BR122019023745B1 - Método para a preparação de (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro como um sal maleato - Google Patents

Método para a preparação de (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro como um sal maleato Download PDF

Info

Publication number
BR122019023745B1
BR122019023745B1 BR122019023745-0A BR122019023745A BR122019023745B1 BR 122019023745 B1 BR122019023745 B1 BR 122019023745B1 BR 122019023745 A BR122019023745 A BR 122019023745A BR 122019023745 B1 BR122019023745 B1 BR 122019023745B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
aniline
quinolinyl
butenamide
pyridinylmethoxy
ethoxy
Prior art date
Application number
BR122019023745-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR122019023745B8 (pt
Inventor
Qinghong Lu
Mannching Sherry Ku
Warren Chew
Gloria K. Cheal
Anthony F. Hadfield
Mahmoud Mirmehrabi
Original Assignee
Wyeth Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40347915&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR122019023745(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Llc filed Critical Wyeth Llc
Publication of BR122019023745B1 publication Critical patent/BR122019023745B1/pt
Publication of BR122019023745B8 publication Critical patent/BR122019023745B8/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se a formas de sais maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, métodos de preparação das formas cristalinas do sal maleato, os compostos associados, e compo-sições farmacêuticas contendo os mesmos. Os sais maleato são úteis no tratamento de câncer, particularmente aqueles influenciados por quinases da família receptor do fator de crescimento epidérmico.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Esta invenção está direcionada a sais maleato de (E)-N-{4- [3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina-3]-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida, suas formas cristalinas, métodos de preparação dos sais, associado compostos, composições farmacêuticas contendo o sal maleato, e seus métodos de utilização. Sais maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida são úteis no tratamento de câncer.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Compostos derivados de 3-cianoquinolina foram mostrados ter atividade anti-tumor, que pode torná-los úteis como agentes quimioterápicos no tratamento de vários cânceres, incluindo, mas não limitado a, câncer pancreático, melanoma, câncer linfático, tumores de parótida, esôfago de Barrett, carcinomas de esôfago, tumores de cabeça e pescoço, câncer de ovário, câncer de mama, tumores epidermóides, os cânceres de órgãos importantes, como rins, bexiga, laringe, estômago e pulmão, pólipos do cólon e do câncer colorretal e câncer da próstata. Exemplos de compostos derivados de 3- cianoquinolina são divulgados e mostraram possuir atividade anti- tumoral em Patentes US. Nos. 6002008; 6432979 e 6288082. Uma limitação de certos compostos de 3 cianoquinolina é que eles não são solúveis em água na forma de base livre.
[003] A forma cristalina de uma determinada droga como um sal, hidrato e / ou qualquer metamorfose desses mencionados é muitas vezes um importante determinante da facilidade da droga de preparação, estabilidade, solubilidade em água, estabilidade do armazenamento, facilidade de formulação e farmacologia in vivo. É possível que uma forma cristalina seja preferível em detrimento de outra, onde determinados aspectos, como facilidade de preparação, a estabilidade, solubilidade em água e / ou farmacocinética superior são consideradas críticas. Formas cristalinas de sais de (E)-N-{4-[3-cloro- 4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida que possuem um maior grau de solubilidade em água do que a base livre, mas são estáveis a preencher uma necessidade não satisfeita de formas estáveis cristalinas solúveis em água de compostos 3-cianoquinolina substituídos que seletivamente inibem a atividade da quinase, que por sua vez, inibem a proliferação celular e tumorigênese.
Sumário da invenção
[004] A presente invenção proporciona formas cristalinas de maleato de(E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, que foram isoladas e caracterizadas como: uma forma anidra, de forma monoidratada, e uma mistura do anidro e as formas monoidratadas (referido como um hidrato de forma parcial). A invenção é também direcionada aos métodos para usar este sal maleato e formas cristalinas dos mesmos, e formulações farmacêuticas que os contenham.
[005] A invenção fornece uma forma cristalina isolada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro (Forma I), caracterizado por calorimetria de varredura diferencial (DSC), como exibindo uma temperatura de início na faixa de cerca de 196-204 °C, na qual a fusão e decomposição ocorrem.
[006] A invenção também fornece uma forma cristalina isolada do maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro (Forma I), onde o sal maleato é caracterizado por picos de difração de raios X (XRD) nos ângulos seguintes (± 0,20 °) de 2θ em seu padrão de difração de raios-X: 6,16, 7,38, 8,75, 10,20, 12,24, 12,61, 14,65, 15,75, 17,33, 18,64, 19,99, 20,66, 21,32, 22,30, 23,18, 24,10, 24,69, 25,49, 26,09, 26,54, 27,52, 28,62 e 29,43. Em uma modalidade individual, a forma cristalina isolada do maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida anidro exibe um padrão de difração de raios-X em que todos os picos de difração de raios-X estão em torno dos ângulos 2θ divulgados acima.
[007] A invenção fornece uma forma cristalina isolada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida monoidratado (Forma II), apresentando perda de água em cerca de 50°C e caracterizado por um teor de água de cerca de 2,5 a 2,7%, em peso, com base no peso do composto como um monoidrato.
[008] A invenção também fornece uma forma cristalina isolada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida monoidratado (Forma II), onde o sal maleato é caracterizado por picos de difração de raios-X (XRD) nos seguintes ângulos (± 0,20 °) de 2θ em seu padrão de difração de raios-X: 6,53, 8,43, 10,16, 12,19, 12,47, 13,01, 15,17, 16,76, 17,95, 19,86, 21,1 1, 21,88, 23,22, 23,78, 25,69, 26,17, 27,06, 27,58, 28,26, 28,73 e 29,77. Em uma modalidade individual, a forma cristalina isolada maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida monoidratado exibe um padrão de difração de raios-X em que todos os picos de difração de raios-X estão em torno dos ângulos 2θ divulgados acima.
[009] A invenção também fornece uma forma cristalina isolada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida monoidratado (Forma II), caracterizado por DSC, como exibindo uma temperatura de início na faixa de 196-204°C, na qual a fusão e decomposição de ocorrer, especialmente, a uma temperatura de transição de cerca de 203,8 °C.
[0010] A invenção fornece uma forma cristalina isolada de um maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida parcialmente hidratado (Forma III), caracterizado por um teor de água de cerca de 0,8 a cerca de 2,4%, em peso, incluindo cerca de 1,5% para 2,3%, em peso, com base no peso do composto.
[0011] A presente invenção fornece um método de preparação do sal maleato mediante mistura de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida (base livre), com ácido maleico e dissolver a mistura em uma solução água-álcool a uma temperatura elevada. A solução resultante é resfriada e a solução de refrigeração contém maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
[0012] A invenção também fornece um método de preparação maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida sob a forma de um monoidrato cristalino (Forma II) compreendendo as etapas de: mistura de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro (Forma I) com um mono-solvente orgânico e uma quantidade de água e filtragem do monoidrato cristalino que precipita a partir da mistura.
[0013] A invenção também fornece um método de preparação maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida sob a forma de um monoidrato cristalino (Forma II) compreendendo as etapas de: mistura de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro (Forma I) com um solvente orgânico; adição de uma solução compreendendo uma quantidade de água em um solvente orgânico e filtragem do monoidrato cristalino que precipita da mistura.
[0014] A invenção também fornece um método de preparação de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida sob a forma de um monoidrato cristalino (Forma II) compreendendo as etapas de: mistura de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro (Forma I) com um solvente orgânico e uma quantidade de água e filtragem do monoidrato cristalino que precipita a partir da mistura.
[0015] A invenção também fornece um método de preparação maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida sob a forma monoidrato cristalino (Forma II) compreendendo as etapas de: mistura de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro (Forma I) com um solvente orgânico que compreende uma quantidade de água e filtragem do monoidrato cristalino que se precipita a partir da mistura.
[0016] A invenção também fornece um método de preparação maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida sob a forma de um monoidrato cristalino (Forma II) compreendendo as etapas de: mistura de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro (Forma I) com um solvente orgânico que compreende uma quantidade de água durante um período de dias e filtragem do monoidrato cristalino que se precipita a partir da mistura.
[0017] A invenção também fornece um método de preparação maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida na forma anidra (Forma I) compreendendo a etapa de: secagem sob vácuo maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida como um monoidrato (Forma II) com uma temperatura superior a 30 °C por cerca de 12 a cerca de 48 horas.
[0018] A invenção também proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo: maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida e um ou mais compostos associados com as seguintes estruturas
Figure img0001
[0019] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para a inibição da atividade da HER-2 quinase compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina-3]-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica também pode conter um ou mais dos compostos associados discutido acima. O sal maleato pode estar em uma forma anidra, uma forma monoidratada, e combinações destas formas.
[0020] A presente invenção também fornece um método para prevenir, tratar ou inibir câncer pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida a um indivíduo. O indivíduo pode ser um mamífero, e mais especificamente, um ser humano. O sal maleato pode ser administrado em sua forma anidra, forma monoidratado, ou forma parcialmente hidratada. Um ou mais dos compostos associados discutidas acima também pode ser administrada durante este método. Breve Descrição dos Desenhos
[0021] FIG. 1. A varredura XRD de duas formas cristalinas de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro Forma I e monoidrato Forma II.
[0022] FIG. 2. Gráfico da isoterma sorção dinâmica de vapor (DSV) de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3- ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, fórmulas I e II.
[0023] FIG. 3. Gráfico da calorimetria de varredura diferencial (DSC) das Formas I e II.
[0024] FIG. 4. Gráfico da análise termogravimétrica (TGA) das Formas I e II.
[0025] FIG. 5. Varredura XRD das Formas I, II e III (forma hidratada parcial) após a exposição da Forma I a 75% de umidade relativa, à temperatura ambiente por 22 dias.
[0026] FIG. 6. Varreduras XRD de duas bateladas da Forma I.
[0027] FIG. 7. Varreduras XRD da Forma Il antes e depois da exposição a uma umidade relativa de 50-60% em uma temperatura ambiente de 20-25°C por 24 horas.
[0028] FIG. 8 varreduras XRD da Forma I antes e após exposição à umidade relativa de 50-60% em uma temperatura ambiente de 2025°C por 24 horas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0029] (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi- 6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida é um inibidor irreversível para Her-2 quinase (também conhecido como ErbB-2 ou neu) , um membro da família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) . Membros da família de EGFR têm sido implicados na tumorigênese e associados com fraco prognóstico em vários tipos de tumores em seres humanos. A estrutura da (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida sob a forma de uma base livre é mostrada abaixo:
Figure img0002
[0030] O composto (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3- ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida na forma de uma base livre é descrita na Patente US. No. 6288082. O composto é classificado, com base no Sistema de Classificação Biofarmacêutica, como um composto BCS classe IV (baixa solubilidade em água e baixa permeabilidade). A base livre tem baixa solubilidade em água, com uma solubilidade em água de cerca de 1 mg / mL em cerca de pH 7. O aumento de solubilidade em água com pH diminui à medida que o composto torna-se ionizado. Este composto é solúvel em água em pH gastrintestinal, e dissolução não é limitante da taxa. Há uma necessidade de uma forma deste composto com propriedades físico- químicas melhoradas.
