CN103641874B - 一种盐酸吉西他滨的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸吉西他滨的制备方法，本发明以胞苷为原料，先制得3’,5’和N-保护的胞苷，氧化后得2‘-酮基胞苷中间体，使用高效新型脱氧氟代试剂，经催化脱氧双氟代制备吉西他滨的新工艺方法。此法与目前广泛使用的用氟代脱氧核糖与胞嘧啶碱基偶联制备吉西他滨的方法相比，完全排除了生成α异构体的可能性。因不涉及胞嘧啶碱基构型的反应，排除了生成α异构体的可能性，使产物很容易纯化，大大减化了提纯过程，为制备吉西他滨提供了一种高效实用的新工艺方法，具有很高的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种抗肿瘤活性化合物盐酸吉西他滨的制备方法。
背景技术
盐酸吉西他滨(Gemcitabinehydrochloride)作为抗肿瘤化合物，临床上广泛用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他实体肿瘤等。盐酸吉西他滨，最早由美国EliLilly公司研制，1995年在澳大利亚、芬兰等国首次上市，1996年，被美国FDA批准为用于治疗胰腺癌的药物，1998年又被美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌，此后，吉西他滨在临床用于膀胱癌、乳腺癌等的治疗。由于吉西他滨在干扰DNA复制和抑制核糖核苷酸还原酶方面的优良特性，其在抗实体肿瘤方面的应用不断被发现。目前，人们将吉西他滨与新的药物传输等技术相结合，仍在不断探索其在抗肿瘤领域方面的新的应用。
盐酸吉西他滨是一种新型的细胞周期特异性抗代谢类抗癌药物,吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成抑制DNA合成过程的吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)。dFdCTP在酶的作用下，将吉西他滨结合进入DNA链，是吉西他滨导致细胞死亡的主要原因，具体地说，dFdCTP与dCTP竞争结合进入DNA链，将吉西他滨插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并允许鸟苷与其配对,吉西他滨分子就被此鸟苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，导致DNA合成酶不能继续延伸DNA链，使DNA链延伸终止、细胞死亡。
吉西他滨的化学名称为2’-脱氧-2’-二氟胞苷，从名称上就很容易看出其结构特点为2’-脱氧胞苷中的二个氢被氟取代，所以制备吉西他滨的关键是如何在2’-脱氧胞苷的2’-位上引入二个氟原子，可能的方法有直接引入法和间接引入法，直接引入法即以胞苷为基本骨架，对胞苷2’-位进行修饰，用氟代试剂直接导入二个氟原子制得吉西他滨；间接引入法即先合成2-位含二个氟原子的脱氧核糖再与胞嘧啶碱基偶联而制得吉西他滨。
关于制备吉西他滨的文献报道较多，大都是以间接引入法制得。即以羟基保护的2-脱氧-D-赤式-2,2-二氟-1-羰基核糖为关键中间体，与保护的胞嘧啶碱基催化偶联而制得。有关吉西他滨代表性的制备方法简述如下。早在1988年，美国Lilly公司的L.W.Hertel等人就报道了以R-2,3-O-缩丙酮-甘油醛为原料，与乙基溴代二氟乙酯反应,进行Reformatskii缩合，经脱保护和还原后得到2-脱氧-D-赤式-2,2-二氟-1-羰基核糖，再经保护和活化后与胞嘧啶碱基催化偶联,脱保护后，生成产物吉西他滨(β异构体)的同时，产生了相当量的副产物α异构体，经柱层析分离，得到纯的吉西他滨(JOrgChem,1998,53,2406-2409)。该方法奠定了间接引入法制备吉西他滨的基础，但主要缺点是，糖环与碱基偶联时产生的β和α异构体分离困难，产率低，不适合大规模工业化生产。1992年，T.S.Chou等人在L.W.Hertel等人工作的基础上，对合成2-脱氧-D-赤式-2,2-二氟-1-羰基核糖中间体的反应条件和提纯方法进行了改进(Synthesis,1992,565-570)，可规模化生产，但没有解决糖环与碱基偶联时产生的β和α异构体的问题，β与α异构体的比例近乎为1:1,用结晶分离时产物损失较大，产率降低，成本升高。2008年JingshanShen等人在T.S.Chou等人工作的基础上，选择不同的保护基和优化反应及纯化条件，对制备吉西他滨的工艺进行了改进(OrganicProcessResearch&Development,2008,12,888-891)，产率有所提高，总产率为10％左右，但依然没有改善和解决糖环与碱基偶联时产生的α和β异构体的问题。2012年，洪承杰等人对制备吉西他滨的工艺做了进一步的改进(中国专利CN102617678)，仍没有解决糖环与碱基偶联时产生的α和β异构体的问题，α与β异构体的比例为1.13:1。
