CN113307833B - N4-羟基胞苷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种具有预防和治疗包括新冠(COVID‑19)在内的多种病毒感染作用的N4‑羟基胞苷的制备方法，其制备步骤包括：以胞嘧啶和四乙酰核糖为起始原料，经羟胺化、缩合和水解反应制得N4‑羟基胞苷。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

N4-羟基胞苷的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种具有预防和治疗包括新冠(COVID-19)在内的多种病毒感染作用的N4-羟基胞苷的制备方法。
背景技术
核糖核苷及其类似物，是一种常见的逆转录酶抑制剂，临床上已经广泛应用于HIV、MCV和MBV的预防和治疗。进一步的研究显示，N4-羟基核糖核苷及其衍生物可抑制多种RNA病毒的复制，对于呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅热病毒，埃博拉病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和东部马脑炎病毒等均具有较强的抑制能力。同时，该类化合物对冠状病毒包括SARS，MERS和SARS-CoV-2也同样显示出抑制活性。“SCIENCE ADVANCES[Scienceadvances(2020),6(27)]”以及“NATURE[Nature(2021),591(7850),451-457]”报道了具有N4-羟基胞苷结构的衍生物“EIDD-2801”和“EIDD-1931”在针对新冠病毒(COVID-19)中的预防和治疗作用。
Figure BDA0003117543710000011
式I化合物，即EIDD-1931的化学通用名为：1-[(2R,3R,4S,5R)-(3,4-二羟基-5-羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-4-(羟基亚氨基)-2(1H)-嘧啶酮；亦可根据其核苷结构分别命名为N4-羟基胞苷或4-肟尿苷。本申请按照N4-羟基胞苷命名。其结构式为：
Figure BDA0003117543710000012
法国专利FR2199460A1(申请日1972年9月21日)和英国专利GB1386334A(申请日1972年9月22日)公开了一种具有药用价值且通式如下的化合物，当其中的R1为氢原子，且Y为羟基时，即为本申请所要制备的目标结构的式I化合物。
Figure BDA0003117543710000013
针对式I化合物的早期研究，如文献“Mutation Research(1973),20(1),1-5.”、“Biochemical and Biophysical Research Communications(1974),56(2),459-66.”、“Nucleic Acids Research(1975),2(7),1143-51.”、“Mutation Research,GeneticToxicology Testing(1978),56(3),225-34.”、“Mutation Research(1980),72(1),43-7.”和“Nucleic Acids Research(1983),11(15),5223-33.”等主要集中在该化合物对大肠杆菌、埃希氏杆菌属杆菌以及鼠伤寒沙门氏菌等的抑制和杀灭活性上。而近期则出现了通过该化合物的衍生物如EIDD-2801等在抗肿瘤和抗病毒活性方面的研究，尤其是最近的EIDD-2801在新冠病毒方面的研究，使N-羟基胞嘧啶及其衍生物成为抗病毒研究的热点之一。
国际专利WO2016106050报道了式I化合物及其类似物的制备方法，其制备主要是通过胞苷或尿苷分别进行羟胺化反应或肟化反应来制备得到，其反应式如下：
Figure BDA0003117543710000021
路线A以胞苷为原料，在一定条件下进行羟胺化反应，可以制备得到式I化合物；而路线B则从尿苷出发，先进行4-位羰基(羟基)的卤代或巯基化反应，继而进行羟胺化反应，同样也可以得到式I化合物。
上述合成路线看似步骤较少，工艺也不复杂。但在实际操作过程中我们发现，经过上述羟胺化或肟化反应，虽然有一定量的目标产物产生，但每步反应均需要通过柱层析进行分离，且收率偏低并有一定量的异构体存在。分析其原因，一方面由于原料中活性基团较多，如果不进行恰当的官能团保护，则反应较难控制，极易产生多种类型的副反应，导致收率偏低。二是由于主要原料胞苷或尿苷、辅助原料盐酸羟胺或硫酸羟胺等与目标产物具有较为相似的物化性质，从而增加了分离和纯化的难度，使得这两条合成路线均难以放大和工业化。
由此看出，设计和开发简易快捷、经济环保和便于工业化的式I化合物的制备方法，对于该类化合物在抗病毒领域的应用，尤其是当前应对新冠病毒感染的预防和治疗具有十分重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一条工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的如式I所示的N4-羟基胞苷的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种可用于治疗病毒感染，特别是对流感病毒和多种冠状病毒感染具有预防和治疗作用的式I化合物的制备方法，
