RU2463300C2 - Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы - Google Patents

Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы Download PDF

Info

Publication number
RU2463300C2
RU2463300C2 RU2010115089/04A RU2010115089A RU2463300C2 RU 2463300 C2 RU2463300 C2 RU 2463300C2 RU 2010115089/04 A RU2010115089/04 A RU 2010115089/04A RU 2010115089 A RU2010115089 A RU 2010115089A RU 2463300 C2 RU2463300 C2 RU 2463300C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
anilino
ethoxy
pyridinylmethoxy
cyano
quinolinyl
Prior art date
Application number
RU2010115089/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010115089A (ru
Inventor
Кингхонг ЛУ (US)
Кингхонг ЛУ
Маннчинг Шерри КУ (US)
Маннчинг Шерри КУ
Уоррен Чу (CA)
Уоррен ЧУ
Глория К. ЧИЛ (CA)
Глория К. ЧИЛ
Энтони Ф. ХЭДФИЛД (US)
Энтони Ф. ХЭДФИЛД
Махмуд МИРМЕХРАБИ (CA)
Махмуд Мирмехраби
Original Assignee
ВАЙЕТ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40347915&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2463300(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ВАЙЕТ ЭлЭлСи filed Critical ВАЙЕТ ЭлЭлСи
Publication of RU2010115089A publication Critical patent/RU2010115089A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2463300C2 publication Critical patent/RU2463300C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к различным кристаллическим формам малеатных солей (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, (NERATINIB), к способам их получения, а также к фармацевтической композиции для ингибирования активности киназы HER-2, содержащей их, и способу предупреждения, лечения или ингибирования рака. Технический результат: получены новые формы малеатной соли, которые могут быть полезны в лечении раковых заболеваний, в частности находящихся под влиянием киназ семейства рецепторов эпидермального фактора роста. 9 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 пр., 11 табл., 8 ил.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к малеатным солям (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, их кристаллическим формам, к способам получения солей, ассоциированным соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим малеатную соль, и к способам их использования. Малеатные соли (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида полезны в лечении рака.
Предшествующий уровень техники
Показано, что соединения, производные 3-цианохинолина, обладают противоопухолевой активностью, которая может сделать их полезными в качестве химиотерапевтических агентов в лечении различных раковых заболеваний, включая рак поджелудочной железы, меланому, рак лимфатической системы, опухоли околоушной железы, пищевод Баррета, карциномы пищевода, опухоли головы и шеи, рак яичников, рак молочной железы, эпидермоидные опухоли, раковые заболевания основных органов, таких как почки, мочевой пузырь, гортань, желудок и легкие, полипы толстой кишки и колоректальный рак, и рак предстательной железы, но не ограничиваясь ими. Примеры соединений, производных 3-цианохинолина, раскрыты в патентах США №№6002008; 6432979 и 6288082 и показано, что они обладают противоопухолевой активностью. Одним ограничением некоторых 3-цианохинолиновых соединений является то, что они не растворимыми в воде в форме свободного основания.
Кристаллическая форма конкретного лекарственного средства в виде соли, гидрата и/или любого его полиморфа часто является одной важной детерминантой легкости получения лекарственного средства, стабильности, растворимости в воде, стабильности при хранении, легкости приготовления в виде препарата и фармакологии in vivo. Возможно, что одна кристаллическая форма является предпочтительной по сравнению с другой, когда некоторые аспекты, такие как легкость получения, стабильность, растворимость в воде и/или лучшая фармокинетика считаются критическими. Кристаллические формы солей (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, которые обладают более высокой степенью растворимости в воде, чем свободное основание, но являются стабильными, восполняют неудовлетворенную потребность в стабильных кристаллических водорастворимых формах замещенных 3-цианохинолиновых соединений, которые селективно ингибируют активность киназы, что, в свою очередь, ингибирует клеточную пролиферацию и онкогенез.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены кристаллические формы (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, которые были выделены и охарактеризованы в виде безводной формы, моногидратной формы и смеси безводной и моногидратной форм (называемой частичной гидратной формой). Изобретение также направлено на способы использования данной малеатной соли и ее кристаллических форм и на фармацевтические препараты, содержащие их.
В изобретении предлагается выделенная кристаллическая форма безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I), охарактеризованная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), как показывающая температуру начала в диапазоне примерно 196-204°С, когда происходит плавление и разложение.
В изобретении также предлагается выделенная кристаллическая форма безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I), где малеатная соль характеризуется пиками дифракции рентгеновских лучей (XRD) при следующих углах (±0,20°) 2θ в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.16, 7.38, 8.75, 10.20. 12.24, 12.61, 14.65, 15.75, 17.33, 18.64, 19.99, 20.66, 21.32. 22.30, 23.18, 24.10, 24.69, 25.49, 26.09. 26.54, 27.52. 28.62 и 29.43. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей соответствуют примерно 2θ-углам, раскрытым выше.
В изобретении предлагается выделенная кристаллическая форма (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата (Форма II), демонстрирующая потерю воды примерно при 50°С и характеризующаяся содержанием воды примерно 2,5-2,7% мас. в пересчете на массу соединения в виде моногидрата.
В изобретении также предлагается выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата (Форма II), где малеатная соль характеризуется XRD-пиками при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.53, 8.43, 10.16, 12.19, 12.47. 13.01, 15.17, 16.76, 17.95. 19.86, 21.11, 21.88, 23.22, 23.78. 25.69. 26.17. 27.06, 27.58, 28.26, 28.73 и 29.77. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей соответствуют примерно 2θ-углам, указанным выше.
В изобретении также предлагается выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата (Форма II), охарактеризованная посредством DSC, как демонстрирующая температуру начала в диапазоне 196-204°С, при которой происходит плавление и разложение, особенно при температуре перехода примерно 203,8°С.
В изобретении предлагается выделенная кристаллическая форма частично гидратированного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма III), характеризующаяся содержанием воды от примерно 0,8 до примерно 2,4% мас., включая от примерно 1,5% до примерно 2,3% мас. в пересчете на массу соединения.
В настоящем изобретении предлагается способ получения малеатной соли путем смешивания (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (свободное основание) с малеиновой кислотой и растворения этой смеси в водно-спиртовом растворе при повышенной температуре. Полученный раствор охлаждают, и охлажденный раствор содержит (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат.
В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем и некоторым количеством воды, и фильтрацию кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.
В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем; добавления раствора, содержащего некоторое количество воды в органическом растворителе; и фильтрацию кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.
В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем и некоторым количеством воды и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.
В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем, содержащим некоторое количество воды, и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.
В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем, содержащим некоторое количество воды, в течение нескольких суток и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.
В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в безводной форме (Форма I), включающий стадию сушки в вакууме (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в виде моногидрата (Форма II) при температуре выше 30°С в течение от примерно 12 до примерно 48 часов.
В изобретении также предлагается фармацевтический препарат, содержащий (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат и одно или более чем одно ассоциированное соединение, имеющие следующую структуру:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
и
Figure 00000011
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтическая композиция для ингибирования активности киназы HER-2 (рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста), содержащая терапевтически эффективное количество (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может также содержать одно или более чем одно ассоциированное соединение, описанное выше. Малеатная соль может находиться в безводной форме, моногидратной форме и комбинациях этих форм.
В настоящем изобретении также предлагается способ предупреждения, лечения или ингибирования рака путем введения субъекту терапевтически эффективного количества (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата. Субъект может представлять собой млекопитающее и, более конкретно, человека. Малеатную соль можно вводить в ее безводной форме, моногидратной форме или частично гидратированной форме. В данном способе также может быть введено одно или более чем одно ассоциированное соединение, описанное выше.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг.1. Картины XRD двух кристаллических форм (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, безводной Формы I и моногидратной Формы II.
Фиг.2. Изотермическая кривая динамического поглощения пара (DSV) (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеатом, Формы I и II.
Фиг.3. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для Форм I и II.
Фиг.4. Кривая термогравиметрического анализа (TGA) для Форм I и II.
Фиг.5. Картины XRD Форм I, II и III (частично гидратная форма), после воздействия на Форму I относительной влажности 75% при температуре окружающей среды в течение 22 суток.
Фиг.6. Картины XRD двух партий Формы I.
Фиг.7. Картины XRD Формы II до и после воздействия относительной влажности 50-60% при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов.
Фиг.8 Картины XRD Формы I до и после воздействия относительной влажности 50-60% при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
(Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида представляет собой необратимый ингибитор киназы Her-2 (также известной в виде ErbB-2 или neu), член семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Члены семейства EGFR были непосредственно связаны с возникновением опухолей и с неблагоприятным прогнозом при опухолях, относящихся к человеку. Структура (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида в форме свободного основания показана ниже:
Figure 00000012
Соединение (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид в форме свободного основания описано в патенте США 6288082. Соединение классифицировано на основании Biopharmaceutical Classification System как соединение BCS класса IV (низкая растворимость в воде и низкая проницаемость). Свободное основание имеет низкую растворимость в воде с растворимостью в воде примерно 1 мкг/мл приблизительно при рН 7. Растворимость в воде возрастает при уменьшении рН, так как соединение становится ионизированным. Данное соединение является водорастворимым при рН желудочно-кишечного тракта, и растворение не ограничено по скорости. Существует необходимость в форме данного соединения с улучшенными физико-химическими свойствами.
В настоящем изобретении предлагается водорастворимая форма соли присоединения кислоты соединения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид. Соединение в форме свободного основания способно образовывать соли с множеством фармацевтически приемлемых кислот. Фармацевтически приемлемые кислоты включают, например, уксусную, фумаровую, малеиновую, метансульфоновую, янтарную, серную, виннокаменную и пара-толуолсульфоновую кислоты, но не ограничиваются ими. Физико-химические свойства каждой формы соли присоединения кислоты оценивали для отбора оптимальной фармацевтической солевой формы, как показано в Таблице 1.
Таблица 1
Физико-химические свойства солевых форм (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида
Соль Соотношение кислота/основание (ЯМР) Кристалличность(XRD) Кристалличность (микроскопия) DSC* (Tapex) TGA (30-150°С) Остаточные растворители (%) рН Раствори
мость (мг/г)
1 Ацетат (не соль) Кристаллический Кристаллический, тонкие иглы 116°С,
186°С		 6.46% 6.9 8,34 <LOD
2 Мезилат (1:1) Кристаллический (умеренно) Кристаллический, тонкие иглы 88°С,
141°С		 5,03% 0,56 4,29 10,62
3 Тозилат (1:1) Кристаллический (низко) Кристаллический, неправильные частицы 159°С 2,1% 1.17 4,72 6,89
4 Малеат (1:1) Кристаллический Кристаллический, неправильные частицы 195°С 0,5% 1.19 5,11 0,37
5 Фумарат (1:1) Аморфная Аморфная Не установлена 2.71% 0.13 3,53 0,78
6 Тартрат (1:1) Аморфный Аморфная Не установлена 2,98% 0,14 3,49 0,66
7 Сукцинат (1:1) Аморфная с кристаллическими особенностями Аморфная с кристаллическими особенностями 109°С 1,73% 0,86 3,97 3,08
8 Цитрат (1:1) Аморфная Аморфная Не установлена 2,86% 0,56 3,45 0,30
9 Сульфат (2:1 расчетное) Аморфная Аморфная 149°С 4,42% 0.0 3,01 1,07
* - Минорные эндотермы и некоторые широкие эндотермы не перечислены.
Из девяти солей только малеатная соль продемонстрировала полезные физико-химические свойства. Малеатная соль была кристаллической и менее гигроскопической. Мезилатная соль была гигроскопической и менее кристаллической. Тозилатная соль была еще менее привлекательной, главным образом из-за ее более высокой молекулярной массы и соображений безопасности. Хотя ацетатная "соль" казалась кристаллической, ЯМР выявил, что продукт, полученный с уксусной кислотой, фактически не являлся солью. Тот факт, что продукт, полученный из уксусной кислоты, был нерастворимым в воде при результирующем щелочном рН, подтверждал, что он во многом сохранял свойства свободного основания.
Малеатная соль (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида является кристаллической и имеет более высокую растворимость в воде по сравнению со свободным основанием, как показано в Таблице 2.
