KR20080016600A - 3-시아노-퀴놀린의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 중간생성물 - Google Patents

3-시아노-퀴놀린의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 중간생성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본 발명의 방법에 의해 수득되는 치환된 3-시아노퀴놀린 및 중간 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 N-아릴-2-프로펜아미드를 염화포스포릴과 반응시켜 치환된 3-시아노퀴놀린을 제조하는 단계를 포함한다. 본 방법은 아릴아민, 오르토포르메이트 및 활성 메틸렌을 반응시켜 N-아릴-2-프로펜아미드를 제조하는 단계를 더 포함한다.

Description

3-시아노-퀴놀린의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 중간 생성물{METHODS OF PREPARING 3-CYANO-QUINOLINES AND INTERMEDIATES MADE THEREBY}
본 출원은 2005년 5월 25일자로 출원된 미국 가출원 제60/684,683호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 치환된 3-시아노퀴놀린의 제조 방법에 관한 것이다. 3-시아노퀴놀린은 아릴아민, 오르토포르메이트 및 활성 메틸렌의 반응을 포함하는 2가지 별개의 경로에 의해 제조된다. 2가지 경로는 N-아릴-2-프로펜 유도체를 생성시킨다.
단백질 키나제는 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신, 세린, 트레오닌, 또는 히스티딘 잔기로의 인산기의 전달을 촉진시키는 효소의 일 유형으로서, 이들 중 다수는 정상적 세포 성장에서 중요한 역할을 한다. 이에 따라, 몇몇 성장 인자 수용체 단백질은 단백질 티로신 키나제(PTKs)로서 작용하여 신호 전달을 일으키며 수용체 티로신 키나제(RTKs)로서 알려져 있다.
RTK는 큰 부류의 PTK 중 하나를 포함하며 다양한 생물학적 활성을 갖는다. 최근, 19종 이상의 RTK의 별개의 하위 부류가 확인되었다. 이러한 하위 부류 중 하나는 EGFR(상피 성장 인자 수용체), HER2, HER3 및 HER4를 포함하는 RTK의 "HER" 부류이다. 특정 조건 하에, 돌연변이 또는 과발현으로 인하여, 이러한 RTK는 탈조 절될 수 있으며 그 결과 종양 성장 및 암을 유발할 수 있는 세포 증식을 제어하지 못하게 됨은 문헌 [Wilks, A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) and Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita, V. T. Ed., J. B. Lippincort Co., Phila., 3 (1993)]에 나타나 있다. 예를 들어, erbB-2 종양 유전자의 수용체 키나제 생성물의 과발현은 사람의 유방암 및 난소암과 관련되어 있다(문헌 [Slamon, D. J. et al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 177 (1987)]). 또한, EGF-R 키나제의 탈조절은 표피양 종양(문헌 [Reiss, M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)]), 유방 종양(문헌 [Macias, A. et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)]), 및 그 밖의 주요 조직과 관련된 종양(문헌 [Gullick, W. J., BR1t. Med. Bull., 47, 87 (1991)])과 관련되어 있다. 따라서, RTK 저해 인자는 비제어 또는 비정상 세포 성장을 특징으로 하는 암 및 기타 질환 치료에 대해 유효한 치료적 가치를 갖는다. 따라서, 최근 다수 연구 논문에서는 유효한 항암 치료제로서 특이 RTK 저해 인자의 개발에 관해 다루고 있다(문헌 [some recent reviews: Traxler, P., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998) and BR1dges, A. J., EmerG1ng Drugs, 3, 279 (1998)]).
미국 특허 제6,002,008호; 제6,288,082호; 및 제6,297,258호, Wissner 등의 모든 문헌에서는 이러한 PTK, 특히, RTK 저해 인자 화합물에 관해 기술하고 있다. Wissner 등의 특허 화합물은 모두 치환된 3-시아노퀴놀린이다. Wissner 등의 특허는 그 전부를 참고로서 본 명세서에 모두 인용하였다.
공지된 퀴놀린 제조 방법은 열 고리화 반응을 이용한다(문헌 [R.W. Sabnis and D.W. Rangnekar, J. Hetero. Chem. 29:65 (1992)]; [N.C. Mehta and CM. Desai, J. Ind. Chem. Soc. 55: 193 (1978)]; [H. Bredereck, F. Effenberger, H. Botsch and H. Rehn, Chem. Ber. 98: 1081 (1965)]; [J. Salon, V. Milita, N. Pronayova and J. Lesko, Monatsh.fur Chem. 131:293 (2000)] 참조). 이러한 열 고리화 반응은 대규모 제조에 있어서 그 실용성을 제한하는 고온(> 240℃)을 요구한다. 또한, 이러한 방법은 전체 처리율 및 생산율을 감소시키는 고희석 조건도 요구한다. 열 고리화 반응의 수율은 통상 50% 이하이나, 가변적이며 19 ~ 94% 범위일 수 있다.
또한 방향족 아민으로부터 퀴놀린을 제조하는 마이크로파 적용 방법론에 관해서도 기술되어 있다(문헌 [CG. Dave and H.M. Joshipura, Ind. J Chem. 41B:650 (2002)] 참조).
히드록시퀴놀린의 후속 작용기는 통상 염소화 또는 할로겐화를 요구한다. 히드록시퀴놀린의 염소화 반응은 제거하기 어려운 점성 타르 및 분해 생성물을 생성시키는 문제점이 있다. 염소화 반응의 수율은 가변적이며 24 ~ 60% 범위이다.
지금까지 당해 기술 분야에서는 고온을 요하지 않는, 촉매적 또는 온화한 퀴놀린 제조 방법에 대한 어떠한 언급도 없었다. 본 발명은 선행 기술의 규모 확대 문제점을 해결한 온화한 신규 합성 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 상기 치환된 3-시아노퀴놀린의 개선된 제조 방법, 본 발명의 방법에 의해 수득되는 중간 생성물, 및 본 발명의 방법에 의해 제조되는 치환된 3-시아 노퀴놀린을 제공한다.
3-시아노퀴놀린 제조 방법은 2가지 별개의 경로를 이용한다. 2가지 경로는 N-아릴-2-프로펜 유도체를 생성시키며, 그 후 염화포스포릴로 처리하여 3-시아노퀴놀린을 제공한다.
본 발명의 제1 실시형태는 하기 화학식 III으로 표시되는 N-아릴-2-프로펜을 POCl3으로 처리하여 하기 화학식 XI로 표시되는 치환된 3-시아노퀴놀린을 형성하는 단계를 포함하는 치환된 3-시아노퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007087318705-PCT00001
Figure 112007087318705-PCT00002
상기 식에서,
X는 원자수 8 ~ 12의 이환 아릴 또는 이환 헤테로아릴 고리계(여기서, 상기 이환 헤테로아릴 고리는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 상기 이환 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으 며, 이환 아릴 또는 이환 헤테로아릴 고리는 경우에 따라 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 삼중, 또는 사중 치환될 수 있음)이거나; 또는 X는 경우에 따라 탄소 원자수가 1 ~ 6인 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소 원자수가 3 ~ 7인 시클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄 소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환됨)이거나; 또는
X는 화학식
Figure 112007087318705-PCT00003
로 표시되는 라디칼이고, 상기 식에서 A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수 가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환될 수 있음)이고;
T는 A의 탄소에 결합되며 -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이고;
L은 비치환 페닐 고리 또는 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알 킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환된 페닐 고리(단, L은, m>0이고 T가 -CH2NH- 또는 -CH2O-가 아닌 경우에만, 비치환 페닐 고리일 수 있음)이거나; 또는
L은 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 상기 헤테로아릴 고리는 경우에 따라 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환되고;
Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
R은 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬이고;
G1, G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, N-알킬 카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소 원자수가 6 ~ 12인 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
Figure 112007087318705-PCT00004
R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이거나; 또는 경우에 따라 G1 및/또는 G2는 독립적으로 보호 아미노기 및 R2-NH-로부터 선택되거나;
또는 치환기 R1, G1, G2, 또는 R4 중 임의의 치환기들이 인접 탄소 원자 상에 위치하는 경우 이들은 함께 2가 라디칼 -O-C(R6)2-O-를 형성할 수 있고;
Y는 -(CH2)a-, -O-, 및
Figure 112007087318705-PCT00005
으로 구성된 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
R7은 -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR7(OR6)이고;
M은 >NR6, --O--, >N--(C(R6)2)pNR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
W는 >NR6, -O- 또는 결합이고;
Het는 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-산화물, 티오모르폴린 S,S-이산화물, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라 히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란, 및
Figure 112007087318705-PCT00006
으로 구성된 군으로부터 선택되며;
여기서, Het는 경우에 따라 탄소 또는 질소 상에서 R6으로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 탄소 상에서 히드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 단일 또는 이중 치환되며, 경우에 따라 탄소 상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 포화 탄소 상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 단일 또는 이중 치환되며;
R6은 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 시클로알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 페닐, 또는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~3인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 카르복실, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 또는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬로 치환된 페닐이고, 단, 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되며;
R2는
Figure 112007087318705-PCT00007
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
Figure 112007087318705-PCT00008
R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이고;
R5는 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
Figure 112007087318705-PCT00009
R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이고;
R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이고;
Q는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬 또는 수소이고;
a는 0 또는 1이고;
g는 1 ~ 6이고;
k는 0 ~ 4이고;
n은 0 ~ 1이고;
m은 0 ~ 3이고;
p는 2 ~ 4이고;
q는 0 ~ 4이고;
r은 1 ~ 4이고;
s는 1 ~ 6이고;
u는 0 ~ 4이고, v는 0 ~ 4이며, 여기서, u+v는 2 ~ 4이고;
단, R6이 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알케닐 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알키닐인 경우, 상기 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되고; 단, Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6--N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)인 경우 g는 2 ~ 6이고; M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우 p는 1 ~ 4이고; Y가 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4이고; Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우 k는 1 ~ 4이고; W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아닌 경우 q는 2 ~ 4이고, W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 --O-- 또는 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4이다.
본 명세서에서 달리 명시하지 않는 한, 예를 들어, 상기 G1, G2, R1, R4, Z, X 및 n을 설명하는 모든 변수는 시종일관 본 명세서를 설명하는 화학식 및 반응식에 적용된다.
