ES2586435T3 - Sales de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y sus formas cristalinas - Google Patents

Sales de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y sus formas cristalinas Download PDF

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Abstract

Un método para preparar (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida anhidra en forma de sal de maleato que comprende las etapas de: i) calentar (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y ácido maleico a 50-60ºC en una disolución de agua:n-propanol y mantener la mezcla a 50-60ºC durante un mínimo de 15 min; ii) enfriar dicha disolución durante por lo menos una hora a 40ºC y mantener la disolución enfriada a 40ºC durante 12 horas; iii) enfriar adicionalmente la disolución enfriada a temperatura ambiente, 25ºC, durante un mínimo de 4 horas y mantener la disolución enfriada adicionalmente a temperatura ambiente, 25ºC, durante por lo menos 2 horas; iv) filtrar la mezcla obtenida en la etapa iii) para obtener sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, en la que la sal de maleato de (E)- N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino es maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida monohidrato; y v) secar el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida monohidrato de la etapa iv) a vacío a una temperatura mayor de 30ºC durante 12 a 48 horas para obtener maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida anhidro cristalino.

Description

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Tabla 1. Propiedades quimicofísicas de formas de sal de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Sal
Relación ácido/base (por RMN) Cristalinidad (por XRD) Cristalinidad (por microscopía) DSC * (Tpico) TGA (30150ºC) Disolventes residuales (%) pH Solubilidad (mg/g)
1
Acetato (no una sal) Cristalina Cristalina Agujas finas 116ºC, 186ºC 6,46% 6,9 8,34 <LOD
2
Mesilato (1:1) Cristalina (moderada) Cristalina Agujas finas 88ºC, 141ºC 5,03% 0,56 4,29 10,62
3
Tosilato (1:1) Cristalina (baja) Cristalina Partículas irregulares 159ºC 2,1% 1,17 4,72 6,89
4
Maleato (1:1) Cristalina Cristalina Partículas irregulares 195ºC 0,5% 1,19 5,11 0,37
5
Fumarato (1:1) Amorfo Amorfo No claro 2,71% 0,13 3,53 0,78
6
Tartrato (1:1) Amorfo Amorfo No claro 2,98% 0,14 3,49 0,66
7
Succinato (1:1) Amorfo con características cristalinas Amorfo con características cristalinas 109ºC 1,73% 0,86 3,97 3,08
8
Citrato (1:1) Amorfo Amorfo No claro 2,86% 0,56 3,45 0,30
9
Sulfato (2:1 supuesto) Amorfo Amorfo 149ºC 4,42% 0,0 3,01 1,07
* Las endotermas minoritarias y algunas endotermas anchas no se listan.
5
De las nueve sales, la sal de maleato exhibía ventajosas propiedades quimicofísicas. La sal de maleato era cristalina y menos higroscópica. La sal de mesilato era higroscópica y menos cristalina. La sal de tosilato era incluso menos atractiva, debido principalmente a su más alto peso molecular y a problemas de seguridad. Aunque la “sal” de acetato parecía ser cristalina, la RMN reveló que el producto preparado a partir de ácido acético de hecho no era
10 una sal. El hecho de que el producto preparado a partir de ácido acético fuera insoluble en agua con un pH alcalino resultante confirmó que en su mayor parte retuvo las propiedades de base libre.
La sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2butenamida es cristalina y tiene más alta solubilidad en agua comparada con la base libre como se muestra en la Tabla 2.
15 Tabla 2. Comparación de solubilidad de base libre y sal de maleato
Disolvente
Base libre Sal de maleato
Agua
<LOD* 0,43 mg/ml
2% Tween 80** en
(pH 8,2) 0,05 mg/ml (pH 5,00) 1,12 mg/ml
Agua
(pH 6,4) (pH 5,06)
* LOD = límite de detección ** También conocido como Polisorbato 80, un disolvente no iónico preparado de sorbitol polioxilado y ácido oleico. Una comparación de los datos de exposición sistémica (SE) para (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3
ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida se ha efectuado con datos extraídos de múltiples estudios preclínicos en la rata. El análisis de estos datos indicó que, en la rata, la administración del compuesto en forma de sal de maleato proporcionó un incremento del doble de AUC (área bajo la curva), comparado con la base libre, cuando se administra con un intervalo de dosis de 5 a 45 mg/kg. La disponibilidad sistémica del compuesto en forma de base libre era relativamente baja (20%), y la presencia de cantidades significativas de fármaco en las heces se podría atribuir a la pobre absorción. La solubilidad incrementada de la sal de maleato parece mejorar la absorción del compuesto en la rata. La Tabla 3 presenta los datos de AUC y Cmax medias de compuesto en plasma observados en ratas.