Таблица 2
Сравнение растворимости свободного основания и малеатной соли
Растворитель свободное основание малеатная соль
Вода <LOD* 0,43 мг/мл
2% Твин™ 80** в воде (рН 8,2) 0,05 мг/мл (рН 5,00) 1,12 мг/мл
  (рН 6,4) (рН 5,06)
*LOD = предел обнаружения
** Также известен как Polysorbate™ 80, неионный растворитель, полученный из полиоксилированного сорбита и олеиновой кислоты.
Проведено сравнение данных по системному воздействию (SE) для (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида по данным, полученным из многочисленных доклинических исследований на крысах. Анализ этих данных показал, что у крыс введение соединения в виде малеатной соли обеспечивало двукратное увеличение AUC (площадь под кривой концентрации) по сравнению со свободным основанием при введении в диапазоне доз от 5 до 45 мг/кг. Системная доступность соединения в виде свободного основания была относительно низкой (20%), и присутствие значительных количеств лекарственного средства в экскрементах можно было бы отнести на счет слабой абсорбции. Повышенная растворимость малеатной соли, по-видимому, усиливает абсорбцию соединения у крыс. В Таблице 3 представлены средние значения AUC и Cmax для соединения в плазме, полученные на крысах.
Таблица 3
Средние значения (стандартная погрешность) фармокинетики соединений у крыс
  Cmax (нг/мл) AUC0-24 (нг·ч/мл) AUC/доза
Форма Доза (мг/кг) сутки N самец самка самец самка самец самка
Малеатная соль 5 28 3 1199 (138) 1381 (220) 8224 (630) 9534 (844) 1645 (126) 1907 (169)
Свободное основание 10 10 3 814 (116) ND 6785 (642) ND 678 (64) ND
Малеатная соль 15 28 3 3418 (802) 3555 (628) 30217 (2666) 34177 (2654) 2014 (178) 2278 (177)
Свободное основание 20 1 4 1009 (194) ND 8513a (1616) ND 426 (81) ND
Свободное основание 30 10 3 1654 (65) 2437 (708) 20389 (2331) 24956 (4318) 680 (78) 832 (145)
Малеатная соль 45 28 3 4615 (560) 4562 (406) 65062 (4791) 75640 (6352) 1446 (106) 1681 (141)
Свободное основание 100 10 3 3818 (656) ND 58270 (12513) ND 583 (125) ND
a: AUC0-∞
ND = не дозировали
Малеатная соль введена в количестве 10 мл/кг с суспензиями 0,5-4,5 мг/мл
Свободное основание введено в количестве 10 мл/кг с суспензиями 1-10 мг/мл.
Малеатная соль постоянно и воспроизводимо демонстрировала полезные физико-химические свойства, как показано в Таблице 4.
Таблица 4
Физико-химические свойства пилотных партий малеатной соли
Пар
тия		 Размер партии Кристалличность (микроскопия) Размер частиц* DSC (Тначала, °С) % влажности (KF) Остаточный растворитель (%) pH раствора Растворимость в воде*** (мг/г) Чистота HPLC (%)
1 0,5 г Кристаллическая, тонкие палочки 5-10 мкм 195 0,59 1.19 5,11 0.37 99.38
2 6.6 г Кристаллическая, тонкие иглы 5-50 мкм 197,6 0.36 0,1 EtOAc 5.10 0,50 99,70
3 4 г Кристаллическая, тонкие иглы 25-100 мкм 196.3 0,35 ND** 5,15 0.44 99.52
* Размер частиц оценивают из захваченного изображения от светового микроскопа.
** ND: не определено
*** для свободного основания
Кроме демонстрации слабой растворимости в воде, соединение (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид в форме свободного основания взаимодействует с рвотными рецепторами в желудке, вызывая диарею у млекопитающих.
Малеатная соль (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, однако, неожиданно уменьшает такие проблемы и минимизирует взаимодействия рвотных рецепторов у млекопитающих.
Малеатную соль получают путем смешивания (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (свободное основание) с малеиновой кислотой и растворения смеси в водно-спиртовом растворе при повышенной температуре. Полученный раствор охлаждают, и охлажденный раствор содержит (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат. Согласно одному воплощению (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат получают путем объединения малеиновой кислоты и свободного основания в растворе воды и н-пропанола, как описано на Схеме 1.
СХЕМА 1
Figure 00000013
Взаимодействие свободного основания и малеиновой кислоты происходит при повышенной температуре от примерно 40°С до примерно 60°С, предпочтительно от примерно 40°С до примерно 50°С. Отношение вода:н-пропанол может варьироваться, например, от примерно 1:10 до примерно 1:5, и оптимальное отношение вода:н-пропанол составляет примерно 1:9. Водно-спиртовой раствор может содержать от примерно 5% до примерно 20% об. воды и от примерно 80% до примерно 95% об. спирта. Спирт может представлять собой н-пропанол. В одном воплощении водно-спиртовой раствор содержит примерно 10% об. воды и примерно 90% об. н-пропанола. Объем раствора растворителя может составлять от примерно 8 до примерно 25 объемов, включая от примерно 10 до примерно 12 объемов. Используют примерно 1,0-1,2 эквивалента малеиновой кислоты на эквивалент свободного основания, предпочтительно примерно 1,03 эквивалента малеиновой кислоты на эквивалент свободного основания.
Полученный раствор малеатной соли можно очистить фильтрацией перед охлаждением. Стадию охлаждения можно продолжать вплоть до достижения раствором температуры примерно 45°С или менее, включая температуру примерно 39°С или менее, и более предпочтительно до примерно 30°С или менее. В одном воплощении раствор фильтруют после охлаждения примерно до комнатной температуры, предпочтительно от примерно 23°С до примерно 25°С. Обычно малеатная соль начинает кристаллизоваться из раствора, как только температура достигает 37°С или ниже. Раствор можно оставить отстаиваться в течение по меньшей мере 12 часов, предпочтительно от примерно 12 до примерно 15 часов при комнатной температуре, и затем его отфильтровать и промыть с получением кристаллического продукта малеатной соли. Полученный осадок на фильтре можно промывать тем же самым или другим водно-спиртовым раствором с получением продукта. Продукт можно сушить с получением кристаллического (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата. На этой стадии извлеченный и выделенный продукт в виде малеатной соли обычно находится в форме моногидрата малеатной соли.
Продукт можно сушить в вакууме при нагревании с получением безводной формы малеатной соли (Форма I) с выходом от примерно 70 до примерно 95%, предпочтительно с выходом от примерно 80 до примерно 95%. Этот продукт обычно является чистым более чем на примерно 98%, и часто имеет примерно 99% чистоту. Обычно процесс сушки выполняют в течение от примерно 12 до примерно 48 часов с достижением полного превращения безводной формы малеатной соли в моногидратную форму малеатной соли (Форма II). Более короткое время сушки обычно приводит к смесям двух кристаллических форм. Процесс сушки часто выполняют при температурах выше комнатной температуры. В одном воплощении сушку малеатной соли выполняют при температуре выше примерно 30°С, предпочтительно от примерно 40°С до примерно 60°С, и в другом воплощении примерно при 50°С.
Малеатная соль растворима во многих полярных растворителях, которые известны специалисту в данной области техники, но, если желателен небольшой объем растворителя, часто используют диметилсульфоксид (DMSO). Раствор DMSO можно нагревать от примерно 45°С до примерно 60°С, чтобы дополнительно улучшить растворимость. Как только безводная малеатная соль переходит в раствор, можно добавить воду, обычно быстро, вызывая кристаллизацию, которая после фильтрации дает кристаллическую моногидратную форму. Безводную соль можно растворять в растворителе, например DMSO, и к данному раствору может быть добавлен водный раствор органического растворителя, например, такого как тетрагидрофуран (THF), изопропанол (IPA), н-пропанол, ацетон, этанол, метанол и ацетонитрил. В одном воплощении используемый органический растворитель представляет собой IPA, в другом воплощении он представляет собой н-пропанол и в третьем воплощении используют смесь этих двух органических растворителей. Содержание воды в водном растворе может составлять всего 5%, но может составлять примерно 7,5% или более, и в одном воплощении составляет от примерно 10% до примерно 15%. Полученный раствор затем можно оставить отстаиваться вплоть до примерно 24 часов, и в одном воплощении его оставляют отстаиваться в течение от примерно 12 часов и до примерно 24 часов, чтобы дать возможность совершиться кристаллизации. В результате фильтрации смеси получают кристаллическую моногидратную форму малеатной соли. Для целей данного изобретения термин "органический растворитель и вода" относится к раствору органического растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (THF), DMSO, метанол, этанол, изопропиловый спирт или ацетонитрил, и воды, где органический растворитель составляет более 50% раствора по объему.
Малеатную соль (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида по изобретению выделяли в трех разных кристаллических формах: безводной форме (Форма I), моногидратной форме (Форма II) и частично гидратированной форме (Форма III), которая содержит смесь Формы I и Формы II.
Согласно одному воплощению безводную форму малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма I) получают в виде кристаллического твердого вещества сушкой продукта взаимодействия (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и малеиновой кислоты. Сушка включает сушку на открытом воздухе, нагревание и сушку при пониженном давлении. В альтернативном воплощении безводную форму малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма I) получают в виде кристаллического твердого вещества посредством сушки моногидратной формы малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма II).
Выделенная кристаллическая форма безводного малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма I) охарактеризована посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) как показывающая начальную температуру, при которой имеет место плавление и разложение, в диапазоне примерно 196-204°С.
Безводная малеатная соль (Форма I) характеризуется пиками дифракции рентгеновских лучей (XRD) при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.16, 7.38, 8.75, 10.20. 12.24. 12.61, 14.65, 15.75, 17.33, 18.64, 19.99, 20.66, 21.32, 22.30, 23.18, 24.10, 24.69. 25.49, 26.09, 26.54. 27.52. 28.62. и 29.43. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей примерно соответствуют 2θ углам, указанным выше.
Согласно одному воплощению малеат (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида получают в форме кристаллического моногидрата (Форма II) путем смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем и некоторым количеством воды и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.
В отдельном воплощении малеат (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида в форме кристаллического моногидрата (Форма II) получают путем смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем; добавления раствора, содержащего некоторое количество воды в органическом растворителе; и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.
В другом воплощении малеат (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида в форме кристаллического моногидрата (Форма II) получают путем смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем, содержащим некоторое количество воды, в течение нескольких суток и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси. Несколько суток предпочтительно составляют примерно 1-20 суток.
Выделенная кристаллическая форма моногидрата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма II) демонстрирует потерю воды примерно при 50°С, при измерении посредством DSC, и характеризуется содержанием воды примерно 2,5-2,7% мас., при измерении посредством термогравиметрического анализа (TGA), в пересчете на массу соединения в виде моногидрата. Содержание воды в моногидратной форме малеатной соли также измеряли титрованием по Карлу Фишеру.
(Е)-N-{4-[3-Хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат в виде моногидрата (Форма II) характеризуется пиками дифракции рентгеновских лучей (XRD) при следующих углах (±0,20°) 2θ в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.53, 8.43, 10.16, 12.19, 12.47, 13.01, 15.17, 16.76. 17.95. 19.86, 21.11, 21.88, 23.22. 23.78. 25.69. 26.17, 27.06, 27.58, 28.26, 28.73 и 29.77. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма моногидрата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей соответствуют примерно 2θ-углам, раскрытым выше.
При использовании в данном описании изобретения термин «выделенная» означает, что более 50% присутствующей кристаллической малеатной соли (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида является одной из Форм I и II. В одном воплощении по меньшей мере 70% присутствующей кристаллической малеатной соли (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида представляет собой одну из Форм I и II. Во втором воплощении по меньшей мере 80% присутствующей малеатной соли является одной из Форм I и II. В третьем воплощении по меньшей мере 90% присутствующей малеатной соли является одной из Форм I и II.
Две кристаллические формы (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрируют разные картины XRD и пики. Картина XRD для каждой формы малеатной соли уникальная для данной солевой формы. Картины XRD Формы I и II определяли, используя методики и оборудование, известные специалистам в области аналитической химии и рентгеновской кристаллографии. Картины XRD получали, используя порошковые образцы, и они содержат серию дифракционных пиков, которые можно выражать в углах 2-тета, d-расстояния и/или относительных интенсивностях пиков. Картины XRD показаны на Фиг.1, 5, 6, 7 и 8. Параметры сбора рентгеновских данных, представленных на Фиг.1, 7 и 8, были следующими: напряжение 40 кВ: сила тока 40,0 мА; диапазон сканирования 5,00-30,00 градусов; прибор Bruker D8 Advance; размер шага сканирования 0,01°; общее время сканирования 30 минут; использование детектора Vantec-1 и Ni фильтра. Рентгеновские данные на Фиг.5 и 6 собирали следующим образом: напряжение 30 кВ; сила тока 15 мА; диапазон сканирования 3-40 градусов; 2,00°/мин; настольный рентгеновский дифрактометр Rigaku Miniflex.
