PT849266E

PT849266E - Nova forma polimorfa de mesilato de doxazosina (forma iii)

Info

Publication number: PT849266E
Application number: PT96120603T
Authority: PT
Inventors: Ingomar Grafe; Johann Peter Moersdorf
Original assignee: Heumann Pcs Gmbh
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2007-03-30
Also published as: CA2225022A1; HUP9702477A3; HU9702477D0; KR100659927B1; IL122630A; HU228306B1; JPH10182641A; ATE353892T1; DE59611417D1; EP0849266A1; CA2225022C; NZ329406A; ES2282997T3; AU725253B2; JP4657393B2; IL122630A0; ZA9710634B; AU4844997A; HUP9702477A2; EP0849266B1

Description

ΕΡ Ο 849 266 /ΡΤ

DESCRIÇÃO "Nova forma polimorfa de mesilato de doxazosina (forma III)" O invento refere-se a uma nova forma cristalina e anidra de mesilato de doxazosina, a um processo para a sua produção e a medicamentos que contêm esta nova forma III. 0 metanossulfonato de 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolil)-4-[ (2, 3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-il)carbonil]-piperazina, com o nome INN "mesilato de doxazosina", é um derivado de diaminoquinazolina da classe dos bloqueadores dos receptores cg. Apresenta uma elevada semelhança estrutural com os representantes mais antigos desta classe, cloridrato de prazosina e cloridrato de terazosina. Enquanto que as duas últimas substâncias activas mencionadas são utilizadas, prioritariamente, só no tratamento da hipertensão arterial, apresenta-se no caso do mesilato de doxazosina uma outra indicação, a saber o tratamento da hiperplasia benigna da próstata.

Ao contrário da prazosina e da terazosina, a doxazosina não é utilizada terapeuticamente sob a forma do cloridrato, mas sob a forma do mesilato, isto é, como sal do ácido metanossulfónico.

Apesar de já estarem a ser comercializados medicamentos contendo mesilato de doxazosina, o mesilato de doxazosina ainda não foi descrito até à data. Mesmo em US-PS 4188390, que revela a doxazosina pela primeira vez, não contém nenhuma descrição do mesilato de doxazosina. Nos exemplos desta publicação é descrito somente o monocloridrato de doxazosina.

No entanto, devido à sua hidrossolubilidade extremamente baixa, o cloridrato é impróprio para fins farmacêuticos.

As tentativas de produzir mesilato de doxazosina pelas vias usuais são muito difíceis de realizar e conduzem a resultados não satisfatórios. Por um lado, a doxazosina base é pouco solúvel nos solventes habituais para a formação de sais. Apenas em solventes polares apróticos de elevado ponto de ebulição, como por exemplo dimetilformamida, ela é 2 ΕΡ Ο 849 266 /ΡΤ satisfatoriamente solúvel. Nestes solventes no entanto, a solubilidade do mesilato de doxazosina é semelhante à da base, pelo que os rendimentos de mesilato obteníveis são absolutamente insatisfatórios. Além disso, restos do solvente dimetilformamida em substâncias activas farmacêuticas são criticos do ponto de vista farmacológico.

Por outro lado, a doxazosina base pode ser dissolvida em ácidos fracos, como por exemplo ácido acético, e o mesilato pode ser precipitado através da adição de ácido metanossulfónico. No entanto, trabalhando desta maneira, à temperatura ambiente, é obtido um gel impossível de filtrar. No caso de se trabalhar a temperaturas mais altas, por exemplo a 50°C, este gel agrega-se formando grumos ou forma uma segunda fase oleosa que não se solidifica, se houver concentrações mais elevadas. É certo que através da adição de solventes orgânicos, por exemplo acetona, pode ser melhorada a capacidade do mesilato de doxazosina precipitado de ser aspirado, mas a secagem deste produto provoca a formação de grumos, devido ao elevado teor de humidade. Em última instância é obtida uma forma amorfa e higroscópica do mesilato de doxazosina.

Por esta razão, o invento propõe-se resolver o problema de disponibilizar uma forma cristalina e anidra do mesilato de doxazosina que, devido às suas propriedades físicas, em particular suas características cristalinas e seu comportamento em relação à água, seja fácil de manusear não apenas na sua síntese química como também na sua formulação galénica.

De acordo com o invento, este problema é resolvido através de uma nova forma cristalina e anidra de mesilato de doxazosina, a seguir designada por "forma III".

Objecto do invento é, por isso, a forma III do mesilato de doxazosina, caracterizada por apresentar um diagrama de raios X em pó com as seguintes posições de reflexão de intensidade elevada e média: 8,49° 21,03° 11,72° 22,87° 16,03° 25,02° 18,29° 3 ΕΡ Ο 849 266 /ΡΤ e por ser cristalina e anidra. A forma III de acordo com o invento é caracterizada por um difractograma de raios X, medido utilizando uma radiação Cu-Kai e um monocromador de Ge com um passo de 0,017° no intervalo de ângulos de difracção de 2Θ = 5-35°, que está representado na Figura 1 e apresenta as seguintes posições de reflexão de intensidade elevada e média: O 00 21,03° 11,72° 22,87° 16,03° 25,02° 18,29° A forma III de acordo com o invento do mesilato de doxazosina distingue-se ainda por uma série de outras propriedades das outras formas do mesilato de doxazosina, além do difractograma de raios X. Por isso, estas propriedades podem também ser utilizadas para a distinguir das outras formas.