Tabla 3. Farmacocinética media del compuesto (SE) en ratas
Cmax (ng/ml)
AUC0-24 (ng.h/ml) AUC/dosis
Forma
Dosis (mg/kg) Día N Macho Hembra Macho hembra Macho Hembra
Sal de maleato
5 28 3 1199 (138) 1381 (220) 8224 (630) 9534 (844) 1645 (126) 1907 (169)
Base libre
10 10 3 814 (116) ND 6785 (642) ND 678 (64) ND
Sal de maleato
15 28 3 3418 (802) 3555 (628) 30217 (2666) 34177 (2654) 2014 (178) 2278 (177)
Base libre
20 1 4 1009 (194) ND 8513a (1616) ND 426 (81) ND
Base libre
30 10 3 1654 (65) 2437 (708) 20389 (2331) 24956 (4318) 680 (78) 832 (145)
Sal de maleato
45 28 3 4615 (560) 4562 (406) 65062 (4791) 75640 (6352) 1446 (106) 1681 (141)
Base libre
100 10 3 3818 (656) ND 58270 (12513) ND 583 (125) ND
10 a: AUC0-
ND = No administrado
Sal de maleato administrada a 10 ml/kg con suspensiones de 0,5 a 4,5 mg/ml.
Base libre administrada a 10 ml/kg con suspensiones de 1 a 10 mg/ml.
La sal de maleato consistentemente y reproduciblemente exhibía propiedades quimicofísicas beneficiosas, como se
15 muestra en la Tabla 4. Tabla 4. Propiedades quimicofísicas de lotes piloto de sal de maleato
Exp.
Tamaño del lote Cristalinidad (microscopía) Tamaño de partícula* DSC (Tinicio ºC) % de humedad (KF) Disolvente residual (%) pH de la disolución Solubilidad acuosa*** (mg/g) Pureza por HPLC (%)
1
0,5 g Cristalina. Varillas finas 5-10 µm 195 0,59 1,19 5,11 0,37 99,38
2
6,6 g Cristalina. Agujas finas 5-50 µm 197,6 0,36 0,1 EtOAc 5,10 0,50 99,70
3
4 g Cristalina. Agujas finas 25-100 µm 196,3 0,35 ND** 5,15 0,44 99,52
* El tamaño de partícula se estima a partir de la imagen capturada por microscopía óptica. ** ND: no determinado
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se puede calentar a de alrededor de 45ºC a alrededor de 60ºC, para mejorar adicionalmente la solubilidad. Una vez que la sal de maleato anhidro está en la disolución, se puede añadir agua, por lo general rápidamente, provocando la cristalización que proporciona la forma de monohidrato cristalino después de la filtración. La sal anhidra se puede disolver en un disolvente, por ejemplo DMSO, y a esta disolución se puede añadir una disolución acuosa de agua y un disolvente orgánico, por ejemplo, tal como tetrahidrofurano (THF), isopropanol (IPA), n-propanol, acetona, etanol, metanol y acetonitrilo. En una realización, el disolvente orgánico usado es n-propanol. El contenido de agua de la disolución acuosa puede ser tan poco como 5%, pero puede ser alrededor de 7,5% o mayor, y en una realización es de entre alrededor de 10% y alrededor de 15%. La disolución resultante a continuación se puede dejar reposar durante hasta alrededor de 24 horas, y en una realización, se deja reposar durante entre alrededor de 12 horas y alrededor de 24 horas, para permitir que se produzca la cristalización. La filtración de la mezcla produce una forma de monohidrato cristalino de la sal de maleato. Para los fines de esta invención, la expresión "disolvente orgánico y agua" se refiere a una disolución de un disolvente orgánico, tal como por ejemplo tetrahidrofurano (THF), DMSO, metanol, etanol, alcohol isopropílico o acetonitrilo, y agua en la que el disolvente orgánico comprende más del 50% de la disolución en volumen.
La sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2butenamida se aisló en tres formas cristalinas diferentes: una forma anhidra (Forma I), una forma monohidrato (Forma II) y una forma parcialmente hidratada (Forma III), que comprende una mezcla de Forma I y Forma II.
Según una realización, la forma anhidra de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (Forma I) se obtiene en forma de un sólido cristalino mediante el secado del producto de reacción de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida y ácido maleico. El secado incluye secado al aire, calentamiento y secado a presión reducida. En una realización alternativa, la forma anhidra de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (Forma I) se obtiene en forma de un sólido cristalino mediante el secado de la forma monohidrato de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (Forma II).
La forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I), está caracterizada por calorimetría diferencial de barrido (DSC), que exhibe una temperatura de inicio en el intervalo de alrededor de 196-204ºC, a la que ocurre la fusión y descomposición.
La sal de maleato anhidro (Forma I) está caracterizada por picos de difracción de rayos X (XRD) a los siguientes ángulos (± 0,20º) de 2θ en su diagrama de difracción de rayos X: 6,16, 7,38, 8,75, 10,20, 12,24, 12,61, 14,65, 15,75, 17,33, 18,64, 19,99, 20,66, 21,32, 22,30, 23,18, 24,10, 24,69, 25,49, 26,09, 26,54, 27,52, 28,62, y 29,43. En una realización separada, la forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) exhibe un diagrama de difracción de rayos X en el que todos los picos de difracción de rayos X son a alrededor de los ángulos 2 descritos anteriormente.
Según un aspecto, el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida se prepara en forma de un monohidrato cristalino (Forma II) mezclando maleato de (E)N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) con un disolvente orgánico y una cantidad de agua y filtrando el monohidrato cristalino que precipita en la mezcla.
En un aspecto separado, el maleato (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida en la forma de un monohidrato cristalino (Forma II) se prepara mezclando maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) con un disolvente orgánico; añadiendo una disolución que comprende una cantidad de agua en un disolvente orgánico; y filtrando el monohidrato cristalino que precipita en la mezcla.
En otro aspecto, el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida en la forma de un monohidrato cristalino (Forma II) se prepara mezclando maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) con un disolvente orgánico que comprende una cantidad de agua durante un período de días y filtrando el monohidrato cristalino que precipita en la mezcla. El período de días es apropiadamente alrededor de 1-20 días.
La forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida monohidrato (Forma II), exhibe pérdida de agua a alrededor de 50ºC, tal como se mide por DSC, y está caracterizado por un contenido de agua de alrededor de 2,5 a 2,7% en peso, tal como se mide por análisis termogravimétrico (TGA), basado en el peso del compuesto en forma de monohidrato. El contenido de agua de la forma de monohidrato de la sal de maleato también se midió por valoración de Karl Fischer.
El maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2butenamida en forma de un monohidrato (Forma II) se caracteriza por picos de difracción de rayos X (DRX) a los siguientes ángulos (± 0,20º) de 2θ en su diagrama de difracción de rayos X: 6,53, 8,43, 10,16, 12,19, 12,47, 13,01, 15,17, 16,76, 17,95, 19,86, 21,11, 21,88, 23,22, 23,78, 25,69, 26,17, 27,06, 27,58, 28,26, 28,73, y 29,77. En una
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realización separada, la forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida monohidrato presenta un diagrama de difracción de rayos X en el que todos los picos de difracción de rayos X son a alrededor de los ángulos 2 descritos anteriormente.
Tal como se usa aquí, el término aislado quiere decir que más de 50% de la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino presente es una de las formas I y II. En una realización, por lo menos el 70% de la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino presente es una de las Formas I y II. En una segunda realización, por lo menos el 80% de la sal de maleato presente es una de las Formas I y II. En una tercera realización, por lo menos el 90% de la sal de maleato presente es una de las Formas I y II.