본 발명의 또 다른 실시형태로서, 상기 화학식 III의 N-아릴-2-프로펜 화합물은 하기 화학식 I의 N-아릴포름이미데이트를 하기 화학식 XII의 활성 메틸렌과 축합하여 형성될 수 있다:
Figure 112007087318705-PCT00010
Figure 112007087318705-PCT00011
또 다른 실시형태로서, 상기 화학식 I의 N-아릴포름이미데이트는 하기 화학식 XIII의 아릴아민을 CH(OEt)3과 반응시켜 형성될 수 있다:
본 발명의 또 다른 실시형태로서, 상기 화학식 III의 N-아릴-2-프로펜은 하기 화학식 II의 알콕시메틸렌 유도체를 하기 화학식 XIII의 아릴아민과 반응시켜 형성될 수 있다:
Figure 112007087318705-PCT00013
Figure 112007087318705-PCT00014
본 발명의 또 다른 실시형태로서, 상기 화학식 II의 알콕시메틸렌은 하기 화학식 XII의 활성 메틸렌을 CH(OEt)3과 축합하여 형성될 수 있다:
Figure 112007087318705-PCT00015
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조되는 중간 생성물을 제공한다. 본 발명의 일 실시형태로서, 중간 생성물은 하기 화학식 I, II 및 III이다:
Figure 112007087318705-PCT00016
본 발명의 또 다른 실시형태로서, 중간 생성물은 하기 화학식 IV 및 V이다:
Figure 112007087318705-PCT00017
상기 식에서, PA는 보호 아미노기이다.
본 발명의 또 다른 실시형태로서, 중간 생성물은 하기 화학식 VII, VII', VIII, IX 및 IX'이다:
Figure 112007087318705-PCT00018
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조되는 3-시아노퀴놀린 유도체를 제공한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조되는 하기 화학식 VI, X, X' 및 XI의 3-시아노퀴놀린을 제공한다:
Figure 112007087318705-PCT00019
Figure 112007087318705-PCT00020
본 발명은 치환된 3-시아노퀴놀린의 개선된 제조 방법, 본 발명의 방법에 의해 수득되는 중간 생성물, 및 본 발명의 방법에 의해 제조되는 치환된 3-시아노퀴놀린을 제공한다.
전술한 바와 같이, 3-시아노퀴놀린 제조 방법은 2가지 별개의 경로를 이용한다. 2가지 경로는 아릴아민, 오르토포르메이트 및 활성 메틸렌을 포함하고 2가지 경로는 N-아릴-2-프로펜 유도체를 생성한다. 본 발명의 방법은, 이 방법이 고온으로 가열하는 단계 또는 마이크로파를 조사하는 단계를 포함하지 않기 때문에 이전 합성 경로의 많은 장애를 예방한다. 따라서, 본 방법은 3-시아노퀴놀린의 대규모 제조에 용이하게 적합할 수 있다. 또한, 이전 합성 방법에 사용된 염소화 단계를 생략하였다. 퀴놀린의 염소화는 원하는 생성물의 수율을 낮추는 점성 타르 및 분해 생성물과 제거하기 어려운 불순물을 형성하는 문제점이 있는 것으로 알려져 있으므로 본 방법은 개선된 것이다. 따라서, 퀴놀린의 염소화를 포함하는 합성은 3-시아노퀴놀린의 대규모 합성에 이용하기 매우 실용적이진 않다. 본 방법은 퀴놀린 고리계의 4번 위치에 치환된 부분을 다양하게 한 다수의 3-시아노퀴놀린을 용이하게 합성하도록 하므로 또한 이점이 있다.
본 발명의 일 실시형태로서, 아릴아민으로는 보호 아미노기 예컨대 프탈이미드, 환형 이미드, 말레이미드, 2,3-디클로로말레아미드, 숙신이미드, 디히드로프탈이미드, 및 2,5-디메틸피롤을 들 수 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 아릴아민은 본 명세서에서 그 전부를 참고로 인용하는 모든 문헌, 예를 들어 미국 특허 제4,873,338호(Wiesen 등) 및 미국 특허 제4,617,316호(Plummet 등)에서 기술하고 있다.
본 발명의 일 실시형태로서, 아릴아민은 오르토포르메이트와 반응하여 N-아릴포름이미데이트를 생성한 후, 활성 메틸렌과 축합하여 N-아릴-2-프로펜을 생성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태로서, 활성 메틸렌 화합물을 오르토포르메이트와 축합하여 알콕시메틸렌 유도체를 생성한 후, 아릴아민과 반응하여 N-아릴-2-프로펜을 수득한다. 전술한 바와 같이, 양 반응식에서는, 그 후 N-아릴-2-프로펜을 염화포스포릴로 처리하여 본 발명의 3-시아노퀴놀린을 제조한다. 또 다른 실시형태로서, 아릴아민은 1종 이상의 보호 아미노기를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태를 본 발명의 방법의 2가지 경로를 도시하는 하기 반응식 1에 도시한다.
Figure 112007087318705-PCT00021
본 발명의 또 다른 실시형태를 본 발명의 방법의 2가지 경로의 실시형태를 도시하는 하기 반응식 2에 도시한다.
Figure 112007087318705-PCT00022
여기서, PA는 보호 아미노기를 나타낸다.
본 발명의 특정 실시형태를 본 발명의 방법의 2가지 경로의 실시형태를 도시하는 하기 반응식 3a 및 3b에 도시한다. 반응식 3a에서, G1은 보호 아민이다. 반응식 3b의 G1은 브로모를 나타낸다. 6번 위치에서 할로겐을 보유하는 화합물은 반응물, 예컨대 아민 및 알코올과 용이하게 반응하여 본 발명에 포함되는 다른 유도체를 형성할 수 있다.
Figure 112007087318705-PCT00023
Figure 112007087318705-PCT00024
2가지 별개의 경로를 나타내는 반응식 1은 본 발명의 2가지 실시형태를 포함하며, 그 중 제1 실시형태를 하기 반응식 4에 도시한다.
Figure 112007087318705-PCT00025
상기 식에서, X, Z, G1, G2, R1 및 R4는 전술한 바와 같다.
용어 보호 아미노기(PA)는, 분자가 이 분자의 다른 부분을 변형시키거나 그 부분과 반응할 수 있는 반응물이나 조건에 노출될 경우, 이 분자의 특정 위치나 또는 민감한 작용기가 반응하는 것을 막기 위해 분자 내로 도입된 기를 지칭하는 "보호기"를 갖거나 또는 형성하는 아민 또는 아미노 기를 지칭한다. 그 후 보호기를 제거할 수 있다. 적절한 보호기는 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 중성 조건 하에 산 불안정성, 염기 불안정성, 광제거성, 또는 제거성을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌 [Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley 1991 , 2nd ed., pp. 3O9-4O5]을 참조한다. 보호 아미노기의 예로는 아세트아미드, 벤즈아미드, 환형 이미드(예를 들어, 프탈이미드, 말레이미드, 2,3-디클로로말레이미드, 숙신이미드, 디히드로프탈이미드), 피롤(예를 들어, 2,5-디메틸피롤), tert-부톡시카르보닐 보호 아민 및 벤질옥시카르보닐 보호 아미드를 들 수 있다.
환형 이미드는 1차 아민을 차폐하는 데 특히 유용한 보호기이다. 이를 차폐되는 1차 아민을 반응물, 예컨대 무수프탈산 또는 무수말레암산과 반응시켜 형성함으로써, 하기 도시하는 바와 같이, 환형 이미드 내로 아민을 통합시킨다.
Figure 112007087318705-PCT00026
그 후, 환형 이미드를 다양한 조건, 예컨대 NH4OH 하에 분해하여 우수한 수율로 1차 아민을 수득할 수 있다(문헌 [Green at pp. 358-359] 참조). 본 발명의 일 실시형태로서 NH4OH를 사용하여 프탈이미드 보호기를 분해한다. 이는 보호 화합물에 대하여 다수 당량의 NH4OH를 이용하여 수행하는 것이 가장 바람직하며, 10 당량이 효과적이고, 25 당량이 훨씬 더 효과적이다. 2,5-디메틸피롤도 유사한 작용을 한다.
반응식 1의 제2 실시형태를 하기 반응식 5에 도시한다.
Figure 112007087318705-PCT00027
상기 식에서, X, Z, G1, G2, R1 및 R4는 전술한 바와 같다.
반응식 4 및 5의 또 다른 실시형태에서, X는 경우에 따라 탄소 원자수가 1 ~ 6인 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소 원자수가 3 ~ 7인 시클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환됨)이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, X는 화학식
Figure 112007087318705-PCT00028
로 표시되는 라디칼이고, 상기 식에서 A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환될 수 있음)이고;
T는 A의 탄소에 결합되며 -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이고;
L은 비치환 페닐 고리 또는 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환된 페닐 고리(단, L은, m>0이고 T가 -CH2NH- 또는 -CH2O-가 아닌 경우에만, 비치환 페닐 고리일 수 있음)이거나; 또는
L은 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 상기 헤테로아릴 고리는 경우에 따라 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환된다.
반응식 4 및 5에 도시된 방법의 또 다른 실시형태에서, G1은 보호 아미노기(PA)이다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 보호 아미노기는 프탈이미드이다.
상기 반응식 2에 도시한 경로의 2가지 실시형태를 하기 반응식 6 및 7에 도시한다.
Figure 112007087318705-PCT00029
Figure 112007087318705-PCT00030
상기 식에서, X, Z, G2, R1 및 R4는 반응식 4 및 5에 전술한 바와 같으며, 여기서 PA는 보호 아미노기이다. 반응식 6 및 7의 특히 바람직한 실시형태에서, PA는 프탈이미드이다.
상기 반응식 3a 및 3b에 도시한 4가지 실시형태를 하기 반응식 8 및 9에 각각 도시한다.
Figure 112007087318705-PCT00031
Figure 112007087318705-PCT00032
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조되는 중간 생성물을 제공한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 중간 생성물은 하기 화학식 I, II 및 III이다:
Figure 112007087318705-PCT00033
Figure 112007087318705-PCT00034
상기 식에서, X, Z, G1, G2, R1 및 R4는 전술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 중간 생성물은 하기 화학식 IV 및 V이다:
Figure 112007087318705-PCT00035
상기 식에서, X, Z, PA, G2, R1 및 R4는 전술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 중간 생성물은 하기 화학식 VII, VII', VIII, IX 및 IX'로 표시되는 화합물이다:
Figure 112007087318705-PCT00036
Figure 112007087318705-PCT00037
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조되는 3-시아노퀴놀린 유도체를 제공한다. 따라서, 본 발명은 상기 반응식 6 및 7에 도시된 방법에 의해 제조되는 하기 화학식 VI의 3-시아노퀴놀린, 및 상기 반응식 4 및 5에 도시된 방법에 의해 제조되는 하기 화학식 XI의 3-시아노퀴놀린을 제공한다:
Figure 112007087318705-PCT00038
상기 식에서, X, Z, PA, G2, R1 및 R4는 전술한 바와 같다.