[0031] A presente invenção fornece um ácido solúvel em água sob forma de sal adição de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3- ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida. O composto base livre é capaz de formar sais com uma variedade de ácidos farmaceuticamente adequados. Ácidos farmaceuticamente adequados incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, ácido acético, fumárico, maleico, metanossulfônico, ácido succínico sulfúrico, ácido tartárico, e p-toluenossulfônico. As propriedades físico-químicas de cada forma de sal de ácido disso, foram avaliados para a tela de uma forma ideal de sal farmacêutico, como mostra a Tabela 1. TABELA 1. Propriedades físico-químicas de formas de sais de (E)-N- {4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida
Figure img0003
*-- endotermas menores e algumas endotermas amplas não estão listadas.
[0032] Dos nove sais, o sal maleato apresentou propriedades físico-químicas vantajosas. O sal maleato foi cristalino e menos higroscópico. O sal mesilato foi higroscópico e menos cristalino. O sal tosilato foi ainda menos atraente, principalmente devido ao seu maior peso molecular e questões relacionadas com a segurança. Embora o "sal" acetato parecesse ser cristalino, o RMN revelou que o produto preparado a partir do ácido acético não era de fato um sal. O fato de que o produto preparado a partir do ácido acético era insolúvel em água com um resultante pH alcalino confirmou que ele manteve em grande parte as propriedades da base livre.
[0033] O sal maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida é cristalino e tem maior solubilidade em água, em comparação com a base livre, conforme mostrado na Tabela 2. TABELA 2. Comparação da solubilidade da base livre e sal maleato
Figure img0004
*LOD = Limite de Detecção ** Também conhecido como Polisorbate80, um solvente não iônico preparado a partir de sorbitol polioxilado e ácido oléico.
[0034] Uma comparação dos dados da exposição sistêmica (SE) para (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida foi conduzida nos dados extraídos de vários estudos pré-clínicos em ratos. A análise desses dados indicou que, em ratos, a administração do composto como o sal maleato proporcionou um aumento de duas vezes na AUC (área sob concentração), em comparação com a base livre, quando administrado em uma escala da dose de 5 a 45 mg / kg. A disponibilidade sistêmica do composto como base livre foi relativamente baixo (20%), e na presença de quantidades significativas de droga nas fezes pode ser atribuído à má absorção. O aumento da solubilidade do sal maleato parece aumentar a absorção do composto em ratos. A Tabela 3 apresenta o composto plasma a AUC e Cmax de dados observados em ratos.
[0035] TABELA 3. Média (SE) da Farmacocinética do Composto em Ratos
Figure img0005
a: AUCo-, ND = não dosada
[0036] Sal maleato administrado a 10 mL/ kg, com suspensões de 0,5 a 4,5 mg / mL
[0037] Base livre administrada a 10 mL / kg, com suspensões de 1 a 10 mg / mL
[0038] O sal maleato de forma consistente e reproduzível exibiu benéficas propriedades físico-químicas, como mostrado na Tabela 4. TABELA 4. Propriedades físico-químicas das Bateladas piloto de sal maleato
Figure img0006
*Tamanho de partícula é calculado a partir da imagem capturada do microscópio de luz ** ND não determinado *** s a base livre
[0039] Adicionalmente em apresentar fraca solubilidade em água, o composto (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3- ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida sob a forma de uma base livre interage com os receptores eméticos no estômago, dando origem a diarréia em mamíferos. O sal maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida. No entanto, inesperadamente atenua esses problemas e minimiza as interações do receptor emético em mamíferos.
[0040] O sal maleato é preparado pela mistura (E)-N-{4-[3-cloro- 4-(2-piridinilmetóxi)anilina-3]-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida (base livre), com ácido maleico e dissolvendo a mistura em uma solução água-álcool a uma temperatura elevada. A solução resultante é resfriada e a solução de refrigeração contém maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida. De acordo com uma modalidade, o maleato de (E)-N-{4- [3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina-3]-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida é preparado pela combinação do ácido maleico e de base livre em uma solução de água e de n-propanol, conforme descrito no Esquema 1. Esquema 1
Figure img0007
[0041] A reação da base livre e ácido maleico ocorre a uma temperatura elevada de cerca de 40°C a 60°C, de preferência entre aproximadamente 40°C a cerca de 50°C. A proporção de água:n- propanol pode variar, por exemplo, entre cerca de 1:10 a cerca de 1:5, e a relação ideal de água:n-propanol é de cerca de 1:9. A solução água-álcool pode compreender a partir de cerca de 5% a cerca de 20% em volume de água e de cerca de 80% até cerca de 95% de álcool por volume. O álcool pode ser n-propanol. Em uma modalidade, a solução água-álcool compreende cerca de 10% em volume de água e cerca de 90% em volume de n-propanol. O volume da solução de solvente pode ser entre cerca de 8 a cerca de 25 volumes, incluindo cerca de 10 a cerca de 12 volumes. Cerca de 1,0-1,2 equivalentes de ácido maléico é utilizado por equivalente de base livre, de preferência cerca de 1,03 equivalentes de ácido maleico por equivalente de base livre.
[0042] A solução resultante do sal maleato pode ser esclarecida por filtração antes da refrigeração. A etapa de resfriamento pode ser continuada até que a solução atinja uma temperatura de cerca de 45°C ou menos, incluindo uma temperatura de cerca de 39°C ou menos, e mais preferivelmente a cerca de 30°C ou menos. Em uma modalidade, a solução é filtrada após o resfriamento a cerca de temperatura ambiente, de preferência de cerca de 23°C a cerca de 25°C. Normalmente, o sal maleato de começar a cristalizar na solução uma vez que a temperatura chega a 37 °C ou abaixo. A solução pode ser permitido sentar-se, pelo menos, 12 horas, de preferência cerca de 12 a cerca de 15 horas à temperatura ambiente e, em seguida, é filtrada e lavada para recuperar o produto sal cristalino maleato. A torta de filtro resultante pode ser lavada com a mesma ou uma solução água-álcool diferente para obter o produto. O produto pode ser seco para obter maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3- ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino. Neste ponto, o produto sal maleato recuperado e isolado é tipicamente na forma da forma de sal maleato monoidratado.
[0043] O produto pode ser seco sob vácuo com aquecimento para fazer a forma anidra do sal maleato (Forma I) em cerca de 70 a cerca de 95% de rendimento, de preferência cerca de 80 a cerca de 95% de rendimento. Este produto é normalmente melhor do que cerca de 98% puro e, muitas vezes cerca de 99% pura. Normalmente, o processo de secagem é realizada por cerca de 12 a cerca de 48 horas para começar a conversão completa da forma anidra do sal maleato para a forma monoidratada do sal maleato (Forma II).
[0044] Tempos de secagem menores geralmente resultam em misturas das duas formas cristalinas. O processo de secagem é geralmente realizado a temperaturas superiores à temperatura ambiente. Em uma modalidade, a secagem do sal maleato é realizada a uma temperatura superior a aproximadamente 30°C, de preferência de cerca de 40 a cerca de 60°C, e em outra modalidade a cerca de 50°C.
[0045] O sal maleato é solúvel em muitos solventes polares, os quais serão conhecidos por aqueles usualmente versados na técnica, porém o sulfóxido de dimetila (DMSO) é frequentemente utilizado quando um pequeno volume de solvente é desejado. A solução de DMSO podem ser aquecida a cerca de 45°C a cerca de 60°C para aumentar ainda mais a solubilidade. Uma vez que o sal maleato anidro esteja em solução, a água pode ser adicionada, normalmente de forma rápida, fazendo com que a cristalização que fornece a forma cristalina monoidratada quando da filtração. O sal anidro pode ser dissolvido em um solvente, por exemplo, DMSO, e a esta solução pode ser adicionada uma solução aquosa de água e um solvente orgânico, por exemplo, como tetrahidrofurano (THF), isopropanol (IPA), n-propanol, acetona, etanol, metanol e acetonitrila. Em uma modalidade, o solvente orgânico utilizado é o IPA, em outra modalidade é n-propanol, e em uma terceira modalidade de uma mistura destes dois solventes orgânicos é usado. O teor de água da solução aquosa pode ser tão pouco como 5%, mas pode ser de cerca de 7,5% ou maior, e em uma modalidade está entre cerca de 10% e cerca de 15%. A solução resultante, em seguida, pode ser permitido sentar-se até cerca de 24 horas, e em uma modalidade é permitido sentar-se por entre cerca de 12 horas e cerca de 24 horas, para permitir a cristalização ocorra. Filtração da mistura produz uma forma cristalina monoidratada de sal maleato. Para efeitos da presente invenção, o termo "solvente orgânico e água" refere-se a uma solução de um solvente orgânico, como por exemplo, tetrahidrofurano (THF), DMSO, metanol, etanol, álcool isopropílico ou acetona, água e onde o solvente orgânico compreende mais de 50% da solução por volume.
[0046] O inventado sal maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida foi isolado em três diferentes formas cristalinas: uma forma anidra (Forma I), uma forma monoidratada (Forma II) e uma forma parcialmente hidratada (Forma III), que compreende uma mistura da Forma I e da Forma II.
[0047] De acordo com uma modalidade, a forma anidra do maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (Forma I) é obtido como um sólido cristalino por secagem do produto da reação da (E)-N-{4-[3- cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina-]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida e ácido maleico. A secagem Inclui a secagem ao ar, aquecimento e secagem sob pressão reduzida. Em uma modalidade alternativa, a forma anidra do maleato de (E)-N-{4-[3- cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida (Forma I) é obtida como um sólido cristalino por secagem sob a forma monoidratada de maleato de (E)-N- {4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida (Forma II).
[0048] A forma cristalina isolada do maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4- (2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)- 2-butenamida anidro (Forma I), é CARACTERIZADA por calorimetria de varredura diferencial (DSC), como apresentando uma temperatura de início na faixa de cerca de 196-204 °C, na qual a fusão e decomposição ocorrem.
[0049] O sal maleato anidro (Forma I) é CARACTERIZADO por picos de difração de raios X (XRD) nos seguintes ângulos (± 0,20 °) de 2θ em seu padrão de difração de raios-X: 6,16, 7,38, 8,75, 10,20, 12,24, 12,61, 14,65, 15,75, 17,33, 18,64, 19,99, 20,66, 21,32, 22,30, 23,18, 24,10, 24,69, 25,49, 26,09, 26,54, 27,52, 28,62 e 29,43. Em uma modalidade individual, a forma cristalina isolada do maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro (Forma I) exibe um padrão de difração de raios-X em que todos os picos de difração de raios-X estão em torno dos ângulos 2θ divulgados acima.
[0050] De acordo com uma modalidade, maleato de (E)-N-{4-[3- cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida é preparado na forma de monoidrato cristalino (Forma II) pela mistura maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida anidro (Forma I) com um mono-solvente orgânico e uma quantidade de água e filtragem do monoidrato cristalino que precipita a partir da mistura.
[0051] Em uma modalidade individual, maleato de (E)-N-{4-[3- cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida sob a forma de um monoidrato cristalino (Forma II) anidro é preparado por mistura de maleato de (E)-N-{4-[3- cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida (Forma I) com um solvente orgânico; adição de uma solução compreendendo uma quantidade de água em um solvente orgânico e filtragem do monoidrato cristalino que se precipita a partir da mistura.
[0052] Em outra modalidade, maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida sob a forma de um monoidrato cristalino (Forma II) anidro é preparado por mistura de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida (Forma I) com um solvente orgânico que compreende uma quantidade de água durante um período de dias e filtragem do monoidrato cristalino que se precipita a partir da mistura. O período do dia adequado é de cerca de 1-20 dias.