Uma outra caracterização da forma III do mesilato de doxazosina pode ser efectuada por meio da termoanálise diferencial (DTA). De acordo com o espectro DTA da forma III, representado na figura 2, com um alcance de medição de 150 a 300°C, a forma III é caracterizada por um único pico endotérmico a 281°C, o qual corresponde ao ponto de fusão da forma III.

Um outro objecto do invento é um processo para a produção da forma III de acordo com o invento de mesilato de doxazosina, descrita anteriormente, processo esse caracterizado por (1) se transformar doxazosina base, eventualmente num solvente orgânico, com ácido acético, em acetato de doxazosina, (2) se purificar, por filtração a quente, a solução obtida em fase (1) e se lhe adicionar ácido metanossulfónico, 4 ΕΡ Ο 849 266 /ΡΤ (3) se agitar a solução obtida em fase (2), a uma temperatura de 30°C até à temperatura de refluxo do solvente utilizado, para efectuar uma cristalização, e se obter o aducto com o solvente, assim resultante, mediante filtração, (4) se deitar o aducto com o solvente em estado húmido num álcool baixo, deixando a mistura ferver durante 10 minutos a 12 horas sob refluxo e por (5) se arrefecer a solução obtida em fase (4) até à temperatura ambiente, obtendo os cristais precipitados através de filtração.

Na primeira etapa do processo de acordo com o invento, a doxazosina base é transformada com ácido acético em acetato de doxazosina. A transformação pode ser realizada na ausência de um solvente ou, de preferência, num solvente orgânico. Exemplos de solventes adequados são álcoois ou ésteres baixos, sendo preferido um éster como solvente, por exemplo acetato de etilo. Na reacção, a relação entre doxazosina base e ácido acético é de 1:2 a 1:5, de preferência 1:2 a 1:3. A temperatura reaccional é de 40 a 100°C, de preferência 60 a 90°C, particularmente 80°C. No caso concreto, ela depende da composição da mistura reaccional. A solução obtida na primeira etapa é purificada por filtração, ainda a quente, e é-lhe adicionado ácido metanossulfónico. A seguir à lavagem da camada de filtro com uma mistura quente de ácido acético glacial e um solvente orgânico, de preferência o solvente utilizado na etapa 1, sendo a sua relação volúmica de preferência 1:1, o filtrado e o liquido de lavagem são reunidos e é-lhes adicionado ácido metanossulfónico. Em relação ao acetato de doxazosina, o ácido metanossulfónico é aplicado numa quantidade equimolar ou num ligeiro excesso que atinge até 10% molar, de preferência até 7% molar. Prefere-se a adição de uma quantidade equimolar do ácido metanossulfónico. De preferência, o ácido metanossulfónico é aplicado sob a forma de uma solução aquosa a 70%. 5 ΕΡ Ο 849 266 /ΡΤ

Na etapa seguinte do processo de acordo com o invento, o aducto com o solvente, ainda húmido do solvente, é deitado num álcool baixo, como por exemplo metanol ou etanol, de preferência metanol, e a mistura é feita ferver durante 10 minutos a 12 horas, de preferência 6 a 9 horas, sob refluxo. Nesta etapa, o álcool baixo é aplicado numa quantidade de 1:5 a 1:20 em relação ao aducto com o solvente húmido.

Na última etapa, a solução obtida desta maneira é arrefecida até à temperatura ambiente, até que o composto procurado se tiver precipitado completamente sob a forma de cristais. Os cristais precipitados são obtidos de maneira habitual, através de filtração.

Devido às suas propriedades cristalinas, a forma III de acordo com o invento do mesilato de doxazosina tem vantagens inesperadas não apenas no que se refere à sua síntese e à pureza do produto, como também no que diz respeito ao seu processamento galénico para formas de medicamento sólidas. Como descrito anteriormente, as formas do mesilato de doxazosina obtidas através das vias usuais, são obtidas sob a forma de precipitados em forma de gel muito volumosos mesmo na presença de solventes orgânicos, os quais incluem grandes quantidades de soluções-mãe, apresentando, por isso, teores de humidade, ou perdas de matéria seca, que atingem até 50%. Devido a isto, no produto seco são incluídas ou adsorvidas impurezas, especialmente impurezas corantes. Além disso, o produto volumoso geliforme provoca tempos de filtração ou centrifugação extremamente longos, que são muito inconvenientes do ponto de vista do processo.