Figure 112007087318705-PCT00039
상기 식에서, X, G1, G2, R1 및 R4는 전술한 바와 같다.
본 발명의 특정 3-시아노퀴놀린은 하기 화학식 X 및 X'의 화합물로 표시된다.
Figure 112007087318705-PCT00040
본 발명을 설명하기 위해 하기 실시예를 제공하나, 본 발명은 이에 한정되지는 않는다.
실시예 1
(E/Z)-3-(4- 브로모 -3- 에톡시아닐리노 )-N-[3- 클로로 -4-(2- 피리디닐 - 메톡시 ) 페닐 ]-2- 시아노 -2-프로펜아미드의 제조
Figure 112007087318705-PCT00041
50 ml 3구 플라스크에 트리에틸오르토포르메이트(2.45 g, 2.75 ml, d=0.89 g/ml) 중 시아노아세트아미드(0.50 g, 1.7 mmole)를 투입하였다. 이 혼합물을 50 ~ 60℃로 가열하고 무수아세트산(0.42 g, 0.39 ml, 4.1 mmole, 2.5 eq, d=1.08 g/ml)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 100 ~ 105℃로 가열하고 최소 4시간 동안 유지한 후 70 ~ 75℃로 냉각하였다. 이소프로판올(5 ml) 중 3-에톡시-4-브로모아닐린 염산염(0.42 g, 1.67 mmole) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고 이 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 스트리핑(stripping) 건조하였다. 잔류물을 아세토니트릴(10 ml)에 용해시키고 물(10 ml)을 적가하여 생성물을 석출하였다. 생성물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하여 표제 화합물 0.11 g을 수득하였다.
실시예 2
3- 에톡시 -4-(N-프탈이미딜)니트로벤젠의 제조
기계식 교반기, 온도 센서, 냉각기 및 질소 보호기가 구비된 5 L 다구(multi-neck) 플라스크에 2-아미노-5-니트로페놀(116 g, 0.75 mole) 및 무수프탈산(223 g, 1.51 mol, 2.0 eq)을 투입한 후 빙초산(1.13 L)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 115 ~ 120℃로 가열하고 HPLC 또는 TLC에 의해 반응이 종료될 때까지2.5 ~ 3시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(0.5 L)을 10분 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 유지하고 고체를 15 cm 직경의 부흐너 깔때기 상에서 여과하며 물(2 x 0.5 L)로 세척하였다. 이 고체를 5 L 플라스크로 다시 옮기고, 물(2.32 L)을 첨가하며 이 혼합물을 실온에서 최소 30분 동안 교반하 였다. 이 혼합물을 여과하고 물(2 x 0.5 L)로 세척하였다. 생성물을 60℃의 진공 오븐에서 23시간 동안 건조시켜 황갈색 고체 210 g(수율 99%)을 수득하였다. 1H NMR: δ (DMSO-d6) 10.98 (s, 1H, OH), 8.1O-7.85 (m, 4H, 프탈이미드), 7.82 (d, 1H, Ar), 7.8O (d, 1H, Ar), 7.63 (dd, 1H, Ar).
기계식 교반기, 온도 센서, 냉각기 및 질소 보호기가 구비된 5 L 다구 플라스크에 N-(2-히드록시-4-니트로페닐)프탈이미드(208 g, 0.73 mol) 및 DMF(1.04 L)를 투입하였다. 이 혼합물을 용액이 수득될 때까지 실온에서 교반하였다. 탄산칼륨(0.15 kg, 1.5 eq.)을 혼합물의 pH가 9가 될 때까지 소량씩 첨가하였다. 이 현탁액을 60 ~ 65℃로 가열하고 브롬화에틸(88 g, 0.80 mol, 1.1 eq.)을 20분 동안 적가하였다. 첨가를 종결한 후, 이 혼합물을 최소 30분 동안 유지한 후 실온으로 냉각하였다. 포트 온도를 20 ~ 25℃로 유지하면서 물(2.08 L)을 30분 동안 첨가하고 이 혼합물을 추가 1시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 15 cm 직경의 부흐너 깔때기 상에서 여과하고 온수(3 x 0.2 L, 45 ~ 50℃)로 세척하였다. 습윤 케이크를 5 L 플라스크에 다시 옮기고, 물(2.08 L)을 첨가하며 이 혼합물을 45 ~ 50℃에서 최소 30분 동안 슬러링하였다. 이 혼합물을 여과하고 물(0.2 L)로 세척하였다. 생성물을 60℃의 진공 오븐에서 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물(154 g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.1O-7.92 (m, 6H, Ar), 7.73 (d, 1H, Ar), 4.23 (q, 2H, CH3CH2O), 1.21 (t, 3H, CH3CH2O).
실시예 3
N-[3- 클로로 -4-(2- 피리디닐메톡시 )] 페닐 -2- 시아노아세트아미드의 제조
12 L 다구 플라스크에서, 2-피리딜 카르비놀(0.13 kg, 1.19 mole, 1.05 eq)을 아세토니트릴(0.88 L)에 용해하고 여기에 수산화칼륨 플레이크(85%)(80 g, 1.25 eq)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 35℃로 가온하였다. 35 ~ 40℃에서 아세토니트릴(1.0 L) 중 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠(0.20 kg, 1.14 mol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 반응이 종료될 때까지 18시간 동안 유지하였다. 그 후 이 혼합물을 20 ~ 25℃로 다시 냉각하고, 물(4 L)로 켄칭하며, 생성된 슬러리를 여과하고 물(3 x 200 mL)로 세척하였다. 생성된 생성물을 황갈색 고체(251 g, 수율 84%)로서 단리하였다.
테트라히드로푸란(0.895 L) 중 5% Pt/C(6.0 g, 50% 물로 습윤화됨) 2 중량%와 3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)니트로벤젠(0.149 kg, 0.56 mole)의 혼합물을 25 psi, 25℃의 2 L 스테인레스강 파(Parr) 반응기에서 최소 8시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드(50 g, 15 cm 직경)를 통해 여과하고 테트라히드로푸란(0.45 L)으로 세척하였다. 여과액을 부피가 ~ 0.30 L가 될 때까지 증류하고 농축액을 2 L 다구 플라스크로 옮겨 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
기계식 교반기, 온도 센서, 클라이젠 헤드 및 냉각기가 구비된 2 L 플라스크에 에틸시아노아세테이트(0.421 kg, 3.72 mole, 6.6 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 및 에탄올을 제거하면서 100 ~ 115℃로 가열하였다. 상기 온도를 ~ 125℃까지 상승시키고, 이 혼합물을 아닐린 출발 물질이 고갈되어 증 류액이 더 이상 수집되지 않을 때까지 최소 24시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 실온으로 냉각하였다. 50 ~ 60℃에서, 이 고체를 결정화하고 아세트산에틸(0.15 L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ~ 10℃로 더 냉각하고 1시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 15 cm 직경의 부흐너 깔때기 상에서 여과하고 여과액 50 mL로 세척한 후 예냉(0 ~ 10℃) 아세트산에틸(0.15 L)을 첨가하였다. 생성물을 60℃의 진공 오븐에서 최소 16시간 동안 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(0.12 kg, 71%)을 수득하였다. 이 생성물을 냉각된 아세트산에틸(1 ~ 1.3배 부피)에서 1시간 동안 슬러링하여 정제하였다. 1H NMR: δ (DMSO-d6) 10.31 (s, 1H, NH), 8.58 (dd, 1H, Ar), 7.86 (dt, 1H, Ar), 7.75 (d, 1H, Ar), 7.55 (d, 1H, Ar), 7.39-7.32 (m, 2H, Ar), 7.21 (d, 1H, Ar), 5.25 (s, 2H, OCH2Pyr), 3.88 (s, 2H, NCCH2CO).
실시예 4
(E/Z)-3-[3- 에톡시 -4-(N- 프탈이미딜 )] 아닐리노 -N-[3- 클로로 -4-(2- 피리디닐메톡시 )] 페닐 -2- 시아노 -2- 프로펜아미드의 제조
테트라히드로푸란(1.08 L) 중 10% Pd/C(5.42 g, 50% 물로 습윤화됨) 4 중량%와 3-에톡시-4-(N-프탈이미딜)니트로벤젠(0.135 kg, 0.43 mole)의 혼합물을 70 psi, 50℃의 2 L 스테인레스강 파 반응기에서 최소 10시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드(100 g, 15 cm 직경)를 통해 3 L 1구 플라스크 내로 여과하고 테트라히드로푸란(3 x 0.14 L)으로 세척하였다. 이 여과액을 부피가 ~0.55 L가 될 때까지 증류하고 농축액에 n-프로판올(0.75 L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 부피 가 ~0.41 L가 될 때까지 증류하고 농축액을 그대로 다음 단계에서 사용하였다. 분취액을 취하고 농축 건조시켜 분석용 참조 샘플을 수득하였다.
이 농축액을 교반기, 온도 센서, 냉각기 및 질소 보호기가 구비된 3 L 다구 플라스크로 옮겼다. 이 플라스크에 n-프로판올(0.91 L)을 투입한 후 N-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)]페닐-2-시아노아세트아미드(119 g, 0.39 mole, 0.91 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 75 ~ 80℃로 가열하였다. 3 부분의 트리에틸오르토포르메이트 중 제1 부분(64.3 g, 72 ml, 0.43 mole, d=0.89 g/ml)을 첨가하고 이 혼합물을 환류 온도(95 ~ 100℃)로 가열하였다. 2.5시간 후, 제2 부분의 트리에틸오르토포르메이트(64.3 g, 72 ml, 0.43 mole)를 첨가하였다. 19.5시간 후, 제3 부분의 트리에틸오르토포르메이트(64.3 g, 72 ml, 0.43 mole)를 첨가하였다. 제3 부분은 제2 부분을 첨가한 지 2.5시간 후에 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 95℃에서 최소 6.5시간 동안 유지하였다(총 28.5시간). 이 혼합물을 0 ~ 10℃로 냉각하고 1시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 18 cm 직경의 부흐너 깔때기 상에서 여과하고 여과액(150 ml)으로 세척한 후 냉각된(0 ~ 10℃) n-프로판올(4 x 0.15 L)을 첨가하였다. 습윤 케이크의 중량은 252 g이었다. (LOD 값은 ~12%로 측정됨).