Las dos formas cristalinas de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida, exhiben diagramas y picos de XRD diferentes. El diagrama de XRD para cada forma de sal de maleato es único para esa forma de sal. Los diagramas de difracción de rayos X de las Formas I y II se determinaron mediante el uso de técnicas y equipos conocidos por los expertos en la técnica de la química analítica y de la cristalografía de rayos X. Los diagramas de XRD se produjeron usando muestras de polvo y comprenden un conjunto de picos de difracción, que se pueden expresar en ángulos 2 teta, espaciado d y/o intensidades de pico relativas. Los diagramas de difracción de rayos X se muestran en las figuras 1, 5, 6, 7 y 8. Los parámetros de obtención de los datos de rayos X proporcionados en las figuras 1, 7 y 8 fueron los siguientes: voltaje 40 kV; corriente 40,0 mA; intervalo de barrido en grados 5,00-30,00; instrumento Bruker D8 Avance; tamaño de paso de barrido 0,01º; tiempo de barrido total 30 minutos; usando un detector Vantec-1 y filtro de Ni. Los datos de rayos X en las figuras 5 y 6 se obtuvieron como sigue: voltaje 30 kV; corriente 15 mA; intervalo de barrido 3-40 grados; 2,00º/min; difractómetro de rayos X de sobremesa Miniflex de Rigaku.
Los ángulos de difracción dos teta y los correspondientes valores de espaciado d dan cuenta de las posiciones de los picos encontrados en un diagrama de XRD. Los valores de espaciado d se calculan con los dos teta observados y la longitud de onda Kα1 del cobre usando la ecuación de Bragg. Las variaciones en estos números pueden ser el resultado del uso de diferentes difractómetros y también del método de preparación de la muestra. Sin embargo, se puede esperar mayor variación para las intensidades relativas de los picos. Por lo tanto, la identificación de las diversas formas se debe basar en los ángulos dos teta observados y los espaciados d, y se debe dar menos importancia a las intensidades. Un experto en la técnica entendería que los diagramas de difracción de rayos X de las Formas I y II obtenidos como se describe aquí podrían contener picos adicionales. Además, un experto en la técnica reconocería que si todos los picos se observan para una forma dada pueden depender mucho del nivel de concentración de la forma. La Figura 1 ilustra barridos de XRD de las dos formas cristalinas de la sal de maleato, Forma I y II. La forma de sal de maleato anhidro cristalino, Forma I, se muestra en la parte inferior, mientras que la forma monohidrato cristalino de la sal de maleato, Forma II, se muestra en la parte superior.
La estabilidad relativa y la higroscopicidad de las dos formas cristalinas de la sal de maleato se estudiaron con detalle por sorción de vapor dinámica (DVS). La forma anhidra de la sal de maleato absorbe el agua fácilmente y se convierte en la forma monohidrato cristalino de la sal de maleato. Después del secado o de una disminución de la humedad relativa, la forma monohidrato cristalino de la sal de maleato se convierte en la forma anhidra de la sal de maleato, como se resume en la figura. 2. La Fig. 2 es un gráfico de isoterma de sorción de vapor dinámica, que muestra que el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)2-butenamida, Forma I, gana humedad por encima de 40% de humedad relativa (HR), especialmente a 60% de humedad relativa y por encima. La figura 2 también muestra que la Forma II pierde agua a 20% de HR y a continuación, sobre todo a 10% de HR y por debajo. La DVS se realizó en las siguientes condiciones: se estableció la HR en 0%, 30%, 52,5%, 75% y 90%, con la muestra expuesta durante 3 horas a cada una de las HR durante dos ciclos completos.