Em contrapartida, a forma III de acordo com o invento é obtida sob a forma de um sólido bem cristalino, incolor e filtrável ou centrifugável sem problemas. A solução-mãe aderente pode ser removida sem problema através de lavagem do bolo de filtração com um solvente adequado, obtendo-se assim um produto de elevada pureza. Sólidos amorfos, sobretudo sólidos higroscópicos, são muito difíceis de tratar no processamento galénico, uma vez que apresentam por exemplo reduzidas massas volúmicas aparentes e propriedades de fluidez não satisfatórias. Além 6 ΕΡ Ο 849 266 /ΡΤ disso, para ο manuseamento de sólidos higroscópicos são necessárias técnicas de trabalho e instalações especiais, para se obter resultados reprodutíveis, por exemplo em relação ao teor de substâncias activas ou à estabilidade nos medicamentos acabados produzidos. A forma III de acordo com o invento do mesilato de doxazosina pode ser aplicada terapeuticamente da mesma maneira que a doxazosina base e seus sais de adição com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, como o mesilato de doxazosina comercializado tendo propriedades morfológicas desconhecidas. As áreas de indicação principais são o tratamento da hipertensão arterial assim como o tratamento da hiperplasia benigna da próstata.

Um outro objecto do invento é, por isso, um medicamento que se caracteriza por conter além de substâncias auxiliares e veículos usuais, a forma III de mesilato de doxazosina.

Desta maneira, a forma III de acordo com o invento do mesilato de doxazosina pode ser formulada como uma das formas de administração usuais, incluindo formas de administração perorai e parentérica. Formulações preferidas são comprimidos ou cápsulas. Podem ser produzidas aplicando processos de mistura convencionais e utilizando substâncias auxiliares e veículos convencionais, como por exemplo aglutinantes, desintegrantes de comprimido, aromatizantes e algo semelhante. 0 doseamento corresponde ao de formas de sais de doxazosina que se conhecem.

Os exemplos que se seguem ilustram o invento.

Exemplo 1

Produção da forma III de acordo com o invento de mesilato de doxazosina

Num balão de 1 1 com três tubuladuras são dissolvidos 200 g de doxazosina base em 250 ml de ácido acético glacial e 200 ml de acetato de etilo, por aquecimento a 80°C. Após a adição de 23 ml de ácido metanossulfónico (a 70%), a solução quente é purificada por filtração através de uma camada de Supercel, e a camada de filtração é lavada com 30 ml de ácido 7 ΕΡ Ο 849 266 /ΡΤ acético glacial/acetato de etilo (1:1) quente. Às soluções reunidas são adicionados outros 23 ml de ácido metano-sulfónico (a 70%) e a solução é agitada durante uma hora a 50°C, até se dar a cristalização. Após arrefecimento até 10°C e agitação durante duas horas, o sólido precipitado é separado por aspiração e lavado com 200 ml de acetato de etilo.

Em seguida, o aducto com o solvente, ainda húmido do acetato de etilo, é vertido em 1,0 1 de metanol e feito ferver durante 9 horas, sob refluxo. A seguir a um arrefecimento até à temperatura ambiente e separação por aspiração, são obtidos 240 g (99% do valor teórico) de um sólido incolor, o qual apresenta o espectro de difracção de raios X apresentado na Figura 1, da forma III.

Exemplo 2

Produção da forma III de acordo com o invento do mesilato de doxazosina O mesilato de doxazosina obtido de acordo com o Exemplo 1, ainda húmido do acetato de etilo, é fervido durante 3 horas em três partes volúmicas de etanol, sob refluxo. Após um arrefecimento até à temperatura ambiente e separação por aspiração, é mais uma vez obtido um sólido incolor com um rendimento praticamente quantitativo que, de acordo com o dif ractograma de raios X, é a forma III do mesilato de doxazosina e que apresenta também o espectro DTA representado na Figura 2.

Lisboa

Claims

ΕΡ Ο 849 266 /ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma III de mesilato de doxazosina, caracterizada por apresentar um diagrama de raios X em pó com as seguintes posições de reflexão de intensidade elevada e média: oo o 21, 03 11,72° 22, 87 16,03° 25, 02 18,29° e por ser cristalina e anidra.
2. Processo para a produção da forma III de mesilato de doxazosina de acordo com o invento, caracterizado por (1) se converter doxazosina base em acetato de doxazosina com ácido acético, opcionalmente num solvente orgânico, (2) se purificar, a quente, a solução obtida na fase (1) e se lhe adicionar ácido metanossulfónico, (3) se agitar a solução obtida na fase (2), a uma temperatura de 30°C até à temperatura de refluxo do solvente utilizado, para efectuar uma cristalização completa, e o aducto com o solvente assim resultante ser recuperado mediante filtração, (4) se introduzir o aducto com o solvente em estado húmido num álcool inferior, deixando a mistura ferver durante 10 minutos a 12 horas sob refluxo, e (5) se arrefecer a solução obtida na fase (4) até à temperatura ambiente, sendo os cristais precipitados obtidos por filtração.
3. Medicamento caracterizado por conter, para além de substâncias auxiliares e veiculos convencionais, a forma III de mesilato de doxazosina de acordo com a reivindicação 1. Lisboa,