CN110357854A - 一种来那替尼的制备方法 - Google Patents

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CN110357854A CN201810252567.6A CN201810252567A CN110357854A CN 110357854 A CN110357854 A CN 110357854A CN 201810252567 A CN201810252567 A CN 201810252567A CN 110357854 A CN110357854 A CN 110357854A
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周吴
戴光福
胡猛
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Anrit (shanghai) Pharmaceutical Technology Co Ltd
SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种来那替尼的制备方法，具体地，本发明公开的制备方法包括步骤：(1)在有机溶剂1中，将反式‑4‑二甲基胺基巴豆酸盐酸盐与氯化试剂反应，从而得到含反式‑4‑二甲基胺基巴豆酰氯盐酸盐的溶液；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入6‑氨基‑4‑[[3‑氯‑4‑[(吡啶‑2‑基)甲氧基]苯基]氨基]‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉的有机溶剂2的溶液进行反应，从而得到来那替尼盐酸盐；(3)将步骤(2)得到的来那替尼盐酸盐和水和有机溶剂3混合，调节pH值至7‑10后进行反应，从而得到来那替尼。该合成方法具有收率高、产品纯度好，生产成本低、操作安全简便、易于大规模工业化生产等优点。

Description

一种来那替尼的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学和药物合成领域，具体地，涉及一种来那替尼的制备方法。
背景技术
来那替尼是由美国Wyeth制药公司进行开发，并于2009年7月在先前接受过曲妥珠单抗基础治疗的病人中启动了全球乳腺癌III期临床研究试验。2011年10月Wyeth制药公司许可美国Puma生物医药公司开发来那替尼，之后Puma便开启了来那替尼在三线治疗复发转移性乳腺癌方面的研究，于2014年4月，公布了来那替尼一项II期临床研究的积极数据，表明了来那替尼用于HER-2阳性乳腺癌治疗时，疗效优于罗氏赫赛汀；2014年7月23日，Puma公布了实验性抗癌药来那替尼III期临床研究(ExteNET)的积极顶线数据；2017年7月17日获得美国FDA的批准，用于早期、HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗，以进一步降低癌症复发的风险。来那替尼成为首个经FDA批准的“强化辅助治疗”用药，用于已完成标准曲妥珠单抗(赫赛汀，Herceptin)辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。
来那替尼(Neratinib，HKI-272)是一种新型的不可逆的ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂(ErbB-TKI)，能有效抑制ErbB-1酪氨酸激酶和ErbB-2酪氨酸激酶活性。ErbB受体家族包括ErbB-1、ErbB-2、ErbB-3和ErbB-4四个成员，其结构相似，均定位于细胞膜上。ErbB受体酪氨酸激酶的过度表达促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、黏附、侵袭及转移，ErbB受体酪氨酸激酶已经成为当今抗肿瘤药物研究主要热点靶点之一。
目前关于来那替尼的合成路线，主要有以下几条：
路线一、美国惠氏公司化合物专利WO2005028443和工艺专利WO2006127207中报道的来那替尼合成方法：
该路线以反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐与草酰氯进行氯化反应，再与6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉进行缩合反应得到来那替尼，不足之处在于反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐用量偏大，可达到2.3-2.5eq；且未转化的6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉(简称氨基喹啉)约为2.98％，而且6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉与来那替尼理化性质相近，需要多次重结晶才能得到适合药用的产品。
路线二、上海药物所工艺专利CN102731395A公开的来那替尼合成路线及方法：
该路线以3-氨基-4-乙氧基苯甲酸甲酯为原料，经缩合、硝化、还原、环合、溴化、烷基化、氯代、偶合等反应制备得到来那替尼，不足之处在于反应步骤冗长，总收率低于10％，不利于工业化生产。
路线三、北京德众万全公司工艺专利CN102718749A公开的合成路线及方法：
该路线反应步骤较短，不足之处也在于原料来源困难，且喹啉环合收率约为60％，收率偏低，导致成本较高。
路线四、上海麦步公司工艺专利CN105461689A和哈尔滨珍宝公司工艺专利CN105085485A公开的合成路线及方法：
该路线调整了反应基团的顺序，尽管反应步骤较短，不足之处也在于原料来源困难。
路线五、上海勋和公司工艺专利CN105330646 A公开的合成路线及方法：
该路线也调整了反应基团的顺序，采用硝基中间体取代后再还原、缩合，由于该路线中还原反应的使用导致生产成本较高。
现有的制备方法操作复杂，反应周期长，收率低，成本高，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以实现工业化批量制备高纯度、质量稳定的来那替尼的制备方法。
本发明第一方面提供了一种来那替尼的制备方法，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂1中，将反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐与氯化试剂进行反应，从而得到含反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯盐酸盐的溶液；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉的有机溶剂2的溶液进行反应，从而得到来那替尼盐酸盐；
(3)将步骤(2)得到的来那替尼盐酸盐和水、有机溶剂3混合，调节pH值至7-10后进行反应，从而得到来那替尼。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷或其组合。
在另一优选例中，所述氯化试剂为氯化亚砜。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐与氯化试剂的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐与氯化试剂的摩尔比为1:1.5。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的有机溶剂1选自下组：二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的有机溶剂1选自下组：二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其组合。
在另一优选例中，所述方法具有以下一个或多个特征：
所述步骤(1)的反应温度为-30～20℃；优选为-25～0℃；
所述步骤(1)的反应时间为2～30h；优选为2～4h；
所述步骤(2)的反应温度为-30～20℃；优选为-25～0℃；
所述步骤(2)的反应时间为2～30h；优选为2～10h。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的有机溶剂2选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的有机溶剂2为N-甲基吡咯烷酮。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，反应完毕后还包括淬灭、过滤。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的淬灭是在反应结束后，向反应混合物中加入醇类淬灭溶剂；其中，所述醇类淬灭溶剂选自下组：甲醇、乙醇或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的过滤是在淬灭后，将混合物进行过滤，固体用二氯甲烷淋洗一次或数次(例如，2-5次)。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉与反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，所述6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉与反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为1:1.3～1:1.5；较佳地，为1:1.5。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的有机溶剂3选自下组：二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
在另一优选例中，所述的有机溶剂3选自下组：乙腈、甲醇或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述调节pH值的步骤是通过加入无机碱的水溶液进行；其中，所述的无机碱选自下组：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或其组合。
在另一优选例中，所述的无机碱选自下组：氢氧化钠、碳酸钾或其组合。
在另一优选例中，所述加入方式为滴加。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述反应的温度为20-50℃；优选为30-40℃。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述反应的时间为0.5-10h；较佳地，为0.5-1.5h。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，反应结束后还包括过滤、干燥。
在另一优选例中，所述的过滤和干燥为将反应混合物过滤，固体用水淋洗一次或数次(例如2-5次)。
在另一优选例中，步骤(3)得到的来那替尼的纯度≥99％。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种适用于工业化的可制备高纯度且质量稳定的来那替尼的方法。在此基础上完成了本发明。
本发明的来那替尼的制备方法可包括如下步骤：
(1)将反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐溶于有机溶剂1中，然后与氯化试剂进行反应，从而得到含反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯盐酸盐的溶液；
(2)将6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉溶于有机溶剂2中，然后滴加到步骤(1)所得的溶液中进行反应，从而得到来那替尼盐酸盐；
(3)将步骤(2)得到的来那替尼盐酸盐溶于水和有机溶剂3中，调pH值至7-10后进行反应，从而得到来那替尼。
所述步骤(1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷或其组合，优选氯化亚砜。
所述步骤(1)中，所述的反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐与氯化试剂的摩尔比为1:1～3，优选1:1.5。
所述步骤(1)中，所述的有机溶剂1选自下组：二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其组合。
所述步骤(1)和(2)的反应温度为-30～20℃，反应时间为2～30h。
所述步骤(2)中，所述的有机溶剂2选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮一种或几种，优选N-甲基吡咯烷酮。
所述步骤(2)中，所述的反应完毕后还包括淬灭、过滤；所述淬灭采用的方法为加入醇类淬灭溶剂；所述醇类淬灭溶剂优选甲醇、乙醇。
所述步骤(2)中，所述的6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉与反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为1:1～3，优选1:1.5。
所述步骤(3)中，所述的有机溶剂3选自下组：二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选乙腈、甲醇。
所述步骤(3)中，调pH值的方法为加入无机碱水溶液；所述无机碱选自下组：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或几种，优选氢氧化钠、碳酸钾。
所述调pH值后还包括过滤、干燥。
与现有技术相比，本发明主要有以下优势：
(1)本发明的制备方法中使反式巴豆酸的用量由2.0eq降低到1.4-1.5eq，减少了制备过程中原料的浪费；
(2)本发明的制备方法中使6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉得到有效转化，剩余量可达到0.1％以下，并有效控制了杂质的产生及含量。
(3)本发明的制备方法通过将来那替尼盐酸盐以中间体的形式分离出来，增加了来那替尼的稳定性，提高了产品的纯度，并且提高了过滤的速度。
与WO2005028443公开的制备方法相比，本发明的制备方法具有如下优势：
综上所述：本发明的合成方法具有收率高、产品纯度好，生产成本低、操作安全简便、易于大规模工业化生产等优点。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1本发明所述的来那替尼的制备
(1)向250ml的三口瓶中加入10g反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐、60ml二甲亚砜室温搅拌，恒压滴液漏斗滴加10.8g氯化亚砜，1h滴加完毕，反应温度控制在-25～-20℃，反应过程中溶液逐渐由白色变为浅棕色，HPLC监测，2h后停止反应，所得反应液备用；
(2)向步骤(1)所得的反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯盐酸盐溶液中滴加18g 6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉(也称为氨基喹啉)的70ml N-甲基吡咯烷酮溶液，1h滴加完毕，反应温度控制在-25～-20℃，保温反应4h，HPLC检测(此时反应液中氨基喹啉的含量为0.08％，其保留时间为27.08min，来那替尼的含量为98.56％，其保留时间为30.04min)，停止反应，滴加10ml甲醇，抽滤，10ml二氯甲烷淋洗2次，所得来那替尼盐酸盐备用，纯度为99.38％，来那替尼的保留时间为30.04min。
(3)向500ml的三口瓶中加入步骤(2)所得的来那替尼盐酸盐、200ml乙腈和100ml水室温搅拌，恒压滴液漏斗滴加5％氢氧化钠溶液，调节pH值至8-9，1h滴加完毕，反应温度控制在35～40℃，保温反应1h，停止反应，抽滤，10ml水淋洗2次，真空干燥得来那替尼19.5g，收率86.72％，纯度99.31％，来那替尼保留时间为30.04min。
实施例2本发明所述的来那替尼的制备
(1)向250ml的三口瓶中加入10g反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐、80ml N,N-二甲基乙酰胺室温搅拌，恒压滴液漏斗滴加10.8g氯化亚砜，1h滴加完毕，反应温度控制在-15～-10℃，反应过程中溶液逐渐由白色变为浅棕色，HPLC监测，2h后停止反应，所得反应液备用；
(2)向步骤(1)所得的反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯盐酸盐溶液中滴加18g 6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉的70ml N-甲基吡咯烷酮溶液，1h滴加完毕，反应温度控制在-15～-10℃，保温反应2h，停止反应，滴加10ml甲醇，抽滤，10ml二氯甲烷淋洗2次，所得来那替尼盐酸盐备用。
(3)向500ml的三口瓶中加入步骤(2)所得的来那替尼盐酸盐、200ml甲醇和100ml水室温搅拌，恒压滴液漏斗滴加10％碳酸钾溶液，调节pH值至8-9，1h滴加完毕，反应温度控制在35～40℃，保温反应1h，停止反应，抽滤，10ml水淋洗2次，真空干燥得来那替尼19.2g，收率85.38％，纯度99.02％。
实施例3本发明所述的来那替尼的制备
步骤(1)和(2)如下所述，步骤(3)同实施例1。
(1)向250ml的三口瓶中加入10g反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐、50ml N-甲基吡咯烷酮室温搅拌，恒压滴液漏斗滴加9.26g三氯氧磷，1h滴加完毕，反应温度控制在-15～-10℃，反应过程中溶液逐渐由白色变为浅棕色，HPLC监测，2h后停止反应，所得反应液备用；