Las dos formas cristalinas de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida exhiben distintas señales de DSC. Un gráfico de DSC tanto de la Forma I como de la Forma II de la sal de maleato se resume en la figura 3. La Forma I de la sal de maleato exhibe un pico endotérmico, que indica una temperatura de transición de 202,49ºC. La Forma II de la sal maleato exhibe dos picos endotérmicos, una amplia endoterma que tiene una temperatura de inicio de 55ºC que corresponde a la pérdida de agua y una segunda endoterma que indica una temperatura de transición de 202.81ºC. Las temperaturas de transición se observaron en el intervalo de alrededor de 196-204ºC en el que ocurre la fusión y la descomposición. Los datos de DSC, temperaturas de transición y flujo de calor, se recogieron usando un instrumento TA modelo Q1000 con los siguientes parámetros: 50 ml/min de gas de purga (N2); intervalo de barrido de 40 a 240ºC, velocidad de barrido de 10ºC/min. Los sólidos cristalinos puros tienen una temperatura de transición característica, la temperatura a la que la substancia cambia de estado, en el presente caso las transiciones de sólido a líquido. La transición entre el sólido y el líquido es tan pronunciada para muestras pequeñas de una substancia pura que se pueden medir temperaturas de transición hasta 0,1ºC. Debido a que es difícil calentar los sólidos a temperaturas por encima de sus temperaturas de transición, y debido a que los sólidos puros tienden a efectuar la transición en un intervalo muy pequeño de temperatura, las temperaturas de transición se usan a menudo para ayudar a identificar compuestos. Las medidas de la temperatura de transición de un sólido también pueden proporcionar información acerca de la pureza de la substancia. Los sólidos cristalinos puros efectúan la transición en un intervalo muy estrecho de temperaturas,
imagen6
forma(s) cristalina(s) de la sal de maleato dio como resultado. La Tabla 6 ilustra los resultados del procedimiento de cristalización en una mezcla de n-propanol y agua en varias condiciones de funcionamiento. La torta húmeda en todos los experimentos contiene la forma de monohidrato de la sal de maleato, que se convierte en la forma anhidra de la sal de maleato después de secar.
Tabla 6. Cristalización reactiva de sal de maleato en agua/n-propanol
Exp. No.
T, ºC Condiciones Forma, torta húmeda Forma, sólido seco (50ºC y vacío)
1
25 10% de agua Forma II hidrato I+II (1 h de secado)
2
45 10% de agua Forma II hidrato ---
3
60 10% de agua Forma II hidrato ---
4
Variable 5% de ácido en exceso + 10% de agua Forma II hidrato I+II (1 h de secado)
5
Variable 10% de ácido en exceso + 10% de agua Forma II hidrato --
6
Variable 20% de ácido en exceso + 10% de agua Forma II hidrato --
7
Variable 15% de agua Forma II hidrato I+II (1 h de secado)
8
25 13% de agua Forma II hidrato Forma I anhidra (secado durante la noche)
9
25 13% de agua Forma II hidrato --
10
45 13% de agua Forma II hidrato --
11
45 13% de agua Forma II hidrato --
12
25 15% de agua Forma II hidrato --
13
25 15% de agua Forma II hidrato Forma I anhidra (secado durante la noche)
14
45 15% de agua Forma II hidrato --
15
45 15% de agua Forma II hidrato ---
La Tabla 7 presenta los resultados de la cristalización reactiva de la base libre y ácido maleico en varios disolventes, que dio como resultado la forma anhidra de la sal de maleato en todos los experimentos.
Tabla 7. Cristalización reactiva de sal de maleato en varios disolventes.
Exp. No.
T, ºC Disolvente Forma, sólido seco a 50ºC y vacío durante 1 h
1
Variable Etanol Forma I anhidra
2
Variable Isopropanol Forma I anhidra
3
Variable Acetato de etilo Forma I anhidra
4
Variable Acetona Forma I anhidra
5
Variable THF Forma I anhidra
6
Variable Acetonitrilo Forma I anhidra
7
Variable Acetato de isopropilo Forma I anhidra
Un disolvente que disuelve apreciablemente la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida es dimetilsulfóxido (DMSO). El enfriamiento, la cristalización evaporativa y anti-disolvente se realizaron en mezclas de DMSO e isopropanol o t-butil-metil-éter
(tBME). El enfoque condujo a la descomposición del soluto en muchos casos. La cristalización evaporativa y antidisolvente no dio como resultado ninguna forma cristalina nueva, como se resume en las Tablas 8 y 9.
Tabla 8. Cristalización antidisolvente de formas de sal de maleato
Exp. No.
