ES2586435T3 - Sales de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y sus formas cristalinas - Google Patents

Sales de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y sus formas cristalinas Download PDF

Info

Publication number
ES2586435T3
ES2586435T3 ES13150905.1T ES13150905T ES2586435T3 ES 2586435 T3 ES2586435 T3 ES 2586435T3 ES 13150905 T ES13150905 T ES 13150905T ES 2586435 T3 ES2586435 T3 ES 2586435T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyridinylmethoxy
anilino
chloro
ethoxy
quinolinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13150905.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Qinhong Lu
Mannching Sherry Ku
Warren Chew
Gloria Karen Cheal
Anthony F. Hadfield
Mahmoud Mirmehrabi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40347915&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2586435(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2586435T3 publication Critical patent/ES2586435T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un método para preparar (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino)-2-butenamida anhidra en forma de sal de maleato que comprende las etapas de: i) calentar (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y ácido maleico a 50-60ºC en una disolución de agua:n-propanol y mantener la mezcla a 50-60ºC durante un mínimo de 15 min; ii) enfriar dicha disolución durante por lo menos una hora a 40ºC y mantener la disolución enfriada a 40ºC durante 12 horas; iii) enfriar adicionalmente la disolución enfriada a temperatura ambiente, 25ºC, durante un mínimo de 4 horas y mantener la disolución enfriada adicionalmente a temperatura ambiente, 25ºC, durante por lo menos 2 horas; iv) filtrar la mezcla obtenida en la etapa iii) para obtener sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, en la que la sal de maleato de (E)- N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino es maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida monohidrato; y v) secar el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida monohidrato de la etapa iv) a vacío a una temperatura mayor de 30ºC durante 12 a 48 horas para obtener maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida anhidro cristalino.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
Tabla 1. Propiedades quimicofísicas de formas de sal de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Sal
Relación ácido/base (por RMN) Cristalinidad (por XRD) Cristalinidad (por microscopía) DSC * (Tpico) TGA (30150ºC) Disolventes residuales (%) pH Solubilidad (mg/g)
1
Acetato (no una sal) Cristalina Cristalina Agujas finas 116ºC, 186ºC 6,46% 6,9 8,34 <LOD
2
Mesilato (1:1) Cristalina (moderada) Cristalina Agujas finas 88ºC, 141ºC 5,03% 0,56 4,29 10,62
3
Tosilato (1:1) Cristalina (baja) Cristalina Partículas irregulares 159ºC 2,1% 1,17 4,72 6,89
4
Maleato (1:1) Cristalina Cristalina Partículas irregulares 195ºC 0,5% 1,19 5,11 0,37
5
Fumarato (1:1) Amorfo Amorfo No claro 2,71% 0,13 3,53 0,78
6
Tartrato (1:1) Amorfo Amorfo No claro 2,98% 0,14 3,49 0,66
7
Succinato (1:1) Amorfo con características cristalinas Amorfo con características cristalinas 109ºC 1,73% 0,86 3,97 3,08
8
Citrato (1:1) Amorfo Amorfo No claro 2,86% 0,56 3,45 0,30
9
Sulfato (2:1 supuesto) Amorfo Amorfo 149ºC 4,42% 0,0 3,01 1,07
* Las endotermas minoritarias y algunas endotermas anchas no se listan.
5
De las nueve sales, la sal de maleato exhibía ventajosas propiedades quimicofísicas. La sal de maleato era cristalina y menos higroscópica. La sal de mesilato era higroscópica y menos cristalina. La sal de tosilato era incluso menos atractiva, debido principalmente a su más alto peso molecular y a problemas de seguridad. Aunque la “sal” de acetato parecía ser cristalina, la RMN reveló que el producto preparado a partir de ácido acético de hecho no era
10 una sal. El hecho de que el producto preparado a partir de ácido acético fuera insoluble en agua con un pH alcalino resultante confirmó que en su mayor parte retuvo las propiedades de base libre.
La sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2butenamida es cristalina y tiene más alta solubilidad en agua comparada con la base libre como se muestra en la Tabla 2.
15 Tabla 2. Comparación de solubilidad de base libre y sal de maleato
Disolvente
Base libre Sal de maleato
Agua
<LOD* 0,43 mg/ml
2% Tween 80** en
(pH 8,2) 0,05 mg/ml (pH 5,00) 1,12 mg/ml
Agua
(pH 6,4) (pH 5,06)
* LOD = límite de detección ** También conocido como Polisorbato 80, un disolvente no iónico preparado de sorbitol polioxilado y ácido oleico. Una comparación de los datos de exposición sistémica (SE) para (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3
ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida se ha efectuado con datos extraídos de múltiples estudios preclínicos en la rata. El análisis de estos datos indicó que, en la rata, la administración del compuesto en forma de sal de maleato proporcionó un incremento del doble de AUC (área bajo la curva), comparado con la base libre, cuando se administra con un intervalo de dosis de 5 a 45 mg/kg. La disponibilidad sistémica del compuesto en forma de base libre era relativamente baja (20%), y la presencia de cantidades significativas de fármaco en las heces se podría atribuir a la pobre absorción. La solubilidad incrementada de la sal de maleato parece mejorar la absorción del compuesto en la rata. La Tabla 3 presenta los datos de AUC y Cmax medias de compuesto en plasma observados en ratas.
Tabla 3. Farmacocinética media del compuesto (SE) en ratas
Cmax (ng/ml)
AUC0-24 (ng.h/ml) AUC/dosis
Forma
Dosis (mg/kg) Día N Macho Hembra Macho hembra Macho Hembra
Sal de maleato
5 28 3 1199 (138) 1381 (220) 8224 (630) 9534 (844) 1645 (126) 1907 (169)
Base libre
10 10 3 814 (116) ND 6785 (642) ND 678 (64) ND
Sal de maleato
15 28 3 3418 (802) 3555 (628) 30217 (2666) 34177 (2654) 2014 (178) 2278 (177)
Base libre
20 1 4 1009 (194) ND 8513a (1616) ND 426 (81) ND
Base libre
30 10 3 1654 (65) 2437 (708) 20389 (2331) 24956 (4318) 680 (78) 832 (145)
Sal de maleato
45 28 3 4615 (560) 4562 (406) 65062 (4791) 75640 (6352) 1446 (106) 1681 (141)
Base libre
100 10 3 3818 (656) ND 58270 (12513) ND 583 (125) ND
10 a: AUC0-
ND = No administrado
Sal de maleato administrada a 10 ml/kg con suspensiones de 0,5 a 4,5 mg/ml.
Base libre administrada a 10 ml/kg con suspensiones de 1 a 10 mg/ml.
La sal de maleato consistentemente y reproduciblemente exhibía propiedades quimicofísicas beneficiosas, como se
15 muestra en la Tabla 4. Tabla 4. Propiedades quimicofísicas de lotes piloto de sal de maleato
Exp.
