entstandene Produkt
isoliert, mit einem organischen Lösungsmittel wäscht und
trocknet.
Zur Umsetzung von Doxazosin mit Methansulfonsäure werden die
beiden Substanzen im Molverhältnis von etwa 1 : 1 eingesetzt.
Vorzugsweise wird ein geringer molarer Überschuß an der Sulfon
säure verwendet (bis etwa 10%).
Als aprotische, polare organische Lösungsmittel eignen sich
beispielsweise N,N-Dimethylformamid und insbesondere N-Methyl-
2-pyrrolidon. Das Verhältnis von Doxazosin zu Methanol zu
aprotischem, polarem organischem Lösungsmittel (Gewicht/Volumen/
Volumen) beträgt etwa 1 : (5 bis 15) : (1,5 bis 4), vorzugsweise etwa
1 : (8 bis 12) : (2 bis 3). Ist die durch Zugabe von Methansulfon
säure zu dem Gemisch aus Doxazosin, Methanol und aprotischem,
polarem organischem Lösungsmittel erhaltene Lösung trübe, so
empfiehlt es sich, die Trübung beispielsweise durch Filtration
zu entfernen. Falls eine Trübung beispielsweise durch Filtration
entfernt werden soll, ist es zweckmäßig, einen Teil des Methanols
erst nach der Filtration zuzugeben.
Die nach Zugabe von Methansulfonsäure zu dem Gemisch aus
Doxazosin, Methanol und aprotischem, polarem organischem Lösungs
mittel gegebenenfalls nach Filtrieren erhaltene klare Lösung
wird in der Folge, vorzugsweise nach Animpfen mit Kristallen von
Doxazosin-Mesylat der Form A, erwärmt. Dabei wird vorzugsweise
unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur gearbeitet. Das Reaktions
gemisch wird in der Regel 3 bis 9 Stunden vorzugsweise 4 bis
6 Stunden auf diese Temperatur erwärmt.
Anschließend wird die entstandene Kristallsuspension auf Raum
temperatur abgekühlt und noch eine kurze Zeit bei Raumtemperatur
nachgerührt. Anschließend wird das Festprodukt (Modifikation A
des Doxazosin-Mesylats) isoliert, mit einem organischen Lösungs
mittel, vorzugsweise einem niederen Alkylalkohol, besonders
bevorzugt Methanol, gewaschen und in üblicher Weise, z. B. im
Vakuum, getrocknet.
Das neue Verfahren liefert auf sehr einfache Weise Doxazosin-
Mesylat der Modifikation A in einer Gesamtausbeute von über 85%.
Die Reinheit der nach dem neuen Verfahren erhaltenen Modifikation
A ist ausgezeichnet. Ein wesentlicher Vorteil des neuen Ver
fahrens besteht auch darin, daß nach der Zugabe der Methan
sulfonsäure eine Lösung entsteht. Dadurch ist es möglich, durch
Filtrieren gegebenenfalls vorhandene Fremdpartikel zu entfernen.
In einem 500-mL-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 22,6 g
Doxazosin, 45 mL N-Methyl-2-pyrrolidon und 210 mL Methanol unter
Rühren mit 5,05 g wasserfreier Methansulfonsäure versetzt. Dabei
stieg die Innentemperatur auf 30°C an und es entstand eine Lösung.
Der Reaktionsansatz wurde mit 0,5 g Doxazosin-Mesylat der Form A
angeimpft, wobei diese Impfkristalle nicht in Lösung gingen. Nach
dem Animpfen wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt (Kp. 68°C; keine
Lösung) und 4 h bei dieser Temperatur gerührt, wobei sich weitere
Kristalle bildeten. Im Anschluß hieran wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Das aus
gefallene Produkt wurde abgesaugt, 2 × mit je 50 mL Methanol
1 gewaschen und im Vakuum bei 75°C getrocknet. Es wurden 24,6 g
Doxazosin-Mesylat in der Form A erhalten. Das entspricht - unter
Abzug des zum Animpfen verwendeten Materials - einer Ausbeute
von 87,8% bezogen auf eingesetztes Doxazosin.
Mit dem so erhaltenen Doxazosin-Mesylat wurden die in den
Abb. 1-3 wiedergegebenen Daten für das Debye-Scherrer-Röntgen
diffraktogramm, das Differential Scanning Thermogramm und das
IR-Spektrum ermittelt.
In einem 500-mL-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 22,6 g
Doxazosin, 45 mL N-Methyl-2-pyrrolidon und 210 mL Methanol
unter Rühren mit 5,05 g wasserfreier Methansulfonsäure versetzt.
Dabei stieg die Innentemperatur auf 30°C an, und es entstand
eine Lösung. Nach beendeter Zugabe der Methansulfonsäure wurde
auf Rückflußtemperatur erwärmt (Kp. 68°C) und 4 h bei dieser
Temperatur gerührt (Kristallbildung im Laufe des Rührens bei
Rückflußtemperatur). Im Anschluß hieran wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Das aus
gefallene Produkt wurde abgesaugt, 2 × mit je 50 mL Methanol
gewaschen und im Vakuum bei 75°C getrocknet. Es wurden 23,5 g
Doxazosin-Mesylat der Form A erhalten. Das entspricht einer
Ausbeute von 85,7% bezogen auf eingesetztes Doxazosin.
In einem 500-mL-Dreihalsrundkolben wurde ein Gemisch aus 22,6 g
Doxazosin, 45 mL N-Methyl-2-pyrrolidon und 190 mL Methanol unter
Rühren mit 5,05 g wasserfreier Methansulfonsäure versetzt. Dabei
stieg die Innentemperatur auf 30°C an und es entstand eine Lösung.
Nach beendeter Zugabe der Methansulfonsäure wurde der Reaktions
ansatz in einen zweiten 500-mL-Dreihalsrundkolben filtriert. Der
Filter wurde mit 20 mL Methanol nachgewaschen. Die vereinigten
Filtrate wurden auf Rückflußtemperatur erwärmt (Kp. 68°C) und
4 h bei dieser Temperatur gerührt (Kristallbildung im Laufe des
Rührens bei Rückflußtemperatur). Nach beendeter Rührzeit bei
Rückflußtemperatur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 15 min
bei dieser Temperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde
abgesaugt, 2 × mit je 50 mL Methanol gewaschen und im Vakuum bei
75°C getrocknet. Es wurden 23,4 g Doxazosin-Mesylat in der Form A
erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 85,4% bezogen auf
eingesetztes Doxazosin.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in der Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß man Doxazosin mit Methansulfonsäure in einem Gemisch aus einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel und Methanol löst, die dabei anfallende Lösung gegebenenfalls filtriert, gegebenenfalls mit Doxazosin-Mesylat-Kristallen der Form A animpft, erhitzt, nach dem Abkühlen das entstandene Produkt isoliert und dieses mit einem organischen Lösungsmittel wäscht und trocknet.
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