CN113956311A - N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型c与制备方法和用途 - Google Patents

N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型c与制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种具有预防和治疗包括新冠肺炎在内的多种病毒感染作用的如式I所示的N4‑羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C与制备方法，其N‑羟基胞苷与盐酸发生成盐反应，去除溶剂后加入结晶溶剂，经过溶解、结晶、过滤和干燥制得，该N4‑羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C具有较好的稳定性和成药性，能够形成其药物组合物及其制剂，在预防和治疗新型冠状病毒感染中发挥其经济和社会效益；本发明还公开了N4‑羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C的药物组合物和用途，用于制备预防或治疗由呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅热病毒、埃博拉病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东部或西部马脑炎病毒、冠状病毒或寨卡病毒引起的症状或疾病的药物。
Figure DDA0003314686890000011

Description

N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C与制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，特别涉及一种具有预防和治疗包括新冠肺炎在内的多种病毒感染作用的N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C以及制备方法与用途。
背景技术
核糖核苷及其类似物，是一种常见的逆转录酶抑制剂，临床上已经广泛应用于HIV、MCV和MBV的预防和治疗。进一步的研究显示，N4-羟基核糖核苷及其衍生物可抑制多种RNA病毒的复制，对于呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅热病毒，埃博拉病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和东部马脑炎病毒等均具有较强的抑制能力。同时，该类化合物对冠状病毒包括SARS，MERS和SARS-CoV-2也同样显示出抑制活性。“SCIENCE ADVANCES[Scienceadvances(2020),6(27)]”以及“NATURE[Nature(2021),591(7850),451-457]”报道了具有N4-羟基胞苷结构的衍生物“EIDD-2801”和“EIDD-1931”在针对新冠病毒(COVID-19)中的预防和治疗作用。
Figure BDA0003314686870000011
其中EIDD-2801，亦称MK4482，或Molnupiravir，其化学名5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷。已经作为预防和治疗新冠的药物进入临床研究。比较EIDD-1931和EIDD-2801(Molnupiravir)的化学结构可以看出，EIDD-2801是通过EIDD-1931的核苷5’-位的异丁酰基酯修饰提高成药性的前药。现有研究已经证明，其生物活性是通过EIDD-1931即N4-羟基胞苷来实现的。
N4-羟基胞苷的化学通用名为：1-[(2R,3R,4S,5R)-(3,4-二羟基-5-羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-4-(羟基亚氨基)-2(1H)-嘧啶酮，亦称N4-羟基胞苷；法国专利FR2199460A1(申请日1972年9月21日)和英国专利GB1386334A(申请日1972年9月22日)已经公开了该化合物的结构以及其药用价值。早期文献如“Mutation Research(1973),20(1),1-5.”、“Biochemical and Biophysical Research Communications(1974),56(2),459-66.”、“Nucleic Acids Research(1975),2(7),1143-51.”、“Mutation Research,GeneticToxicology Testing(1978),56(3),225-34.”、“Mutation Research(1980),72(1),43-7.”和“Nucleic Acids Research(1983),11(15),5223-33.”等则研究了该化合物对大肠杆菌、埃希氏杆菌属杆菌以及鼠伤寒沙门氏菌等的抑制作用和杀灭活性，并对该化合物可能引起突变的机理进行了研究。
值得一提的是，埃默里大学提交的国际专利WO2016106050、WO2019113462和WO2021159044在公知化合物N4-羟基胞苷的研究基础上，为了更好地提高其生物利用度，提出了一系列N4-羟基胞苷的衍生物，并对该系列化合物在丙肝以及多种病毒抑制和治疗效果上进行了有效的研究，研究结果表明，起抑制病毒作用的有效活性成分就是N4-羟基胞苷。为此，他们选择了一种5’-异丁酰基衍生物作为前药，经由默沙东和Ridgeback合作开发用于治疗新冠肺炎的新药莫拉匹韦(Molnupiravir)。据最新报道显示，在研抗病毒口服药物Molnupiravir在对轻度或中度新冠肺炎患者开展的3期临床研究中，获得了积极的期中分析结果。
检索已经公开的N4-羟基胞苷的研究文献，尚未发现涉及该化合物的多晶型、结晶水合物及其盐基研究的相关报道。如何通过各种有效的方式来提高N4-羟基胞苷的成药性对于扩大该药物的应用范围以及提高其药效和生物利用度至关重要，尤其是在应对当前新冠病毒感染的预防和治疗中具有十分重要的现实意义。
发明内容