Углы дифракции два-тета и соответствующие значения d-расстояния вычисляют для положений пиков, обнаруженных в картине XRD. Значения d-расстояний рассчитывают с помощью наблюдаемых углов два-тета и длины волны меди Кα1, используя уравнение Брэгга. Разброс данных параметров может возникать при использовании разных дифрактометров и также из-за способа приготовления образца. Однако больший разброс можно ожидать для относительных интенсивностей пиков. Следовательно, идентификация различных форм должна быть основана на наблюдаемых углах два-тета и d-расстояниях, и меньшее значение следует придавать интенсивностям. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что картины XRD Форм I и II, полученные как описано в данном описании изобретения, могли содержать дополнительные пики. Кроме того, специалист в данной области будет учитывать, что от уровня концентрации формы может сильно зависеть, все ли пики наблюдаются для данной формы. На Фиг.1 показаны картины XRD двух кристаллических форм малеатной соли, Формы I и II. Кристаллическая безводная форма малеатной соли, Форма I, показана внизу, а кристаллическая моногидратная форма малеатной соли, Форма II, показана наверху.
Относительную стабильность и гигроскопичность двух кристаллических форм малеатной соли обстоятельно подробно изучали с помощью динамической сорбции пара (DVS). Безводная форма малеатной соли легко абсорбирует воду и превращается в кристаллическую моногидратную форму малеатной соли. При сушке или падении относительной влажности кристаллическая моногидратная форма малеатной соли превращается в безводную форму малеатной соли, как обобщена на Фиг.2. Фиг.2 представляет собой изотермический график динамической сорбции пара, который показывает, что у (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, Форма I, влажность увеличивается выше 40% относительной влажности (RH), особенно при 60% RH и выше. На Фиг.2 также показано, что Форма II теряет воду при 20% RH и ниже, особенно при 10% RH и ниже. DVS выполняли при следующих условиях: RH устанавливали 0%, 30%, 52,5%, 75% и 90%, с образцом, подвергаемым воздействию в течение 3 часов при каждой RH в течение двух полных циклов.
Две кристаллические формы (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрируют разные кривые DSC. Графики DSC и Формы I и Формы II малеатной соли обобщены на Фиг 3. Форма I малеатной соли демонстрирует один эндометрический пик, указывающий температуру перехода 202,49°С. Форма II малеатной соли демонстрирует два эндометрических пика, широкий эндотерм, имеющий начальную температуру 55°С, соответствующую потере воды, и второй эндотерм, указывающий температуру перехода 202,81°С. Температуры перехода наблюдают в диапазоне примерно 196-204°С, когда происходит плавление и разложение. Данные DSC, температуры перехода и тепловой поток получали, используя прибор для термического анализа ТА модель Q1000 при следующих параметрах: газ для продувки (N2) 50 мл/мин; диапазон сканирования от 40 до 240°С, скорость сканирования 10°С/мин. Чистые кристаллические твердые вещества имеют характеристическую температуру перехода, температуру, при которой вещество изменяет состояние, в настоящем случае твердое вещество переходит в жидкость. Переход между твердым веществом и жидкостью является настолько отчетливым для небольших образцов чистого вещества, что температуры перехода можно измерять с точностью до 0,1°С. Так как трудно нагреть твердые вещества до температур выше их температур перехода, и так как чистые твердые вещества имеют тенденцию к переходу в пределах очень небольшого диапазона температур, температуры перехода часто используют для облегчения идентификации соединений. Измерения температуры перехода твердого вещества могут также предоставлять информацию о чистоте вещества. Переход чистых кристаллических веществ происходит в пределах очень узкого диапазона температур, тогда как переход смесей - в пределах широкого температурного диапазона. Смеси также имеют тенденцию к переходу при температурах ниже температур перехода чистых твердых веществ.
Данные TGA для моногидратной и безводной форм малеатной соли обобщены на Фиг.4. Форма II малеатной соли характеризуется содержанием воды примерно 2,5-2,7% мас. при измерении с помощью TGA в пересчету на массу соединения в виде моногидрата. Данные TGA собирали, используя прибор для термического анализа ТА модель Q. Использовали скорость нагревания 10°С/мин между 30-220°С и камера TGA находилась в потоке азота 40 мл/мин.
Третья кристаллическая форма малеата является солью, которая рассматривалась и упоминалась как частичный гидрат (Форма III), при наблюдении посредством XRD. Частичный гидрат представляет собой смесь Формы I и Формы II малеатной соли. Частично гидратированный (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат (Форма III) характеризуется содержанием воды от примерно 0,8 до примерно 2,4% мас., включая от примерно 1,5% до примерно 2,3% мас. в пересчете на массу соединения.
Фиг.5 содержит картину XRD каждой безводной Формы I, моногидратной Формы II и частично гидратной Формы III (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата после воздействия на безводную форму малеатной соли относительной влажности 75% при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 22 суток.
Фиг.6 представляет собой картину XRD двух партий кристаллического (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в Форме I. Безводная форма малеатной соли абсорбирует воду и частично превращается в моногидратную форму малеатной соли при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов. Моногидратная форма малеатной соли является относительно стабильной при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов. Настольный рентгеновский дифрактометр Rigaku MiniFlex. Угол: 3-40°, скорость: 2,00°/мин, напряжение: 30 кВ, сила тока: 15 мА.
Фиг.7 иллюстрирует развертку XRD кристаллического (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в Форме II перед и после воздействия относительной влажности 50-60% при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов. Воздействие на моногидратную форму малеатной соли более высоких температур (>50°С) или нагревание при пониженном давлении вызывает потерю воды и полное превращение обратно в безводную форму малеатной соли.
Форму I, безводную форму, легко превращают в моногидратную форму, Форму II. Форма I может абсорбировать воду и превращаться частично в моногидрат при температуре 20-25°С и относительной влажности (RH) 50-60% с течением времени, как показано на Фиг.8. Фиг.8 представляет собой картину XRD кристаллического (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в Форме I до (нижняя картина) и после (верхняя картина) воздействия относительной влажности 50-60% при комнатной температуре 20-25°С в течение 24 часов. Гидратные пики появляются на верхней картине, указывая, что кристаллы абсорбируют воду при данных условиях.
Стабильность обеих форм малеатной соли (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида определяли в закрытых и открытых контейнерах при 40°С и 75% RH. Как Форма I, так и Форма II оставались стабильными в течение 6 месяцев при данных условиях. В открытых контейнерах безводная форма малеатной соли быстро абсорбировала один моль воды с образованием моногидратной формы малеатной соли. Образцы в закрытых контейнерах оставались сухими. Анализ чистоты с помощью HPLC показал отсутствие значительного увеличения продуктов распада как в открытых, так и в закрытых условиях в течение вплоть до 6 месяцев. Данные обобщены в Таблице 5.
Таблица 5
Стабильность твердого состояния безводной малеатной соли (Форма I)
Закрытый флакон при 40°C/75% RH Открытый флакон при 40°C/75% RH
Недели хране
ния		 Фактическая активность (%) Влаж
ность (%)		 Активность (сухое основание) (%) Основной продукт разложе
ния (%)		 Общие примеси (%) Фактичес
кая активность (%)		 Влажность (%) Активность (сухое основание) (%) Основной продукт разложения (%) Общие примеси (%)
Начальный 100,50 0,35 100,85 0,23 0,57 100,50 0,35 100,85 0,23 0,57
1 100,07 0,39 100,46 0,23 0,57 99,13 2,82 102,01 0,22 0,55
2 100,03 0,34 100,38 0,24 0,64 97,50 2,86 100,37 0,23 0,65
4 96,87 0,22 97,09 0,24 0,61 95,27 2,74 97,96 0,23 0,58
12 100,21 0,46 100,67 0,25 0,66 98,12 2,98 101,13 0,26 0,65
24 98,96 0,16 99,12 0,32 0,68 97,22 2,79 100,01 0,31 0,69
Реакционную кристаллизацию свободного основания с малеиновой кислотой в разных растворителях выполняли, чтобы определить, какая кристаллическая(ие) форма(ы) малеатной соли была(и) получена. В Таблице 6 показаны результаты процесса кристаллизация в смеси н-пропанола и воды при различных рабочих режимах. Влажный осадок во всех экспериментах содержит моногидратную форму малеатной соли, которая превращается в безводную форму малеатной соли после сушки.
Таблица 6
Реакционная кристаллизация малеатной соли в смеси вода/н-пропанол
Пример № T, °C Условия Форма, влажный осадок Форма, сухое твердое вещество (50°С и вакуум)
1 25 10% воды Гидратная Форма II I+II (1 ч сушки)
2 45 10% воды Гидратная Форма II -
3 60 10% воды Гидратная Форма II -
4 Переменная 5% избыток кислоты + 10% воды Гидратная Форма II I+II (1 ч сушки)
5 Переменная 10% избыток кислоты + 10% воды Гидратная Форма II -
6 Переменная 20% избыток кислоты + 10% воды Гидратная Форма II -
7 Переменная 15% воды Гидратная Форма II I+II (1 ч сушки)
8 25 13% воды Гидратная Форма II Безводная Форма I (сушка в течение ночи)
9 25 13% воды Гидратная Форма II -
10 45 13% воды Гидратная Форма II -
11 45 13% воды Гидратная Форма II -
12 25 15% воды Гидратная Форма II -
13 25 15% воды Гидратная Форма II Безводная Форма I (сушка в течение ночи)
14 45 15% воды Гидратная Форма II -
15 45 15% воды Гидратная Форма II -
В Таблице 7 представлены результаты реакционной кристаллизации свободного основания и малеиновой кислоты в различных растворителях, которая приводит к безводной форме малеатной соли во всех экспериментах.
Таблица 7
Реакционная кристаллизация малеатной соли в различных растворителях
Пример № Т, °С Растворитель Форма, сухая твердая 50°С и вакуум в течение 1 ч
1 Переменная Этанол Безводная Форма I
2 Переменная Изопропанол Безводная Форма I
3 Переменная Этилацетат Безводная Форма I
4 Переменная Ацетон Безводная Форма I
5 Переменная THF Безводная Форма I
6 Переменная Ацетонитрил Безводная Форма I
7 Переменная Изопропилацетат Безводная Форма I
Единственным растворителем, который в значительной степени растворяет малеатную соль (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, является диметилсульфоксид (DMSO). Охлаждение, кристаллизацию с антирастворителем и при выпаривании выполняли в смесях DMSO и изопропанола или трет-бутил-метилового эфира (tBME). Такой подход ведет во многих случаях к разложению растворенного вещества. Кристаллизация с антирастворителем и при выпаривании не приводили к каким-либо новым кристаллическим формам, как обобщено в Таблицах 8 и 9.
ТАБЛИЦА 8
КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ С АНТИРАСТВОРИТЕЛЕМ ФОРМ МАЛЕАТНОЙ СОЛИ
Пример № Т, °С Растворитель Форма, влажный осадок
1 Соль растворяли в 5 об. DMSO при Т=60°С Добавляли одновременно 25 об. IPA Безводная Форма I
2 Соль растворяли в 5 об. DMSO при Т=60°С Добавляли одновременно 20 об. воды Гидратная Форма II
3 Соль растворяли в 5 об. DMSO при Т=60°С Добавляли 2 об. воды и 25 об. IPA. Образованием центров кристаллизации в течение ночи Гидратная Форма II
ТАБЛИЦА 9
КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ ПРИ ВЫПАРИВАНИИ ФОРМ МАЛЕАТНОЙ СОЛИ
Пример № Растворитель   Форма, сухой образец
1 DMSO:IPA T=50°C вакуум Безводная Форма I
2 DMSO:IPA T=50°C вакуум Безводная Форма I
3 DMSO:IPA T=50°C вакуум Безводная Форма I
4 DMSO:IPA T=50°C вакуум Безводная Форма I
Согласно одному воплощению одним способом превращения безводной Формы I в моногидратную Форму II является растворение соли в растворе органического растворителя, например, такого как THF, изопропанол (IPA), н-пропанол, ацетон, этанол, метанол, и ацетонитрил и вода, где воды присутствует от примерно 5% до примерно 20% об., хотя обычно воды присутствует от примерно 10% до примерно 15% об. Такой раствор можно нагревать для увеличения растворимости малеатной соли; в одном воплощении его нагревают до примерно 45°С или выше, в другом воплощении его нагревают до примерно 60°С. Затем раствор оставляют отстаиваться в течение нескольких часов, чтобы обеспечить возможность кристаллизации, и затем кристаллы фильтруют с получением моногидратной Формы II (см. Таблицу 6). В одном воплощении раствор оставляют отстаиваться в течение от примерно 12 до примерно 24 часов перед фильтрацией.
Согласно отдельному воплощению Форму I превращают в Форму II путем ресуспендирования ее в органическом растворителе, содержащем воду, и оставляя раствор стоять под воздействием комнатной температуры в течение нескольких суток, как показано в исследованиях стабильности, обобщенных в Таблице 10. Такое превращение имеет место даже в безводных растворителях, которые абсорбировали вплоть до 1% воды, так как безводная Форма I легко абсорбирует влагу, как свидетельствует Фиг.8. В одном воплощении ресуспензию оставляют стоять в течение примерно 14 суток.
ТАБЛИЦА 10
СТАБИЛЬНОСТЬ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ РЕСУСПЕНЗИИ ПРИ КОМНАТНОЙ ТЕМПЕРАТУРЕ В ТЕЧЕНИЕ 14 СУТОК.
Пример № Растворитель Начальная Форма Конечная Форма, влажный осадок
1 Этанол I I
2 IPA I I
3 Этилацетат I I + немного II
4 Ацетон I I
5 THF I II
6 Ацетонитрил I I
7 Метанол I I
8 Вода I II
9 DMSO:IPA (1:1) I I
10 Этанол II II
11 IPA II II
12 Этилацетат II II
13 Ацетон II II
14 THF II II
15 Ацетонитрил II II
16 Метанол II I
17 DMSO:IPA (1:1) II I
Настоящее изобретение также относится к соединениям, ассоциированным со свободным основанием или малеатной солью (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, или к способам по данному изобретению. Одно или более таких ассоциированных соединений можно обнаружить в охлажденном растворе в способе по данному изобретению. Так как эти соединения могут быть не отделены от малеатной соли, фармацевтическая композиция, полученная с малеатной солью, может содержать одно или более чем одно такое соединение.
Композиции малеатной соли получали и хранили в камерах для изучения стабильности с 40°C/75% RH в течение шести месяцев и в термостате при 56°С в течение одного месяца. Образцы периодически вынимали для тестирования. Образцы растворяли в смеси 50/50 об./об. ацетонитрил/вода с концентрацией примерно 0,5 мг/мл. Растворы анализировали непосредственно, используя методику LC/MS для идентификации любых продуктов разложения и примесей (называемых в данном описании изобретения ассоциированными соединениями) через шесть месяцев. Структуры ассоциированных соединений, определенные посредством LC/MS, приведены в Таблице 11. Примечательно, что количество продукта разложения, ассоциированного с (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеатом, снижено с помощью способа получения по настоящему изобретению.
ТАБЛИЦА 11
СТРУКТУРЫ ПРОДУКТА РАЗЛОЖЕНИЯ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ
Технологическая примесь A
Figure 00000001

