CZ20013347A3 - Způsob výroby doxazosinmesylátu v krystalické modifikaci označované jako forma A - Google Patents

Description

Způsob výroby doxazosinmesylátu v krystalické modifikaci označované jako forma A

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu výroby doxazosinmesylátu v krystalické modifikaci označované jako forma A.

Dosavadní stav techniky

Doxazosin (4-amino-2-[-(l,4-benzodioxan-2-karbonyl)piperazin-1-y1]-6,7-dimethoxychinazolin) je známá substance (Merx-Index 12. vydání 1996, č. 3489), která snižuje krevní tlak. Substance se převážně používá ve formě monomesylátu. První zmínky o polymerních formách doxazosinmesylátu jsou uvedeny v Chinese Journal of Medicinal Chemistry 5(4), 266 až 270 (1995). Jsou zde popsány tři krystalické modifikace doxazosinmesylátu. Různé modifikace se v uvedené literatuře označují jako modifikace A, B a C. Modifikace A se získá při překrystalizaci doxazosinmesylátu z ethanolu, zatímco modifikace B a C vznikají při překrystalizaci doxazosinmesylátu z chloroformu, respektive vody. V uvedené literatuře se sice hovoří pouze o doxazosinu, podle publikovaných dat se však jedná o doxazosinmesylát.

Pro použití k farmaceutickým účelům je ze tří forem vhodná pouze forma A. V Chinese Journal of Medicinal Chemistry uvedený výrobní postup, který probíhá přes překrystalizaci doxazosinmesylátu z ethanolu, však není v technickém měřítku použitelný k získání této modifikace.

V EP-A 849 266 je popsána krystalická modifikace doxazosinmesylátu, označovaná jako forma III, která je • ·

identická s formou A doxazosinového mesylátu.

V EP-A 849 266 je také popsán způsob výroby formy A doxazosinmesylátu, který vychází z doxazosinu. Doxazosin se přitom přednostně v organickém rozpouštědle jako ethylacatát za ohřevu zreaguje s kyselinou octovou na doxazosinacetát. Horký roztok se filtruje, rozpouští se s kyselinou methansulfonovou a rovněž za tepla se míchá až do krystal izace. Vysrážený adukt rozpouštědla se po ochlazení oddělí a vlhký se ohřeje v nízkém alkoholu jako methanol nebo ethanol, přitom vznikající roztok se ochladí s a oddělí se krystaly (forma A doxazosinmesylátu).

Další způsob k výrobě doxazosinmesylátu v modifikaci A je popsán v PCT přihlášce PCT/EP/9808360 ze dne 18.12.1998. Výchozím materiálem je u tohoto způsobu rovněž doxazosin. K získání formy A doxazosinmesylátu se zde doxazosin rozpustí s kyselinou methansulfonovou ve směsi z aprotického, polárního organického rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamidu a N-methyl-2-pyrrolidonu a methanolu, z takto získaného roztoku se případně odstraní zakalení a přitom zůstávající jasný roztok se míchá tak dlouho, až se neusazuje žádná usazenina. Oddělí se usazenina (modifikace D doxazosinmesylátu), pere se methanolem a v tekutém stavu se ohřívá v ethanolu. Po ochlazení se izoluje vznikající modifikace A doxazosinmesylátu. Způsob potom pokračuje tak, že se roztok doxazosinu zpracuje s kyselinou methansulfonovou jen v methanolu.

K odebrání doxazosinmesylátu z ethanolu, které se uvádí ve shora citované literatuře k získání formy A doxazosinmesylátu, však není uveden žádný v technickém měřítku použitelný postup k obdržení doxazosinmesylátu ve formě A. Kromě toho není v této .literauře také uvedena výroba doxazosinmesylátu, který slouží jako výchozí materiál pro výrobu jednotlivých forem.