Figure BDA0003117543710000031
其制备步骤包括：胞嘧啶(II)和羟胺在一定的酸碱度条件下发生羟胺化反应制得N4-羟胺胞嘧啶(III)；N4-羟胺胞嘧啶(III)经硅烷化保护后与四乙酰核糖(IV)在路易斯酸作用下发生缩合反应制得三乙酰-N4-羟胺胞苷(V)；三乙酰-N4-羟胺胞苷(V)经碱性水解制得N4-羟胺胞苷(I)。
Figure BDA0003117543710000032
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述羟胺化反应中的羟胺为盐酸羟胺、硫酸羟胺或醋酸羟胺，优选盐酸羟胺。
所述羟胺化反应中的原料胞嘧啶(II)和羟胺的投料摩尔比为1:1.0～6.0，优选1:1.5～2.5。
所述羟胺化反应的酸碱度pH为3～7，优选pH为5～7。
所述羟胺化反应的温度为25～80℃，优选55～65℃。
所述羟胺化反应的溶剂为水或有机溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，或为水与上述有机溶剂的混合溶剂；所述混合溶剂中的水与有机溶剂的体积比为1:0.1～0.9。优选水或水与乙醇的混合溶剂(体积比1:0.2～0.5)。
所述硅烷化保护的硅烷化试剂为六甲基二硅胺烷和三甲基氯硅烷。
所述硅烷化保护的反应的温度为50～150℃，优选90～110℃。
所述硅烷化保护的反应的溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，优选甲苯。
所述缩合反应的原料N4-羟基胞嘧啶(III)、四乙酰核糖(IV)和路易斯酸的投料摩尔比为1:0.8～1.2:1.0～2.0，优选1:1.0:1.2。
所述缩合反应的路易斯酸为氯化锌、碘化锌、三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、四氯化锡和五氯化铌，优选四氯化锡。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷。
所述缩合反应的温度-25～50℃，优选0～25℃。
所述水解反应优选碱性水解，所用的氨、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，优选氨或氢氧化钠。
所述水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选甲醇或乙醇
所述水解反应的温度为0～55℃，优选20～30℃。
相比于现有技术，本发明所涉及的式I化合物N4-羟基胞苷的制备方法，具有工艺简洁、环保经济易于分离纯化等特点，故而利于该化合物的工业化生产，促进其经济技术的发展。
附图说明
图1为对应本发明较佳实施例的式I化合物的核磁氢谱图；
图2为对应本发明较佳实施例的式I化合物的质谱图；
图3为对应本发明较佳实施例的式III化合物的核磁氢谱图；
图4为对应本发明较佳实施例的式III化合物的质谱图。
具体实施方式
以下结合较佳实施例及其附图对发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例一：
于反应瓶中依次加入胞嘧啶(II)(11.1g，0.1mol)、盐酸羟胺(13.9g，0.2mol)和水(200mL)，搅拌下加入醋酸钠调节pH值至5～7，逐步升温至55～65℃，并保持在该温度范围内反应3～5小时，缓慢降至室温，有沉淀物析出，继续降温至0℃，充分结晶4小时，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，得类白色固体N4-羟基胞嘧啶(III)11.6g，收率91.3％。EI-MS(m/z):128[M+H]+。
实施例二：
于反应瓶中依次加入胞嘧啶(II)(11.1g，0.1mol)、硫酸羟胺(26.2g，0.2mol)、水(200mL)和乙醇(50mL)(水与乙醇的体积比为1:0.25)，搅拌下加入醋酸钠调节pH值至5～7，逐步升温至55～65℃，并保持在该温度范围内反应3～5小时，缓慢降至室温，有沉淀物析出，继续降温至0℃，充分结晶4小时，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，得类白色固体N4-羟基胞嘧啶(III)11.9g，收率93.7％。1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(d,J＝13.2Hz,1H),9.62(s,1H),9.10(s,1H),6.62(q,J＝7.6,5.2Hz,1H),5.36(d,J＝8.0Hz,1H)；核磁氢谱图详见说明书附图3。EI-MS(m/z):128[M+H]+；质谱图详见说明书附图4。
实施例三：
氮气保护下，与三口反应瓶中加入N4-羟基胞嘧啶(III)(12.7g，0.1mol)、六甲基二硅胺烷(16.1g，0.1mol)、三甲基氯硅烷(2.2g，0.02mol)和甲苯(100mL)，缓慢升温至95～105℃，保温反应1～2小时，降温至50～75℃，减压浓缩得中间态硅烷化N4-羟基胞嘧啶。室温下向上述浓缩物中加入二氯甲烷(200mL)，降温至0～5℃，加入四乙酰脱氧核糖(31.8g，0.1mol)，搅拌15～30分钟。加入四氯化锡(31.2g，0.12mol)，加完后继续搅拌15分钟。升至室温继续反应2～4小时。加水淬灭反应，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用乙醇重结晶，得类白色固体产物三乙酰-N4-羟基胞苷(V)29.3g，收率76.0％。EI-MS(m/z):386[M+H]+。
实施例四：
于反应瓶中加入三乙酰-N4-羟基胞苷(V)(19.3g,0.05mol)和乙醇(250mL)，室温搅拌下加入氢氧化钠(6.0g，0.15mol)，室温搅拌反应3～5小时，TLC检测反应完成。降温至0～5℃，并使结晶充分，过滤，滤饼用乙醇重结晶，真空干燥得白色固体N4-羟基胞苷(I)11.0g，收率84.9％；EI-MS m/z:260[M+H]+。
实施例五：
室温下，于反应瓶中加入三乙酰-N4-羟基胞苷(V)(19.3g,0.05mol)和氨的饱和甲醇溶液(250mL)，室温搅拌反应4～6小时，TLC检测反应完成。降温至0～5℃，并使结晶充分，过滤，滤饼用乙醇重结晶，真空干燥得白色固体N4-羟基胞苷(I)11.5g，收率88.8％；1H NMR(D2O)7.74(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),5.98(d,J＝5.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.57(s,1H),4.33(d,J＝1.2Hz,1H),4.11(m,3H),3.93(d,J＝4.0Hz,1H),3.69(m,3H)；核磁氢谱图详见说明书附图1。EI-MS m/z:260[M+H]+；质谱图详见说明书附图2。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种如式I所示的具有预防和治疗病毒感染功效的N4-羟基胞苷的制备方法，
Figure FDA0003652637600000011
其制备步骤包括：胞嘧啶和羟胺在酸碱度条件下发生羟胺化反应制得N4-羟胺胞嘧啶
Figure FDA0003652637600000012
N4-羟胺胞嘧啶经硅烷化后与四乙酰核糖在路易斯酸作用下发生缩合反应制得三乙酰-N4-羟胺胞苷
Figure FDA0003652637600000013
三乙酰-N4-羟胺胞苷经水解反应制得式I化合物N4-羟胺胞苷
Figure FDA0003652637600000014
2.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述羟胺化反应中的原料胞嘧啶和羟胺的投料摩尔比为1∶1.0～6.0。
3.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述羟胺化反应的酸碱度pH为3～7；所述羟胺化反应的温度为25～80℃。
4.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述羟胺化反应的溶剂为水或有机溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺，或为水与上述任一有机溶剂的混合溶剂；所述混合溶剂中水与有机溶剂的体积比为1∶0.1～0.9。
5.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料N4-羟胺 胞嘧啶、四乙酰核糖和路易斯酸的投料摩尔比为1∶0.8～1.2∶1.0～2.0。
6.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的路易斯酸为氯化锌、碘化锌、三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、四氯化锡和五氯化铌。
7.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷。
8.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度-25～50℃。
9.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述水解反应所用的碱为氨、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
10.根据权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：所述水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述水解反应的温度为0～55℃。
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