鉴于糖环与碱基偶联是吉西他滨合成中的关键反应，近年来，糖环与碱基偶联时产生的α和β异构体的问题受到了广泛的关注，张春丽等人通过对糖环与碱基偶联形成胞苷的反应条件的改进,优化,进而提高胞苷形成反应的选择性,使产品收率有所提高(上海医药,2011,32(03),125-127)，但是仍有相当量的副产物α异构体生成。
综上所述，现有制备吉西他滨的方法中，有一个共同的难题，就是在生成产物β异构体(吉西他滨)的同时，有相当量的副产物α异构体生成。
用氟代脱氧核糖与胞嘧啶碱基偶联制备吉西他滨时，在生成β异构体(产物吉西他滨)的同时，将不可避免地会产生α异构体(杂质)。
由于β异构体(吉西他滨)与α异构体性质很相近，特别是当二者在反应产物中的组成比例近为1:1时，将使分离相当困难。即使分离，由于两异构体相互交叉，损失较大，产率较低。现有制备吉西他滨的方法中(齐鲁药事，2012,31,608-611),有对制备中间2-脱氧-2,2-二氟-1-羰基核糖中间体方法进行改进的，有改变保护基团，以期提高产率的，也有对偶联反应进行了优化的，这些改进都无法从根本上解决α异构体生成的问题。因此，探索能够在根本上避免副产物α异构体生成的新方法，不仅十分重要，而且十分必要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种盐酸吉西他滨的制备方法，本发明以胞苷为原料，先制得3’,5’和N-保护的胞苷，氧化后得2‘-酮基胞苷中间体，使用高效新型脱氧氟代试剂，经催化脱氧双氟代制备吉西他滨的新工艺方法。此法与目前广泛使用的用氟代脱氧核糖与胞嘧啶碱基偶联制备吉西他滨的方法相比，完全排除了生成α异构体的可能性。因不涉及胞嘧啶碱基构型的反应，排除了生成α异构体的可能性，使产物很容易纯化，大大减化了提纯过程，为制备吉西他滨提供了一种高效实用的新工艺方法，具有很高的工业应用价值。
本发明采用的技术方案是：
一种盐酸吉西他滨的制备方法，步骤包括：
a、将N-保护的胞苷在三氟化硼-乙醚络合物和酸酐的先后作用下，氧化后制得3’,5’和N-保护的-2,2’-失水胞苷四氟硼酸盐；
b、3’,5’和N-保护的-2,2’-失水胞苷四氟硼酸盐在弱碱水溶液的作用下，开环生成3’,5’和N-保护的2’-阿糖胞苷；
c、3’,5’和N-保护的2’-阿糖胞苷经氧化得3’,5’和N-保护的2’-酮基胞苷；
d、3’,5’和N-保护的2’-酮基胞苷在脱氧氟代试剂的作用下转化为3’,5’和N-保护的2’-脱氧-2’-二氟胞苷；
e、3’,5’和N-保护的2’-脱氧-2’-二氟胞苷经脱保护后，再经盐酸处理制得盐酸吉西他滨。
反应式如下：
式中，R和R’为酰基；
所述步骤a中酸酐选自苯甲酰酐、对氯苯甲酰酐、对甲苯甲酰酐、乙酰酐中的一种或几种；
所述步骤b中弱碱性水溶液为碳酸氢钠水溶液，碳酸氢钠水溶液浓度为2％；
所述步骤c中氧化的方法为三氧化铬/吡啶法或二甲基亚砜/三氟醋酸酐法；
所述步骤d中脱氧氟代试剂选自XtalFluro-M,XtalFluro-E中的一种或两种，其结构式如下：
所述步骤d反应步骤中使用活化催化剂进行活化催化反应，所述活化催化剂为氟盐，所述氟盐选自三乙胺氢氟酸盐、四正丁基氟化胺,吡啶氢氟酸盐、三氟化硼-乙醚络合物、氟化胺中的一种或几种。
本发明以胞苷为原料，先制得3’,5’和N-保护的胞苷，氧化后得2‘-酮基胞苷中间体，使用高效新型脱氧氟代试剂，经催化脱氧双氟代制备吉西他滨，此法与目前广泛使用的用氟代脱氧核糖与胞嘧啶碱基偶联制备吉西他滨的方法相比，完全排除了生成副产物α异构体的可能性。本方法使用的从2’-酮基胞苷中间体直接脱氧氟代制备吉西他滨的新方法，因不涉及胞嘧啶碱基构型的反应，从根本上排除了生成副产物α异构体的可能性，使产物很容易纯化，大大减化了提纯过程，为制备吉西他滨提供了一种高效实用的新工艺方法，具有很高的工业应用价值。
具体实施方式
实施例1
3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2,2’失水胞苷(II)的制备。
3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2,2’失水胞苷(II)的合成路线如下所示：