本发明的主要目的是揭示一种如式I所示的N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C与制备方法，通过N-羟基胞苷和盐酸发生成盐反应，去除溶剂后加入结晶溶剂，经过溶解、结晶、过滤和干燥而制得，该晶型C具有较好的稳定性和成药性，故而能够形成其药物组合物及其制剂，在预防和治疗新型冠状病毒感染中发挥其经济和社会效益。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种可用于预防和治疗病毒感染，特别是对流感病毒和多种冠状病毒感染具有预防和治疗作用的N4-羟基胞苷单盐酸盐(式I)，
Figure BDA0003314686870000021
一种如式I所示的N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在5.6±0.2°、12.9±0.2°、15.2±0.2°、17.0±0.2°、21.4±0.2°、22.7±0.2°、24.0±0.2°、26.8±0.2°、28.5±0.2°、29.7±0.2°和30.3±0.2°处具有特征峰。
进一步地，式I所示的N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在8.3±0.2°、9.6±0.2°、13.8±0.2°、15.9±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、23.3±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°、26.0±0.2°、28.0±0.2°、31.3±0.2°、32.3±0.2°和33.3±0.2°处还具有特征峰。
进一步地，N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C的差示扫描量热及热重(DSC-TGA)曲线显示其吸热峰的起始温度为183±3℃，吸热峰的峰值为192±3℃；加热至180±5℃开始分解。
本发明的另一目的在于提供一种N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C的制备方法，步骤包括：N-羟基胞苷和盐酸发生成盐反应，去除溶剂后加入结晶溶剂，经过溶解、结晶、过滤和干燥，制得N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C。
进一步地，所述成盐反应中N4-羟基胞苷与盐酸的投料摩尔比为1:0.5～1.5，优选1:1.0～1.3。
进一步地，所述成盐反应温度为0～50℃，优选20～30℃。
进一步地，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，优选甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，所述溶解温度为25～75℃，优选45～55℃。
进一步地，所述结晶温度为-15～25℃，优选0～5℃。
本发明实施例一采用乙醇作为结晶溶剂，制得N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射光谱如附图1所示：2Theta值在5.61°、8.29°、9.63°、12.89°、13.80°、15.15°、15.89°、16.95°、18.98°、20.55°、21.39°、22.69°、23.30°、24.04°、24.55°、24.89°、26.02°、26.84°、27.97°、28.53°、29.65°、30.26°、31.29°、32.31°和33.29°处具有特征峰。
进一步地，实施例一所制得的N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C，其差示扫描量热及热重分析(DSC-TGA)曲线如附图2所示：吸热峰的起始温度为183.26℃，吸热峰的峰值为191.86℃；加热至180.21℃开始分解。
本发明实施例二采用甲醇作为结晶溶剂，制得N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射光谱如附图3所示：2Theta值在5.66°、8.39°、9.72°、12.93°、13.83°、15.20°、15.93°、17.00°、18.91°、20.59°、21.47°、22.75°、23.36°、24.11°、24.60°、24.95°、26.09°、26.91°、28.02°、18.60°、29.72°、30.33°、31.35°、32.34°和33.28°处具有特征峰。
本发明实施例三采用异丙醇作为结晶溶剂，制得N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射光谱如附图4所示：2Theta值在5.66°、8.36°、9.62°、12.91°、13.81°、15.15°、15.89°、16.96°、18.80°、20.55°、21.43°、22.72°、23.33°、24.06°、24.56°、24.88°、26.04°、26.90°、27.86°、28.57°、29.70°、30.32°、31.29°、32.29°和33.27°处具有特征峰。
为了进一步证明本发明所揭示的N4-羟基胞苷单盐酸盐的化学组成，我们对实施例一所制得的N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C样品进行了元素分析，结果如下表1：
表1元素分析检测
Figure BDA0003314686870000041
由此进一步证明了N4-羟基胞苷单盐酸盐(C9H13N3O6·HCl)的化学组成，特别是证明了该盐酸盐为单盐酸盐。
为了进一步说明N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C的溶解性，我们对本发明N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C与5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷(EIDD-2801)的水溶性及脂溶性进行了对照研究，结果如下表2：
表2水溶性及脂溶性对照
Figure BDA0003314686870000042