2-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}амино)-2-оксоуксусная кислота
Точная масса: 517,12		 Технологическая примесь B
Figure 00000002

N1-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-этандиамид
Точная масса: 516,13		 Технологическая примесь C
Figure 00000003

6-амино-4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-7-этокси-3-хинолинкарбонитрил
Точная масса: 445,13
Продукт разложения A
Figure 00000004

4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-7-этокси-6-(2-гидрокси-5-оксопирролидинил)-3-хинолинкарбонитрил
Точная масса: 529,15		 Технологическая примесь D
Figure 00000005

N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-бис(диметиламино)бутанамид
Точная масса: 601,26		 Технологическая примесь E
Figure 00000006

N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-1-метил-2,3-диоксо-4-пиперидинкарбоксамид
Точная масса: 598,17
Технологическая примесь F
Figure 00000007

N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}ацетамид
Точная масса: 487,14		 Технологическая примесь G
Figure 00000008

(Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-
хинолинил}амино)-N,N,N-триметил-4-оксо-2-бутен-1-аминий
Точная масса: 571,22		 Технологическая примесь H
Figure 00000009

N1-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-N2,N2-
диметилэтандиамид
Точная масса: 544,16
Технологическая примесь I
Figure 00000010

4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)-анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинилформамид
Точная масса: 473,13		 Технологическая примесь J
Figure 00000011