습윤 케이크를 아세토니트릴로부터 정제하였다. 이 습윤 케이크(186 g)를 기계식 교반기, 냉각기, 온도 센서 및 질소 보호기가 구비된 5 L 다구 플라스크로 옮겼다. 이 플라스크에 아세토니트릴(2.42 L)을 투입하고, 65 ~ 70℃로 가열하며 최소 30분 동안 유지하였다. 이 혼합물을 60℃로 냉각하고, 15 cm 직경의 부흐너 깔때기 상에서 여과하며, 아세토니트릴(3 x 0.18 L)로 세척하였다. 생성물을 60℃의 완전 진공에서 18시간 동안 건조시켜 베이지색 고체로서 3-[3-에톡시-4-(N-프탈이미딜)]아닐리노-N-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)]페닐-2-시아노-2-프로펜아미드(122 g, 건중량을 기준으로 하여 75% 회수)를 수득하였다. 2 단계에 걸친 전체 수율: 53%. 1H NMR (아닐린): δ (DMSO-d6) 7.96-7.86 (m, 4H, 프탈이미드), 6.90 (d, 1H, Ar), 6.34 (d, 1H, Ar), 6.22 (dd, 1H, Ar), 5.37 (d, 2H, NH2), 3.90 (q, 2H, CH3CH2O), 1.11 (t, 3H, CH3CH2O). 1H NMR (프로펜아미드): δ (DMSO-d6) 11.45 (d, 1H, NHCH=C), 9.58 (d, 1H, CONH), 8.59 (m, 1H, Ar), 8.54 (d, 1H, NHCH=C), 8.00-7.84 (m, 6H, Ar), 7.57 (d, 1H, Ar), 7.52 (dd, 1H, Ar), 7.39-7.34 (m, 3H, Ar), 7.21 (d, 1H, Ar), 7.11 (dd, 1H, Ar), 5.27 (s, 2H, OCH2Pyr), 4.11 (q, 2H, OCH2CH3), 1.16 (t, 3H, OCH2CH3).
실시예 5
3- 시아노 -4-[3- 클로로 -4-(2- 피리디닐메톡시 )] 아닐리노 -7- 에톡시 -N- 프탈이미 딜퀴놀린의 제조
교반기, 온도 센서, 냉각기 및 질소 보호기가 구비된 5 L 다구 플라스크에 3-[3-에톡시-4-(N-프탈이미딜)]아닐리노-N-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)]페닐-2-시아노-2-프로펜아미드(0.12 kg, 0.20 mole)를 투입하고 아세토니트릴(1.20 L) 및 메탄올(0.06 L)에 현탁하였다. 수산화나트륨(1 L 물 중 40 g) 스크러버 시스템을 설치하였다. 이 혼합물을 60 ~ 65℃로 가열하고 포트 온도를 60 ~ 70℃로 유지 하면서 옥시염화인(0.31 kg, 0.19 L, 10.0 eq, d=1.645 g/ml)을 적가하였다. 이 혼합물은 결국 더 묽은 진한 적색이 되었다(~6시간 후). 이 혼합물을 최소 18시간 동안 유지한 후 0 ~ 10℃로 냉각하였다. 포트 온도를 < 20℃로 유지하면서 물(0.60 L)을 첨가하였다. 이 혼합물의 pH를 28% 수산화암모늄(~0.95 L)을 사용하여 8 ~ 10으로 조절하였다. 2상 혼합물을 15 cm 직경의 부흐너 깔때기 상에서 여과하고 2:1 아세토니트릴:물(2 x 0.12 L)로 세척하였다. 습윤 케이크를 3 L 플라스크로 옮기고, 물(1.20 L)을 첨가하며 이 혼합물을 45 ~ 50℃에서 최소 30분 동안 슬러링하였다. 이 혼합물을 45℃의 15 cm 직경의 부흐너 깔때기 상에서 여과하고 최종 pH가 7 ~ 8이 될 때까지 물(3 x 0.20 L)로 세척하였다. 이 고체를 60℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 주황색 고체로서 소정의 화합물(88 g, 76%)을 수득하였다. 1H NMR: δ (DMSO-d6) 9.72 (s, 1H, Ar), 8.58 (m, 2H, Ar), 8.53 (s, 1H, Ar), 8.08-7.96 (m, 4H, 프탈이미드), 7.87 (m, 1H, Ar), 7.55 (m, 3H, Ar), 7.37 (m, 1H, Ar), 7.28 (s, 1H, Ar), 5.29 (s, 2H, OCH2Pyr), 4.24 (q, 2H, OCH2CH3), 1.22 (t, 3H, OCH2CH3).
실시예 6
6-아미노-4-[3- 클로로 -4-(2- 피리디닐메톡시 )] 아닐리노 -3- 시아노 -7- 에톡시퀴 놀린의 제조
교반기, 온도 센서, 냉각기 및 질소 보호기로 구빈된 3 L 다구 플라스크에 3-시아노-4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)]아닐리노-7-에톡시-N-프탈이미딜퀴놀 린(0.085 kg, 0.147 mole)을 투입하고 에탄올(ASDQ #2, 0.68 L)에 현탁하였다. 그 다음, 28% 수산화암모늄(7.4 M 용액 0.5 L, 25 eq.)을 첨가하였다. 이 현탁액을62 ~ 68℃로 가열하고 최소 2시간 동안 유지하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 15 cm 직경의 부흐너 깔때기 상에서 여과하며, 에탄올(2 x 85 ml)로 세척하였다. 이 고체를 65℃의 진공 오븐에서 20시간 동안 건조시켜 주황색 고체로서 표제 화합물(61 g, 92% 비보정 농도)을 수득하였다. 1H NMR: δ (DMSO-d6) 9.08 (s, 1H, NH), 8.59 (d, 1H, Ar), 8.31 (s, 1H, Ar), 7.90-7.84 (m, 1H, Ar), 7.58 (s, 1H, Ar), 7.40-7.34 (m, 1H, Ar), 7.26-7.19 (m, 4H, Ar), 7.09-7.05 (m, 1H, Ar), 5.40 (d, 2H, NH2), 5.25 (s, 2H, OCH2Pyr), 4.23 (q, 2H5 OCH2CH3), 1.45 (t, 3H, OCH2CH3).
실시예 7
(E)-N-{4-[3- 클로로 -4-(2- 피리디닐메톡시 ) 아닐리노 ]-3- 시아노 -7- 에톡시 -6- 퀴 놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2- 부텐아미드 유리 염기의 제조
테트라히드로푸란(0.225 L) 중 4-N,N-디메틸아미노크로톤산 염산염(22.3 g, 0.135 mol, 2.0 eq.) 용액과 촉매량의 디메틸포름아미드(0.5 mL)를 0 ~ 5℃로 냉각하였다. 염화옥살릴(11.4 mL, 0.131 mol, 1.95 eq)을 15분 동안 적가하였다. 그 후 이 혼합물을 25 ~ 30℃로 가온하고 2시간 동안 교반한 후 0 ~ 5℃로 냉각하였다. N-메틸-2-피롤리딘온(15 ml)을 첨가하였다. N-메틸-2-피롤리딘온(0.27 L) 중 가온된(30℃) 6-아미노-4-[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)]아닐리노-3-시아노-7-에톡시- 퀴놀린(30 g, 0.067 mole, 1.0 eq.)의 여과 용액을 온도를 0 ~ 10℃로 유지하면서 30분 이상 적가하였다. 이 혼합물을 최소 20시간 동안 교반하였다. 종결시, 이 반응물을 물(0.36 L)로 켄칭하고, 30분 동안 유지한 후 40 ~ 45℃로 가온하였다. 수성 수산화나트륨(0.15 L 물 중 19 g)을 30분 동안 첨가하여 pH가 9 ~ 10이 되도록 조절한 후 물(0.39 L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 생성된 석출물을 여과하고 세척액의 pH가 7 ~ 8이 될 때까지 물(3 x 60 mL)로 세척하였다. 습식 고체를 1.5:1 아세토니트릴:테트라히드로푸란(0.33 L)에서 환류 온도(70 ~ 75℃)로 가열하고 이 용액을 실온으로 2시간 동안 냉각하였다. 생성물을 여과하고 냉각된 1.5:1 아세토니트릴:테트라히드로푸란(3 x 0.01 L)으로 세척하였다. 이 생성물을 건조시켜(60℃, 10 mmHg, 24 h) 표제 화합물(19.4 g, 52% 비보정 농도)을 수득하였다. 1H NMR : δ (DMSO-d6) 9.59 (s, 1H, NH), 9.47 (s, 1H, NH), 8.96 (s, 1H, Ar), 8.60 (dd, 1H, Ar), 8.47 (s, 1H, Ar), 7.87 (dd, 1H, Ar), 7.58 (d, 1H, Ar), 7.39-7.34 (m, 3H, Ar), 7.27-7.20 (m, 2H, Ar), 6.81-6.73 (m, 1H, CH2-CH=CH-), 6.59 (d, 1H, CH2-CH=CH-), 5.28 (s, 2H, OCH2Pyr), 4.31 (q, 2H, OCH2CH3), 3.09 (d, 2H, NCH2), 2.18 (s, 6H, N(CH3)2), 1.47 (t, 3H, OCH2CH3).