Tamaño del lote Cristalinidad (microscopía) Tamaño de partícula* DSC (Tinicio ºC) % de humedad (KF) Disolvente residual (%) pH de la disolución Solubilidad acuosa*** (mg/g) Pureza por HPLC (%)
1
0,5 g Cristalina. Varillas finas 5-10 µm 195 0,59 1,19 5,11 0,37 99,38
2
6,6 g Cristalina. Agujas finas 5-50 µm 197,6 0,36 0,1 EtOAc 5,10 0,50 99,70
3
4 g Cristalina. Agujas finas 25-100 µm 196,3 0,35 ND** 5,15 0,44 99,52
* El tamaño de partícula se estima a partir de la imagen capturada por microscopía óptica. ** ND: no determinado
7
imagen5
5
15
25
35
45
55
se puede calentar a de alrededor de 45ºC a alrededor de 60ºC, para mejorar adicionalmente la solubilidad. Una vez que la sal de maleato anhidro está en la disolución, se puede añadir agua, por lo general rápidamente, provocando la cristalización que proporciona la forma de monohidrato cristalino después de la filtración. La sal anhidra se puede disolver en un disolvente, por ejemplo DMSO, y a esta disolución se puede añadir una disolución acuosa de agua y un disolvente orgánico, por ejemplo, tal como tetrahidrofurano (THF), isopropanol (IPA), n-propanol, acetona, etanol, metanol y acetonitrilo. En una realización, el disolvente orgánico usado es n-propanol. El contenido de agua de la disolución acuosa puede ser tan poco como 5%, pero puede ser alrededor de 7,5% o mayor, y en una realización es de entre alrededor de 10% y alrededor de 15%. La disolución resultante a continuación se puede dejar reposar durante hasta alrededor de 24 horas, y en una realización, se deja reposar durante entre alrededor de 12 horas y alrededor de 24 horas, para permitir que se produzca la cristalización. La filtración de la mezcla produce una forma de monohidrato cristalino de la sal de maleato. Para los fines de esta invención, la expresión "disolvente orgánico y agua" se refiere a una disolución de un disolvente orgánico, tal como por ejemplo tetrahidrofurano (THF), DMSO, metanol, etanol, alcohol isopropílico o acetonitrilo, y agua en la que el disolvente orgánico comprende más del 50% de la disolución en volumen.
La sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2butenamida se aisló en tres formas cristalinas diferentes: una forma anhidra (Forma I), una forma monohidrato (Forma II) y una forma parcialmente hidratada (Forma III), que comprende una mezcla de Forma I y Forma II.
Según una realización, la forma anhidra de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (Forma I) se obtiene en forma de un sólido cristalino mediante el secado del producto de reacción de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida y ácido maleico. El secado incluye secado al aire, calentamiento y secado a presión reducida. En una realización alternativa, la forma anhidra de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (Forma I) se obtiene en forma de un sólido cristalino mediante el secado de la forma monohidrato de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (Forma II).
La forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I), está caracterizada por calorimetría diferencial de barrido (DSC), que exhibe una temperatura de inicio en el intervalo de alrededor de 196-204ºC, a la que ocurre la fusión y descomposición.
La sal de maleato anhidro (Forma I) está caracterizada por picos de difracción de rayos X (XRD) a los siguientes ángulos (± 0,20º) de 2θ en su diagrama de difracción de rayos X: 6,16, 7,38, 8,75, 10,20, 12,24, 12,61, 14,65, 15,75, 17,33, 18,64, 19,99, 20,66, 21,32, 22,30, 23,18, 24,10, 24,69, 25,49, 26,09, 26,54, 27,52, 28,62, y 29,43. En una realización separada, la forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) exhibe un diagrama de difracción de rayos X en el que todos los picos de difracción de rayos X son a alrededor de los ángulos 2 descritos anteriormente.
Según un aspecto, el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida se prepara en forma de un monohidrato cristalino (Forma II) mezclando maleato de (E)N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) con un disolvente orgánico y una cantidad de agua y filtrando el monohidrato cristalino que precipita en la mezcla.
En un aspecto separado, el maleato (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida en la forma de un monohidrato cristalino (Forma II) se prepara mezclando maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) con un disolvente orgánico; añadiendo una disolución que comprende una cantidad de agua en un disolvente orgánico; y filtrando el monohidrato cristalino que precipita en la mezcla.
En otro aspecto, el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida en la forma de un monohidrato cristalino (Forma II) se prepara mezclando maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) con un disolvente orgánico que comprende una cantidad de agua durante un período de días y filtrando el monohidrato cristalino que precipita en la mezcla. El período de días es apropiadamente alrededor de 1-20 días.
La forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida monohidrato (Forma II), exhibe pérdida de agua a alrededor de 50ºC, tal como se mide por DSC, y está caracterizado por un contenido de agua de alrededor de 2,5 a 2,7% en peso, tal como se mide por análisis termogravimétrico (TGA), basado en el peso del compuesto en forma de monohidrato. El contenido de agua de la forma de monohidrato de la sal de maleato también se midió por valoración de Karl Fischer.
El maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2butenamida en forma de un monohidrato (Forma II) se caracteriza por picos de difracción de rayos X (DRX) a los siguientes ángulos (± 0,20º) de 2θ en su diagrama de difracción de rayos X: 6,53, 8,43, 10,16, 12,19, 12,47, 13,01, 15,17, 16,76, 17,95, 19,86, 21,11, 21,88, 23,22, 23,78, 25,69, 26,17, 27,06, 27,58, 28,26, 28,73, y 29,77. En una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
realización separada, la forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida monohidrato presenta un diagrama de difracción de rayos X en el que todos los picos de difracción de rayos X son a alrededor de los ángulos 2 descritos anteriormente.
Tal como se usa aquí, el término aislado quiere decir que más de 50% de la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino presente es una de las formas I y II. En una realización, por lo menos el 70% de la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino presente es una de las Formas I y II. En una segunda realización, por lo menos el 80% de la sal de maleato presente es una de las Formas I y II. En una tercera realización, por lo menos el 90% de la sal de maleato presente es una de las Formas I y II.
Las dos formas cristalinas de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida, exhiben diagramas y picos de XRD diferentes. El diagrama de XRD para cada forma de sal de maleato es único para esa forma de sal. Los diagramas de difracción de rayos X de las Formas I y II se determinaron mediante el uso de técnicas y equipos conocidos por los expertos en la técnica de la química analítica y de la cristalografía de rayos X. Los diagramas de XRD se produjeron usando muestras de polvo y comprenden un conjunto de picos de difracción, que se pueden expresar en ángulos 2 teta, espaciado d y/o intensidades de pico relativas. Los diagramas de difracción de rayos X se muestran en las figuras 1, 5, 6, 7 y 8. Los parámetros de obtención de los datos de rayos X proporcionados en las figuras 1, 7 y 8 fueron los siguientes: voltaje 40 kV; corriente 40,0 mA; intervalo de barrido en grados 5,00-30,00; instrumento Bruker D8 Avance; tamaño de paso de barrido 0,01º; tiempo de barrido total 30 minutos; usando un detector Vantec-1 y filtro de Ni. Los datos de rayos X en las figuras 5 y 6 se obtuvieron como sigue: voltaje 30 kV; corriente 15 mA; intervalo de barrido 3-40 grados; 2,00º/min; difractómetro de rayos X de sobremesa Miniflex de Rigaku.