4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)-анилино]-7-этокси-6-[(1-метил-2-пирролидинилиден)-амино]-3-хинолинкарбонитрил
Точная масса: 526,19		  
Названиями этих ассоциированных соединений являются:
2-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}амино)-2-оксоуксусная кислота;
N1-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-этандиамид;
6-амино-4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-7-этокси-3-хинолинкарбонитрил;
4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-7-этокси-6-(2-гидрокси-5-оксопирролидинил)-3-хинолинкарбонитрил;
N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-бис(диметиламино)бутанамид;
N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-1-метил-2,3-диоксо-4-пиперидинкарбоксамид;
N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-ацетамид;
(Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}амино)-N,N,N-триметил-4-оксо-2-бутен-1-аминий;
N1-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-N2,N2-диметилэтандиамид;
4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинилформамид; и
4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-7-этокси-6-[(1-метил-2-пирролидинилиден)амино]-3-хинолинкарбонитрил.
Кристаллические формы малеатных солей по настоящему изобретению полезны для предупреждения, лечения или подавления воспаления или рака путем введения субъекту терапевтически эффективного количества (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата. Субъектом может быть млекопитающее и, более конкретно, человек. Малеатную соль можно вводить в ее безводной форме, моногидратной форме или частично гидратированной форме. Одно или более чем одно ассоциированное соединение, описанное выше, также может быть введено данным способом.
Кристаллические формы малеатных солей по настоящему изобретению полезны для изготовления фармацевтических композиций для ингибирования активности киназы HER-2, которая связана с лечением рака. Композиции содержат терапевтически эффективное количество (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно вводить в ее безводной форме, моногидратной форме или частично гидратированной форме. Одно или более чем одно ассоциированное соединение, описанное выше, также может быть введено данным способом.
Фармацевтические композиции и препараты по настоящему изобретению могут быть полезны в лечении одного или более из следующих: рака молочной железы, рака яичников, эпидермоидных опухолей, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака гортани, рака пищевода, рака желудка и рака легких. Согласно одному воплощению малеатная соль особенно полезна в лечении рака молочной железы и/или рака яичников.
Фармацевтические композиции и препараты, содержащие формы малеатных солей по изобретению, могут быть введены перорально, посредством инъекции внутрь поражения, внутрибрюшинной, внутримышечной или внутривенной инъекцией; инфузии; липосомно-опосредованной доставки; местной, назальной, анальной, вагинальной, сублингвальной, мочеточниковой, трансдермальной, интратекальной, глазной или ушной доставки. Один способ введения соединения по изобретению представляет собой стандартную лекарственную форму. Подходящие стандартные лекарственные формы включают таблетки, капсулы и порошки в саше или флаконах. Кристаллические соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально. Такие соединения можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, более типично от 1 до 4 раз в сутки. Эффективное количество известно специалисту в данной области техники; оно также может зависеть от формы соединения, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Специалист в данной области техники может стандартно выполнить эмпирические тесты активности для определения биологической активности соединения в биологических анализах и таким образом определить, какую дозировку вводить. Однако, в общем случае, удовлетворительные результаты могут быть получены с соединениями по настоящему изобретению при суточном дозировании в диапазоне от примерно 0,5 мг/кг до примерно 1000 мг/кг массы тела, но обычно величина эффективной дозы составляет от примерно 1 мг/кг до примерно 300 мг/кг в сутки.
Кристаллические формы малеатных солей по изобретению можно приготовить в виде препарата с обычными эксципиентами, такими как наполнители, разрыхлители, связывающие вещества, смазывающие вещества, ароматизаторы, цветовые добавки и носители. Носитель может представлять собой разбавитель, аэрозоль, местный носитель, водный раствор, неводный раствор или твердое вещество. Носитель может представлять собой полимер или зубную пасту. Носитель в данном изобретении охватывает любые стандартные фармацевтически приемлемые носители, такие как фосфатно-солевой буферный раствор, ацетатно-солевой буферный раствор, воду, эмульсии, такие как эмульсия масло/вода или триглицеридная эмульсия, разные типы увлажняющих агентов, таблетки, покрытые оболочкой таблетки и капсулы.
При пероральном или местном введении кристаллические формы малеатной соли по изобретению могут быть предложены субъекту в разных носителях. Обычно такие носители содержат эксципиенты, такие как крахмал, молоко, сахар, некоторые типы глины, желатин, стеариновую кислоту, тальк, растительные жиры или масла, камеди или гликоли. Конкретные носители обычно выбирают на основе желательного способа доставки, например фосфатно-солевой буфер (PBS) можно использовать для внутривенной или системной доставки, и растительные жиры, кремы, бальзамы, мази или гели можно использовать для местной доставки.
Кристаллические формы малеатных солей по настоящему изобретению можно доставлять вместе с подходящими разбавителями, консервантами, солюбилизаторами, эмульгаторами, вспомогательными веществами и/или носителями, полезными в лечении, подавлении или предупреждении неоплазмы. Такие композиции представляют собой жидкости или лиофилизированные или иным способом высушенные композиции и содержат разбавители с различным содержанием буфера (например, Трис-HCl, ацетатный, фосфатный), рН и ионной силой, добавки, такие как альбумины или желатин для предотвращения адсорбции на поверхностях, детергенты (например, TWEEN™ 20, TWEEN™ 80, PLURONIC™ F68, соли желчных кислот), солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленгликоль), антиокислители (например, аскорбиновая кислота, метабисульфат натрия), консерванты (например, тиомерсал, бензиловый спирт, парабены), вещества для увеличения объема или модификаторы тоничности (например, лактоза, маннит), ковалентно присоединенные полимеры, такие как полиэтиленгликоль, комплексообразование с ионами металла, или включение соединения в или на препараты гидрогелей в виде частиц или липосомы, микроэмульсии, мицеллы, однослойные или многослойные везикулы, тени эритроцитов или сферобласты. Такие композиции влияют на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость клиренса in vivo соединения или композиции. Выбор композиций будет зависеть от физических и химических свойств соединения.
Кристаллические формы малеатных солей по изобретению также можно доставлять локально с помощью капсулы, которая обеспечивает замедленное высвобождение соединения в течение промежутка времени. Регулируемое или замедленное высвобождение композиций включает препараты в липофильных депо (например, жирные кислоты, вески, масла).
Кристаллические формы малеатных солей по изобретению можно также дозировать с другими активными соединениями, которые могли бы быть полезными пациенту, страдающему от рака, например другими химиотерапевтическими агентами или антибиотиками, или совместно с радиационной терапией. Данные активные соединения можно дозировать с соединениями по настоящему изобретению одновременно или последовательно. Соединения по настоящему изобретению можно также приготовить в виде препарата для включения другого активного соединения в такой же единице дозирования, например оба могли бы содержаться внутри одного драже, таблетки или капсулы. Некоторые из возможных типов активных соединений, которые можно было бы использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, представляют собой ингибиторы митоза, такие как таксол и винбластин, аллилирующие агенты, такие как цисплатин и циклофозамид, антиметаболиты, такие как 5-фторурацил и гидроксимочевина, интеркаляторы ДНК, такие как адриамицин и блеомицин, ингибиторы топоизомеразы, такие как этопозид и кампотецин, антиангиогенные агенты, такие как ангиостатин, и антиэстрогены, такие как тамоксифен.
Данное изобретение будет более полно описано в совокупности со следующими конкретными примерами, которые не следует интерпретировать в качестве ограничения объема данного изобретения. Специалист в данной области техники способен переставлять, комбинировать, модифицировать или исключать стадии в приведенном в качестве примера способе в зависимости от параметров способа и оборудования.
ПРИМЕР 1: ПОЛУЧЕНИЕ (E)-N-{4-[3-ХЛОР-4-(2-ПИРИДИНИЛМЕТОКСИ)АНИЛИНО]-3-ЦИАНО-7-ЭТОКСИ-6-ХИНОЛИНИЛ}-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)-2-БУТЕНАМИДА МАЛЕАТА, ФОРМА II
Неочищенное свободное основание (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (0,100 кг, 0,159 моль) промывают 10%-ным раствором очищенной водой (USP, Фармакопея США) в н-пропаноле (0,082 кг, 0,10 л) с последующим добавлением раствора вода:н-пропанол (0,74 кг, 0,90 л). Добавляют малеиновую кислоту (0,0191 кг, 0,164 моль) и смесь промывают 10% раствором вода:н-пропанол (0,082 кг, 0,10 л). Смесь быстро нагревают до 50-60°С и выдерживают в течение как минимум 15 мин до получения раствора. Горячий раствор осветляют с помощью предварительно нагретого до 50-60°С, 0,2 мм фильтрующего картриджа, и фильтраты собирают в предварительно нагретую до 45-55°С, 2 л многогорлую колбу. Фильтрующий картридж промывают 10%-ным раствором вода:н-пропанол, предварительно нагретым до 45-55°С (0,082 кг, 0,10 л). Раствор охлаждают в течение по меньшей мере одного часа до 40°С и выдерживают при этой температуре в течение 12 часов, затем охлаждают до комнатной температуры (25°С) в течение минимум четырех часов и выдерживают при этой температуре в течение по меньшей мере двух часов. Смесь фильтруют на воронке Бюхнера диаметром 12,5 см в течение 5 мин, затем ополаскивают и промывают предварительно отфильтрованным 10% раствором вода:н-пропанол (2×0,12 кг, 2×0,15 л). Осадок на фильтре подпирают и аспирацию поддерживают, пока капание, по существу, не остановится, примерно 1 ч.
ПРИМЕР 2: ПОЛУЧЕНИЕ (Е)-N-{4-[3-ХЛОР-4-(2-ПИРИДИНИЛМЕТОКСИ)АНИЛИНО]-3-ЦИАНО-7-ЭТОКСИ-6-ХИНОЛИНИЛ}-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)-2-БУТЕНАМИДА МАЛЕАТА, ФОРМА I
Продукт из Примера 1 (Форма II) сушат (50°С, 10 мм рт.ст. (1,33 кПа), 24 ч) с получением 94,4 г (выход 88%) кристаллического, безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) (выход 88%) с содержанием 80,8% (свободное основание), 17,4% (малеиновая кислота), общие примеси 1,06%, наибольшая единичная примесь 0,38%.