[0053] A forma cristalina isolada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4- (2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)- 2-butenamida monoidratado (Forma II), apresenta perda de água a cerca de 50°C, medido pelo DSC, e é caracterizada por um teor de água de cerca de 2,5 a 2,7%, em peso, medida por meio de análise termogravimétrica (TGA), com base no peso do composto como um monoidrato. O conteúdo de água sob a forma monoidratada do sal maleato também foi medida por titulação Karl Fischer.
[0054] O maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]- 3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida como monoidrato (Forma II) é CARACTERIZADA por picos de difração de raios X (XRD) com os seguintes ângulos (± 0,20 °) de 2θ em seu padrão de difração de raios-X: 6,53, 8,43, 10,16, 12,19, 12,47, 13,01, 15,17, 16,76, 17,95, 19,86, 21,1 1, 21,88, 23,22, 23,78, 25,69, 26,17, 27,06, 27,58, 28,26, 28,73 e 29,77. Em uma modalidade individual, a forma cristalina isolada maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida monoidratado exibe um padrão de difração de raios-X em que todos os picos de difração de raios-X estão em torno dos ângulos 2θ divulgados acima.
[0055] Como usado aqui, o termo significa isolado que mais de 50% do cristalino sal maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida presente é uma das formas I e II. Em uma modalidade, pelo menos 70% do cristalino sal maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida presente é uma das formas I e II. Em uma segunda modalidade, pelo menos 80% do sal maleato presente é uma das formas I e II. Em uma terceira modalidade, pelo menos, 90% do sal maleato presente é uma das formas I e II.
[0056] As duas formas cristalinas de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro- 4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida, apresentam distintos padrões de XRD e picos. O padrão de difração de raios X para cada forma de sal maleato é exclusivo para essa forma de sal. Os padrões de XRD das Formas I e Il foram determinados através de técnicas e equipamentos conhecidos por aqueles hábeis na arte da química analítica e cristalografia de raios-X. Padrões difratogramas de raios-X foram produzidos usando amostras de pó e são compostos de um conjunto de picos de difração, que podem ser expressas em ângulos 2-theta, espaçamento-d e / ou intensidades relativas de pico. Os padrões de difração de raios-X são mostrados nas Figuras 1, 5, 6, 7 e 8. Coleção parâmetros para os dados de raio-X previstas nas Figuras 1, 7 e 8 foram os seguintes: tensão de 40 kV, 40,0 mA corrente; 5,00-30,00 graus Intervalo de varredura; instrumento Bruker D8 Advance, digitalização tamanho de passo 0,01 ° e velocidade de varredura total de 30 minutos, usando um detector Vantec-1 e filtro de Ni. Os dados de raios-X nas Figuras 5 e 6 foram coletados os seguintes: tensão de 30 kV, 15 mA corrente; 3-40 grau de digitalização intervalo; 2.007min; Rigaku banco Miniflex difratômetro de raios-X superior.
[0057] Os ângulos de difração dois-theta e os correspondentes valores de espaçamento-d concorrem para as posições dos picos encontradas no padrão XRD. Os valores do espaçamento-d são calculados com os observados dois ângulos teta e comprimento de onda de cobre Kα1 usando a equação de Bragg. Variações nesses números podem resultar da sua utilização difratômetros diferentes e também do método de preparação de amostras. No entanto, mais variação pode ser esperada para o pico de intensidade relativa. Portanto, a identificação das várias formas, deve basear-se nos ângulos observados dois theta e os espaçamentos-d, e menos importância deve ser dada às intensidades. Um técnico no assunto pode compreender que os padrões de XRD das Formas I e Il obtidos conforme descrito a seguir pode conter picos adicionais. Além disso, um técnico no assunto pode reconhecer que se todos os picos são observados para uma determinada forma pode ser altamente dependente do nível de concentração da forma. A figura 1 ilustra varreduras XRD das duas formas cristalinas de sal maleato, Forma I e II. A forma de sal cristalino anidro, maleato de Forma I, é mostrada na parte inferior, enquanto que a forma cristalina monoidratada de sal maleato de Forma II, é mostrada no topo.
[0058] A relativa estabilidade e higroscopicidade das duas formas cristalinas de sal maleato foram estudadas em detalhe pela sorção dinâmica de vapor (DVS). A forma anidra do sal maleato absorve água facilmente e se converte para a forma cristalina monoidratada de sal maleato. Após a secagem ou uma queda na umidade relativa do ar, a forma cristalina monoidratada de sal maleato se converte para a forma anidra do sal maleato, conforme resumido na Figura 2. A Figura 2 é uma plotagem dinâmica da isoterma de sorção de vapor o que demonstra que maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida, Forma I, adquire umidade acima de 40% de umidade relativa (UR), especialmente em umidade relativa de 60% e acima. A Figura 2 mostra também que a Forma Il perde água em umidade relativa de 20% e abaixo, especialmente em umidade relativa de 10% e abaixo. DVS foi realizada sob as seguintes condições: a umidade relativa foi fixada em 0%, 30%, 52,5%, 75% e 90%, com a amostra exposta por 3 horas em cada umidade relativa para dois ciclos completos.
[0059] As duas formas cristalinas de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida apresentam traços distintos de maleato de DSC. A trama de ambos DSC Forma I e Forma Il do sal maleato está resumida na Figura 3. Forma I das exposições sal maleato de um pico endotérmico, o que indica uma temperatura de transição de 202,49°C. Fórmula Il das exposições sal maleato de dois picos endotérmicos, uma ampla endoterma tendo uma temperatura de início de 55°C correspondente a perda de água e uma segunda endoterma indicando uma temperatura de transição de 202,81°C. As temperaturas de transição são observados no intervalo de cerca de 196-204°C em que a fusão e decomposição térmica. Os dados de DSC, as temperaturas de transição e de fluxo de calor, foram coletados através de um modelo de instrumento TA Q1000 com os seguintes parâmetros: 50 mL / min de purga de gás (N2); intervalo de varredura 40-240°C, velocidade de varredura de 10°C / min.
[0060] Sólidos cristalinos puros têm uma temperatura de transição característica, a temperatura em cujo ponto a substância altera seu estado, no presente caso, transições de sólido para um líquido. A transição entre o sólido e o líquido é tão estreita para pequenas amostras de uma substância pura que as temperaturas de transição podem ser medidas a 0,1°C. Pelo fato de ser difícil o aquecimento de sólidos a temperaturas acima de suas temperaturas de transição, e pelo fato de que sólidos puros tendem a transição ao longo de um intervalo de temperatura muito pequeno, as temperaturas de transição são frequentemente utilizadas para ajudar a identificar compostos. As medições da temperatura de transição de um sólido também podem fornecer informações sobre a pureza do composto. Sólidos cristalinos puros transitam numa faixa muito estreita de temperaturas, enquanto que as misturas transitam numa faixa mais ampla de temperatura. Misturas também tendem a transição em temperaturas abaixo da temperatura de transição dos sólidos puros.
[0061] Dados de TGA das formas monohidratadas e anidras do sal maleato são resumidos na Figura 4. A forma Il de sal maleato é caracterizada por um teor de água de cerca de 2,5 a 2,7%, em peso, medido pelo TGA, com base no peso do composto como um monoidrato. TGA dados foram coletados através de um modelo de Instrumento TA Q. A taxa de aquecimento de 10°C / min entre 30220°C foi utilizado e da câmara de TGA foi inferior a 40 fluxo mL / min de nitrogênio.
[0062] Uma terceira forma cristalina do sal maleato é observada e é referida como o hidrato parcial (Forma III), como observado a partir de XRD. O hidrato parcial é uma mistura de Forma I e Forma Il do sal maleato. O parcialmente hidratado maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil)-4-(dimetilamino)-2- butenamida (Forma III), é caracterizado por um teor de água de cerca de 0,8 a cerca de 2,4%, em peso, incluindo cerca de 1,5% para 2,3%, em peso, com base no peso do composto.
[0063] A Figura 5 inclui uma varredura XRD de cada forma anidra I, monoidrato forma Il e hidrato parcial forma III do maleato de (E)-N- {4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)-anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil)-4- (dimetilamino)-2-butenamida após a exposição da forma anidra do sal maleato de umidade relativa de 75% a uma temperatura ambiente de 20-25°C por 22 dias.
[0064] A Figura 6 é uma varredura XRD de duas bateladas do cristalino maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3- ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida na Forma I. A forma anidra do sal maleato absorve água e parcialmente convertidos para a forma monoidratada do sal maleato de uma temperatura ambiente de 20-25°C durante 24 horas. A forma monoidratada do sal maleato é relativamente estável a uma temperatura ambiente de 20-25 °C por 24 horas. A Figura 7 ilustra uma varredura de XRD do cristalino maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida na Forma II, antes e após exposição à umidade relativa de 50-60% em uma temperatura ambiente de 20-25 °C por 24 horas. Expor a forma monoidratada do sal maleato de temperaturas mais elevadas (> 50 °C) ou aquecimento sob pressão reduzida promove a perda de água e conversão completa de volta para a forma anidra do sal maleato.
[0065] A Forma I, sob a forma anidra, é facilmente convertida para a forma monoidratada, Forma II. A Forma I pode absorver a água e se converter parcialmente ao monoidrato a uma temperatura de 20-25 °C e umidade relativa (UR) de 50-60% ao longo do tempo, como mostrado na Figura 8. Figura 8 é uma varredura XRD de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino na Forma I antes (varredura inferior), e depois (varredura superior) da exposição à umidade relativa de 50-60% em temperatura ambiente de 20-25 °C por 24 horas. Picos hidrato aparecem na varredura superior, indicando que os cristais absorvem a água nessas condições.
[0066] A estabilidade de ambas as formas de sal maleato de (E)- N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida foi avaliada em recipientes fechados e abertos a 40 °C e 75% UR. Ambas as formas I e Il mantiveram-se estáveis durante 6 meses, sob essas condições. Nos recipientes abertos, a forma anidra do sal maleato rapidamente absorveu um mol de água para formar a forma monoidratada do sal maleato. As amostras em recipientes fechados permaneceram secas. Análises de pureza HPLC indicaram nenhum aumento significativo nos produtos de degradação em condições abertas e fechadas por até 6 meses. Os dados são resumidos na Tabela 5. TABELA 5. Estabilidade em Estado Sólido do Sal Maleato Anidro (Forma I)
Figure img0008
[0067] A cristalização reativa de base livre com ácido maleico em diferentes solventes foi realizada para determinar qual a forma cristalina (s) do sal maleato de resultado. Tabela 6 ilustra os resultados do processo de cristalização de uma mistura de n-propanol e água a várias condições de funcionamento. A torta molhada em todos os experimentos contém a forma monoidratada do sal maleato, que se converte para a forma anidra do sal maleato após a secagem. Tabela 6. Cristalização reativa de sal maleato em água / n- propanol
Figure img0009
[0068] A Tabela 7 apresenta os resultados de cristalização reativa da base livre e ácido maleico em diferentes solventes, o que resultou na forma anidra do sal maleato em todos os experimentos. Tabela 7. Cristalização reativa de sal maleato em vários solventes
Figure img0010
[0069] Um solvente que dissolve sensivelmente o sal maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida é o sulfóxido de dimetila (DMSO). Resfriamento, cristalização anti-solvente e evaporação foram realizados em misturas de DMSO e isopropanol ou éter metil t-butílico (tBME). A abordagem leva à decomposição do soluto, em muitos casos. Cristalização anti-solvente e evaporação não resultam em qualquer nova forma cristalina, como resumido nas Tabelas 8 e 9. Tabela 8. Cristalização anti-solvente das formas de sais maleato
Figure img0011
Figure img0012
[0070] De acordo com uma modalidade, uma maneira de converter ao anidro Forma I em monoidrato Forma II é mediante dissolver o sal em uma solução de um solvente orgânico, por exemplo, como THF, isopropanol (IPA), n-propanol, acetona, etanol, metanol, e acetonitrila, e água, onde a água está presente em cerca de 5% a cerca de 20% em volume, embora, geralmente a água presente esteja de cerca de 10% a cerca de 15% em volume. Esta solução pode ser aquecida para aumentar a solubilidade do sal maleato; em uma modalidade ele é aquecido até cerca de 45 °C ou mais, em uma outra modalidade, ele é aquecido até cerca de 60 °C. A solução então é deixada decantar por um período de horas para permitir a cristalização, e os cristais são filtrados para dar monoidrato Forma Il (ver Tabela 6). Em uma modalidade, a solução é deixada assentar por entre cerca de 12 e cerca de 24 horas antes da filtração.