Los ángulos de difracción dos teta y los correspondientes valores de espaciado d dan cuenta de las posiciones de los picos encontrados en un diagrama de XRD. Los valores de espaciado d se calculan con los dos teta observados y la longitud de onda Kα1 del cobre usando la ecuación de Bragg. Las variaciones en estos números pueden ser el resultado del uso de diferentes difractómetros y también del método de preparación de la muestra. Sin embargo, se puede esperar mayor variación para las intensidades relativas de los picos. Por lo tanto, la identificación de las diversas formas se debe basar en los ángulos dos teta observados y los espaciados d, y se debe dar menos importancia a las intensidades. Un experto en la técnica entendería que los diagramas de difracción de rayos X de las Formas I y II obtenidos como se describe aquí podrían contener picos adicionales. Además, un experto en la técnica reconocería que si todos los picos se observan para una forma dada pueden depender mucho del nivel de concentración de la forma. La Figura 1 ilustra barridos de XRD de las dos formas cristalinas de la sal de maleato, Forma I y II. La forma de sal de maleato anhidro cristalino, Forma I, se muestra en la parte inferior, mientras que la forma monohidrato cristalino de la sal de maleato, Forma II, se muestra en la parte superior.
La estabilidad relativa y la higroscopicidad de las dos formas cristalinas de la sal de maleato se estudiaron con detalle por sorción de vapor dinámica (DVS). La forma anhidra de la sal de maleato absorbe el agua fácilmente y se convierte en la forma monohidrato cristalino de la sal de maleato. Después del secado o de una disminución de la humedad relativa, la forma monohidrato cristalino de la sal de maleato se convierte en la forma anhidra de la sal de maleato, como se resume en la figura. 2. La Fig. 2 es un gráfico de isoterma de sorción de vapor dinámica, que muestra que el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)2-butenamida, Forma I, gana humedad por encima de 40% de humedad relativa (HR), especialmente a 60% de humedad relativa y por encima. La figura 2 también muestra que la Forma II pierde agua a 20% de HR y a continuación, sobre todo a 10% de HR y por debajo. La DVS se realizó en las siguientes condiciones: se estableció la HR en 0%, 30%, 52,5%, 75% y 90%, con la muestra expuesta durante 3 horas a cada una de las HR durante dos ciclos completos.
Las dos formas cristalinas de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida exhiben distintas señales de DSC. Un gráfico de DSC tanto de la Forma I como de la Forma II de la sal de maleato se resume en la figura 3. La Forma I de la sal de maleato exhibe un pico endotérmico, que indica una temperatura de transición de 202,49ºC. La Forma II de la sal maleato exhibe dos picos endotérmicos, una amplia endoterma que tiene una temperatura de inicio de 55ºC que corresponde a la pérdida de agua y una segunda endoterma que indica una temperatura de transición de 202.81ºC. Las temperaturas de transición se observaron en el intervalo de alrededor de 196-204ºC en el que ocurre la fusión y la descomposición. Los datos de DSC, temperaturas de transición y flujo de calor, se recogieron usando un instrumento TA modelo Q1000 con los siguientes parámetros: 50 ml/min de gas de purga (N2); intervalo de barrido de 40 a 240ºC, velocidad de barrido de 10ºC/min. Los sólidos cristalinos puros tienen una temperatura de transición característica, la temperatura a la que la substancia cambia de estado, en el presente caso las transiciones de sólido a líquido. La transición entre el sólido y el líquido es tan pronunciada para muestras pequeñas de una substancia pura que se pueden medir temperaturas de transición hasta 0,1ºC. Debido a que es difícil calentar los sólidos a temperaturas por encima de sus temperaturas de transición, y debido a que los sólidos puros tienden a efectuar la transición en un intervalo muy pequeño de temperatura, las temperaturas de transición se usan a menudo para ayudar a identificar compuestos. Las medidas de la temperatura de transición de un sólido también pueden proporcionar información acerca de la pureza de la substancia. Los sólidos cristalinos puros efectúan la transición en un intervalo muy estrecho de temperaturas,
imagen6
forma(s) cristalina(s) de la sal de maleato dio como resultado. La Tabla 6 ilustra los resultados del procedimiento de cristalización en una mezcla de n-propanol y agua en varias condiciones de funcionamiento. La torta húmeda en todos los experimentos contiene la forma de monohidrato de la sal de maleato, que se convierte en la forma anhidra de la sal de maleato después de secar.
Tabla 6. Cristalización reactiva de sal de maleato en agua/n-propanol
Exp. No.
T, ºC Condiciones Forma, torta húmeda Forma, sólido seco (50ºC y vacío)
1
25 10% de agua Forma II hidrato I+II (1 h de secado)
2
45 10% de agua Forma II hidrato ---
3
60 10% de agua Forma II hidrato ---
4
Variable 5% de ácido en exceso + 10% de agua Forma II hidrato I+II (1 h de secado)
5
Variable 10% de ácido en exceso + 10% de agua Forma II hidrato --
6
Variable 20% de ácido en exceso + 10% de agua Forma II hidrato --
7
Variable 15% de agua Forma II hidrato I+II (1 h de secado)
8
25 13% de agua Forma II hidrato Forma I anhidra (secado durante la noche)
9
25 13% de agua Forma II hidrato --
10
45 13% de agua Forma II hidrato --
11
45 13% de agua Forma II hidrato --
12
25 15% de agua Forma II hidrato --
13
25 15% de agua Forma II hidrato Forma I anhidra (secado durante la noche)
14
45 15% de agua Forma II hidrato --
15
45 15% de agua Forma II hidrato ---
La Tabla 7 presenta los resultados de la cristalización reactiva de la base libre y ácido maleico en varios disolventes, que dio como resultado la forma anhidra de la sal de maleato en todos los experimentos.
Tabla 7. Cristalización reactiva de sal de maleato en varios disolventes.
Exp. No.
T, ºC Disolvente Forma, sólido seco a 50ºC y vacío durante 1 h
1
Variable Etanol Forma I anhidra
2
Variable Isopropanol Forma I anhidra
3
Variable Acetato de etilo Forma I anhidra
4
Variable Acetona Forma I anhidra
5
Variable THF Forma I anhidra
6
Variable Acetonitrilo Forma I anhidra
7
Variable Acetato de isopropilo Forma I anhidra
Un disolvente que disuelve apreciablemente la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida es dimetilsulfóxido (DMSO). El enfriamiento, la cristalización evaporativa y anti-disolvente se realizaron en mezclas de DMSO e isopropanol o t-butil-metil-éter
(tBME). El enfoque condujo a la descomposición del soluto en muchos casos. La cristalización evaporativa y antidisolvente no dio como resultado ninguna forma cristalina nueva, como se resume en las Tablas 8 y 9.
Tabla 8. Cristalización antidisolvente de formas de sal de maleato
Exp. No.
T, ºC Disolvente Forma, torta húmeda
1
Sal disuelta en 5 vol. de DMSO a T=60ºC 25 vol. de IPA añadidos de una vez Forma I anhidra
2
Sal disuelta en 5 vol. de DMSO a T=60ºC 20 vol. de agua añadidos de una vez Forma II hidrato
3
Sal disuelta en 5 vol. de DMSO a T=60ºC 2 vol. de agua y 25 vol. de IPA añadidos. Se nucleó durante la noche Forma II hidrato
Tabla 9. Cristalización evaporativa de formas de sal de maleato
Exp. No.