室温下，在反应容器中，将N4-苯甲酰基胞苷(I)(347.3g,1.0mol)溶于乙腈(6.0升)中，加入三氟化硼-乙醚络合物(BF3:Et2O,246.9ml,283.9g,2.0mol)，室温搅拌30分钟后，在80℃下加热反应，1小时后，滴加入苯甲酰酐(471.7ml,565.6g,2.5mol)，加毕，在80℃下，搅拌反应2小时后，HPLC表明反应完全，停止反应，将反应体系旋转蒸发至干，然后在乙醚(1.6升)中研磨搅拌10分钟，粗产物沉淀析出。过滤，干燥。干燥后的粗产物用异丙醇和乙酸乙酯(异丙醇:乙酸乙酯＝1:4)结晶。过滤，干燥，得3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2,2’失水胞苷四氟硼酸盐(II)474.5克，HPLC纯度为97％,产率为76％。
3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’阿糖胞苷(III)的制备。
3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’阿糖胞苷(III)的合成路线如下所示：
室温下，在反应容器中，将3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2,2’失水胞苷四氟硼酸盐(II)(468.2g,0.75mol)溶于7.5升2％碳酸氢钠水溶液中，室温搅拌反应体系，产物逐步沉淀析出，20小时后，HPLC表明反应完全，停止反应,室温静置2小时，更多产物沉淀析出，过滤，固体在水(2.5升)中研磨10分钟，过滤，干燥。得3’-O,5’-O-N4-三苯甲酰基-2’-阿糖胞苷(III)362.5克，HPLC纯度为98％,产率为87％。3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’-阿糖胞苷的结构通过1HNMR和LC-MS(M–)证实。
3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’-酮基胞苷(IV)的制备
3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’-酮基胞苷(IV)的合成路线如下所示：
室温下，在反应容器中，将三氧化铬(90g,0.90ml)溶于吡啶(0.36升)中，搅拌反应体系10分钟，然后，在冷却和搅拌下，向反应体系中滴加入3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’-阿糖胞苷(III)(333.4g,0.60mol)的二氯甲烷(5.3升)溶液。加毕，在0℃左右搅拌反应体系，1小时后，HPLC表明反应完全，停止反应，过滤，保留滤液，滤液用5％碳酸氢钠水溶液萃取三次(3x3升)，再用水萃取一次(1x3升)，保留有机层，有机层旋转蒸发至干后，再与甲苯共蒸二次，得粗产物。干燥，干燥后的粗产物用乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯：己烷＝1:4)结晶。过滤，干燥，得3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’-酮基胞苷(IV)242.5克，HPLC纯度为98％,产率为73％。3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’-酮基胞苷的结构通过1HNMR和LC-MS(M–)证实。
制备3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(V)
3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(V)的合成路线如下所示：