[0071] De acordo com uma modalidade individual, a Forma I é convertida em Forma Il mediante sua repolpagem em solvente orgânico contendo água e deixando a solução em repouso exposta na temperatura ambiente por vários dias, como demonstrado em estudos de estabilidade resumidos na Tabela 10. Esta conversão ocorrerá mesmo em solventes anidros que absorveram até 1% de água porque a Forma I anidra prontamente absorve a umidade, como evidenciado pela Figura 8. Em uma modalidade a polpa de repolpagem é deixada em repouso por cerca de 14 dias. TABELA 10. Estabilidade das formas cristalinas da Polpa de Repolpagem na Temperatura ambiente por 14 Dias
Figure img0013
[0072] A presente invenção também é dirigida aos compostos associados com a base livre ou sal maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida, ou os métodos da presente invenção. Um ou mais destes compostos relacionados podem ser encontrados na solução de refrigeração em um processo dessa invenção. Uma vez que estes compostos não podem ser separados do sal maleato de uma formulação farmacêutica preparada com o sal maleato pode conter um ou mais destes compostos.
[0073] Formulações do sal maleato foram preparadas e armazenadas a 40°C/75% de umidade relativa em câmaras de estabilidade por seis meses e em um forno a 56°C durante um mês. As amostras eram periodicamente trazidas para os testes. As amostras foram dissolvidas em 50/50 volume / volume de acetonitrila / água com uma concentração de cerca de 0,5 mg / mL. As soluções foram analisadas diretamente por metodologia LC / MS para identificar eventuais produtos de degradação e impurezas (aqui referidos como compostos associados) em seis meses. Estruturas dos compostos associados, detectados por LC / MS estão listadas na Tabela 11. Notavelmente, a quantidade do produto de degradação associada com maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida é reduzida através do método de produção da presente invenção. Tabela 11. Estruturas do Produto de Degradação e Impurezas de Processo Impureza de Processo
Figure img0014
Figure img0015
[0074] Os nomes desses compostos associados são:
[0075] ácido 2-((4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil))-2-amino oxoacético;
[0076] N1-(4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil) etanodiamida;
[0077] 6-amino-4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)-anilina]-7-etóxi-3- quinolinocarbonitrila;
[0078] 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)-anilina]-7-etóxi-6-(2-hidróxi-5- oxopirrolidinil)-3-quinolinecarbonitrila;
[0079] N-{4-[bis 3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)-anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil)-3,4-dimetilamino)butanamida;
[0080] N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)-anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil)-1-metil-2,3-dioxo-4 piperidinocarboxamida;
[0081] N-(4-acetamida [3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)-anilina]-3- ciano-7-etóxi-6-quinolinil);
[0082] (E)-4-((4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)-anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil) amino)-N,N,N-trimetil-4 oxo-2-buteno-1-amínio
[0083] N1-(4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil)-N2,N2-dimetiletanodiamida;
[0084] 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)-anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinilformamida; e,
[0085] 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)-anilina]-7-etóxi-6-[(1-metil-2- pirrolidinilideno) amino]-3-quinolinecarbonitrila.
[0086] Formas cristalinas dos sais maleato da presente invenção são úteis para prevenir, tratar ou inibir a inflamação ou câncer pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)-anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida a um indivíduo. O indivíduo pode ser um mamífero, e mais especificamente, um ser humano. O sal maleato pode ser administrado em sua forma anidra, forma monoidratada ou forma parcialmente hidratada. Um ou mais dos compostos associados discutidos acima também pode ser administrado durante este método.
[0087] Formas cristalinas dos sais maleato da presente invenção são úteis para a preparação de composições farmacêuticas para a inibição da atividade da HER-2 quinase, que está ligada ao tratamento de câncer. As formulações contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)-anilina]-3- ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser administrada em sua forma anidra, forma monoidratada ou forma parcialmente hidratada. Um ou mais dos compostos associados discutidas acima também pode ser administrada durante este método.
[0088] Composições farmacêuticas e formulações da presente invenção podem ser úteis no tratamento de um ou mais de câncer de mama, câncer de ovário, tumores epidermóide, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de laringe, câncer de esôfago, câncer de estômago, e câncer de pulmão. De acordo com uma modalidade, o sal maleato é particularmente útil no tratamento do câncer de mama e / ou câncer de ovário.
[0089] As composições farmacêuticas e formulações, incluindo formas de sal maleato da invenção, podem ser administradas por via oral, por intralesional, injeção intraperitoneal, intramuscular ou intravenosa, infusão; entrega mediada por lipossomas; tópico, nasal, anal, vaginal, sublingual, ureteral, transdérmica, intratecal, entrega ocular ou ótica. Um modo de administração para o composto da invenção é a forma de dose unitária. Formas de dose unitária adequadas incluem comprimidos, cápsulas e em pó em saquinhos ou frascos. Os compostos cristalinos da presente invenção podem ser administrados por via oral. Tais compostos podem ser administrados 1-6 vezes por dia, mais geralmente de 1 a 4 vezes ao dia. A quantidade eficaz será conhecida por aqueles usualmente versados na técnica; ela pode ser ainda dependente da forma do composto, do modo de administração e da gravidade da condição que estiver sendo tratada. Aqueles usualmente versados na técnica podem realizar testes empíricos da atividade para determinar a bioatividade dos compostos em bioensaios e, assim, determinar qual dose a administrar. No entanto, em geral, resultados satisfatórios podem ser obtidos com os compostos da presente invenção, quando administrados diariamente na faixa de cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 1000 mg / kg de peso corporal, mas geralmente a quantidade eficaz de dosagem é de cerca de 1 mg / kg a cerca de 300 mg / kg por dia.
[0090] As formas cristalinas de sais maleato da invenção podem ser formuladas com excipientes convencionais, tais como reforços, desintegrando-se agentes aglutinantes, lubrificantes, agentes aromatizantes, corantes, e veículos. O veículo pode ser um diluente, um aerossol, um veículo tópico, uma solução aquosa, uma solução não aquosa ou um sólido. O veículo pode ser um polímero ou um creme dental. O veículo nesta invenção abrange qualquer dos veículos padrões farmaceuticamente aceitáveis, tal como uma solução de salino tamponado em fosfato, solução salina tamponada em acetato, água, emulsões tais como uma emulsão óleo/água ou uma emulsão de triglicerídeos, vários tipos de agentes umectantes, comprimidos revestidos, pastilhas e cápsulas.
[0091] Se administrada por via oral ou topicamente, a formas cristalinas de sais maleato da invenção pode ser fornecido a um indivíduo em diferentes veículos. Tipicamente, tais veículos contêm excipientes tais como amido, leite, açúcar, alguns tipos de argila, gelatina, ácido esteárico, talco, gorduras e óleos vegetais, gomas, ou glicóis. Veículos específicos são tipicamente selecionados com base no método desejado de entrega, por exemplo, tampão fosfato (PBS) poderia ser usado para administração intravenosa ou sistêmica e gorduras vegetais, cremes, ungüentos, pomadas ou géis podem ser utilizados para aplicação tópica.
[0092] As formas cristalinas de sais maleato da presente invenção podem ser entregues juntamente com os adequados solventes, conservantes, solubilizantes, emulsificantes, adjuvantes e / ou veículos úteis no tratamento, inibição ou prevenção da neoplasia. Tais composições são formulações líquidas ou liofilizadas ou de outro modo formulações secas e incluem diluentes diversos teores de tampão (por exemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH e força iônica, aditivos, tais como albumina ou gelatina para evitar a absorção de superfícies, detergentes (para exemplo, TWEEN ™ 20, TWEEN ™ 80, PLURONIC ™ F68, sais de ácidos biliares), os agentes de solubilização (por exemplo, glicerol, glicerol polietileno), ácido anti-oxidantes (por exemplo ascórbico, metabissulfato de sódio), conservante (por exemplo, o timerosal, álcool benzílico, parabenos), substâncias avolumadoras ou modificadores de tonicidade (por exemplo, lactose, manitol) penhora, covalente de polímeros, tais como o polietileno glicol, complexação com íons de metal, ou a modalidade do composto em preparações ou em partículas de hidrogéis ou lipossomas, micro- emulsões, micelas, vesículas unilamelares ou multilamelares, fantasmas eritrócitos, ou esferoblastos. Tais composições irão influenciar o estado físico, solubilidade, a estabilidade, a taxa de liberação em vivo, e taxa de depuração in vivo do composto ou composição. A escolha das composições vai depender das propriedades físicas e químicas do composto.
[0093] As formas cristalinas de sais maleato da invenção também podem ser entregues no local através de uma cápsula que permite uma liberação prolongada do composto durante um período de tempo. Composições de liberação controlada ou sustentadas incluem formulações de liberação lenta em depósitos lipofílicos (por exemplo, ácidos graxos, ceras, óleos).
[0094] As formas cristalinas de sais maleato da invenção também podem ser administradas com outros compostos ativos, o que seria um benefício para um paciente que sofre de câncer, por exemplo, quimioterapia ou outros agentes antibióticos, ou em combinação com radioterapia. Estes compostos ativos podem ser administrados com os compostos da presente invenção simultaneamente ou em seqüência. Os compostos da presente invenção também podem ser formulados de modo a incluir os compostos ativos na mesma unidade de dosagem, por exemplo, ambos podem estar contidos dentro de um comprimido, cápsula ou pastilha. Alguns dos possíveis tipos de compostos ativos que os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com os inibidores mitóticos, tais como taxol e vinblastina, agentes aliviadores, agentes, tais como a cisplatina e ciclofosamida, antimetabólitos, como o 5-fluorouracil e hidroxiuréia, intercaladores DNA, como a adriamicina e bleomicina, inibidores da topoisomerase, como etoposida e camptotecina, agentes antiangiogênicos, como angiostatina e antiestrogênios, como o tamoxifeno.
[0095] Esta invenção será mais bem descrita em conjunto com os seguintes exemplos específicos, os quais não devem ser entendidos como a limitar o escopo da presente invenção. Aqueles usualmente versados na técnica serão capazes de reordenar, combinar, modificar ou eliminar etapas no processo exemplificado, dependendo dos parâmetros de processo e equipamentos. EXEMPLO 1: Preparação de Maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida, Forma II
[0096] (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida base livre em bruto (0,100 kg, 0,159 mol) é lavado com uma solução de 10% da água purificada USP em n-propanol (0,082 kg, 0,10 L), seguido pela adição de solução água:n- propanol (0,74 kg, 0,90 L). Ácido maleico é adicionado (0,0191 kg, 0,164 mol) e a mistura é lavada com solução 10% água:n-propanol (0,082 kg, 0,10 L). A mistura é rapidamente aquecida a 50-60°C e mantida por um período mínimo de 15 min. até que uma solução seja obtida. A solução é clarificada quente através de um pré-aquecido a 50-60°C, 0,2 mm e filtro cartucho os filtrados são coletados em um pré-aquecido 45-55°C, 2 L balão pescoço múltiplos. O cartucho de filtro é lavado por meio de solução 10% água:n-propanol pré-aquecida até 45-55°C (0,082 kg, 0,10 L). A solução é resfriada, pelo menos, uma hora a 40°C e mantida a essa temperatura durante 12 horas, em seguida, resfriada a temperatura ambiente (25 °C) durante um período mínimo de quatro horas e mantida a essa temperatura durante pelo menos duas horas. A mistura é filtrada em um funil de Buchner 12,5 centímetros de diâmetro por 5 minutos e em seguida, lavada e enxaguada com solução 10% pré-filtrada de água:n- propanol (2 kg x 0,12, 2 x 0,15 L). A torta é represada e a sucção mantida até que o gotejamento se interrompa; cerca de 1 hora.
[0097] EXEMPLO 2: Preparação de Maleato de (E)-N-{4-[3-cloro- 4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida, Forma I
[0098] O produto do Exemplo 1 (Forma II) é seco (50 °C, 10 mm Hg, 24 h) para dar 94,4g (rendimento de 88%) do produto cristalino anidro maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano- 7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (Forma I) (rendimento de 88%) com resistência de 80,8% (base livre), 17,4 % (ácido maleico), impurezas total de 1,06%, maior impureza individual de 0,38%.