T, ºC Disolvente Forma, torta húmeda
1
Sal disuelta en 5 vol. de DMSO a T=60ºC 25 vol. de IPA añadidos de una vez Forma I anhidra
2
Sal disuelta en 5 vol. de DMSO a T=60ºC 20 vol. de agua añadidos de una vez Forma II hidrato
3
Sal disuelta en 5 vol. de DMSO a T=60ºC 2 vol. de agua y 25 vol. de IPA añadidos. Se nucleó durante la noche Forma II hidrato
Tabla 9. Cristalización evaporativa de formas de sal de maleato
Exp. No.
Disolvente Forma, muestra seca
1
DMSO:IPA T = 50ºC a vacío Forma I anhidra
2
DMSO:IPA T = 50ºC a vacío Forma I anhidra
3
DMSO:IPA T = 50ºC a vacío Forma I anhidra
4
DMSO:IPA T = 50ºC a vacío Forma I anhidra
Según un aspecto, un modo de convertir la Forma I anhidra en la Forma II monohidrato es disolviendo la sal en una disolución de un disolvente orgánico, por ejemplo, tal como THF, isopropanol (IPA), n-propanol, acetona, etanol, metanol, y acetonitrilo, y agua, en la que el agua presente es de alrededor de 5% a alrededor de 20% en volumen, 10 aunque típicamente el agua presente es de alrededor de 10% a alrededor de 15% en volumen. Esta disolución se puede calentar para incrementar la solubilidad de la sal de maleato; en una realización se calienta a alrededor de 45ºC o más, en otra realización se calienta a alrededor de 60ºC. La disolución a continuación se deja reposar durante un periodo de horas para permitir la cristalización, y los cristales se filtran a continuación para dar la Forma II monohidrato (véase la Tabla 6). En un aspecto la disolución se deja reposar durante entre alrededor de 12 y
15 alrededor de 24 horas antes de la filtración.
Según un aspecto separado, la Forma I se convierte en la Forma II resuspendiéndola en un disolvente orgánico que contiene agua y dejando que repose la disolución expuesta a la temperatura ambiente durante varios días, como se muestra en los estudios de estabilidad resumidos en la Tabla 10. Esta conversión tendrá lugar incluso en disolventes anhidros que han absorbido hasta el 1% de agua debido a que la Forma I anhidra absorbe fácilmente la humedad,
20 como se evidencia en la Figura 8. En un aspecto la resuspensión se deja reposar durante alrededor de 14 días.

Tabla 10. Estabilidad de formas cristalinas de la resuspensión a temperatura ambiente durante 14 días.
Exp. No.
Disolvente Forma inicial Forma final, torta húmeda
1
Etanol I I
2
IPA I I
3
Acetato de etilo I I + algo de II
4
Acetona I I
5
THF I II
6
Acetonitrilo I
7
Metanol I I
8
Agua I II
9
DMSO:IPA (1:1) I I
10
Etanol II II
11
IPA II II
12
Acetato de etilo II II
13
Acetona II II
14
THF II II
15
Acetonitrilo II II
16
Metanol II I
17
DMSO:IPA (1:1) II I
La descripción se refiere también a compuestos asociados con la base libre o la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro
5 4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, o los métodos de esta invención. Uno o más de estos compuestos asociados se puede encontrar en la disolución enfriada en un procedimiento de esta invención. Dado que estos compuestos pueden no ser separados de la sal de maleato, una formulación farmacéutica preparada con la sal de maleato puede contener uno o más de estos compuestos.
Las formulaciones de la sal de maleato se prepararon y almacenaron en cámaras de estabilidad a 40ºC/75% de HR
10 durante seis meses y en un horno a 56ºC durante un mes. Se sacaron periódicamente muestras para análisis. Las muestras se disolvieron en 50/50 volumen/volumen de acetonitrilo/agua con una concentración de alrededor de 0,5 mg/ml. Las disoluciones se analizaron directamente usando metodología de LC/MS para identificar cualquier producto de degradación e impurezas (denominadas aquí compuestos asociados) a los seis meses. Las estructuras de los compuestos asociados, detectadas por LC/MS se listan en la Tabla 11. Especialmente, la cantidad del
15 producto de degradación asociado con el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida se reduce por el método de producción de la presente invención.