(2)向步骤(1)所得的反式-4-二甲基胺基巴酰氯盐酸盐溶液中滴加18g氨基喹啉的70ml N-甲基吡咯烷酮溶液，1h滴加完毕后，反应温度控制在-15～-10℃，保温反应2h，停止反应，滴加10ml甲醇，抽滤，10ml二氯甲烷淋洗2次，真空干燥得来那替尼盐酸盐24.2g，收率95.16％，纯度99.63％。
实施例4本发明所述的来那替尼的制备
步骤(1)和(2)如下所述，步骤(3)同实施例1。
(1)向250ml的三口瓶中加入10g反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐、80ml N,N-二甲基甲酰胺室温搅拌，恒压滴液漏斗滴加7.66g草酰氯，1h滴加完毕，反应温度控制在-10～-5℃，反应过程中溶液逐渐由白色变为浅棕色，HPLC监测，2h后停止反应，所得反应液备用；
(2)向步骤(1)所得的反式-4-二甲基胺基巴酰氯盐酸盐溶液中滴加18g氨基喹啉的70ml N,N-二甲基甲酰胺溶液，1h滴加完毕后，反应温度控制在-15～-10℃，保温反应4h，停止反应，滴加10ml甲醇，抽滤，10ml二氯甲烷淋洗2次，真空干燥得来那替尼盐酸盐23.1g，收率90.84％，纯度98.26％。
对比例
(1)向250ml的三口瓶中加入5.34g反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐、55ml四氢呋喃和催化量的N,N-二甲基甲酰胺室温搅拌，恒压滴液漏斗滴加7.28g草酰氯，0.5h滴加完毕，反应温度控制在0-5℃，再缓慢升温至25-30℃，反应呈淡黄色悬浊液，HPLC监测，2h后停止反应，所得反应液备用；
(2)向步骤(1)所得的反式-4-二甲基胺基巴酰氯盐酸盐悬浊液中滴加10g 6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉的55ml N-甲基吡咯烷酮溶液，1h滴加完毕，反应温度控制在0-5℃，至少保温反应3h，HPLC监测(氨基喹啉含量为2.98％，氨基喹啉的的保留时间为26.87min)，停止反应，所得反应液备用；
(3)向步骤(2)所得的来那替尼盐酸盐悬浊液中加入85ml水淬灭，恒压滴液漏斗滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH值至10-11，1h滴加完毕，反应温度控制在35～40℃，保温反应1h，再缓慢降温至室温搅拌2h，停止反应，抽滤，10ml水和10m正庚烷淋洗2次，真空干燥得来那替尼11.2g，收率79.28％，纯度95.19％。(氨基喹啉含量为3.08％，氨基喹啉的保留时间为26.87min)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种来那替尼的制备方法，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂1中，将反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐与氯化试剂进行反应，从而得到含反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯盐酸盐的溶液；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉的有机溶剂2的溶液进行反应，从而得到来那替尼盐酸盐；
(3)将步骤(2)得到的来那替尼盐酸盐和水、有机溶剂3混合，调节pH值至7-10后进行反应，从而得到来那替尼。
2.如权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷或其组合。
3.如权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐与氯化试剂的摩尔比为1:1～3。
4.如权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的有机溶剂1选自下组：二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
5.如权利要求1的制备方法，其特征在于，所述方法具有以下一个或多个特征：
所述步骤(1)的反应温度为-30～20℃；
所述步骤(1)的反应时间为2～30h；
所述步骤(2)的反应温度为-30～20℃；
所述步骤(2)的反应时间为2～30h。
6.如权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述的有机溶剂2选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
7.如权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应完毕后还包括淬灭、过滤。
8.如权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，6-氨基-4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉与反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为1:1～3。
9.如权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述的有机溶剂3选自下组：二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
10.如权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述调节pH值的步骤是通过加入无机碱的水溶液进行；其中，所述的无机碱选自下组：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或其组合。
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