Claims (7)

1. Método para a preparação de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida anidro como um sal maleato, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: i) aquecer (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3- ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida e ácido maleico a 50-60 °C em uma solução de água:n-propanol e manter a mistura a 50-60 °C por um mínimo de 15 min; ii) resfriar a referida solução durante pelo menos uma hora a 40 °C e manter a solução resfriada a 40 °C por 12 horas; iii) resfriar ainda a solução resfriada à temperatura ambiente, 25 °C, por um período mínimo de 4 horas e manter a solução ainda resfriada à temperatura ambiente, 25 °C, por pelo menos 2 horas; iv) filtrar a mistura obtida na etapa iii) para obter cristalino sal maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, em que o cristalino sal maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida é maleato de (E)-N- {4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida monoidrato; e v) secar o maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida monoidrato da etapa iv) sob vácuo a uma temperatura superior a 30 °C por 12 a 48 horas para obter cristalino anidro maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de secagem compreende a secagem de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7- etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida monoidrato a 50 °C, 10 mm Hg durante 24 horas para obter o cristalino anidro maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
3. Método, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida monoidrato é definido pelos picos de difração de raios-X nos seguintes ângulos (± 0,20°) de 2θ em seu padrão de difração de raios-X: 6,53, 8,43, 13,01, 15,17, 16,76; definido pelos picos de difração de raios-X nos seguintes ângulos (± 0,20°) de 2θ em seu padrão de difração de raios-X: 6,53, 8,43, 10,16, 12,19, 12,47, 13,01, 15,17, 16,76, 17,95, 19,86, 21,11, 21,88, 23,22, 23,78, 25,69, 26,17, 27,06, 27,58, 28,26, 28,73 e 29,77; ou em que apresenta substancialmente o padrão de difração de raios-X como mostrado na Fig. 7, espectro superior.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios-X foi coletado com uma voltagem de 40 kV e uma corrente de 40,0 mA, na faixa de varredura de 5,00-30,00 graus em um instrumento Bruker 08 Advance com um tamanho de etapa de varredura de 0,01° e tempo total de varredura de 30 minutos, usando detector Vantec-1 e filtro de Ni.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o cristalino anidro maleato de (E)- N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida é definido pelos picos de difração de raios-X nos seguintes ângulos (± 0,20°) de 2θ em seu padrão de difração de raios-X: 6,16, 7,38, 8,75, 12,61, 14,65, 15,75; definido pelos picos de difração de raios-X nos seguintes ângulos (± 0,20°) de 2θ em seu padrão de difração de raios-X: 6,16, 7,38, 8,75, 10,20, 12,24, 12,61, 14,65, 15,75, 17,33, 18,64, 19,99, 20,66, 21,32, 22,30, 23,18, 24,10, 24,69, 25,49, 26,09, 26,54, 27,52, 28,62 e 29,43; ou em que apresenta substancialmente o padrão de difração de raios-X como mostrado na Fig. 6, espectro superior.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios-X foi coletado com uma voltagem de 30 kV, uma corrente de 15 mA na faixa de varredura de 340 graus, 2,00°/min, em um Rigaku banco Miniflex difratômetro de raios-X superior.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o cristalino anidro maleato de (E)- N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida, é definido por uma temperatura de início de 196-204 °C, medida por calorimetria de varredura diferencial.
BR122019023745A 2007-10-17 2008-10-16 método para a preparação de (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro como um sal maleato BR122019023745B8 (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12479607P 2007-10-17 2007-10-17
US61/124.796 2007-10-17
PCT/US2008/080130 WO2009052264A2 (en) 2007-10-17 2008-10-16 Maleate salts of (e)-n-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
BRPI0818464A BRPI0818464B8 (pt) 2007-10-17 2008-10-16 método para preparar maleato de (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida sob a forma de um monoidrato cristalino