从上述结果可以看出，N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C与5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷(EIDD-2801)的脂溶性相似，但N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C具有更好的水溶性，因而在制备水针注射剂方面具有独特的优势。
同时，本发明还对N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C的稳定性进行了考察，结果如下表3：
表3稳定性试验
Figure BDA0003314686870000043
由此可以看出，N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C和5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷(EIDD-2801)具有相似的稳定性，因而同样具有较好的成药性，可形成药物组合物或制剂，用于治疗或预防呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅热病毒、埃博拉病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑病毒、冠状病毒或寨卡病毒等引起的症状或疾病。
本发明揭示了N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C及其制备方法，并通过该单盐酸盐化学组成的确认、与5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷(EIDD-2801)的溶解性和稳定性的比较研究，充分说明了本发明的N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C具有良好的成药性，能够形成一种包含治疗有效量的式I化合物N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料的药物组合物。
本发明还提供式I化合物N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C，或包含式I化合物N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C的药物组合物在制备用于治疗或预防诸如但不限于呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅热病毒、埃博拉病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑病毒、冠状病毒或寨卡病毒引起的症状或疾病的药物中的用途。
相比于现有技术，本发明揭示了一种N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C及其制备方法与用途，通过进一步研究发现，N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C具有较好的稳定性和成药性，故而能够形成其药物组合物及其制剂，在预防和治疗新型冠状病毒感染中发挥其经济和社会效益。
附图说明
图1：N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C的X射线粉末衍射光谱(XRPD)图；
图2：N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C的差示扫描量热和热重(DSC-TGA)曲线图；
图3：N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C的X射线粉末衍射光谱(XRPD)图；
图4：N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C的X射线粉末衍射光谱(XRPD)图。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。以下结合较佳实施例及其附图对发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例一：
于反应瓶中依次加入N4-羟基胞苷(5.18g，20mmol)和水50mL，开动搅拌，滴加2.0M盐酸(11mL，1.1eq)，在20～30℃下反应2～4小时，减压蒸馏至无液滴产生。向上述反应瓶中加入乙醇105mL，逐步升温至45～55℃至全部溶解，缓慢降至室温，溶液出现浑浊，继续降温至0～5℃，充分结晶2～4小时，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，真空干燥，得N4-羟基胞苷单盐酸盐白色结晶性粉末3.55g，摩尔收率60.3％。X射线粉末衍射光谱(XRPD)如图1所示；差示扫描量热及热重分析曲线(DSC-TGA)如图2所示。
实施例二：
于反应瓶中依次加入N4-羟基胞苷(5.18g，20mmol)和水50mL，开动搅拌，滴加2.0M盐酸(11mL，1.1eq)，在20～30℃下反应2～4小时，减压蒸馏至无液滴产生。向上述反应瓶中加入甲醇105mL，逐步升温至45～55℃至全部溶解，缓慢降至室温，溶液出现浑浊，继续降温至0～5℃，充分结晶2～4小时，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，真空干燥，得N4-羟基胞苷单盐酸盐白色结晶性粉末3.25g，摩尔收率55.0％。X射线粉末衍射光谱(XRPD)如图3所示。
实施例三：
于反应瓶中依次加入N4-羟基胞苷(5.18g，20mmol)和水50mL，开动搅拌，滴加2.0M盐酸(11mL，1.1eq)，在20～30℃下反应2～4小时，减压蒸馏至无液滴产生。向上述反应瓶中加入异丙醇105mL，逐步升温至45～55℃至全部溶解，缓慢降至室温，溶液出现浑浊，继续降温至0～5℃，充分结晶2～4小时，过滤，滤饼用冷异丙醇洗涤，真空干燥，得N4-羟基胞苷单盐酸盐白色结晶性粉末3.37g，摩尔收率57.0％。X射线粉末衍射光谱(XRPD)如图4所示。
实施例四：