실시예 8
(E)-N-{4-[3- 클로로 -4-(2- 피리디닐메톡시 ) 아닐리노 ]-3- 시아노 -7- 에톡시 -6- 퀴 놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2- 부텐아미드 말레이트의 제조
(E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-디-메틸아미노)-2-부텐아미드 미정제 유리 염기(17 g, 0.027 mole, 88% 농도) 및 말레산(3.60 g, 0.031 mole)을 50 ~ 60℃의 5% 물/n-프로판올 혼합물(0.12 L)에 용해시키고 15분 동안 교반하였다. 고온 용액에 챠콜(1.7 g)을 첨가하고 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이 고온 용액을 정화하고 실온으로 냉각하며 12 ~ 15시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과하고 5% 물/n-프로판올(3 x 0.017 L)로 세척하였다. 이 생성물을 건조시켜(60℃, 10 mmHg, 24 h) 표제 화합물(9.83 g, 54% 비보정 농도)을 수득하였다. 이 생성물(7.0 g)을 7.5% 물/프로판올로부터 재결정화하여 5.7 g을 수득하였다. DSC: 196℃(단결정형). 1H NMR : δ (DMSO-d6) 9.74 (s, 1H, NH), 9.63 (s, 1H, NH), 8.94 (s, 1H, Ar), 8.60 (dd, 1H, Ar), 8.50 (s, 1H, Ar), 7.88 (dd, 1H, Ar), 7.59 (d, 1H, Ar), 7.42-7.35 (m, 3H, Ar), 7.28-7.19 (m, 2H, Ar), 6.76 (d, 2H, -CH=CH-), 6.05 (s, 2H, HOOC-CH=CH-COOH), 5.29 (s, 2H, OCH2Pyr), 4.33 (q, 2H, OCH2CH3), 3.91 (d, 2H, NCH2), 2.77 (s, 6H, N(CH3)2), 1.45 (t, 3H, OCH2CH3). 13C NMR : δ (DMSO-d6) 167.3, 162.4, 156.1, 153.4, 152.5, 151.2, 150.5, 149.1, 147.7, 137.0, 135.8, 134.0, 132.6, 131.6, 127.3, 125.9, 124.2, 123.0, 121.5, 121.4, 117.1, 115.6, 114.3, 113.2, 108.7, 87.3, 71.3, 64.6, 57.0, 42.3, 14.2.
실시예 9
N-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )] 페닐 -2- 시아노아세트아미드의 제조
3-플루오로벤질 알코올(0.30 kg, 2.39 mole, 1.05 eq)을 아세토니트릴(6.0 L)에 용해하고 여기에 수산화칼륨 플레이크(85%)(0.16 kg, 1.25 eq)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 35℃로 가온하였다. 35 ~ 40℃의 아세토니트릴(2.0 L) 중 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠(0.40 kg, 2.28 mol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 유지하였다. 그 후 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물(8 L)로 켄칭하며, 생성된 슬러리를 여과하고, 물(2 x 0.40 L)로 세척하였다. 생성된 생성물을 건조시켜(45℃, 10 mmHg, 25 h) 0.59 kg(92% 수율)을 수득하였다.
3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)니트로벤젠(20 g, 0.071 mole) 및 에탄올(195 ml)의 혼합물을 아연(23.2 g, 5.0 eq.)에 첨가하였다. 이 혼합물을 55 ~ 60℃로 가열하였다. 물(40 ml) 중 염화암모늄(7.6 g) 용액을 포트 온도를 55 ~ 65℃로 유지하면서 20분 동안 가열하였다(약한 발열). 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드 상에서 여과하며 에탄올(2 x 20 ml)로 세척하였다. 여과액을 증류하여 실질적으로 건조시키고 2-메틸테트라히드로푸란(100 ml)을 첨가하여 생성물을 용해하였다. 물(40 ml)과 염수(15 ml 물 중 5.2 g)를 첨가하고, 혼합하며, 층을 분리하였다. 유기층을 물(30 ml)로 세척한 후 500 ml 다구 플라스크로 옮겼다.
기계식 교반기, 온도 센서, 클라이젠 헤드 및 냉각기가 구비된 500 ml 플라스크에 시아노아세트산에틸(53.2g, 0.47 mole, 6.6 eq.)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 대기압 하에서 2-메틸테트라히드로푸란 및 잔류 에탄올을 제거하면서 120 ~ 125℃로 가열하였다. 이 혼합물을 아닐린 출발 물질이 고갈되어 증류액이 더 이상 수집되지 않을 때까지 최소 24시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 아세트산이소프로필(75 ml) 및 헵탄(75 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 5.5 cm 직경의 부흐너 깔때기 상에서 여과하고 헵탄으로 세척하였다. 생성물을 45℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 회색빛 고체로서 표제 화합물(6.45 g, 29%)을 수득하였다(WC262S0-77). 1H NMR: δ (DMSO-d6) 10.31 (s, 1H, NH), 7.73 (d, 1H, Ar), 7.46-7.19 (m, 6H, Ar), 5.20 (s, 2H, OCH2Ph), 3.87 (s, 2H, NCCH2CO).
실시예 10
(E/Z)-3-[3- 에톡시 -4-(N- 프탈이미딜 )] 아닐리노 -N-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )] 페닐 -2- 시아노 -2- 프로펜아미드의 제조
테트라히드로푸란(80 ml) 중 10% Pd/C(0.40 g, 50% 물로 습윤화됨) 4 중량%와 3-에톡시-4-(N-프탈이미딜)니트로벤젠(9.99 g, 0.032 mole, 1.1 eq.)의 혼합물을 70 psi, 50℃의 0.2 L 스테인레스강 파 반응기에서 최소 10시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 0.5 L 1구 플라스크 내로 여과하고 테트라히드로푸란(3 x 10 ml)으로 세척하였다. 여과액을 부피가 40 ml가 될 때까지 증류하고 농축액에 n-프로판올(60 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 부피가 40 ml가 될 때까지 증류하고 농축액을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
상기 농축액을 교반기, 온도 센서, 냉각기 및 질소 보호기가 구비된 0.5 L 다구 플라스크로 옮겼다. 이 플라스크에 n-프로판올(60 ml)을 투입한 후 N-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)]페닐-2-시아노아세트아미드(9.0 g, 0.029 mole, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 75 ~ 80℃로 가열하였다. 3 부분의 트리에틸오르토포르메이트 중 제1 부분(4.4 g, 4.7 ml, 0.029 mole, d=0.S9 g/ml)을 첨가하고 이 혼합물을 환류 온도(95 ~ 100℃)로 가열하였다. 2시간 후, 제2 부분의 트리에틸오르토포르메이트(4.4 g, 4.7 ml, 0.029 mole)를 첨가하였다. 추가 2시간 후, 제3 부분의 트리에틸오르토포르메이트(4.4 g, 4.7 ml, 0.029 mole)를 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃에서 최소 20시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 0 ~ 10℃로 냉각하고 1시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하고 여과액(10 ml)으로 세척한 후 냉각된(0 ~ 10℃) n-프로판올(3 x 10 ml)을 첨가하였다. 습윤 케이크의 중량은 ~25.6 g이었다. 생성물을 60℃의 완전 진공에서 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물(15.7 g, 88% 2 단계에 걸친 전체 수율)을 수득하였다. 1H NMR: δ (DMSO-d6) 11.46 (d, 1H, NHCH=C), 9.58 (d, 1H, CONH), 8.54 (d, 1H, NHCH=C), 7.95-7.86 (m, 5H, Ar), 7.55-7.10 (m, 9H, Ar), 5.22 (s, 2H, OCH2Ph), 4.10 (q, 2H, OCH2CH3), 1.16 (t, 3H, OCH2CH3).
실시예 11
3- 시아노 -4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )] 아닐리노 -7- 에톡시 -N- 프탈이미딜퀴놀린의 제조
교반기, 온도 센서, 냉각기 및 질소 보호기가 구비된 1 L 다구 플라스크에 3-[3-에톡시-4-(N-프탈이미딜)]아닐리노-N-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)]페닐-2-시아노-2-프로펜아미드(15 g, 0.0245 mole)를 투입하고 아세토니트릴(150 ml) 및 메탄올(3.0 ml)에 현탁하였다. 수산화나트륨(1 L 물 중 40 g) 스크러버 시스템을 설치하였다. 이 혼합물을 65 ~ 70℃로 가열하고 포트 온도를 70 ~ 75℃로 유지하면서 옥시염화인(37.6 g, 22.8 ml, 10.0 eq, d=1.645 g/ml)을 적가하였다. 이 혼합물은 결국 더 희석되었다. 이 혼합물을 최소 20시간 동안 유지한 후 0 ~ 10℃로 냉각하였다. 포트 온도를 < 20℃로 유지하면서 물(75 ml)을 첨가하였다. 포트 온도를 10 ~ 15℃로 유지하면서 28% 수산화암모늄(~115 ml)을 사용하여 이 혼합물의 pH를 8 ~ 10으로 조절하였다. 2상 혼합물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하고 가온수(120 ml)로 세척하였다. 이 고체를 60℃의 진공 오븐에서 25시간 동안 건조시켜 주황색 고체로서 표제 화합물(11. 29 g, 78% 비보정 농도)을 수득하였다. 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.59 (s, 1H, Ar), 8.53 (s, 1H, Ar), 8.07-7.96 (m, 4H, 프탈이미드), 7.53-7.42 (m, 3H, Ar), 7.34-7.16 (m, 5H, Ar), 5.26 (s, 2H, OCH2Ph), 4.24 (q, 2H, OCH2CH3), 1.22 (t, 3H, OCH2CH3).
실시예 12
6-아미노-4-[3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 )] 아닐리노 -3- 시아노 -7- 에톡시 퀴놀린의 제조
교반기, 온도 센서, 냉각기 및 질소 보호기가 구비된 250 ml 다구 플라스크에 3-시아노-4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)]아닐리노-7-에톡시-N-프탈이미딜 퀴놀린(10 g, 0.0169 mole)을 투입하고 에탄올(80 ml)에서 현탁하였다. 그 다음, 28% 수산화암모늄(7.4 M 용액 22.8 ml, 25 eq.)을 첨가하였다. 이 현탁액을 65 ~ 70℃로 가열하고 최소 2시간 동안 유지하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 부흐너 깔때기 상에 여과하며, 에탄올(2 x 10 ml) 및 헵탄(2 x 10 ml)으로 세척하였다. 이 고체를 60℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 다홍색 고체로서 표제 화합물(5.78 g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR: δ (DMSO-d6) 9.10 (s, 1H, NH), 8.31 (s, 1H, Ar), 7.51-7.05 (m, 9H, Ar), 5.36 (s, 2H, NH2), 5.22 (s, 2H, OCH2Ph), 4.23 (q, 2H, OCH2CH3), 1.45 (t, 3H, OCH2CH3).