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR122019023745B1 true BR122019023745B1 (pt) 2021-02-02
BR122019023745B8 BR122019023745B8 (pt) 2021-07-27

Family

ID=40347915

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0818464A BRPI0818464B8 (pt) 2007-10-17 2008-10-16 método para preparar maleato de (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida sob a forma de um monoidrato cristalino
BR122019023745A BR122019023745B8 (pt) 2007-10-17 2008-10-16 método para a preparação de (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro como um sal maleato

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0818464A BRPI0818464B8 (pt) 2007-10-17 2008-10-16 método para preparar maleato de (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida sob a forma de um monoidrato cristalino

Country Status (21)

Country Link
US (6) US8022216B2 (pt)
EP (6) EP3088398A1 (pt)
JP (10) JP2011500712A (pt)
KR (5) KR20150039872A (pt)
CN (7) CN103554086A (pt)
AR (2) AR068932A1 (pt)
AU (1) AU2008312474B2 (pt)
BR (2) BRPI0818464B8 (pt)
CA (2) CA2928071C (pt)
CL (1) CL2008003088A1 (pt)
ES (3) ES2602123T3 (pt)
HK (2) HK1146405A1 (pt)
IL (3) IL308687A (pt)
IN (1) IN2015DN01135A (pt)
MX (4) MX349332B (pt)
NZ (3) NZ705641A (pt)
PA (1) PA8800701A1 (pt)
RU (2) RU2463300C2 (pt)
SG (2) SG10201900175TA (pt)
TW (1) TW200934761A (pt)
WO (1) WO2009052264A2 (pt)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
PL1848414T3 (pl) 2005-02-03 2011-10-31 Wyeth Llc Sposób leczenia nowotworu opornego na gefitinib
PE20070763A1 (es) 2005-11-04 2007-08-08 Wyeth Corp COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
CN102641270A (zh) 2008-06-17 2012-08-22 惠氏有限责任公司 含有hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合
CN102202667A (zh) 2008-08-04 2011-09-28 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
MX356593B (es) 2009-04-06 2018-06-05 Wyeth Llc Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama.
WO2010125004A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Cdk inhibitor salts
WO2011056741A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Wyeth Llc Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
EP2510121A1 (en) 2009-12-11 2012-10-17 Wyeth LLC Phosphatidylinositol-3-kinase pathway biomarkers
EP2524231B1 (en) 2010-01-13 2017-06-28 Wyeth LLC A CUT-POINT IN PTEN PROTEIN EXPRESSION THAT ACCURATELY IDENTIFIES TUMORS AND IS PREDICTIVE OF DRUG RESPONSE TO A PAN-ErbB INHIBITOR
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
HUE033575T2 (hu) 2011-05-26 2017-12-28 Xuanzhu Pharma Co Ltd Tirozin-kináz inhibitor kinazolin származék, elõállítási eljárása és alkalmazása
CN103539783A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
CN104513200B (zh) * 2013-09-26 2017-05-03 江苏苏中药业集团股份有限公司 取代丁烯酰胺的马来酸盐及其晶型
TR201905355T4 (tr) * 2014-12-12 2019-05-21 Sanofi Sa Tıbbi aparat ambalajı.
WO2016092058A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sanofi Medical apparatus package
CN105367552A (zh) * 2015-01-09 2016-03-02 苏州晶云药物科技有限公司 来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法
WO2016210345A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 The California Institute For Biomedical Research Composition and methods for inhibiting mammalian sterile 20-like kinase 1
CN105949176B (zh) * 2016-06-24 2018-10-26 浙江海正药业股份有限公司 一种来那替尼的纯化方法
EP3475269A1 (en) 2016-06-27 2019-05-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of neratinib and salts thereof
CN107721985A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107721987A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107721986A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN109563083B (zh) * 2016-08-12 2020-11-10 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型
WO2018134843A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Polymorphic forms of (e)-n-{4-[3-chloro-4-((pyridin-2-yl methoxy)anilino]-3-cyano-7- ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide, its maleate salt and process for preparation thereof
WO2018189695A1 (en) * 2017-04-11 2018-10-18 Lupin Limited Neratinib crystalline forms and process for preparation thereof
WO2019015394A1 (zh) * 2017-07-17 2019-01-24 苏州科睿思制药有限公司 一种来那替尼单马来酸盐的晶型及其制备方法和用途
JP2021503506A (ja) * 2017-11-20 2021-02-12 テリジーン リミテッドＴｅｌｉｇｅｎｅ Ｌｔｄ． （ｅ）−ｎ−（３−シアノ−７−エトキシ−４−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩及びその結晶形態
CN107698563B (zh) * 2017-11-23 2020-10-30 江苏创诺制药有限公司 制备马来酸来那替尼晶型的方法
CN108299394A (zh) * 2018-02-28 2018-07-20 江苏创诺制药有限公司 来那替尼二马来酸盐晶型及其制备方法
CN110357855A (zh) * 2018-03-26 2019-10-22 江苏创诺制药有限公司 一种来那替尼盐酸盐晶型及其制备方法
CN109053683A (zh) * 2018-07-27 2018-12-21 苏州晶云药物科技股份有限公司 来那替尼马来酸盐晶型c的制备方法以及来那替尼马来酸盐晶型c
CN109053702A (zh) * 2018-08-13 2018-12-21 扬子江药业集团有限公司 一种阿法替尼类似物及其制备方法和用途
CN109503479A (zh) * 2018-12-03 2019-03-22 四川自豪时代药业有限公司 一种磷酸萘酚喹工艺杂质及其合成方法
CN111848581B (zh) * 2020-08-19 2021-08-10 昆明学院 3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物的制备方法
CN111995618B (zh) * 2020-09-02 2021-06-11 重庆医科大学 一种来那替尼杂质g的制备方法
CN111943933B (zh) * 2020-09-02 2021-05-28 重庆医科大学 一种来那替尼杂质d的制备方法
JP2023548605A (ja) 2020-11-02 2023-11-17 トレセラ コーポレーション デオキシシチジンキナーゼ阻害剤の結晶形態およびその使用