φφφφ φ φ • φ

Co se týká obou dalších, shora uvedených postupů k výrobě formy A doxazosinmesylátu, mohou být dobře použitelné ve větším měřítku. Oba jsou ale velmi nákladné. V obou případech se výroba formy A doxazosinmesylátu nepodaří jednoduchým zpracováním doxazosinu s kyselinou methansulfonovou. Spíše se musí v případě postupu z EP 849 266 z doxazosinu nejprve vyrobit s kyselinou octovou acetát, který se přimísí do roztoku s kyselinou methansulfonovou. Přitom se musí vykrystalizovat adukt rozpouštědla, který se musí izolovat. Teprve ohřevem tohoto aduktu v nižším alkoholu se potom obdrží požadovaná forma A doxazosinmesylátu. Podle PCT/EP 9808360 se z doxazosinu a kyseliny methansulfonové vyrobí nejprve forma doxazosinmesylátu, označovaná jako modifikace D, která se musí izolovat. Teprve dodatečným ohřevem této formy D v ethanolu se obdrží požadovaná forma A doxazosinmesylátu.

Podstata vynálezu

Nyní byl nalezen jednoduchý, v technickém měřítku použitelný způsob výroby doxazosinmesylátu modifikace A.

Předmětem vynálezu je způsob výroby doxazosinmesylátu v modifikaci A, který spočívá v tom, že se doxazosin rozpustí s kyselinou methansulfonovou ve směsi z aprotického, polárního organického rozpouštědla a methanolu a přitom vzniklý roztok se případně filtruje, případně se očkuje doxazosinmesylátovými krystaly formy A, ohřívá se a po ochlazení se izoluje vzniklý produkt, který se pere organickým rozpouštědlem a suší se.

K reakci doxazosinu s kyselinou methansulionovou se obě substance používají v molovém poměru 1:1. Přednostně se používá malý molární přebytek kyseliny sulfonové.

Jako aprotické, polární organické rozpouštědlo jsou • · • · • · · ·

vhodné například N,N-dimethylformamid a zejména N-methyl-2-pyrrolidon. Poměr doxazosinu k methanolu k aprotickému, polárnímu organickému rozpouštědlu (hmotnost/objem/objem) činí 1:(5 až 15):(1,5 až 4), přednostně 1:(8 až 12):(2 až 3). Jestliže se roztok získaný přídavkem kyseliny methansulfonové ke směsi z doxazosinu, methanolu a aprotickému, polárnímu organickému rozpouštědlu zakalí, pak se doporučuje odstranit zakalení například filtrací. Jestliže se má zakalení odstranit například filtrací, je účelné přidat část methanolu teprve po filtraci .

Po přídavku kyseliny methansulfonové ke směsi z doxazosinu, methanolu a aprotického, polárního organického rozpouštědla, případně po filtraci získaný jasný roztok se následně, přednostně po očkování krystaly doxazosinmesylátu ve formě A, ohřeje. Přitom se přednostně pracuje za ohřevu na teplotu refluxu. Reakční směs se na tuto teplotu zpravidla ohřívá 3 až 9 hodin, přednostně 4 až 6 hodin.

Následně se vznikající krystalická suspenze ochladí na teplotu okolí a ještě se krátkou dobu míchá při teplotě okolí. Následně se izoluje pevný produkt (modifikace A doxazosinmesylátu), pere se organickým rozpouštědlem, přednostně nižším alkylalkoholem, zvláště přednostně methanolem a obvyklým způsobem se suší, například ve vakuu.

Nový způsob poskytuje velmi jednoduchým způsobem doxazosinmesylát modifikace A v celkovém výtěžku přes 85 %. Čistota podle nového způsobu obdržené modifikace A je vynikající. Podstatná výhoda nového způsobu spočívá také v tom, že po přídavku kyseliny methansulfonové vzniká roztok. Tím je možné pomocí filtrace oddělit případně přítomné cizí částice.

Přehled obrázků na výkresech ···· ·· ·· ·· • · · · · «· • · · · · ·· • · · ······ · • · · · ·· • ·· ·· ··

Na výkresech znázorňuje obr. 1 Debye-Scherrer-Rontgenův difraktogram, obr. 2 diferenciální thermogram a obr. 3 IR spektrum.