Disolvente Forma, muestra seca
1
DMSO:IPA T = 50ºC a vacío Forma I anhidra
2
DMSO:IPA T = 50ºC a vacío Forma I anhidra
3
DMSO:IPA T = 50ºC a vacío Forma I anhidra
4
DMSO:IPA T = 50ºC a vacío Forma I anhidra
Según un aspecto, un modo de convertir la Forma I anhidra en la Forma II monohidrato es disolviendo la sal en una disolución de un disolvente orgánico, por ejemplo, tal como THF, isopropanol (IPA), n-propanol, acetona, etanol, metanol, y acetonitrilo, y agua, en la que el agua presente es de alrededor de 5% a alrededor de 20% en volumen, 10 aunque típicamente el agua presente es de alrededor de 10% a alrededor de 15% en volumen. Esta disolución se puede calentar para incrementar la solubilidad de la sal de maleato; en una realización se calienta a alrededor de 45ºC o más, en otra realización se calienta a alrededor de 60ºC. La disolución a continuación se deja reposar durante un periodo de horas para permitir la cristalización, y los cristales se filtran a continuación para dar la Forma II monohidrato (véase la Tabla 6). En un aspecto la disolución se deja reposar durante entre alrededor de 12 y
15 alrededor de 24 horas antes de la filtración.
Según un aspecto separado, la Forma I se convierte en la Forma II resuspendiéndola en un disolvente orgánico que contiene agua y dejando que repose la disolución expuesta a la temperatura ambiente durante varios días, como se muestra en los estudios de estabilidad resumidos en la Tabla 10. Esta conversión tendrá lugar incluso en disolventes anhidros que han absorbido hasta el 1% de agua debido a que la Forma I anhidra absorbe fácilmente la humedad,
20 como se evidencia en la Figura 8. En un aspecto la resuspensión se deja reposar durante alrededor de 14 días.

Tabla 10. Estabilidad de formas cristalinas de la resuspensión a temperatura ambiente durante 14 días.
Exp. No.
Disolvente Forma inicial Forma final, torta húmeda
1
Etanol I I
2
IPA I I
3
Acetato de etilo I I + algo de II
4
Acetona I I
5
THF I II
6
Acetonitrilo I
7
Metanol I I
8
Agua I II
9
DMSO:IPA (1:1) I I
10
Etanol II II
11
IPA II II
12
Acetato de etilo II II
13
Acetona II II
14
THF II II
15
Acetonitrilo II II
16
Metanol II I
17
DMSO:IPA (1:1) II I
La descripción se refiere también a compuestos asociados con la base libre o la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro
5 4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, o los métodos de esta invención. Uno o más de estos compuestos asociados se puede encontrar en la disolución enfriada en un procedimiento de esta invención. Dado que estos compuestos pueden no ser separados de la sal de maleato, una formulación farmacéutica preparada con la sal de maleato puede contener uno o más de estos compuestos.
Las formulaciones de la sal de maleato se prepararon y almacenaron en cámaras de estabilidad a 40ºC/75% de HR
10 durante seis meses y en un horno a 56ºC durante un mes. Se sacaron periódicamente muestras para análisis. Las muestras se disolvieron en 50/50 volumen/volumen de acetonitrilo/agua con una concentración de alrededor de 0,5 mg/ml. Las disoluciones se analizaron directamente usando metodología de LC/MS para identificar cualquier producto de degradación e impurezas (denominadas aquí compuestos asociados) a los seis meses. Las estructuras de los compuestos asociados, detectadas por LC/MS se listan en la Tabla 11. Especialmente, la cantidad del
15 producto de degradación asociado con el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida se reduce por el método de producción de la presente invención.
imagen7
imagen8
Los nombres de estos compuestos asociados son: ácido 2-({4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}amino)-2-oxoacético;
5 N1-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-etanodiamida; 6-amino-4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo; 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-7-etoxi-6-(2-hidroxi-5-oxopirrolidinil)-3-quinolinacarbonitrilo; N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-3,4-bis(dimetilamino)butanamida; N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-1-metil-2,3-dioxo-4-piperidinacarboxamida;
10 N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}acetamida;
(E)-4-({4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}amino)-N,N,N-trimetil-4-oxo-2-buten-1amonio N1-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-N2,N2-dimetiletanodiamida; 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinilformamida; y,
15 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-7-etoxi-6-[(1-metil-2-pirrolidinilidena)amino]-3-quinolinacarbonitrilo. Las formas cristalinas de las sales de maleato de la presente invención son útiles para prevenir, tratar, o inhibir la inflamación o cáncer administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida a un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero, y más específicamente, un ser humano. La sal de maleato se puede administrar en su forma anhidra,
20 forma de monohidrato o forma parcialmente hidratada. Uno o más de los compuestos asociados discutidos anteriormente también se pueden administrar durante este método. Las formas cristalinas de las sales de maleato de la presente invención son útiles para preparar composiciones
imagen9
ambos pueden estar contenidos dentro de una píldora, comprimido o cápsula. Algunos de los posibles tipos de compuestos activos que se podrían usar en combinación con los compuestos de la presente invención son inhibidores mitóticos, tales como taxol y vinblastina, agentes alilantes, tales como cisplatino y ciclofosamida, antimetabolitos, tales como 5-fluorouracilo e hidroxiurea, intercaladores de ADN, tales como adriamicina y
5 bleomicina, inhibidores de la topoisomerasa, tales como etopósido y camptotecina, agentes antiangiogénicos, tales como angiostatina y antiestrógenos tales como tamoxifeno.
Esta invención se describirá con más detalle junto con los siguientes ejemplos específicos.
Ejemplo 1. Preparación de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida, Forma II
10 La base libre (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida en bruto (0,100 kg, 0,159 moles) se lava con una disolución de 10% de agua purificada USP en n-propanol (0,082 kg, 0,10 l), seguido de la adición de disolución de agua:n-propanol (0,74 kg, 0,90 l). Se añade ácido maleico (0,0191 kg, 0,164 moles) y la mezcla se lava con 10% de agua:n-propanol (0,082 kg, 0,10 l). La mezcla se calienta rápidamente a 50-60ºC y se mantiene durante un mínimo de 15 min hasta que se obtiene una disolución. La
15 disolución caliente se clarifica a través de un cartucho de filtro de 0,2 mm pre-calentado a 50-60ºC y los filtrados se recogen en un matraz de 2 l de múltiples bocas precalentado a 45-55ºC. El cartucho de filtro se lava con 10% de agua:n-propanol previamente calentada a 45-55ºC (0,082 kg, 0,10 l). La disolución se enfría durante por lo menos una hora a 40ºC y se mantiene a esa temperatura durante 12 horas, a continuación se enfría a temperatura ambiente (25ºC) durante un mínimo de cuatro horas y se mantiene a esa temperatura durante por lo menos dos
20 horas. La mezcla se filtra sobre un embudo Buchner de 12,5 cm de diámetro durante 5 min, a continuación se enjuaga y se lava con disolución de 10% de agua:n-propanol (2 x 0,12 kg, 2 x 0,15 l). La torta se represa y se mantiene la succión hasta que se detiene esencialmente el goteo, alrededor de 1 h.