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1327358C (en) 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
TW254946B (pt) 1992-12-18 1995-08-21 Hoffmann La Roche
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
UA41909C2 (uk) 1994-07-22 2001-10-15 Елі Ліллі Енд Компані Використання комбінації сполук для інгібірування остеопорозу, фармацевтичний препарат
US5476932A (en) 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5705151A (en) 1995-05-18 1998-01-06 National Jewish Center For Immunology & Respiratory Medicine Gene therapy for T cell regulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
JP3437685B2 (ja) 1995-09-12 2003-08-18 株式会社東芝 交直変換装置の制御保護システム
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
WO1998052973A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Predrag Sikiric New bpc peptide salts with organo-protective activity, the process for their preparation and their use in therapy
US6426383B1 (en) 1997-05-28 2002-07-30 Nalco Chemical Company Preparation of water soluble polymer dispersions from vinylamide monomers
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
DK1117659T3 (da) 1998-09-29 2004-03-22 Wyeth Corp Substituerede 3-cyanoquinoliner som hæmmere af proteintyrosinkinaser
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) * 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
TWI256395B (en) 1999-09-29 2006-06-11 Wyeth Corp Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
NZ519984A (en) 2000-01-07 2004-03-26 Transform Pharmaceuticals Inc High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
JP4931313B2 (ja) 2000-01-11 2012-05-16 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ポリファーマコフォア剤
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
TWI310684B (en) 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
GB0008368D0 (en) 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
US7306801B2 (en) 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
ES2228932T3 (es) 2000-08-11 2005-04-16 Wyeth Procedimiento de tratamiento del carcinoma positivo de estrogenos.
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
TWI233359B (en) 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
TWI296196B (en) 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
DE60228699D1 (de) 2001-04-06 2008-10-16 Wyeth Corp Antineoplastische kombinationspräparate enthaltend cci-779 (rapamycin derivat) zusammen mit gemcitabin oder fluoro-uracil
BR0210101A (pt) 2001-06-01 2004-06-08 Wyeth Corp Combinações antineoplásticas
US20020198137A1 (en) 2001-06-01 2002-12-26 Wyeth Antineoplastic combinations
EP1466174B1 (en) 2001-06-14 2009-05-13 The Regents of the University of California Mutations in the bcr-abl tyrosine kinase associated with resistance to sti-571
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
AR037438A1 (es) 2001-11-27 2004-11-10 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas como inhibidores de egf-r y her2 quinasas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
US20030220297A1 (en) 2002-02-01 2003-11-27 Berstein David L. Phosphorus-containing compounds and uses thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
WO2003106622A2 (en) 2002-05-30 2003-12-24 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia
EP1837025A3 (en) 2002-06-05 2007-12-19 Cedars-Sinai Medical Center Method of treating cancer using kinase inhibitors
AU2003248813A1 (en) 2002-07-05 2004-01-23 Beth Israel Deaconess Medical Center Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms
US20040209930A1 (en) 2002-10-02 2004-10-21 Carboni Joan M. Synergistic methods and compositions for treating cancer
CL2004000016A1 (es) 2003-01-21 2005-04-15 Wyeth Corp Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina.
CN1437942A (zh) 2003-02-08 2003-08-27 杭州华卫制药技术开发有限公司 注射用长春瑞滨粉针剂及制备方法
UA83484C2 (uk) 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
US20040258662A1 (en) 2003-04-22 2004-12-23 Wyeth Antineoplastic agents
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
US20050025825A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
AU2004266572A1 (en) 2003-08-01 2005-03-03 Wyeth Holdings Corporation Use of combination of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor and cytotoxic agents for treatment and inhibition of cancer
RU2345069C2 (ru) 2003-08-19 2009-01-27 Уайт Холдингз Корпорейшн Способ получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрилов
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
CA2537978C (en) 2003-09-15 2011-08-02 Wyeth Substituted quinolines as protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050142192A1 (en) 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
WO2005049021A1 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Oy Helsinki Transplantation R & D Ltd Materials and methods for inhibiting neointimal hyperplasia
EP1756137A4 (en) 2003-11-05 2007-10-31 Univ Texas DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PROCEDURES AND COMPOSITIONS CONCERNING PTEN AND BREAST CANCER
AR046639A1 (es) 2003-11-21 2005-12-14 Schering Corp Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti- igfr1
WO2005055943A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Amr Technology, Inc. Vinorelbine derivatives
US9016221B2 (en) 2004-02-17 2015-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
AR047988A1 (es) 2004-03-11 2006-03-15 Wyeth Corp Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab
KR101289774B1 (ko) 2004-03-31 2013-08-07 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 표피성장인자 수용체를 표적으로 하는 치료에 대한 암의반응성을 결정하는 방법
DE602004025386D1 (de) * 2004-05-28 2010-03-18 Hetero Drugs Ltd Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden
AU2005250484B2 (en) 2004-06-04 2011-08-11 Genentech, Inc. EGFR mutations
BRPI0513589A (pt) 2004-07-23 2008-05-13 Astrazeneca Ab método para selecionar um mamìfero tendo ou suspeito de ter um tumor para tratamento com uma droga de receptor de erbb
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
TW200616612A (en) 2004-10-08 2006-06-01 Wyeth Corp Method for the teatment of polycystic kidney disease field of invention
AR051388A1 (es) 2004-10-13 2007-01-10 Wyeth Corp Analogos de 17-hidroxiwortmanina como inhibidores de pi3k
WO2006044748A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Monogram Biosciences, Inc. RESPONSE PREDICTORS FOR ErbB PATHWAY-SPECIFIC DRUGS
US20060084666A1 (en) 2004-10-18 2006-04-20 Harari Paul M Combined treatment with radiation and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2006085168A2 (en) 2005-01-07 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
PL1848414T3 (pl) 2005-02-03 2011-10-31 Wyeth Llc Sposób leczenia nowotworu opornego na gefitinib
WO2006081985A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with an n4-(substituted-oxycarbonyl)-5’-deoxy-5-fluorocytidine derivative and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2006091899A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Amgen Inc. Epidermal growth factor receptor mutations
EP1859793B1 (en) 2005-02-28 2011-04-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel combinational use of a sulfonamide compound in the treatment of cancer
EP1854463A4 (en) 2005-03-03 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical COMPOSITION WITH CONTROLLED RELEASE
CA2599445C (en) 2005-03-09 2022-05-03 Abbott Laboratories Diagnostics method for identifying candidate patients for the treatment with trastuzumab
GB0504994D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
US20060235006A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
MX2007012662A (es) 2005-04-14 2008-04-04 Wyeth Corp Uso de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr) en pacientes resistentes al gefitinib.
US20110045459A1 (en) 2005-04-21 2011-02-24 Mischel Paul S Molecular determinants of EGFR kinase inhibitor response in glioblastoma
AU2006241113B2 (en) 2005-04-28 2011-08-18 Wyeth Micronized tanaproget, compositions, and methods of preparing the same
BRPI0609957A2 (pt) 2005-05-12 2010-05-11 Pfizer uso de malato de sunitinib na preparação de um medicamento para o tratamento de cáncer
EP1883621A2 (en) * 2005-05-25 2008-02-06 Wyeth Methods of preparing 3-cyano-quinolines and intermediates made thereby
RU2007143161A (ru) * 2005-05-25 2009-07-10 Вайет (Us) Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов
DE102005053679A1 (de) 2005-06-24 2006-12-28 Bayer Healthcare Ag Therapeutischer Einsatz von Moxifloxacin zur Rekonstruktion von Funktionsstörungen des Immunsystems
RU2007148195A (ru) 2005-07-15 2009-08-20 Вайет (Us) Пероральные дозированные формы о-десметилвенлафаксин сукцината повышенной биодоступности с отсроченным высвобождением
WO2007015569A1 (ja) 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
ZA200802854B (en) 2005-10-05 2009-06-24 Astrazeneca Ltd Method to predict or monitor the response of a patient to an ErbB receptor drug
US20110052570A1 (en) 2005-10-26 2011-03-03 Children's Medical Center Corporation Method to prognose response to anti-egfr therapeutics
AR058505A1 (es) 2005-11-04 2008-02-06 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas de temsirolimus y malato de sunitinib
PE20070763A1 (es) 2005-11-04 2007-08-08 Wyeth Corp COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272
EP1948180B1 (en) 2005-11-11 2013-03-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
PL1951274T3 (pl) 2005-11-24 2010-05-31 Aicuris Gmbh & Co Kg Parapoksywirusy w kombinacji z klasycznymi cytotoksycznymi środkami chemioterapeutycznymi jako biochemioterapia do leczenia raka
JP2007145745A (ja) 2005-11-25 2007-06-14 Osaka Univ 変異型ＥＧＦＲ下流シグナルを抑制するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含む肺癌治療剤およびその利用
AU2006331688A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
WO2007095038A2 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of erbb2
AU2007235976A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Novartis Ag Use of c-Src inhibitors in combination with a pyrimidylaminobenzamide compound for the treatment of leukemia
TW200806282A (en) 2006-05-05 2008-02-01 Wyeth Corp Solid dosage formulations
US20100113299A1 (en) 2008-10-14 2010-05-06 Von Hoff Daniel D Gene and gene expressed protein targets depicting biomarker patterns and signature sets by tumor type
RU2008146868A (ru) 2006-05-18 2010-06-27 Кэрис МПИ, Инк.445 Норт Фифс Стрит, 3-ий Флор, Феникс, Аризона 85004, США (US) Система и способ определения персонализированого медицинского вмешательства при болезненном состоянии
TW200808728A (en) 2006-05-23 2008-02-16 Wyeth Corp Method of preparing 4-halogenated quinoline intermediates
ES2427924T3 (es) 2006-06-30 2013-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarcador IGFBP2
AU2007299080B2 (en) 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
BRPI0719509A2 (pt) 2006-09-28 2013-12-31 Follica Inc Métodos, kits e composições para geração de novos folículos pilosos e crescimento de cabelos
WO2008043576A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Medigene Ag Use of oncolytic viruses and antiangiogenic agents in the treatment of cancer
AU2007334456A1 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with IGF1R inhibitors
EP2121018A2 (en) 2006-12-13 2009-11-25 Schering Corporation Treating cancer with anti-igf1r antibody 19d12=sch 717454
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
WO2008076143A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
MX2009006700A (es) 2006-12-21 2009-06-30 Vertex Pharma Derivados de 5-ciano-4-(pirolo)[2,3b]piridina-3-il)-pirimidinas utiles como inhibidores de proteina-cinasas.
MX2009007254A (es) 2007-01-12 2009-08-12 Wyeth Corp Composiciones de tableta en tableta.
ES2609094T3 (es) 2007-01-25 2017-04-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uso de anticuerpos anti-EGFR en el tratamiento de enfermedades mediadas por un EGFR mutante
WO2008093878A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
WO2008121467A2 (en) 2007-02-28 2008-10-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for treating cancer
GB0706633D0 (en) 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd Combination
EP1978106A1 (en) 2007-04-07 2008-10-08 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Detection of ESR1 amplification in endometrium cancer and ovary cancer
ES2529790T3 (es) 2007-04-13 2015-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB
JP2010525326A (ja) 2007-04-19 2010-07-22 ウェルスタット バイオロジックス コーポレイション 分離されていない循環癌細胞由来のＨｅｒ−２／ｎｅｕタンパク質の上昇したレベルの検出および治療
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US20110014117A1 (en) 2007-06-28 2011-01-20 Schering Corporation Anti-igf1r
ES2569215T3 (es) 2007-09-10 2016-05-09 Boston Biomedical, Inc. Un nuevo grupo de inhibidores de la ruta de Stat3 e inhibidores de la ruta de las células madre del cáncer
CA2700665A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer using cox-2 inhibitors and dual inhibitors of egfr [erbb1] and her-2 [erbb2]
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
JP2011500086A (ja) 2007-10-22 2011-01-06 シェーリング コーポレイション 完全ヒト抗ｖｅｇｆ抗体および使用方法
JP2011502571A (ja) 2007-11-05 2011-01-27 ピュアテック ベンチャーズ 医薬化合物を投与するための方法、キット、および組成物
CN101185633A (zh) 2007-12-14 2008-05-28 山东蓝金生物工程有限公司 一种治疗实体肿瘤的尼拉替尼缓释植入剂
MX2010006854A (es) 2007-12-18 2010-09-09 Schering Corp Biomarcadores para sensibilidad a terapia anti-receptor-1 del factor de crecimiento tipo insulina.
US20100297118A1 (en) 2007-12-27 2010-11-25 Macdougall John Therapeutic Cancer Treatments
WO2009100176A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
WO2009105234A2 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of disorders associated with defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene or protein
CN103399144B (zh) 2008-02-25 2015-10-28 雀巢产品技术援助有限公司 用抗体阵列选择乳腺癌治疗药物
US20100081632A1 (en) 2008-03-06 2010-04-01 Odyssey Thera, Inc. High-content and high throughput assays for identification of lipid-regulating pathways, and novel therapeutic agents for lipid disorders
MX2010010480A (es) 2008-03-25 2010-10-15 Schering Corp Metodos de tratamiento o prevencion del cancer colorrectal.
EP2279267A4 (en) 2008-03-27 2012-01-18 Vascular Biosciences Inc METHOD FOR IDENTIFICATION OF NEW THERAPEUTIC CANDIDATES VIA GENE EXPRESSION ANALYSIS IN VASCULAR DISEASES
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20110182888A1 (en) 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
TWI442925B (zh) 2008-04-18 2014-07-01 Reata Pharmaceuticals Inc 抗氧化性發炎調節劑：ｃ－環飽和之齊墩果酸衍生物
ES2703274T3 (es) 2008-04-18 2019-03-07 Reata Pharmaceuticals Inc Moduladores de la inflamación antioxidantes: derivados del ácido oleanólico con modificaciones amino y otras en C-17
KR101782020B1 (ko) 2008-04-18 2017-09-26 리타 파마슈티컬스 잉크. 산화방지성 염증 조절제 ｃ-17 일치된 올레아놀산 유도체
TW201004627A (en) 2008-04-18 2010-02-01 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
CA2721665C (en) 2008-04-18 2017-01-24 Reata Pharmaceuticals, Inc. Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use
EP2282739A2 (en) 2008-05-05 2011-02-16 Schering Corporation Sequential administration of chemotherapeutic agents for treatment of cancer
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
CN102641270A (zh) 2008-06-17 2012-08-22 惠氏有限责任公司 含有hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合
AU2009274037B2 (en) 2008-07-22 2015-07-09 Trustees Of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
CN102202667A (zh) 2008-08-04 2011-09-28 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
WO2010030835A2 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Llc Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
WO2010048477A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Wyeth Llc Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates
AU2009313510A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Enzon Pharmaceuticals, Inc. ERBB-3 (HER3)-selective combination therapy
WO2010085845A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 The University Of Queensland Cancer therapy and/or diagnosis
TW201032796A (en) 2009-02-04 2010-09-16 Bipar Sciences Inc Treatment of lung cancer with a PARP inhibitor in combination with a growth factor inhibitor
WO2010098627A2 (ko) 2009-02-27 2010-09-02 한올바이오파마주식회사 약제학적 제제
CN105541836A (zh) 2009-03-11 2016-05-04 奥克兰联合服务有限公司 激酶抑制剂的前药形式及其在治疗中的用途
MX356593B (es) 2009-04-06 2018-06-05 Wyeth Llc Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama.
AR076053A1 (es) 2009-04-14 2011-05-18 Schering Corp Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de mtor
WO2010124009A2 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
EP2448563A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Wyeth LLC 3-cyanoquinoline tablet formulations and uses thereof
KR20110007985A (ko) 2009-07-17 2011-01-25 한올바이오파마주식회사 Ｎ,ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 부틸산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
KR20110007984A (ko) 2009-07-17 2011-01-25 한올바이오파마주식회사 Ｎ,ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
KR101190953B1 (ko) 2009-08-25 2012-10-12 한올바이오파마주식회사 메트포르민 타우린염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
WO2011025271A2 (ko) 2009-08-25 2011-03-03 한올바이오파마주식회사 메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
WO2011025267A2 (ko) 2009-08-25 2011-03-03 한올바이오파마주식회사 메트포르민 메탄설폰산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
US20110055838A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Moyes William A Optimized thread scheduling via hardware performance monitoring
WO2011038467A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Csl Limited Method of treatment of philadelphia chromosome positive leukaemia
WO2011056741A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Wyeth Llc Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
RS59599B2 (sr) 2009-11-09 2023-03-31 Wyeth Llc Formulacije tableta neratinib maleata
CN105999263B (zh) 2009-11-13 2021-06-29 第一三共欧洲有限公司 用于治疗或预防人表皮生长因子受体-3(her-3)相关疾病的材料和方法
EP2509592A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
EP2510121A1 (en) 2009-12-11 2012-10-17 Wyeth LLC Phosphatidylinositol-3-kinase pathway biomarkers
EP2524231B1 (en) 2010-01-13 2017-06-28 Wyeth LLC A CUT-POINT IN PTEN PROTEIN EXPRESSION THAT ACCURATELY IDENTIFIES TUMORS AND IS PREDICTIVE OF DRUG RESPONSE TO A PAN-ErbB INHIBITOR