Příklady provedení

Příklad 1

V 500 ml tříhrdlé baňce byla za míchání rozpuštěna směs z 22,6 g doxazosinu, 45 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a 210 ml methanolu s 5,05 g bezvodé kyseliny methansulfovové. Přitom vzrostla vnitřní teplota na 30 °C a vznikl roztok. Reakční vsázka byla očkována 0,5 g doxazosinmesylátu ve formě A, přičemž tyto očkovací krystaly nepřešly do roztoku. Po očkování se ohřívalo na teplotu refluxu (Kp. 68 °C, žádný roztok) a 4 hodiny se při této teplotě míchalo. Vznikající produkt se odsál, 2x se pral 50 ml methanolu a sušil se při 75 °C ve vakuu. Získalo se 24,6 g doxazosinmesylátu ve formě A. To odpovídá, po odečtení materiálu použitého k očkování, výtěžku 87,8 %, vztaženo na použitý doxazosin.

S takto získaným doxazosinmesylátem byla zjišťována data pro Debye-Scherrer-Rontgenův difraktogram, diferenciální thermogram a IR spektrum, uvedená na obr. 1 až 3.

Příklad 2

V 500 ml tříhrdlé baňce byla za míchání rozpuštěna směs z 22,6 g doxazosinu, 45 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a 210 ml methanolu s 5,05 g bezvodé kyseliny methansulfovové. Přitom vzrostla vnitřní teplota na 30 °C a vznikl roztok. Po ukončení přídavku kyseliny methansulfonové se ohřívalo na teplotu refluxu (Kp. 68 °C) a 4 hodiny se při této teplotě míchalo (vznik krystalů v průběhu míchání při teplotě refluxu). V • ·· ·

- 6 44 4444 • 4 4 4 · 4· • 4 4 4 4 ·4 · · 4444444

4 4 · ·4

4 4 4 44 4 návaznosti na to se ochlazovalo na teplotu okolí a 15 minut se míchalo při této teplotě. Vzniklý produkt se odsál, 2x se pral 50 ml methanolu a při 75 °C se sušil ve vakuu. Získalo se 23,5 g doxazosinmesylátu ve formě A. To odpovídá výtěžku 85,7 %, vztaženo na použitý doxazosin.

Příklad 3

V 500 ml tříhrdle baňce byla za míchání rozpuštěna směs z 22,6 g doxazosinu, 45 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a 190 ml methanolu s 5,05 g bezvodé kyseliny methansulfovové. Přitom vzrostla vnitřní teplota na 30 °C a vznikl roztok. Po ukončení přídavku kyseliny methansulfonové se reakční vsázka ve druhé 500 ml tříhrdlé baňce filtrovala. Filtr se pral 20 nl methanolu. Vyčištěný filtrát se ohříval na teplotu refluxu (Kp. 68 °C a 4 hodiny se při této teplotě míchal (vznik krystalů v průběhu míchání při teplotě refluxu). Po ukončení míchání při teplotě refluxu se ochlazovalo na teplotu okolí a 15 min. se při této teplotě míchalo. Vznikající produkt se odsával, 2x se pralo 50 ml methanolu a sušilo se ve vakuu při teplotě 75 °C. Získalo se 23,4 g doxazosinmesylátu ve formě A. To odpovídá výtěžku 85,4 %, vztaženo na použitý doxazosin.

Claims (1)

1. Způsob výroby doxazosinmesylatu v krystalické modifikaci označované jako forma A, vyznačující se tím, že se doxazosin rozpustí s kyselinou methansulfonovou ve směsi z aprotického, polárního organického rozpouštědla a methanolu, přitom vzniklý roztok se případně filtruje, případně se očkuje doxazosinmesylátovými krystaly formy A, ohřívá se a po ochlazení se izoluje vzniklý produkt, který se pere organickým rozpouštědlem a suší se.