Ejemplo 2. Preparación de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida, Forma I
25 El producto del Ejemplo 1 (Forma II) se seca (50ºC, 10 mm de Hg, 24 h) para dar 94,4 g (88% de rendimiento) de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino anhidro (Forma I) (88% de rendimiento) con una fuerza de 80,8% (base libre), 17,4% (ácido maleico), 1,06% de impurezas totales, 0,38% de la mayor impureza individual.

Claims (1)

  1. imagen1
ES13150905.1T 2007-10-17 2008-10-16 Sales de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y sus formas cristalinas Active ES2586435T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12479607P 2007-10-17 2007-10-17
US124796P 2007-10-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2586435T3 true ES2586435T3 (es) 2016-10-14

Family

ID=40347915

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13150905.1T Active ES2586435T3 (es) 2007-10-17 2008-10-16 Sales de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y sus formas cristalinas
ES12172411.6T Active ES2602123T3 (es) 2007-10-17 2008-10-16 Preparación de sal de maleato de neratinib
ES13150913.5T Active ES2612273T3 (es) 2007-10-17 2008-10-16 Sales maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y sus formas cristalinas

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12172411.6T Active ES2602123T3 (es) 2007-10-17 2008-10-16 Preparación de sal de maleato de neratinib
ES13150913.5T Active ES2612273T3 (es) 2007-10-17 2008-10-16 Sales maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y sus formas cristalinas

Country Status (21)

Country Link
US (6) US8022216B2 (es)
EP (6) EP3088398A1 (es)
JP (10) JP2011500712A (es)
KR (5) KR101208301B1 (es)
CN (7) CN110452221A (es)
AR (2) AR068932A1 (es)
AU (1) AU2008312474B2 (es)
BR (2) BR122019023745B8 (es)
CA (2) CA2702930C (es)
CL (1) CL2008003088A1 (es)
ES (3) ES2586435T3 (es)
HK (2) HK1146405A1 (es)
IL (3) IL308687A (es)
IN (1) IN2015DN01135A (es)
MX (4) MX349332B (es)
NZ (3) NZ600349A (es)
PA (1) PA8800701A1 (es)
RU (2) RU2463300C2 (es)
SG (2) SG10201900175TA (es)
TW (1) TW200934761A (es)
WO (1) WO2009052264A2 (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
PT1848414E (pt) * 2005-02-03 2011-05-25 Gen Hospital Corp M?todo para tratamento de cancro resistente a gefitinib
AR057854A1 (es) 2005-11-04 2007-12-19 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas con inhibidor de mtor, herceptina y/o hki-272 (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida
US8022216B2 (en) * 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR20180128078A (ko) 2008-06-17 2018-11-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｈｋｉ-272 및 비노렐빈을 함유하는 항신생물성 조합물
KR20140069340A (ko) 2008-08-04 2014-06-09 와이어쓰 엘엘씨 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물
CN102369010A (zh) 2009-04-06 2012-03-07 惠氏有限责任公司 用于乳腺癌的利用奈拉替尼的治疗方案
JP5801285B2 (ja) * 2009-04-29 2015-10-28 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｃｄｋ阻害物質の塩
EP2498751B1 (en) 2009-11-09 2019-04-03 Wyeth LLC Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
CA2783743C (en) 2009-12-11 2022-10-04 Wyeth Llc Phosphatidylinositol-3-kinase pathway biomarkers
US8338456B2 (en) 2010-01-13 2012-12-25 Wyeth Llc Cut-point in PTEN protein expression that accurately identifies tumors and is predictive of drug response to a pan-ErbB inhibitor
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN103748080B (zh) * 2011-05-26 2016-09-28 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与应用
CN103539783A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
CN104513200B (zh) * 2013-09-26 2017-05-03 江苏苏中药业集团股份有限公司 取代丁烯酰胺的马来酸盐及其晶型
TR201905365T4 (tr) * 2014-12-12 2019-05-21 Sanofi Sa Tıbbi aparat ambalajı.
DK3229860T3 (en) * 2014-12-12 2019-04-29 Sanofi Sa PACKAGE FOR MEDICAL USE DEVICE
CN105367552A (zh) * 2015-01-09 2016-03-02 苏州晶云药物科技有限公司 来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法
WO2016210345A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 The California Institute For Biomedical Research Composition and methods for inhibiting mammalian sterile 20-like kinase 1
CN105949176B (zh) * 2016-06-24 2018-10-26 浙江海正药业股份有限公司 一种来那替尼的纯化方法
US20200308141A1 (en) 2016-06-27 2020-10-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of neratinib and salts thereof
CN107721985A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
CN107721986A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
US11111234B2 (en) 2016-08-12 2021-09-07 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Salt of a quinazoline derivative-like tyrosine kinase inhibitor and crystal form thereof
CN107721987A (zh) * 2016-08-12 2018-02-23 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型
WO2018134843A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Polymorphic forms of (e)-n-{4-[3-chloro-4-((pyridin-2-yl methoxy)anilino]-3-cyano-7- ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide, its maleate salt and process for preparation thereof
WO2018189695A1 (en) * 2017-04-11 2018-10-18 Lupin Limited Neratinib crystalline forms and process for preparation thereof
WO2019015394A1 (zh) * 2017-07-17 2019-01-24 苏州科睿思制药有限公司 一种来那替尼单马来酸盐的晶型及其制备方法和用途
CN111344280B (zh) * 2017-11-20 2022-08-12 苏州韬略生物科技股份有限公司 (e)-n-(3-氰基-7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-烯酰胺马来酸盐及晶型
CN107698563B (zh) * 2017-11-23 2020-10-30 江苏创诺制药有限公司 制备马来酸来那替尼晶型的方法
CN108299394A (zh) * 2018-02-28 2018-07-20 江苏创诺制药有限公司 来那替尼二马来酸盐晶型及其制备方法
CN110357855A (zh) * 2018-03-26 2019-10-22 江苏创诺制药有限公司 一种来那替尼盐酸盐晶型及其制备方法
CN109053683A (zh) * 2018-07-27 2018-12-21 苏州晶云药物科技股份有限公司 来那替尼马来酸盐晶型c的制备方法以及来那替尼马来酸盐晶型c
CN109053702A (zh) * 2018-08-13 2018-12-21 扬子江药业集团有限公司 一种阿法替尼类似物及其制备方法和用途
CN109503479A (zh) * 2018-12-03 2019-03-22 四川自豪时代药业有限公司 一种磷酸萘酚喹工艺杂质及其合成方法
CN111848581B (zh) * 2020-08-19 2021-08-10 昆明学院 3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物的制备方法
CN111995618B (zh) * 2020-09-02 2021-06-11 重庆医科大学 一种来那替尼杂质g的制备方法
CN111943933B (zh) * 2020-09-02 2021-05-28 重庆医科大学 一种来那替尼杂质d的制备方法
WO2022094409A1 (en) * 2020-11-02 2022-05-05 Trethera Corporation Crystalline forms of a deoxycytidine kinase inhibitor and uses thereof

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1327358C (en) 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
JP4124480B2 (ja) 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
TW254946B (es) 1992-12-18 1995-08-21 Hoffmann La Roche
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
TW398975B (en) 1994-07-22 2000-07-21 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for inhibiting bone loss
US5476932A (en) 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5705151A (en) 1995-05-18 1998-01-06 National Jewish Center For Immunology & Respiratory Medicine Gene therapy for T cell regulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
JP3437685B2 (ja) 1995-09-12 2003-08-18 株式会社東芝 交直変換装置の制御保護システム
EP0860433B1 (en) 1995-11-07 2002-07-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
IL132884A0 (en) * 1997-05-23 2001-03-19 Sikiric Predrag Body protection compound peptide salts with organo-protective activity pharmaceutical and diagnostic compositions containing the same the use thereof and process for preparing the same
US6426383B1 (en) 1997-05-28 2002-07-30 Nalco Chemical Company Preparation of water soluble polymer dispersions from vinylamide monomers
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
PT1117659E (pt) 1998-09-29 2004-04-30 Wyeth Corp Cianoquinolinas substituidas como inibidores de tirosina-quinases de proteinas
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
TWI256395B (en) 1999-09-29 2006-06-11 Wyeth Corp Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
JP2003519698A (ja) 2000-01-07 2003-06-24 トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析
DK1257541T3 (da) 2000-01-11 2009-01-19 Molecular Insight Pharm Inc Farmakoforiske stoffer
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
TWI310684B (en) 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
GB0008368D0 (en) 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
US7306801B2 (en) 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
ATE278421T1 (de) 2000-08-11 2004-10-15 Wyeth Corp Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
TWI233359B (en) 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
JP2004525950A (ja) 2001-04-06 2004-08-26 ワイス ラパマイシンとゲムシタビンまたはフルオロウラシルなどの、抗腫瘍剤の組み合わせ
TWI296196B (en) 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
US20020198137A1 (en) 2001-06-01 2002-12-26 Wyeth Antineoplastic combinations
JP2004532883A (ja) 2001-06-01 2004-10-28 ワイス 抗腫瘍コンビネーション
DE60232370D1 (de) 2001-06-14 2009-06-25 Univ California Mutationen in der mit der resistenz gegenüber sti-
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
PL370137A1 (en) 2001-11-27 2005-05-16 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
KR101004224B1 (ko) 2002-02-01 2010-12-27 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 인 함유 화합물 및 이의 용도
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
US7026330B2 (en) 2002-05-30 2006-04-11 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia
PT1509230E (pt) 2002-06-05 2007-03-30 Cedars Sinai Medical Center Gefitinib ( iressa ) para o tratamento do cancro
US20060094674A1 (en) 2002-07-05 2006-05-04 Neel Benjamin G Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms
US20040209930A1 (en) 2002-10-02 2004-10-21 Carboni Joan M. Synergistic methods and compositions for treating cancer
CL2004000016A1 (es) 2003-01-21 2005-04-15 Wyeth Corp Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina.
CN1437942A (zh) 2003-02-08 2003-08-27 杭州华卫制药技术开发有限公司 注射用长春瑞滨粉针剂及制备方法
UA83484C2 (uk) 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
CA2519338A1 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Wyeth Antineoplastic combinations
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
US20050025825A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
BRPI0413255A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Wyeth Corp uso de uma combinação de um inibidor de quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico e agentes citotóxicos para tratamento e inibição do cáncer
AU2004267061A1 (en) 2003-08-19 2005-03-03 Wyeth Holdings Corporation Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
WO2005034955A1 (en) 2003-09-15 2005-04-21 Wyeth Substituted quinolines as protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050142192A1 (en) 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
WO2005049021A1 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Oy Helsinki Transplantation R & D Ltd Materials and methods for inhibiting neointimal hyperplasia
US7981618B2 (en) 2003-11-05 2011-07-19 Board Of Regents Of The University Of Texas System Diagnostic and therapeutic methods and compositions involving PTEN and breast cancer
TW200526684A (en) 2003-11-21 2005-08-16 Schering Corp Anti-IGFR1 antibody therapeutic combinations
WO2005055943A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Amr Technology, Inc. Vinorelbine derivatives
US9016221B2 (en) 2004-02-17 2015-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
AR047988A1 (es) 2004-03-11 2006-03-15 Wyeth Corp Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab
CN101501211A (zh) 2004-03-31 2009-08-05 综合医院公司 测定癌症对表皮生长因子受体靶向性治疗反应性的方法
US7365206B2 (en) * 2004-05-28 2008-04-29 Hetero Drugs Limited Stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides
CA2569520C (en) 2004-06-04 2023-03-14 Genentech, Inc. Kras mutations for identifying colorectal tumors responsive to cetuximab or panitumumab
WO2006008526A2 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Astrazeneca Ab Method of predicting the responsiveness oa a tumor to erbb receptor drugs
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
TW200616612A (en) 2004-10-08 2006-06-01 Wyeth Corp Method for the teatment of polycystic kidney disease field of invention
US7666901B2 (en) 2004-10-13 2010-02-23 Wyeth Analogs of 17-hydroxywortmannin as PI3K inhibitors
US20080254497A1 (en) 2004-10-15 2008-10-16 Monogram Biosciences, Inc. Response Predictors for Erbb Pathway-Specific Drugs
US20060084666A1 (en) 2004-10-18 2006-04-20 Harari Paul M Combined treatment with radiation and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2006085168A2 (en) 2005-01-07 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
PT1848414E (pt) 2005-02-03 2011-05-25 Gen Hospital Corp M?todo para tratamento de cancro resistente a gefitinib
WO2006081985A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with an n4-(substituted-oxycarbonyl)-5’-deoxy-5-fluorocytidine derivative and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
JP2008535477A (ja) 2005-02-24 2008-09-04 アムジエン・インコーポレーテツド 上皮成長因子受容体変異
EP1859793B1 (en) 2005-02-28 2011-04-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel combinational use of a sulfonamide compound in the treatment of cancer
JP5159303B2 (ja) 2005-03-03 2013-03-06 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
CA2599445C (en) 2005-03-09 2022-05-03 Abbott Laboratories Diagnostics method for identifying candidate patients for the treatment with trastuzumab
GB0504994D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
US20060235006A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
EP1871371A2 (en) 2005-04-14 2008-01-02 Wyeth Use of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor (egfr) in gefitinib resistant patients
US20110045459A1 (en) 2005-04-21 2011-02-24 Mischel Paul S Molecular determinants of EGFR kinase inhibitor response in glioblastoma
ATE460937T1 (de) 2005-04-28 2010-04-15 Wyeth Corp Mikronisierte tanaproget zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung
BRPI0609957A2 (pt) 2005-05-12 2010-05-11 Pfizer uso de malato de sunitinib na preparação de um medicamento para o tratamento de cáncer
WO2006127207A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
KR20080016600A (ko) 2005-05-25 2008-02-21 와이어쓰 3-시아노-퀴놀린의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 중간생성물
DE102005053679A1 (de) 2005-06-24 2006-12-28 Bayer Healthcare Ag Therapeutischer Einsatz von Moxifloxacin zur Rekonstruktion von Funktionsstörungen des Immunsystems
WO2007011619A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Wyeth Highly bioavailable oral delayed release dosage forms of o-desmethylvenlafaxine succinate
EP1925941B1 (en) 2005-08-01 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
KR20080028857A (ko) 2005-10-05 2008-04-01 아스트라제네카 유케이 리미티드 ＥｒｂＢ 수용체 약물에 대한 환자반응을 예측 및 모니터링하는 방법
US20110052570A1 (en) 2005-10-26 2011-03-03 Children's Medical Center Corporation Method to prognose response to anti-egfr therapeutics
AR057854A1 (es) 2005-11-04 2007-12-19 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas con inhibidor de mtor, herceptina y/o hki-272 (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida
PE20071042A1 (es) 2005-11-04 2007-10-12 Wyeth Corp Producto farmaceutico que comprende temsirolimus y malato de sunitinib
ES2412879T3 (es) 2005-11-11 2013-07-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tratamiento combinado del cáncer que comprende inhibidores de EGFR/HER2
CA2630833C (en) 2005-11-24 2015-01-06 Aicuris Gmbh & Co. Kg Parapoxviruses in combination with classical cytotoxic chemotherapeutic agents as biochemotherapy for the treatment of cancer
JP2007145745A (ja) 2005-11-25 2007-06-14 Osaka Univ 変異型ＥＧＦＲ下流シグナルを抑制するＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含む肺癌治療剤およびその利用
KR20080080205A (ko) 2005-12-22 2008-09-02 와이어쓰 티게사이클린을 포함하는 경구 제형
WO2007095038A2 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of erbb2
US20100152198A1 (en) 2006-04-07 2010-06-17 Manley Paul W Use of c-src inhibitors in combination with a pyrimidylaminobenzamide compound for the treatment of leukemia
TW200806282A (en) 2006-05-05 2008-02-01 Wyeth Corp Solid dosage formulations
CN101449162B (zh) 2006-05-18 2013-07-31 分子压型学会股份有限公司 确定针对病状的个性化医疗介入的系统和方法
TW200808728A (en) 2006-05-23 2008-02-16 Wyeth Corp Method of preparing 4-halogenated quinoline intermediates
EP2405270B1 (en) 2006-06-30 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. IGFBP2-Biomarker
NZ576065A (en) 2006-09-18 2011-12-22 Boehringer Ingelheim Int Method for treating cancer harboring egfr mutations
CA2664697A1 (en) 2006-09-28 2008-04-10 Follica, Inc. Methods, kits, and compositions for generating new hair follicles and growing hair
WO2008043576A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Medigene Ag Use of oncolytic viruses and antiangiogenic agents in the treatment of cancer
WO2008076257A2 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Schering Corporation Treating cancer with anti-igflr antibody 19d12 = sch 717454
AU2007334456A1 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with IGF1R inhibitors
CN101605540A (zh) 2006-12-14 2009-12-16 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
WO2008076143A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
CN101678022A (zh) 2006-12-21 2010-03-24 弗特克斯药品有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2,3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物
BRPI0806543A2 (pt) 2007-01-12 2014-04-22 Wyeth Corp Composições de comprimido em comprimido
WO2008091701A2 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Dana-Farber Cancer Institute Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease
EP2124901B1 (en) 2007-02-01 2017-07-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
WO2008121467A2 (en) 2007-02-28 2008-10-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for treating cancer
GB0706633D0 (en) 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd Combination
EP1978106A1 (en) 2007-04-07 2008-10-08 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Detection of ESR1 amplification in endometrium cancer and ovary cancer
ES2529790T3 (es) 2007-04-13 2015-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB
WO2008130910A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Wellstat Biologics Corporation Detection her-2/neu protein from non-isolated circulating cancer cells and treatment
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US20110014117A1 (en) 2007-06-28 2011-01-20 Schering Corporation Anti-igf1r
DK3050566T3 (en) 2007-09-10 2019-03-11 Boston Biomedical Inc NEW GROUP OF STAT3 PATHWAY INHIBITORS AND CANCERCELLE-PATHWAY INHIBITORS
CA2700665A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer using cox-2 inhibitors and dual inhibitors of egfr [erbb1] and her-2 [erbb2]
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
EP2212432A4 (en) 2007-10-22 2011-10-19 Schering Corp COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES
JP2011502571A (ja) 2007-11-05 2011-01-27 ピュアテック ベンチャーズ 医薬化合物を投与するための方法、キット、および組成物
CN101185633A (zh) 2007-12-14 2008-05-28 山东蓝金生物工程有限公司 一种治疗实体肿瘤的尼拉替尼缓释植入剂
US20110091524A1 (en) 2007-12-18 2011-04-21 Yan Wang Biomarkers for sensitivity to anti-igf1r therapy
US20100297118A1 (en) 2007-12-27 2010-11-25 Macdougall John Therapeutic Cancer Treatments
WO2009100176A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
WO2009105234A2 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of disorders associated with defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene or protein
NZ600339A (en) 2008-02-25 2013-12-20 Nestec Sa Drug selection for breast cancer therapy using antibody-based arrays
US20100081632A1 (en) 2008-03-06 2010-04-01 Odyssey Thera, Inc. High-content and high throughput assays for identification of lipid-regulating pathways, and novel therapeutic agents for lipid disorders
JP2011515478A (ja) 2008-03-25 2011-05-19 シェーリング コーポレイション 結腸直腸がんを処置または予防するための方法
EP2279267A4 (en) 2008-03-27 2012-01-18 Vascular Biosciences Inc METHOD FOR IDENTIFICATION OF NEW THERAPEUTIC CANDIDATES VIA GENE EXPRESSION ANALYSIS IN VASCULAR DISEASES
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2009126662A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac, an inhibitor of her-2, and a selective estrogen receptor modulator
LT2271658T (lt) 2008-04-18 2017-02-27 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioksidantai uždegimo moduliatoriai:oleanolio rūgšties c-17 patvirtinti dariniai
WO2009146216A2 (en) 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
CN102083442B (zh) 2008-04-18 2014-08-13 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂：在c-17具有氨基和其它修饰的齐墩果酸衍生物
KR101665042B1 (ko) 2008-04-18 2016-10-11 리타 파마슈티컬스 잉크. 소염성 골격군을 포함하는 화합물 및 사용 방법
US7915402B2 (en) 2008-04-18 2011-03-29 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring
EP2282739A2 (en) 2008-05-05 2011-02-16 Schering Corporation Sequential administration of chemotherapeutic agents for treatment of cancer
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
KR20180128078A (ko) 2008-06-17 2018-11-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｈｋｉ-272 및 비노렐빈을 함유하는 항신생물성 조합물
EP2309860B1 (en) 2008-07-22 2014-01-08 Trustees of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
KR20140069340A (ko) 2008-08-04 2014-06-09 와이어쓰 엘엘씨 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물
WO2010030835A2 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Llc Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
WO2010045318A2 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Caris Mpi, Inc. Gene and gene expressed protein targets depicting biomarker patterns and signature sets by tumor type
WO2010048477A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Wyeth Llc Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates
KR20110086844A (ko) 2008-11-07 2011-08-01 엔즌 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｅｒｂｂ－３（ｈｅｒ３）－선택적 조합 요법
WO2010085845A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 The University Of Queensland Cancer therapy and/or diagnosis
WO2010091140A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Bipar Sciences, Inc. Treatment of lung cancer with a parp inhibitor in combination with a growth factor inhibitor
WO2010098627A2 (ko) 2009-02-27 2010-09-02 한올바이오파마주식회사 약제학적 제제
WO2010104406A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Auckland Uniservices Limited Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in therapy
CN102369010A (zh) 2009-04-06 2012-03-07 惠氏有限责任公司 用于乳腺癌的利用奈拉替尼的治疗方案
AR076053A1 (es) 2009-04-14 2011-05-18 Schering Corp Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de mtor
WO2010124009A2 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
CA2766067A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Wyeth Llc 3-cyanoquinoline tablet formulations and uses thereof
KR20110007984A (ko) 2009-07-17 2011-01-25 한올바이오파마주식회사 Ｎ,ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
KR20110007985A (ko) 2009-07-17 2011-01-25 한올바이오파마주식회사 Ｎ,ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 부틸산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
WO2011025271A2 (ko) 2009-08-25 2011-03-03 한올바이오파마주식회사 메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
WO2011025269A2 (ko) 2009-08-25 2011-03-03 한올바이오파마주식회사 메트포르민 타우린염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
WO2011025267A2 (ko) 2009-08-25 2011-03-03 한올바이오파마주식회사 메트포르민 메탄설폰산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
US20110055838A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Moyes William A Optimized thread scheduling via hardware performance monitoring
AU2010302961A1 (en) 2009-10-01 2012-04-19 Csl Limited Method of treatment of philadelphia chromosome positive leukaemia
EP2498751B1 (en) 2009-11-09 2019-04-03 Wyeth LLC Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
AU2010316683B2 (en) 2009-11-09 2015-10-08 Wyeth Llc Tablet formulations of neratinib maleate
NO2719708T3 (es) 2009-11-13 2018-03-24
EP2509592A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
CA2783743C (en) 2009-12-11 2022-10-04 Wyeth Llc Phosphatidylinositol-3-kinase pathway biomarkers
US8338456B2 (en) 2010-01-13 2012-12-25 Wyeth Llc Cut-point in PTEN protein expression that accurately identifies tumors and is predictive of drug response to a pan-ErbB inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012067131A (ja) 2012-04-05
BRPI0818464B8 (pt) 2021-05-25
US8173814B2 (en) 2012-05-08
KR20100069708A (ko) 2010-06-24
SG185312A1 (en) 2012-11-29
AR103866A2 (es) 2017-06-07
WO2009052264A3 (en) 2009-06-11
KR20180041753A (ko) 2018-04-24
NZ705641A (en) 2016-07-29
IN2015DN01135A (es) 2015-07-10
US8022216B2 (en) 2011-09-20
CN101918390B (zh) 2014-06-18
IL308687A (en) 2024-01-01
BRPI0818464B1 (pt) 2020-06-30
CA2928071C (en) 2017-04-25
ES2612273T3 (es) 2017-05-16
SG10201900175TA (en) 2019-02-27
RU2621719C2 (ru) 2017-06-07
KR20150039872A (ko) 2015-04-13
US20160068511A1 (en) 2016-03-10
CA2702930C (en) 2016-07-05
US10035788B2 (en) 2018-07-31
IL205024B (en) 2018-04-30
CN110452221A (zh) 2019-11-15
NZ616136A (en) 2015-04-24
EP3088398A1 (en) 2016-11-02
BRPI0818464A2 (pt) 2016-01-05
US9139558B2 (en) 2015-09-22
EP2212311A2 (en) 2010-08-04
JP6412090B2 (ja) 2018-10-24
JP2023164747A (ja) 2023-11-10
KR20130025862A (ko) 2013-03-12
CN116715654A (zh) 2023-09-08
CN106822127A (zh) 2017-06-13
CN103554086A (zh) 2014-02-05
TW200934761A (en) 2009-08-16
IL205024A0 (en) 2010-11-30
US20090176827A1 (en) 2009-07-09
US20120289545A1 (en) 2012-11-15
JP2017043640A (ja) 2017-03-02
EP2617719A1 (en) 2013-07-24
NZ600349A (en) 2013-12-20
MX349332B (es) 2017-07-21
JP2013053170A (ja) 2013-03-21
US20170320852A1 (en) 2017-11-09
EP2258698A3 (en) 2011-02-16
JP2015127352A (ja) 2015-07-09
EP2626353A1 (en) 2013-08-14
CN106822127B (zh) 2022-07-29
HK1146405A1 (en) 2011-06-03
JP2011063610A (ja) 2011-03-31
EP2617719B1 (en) 2016-05-11
BR122019023745B8 (pt) 2021-07-27
EP2537843A2 (en) 2012-12-26
MX342681B (es) 2016-10-07
US8394959B2 (en) 2013-03-12
JP2011500712A (ja) 2011-01-06
US20130281488A1 (en) 2013-10-24
EP2626353B1 (en) 2016-11-23
CA2702930A1 (en) 2009-04-23
CA2928071A1 (en) 2009-04-23
AU2008312474B2 (en) 2014-01-16
PA8800701A1 (es) 2009-05-15
US20110313166A1 (en) 2011-12-22
EP2537843B1 (en) 2016-09-14
WO2009052264A2 (en) 2009-04-23
MX2010004173A (es) 2010-04-30
JP2018109071A (ja) 2018-07-12
CN116715653A (zh) 2023-09-08
EP2258698A2 (en) 2010-12-08
JP2021185200A (ja) 2021-12-09
CN101918390A (zh) 2010-12-15
BR122019023745B1 (pt) 2021-02-02
ES2602123T3 (es) 2017-02-17
KR20160136474A (ko) 2016-11-29
AU2008312474A1 (en) 2009-04-23
HK1187619A1 (zh) 2014-04-11
KR101208301B1 (ko) 2012-12-05
RU2010115089A (ru) 2011-11-27
RU2012126864A (ru) 2014-01-10
US9630946B2 (en) 2017-04-25
CN117143077A (zh) 2023-12-01
AR068932A1 (es) 2009-12-16
CL2008003088A1 (es) 2009-03-20
MX2021013585A (es) 2022-05-18
IL258440A (en) 2018-05-31
RU2463300C2 (ru) 2012-10-10
JP2020111606A (ja) 2020-07-27
EP2537843A3 (en) 2013-03-13
JP5965640B2 (ja) 2016-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2586435T3 (es) Sales de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida y sus formas cristalinas
CA2755950C (en) Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r,4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
AU2014286047B2 (en) Crystalline forms of ponatinib hydrochloride
JP5640017B2 (ja) イバブラジン硫酸塩及びそのｉ型結晶の製造方法
ES2716420T3 (es) Clorhidrato de eliglustat cristalino
ES2918674T3 (es) Sal de derivado de morfolina y forma cristalina de la misma, así como método de preparación, composición farmacéutica y uso de la misma
AU2020201851B9 (en) Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} -4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
JP7187733B2 (ja) オクタヒドロチエノキノリン化合物のコハク酸塩及びその結晶
AU2013203571A1 (en) Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} -4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR20210122140A (ko) (-)-시벤졸린 숙신산염의 결정다형
KR20200068667A (ko) 고체 형태의 스테모스피로닌 및 이의 염