Also Published As

Publication number Publication date
IL205024A0 (en) 2010-11-30
CN106822127B (zh) 2022-07-29
CN101918390B (zh) 2014-06-18
RU2463300C2 (ru) 2012-10-10
US20160068511A1 (en) 2016-03-10
KR20180041753A (ko) 2018-04-24
CN116715654A (zh) 2023-09-08
TW200934761A (en) 2009-08-16
MX2021013585A (es) 2022-05-18
EP2617719B1 (en) 2016-05-11
SG185312A1 (en) 2012-11-29
US9139558B2 (en) 2015-09-22
JP2013053170A (ja) 2013-03-21
KR20160136474A (ko) 2016-11-29
KR20150039872A (ko) 2015-04-13
CN103554086A (zh) 2014-02-05
KR101208301B1 (ko) 2012-12-05
IL258440A (en) 2018-05-31
US20170320852A1 (en) 2017-11-09
AU2008312474B2 (en) 2014-01-16
JP2020111606A (ja) 2020-07-27
HK1187619A1 (zh) 2014-04-11
EP2537843A2 (en) 2012-12-26
IL308687A (en) 2024-01-01
PA8800701A1 (es) 2009-05-15
CN117143077A (zh) 2023-12-01
US8173814B2 (en) 2012-05-08
SG10201900175TA (en) 2019-02-27
MX349332B (es) 2017-07-21
JP2017043640A (ja) 2017-03-02
JP2021185200A (ja) 2021-12-09
MX342681B (es) 2016-10-07
JP2011063610A (ja) 2011-03-31
BRPI0818464A2 (pt) 2016-01-05
ES2612273T3 (es) 2017-05-16
AR103866A2 (es) 2017-06-07
JP6412090B2 (ja) 2018-10-24
JP2011500712A (ja) 2011-01-06
KR20100069708A (ko) 2010-06-24
MX2010004173A (es) 2010-04-30
RU2010115089A (ru) 2011-11-27
BRPI0818464B1 (pt) 2020-06-30
CN110452221A (zh) 2019-11-15
WO2009052264A2 (en) 2009-04-23
EP2212311A2 (en) 2010-08-04
CA2702930C (en) 2016-07-05
EP3088398A1 (en) 2016-11-02
EP2537843B1 (en) 2016-09-14
AR068932A1 (es) 2009-12-16
NZ705641A (en) 2016-07-29
RU2621719C2 (ru) 2017-06-07
US9630946B2 (en) 2017-04-25
HK1146405A1 (en) 2011-06-03
EP2258698A3 (en) 2011-02-16
NZ616136A (en) 2015-04-24
JP2012067131A (ja) 2012-04-05
CA2702930A1 (en) 2009-04-23
EP2537843A3 (en) 2013-03-13
US10035788B2 (en) 2018-07-31
CN116715653A (zh) 2023-09-08
EP2258698A2 (en) 2010-12-08
US20130281488A1 (en) 2013-10-24
US8022216B2 (en) 2011-09-20
CA2928071A1 (en) 2009-04-23
BRPI0818464B8 (pt) 2021-05-25
JP2023164747A (ja) 2023-11-10
WO2009052264A3 (en) 2009-06-11
EP2626353B1 (en) 2016-11-23
US8394959B2 (en) 2013-03-12
IN2015DN01135A (pt) 2015-07-10
EP2626353A1 (en) 2013-08-14
US20120289545A1 (en) 2012-11-15
JP2018109071A (ja) 2018-07-12
KR20130025862A (ko) 2013-03-12
EP2617719A1 (en) 2013-07-24
AU2008312474A1 (en) 2009-04-23
CA2928071C (en) 2017-04-25
CN101918390A (zh) 2010-12-15
RU2012126864A (ru) 2014-01-10
ES2602123T3 (es) 2017-02-17
NZ600349A (en) 2013-12-20
JP5965640B2 (ja) 2016-08-10
BR122019023745B8 (pt) 2021-07-27
ES2586435T3 (es) 2016-10-14
CL2008003088A1 (es) 2009-03-20
IL205024B (en) 2018-04-30
US20090176827A1 (en) 2009-07-09
US20110313166A1 (en) 2011-12-22
CN106822127A (zh) 2017-06-13
JP2015127352A (ja) 2015-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR122019023745B1 (pt) Método para a preparação de (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilina]-3-ciano-7-etóxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anidro como um sal maleato
AU2021221926B2 (en) Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
AU2013203571B2 (en) Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} -4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
RU2807142C1 (ru) Малеатные соли (E)-N-{ 4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил} -4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07B Technical examination (opinion): publication cancelled [chapter 7.2 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 7.4 NA RPI NO 2560 DE 28/01/2020 POR TER SIDO INDEVIDA.

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 02/02/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/10/2008, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO