CN105949176A - 一种来那替尼的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种来那替尼的纯化方法。本发明的方法能有效的降低来那替尼的杂质含量，获得高纯度的来那替尼，而且操作简单，收率高，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属药物化学和结晶技术领域，具体涉及一种来那替尼的纯化方法。
背景技术
来那替尼(Neratinib)，化学名称为：(E)-N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-二甲氨基-2-丁烯酰胺，结构如下式1所示。来那替尼是美国Puma生物科技公司开发用于治疗乳腺癌的药物，是一类高选择性的人表皮生长因子受体(EGFR)和HER-2抑制剂。临床研究表明，治疗早期HER-2阳性乳腺癌，来那替尼疗效明显优于罗氏的赫赛汀(Herceptin)。
来那替尼的杂质与来那替尼的结构及性质非常相似，在常见的有机溶剂中溶解度都非常小，较难纯化和分离。WO2006127207及WO2009052264公开了来那替尼的主要杂质如下表1所示。
WO2005028443、WO2006127207和WO2010048477等专利公开了来那替尼的制备工艺及其结晶纯化的方法。其中WO2006127207等专利及文献公开了来那替尼的主要纯化溶剂包括：二甲基亚砜，二甲基亚砜/乙酸乙酯，二甲基亚砜/异丙醇，二甲基亚砜/乙腈，四氢呋喃/乙腈，乙酸乙酯/四氢呋喃，乙酸乙酯/甲醇，乙酸乙酯/甲基叔丁基酮等组合溶剂。但这些溶剂组合用于来那替尼成品的纯化很难使来那替尼成品中的杂质达到ICH中关于仿制药杂质限度的要求，即“未知单个杂质≤0.10％，已知杂质≤0.15％”。因此，需要研究来那替尼更有效的纯化方法，以获得高纯度的来那替尼成品。
表1来那替尼的主要杂质
发明内容
本发明的目的在于提供了一种操作简便，收率高，适用于工业化生产的来那替尼的纯化方法，其能够有效的降低来那替尼中的工艺和降解杂质(如表1所示)，获得高纯度的来那替尼成品，本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种来那替尼的纯化方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将来那替尼粗品与二甲基亚砜、四氢呋喃混合，搅拌，
(2)加热至50-90℃并搅拌得混悬液；
(3)冷却该混悬液至20-30℃，并在该温度下维持搅拌；
(4)过滤，用水洗涤滤饼，干燥得产物。
本发明所述的方法中，所述步骤(1)中二甲基亚砜和四氢呋喃的体积比为1-9:1，优选2:1。
本发明所述的方法中，所述步骤(1)中来那替尼粗品和二甲基亚砜/四氢呋喃的质量/体积比为1g：10-50ml，优选1g：15ml。
本发明所述的方法中，所述步骤(2)中加热温度优选60-65℃。
本发明所述的方法中，所述步骤(2)中搅拌时间为1-3小时，优选1.5小时。
本发明所述的方法中，所述步骤(3)中降温时间为1-5小时，优选3小时。
本发明所述的方法中，所述步骤(3)中搅拌时间为1-5小时，优选1小时。
本发明所述的方法中，所述步骤(4)中干燥为50-60℃减压真空干燥。
本申请中，上述方法涉及到的搅拌，除非特殊说明，可以采用公知的方式进行，例如采用磁力搅拌器搅拌、机械搅拌等，所述搅拌速度不做具体限定。
本发明中所涉及到的HPLC纯度检测方法如下所述：
色谱柱为Xselect CSH-C18柱(4.6mm×250mm，5m)；流动相A：95％乙腈水溶液，B：10mmol/L磷酸氢二铵溶液(磷酸调至pH6.3)，梯度洗脱(0→20min，A∶B＝37∶63，20→30min，A∶B＝37∶63→79∶21，30→40min，A∶B＝79∶21，40→50min，A∶B＝79∶21→37∶63)；检测波长260nm；柱温30℃；流速1ml/min；进样量：10μl。来那替尼的出峰时间：约16min左右，纯度按面积归一法计算。杂质的出峰时间分别为：杂质2(约17.8min)、杂质3(约31.5min)、杂质4(约30.5min)、杂质5(约34.6min)、杂质6(约5.7min)、杂质7(约28.5min)、杂质8(约11.2min)。
本申请中，除非特殊说明，所有温度均为摄氏温度。除非特殊说明，各种起始原料和试剂均来自市售，市售原料和试剂均不经进一步纯化可直接使用。本发明中，g表示克，ml表示毫升，h表示小时，min表示分钟，℃表示摄氏度。
本申请中，所述来那替尼粗品是参考专利WO2006127207的合成路线(流程3)合成制备，并经四氢呋喃/乙腈(2:3)纯化所得。
本发明制备的来那替尼粗品可以利用四氢呋喃/乙腈，二甲基亚砜/乙酸乙酯，二甲基亚砜/异丙醇，二甲基亚砜/乙腈或其他溶剂组合进行多次纯化以达到提高来那替尼纯度的目的。但本发明需要强调的是，来那替尼粗品即使利用这些纯化方法进行多次纯化，也难以达到ICH关于仿制药杂质限度的要求，即“未知单个杂质≤0.10％，已知杂质≤0.15％”。所以，本发明需要强调的是这些溶剂组合的纯化方法对于降低来那替尼中的单个杂质水平的能力是有限的。
根据本发明所述的纯化方法对本发明中所述的粗品进行一次纯化，即可以得到高纯度的来那替尼成品，未知或已知单个杂质均低于0.10％，且操作简单，收率高，有利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1来那替尼粗品HPLC纯度谱图
图2为实施例2来那替尼粗品纯化后的HPLC纯度谱图
具体的实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述纯化方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：来那替尼(式1化合物)粗品的制备
式Ⅰ化合物的制备参考WO2006127207的制备方法，具体如下：
向2L三颈瓶中加入4-N,N-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(72g，0.44mol)、四氢呋喃(800ml)和二甲基甲酰胺(0.8ml)，冷却至0～5℃，向反应液中滴加草酰氯(36ml，0.42mol)。随后升温至25～30℃搅拌2～3h。反应液再次冷却至0～5℃，滴加化合物3(100g，0.22mol)的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液(800m1)。滴毕后室温搅拌过夜。反应液转移至10L反应釜中，冷却至0～5℃，用水(500ml)淬灭反应，并保持0～5℃搅拌30min。然后升温至40℃，滴加1mol/L氢氧化钠溶液(6L)。滴毕后保持40℃搅拌1h。趁热过滤，滤饼用纯化水(约6L)洗至pH7。湿饼转移至2L烧瓶中，加入四氢呋喃∶乙腈(2∶3，1.2L)，70～75℃回流1h后趁热过滤，热的滤液自然冷却至室温，并搅拌过夜。过滤悬浊物，冷的四氢呋喃∶乙腈(2∶3)溶液(400ml)洗涤，50～60℃减压真空干燥10小时，得来那替尼粗品104g，HPLC纯度98.2％，单杂含量见表2，附图1。
实施例2
取10.0g来那替尼粗品加入至250ml圆底烧瓶中，加入100ml二甲基亚砜和50ml四氢呋喃，搅拌悬浮，加热至60℃，搅拌1.5小时，然后经3小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌1小时，布氏漏斗减压过滤，300ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品9.3g，纯度：99.8％，单杂含量见表2，附图2。
实施例3
取10.0g来那替尼粗品加入至250ml圆底烧瓶中，加入100ml二甲基亚砜和100ml四氢呋喃，搅拌悬浮，加热至65℃，搅拌1.5小时，然后经4小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌5小时，布氏漏斗减压过滤，300ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品7.8g，纯度：99.8％，单杂含量见表2。
实施例4
取10.0g来那替尼粗品加入至250ml圆底烧瓶中，加入75ml二甲基亚砜和75ml四氢呋喃，搅拌悬浮，加热至65℃，搅拌3小时，然后经3小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌3小时，布氏漏斗减压过滤，300ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品8.7g，纯度：99.8％，单杂含量见表2。
实施例5
取10.0g来那替尼粗品加入至250ml圆底烧瓶中，加入90ml二甲基亚砜和30ml四氢呋喃，搅拌悬浮，加热至65℃，搅拌1.5小时，然后经1小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌1.5小时，布氏漏斗减压过滤，300ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品9.1g，纯度：99.7％，单杂含量见表2。
实施例6
取10.0g来那替尼粗品加入至250ml圆底烧瓶中，加入100ml二甲基亚砜和50ml四氢呋喃，搅拌悬浮，加热至70℃，搅拌1.5小时，然后经4小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌2小时，布氏漏斗减压过滤，300ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品9.0g，纯度：99.8％，单杂含量见表2。
实施例7
取10.0g来那替尼粗品加入至250ml圆底烧瓶中，加入100ml二甲基亚砜和60ml四氢呋喃，搅拌悬浮，加热至70℃，搅拌1小时，然后经3小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌3小时，布氏漏斗减压过滤，300ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品9.0g，纯度：99.7％，单杂含量见表2。
实施例8
取5.0g来那替尼粗品加入至500ml圆底烧瓶中，加入225ml二甲基亚砜和25ml四氢呋喃，搅拌悬浮，加热至90℃，搅拌1小时，然后经5小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌5小时，布氏漏斗减压过滤，150ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品3.7g，纯度：99.7％，单杂含量见表2。
对比实施例：
实施例9
取5.0g来那替尼粗品加入至250ml圆底烧瓶中，加入30ml二甲基亚砜和30ml乙酸乙酯，搅拌悬浮，加热至70℃，搅拌1.5小时，然后经3小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌1.5小时，布氏漏斗减压过滤，150ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品4.7g，纯度：98.9％，单杂含量见表2。
实施例10
取5.0g来那替尼粗品加入至250ml圆底烧瓶中，加入50ml二甲基亚砜和25ml乙酸乙酯，搅拌悬浮，加热至60℃，搅拌1.5小时，然后经3小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌1.5小时，布氏漏斗减压过滤，150ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品4.5g，纯度：98.6％，单杂含量见表2。
实施例11
取5.0g来那替尼粗品加入至250ml圆底烧瓶中，加入75ml二甲基亚砜，搅拌悬浮，加热至65℃，搅拌2小时，然后经3小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌2小时，布氏漏斗减压过滤，150ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品4.2g，纯度：99.0％，单杂含量见表2。
实施例12
取5.0g来那替尼粗品加入至250ml圆底烧瓶中，加入50ml二甲基亚砜和25ml异丙醇，搅拌悬浮，加热至65℃，搅拌1.5小时，然后经3小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌3小时，布氏漏斗减压过滤，150ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品4.2g，纯度：98.8％，单杂含量见表2。
实施例13
取5.0g来那替尼粗品加入至100ml圆底烧瓶中，加入5ml二甲基亚砜和10ml乙腈，加热至85℃搅拌1.5小时，混悬液经3小时冷却至20-30℃，并在20-30℃下搅拌1小时，过滤，150ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品4.5g，纯度：98.9％，单杂含量见表2。
实施例14
取5.0g来那替尼粗品加入至250ml圆底烧瓶中，加入50ml甲醇和50ml乙酸乙酯，搅拌悬浮，加热至50℃，搅拌1.5小时，然后经5小时将该混悬液降温至20-30℃，并在20-30℃下搅拌1.5小时，布氏漏斗减压过滤，150ml纯化水洗涤滤饼。所得固体在50-60℃下真空干燥至干，得来那替尼成品4.7g，纯度：98.7％，单杂含量见表2。
本发明的方法通过较佳实施例进行了描述，相关领域人员明显能在本发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适当常识性的调整、改动和组合，来实现和应用本发明技术。本领域人员也可以借鉴本发明内容，通过适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。
Claims (8)
1.一种来那替尼的纯化方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将来那替尼粗品与二甲基亚砜、四氢呋喃混合，搅拌；
(2)加热至50-90℃后搅拌得混悬液；
(3)冷却该混悬液至20-30℃，并在该温度下维持搅拌；
(4)过滤，用水洗涤滤饼，干燥得产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的二甲基亚砜和四氢呋喃的体积比为1-9:1，优选2:1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的来那替尼粗品和二甲基亚砜/四氢呋喃的质量/体积比为1g：10-50ml，优选1g：15ml。
4.根据权利要求1-3所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的加热温度优选60-65℃。
5.根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的搅拌时间为1-3小时，优选1.5小时。
6.根据权利要求1-5所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述的冷却时间为1-5小时，优选3小时。
7.根据权利要求1-6所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述的搅拌时间为1-5小时，优选1小时。
8.根据权利要求1-7所述的方法，其特征在于，步骤(4)所述干燥为50-60℃减压真空干燥。
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