Claims (22)

1. Выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата, характеризующаяся пиками рентгеновской дифракции при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.53, 8.43, 13.01, 15.17, 16.76.
2. Выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата по п.1, характеризующаяся пиками рентгеновской дифракции при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.53, 8.43, 10.16, 12.19, 12.47, 13.01, 15.17, 16.76, 17.95, 19.86, 21.11, 21.88, 23.22, 23.78, 25.69, 26.17, 27.06, 27.58, 28.26, 28.73 и 29.77.
3. Выделенная кристаллическая форма по п.1, имеющая рентгеновскую дифрактограмму, по существу, такую, как показано на Фиг.7.
4. Выделенная кристаллическая форма безводного (E)-N-{4-[3-хлop-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, характеризующаяся пиками рентгеновской дифракции, при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.16, 7.38, 8.75, 10.20, 12.24, 12.61, 14.65, 15.75, 17.33, 18.64, 19.99, 20.66, 21.32, 22.30, 23.18, 24.10, 24.69, 25.49, 26.09, 26.54, 27.52, 28.62 и 29.43.
5. Выделенная кристаллическая форма по п.4, имеющая рентгеновскую дифрактограмму, по существу, такую, как показана на Фиг.6.
6. Выделенная кристаллическая форма (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата, имеющая содержание воды от примерно 2,5 до 2,7 мас.%.
7. Выделенная кристаллическая форма частично гидратированного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, имеющая содержание воды от примерно 1,5 до примерно 2,3 мас.%.
8. Способ получения (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида в виде малеатной соли по любому из пп.1-7, включающий стадии: смешивания (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и малеиновой кислоты в водноспиртовом растворе при повышенной температуре, охлаждения указанного раствора для осаждения указанной малеатной соли и фильтрации указанного раствора после охлаждения с получением кристаллического (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата.
9. Способ по п.8, где указанная повышенная температура составляет от примерно 40°С до примерно 60°С.
10. Способ по п.8, где указанное охлаждение продолжается вплоть до достижения раствором температуры примерно 37°С или менее.
11. Способ по п.10, где указанное охлаждение продолжается вплоть до достижения раствором температуры примерно 30°С или менее.
12. Способ по п.8, где указанный водноспиртовой раствор содержит от примерно 5 до примерно 20 об.% воды и от примерно 80 до примерно 95 об.% спирта.
13. Способ по п.8, где указанный спирт представляет собой н-пропанол.
14. Способ по п.13, где указанный водноспиртовой раствор содержит примерно 10 об.% воды и примерно 90 об.% н-пропанола.
15. Способ по п.8, где указанный раствор дополнительно содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016

Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019

Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022

Figure 00000023
и
Figure 00000024
16. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности киназы HER-2 (рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста), содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Способ предупреждения, лечения или ингибирования рака, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.1-7.
18. Способ по п.17, где указанный рак выбран из по меньшей мере одного из: рака молочной железы, рака яичников, эпидермоидных опухолей, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака гортани, рака пищевода, рака желудка и рака легких.
19. Способ получения (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата по любому из пп.1-3, включающий растворение безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата по любому из пп.4-5 органическим растворителем, содержащим воду, и фильтрацию.
20. Способ по п.19, где органический растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, изопропанола, н-пропанола, ацетона, этанола, метанола и ацетонитрила, и количество присутствующей воды составляет от примерно 7,5 до примерно 20 мас.%.
21. Способ по п.20, где органический растворитель представляет собой н-пропанол, и количество присутствующей воды составляет от примерно 10 до примерно 15 мас.%.
22. Способ получения безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата по любому из пп.4-5, включающий сушку под вакуумом (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата по любому из пп.1-3 при температуре выше 30°С в течение от примерно 12 до примерно 48 ч.
RU2010115089/04A 2007-10-17 2008-10-16 Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы RU2463300C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12479607P 2007-10-17 2007-10-17
US61/124,796 2007-10-17

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012126864A Division RU2621719C2 (ru) 2007-10-17 2012-06-28 Малеатные соли (Е)-N-{ 4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил} -4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010115089A RU2010115089A (ru) 2011-11-27
RU2463300C2 true RU2463300C2 (ru) 2012-10-10

Family

ID=40347915

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010115089/04A RU2463300C2 (ru) 2007-10-17 2008-10-16 Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
RU2012126864A RU2621719C2 (ru) 2007-10-17 2012-06-28 Малеатные соли (Е)-N-{ 4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил} -4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012126864A RU2621719C2 (ru) 2007-10-17 2012-06-28 Малеатные соли (Е)-N-{ 4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил} -4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы

Country Status (21)

Country Link
US (6) US8022216B2 (ru)
EP (6) EP3088398A1 (ru)
JP (10) JP2011500712A (ru)
KR (5) KR20150039872A (ru)
CN (7) CN103554086A (ru)
AR (2) AR068932A1 (ru)
AU (1) AU2008312474B2 (ru)
BR (2) BRPI0818464B8 (ru)
CA (2) CA2928071C (ru)
CL (1) CL2008003088A1 (ru)
ES (3) ES2602123T3 (ru)
HK (2) HK1146405A1 (ru)
IL (3) IL308687A (ru)
IN (1) IN2015DN01135A (ru)
MX (4) MX349332B (ru)
NZ (3) NZ705641A (ru)
PA (1) PA8800701A1 (ru)
RU (2) RU2463300C2 (ru)
SG (2) SG10201900175TA (ru)
TW (1) TW200934761A (ru)
WO (1) WO2009052264A2 (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
PL1848414T3 (pl) 2005-02-03 2011-10-31 Wyeth Llc Sposób leczenia nowotworu opornego na gefitinib
PE20070763A1 (es) 2005-11-04 2007-08-08 Wyeth Corp COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
CN102641270A (zh) 2008-06-17 2012-08-22 惠氏有限责任公司 含有hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合
CN102202667A (zh) 2008-08-04 2011-09-28 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
MX356593B (es) 2009-04-06 2018-06-05 Wyeth Llc Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama.
WO2010125004A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Cdk inhibitor salts
WO2011056741A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Wyeth Llc Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
EP2510121A1 (en) 2009-12-11 2012-10-17 Wyeth LLC Phosphatidylinositol-3-kinase pathway biomarkers
EP2524231B1 (en) 2010-01-13 2017-06-28 Wyeth LLC A CUT-POINT IN PTEN PROTEIN EXPRESSION THAT ACCURATELY IDENTIFIES TUMORS AND IS PREDICTIVE OF DRUG RESPONSE TO A PAN-ErbB INHIBITOR
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
HUE033575T2 (hu) 2011-05-26 2017-12-28 Xuanzhu Pharma Co Ltd Tirozin-kináz inhibitor kinazolin származék, elõállítási eljárása és alkalmazása
CN103539783A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
CN104513200B (zh) * 2013-09-26 2017-05-03 江苏苏中药业集团股份有限公司 取代丁烯酰胺的马来酸盐及其晶型
TR201905355T4 (tr) * 2014-12-12 2019-05-21 Sanofi Sa Tıbbi aparat ambalajı.
WO2016092058A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sanofi Medical apparatus package
CN105367552A (zh) * 2015-01-09 2016-03-02 苏州晶云药物科技有限公司 来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法
WO2016210345A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 The California Institute For Biomedical Research Composition and methods for inhibiting mammalian sterile 20-like kinase 1
CN105949176B (zh) * 2016-06-24 2018-10-26 浙江海正药业股份有限公司 一种来那替尼的纯化方法
EP3475269A1 (en) 2016-06-27 2019-05-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of neratinib and salts thereof
CN107721985A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107721987A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107721986A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN109563083B (zh) * 2016-08-12 2020-11-10 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型
WO2018134843A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Polymorphic forms of (e)-n-{4-[3-chloro-4-((pyridin-2-yl methoxy)anilino]-3-cyano-7- ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide, its maleate salt and process for preparation thereof
WO2018189695A1 (en) * 2017-04-11 2018-10-18 Lupin Limited Neratinib crystalline forms and process for preparation thereof
WO2019015394A1 (zh) * 2017-07-17 2019-01-24 苏州科睿思制药有限公司 一种来那替尼单马来酸盐的晶型及其制备方法和用途
JP2021503506A (ja) * 2017-11-20 2021-02-12 テリジーン リミテッドＴｅｌｉｇｅｎｅ Ｌｔｄ． （ｅ）−ｎ−（３−シアノ−７−エトキシ−４−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）キノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩及びその結晶形態
CN107698563B (zh) * 2017-11-23 2020-10-30 江苏创诺制药有限公司 制备马来酸来那替尼晶型的方法
CN108299394A (zh) * 2018-02-28 2018-07-20 江苏创诺制药有限公司 来那替尼二马来酸盐晶型及其制备方法
CN110357855A (zh) * 2018-03-26 2019-10-22 江苏创诺制药有限公司 一种来那替尼盐酸盐晶型及其制备方法
CN109053683A (zh) * 2018-07-27 2018-12-21 苏州晶云药物科技股份有限公司 来那替尼马来酸盐晶型c的制备方法以及来那替尼马来酸盐晶型c
CN109053702A (zh) * 2018-08-13 2018-12-21 扬子江药业集团有限公司 一种阿法替尼类似物及其制备方法和用途
CN109503479A (zh) * 2018-12-03 2019-03-22 四川自豪时代药业有限公司 一种磷酸萘酚喹工艺杂质及其合成方法
CN111848581B (zh) * 2020-08-19 2021-08-10 昆明学院 3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物的制备方法
CN111995618B (zh) * 2020-09-02 2021-06-11 重庆医科大学 一种来那替尼杂质g的制备方法
CN111943933B (zh) * 2020-09-02 2021-05-28 重庆医科大学 一种来那替尼杂质d的制备方法
JP2023548605A (ja) 2020-11-02 2023-11-17 トレセラ コーポレーション デオキシシチジンキナーゼ阻害剤の結晶形態およびその使用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288028B1 (en) * 1997-05-23 2001-09-11 Predrag Sikiric BPC peptide salts with organo-protective activity, the process for their preparation and their use in therapy