通过PerkinElmer 2400II型元素分析仪，取实施例一的N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C的样品，经燃烧分解，定量转换，检测，再经数据处理得到C、H、N的百分含量。检测结果如下表4：
表4样品C、H、N的百分含量
Figure BDA0003314686870000061
Figure BDA0003314686870000071
测定结果表明，N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C样品(实施例一样品)的C、H、N含量实测值与理论值之差均小于0.5％；元素分析结果与本品分子式(C9H13N3O6·HCl)相符。
实施例五：
按照药典方法，对N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C和5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷(EIDD-2801)的溶解性进行对照研究，结果如下表5：
表5溶解性对照
Figure BDA0003314686870000072
从溶解度的测定结果分析，N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C具有极强的水溶性，在临床上可利用这一特性制备其注射剂等剂型，从而提供生物利用度，减少药物用量。
实施例六：
按照药典方法，通过影响因素试验比较N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C和5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷(EIDD-2801)分别在高温和高湿条件下进行10天的加速试验，得到其初步的稳定性比较数据表6。
表6高温和高湿条件下的加速试验
Figure BDA0003314686870000073
实验结果显示，N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C与5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷(EIDD-2801)均具有较好的稳定性。因而和EIDD-2801一样均可用于形成含有抗病毒活性成分N4-羟基胞苷的药物组合物或制剂，用于治疗或预防呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅热病毒、埃博拉病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑病毒、冠状病毒或寨卡病毒等引起的症状或疾病。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种如式I所示的N4-羟基胞苷单盐酸盐，
Figure FDA0003314686860000011
2.根据权利要求1所述N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C，其特征在于：所述晶型C的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在5.6±0.2°、12.9±0.2°、15.2±0.2°、17.0±0.2°、21.4±0.2°、22.7±0.2°、24.0±0.2°、26.8±0.2°、28.5±0.2°、29.7±0.2°和30.3±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C，其特征在于：所述晶型C的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在8.3±0.2°、9.6±0.2°、13.8±0.2°、15.9±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、23.3±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°、26.0±0.2°、28.0±0.2°、31.3±0.2°、32.3±0.2°和33.3±0.2°处还具有特征峰。
4.根据权利要求2或3所述N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C，其特征在于：差示扫描量热及热重曲线显示其吸热峰的起始温度为183±3℃，吸热峰的峰值为192±3℃；加热至180±5℃开始分解。
5.根据权利要求1～4任一项所述N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：所述N-羟基胞苷与盐酸发生成盐反应，去除溶剂后加入结晶溶剂，经过溶解、结晶、过滤和干燥，制得N4-羟基胞苷单盐酸盐及其晶型C。
6.根据权利要求5所述N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C的制备方法，其特征在于：
(a).所述成盐反应中N4-羟基胞苷与盐酸的投料摩尔比为1:0.5～1.5；
(b).所述成盐反应温度为0～50℃；
(c).所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺。
(d).所述溶解温度为25～75℃；
(e).所述结晶温度为-15～25℃。
7.根据权利要求1～4任一项所述N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含治疗有效量的N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。
8.根据权利要求7所述N4-羟基胞苷单盐酸盐的晶型C的药物组合物，其特征在于：所述N4-羟基胞苷单盐酸盐晶型C以及所述药物组合物用于制备预防或治疗病毒引起的症状或疾病的药物，所述病毒包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅热病毒、埃博拉病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑病毒、冠状病毒或寨卡病毒。
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