imagen7
imagen8
Los nombres de estos compuestos asociados son: ácido 2-({4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}amino)-2-oxoacético;
5 N1-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-etanodiamida; 6-amino-4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo; 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-7-etoxi-6-(2-hidroxi-5-oxopirrolidinil)-3-quinolinacarbonitrilo; N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-3,4-bis(dimetilamino)butanamida; N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-1-metil-2,3-dioxo-4-piperidinacarboxamida;
10 N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}acetamida;
(E)-4-({4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}amino)-N,N,N-trimetil-4-oxo-2-buten-1amonio N1-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-N2,N2-dimetiletanodiamida; 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinilformamida; y,
15 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-7-etoxi-6-[(1-metil-2-pirrolidinilidena)amino]-3-quinolinacarbonitrilo. Las formas cristalinas de las sales de maleato de la presente invención son útiles para prevenir, tratar, o inhibir la inflamación o cáncer administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida a un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero, y más específicamente, un ser humano. La sal de maleato se puede administrar en su forma anhidra,
20 forma de monohidrato o forma parcialmente hidratada. Uno o más de los compuestos asociados discutidos anteriormente también se pueden administrar durante este método. Las formas cristalinas de las sales de maleato de la presente invención son útiles para preparar composiciones
imagen9
ambos pueden estar contenidos dentro de una píldora, comprimido o cápsula. Algunos de los posibles tipos de compuestos activos que se podrían usar en combinación con los compuestos de la presente invención son inhibidores mitóticos, tales como taxol y vinblastina, agentes alilantes, tales como cisplatino y ciclofosamida, antimetabolitos, tales como 5-fluorouracilo e hidroxiurea, intercaladores de ADN, tales como adriamicina y
5 bleomicina, inhibidores de la topoisomerasa, tales como etopósido y camptotecina, agentes antiangiogénicos, tales como angiostatina y antiestrógenos tales como tamoxifeno.
Esta invención se describirá con más detalle junto con los siguientes ejemplos específicos.
Ejemplo 1. Preparación de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida, Forma II
10 La base libre (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida en bruto (0,100 kg, 0,159 moles) se lava con una disolución de 10% de agua purificada USP en n-propanol (0,082 kg, 0,10 l), seguido de la adición de disolución de agua:n-propanol (0,74 kg, 0,90 l). Se añade ácido maleico (0,0191 kg, 0,164 moles) y la mezcla se lava con 10% de agua:n-propanol (0,082 kg, 0,10 l). La mezcla se calienta rápidamente a 50-60ºC y se mantiene durante un mínimo de 15 min hasta que se obtiene una disolución. La
15 disolución caliente se clarifica a través de un cartucho de filtro de 0,2 mm pre-calentado a 50-60ºC y los filtrados se recogen en un matraz de 2 l de múltiples bocas precalentado a 45-55ºC. El cartucho de filtro se lava con 10% de agua:n-propanol previamente calentada a 45-55ºC (0,082 kg, 0,10 l). La disolución se enfría durante por lo menos una hora a 40ºC y se mantiene a esa temperatura durante 12 horas, a continuación se enfría a temperatura ambiente (25ºC) durante un mínimo de cuatro horas y se mantiene a esa temperatura durante por lo menos dos
20 horas. La mezcla se filtra sobre un embudo Buchner de 12,5 cm de diámetro durante 5 min, a continuación se enjuaga y se lava con disolución de 10% de agua:n-propanol (2 x 0,12 kg, 2 x 0,15 l). La torta se represa y se mantiene la succión hasta que se detiene esencialmente el goteo, alrededor de 1 h.
Ejemplo 2. Preparación de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida, Forma I
25 El producto del Ejemplo 1 (Forma II) se seca (50ºC, 10 mm de Hg, 24 h) para dar 94,4 g (88% de rendimiento) de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino anhidro (Forma I) (88% de rendimiento) con una fuerza de 80,8% (base libre), 17,4% (ácido maleico), 1,06% de impurezas totales, 0,38% de la mayor impureza individual.

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  1. imagen1
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