Family Cites Families (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1327358C (en) 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
TW254946B (ru) 1992-12-18 1995-08-21 Hoffmann La Roche
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
UA41909C2 (ru) 1994-07-22 2001-10-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение комбинации соединений для ингибирования остеопороза, фармацевтический препарат
US5476932A (en) 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5705151A (en) 1995-05-18 1998-01-06 National Jewish Center For Immunology & Respiratory Medicine Gene therapy for T cell regulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
JP3437685B2 (ja) 1995-09-12 2003-08-18 株式会社東芝 交直変換装置の制御保護システム
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
UA73073C2 (ru) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Замещенные 3-циан хинолины
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6426383B1 (en) 1997-05-28 2002-07-30 Nalco Chemical Company Preparation of water soluble polymer dispersions from vinylamide monomers
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
DK1117659T3 (da) 1998-09-29 2004-03-22 Wyeth Corp Substituerede 3-cyanoquinoliner som hæmmere af proteintyrosinkinaser
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) * 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
TWI256395B (en) 1999-09-29 2006-06-11 Wyeth Corp Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
NZ519984A (en) 2000-01-07 2004-03-26 Transform Pharmaceuticals Inc High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
JP4931313B2 (ja) 2000-01-11 2012-05-16 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ポリファーマコフォア剤
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
TWI310684B (en) 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
GB0008368D0 (en) 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
US7306801B2 (en) 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
ES2228932T3 (es) 2000-08-11 2005-04-16 Wyeth Procedimiento de tratamiento del carcinoma positivo de estrogenos.
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
TWI233359B (en) 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
TWI296196B (en) 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
DE60228699D1 (de) 2001-04-06 2008-10-16 Wyeth Corp Antineoplastische kombinationspräparate enthaltend cci-779 (rapamycin derivat) zusammen mit gemcitabin oder fluoro-uracil
BR0210101A (pt) 2001-06-01 2004-06-08 Wyeth Corp Combinações antineoplásticas
US20020198137A1 (en) 2001-06-01 2002-12-26 Wyeth Antineoplastic combinations
EP1466174B1 (en) 2001-06-14 2009-05-13 The Regents of the University of California Mutations in the bcr-abl tyrosine kinase associated with resistance to sti-571
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
AR037438A1 (es) 2001-11-27 2004-11-10 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas como inhibidores de egf-r y her2 quinasas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
US20030220297A1 (en) 2002-02-01 2003-11-27 Berstein David L. Phosphorus-containing compounds and uses thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
WO2003106622A2 (en) 2002-05-30 2003-12-24 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia
EP1837025A3 (en) 2002-06-05 2007-12-19 Cedars-Sinai Medical Center Method of treating cancer using kinase inhibitors
AU2003248813A1 (en) 2002-07-05 2004-01-23 Beth Israel Deaconess Medical Center Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms
US20040209930A1 (en) 2002-10-02 2004-10-21 Carboni Joan M. Synergistic methods and compositions for treating cancer
CL2004000016A1 (es) 2003-01-21 2005-04-15 Wyeth Corp Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina.
CN1437942A (zh) 2003-02-08 2003-08-27 杭州华卫制药技术开发有限公司 注射用长春瑞滨粉针剂及制备方法
UA83484C2 (ru) 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Способ лечения рака молочной железы комбинацией производного рапамицина и ингибитора ароматазы - летрозола, фармацевтическая композиция
US20040258662A1 (en) 2003-04-22 2004-12-23 Wyeth Antineoplastic agents
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
US20050025825A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
AU2004266572A1 (en) 2003-08-01 2005-03-03 Wyeth Holdings Corporation Use of combination of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor and cytotoxic agents for treatment and inhibition of cancer
RU2345069C2 (ru) 2003-08-19 2009-01-27 Уайт Холдингз Корпорейшн Способ получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрилов
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
CA2537978C (en) 2003-09-15 2011-08-02 Wyeth Substituted quinolines as protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050142192A1 (en) 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
WO2005049021A1 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Oy Helsinki Transplantation R & D Ltd Materials and methods for inhibiting neointimal hyperplasia
EP1756137A4 (en) 2003-11-05 2007-10-31 Univ Texas DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PROCEDURES AND COMPOSITIONS CONCERNING PTEN AND BREAST CANCER
AR046639A1 (es) 2003-11-21 2005-12-14 Schering Corp Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti- igfr1
WO2005055943A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Amr Technology, Inc. Vinorelbine derivatives
US9016221B2 (en) 2004-02-17 2015-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
AR047988A1 (es) 2004-03-11 2006-03-15 Wyeth Corp Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab
KR101289774B1 (ko) 2004-03-31 2013-08-07 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 표피성장인자 수용체를 표적으로 하는 치료에 대한 암의반응성을 결정하는 방법
DE602004025386D1 (de) * 2004-05-28 2010-03-18 Hetero Drugs Ltd Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden
AU2005250484B2 (en) 2004-06-04 2011-08-11 Genentech, Inc. EGFR mutations
BRPI0513589A (pt) 2004-07-23 2008-05-13 Astrazeneca Ab método para selecionar um mamìfero tendo ou suspeito de ter um tumor para tratamento com uma droga de receptor de erbb
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
TW200616612A (en) 2004-10-08 2006-06-01 Wyeth Corp Method for the teatment of polycystic kidney disease field of invention
AR051388A1 (es) 2004-10-13 2007-01-10 Wyeth Corp Analogos de 17-hidroxiwortmanina como inhibidores de pi3k
WO2006044748A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Monogram Biosciences, Inc. RESPONSE PREDICTORS FOR ErbB PATHWAY-SPECIFIC DRUGS
US20060084666A1 (en) 2004-10-18 2006-04-20 Harari Paul M Combined treatment with radiation and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2006085168A2 (en) 2005-01-07 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
PL1848414T3 (pl) 2005-02-03 2011-10-31 Wyeth Llc Sposób leczenia nowotworu opornego na gefitinib
WO2006081985A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with an n4-(substituted-oxycarbonyl)-5’-deoxy-5-fluorocytidine derivative and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2006091899A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Amgen Inc. Epidermal growth factor receptor mutations
EP1859793B1 (en) 2005-02-28 2011-04-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel combinational use of a sulfonamide compound in the treatment of cancer
EP1854463A4 (en) 2005-03-03 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical COMPOSITION WITH CONTROLLED RELEASE
CA2599445C (en) 2005-03-09 2022-05-03 Abbott Laboratories Diagnostics method for identifying candidate patients for the treatment with trastuzumab
GB0504994D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
US20060235006A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
MX2007012662A (es) 2005-04-14 2008-04-04 Wyeth Corp Uso de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr) en pacientes resistentes al gefitinib.
US20110045459A1 (en) 2005-04-21 2011-02-24 Mischel Paul S Molecular determinants of EGFR kinase inhibitor response in glioblastoma
AU2006241113B2 (en) 2005-04-28 2011-08-18 Wyeth Micronized tanaproget, compositions, and methods of preparing the same
BRPI0609957A2 (pt) 2005-05-12 2010-05-11 Pfizer uso de malato de sunitinib na preparação de um medicamento para o tratamento de cáncer
EP1883621A2 (en) * 2005-05-25 2008-02-06 Wyeth Methods of preparing 3-cyano-quinolines and intermediates made thereby
RU2007143161A (ru) * 2005-05-25 2009-07-10 Вайет (Us) Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов
DE102005053679A1 (de) 2005-06-24 2006-12-28 Bayer Healthcare Ag Therapeutischer Einsatz von Moxifloxacin zur Rekonstruktion von Funktionsstörungen des Immunsystems
RU2007148195A (ru) 2005-07-15 2009-08-20 Вайет (Us) Пероральные дозированные формы о-десметилвенлафаксин сукцината повышенной биодоступности с отсроченным высвобождением
WO2007015569A1 (ja) 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
ZA200802854B (en) 2005-10-05 2009-06-24 Astrazeneca Ltd Method to predict or monitor the response of a patient to an ErbB receptor drug
US20110052570A1 (en) 2005-10-26 2011-03-03 Children's Medical Center Corporation Method to prognose response to anti-egfr therapeutics
AR058505A1 (es) 2005-11-04 2008-02-06 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas de temsirolimus y malato de sunitinib
PE20070763A1 (es) 2005-11-04 2007-08-08 Wyeth Corp COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272
EP1948180B1 (en) 2005-11-11 2013-03-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
PL1951274T3 (pl) 2005-11-24 2010-05-31 Aicuris Gmbh & Co Kg Parapoksywirusy w kombinacji z klasycznymi cytotoksycznymi środkami chemioterapeutycznymi jako biochemioterapia do leczenia raka
JP2007145745A (ja) 2005-11-25 2007-06-14 Osaka Univ 変異型ＥＧＦＲ下流シグナルを抑制するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含む肺癌治療剤およびその利用
AU2006331688A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
WO2007095038A2 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of erbb2
AU2007235976A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Novartis Ag Use of c-Src inhibitors in combination with a pyrimidylaminobenzamide compound for the treatment of leukemia
TW200806282A (en) 2006-05-05 2008-02-01 Wyeth Corp Solid dosage formulations
US20100113299A1 (en) 2008-10-14 2010-05-06 Von Hoff Daniel D Gene and gene expressed protein targets depicting biomarker patterns and signature sets by tumor type
RU2008146868A (ru) 2006-05-18 2010-06-27 Кэрис МПИ, Инк.445 Норт Фифс Стрит, 3-ий Флор, Феникс, Аризона 85004, США (US) Система и способ определения персонализированого медицинского вмешательства при болезненном состоянии
TW200808728A (en) 2006-05-23 2008-02-16 Wyeth Corp Method of preparing 4-halogenated quinoline intermediates
ES2427924T3 (es) 2006-06-30 2013-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarcador IGFBP2
AU2007299080B2 (en) 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
BRPI0719509A2 (pt) 2006-09-28 2013-12-31 Follica Inc Métodos, kits e composições para geração de novos folículos pilosos e crescimento de cabelos
WO2008043576A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Medigene Ag Use of oncolytic viruses and antiangiogenic agents in the treatment of cancer
AU2007334456A1 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with IGF1R inhibitors
EP2121018A2 (en) 2006-12-13 2009-11-25 Schering Corporation Treating cancer with anti-igf1r antibody 19d12=sch 717454
PL2101759T3 (pl) 2006-12-14 2019-05-31 Exelixis Inc Sposoby stosowania inhibitorów MEK
WO2008076143A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
MX2009006700A (es) 2006-12-21 2009-06-30 Vertex Pharma Derivados de 5-ciano-4-(pirolo)[2,3b]piridina-3-il)-pirimidinas utiles como inhibidores de proteina-cinasas.
MX2009007254A (es) 2007-01-12 2009-08-12 Wyeth Corp Composiciones de tableta en tableta.
ES2609094T3 (es) 2007-01-25 2017-04-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uso de anticuerpos anti-EGFR en el tratamiento de enfermedades mediadas por un EGFR mutante
WO2008093878A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
WO2008121467A2 (en) 2007-02-28 2008-10-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for treating cancer
GB0706633D0 (en) 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd Combination
EP1978106A1 (en) 2007-04-07 2008-10-08 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Detection of ESR1 amplification in endometrium cancer and ovary cancer
ES2529790T3 (es) 2007-04-13 2015-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB
JP2010525326A (ja) 2007-04-19 2010-07-22 ウェルスタット バイオロジックス コーポレイション 分離されていない循環癌細胞由来のＨｅｒ−２／ｎｅｕタンパク質の上昇したレベルの検出および治療
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US20110014117A1 (en) 2007-06-28 2011-01-20 Schering Corporation Anti-igf1r
ES2569215T3 (es) 2007-09-10 2016-05-09 Boston Biomedical, Inc. Un nuevo grupo de inhibidores de la ruta de Stat3 e inhibidores de la ruta de las células madre del cáncer
CA2700665A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer using cox-2 inhibitors and dual inhibitors of egfr [erbb1] and her-2 [erbb2]
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
JP2011500086A (ja) 2007-10-22 2011-01-06 シェーリング コーポレイション 完全ヒト抗ｖｅｇｆ抗体および使用方法
JP2011502571A (ja) 2007-11-05 2011-01-27 ピュアテック ベンチャーズ 医薬化合物を投与するための方法、キット、および組成物
CN101185633A (zh) 2007-12-14 2008-05-28 山东蓝金生物工程有限公司 一种治疗实体肿瘤的尼拉替尼缓释植入剂
MX2010006854A (es) 2007-12-18 2010-09-09 Schering Corp Biomarcadores para sensibilidad a terapia anti-receptor-1 del factor de crecimiento tipo insulina.
US20100297118A1 (en) 2007-12-27 2010-11-25 Macdougall John Therapeutic Cancer Treatments
WO2009100176A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
WO2009105234A2 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of disorders associated with defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene or protein
CN103399144B (zh) 2008-02-25 2015-10-28 雀巢产品技术援助有限公司 用抗体阵列选择乳腺癌治疗药物
US20100081632A1 (en) 2008-03-06 2010-04-01 Odyssey Thera, Inc. High-content and high throughput assays for identification of lipid-regulating pathways, and novel therapeutic agents for lipid disorders
MX2010010480A (es) 2008-03-25 2010-10-15 Schering Corp Metodos de tratamiento o prevencion del cancer colorrectal.
EP2279267A4 (en) 2008-03-27 2012-01-18 Vascular Biosciences Inc METHOD FOR IDENTIFICATION OF NEW THERAPEUTIC CANDIDATES VIA GENE EXPRESSION ANALYSIS IN VASCULAR DISEASES
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20110182888A1 (en) 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
TWI442925B (zh) 2008-04-18 2014-07-01 Reata Pharmaceuticals Inc 抗氧化性發炎調節劑：ｃ－環飽和之齊墩果酸衍生物
ES2703274T3 (es) 2008-04-18 2019-03-07 Reata Pharmaceuticals Inc Moduladores de la inflamación antioxidantes: derivados del ácido oleanólico con modificaciones amino y otras en C-17
KR101782020B1 (ko) 2008-04-18 2017-09-26 리타 파마슈티컬스 잉크. 산화방지성 염증 조절제 ｃ-17 일치된 올레아놀산 유도체
TW201004627A (en) 2008-04-18 2010-02-01 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
CA2721665C (en) 2008-04-18 2017-01-24 Reata Pharmaceuticals, Inc. Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use
EP2282739A2 (en) 2008-05-05 2011-02-16 Schering Corporation Sequential administration of chemotherapeutic agents for treatment of cancer
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
CN102641270A (zh) 2008-06-17 2012-08-22 惠氏有限责任公司 含有hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合
AU2009274037B2 (en) 2008-07-22 2015-07-09 Trustees Of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
CN102202667A (zh) 2008-08-04 2011-09-28 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
WO2010030835A2 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Llc Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
WO2010048477A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Wyeth Llc Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates
AU2009313510A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Enzon Pharmaceuticals, Inc. ERBB-3 (HER3)-selective combination therapy
WO2010085845A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 The University Of Queensland Cancer therapy and/or diagnosis
TW201032796A (en) 2009-02-04 2010-09-16 Bipar Sciences Inc Treatment of lung cancer with a PARP inhibitor in combination with a growth factor inhibitor
WO2010098627A2 (ko) 2009-02-27 2010-09-02 한올바이오파마주식회사 약제학적 제제
CN105541836A (zh) 2009-03-11 2016-05-04 奥克兰联合服务有限公司 激酶抑制剂的前药形式及其在治疗中的用途
MX356593B (es) 2009-04-06 2018-06-05 Wyeth Llc Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama.
AR076053A1 (es) 2009-04-14 2011-05-18 Schering Corp Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de mtor
WO2010124009A2 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
EP2448563A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Wyeth LLC 3-cyanoquinoline tablet formulations and uses thereof
KR20110007985A (ko) 2009-07-17 2011-01-25 한올바이오파마주식회사 Ｎ,ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 부틸산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
KR20110007984A (ko) 2009-07-17 2011-01-25 한올바이오파마주식회사 Ｎ,ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
KR101190953B1 (ko) 2009-08-25 2012-10-12 한올바이오파마주식회사 메트포르민 타우린염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
WO2011025271A2 (ko) 2009-08-25 2011-03-03 한올바이오파마주식회사 메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
WO2011025267A2 (ko) 2009-08-25 2011-03-03 한올바이오파마주식회사 메트포르민 메탄설폰산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
US20110055838A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Moyes William A Optimized thread scheduling via hardware performance monitoring
WO2011038467A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Csl Limited Method of treatment of philadelphia chromosome positive leukaemia
WO2011056741A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Wyeth Llc Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
RS59599B2 (sr) 2009-11-09 2023-03-31 Wyeth Llc Formulacije tableta neratinib maleata
CN105999263B (zh) 2009-11-13 2021-06-29 第一三共欧洲有限公司 用于治疗或预防人表皮生长因子受体-3(her-3)相关疾病的材料和方法
EP2509592A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
EP2510121A1 (en) 2009-12-11 2012-10-17 Wyeth LLC Phosphatidylinositol-3-kinase pathway biomarkers
EP2524231B1 (en) 2010-01-13 2017-06-28 Wyeth LLC A CUT-POINT IN PTEN PROTEIN EXPRESSION THAT ACCURATELY IDENTIFIES TUMORS AND IS PREDICTIVE OF DRUG RESPONSE TO A PAN-ErbB INHIBITOR