실시예 13
N-(3- 클로로 -4- 플루오로 ) 페닐 -2- 시아노아세트아미드의 제조
문헌 [R. Westwood et. al. [J. Med. Chew., 39, 4608, (1996)]]에 기재된 바와 유사하게, 환류 THF(2.67 kg, 3.0 L) 중 1,3-디이소프로필카르보디이미드(0.893 kg, 1.108 L, 7.08 mole)의 존재 하에 3-클로로-4-플루오로아닐린(1.00 kg, 6.87 mole) 및 시아노아세트산(0.602 kg, 7.08 mole)을 함께 반응시켰다. THF 용액으로부터 우레아 부산물을 석출하고 13±2℃로 냉각 및 여과 후 제거하였다. 이 석출물을 THF(3 x 1.0 L)로 세척하였다. 그 후 여과액을 대용량의 물(17 L)에 천천히 첨가하여 생성물을 석출하였다. 생성된 결정 슬러리를 여과하고, 물(2 x 0.50 L)로 세척하며, 45℃의 진공 하에 최소 24시간 동안 건조시켜 회백색 고체로 서 소정의 화합물(1.25 kg, 86%)을 수득하였다. 1H NMR: δ (DMSO-d6) 10.48 (s, 1H, NH), 7.83 (dd, 1H, Ar), 7.45-7.32 (m, 2H, Ar), 3.90 (s, 2H, NCCH2CO).
실시예 14
(E/Z)-3-[3- 에톡시 -4-(N- 프탈이미딜 )] 아닐리노 -N-(3- 클로로 -4- 플루오로 ) 페닐 -2-시아노-2- 프로펜아미드의 제조
테트라히드로푸란(160 ml) 중 10% Pd/C(0.80 g, 50% 물로 습윤화됨) 4 중량%와 3-에톡시-4-(N-프탈이미딜)니트로벤젠(20.0 g, 0.064 mole, 1.1 eq.)의 혼합물을 70 psi, 50℃의 0.2 L 스테인레스강 파 반응기에서 최소 10시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 0.5 L 1구 플라스크 내로 여과하고 테트라히드로푸란(2 x 20 ml)으로 세척하였다. 여과액을 부피가 ~80 ml가 될 때까지 증류하고 농축액에 n-프로판올(110 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 부피가 80 ml가 될 때까지 증류하고 농축액을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
상기 농축액을 교반기, 온도 센서, 냉각기 및 질소 보호기가 구비된 0.5 L 다구 플라스크로 옮겼다. 이 플라스크에 n-프로판올(120 ml)을 투입한 후 N-(3-클로로-4-플루오로)페닐-2-시아노아세트아미드(12.4 g, 0.058 mole, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 75 ~ 80℃로 가열하였다. 3 부분의 트리에틸오르토포르메이트 중 제1 부분(8.6 g, 9.7 ml, 0.058 mole, d=0.89 g/ml)을 첨가하고 이 혼합물을 환류 온도(95 ~ 100℃)로 가열하였다. 2시간 후, 제2 부분의 트리에틸오르토포르메이트(8.6 g, 9.7 ml, 0.058 mole)를 첨가하였다. 추가 2시간 후, 제3 부분의 트리에 틸오르토포르메이트(8.6 g, 9.7 ml, 0.058 mole)를 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃에서 최소 20시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 이 혼합물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하고 여과액(20 ml)으로 세척한 후 냉각된(0 ~ 10℃) n-프로판올(3 x 20 ml)을 첨가하였다. 습윤 케이크의 중량은 ~40 g이었다.
상기 습윤 케이크를 아세토니트릴로부터 정제할 수 있다. 이 습윤 케이크를 기계식 교반기, 냉각기, 온도 센서 및 질소 보호기가 구비된 1 L 다구 플라스크에 옮겼다. 이 플라스크에 아세토니트릴(390 ml)을 투입하고, 65 ~ 70℃로 가열하며, 최소 20분 동안 유지하였다. 이 혼합물을 60℃로 냉각하고, 부흐너 깔때기 상에서 여과하며, 아세토니트릴(2 x 15 ml)로 세척하였다. 생성물을 60℃의 완전 진공에서 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물(19.65 g, 67% 2 단계에 걸친 전체 수율)을 수득하였다. 1H NMR: δ (DMSO-d6) 11.43, (d, 1H, NHCH=C), 9.74, (s, 1H, NH), 8.56 (d, 1H, NHCH=C), 7.99-7.88 (m, 5H, Ar), 7.64-7.56 (m, 1H, Ar), 7.39-7.29 (m, 3H, Ar), 7.15-7.10 (m, 1H, Ar), 4.10 (q, 2H, OCH2CH3), 1.18 (t, 3H, OCH2CH3).
실시예 15
3- 시아노 -4-(3- 클로로 -4- 플루오로아닐리노 )-7- 에톡시 -N- 프탈이미딜 -퀴놀린의 제조
교반기, 온도 센서, 냉각기 및 질소 보호기가 구비된 1 L 다구 플라스크에 3-[3-에톡시-4-(N-프탈이미딜)]아닐리노-N-(3-클로로-4-플루오로)페닐-2-시아노-2-프로펜아미드(18 g, 0.0356 mole)를 투입하고 아세토니트릴(180 ml) 및 메탄올(7.2 ml)에 현탁하였다. 수산화나트륨(1 L 물 중 40 g) 스크러버 시스템을 설치하였다. 이 혼합물을 65 ~ 70℃로 가열하고 포트 온도를 65 ~ 70℃로 유지하면서 옥시염화인(54.6 g, 33.2 ml, 10.0 eq, d=l .645 g/ml)을 적가하였다. 이 혼합물은 결국 더 희석되었다. 이 혼합물을 최소 22시간 동안 유지한 후 0 ~ 10℃로 냉각하였다. 포트 온도를 < 20℃로 유지하면서 물(90 m)을 첨가하였다. 포트 온도를 5 ~ 10℃로 유지하면서 28% 수산화암모늄(~140 ml)을 사용하여 이 혼합물의 pH를 8 ~ 10으로 조절하였다. 2상 혼합물을 부흐너 깔때기 상에서 여과하고 가온수로 세척하였다. 이 고체를 60℃의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켜 주황색 고체로서 표제 화합물(14.44 g, 83% 비보정 농도)을 수득하였다. 1H NMR: δ (DMSO-d6) 8.64 (s, 1H, Ar), 8.52 (m, 2H, Ar), 8.06-7.95 (m, 4H, 프탈이미드), 7.59-7.55 (m, 2H, Ar), 7.43 (m, 1H, Ar), 7.33 (m, 1H, Ar), 4.24 (q, 2H, OCH2CH3), 1.22 (t, 3H, OCH2CH3).
실시예 16
6-아미노-4-(3- 클로로 -4- 플루오로아닐리노 )-3- 시아노 -7- 에톡시퀴놀린의 제조
교반기, 온도 센서, 냉각기 및 질소 보호기가 구비된 500 ml 다구 플라스크에 3-시아노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-에톡시-N-프탈이미딜-퀴놀린(12 g, 0.0246 mole)을 투입하고 에탄올에 현탁하였다. 그 다음, 28% 수산화암모늄(7.4 M 용액 중 83 ml, 25 eq.)을 첨가하였다. 이 현탁액을 65 ~ 70℃로 가열하고 최소 2시간 동안 유지하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 부흐너 깔때기 상에서 여 과하며, 세척액이 무색이 될 때까지 물(3 x 15 ml)로 세척하였다. 이 고체를 60℃의 진공 오븐에서 25시간 동안 건조시켜 소정의 화합물(4.13 g)을 수득하였다. 아세토니트릴 재결정화로부터 제2 수득물(2.05 g)을 수득하였다. (전체 수율 6.18 g, 70% 비보정 농도). 1H NMR: δ (DMSO-d6) 9.22 (s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, Ar), 7.37-7.03 (m, 5H, Ar), 5.51 (s, 2H, NH2), 4.24 (q, 2H, OCH2CH3), 1.45 (t, 3H, OCH2CH3).
분석학적 방법
300 MHz에서 Varian Inova로 NMR 스펙트럼을 기록하였고(1H 및 13C), TMS 내부 표준 물질과 비교하여 ppm 단위로 화학적 이동을 확인하였다.

Claims (34)

  1. 치환된 3-시아노퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 III으로 표시되는 N-아릴-2-프로펜을 POCl3으로 처리하여 하기 화학식 XI로 표시되는 치환된 3-시아노퀴놀린을 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112007087318705-PCT00042
    Figure 112007087318705-PCT00043
    상기 식에서,
    X는 원자수 8 ~ 12의 이환 아릴 또는 이환 헤테로아릴 고리계(여기서, 상기 이환 헤테로아릴 고리는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 상기 이환 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 이환 아릴 또는 이환 헤테로아릴 고리는 경우에 따라 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 삼중, 또는 사중 치환될 수 있음)이거나; 또는
    X는 경우에 따라 탄소 원자수가 1 ~ 6인 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소 원자수가 3 ~ 7인 시클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환됨)이거나;
    또는
    X는 화학식
    Figure 112007087318705-PCT00044
    로 표시되는 라디칼이고,
    상기 식에서,
    A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노 알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환될 수 있음)이고;
    T는 A의 탄소에 결합되며 -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이고;
    L은 비치환 페닐 고리 또는 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환된 페닐 고리(단, L은, m>0이고 T가 -CH2NH- 또는 -CH2O-가 아닌 경우에만, 비치환 페닐 고리일 수 있음)이거나; 또는
    L은 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 상기 헤테로아릴 고리는 경우에 따라 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환되고;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
    R은 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬이고;
    G1, G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-알킬-N-알케닐아미 노, 탄소 원자수가 6 ~ 12인 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112007087318705-PCT00045
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이거나; 또는 경우에 따라 G1 및/또는 G2는 독립적으로 보호 아미노기 및 R2-NH-로부터 선택되거나;
    또는 치환기 R1, G1, G2, 또는 R4 중 임의의 치환기들이 인접 탄소 원자 상에 위치하는 경우 이들은 함께 2가 라디칼 -O-C(R6)2-O-를 형성할 수 있고;
    Y는 -(CH2)a-, -O-, 및
    Figure 112007087318705-PCT00046
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
    R7은 -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR7(OR6)이고;
    M은 >NR6, --O--, >N--(C(R6)2)pNR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이고;
    Het는 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-산화물, 티오모르폴린 S,S-이산화물, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란, 및
    Figure 112007087318705-PCT00047
    으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서, Het는 경우에 따라 탄소 또는 질소 상에서 R6으로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 탄소 상에서 히드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 단일 또는 이중 치환되며, 경우에 따라 탄소 상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 포화 탄소 상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 단일 또는 이중 치환되며;
    R6은 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 시클로알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 페닐, 또는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~3인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 카르복실, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 또는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬로 치환된 페닐이고, 단, 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되며;
    R2는
    Figure 112007087318705-PCT00048
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    Figure 112007087318705-PCT00049
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; 탄소 원자수가 1 ~ 6인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 12인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-시클로알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 5 ~ 18인 N-시클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 7 ~ 18인 N,N-디시클로알킬아미노알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 모르폴리노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 피페리디노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬이며;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이고;
    R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이고;
    Q는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬 또는 수소이고;
    a는 0 또는 1이고;
    g는 1 ~ 6이고;
    k는 0 ~ 4이고;
    n은 O ~ 1이고;
    m은 O ~ 3이고;
    p는 2 ~ 4이고;
    q는 0 ~ 4이고;
    r은 1 ~ 4이고;
    s는 1 ~ 6이고;
    u는 0 ~ 4이고, v는 0 ~ 4이며, 여기서, u+v는 2 ~ 4이고;
    단, R6이 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알케닐 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알키닐인 경우, 상기 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되고; 또한
    단, Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6--N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)인 경우 g는 2 ~ 6이고;
    M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우 p는 1 ~ 4이고;
    Y가 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4이고;
    Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우 k는 1 ~ 4이고;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아닌 경우 q는 2 ~ 4이고, W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 --O-- 또는 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4 이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 N-아릴포름이미데이트를 하기 화학식 XII의 활성 메틸렌과 축합하여 상기 화학식 III의 N-아릴-2-프로펜 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00051
    Figure 112007087318705-PCT00052
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 XIII의 아릴아민을 CH(OEt)3과 반응시켜 상기 화학식 I의 N-아릴포름이미데이트를 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00053
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 알콕시메틸렌 유도체를 하기 화학식 XIII의 아릴아민과 반응시켜 상기 화학식 III의 N-아릴-2-프로펜을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00054
    Figure 112007087318705-PCT00055
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 XII의 활성 메틸렌을 CH(OEt)3과 축합하여 상기 화학식 II의 알콕시메틸렌을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00056
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 NH, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 아세트아미드, 벤즈아미드, 환형 이미드, 피롤, tert-부톡시카르보닐 아민 및 벤질옥시카르보닐 아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 보호 아미노기인 방법.
  8. 제7항에 있어서, G1은 프탈이미드인 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 경우에 따라 탄소 원자수가 1 ~ 6인 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소 원자수가 3 ~ 7인 시클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며, 여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 N-아릴-2-프로펜은 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00057
    (IX)
  11. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화학식 I의 N-아릴포름이미데이트는 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물인 방법:
    Figure 112007087318705-PCT00058
    상기 식에서, PA는 보호 아미노기이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 IV의 N-아릴포름이미데이트는 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00059
  13. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XIII의 아릴아민은 하기 화학식 XVI으로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00060
  14. 제13항에 있어서, 상기 화학식 XVI의 아릴아민은 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00061
  15. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 화학식 II의 알콕시메틸렌은 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00062
  16. 제2항, 제3항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XII의 활성 메틸렌은 하기 화학식 XV로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00063
  17. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007087318705-PCT00064
    상기 식에서,
    G1, G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7 인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소 원자수가 6 ~ 12인 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112007087318705-PCT00065
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이거나; 또는 경우에 따라 G1 및/또는 G2는 독립적으로 보호 아미노기 및 R2-NH-로부터 선택되거나;
    또는 치환기 R1, G1, G2, 또는 R4 중 임의의 치환기들이 인접 탄소 원자 상에 위치하는 경우 이들은 함께 2가 라디칼 -O-C(R6)2-O-를 형성할 수 있고;
    Y는 -(CH2)a-, -O-, 및
    Figure 112007087318705-PCT00066
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
    R7은 -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR7(OR6)이고;
    M은 >NR6, --O--, >N--(C(R6)2)pNR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이고;
    Het는 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-산화물, 티오모르폴린 S,S-이산화물, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란, 및
    Figure 112007087318705-PCT00067
    으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서, Het는 경우에 따라 탄소 또는 질소 상에서 R6으로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 탄소 상에서 히드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 단일 또는 이중 치환되며, 경우에 따라 탄소 상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 포화 탄소 상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 단일 또는 이중 치환되며;
    R6은 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 시클로알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 페닐, 또는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~3인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 카르복실, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 또는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬로 치환된 페닐이고, 단, 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되며;
    R2는
    Figure 112007087318705-PCT00068
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수 가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    Figure 112007087318705-PCT00069
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; 탄소 원자수가 1 ~ 6인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 12인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-시클로알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 5 ~ 18인 N-시클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 7 ~ 18인 N,N-디시클로알킬아미노알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 모르폴리노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 피페리디노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬이며;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    Figure 112007087318705-PCT00070
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이고;
    R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이고;
    Q는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬 또는 수소이고;
    a는 0 또는 1이고;
    g는 1 ~ 6이고;
    k는 0 ~ 4이고;
    n은 0 ~ 1이고;
    m은 0 ~ 3이고;
    p는 2 ~ 4이고;
    q는 0 ~ 4이고;
    r은 1 ~ 4이고;
    s는 1 ~ 6이고;
    u는 0 ~ 4이고, v는 0 ~ 4이며, 여기서, u+v는 2 ~ 4이고;
    단, R6이 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알케닐 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알키닐인 경우, 상기 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되고; 또한
    단, Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6--N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)인 경우 g는 2 ~ 6이고;
    M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우 p는 1 ~ 4이고;
    Y가 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4이고;
    Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우 k는 1 ~ 4이고;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아닌 경우 q는 2 ~ 4이고, W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 --O-- 또는 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4이다.
  18. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물:
    Figure 112007087318705-PCT00071
    상기 식에서,
    X는 원자수 8 ~ 12의 이환 아릴 또는 이환 헤테로아릴 고리계(여기서, 상기 이환 헤테로아릴 고리는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 상기 이환 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 이환 아릴 또는 이환 헤테로아릴 고리는 경우에 따라 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 삼중, 또는 사중 치환될 수 있음)이거나; 또는
    X는 경우에 따라 탄소 원자수가 1 ~ 6인 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소 원자수가 3 ~ 7인 시클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환됨)이거나;
    또는
    X는 화학식
    Figure 112007087318705-PCT00072
    로 표시되는 라디칼이고,
    상기 식에서,
    A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환될 수 있음)이고;
    T는 A의 탄소에 결합되며 -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이고;
    L은 비치환 페닐 고리 또는 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환된 페닐 고리(단, L은, m>0이고 T가 -CH2NH- 또는 -CH2O-가 아닌 경우에만, 비치환 페닐 고리일 수 있음)이거나; 또는
    L은 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 상기 헤테로아릴 고리는 경우에 따라 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환되고;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
    R은 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬이다.
  19. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007087318705-PCT00073
    상기 식에서,
    X는 원자수 8 ~ 12의 이환 아릴 또는 이환 헤테로아릴 고리계(여기서, 상기 이환 헤테로아릴 고리는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 상기 이환 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 이환 아릴 또는 이환 헤테로아릴 고리는 경우에 따라 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 삼중, 또는 사중 치환될 수 있음)이거나; 또는
    X는 경우에 따라 탄소 원자수가 1 ~ 6인 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소 원자수가 3 ~ 7인 시클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환됨)이거나;
    또는
    X는 화학식
    Figure 112007087318705-PCT00074
    로 표시되는 라디칼이고,
    상기 식에서,
    A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환될 수 있음)이고;
    T는 A의 탄소에 결합되며 -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이고;
    L은 비치환 페닐 고리 또는 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환된 페닐 고리(단, L은, m>0이고 T가 -CH2NH- 또는 -CH2O-가 아닌 경우에만, 비치환 페닐 고리일 수 있음)이거나; 또는
    L은 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 상기 헤테로아릴 고리는 경우에 따라 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환되고;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
    R은 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬이고;
    G1, G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6 인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소 원자수가 6 ~ 12인 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112007087318705-PCT00075
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이거나; 또는 경우에 따라 G1 및/또는 G2는 독립적으로 보호 아미노기 및 R2-NH-로 부터 선택되거나;
    또는 치환기 R1, G1, G2, 또는 R4 중 임의의 치환기들이 인접 탄소 원자 상에 위치하는 경우 이들은 함께 2가 라디칼 -O-C(R6)2-O-를 형성할 수 있고;
    Y는 -(CH2)a-, -O-, 및
    Figure 112007087318705-PCT00076
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
    R7은 -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR7(OR6)이고;
    M은 >NR6, --O--, >N--(C(R6)2)pNR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이고;
    Het는 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-산화물, 티오모르폴린 S,S-이산화물, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란, 및
    Figure 112007087318705-PCT00077
    으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서, Het는 경우에 따라 탄소 또는 질소 상에서 R6으로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 탄소 상에서 히드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 단일 또는 이중 치환되며, 경우에 따라 탄소 상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 포화 탄소 상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 단일 또는 이중 치환되며;
    R6은 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 시클로알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 페닐, 또는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~3인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 카르복실, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 또는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬로 치환된 페닐이고, 단, 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되며;
    R2는
    Figure 112007087318705-PCT00078
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    Figure 112007087318705-PCT00079
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; 탄소 원자수가 1 ~ 6인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 12인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-시클로알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 5 ~ 18인 N-시클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 7 ~ 18인 N,N-디시클로알킬아미노알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 모르폴리노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 피페리디노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬이며;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    Figure 112007087318705-PCT00080
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이고;
    R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이고;
    Q는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬 또는 수소이고;
    a는 0 또는 1이고;
    g는 1 ~ 6이고;
    k는 0 ~ 4이고;
    n은 0 ~ 1이고;
    m은 0 ~ 3이고;
    p는 2 ~ 4이고;
    q는 0 ~ 4이고;
    r은 1 ~ 4이고;
    s는 1 ~ 6이고;
    u는 0 ~ 4이고, v는 0 ~ 4이며, 여기서, u+v는 2 ~ 4이고;
    단, R6이 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알케닐 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알키닐인 경우, 상기 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되고; 또한
    단, Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6--N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)인 경우 g는 2 ~ 6이고;
    M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우 p는 1 ~ 4이고;
    Y가 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4이고;
    Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우 k는 1 ~ 4이고;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아닌 경우 q는 2 ~ 4이고, W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 --O-- 또는 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4 이다.
  20. 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007087318705-PCT00081
    상기 식에서, PA는 보호 아미노기이고;
    G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소 원자수가 6 ~ 12인 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112007087318705-PCT00082
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이거나; 또는 경우에 따라 G2는 보호 아미노기 및 R2-NH-로부터 선택되고;
    Y는 -(CH2)a-, -O-, 및
    Figure 112007087318705-PCT00083
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
    R7은 -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR7(OR6)이고;
    M은 >NR6, --O--, >N--(C(R6)2)pNR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이고;
    Het는 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-산화물, 티오모르폴린 S,S-이산화물, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란, 및
    Figure 112007087318705-PCT00084
    으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서, Het는 경우에 따라 탄소 또는 질소 상에서 R6으로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 탄소 상에서 히드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 단일 또는 이중 치환되며, 경우에 따라 탄소 상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 포화 탄소 상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 단일 또는 이중 치환되며;
    R6은 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 시클로알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 페닐, 또는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~3인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 카르복실, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 또는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬로 치환된 페닐이고, 단, 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되며;
    R2는
    Figure 112007087318705-PCT00085
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    Figure 112007087318705-PCT00086
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; 탄소 원자수가 1 ~ 6인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 12인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-시클로알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 5 ~ 18인 N-시클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 7 ~ 18인 N,N-디시클로알킬아미노알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 모르폴리노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 피페리디노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬이며;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    Figure 112007087318705-PCT00087
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이고;
    R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이고;
    Q는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬 또는 수소이고;
    a는 0 또는 1이고;
    g는 1 ~ 6이고;
    k는 0 ~ 4이고;
    n은 0 ~ 1이고;
    m은 0 ~ 3이고;
    p는 2 ~ 4이고;
    q는 0 ~ 4이고;
    r은 1 ~ 4이고;
    s는 1 ~ 6이고;
    u는 0 ~ 4이고, v는 0 ~ 4이며, 여기서, u+v는 2 ~ 4이고;
    단, R6이 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알케닐 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알키닐인 경우, 상기 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되고; 또한
    단, Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6--N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)인 경우 g는 2 ~ 6이고;
    M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우 p는 1 ~ 4이고;
    Y가 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4이고;
    Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우 k는 1 ~ 4이고;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아닌 경우 q는 2 ~ 4이고, W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 --O-- 또는 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4 이다.
  21. 하기 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007087318705-PCT00088
    상기 식에서, PA는 보호 아미노기이고;
    X는 원자수 8 ~ 12의 이환 아릴 또는 이환 헤테로아릴 고리계(여기서, 상기 이환 헤테로아릴 고리는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 상기 이환 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 이환 아릴 또는 이환 헤테로아릴 고리는 경우에 따라 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 삼중, 또는 사중 치환될 수 있음)이거나; 또는
    X는 경우에 따라 탄소 원자수가 1 ~ 6인 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있는 탄소 원자수가 3 ~ 7인 시클로알킬이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환됨)이거나;
    또는
    X는 화학식
    Figure 112007087318705-PCT00089
    로 표시되는 라디칼이고,
    상기 식에서,
    A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리(여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 경우에 따라 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환될 수 있음)이고;
    T는 A의 탄소에 결합되며 -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이고;
    L은 비치환 페닐 고리 또는 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일, 이중, 또는 삼중 치환된 페닐 고리(단, L은, m>0이고 T가 -CH2NH- 또는 -CH2O-가 아닌 경우에만, 비치환 페닐 고리일 수 있음)이거나; 또는
    L은 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 상기 헤테로아릴 고리는 경우에 따라 할로겐, 옥소, 티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 아지도, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일아미노, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 카르보알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 ~ 5인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알콕시, 탄소 원자수가 3 ~ 10인 N,N-디알킬아미노알콕시, 메르캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 단일 또는 이중 치환되고;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
    R은 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬이고;
    G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알 킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소 원자수가 6 ~ 12인 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112007087318705-PCT00090
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이거나; 또는 경우에 따라 G2는 보호 아미노기 및 R2-NH-로부터 선택되고;
    Y는 -(CH2)a-, -O-, 및
    Figure 112007087318705-PCT00091
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
    R7은 -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR7(OR6)이고;
    M은 >NR6, --O--, >N--(C(R6)2)pNR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이고;
    Het는 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-산화물, 티오모르폴린 S,S-이산화물, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란, 및
    Figure 112007087318705-PCT00092
    으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서, Het는 경우에 따라 탄소 또는 질소 상에서 R6으로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 탄소 상에서 히드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 단일 또는 이중 치환되며, 경우에 따라 탄소 상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 포화 탄소 상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 단일 또는 이중 치환되며;
    R6은 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 시클로알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 페닐, 또는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~3인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 카르복실, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 또는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬로 치환된 페닐이고, 단, 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되며;
    R2는
    Figure 112007087318705-PCT00093
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    Figure 112007087318705-PCT00094
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; 탄소 원자수가 1 ~ 6인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 12인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-시클로알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 5 ~ 18인 N-시클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 7 ~ 18인 N,N-디시클로알킬아미노알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 모르폴리노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 피페리디노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬이며;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    Figure 112007087318705-PCT00095
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이고;
    R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이고;
    Q는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬 또는 수소이고;
    a는 0 또는 1이고;
    g는 1 ~ 6이고;
    k는 0 ~ 4이고;
    n은 0 ~ 1이고;
    m은 0 ~ 3이고;
    p는 2 ~ 4이고;
    q는 0 ~ 4이고;
    r은 1 ~ 4이고;
    s는 1 ~ 6이고;
    u는 0 ~ 4이고, v는 0 ~ 4이며, 여기서, u+v는 2 ~ 4이고;
    단, R6이 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알케닐 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알키닐인 경우, 상기 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되고; 또한
    단, Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6--N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)인 경우 g는 2 ~ 6이고;
    M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우 p는 1 ~ 4이고;
    Y가 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4이고;
    Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우 k는 1 ~ 4이고;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아닌 경우 q는 2 ~ 4이고, W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 --O-- 또는 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4 이다.
  22. 하기 화학식 XVI으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007087318705-PCT00096
    상기 식에서, PA는 보호 아미노기이고;
    G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알케노일옥시, 탄소 원자수가 3 ~ 8인 알키노일옥시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알케노일옥시메틸, 탄소 원자수가 4 ~ 9인 알키노일옥시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술피닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술포닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐술폰아미도, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 4인 알콕시아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 12인 디알킬아미노, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소 원자수가 6 ~ 12인 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112007087318705-PCT00097
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이거나; 또는 경우에 따라 G2는 보호 아미노기 및 R2-NH-로부터 선택되고;
    Y는 -(CH2)a-, -O-, 및
    Figure 112007087318705-PCT00098
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
    R7은 -NR6R7, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR7(OR6)이고;
    M은 >NR6, --O--, >N--(C(R6)2)pNR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이고;
    Het는 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-산화물, 티오모르폴린 S,S-이산화물, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란, 및
    Figure 112007087318705-PCT00099
    으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서, Het는 경우에 따라 탄소 또는 질소 상에서 R6으로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 탄소 상에서 히드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6으로 단일 또는 이중 치환되며, 경우에 따라 탄소 상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 단일 또는 이중 치환되고, 경우에 따라 포화 탄소 상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 단일 또는 이중 치환되며;
    R6은 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알케닐, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 알키닐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 시클로알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르복시알킬, 페닐, 또는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소 원자수가 1 ~3인 알킬아미노, 탄소 원자수가 2 ~ 6인 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알콕시메틸, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알카노일옥시메틸, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬티오, 히드록시, 카르복실, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알카노일아미노, 또는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬로 치환된 페닐이고, 단, 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되며;
    R2는
    Figure 112007087318705-PCT00100
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    Figure 112007087318705-PCT00101
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; 탄소 원자수가 1 ~ 6인 아미노알킬, 탄소 원자수가 2 ~ 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 3 ~ 12인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 4 ~ 12인 N-시클로알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 5 ~ 18인 N-시클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소 원자수가 7 ~ 18인 N,N-디시클로알킬아미노알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 모르폴리노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 피페리디노-N-알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 ~ 6인 N-알킬-피페리디노-N-알킬이며;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬, 카르복시, 탄소 원자수가 1 ~ 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소 원자수가 2 ~ 7인 카르보알킬,
    Figure 112007087318705-PCT00102
    ,
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이고;
    R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이고;
    Q는 탄소 원자수가 1 ~ 6인 알킬 또는 수소이고;
    a는 0 또는 1이고;
    g는 1 ~ 6이고;
    k는 0 ~ 4이고;
    n은 0 ~ 1이고;
    m은 0 ~ 3이고;
    p는 2 ~ 4이고;
    q는 0 ~ 4이고;
    r은 1 ~ 4이고;
    s는 1 ~ 6이고;
    u는 0 ~ 4이고, v는 0 ~ 4이며, 여기서, u+v는 2 ~ 4이고;
    단, R6이 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알케닐 또는 탄소 원자수가 2 ~ 7인 알키닐인 경우, 상기 알케닐 또는 알키닐 부분은 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합되고; 또한
    단, Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6--N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)인 경우 g는 2 ~ 6이고;
    M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우 p는 1 ~ 4이고;
    Y가 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4이고;
    Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우 k는 1 ~ 4이고;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아닌 경우 q는 2 ~ 4이고, W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 --O-- 또는 -NR6-인 경우 k는 2 ~ 4 이다.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보호 아미노기는 아세트아미드, 벤즈아미드, 환형 이미드, 피롤, tert-부톡시카르보닐 아민 및 벤질옥시카르보닐 아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 보호 아미노기는 프탈이미드인 화합물.
  25. 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물.
    Figure 112007087318705-PCT00103
  26. 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물.
    Figure 112007087318705-PCT00104
  27. 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물:
    Figure 112007087318705-PCT00105
  28. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 F, Cl, Br 또는 I로 구성된 군으로부터 선택되는 할로겐인 방법.
  29. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 N-아릴-2-프로펜은 하기 화학식 IX'로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00106
  30. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 N-아릴포름이미데이트는 하기 화학식 VII'로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00107
  31. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XIII의 아릴아민은 하기 구조식으로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure 112007087318705-PCT00108
  32. 제31항에 있어서,
    상기 아릴아민은
    Figure 112007087318705-PCT00109
    인 방법.
  33. 하기 화학식 VII'의 화합물.
    Figure 112007087318705-PCT00110
  34. 하기 화학식 IX'의 화합물.
    Figure 112007087318705-PCT00111
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