在塑料反应容器中，将3’-O,5’-O，N4-三苯甲酰基-2’-酮基胞苷(IV)(221.4g,0.40mol)溶于二氯甲烷(3.1升)和甲苯(0.31升)中，在冷却至0℃下，先后加入XtalFluro-E(diethylaminodifluorosulfiniumtetrafluoroborate,128.3g,0.56mol)和三乙胺氢氟酸盐(91.3ml,90.3g,0.56mol),在0℃下搅拌反应体系1小时后，再在室温搅拌下反应，4小时后，HPLC表明反应完全，停止反应，过滤，保留滤液，滤液用5％碳酸氢钠水溶液萃取三次(3x2.5升)，再用饱和氯化钠水溶液萃取一次(1x2.5升)，保留有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发至干，得粗产物。干燥，干燥后的粗产物用乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯：己烷(v/v)＝1:5)结晶。过滤，干燥，得3’-O,5’-O，N4-三苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(V)168.1克，HPLC纯度为98.5％,产率为73％。3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(V)的结构通过1HNMR和LC-MS(M–)证实。
3’-O,5’-O，N4-三苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(V):1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.05-7.91(m,6H,Ar-H),7.73(br,1H,NH),7.64-7.47(m,9H,Ar-H),7.41(d,J＝8.30Hz,1-H,H-6),6.18(t,1H,H-1’),5.48(d,J＝8.30Hz,1-H,H-5),4.43(m,1H,H-3’),4.01(m,1H,H-4’),3.91(dd,1H,H-5’),3.77(dd,1H,H-5’)；LC-MS:m/zfor(M-H)–,计算值C30H22F2N3O7,574.15.；实测值574.2。
盐酸吉西他滨(Gemcitabine:HCl)的制备
盐酸吉西他滨(Gemcitabine:HCl)的合成路线如下所示：
室温下，在反应容器中，将3’-O,5’-O,N4-三苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(V)(161.2g,0.28mol)溶于2.5升氨水甲醇溶液(浓氨水(ρ＝0.9g/cm3):甲醇,v:v＝1:3)中，在室温搅拌下反应，16小时后，HPLC表明反应完全，停止反应，将反应体系旋转蒸发至干，固体在乙酸乙酯(970ml)中研磨10分钟，产物沉淀析出。过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥。向干燥后的产物中加入异丙醇(1.2升)和浓盐酸(12mol/L，60ml)，在68℃加热至产物溶解，然后在室温静置冷却过夜，产物结晶析出，过滤，干燥，得盐酸吉西他滨(Gemcitabine:HCl)65.5克，HPLC纯度为99.3％,产率为78％。盐酸吉西他滨(Gemcitabine:HCl)的结构通过1HNMR和LC-MS(M+)证实。
盐酸吉西他滨(Gemcitabine:HCl):1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)8.17(d,J＝8.31Hz,1-H,H-6),6.82(br,2H,NH2),6.28(d,J＝8.31Hz,1-H,H-5),6.08(t,1H,H-1’),4.23(m,1H,H-3’),3.92(m,1H,H-4’),3.81(dd,1H,H-5’),3.67(dd,1H,H-5’)；LC-MS:m/zfor(M+H)+,计算值C9H12F2N3O4,264.08.；实测值264.1。
实施例2
N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2,2’失水胞苷(VI)的制备。
N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2,2’失水胞苷(VI)的合成路线如下所示：
室温下，在反应容器中，将N4-苯甲酰基胞苷(I)(347.3g,1.0mol)溶于乙腈(6.0升)中，加入三氟化硼-乙醚络合物(BF3:Et2O,246.9ml,283.9g,2.0mol)，室温搅拌30分钟后，在80℃下加热反应，1小时后，加入对氯苯甲酰酐(737.8g,2.5mol)，加毕，在80℃下，搅拌反应2小时后，HPLC表明反应完全，停止反应，将反应体系旋转蒸发至干，然后在乙醚(1.6升)中研磨搅拌10分钟，粗产物沉淀析出。过滤，干燥。干燥后的粗产物用异丙醇和乙酸乙酯(异丙醇:乙酸乙酯＝1:4)结晶。过滤，干燥，得N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2,2’失水胞苷四氟硼酸盐(VI)528.8克，HPLC纯度为97％,产率为74％。
N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’阿糖胞苷(VII)的制备。
N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’阿糖胞苷(VII)的合成路线如下所示：
室温下，在反应容器中，将N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2,2’失水胞苷四氟硼酸盐(VI)(485.3g,0.70mol)溶于7.5升2％碳酸氢钠水溶液中，室温搅拌反应体系，产物逐步沉淀析出，19小时后，HPLC表明反应完全，停止反应，室温静置2小时，更多产物沉淀析出，过滤，固体在水(2.4升)中研磨10分钟，过滤，干燥。得N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’阿糖胞苷(VII)374.6克，HPLC纯度为98％,产率为84％。N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’阿糖胞苷(VII)的结构通过1HNMR和LC-MS(M–)证实。
N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’-酮基胞苷(VIII)的制备
N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’-酮基胞苷(VIII)的合成路线如下所示：
室温下，在反应容器中，先后加入N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’阿糖胞苷(VII)(312.3g,0.50mol)，无水四氢呋喃(2.4升)和无水二甲基亚砜(0.4升)，搅拌反应体系5分钟，使其成为均相溶液，然后，在冷却至-15℃和搅拌下，在20分钟内，缓慢均匀地向反应体系中滴加入三氟醋酸酐(111.3ml,168.1g,0.80mol),加毕，在-15℃左右搅拌反应体系1小时后，HPLC表明反应完全，在10分钟内缓慢滴加入三乙胺(278.8ml,2.0mol)以终止反应，加毕，在室温继续搅拌反应体系1小时后，将反应溶液缓慢倒入搅拌的冷水(14升)中，产物沉淀析出，室温静置1小时，更多产物沉淀析出，过滤，得粗产物。干燥，干燥后的粗产物用乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯：己烷＝1:4)结晶。过滤，干燥，得N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’-酮基胞苷(VIII)247.7克，HPLC纯度为98％,产率为78％。N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’-酮基胞苷的结构通过1HNMR和LC-MS(M–)证实。
制备N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(IX)
N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(IX)的合成路线如下所示：
在塑料反应容器中，将N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’-酮基胞苷(VIII)(186.8g,0.30mol)溶于二氯甲烷(3.0升)和甲苯(0.30升)中，在冷却至0℃下，先后加入XtalFluro-M(morpholinodifluorosulfiniumtetrafluoroborate,102.1g,0.42mol)和四正丁基氟化铵(109.9g,0.42mol),在0℃下搅拌反应体系1小时后，再在室温搅拌下反应，4小时后，HPLC表明反应完全，停止反应，过滤，保留滤液，滤液用5％碳酸氢钠水溶液萃取三次(3x2.2升)，再用饱和氯化钠水溶液萃取一次(1x2.2升)，保留有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发至干，得粗产物。干燥，干燥后的粗产物用乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯：己烷＝1:5)结晶。过滤，干燥，得N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(IX)139.2克，HPLC纯度为98.6％,产率为71％。N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(IX)的结构通过1HNMR和LC-MS(M–)证实。
N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(IX):1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.06-7.90(m,6H,Ar-H),7.75(br,1H,NH),7.65-7.46(m,7H,Ar-H),7.41(d,J＝8.30Hz,1-H,H-6),6.17(t,1H,H-1’),5.49(d,J＝8.30Hz,1-H,H-5),4.42(m,1H,H-3’),4.01(m,1H,H-4’),3.92(dd,1H,H-5’),3.76(dd,1H,H-5’)；LC-MS:m/zfor(M-H)–,计算值C30H20Cl2F2N3O7,642.07.；实测值642.1。
盐酸吉西他滨(Gemcitabine:HCl)的制备
盐酸吉西他滨(Gemcitabine:HCl)的合成路线如下所示：
室温下，在反应容器中，将N4-苯甲酰基3’-O,5’-O-二对氯苯甲酰基-2’-脱氧-2’-二氟胞苷(IX)(128.9g,0.20mol)溶于2.0升氨水甲醇溶液(浓氨水:甲醇,v:v＝1:3)中，在室温搅拌下反应，16小时后，HPLC表明反应完全，停止反应，将反应体系旋转蒸发至干，固体在乙酸乙酯(900ml)中研磨10分钟，产物沉淀析出。过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥。向干燥后的产物中加入异丙醇(1.0升)和浓盐酸(50ml)，在68℃加热至产物溶解，然后在室温静置冷却过夜，产物结晶析出，过滤，干燥，得盐酸吉西他滨(Gemcitabine:HCl)47.7克，HPLC纯度为99.2％,产率为79％。盐酸吉西他滨(Gemcitabine:HCl)的结构通过1HNMR和LC-MS(M+)证实。
盐酸吉西他滨(Gemcitabine:HCl):1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)8.16(d,J＝8.31Hz,1-H,H-6),6.81(br,2H,NH2),6.27(d,J＝8.31Hz,1-H,H-5),6.06(t,1H,H-1’),4.21(m,1H,H-3’),3.90(m,1H,H-4’),3.80(dd,1H,H-5’),3.66(dd,1H,H-5’)；LC-MS:m/zfor(M+H)+,计算值C9H12F2N3O4,264.08.；实测值264.1。
Claims (4)
1.一种盐酸吉西他滨的制备方法，步骤包括：
a、将N-保护的胞苷在三氟化硼-乙醚络合物和酸酐的先后作用下，氧化后制得3’,5’和N-保护的-2,2’-失水胞苷四氟硼酸盐；
b、3’,5’和N-保护的-2,2’-失水胞苷四氟硼酸盐在弱碱水溶液的作用下，开环生成3’,5’和N-保护的2’-阿糖胞苷；
c、3’,5’和N-保护的2’-阿糖胞苷经氧化得3’,5’和N-保护的2’-酮基胞苷；
d、3’,5’和N-保护的2’-酮基胞苷在脱氧氟代试剂的作用下转化为3’,5’和N-保护的2’-脱氧-2’-二氟胞苷；
e、3’,5’和N-保护的2’-脱氧-2’-二氟胞苷经脱保护后，再经盐酸处理制得盐酸吉西他滨；
所述步骤d中脱氧氟代试剂选自XtalFluro-M,XtalFluro-E中的一种或两种；
所述步骤d反应步骤中使用活化催化剂进行活化催化反应，所述活化催化剂为氟盐，所述氟盐选自三乙胺氢氟酸盐、四正丁基氟化胺、吡啶氢氟酸盐、三氟化硼-乙醚络合物、氟化胺中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤a中酸酐选自苯甲酰酐、对氯苯甲酰酐、对甲苯甲酰酐、乙酰酐中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤b中弱碱性水溶液为碳酸氢钠水溶液。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤c中氧化的方法为三氧化铬/吡啶法或二甲基亚砜/三氟醋酸酐法。
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