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288028B1 (en) * 1997-05-23 2001-09-11 Predrag Sikiric BPC peptide salts with organo-protective activity, the process for their preparation and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
IL205024A0 (en) 2010-11-30
CN106822127B (zh) 2022-07-29
CN101918390B (zh) 2014-06-18
US20160068511A1 (en) 2016-03-10
KR20180041753A (ko) 2018-04-24
CN116715654A (zh) 2023-09-08
TW200934761A (en) 2009-08-16
MX2021013585A (es) 2022-05-18
EP2617719B1 (en) 2016-05-11
SG185312A1 (en) 2012-11-29
US9139558B2 (en) 2015-09-22
JP2013053170A (ja) 2013-03-21
KR20160136474A (ko) 2016-11-29
KR20150039872A (ko) 2015-04-13
CN103554086A (zh) 2014-02-05
KR101208301B1 (ko) 2012-12-05
IL258440A (en) 2018-05-31
US20170320852A1 (en) 2017-11-09
AU2008312474B2 (en) 2014-01-16
JP2020111606A (ja) 2020-07-27
HK1187619A1 (zh) 2014-04-11
EP2537843A2 (en) 2012-12-26
IL308687A (en) 2024-01-01
PA8800701A1 (es) 2009-05-15
CN117143077A (zh) 2023-12-01
US8173814B2 (en) 2012-05-08
SG10201900175TA (en) 2019-02-27
MX349332B (es) 2017-07-21
JP2017043640A (ja) 2017-03-02
JP2021185200A (ja) 2021-12-09
MX342681B (es) 2016-10-07
JP2011063610A (ja) 2011-03-31
BRPI0818464A2 (pt) 2016-01-05
ES2612273T3 (es) 2017-05-16
AR103866A2 (es) 2017-06-07
JP6412090B2 (ja) 2018-10-24
JP2011500712A (ja) 2011-01-06
KR20100069708A (ko) 2010-06-24
MX2010004173A (es) 2010-04-30
RU2010115089A (ru) 2011-11-27
BRPI0818464B1 (pt) 2020-06-30
CN110452221A (zh) 2019-11-15
WO2009052264A2 (en) 2009-04-23
EP2212311A2 (en) 2010-08-04
CA2702930C (en) 2016-07-05
EP3088398A1 (en) 2016-11-02
EP2537843B1 (en) 2016-09-14
AR068932A1 (es) 2009-12-16
NZ705641A (en) 2016-07-29
RU2621719C2 (ru) 2017-06-07
US9630946B2 (en) 2017-04-25
HK1146405A1 (en) 2011-06-03
EP2258698A3 (en) 2011-02-16
NZ616136A (en) 2015-04-24
JP2012067131A (ja) 2012-04-05
CA2702930A1 (en) 2009-04-23
EP2537843A3 (en) 2013-03-13
BR122019023745B1 (pt) 2021-02-02
US10035788B2 (en) 2018-07-31
CN116715653A (zh) 2023-09-08
EP2258698A2 (en) 2010-12-08
US20130281488A1 (en) 2013-10-24
US8022216B2 (en) 2011-09-20
CA2928071A1 (en) 2009-04-23
BRPI0818464B8 (pt) 2021-05-25
JP2023164747A (ja) 2023-11-10
WO2009052264A3 (en) 2009-06-11
EP2626353B1 (en) 2016-11-23
US8394959B2 (en) 2013-03-12
IN2015DN01135A (ru) 2015-07-10
EP2626353A1 (en) 2013-08-14
US20120289545A1 (en) 2012-11-15
JP2018109071A (ja) 2018-07-12
KR20130025862A (ko) 2013-03-12
EP2617719A1 (en) 2013-07-24
AU2008312474A1 (en) 2009-04-23
CA2928071C (en) 2017-04-25
CN101918390A (zh) 2010-12-15
RU2012126864A (ru) 2014-01-10
ES2602123T3 (es) 2017-02-17
NZ600349A (en) 2013-12-20
JP5965640B2 (ja) 2016-08-10
BR122019023745B8 (pt) 2021-07-27
ES2586435T3 (es) 2016-10-14
CL2008003088A1 (es) 2009-03-20
IL205024B (en) 2018-04-30
US20090176827A1 (en) 2009-07-09
US20110313166A1 (en) 2011-12-22
CN106822127A (zh) 2017-06-13
JP2015127352A (ja) 2015-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2463300C2 (ru) Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
AU2020201851B9 (en) Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} -4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
AU2013203571B2 (en) Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} -4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
RU2807142C1 (ru) Малеатные соли (E)-N-{ 4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил} -4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы