CN116554110A - 氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型与制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种临床上对多种肿瘤具有预防和治疗作用的氟尿嘧啶钾一水合物。通过对该化合物的晶型及其制备方法研究发现，氟尿嘧啶钾一水合物及其多晶型具有良好的稳定性和成药性，能形成其药物组合物及其制剂，且特别适合于注射剂的制备。该药单独或与其他药物联合应用，对于胃癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、子宫颈癌、鼻癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌等多种病症有一定预防和治疗作用，尤其可用于胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺等恶性肿瘤的手术辅助治疗和非手术姑息治疗。

Description

氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型与制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，特别涉及一种临床上对多种肿瘤具有一定预防和治疗作用的广谱抗肿瘤药物氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型与制备方法。
背景技术
氟尿嘧啶亦称5-氟尿嘧啶(5-Fu)为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢类抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成，对RNA的合成也有一定的抑制作用。氟尿嘧啶在临床上对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌(局部涂抹)和外阴白斑(局部涂抹)等均有一定疗效。单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是那些胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。氟尿嘧啶为白色或类白色结晶或结晶性粉末。在水中略溶，在乙醇中微溶，在氯仿中几乎不溶，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解。氟尿嘧啶的制剂包括片剂和注射剂，且以注射剂为主要给药形式。
由于氟尿嘧啶在水中的溶解度为略溶，因而已经上市的氟尿嘧啶注射剂在其配置过程中，主要是通过加入一定浓度的医用氢氧化钠，并在一定条件下经过溶解、过滤和灭菌等过程制备得到不同规格特征的氟尿嘧啶注射剂。显然，如果能够通过改善药物活性成分的溶解性，减少注射剂制备过程中的不确定因素和环境影响因素，提升溶液的稳定性，对于抗肿瘤药氟尿嘧啶的更加广泛和便捷的临床应用具有非常重要的经济和社会效益。
检索已经公开的氟尿嘧啶的研究文献，尚未发现涉及该化合物的多晶型、结晶水合物及其盐基的研究报道。尤其是尚未有氟尿嘧啶钾及其结晶水合物的相关报道，更未有该化合物的多晶型以及制备的研究报道。本发明正是基于上述分析及其研究思路，试图通过氟尿嘧啶钾一水合物及其多晶型的制备研究，从而提高药用活性成分的成药性和生物利用度，拓宽临床应用的范围，实现从注射剂或输液向粉针剂的剂型转换。
发明内容
本发明的目的是揭示一种如式I所示的氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型和制备方法与用途。通过氟尿嘧啶和氢氧化钾在溶剂中的溶解、成盐和结晶过程，得到具有一定晶型的氟尿嘧啶钾一水合物。该化合物具有较好的成药性和稳定性，能够形成其药物组合物及其制剂，发挥其经济和社会效益。
为实现上述发明目的，本发明的主要技术方案之一为：一种可用于预防和治疗多种肿瘤，特别是对胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤具有预防和治疗作用的氟尿嘧啶钾一水合物(式I)，
一种如式I所示的氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在8.7±0.2°、17.5±0.2°、26.4±0.2°、30.9±0.2°和35.4±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在22.7±0.2°、26.1±0.2°和29.4±0.2°处还具有特征峰。
进一步地，所述晶型A的差示扫描量热及热重分析曲线显示，所述晶型A的差示扫描量热及热重分析曲线显示其吸热峰之一的起始温度为57±3℃，该吸热峰的峰值为87±3℃；另一吸热峰的起始温度为312±3℃，该吸热峰的峰值为315±3℃；放热峰的起始温度为261±3℃，放热峰的峰值为271±3℃；加热至314±5℃开始分解。
本发明还提供了一种式I化合物氟尿嘧啶钾一水合物晶型A的制备方法，制备步骤包括：氟尿嘧啶与氢氧化钾在溶剂中进行溶解成盐，再经过结晶、过滤和干燥得到氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A。
进一步地，所述氟尿嘧啶和氢氧化钾的投料摩尔比为1:0.5～1.5，优选1:0.9～1.1。
进一步地，所述溶剂为甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醇中的一种与水形成的混合溶剂，优选甲醇与水的混合溶剂。
进一步地，所述混合溶剂中甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醇与水的体积比为1:0.1～2.0，优选1:0.2～1.5。
进一步地，所述溶解成盐时的温度为25～100℃，优选65～75℃；所述结晶时的温度为0～45℃，优选25～30℃。
进一步地，所述干燥的方式为常压干燥、真空干燥或热风干燥，优选真空干燥；所述干燥的温度为45～75℃，优选55～65℃；所述干燥时间为1～12小时，优选6～8小时。
本发明的另一技术方案为：一种如式I所示的氟尿嘧啶钾一水合物的晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在5.7±0.2°、15.2±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、25.3±0.2°、26.6±0.2°、29.1±0.2°、32.5±0.2°和35.6±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在9.9±0.2°、17.3±0.2°、24.7±0.2°、30.2±0.2°和30.8±0.2°处还具有特征峰。
进一步地，所述晶型B的差示扫描量热及热重分析曲线显示，所述晶型B的差示扫描量热及热重分析曲线显示其吸热峰之一的起始温度为56±3℃，该吸热峰的峰值为72±3℃；另一吸热峰的起始温度为309±3℃，该吸热峰的峰值为311±3℃；放热峰的起始温度为243±3℃，放热峰的峰值为254±3℃；加热至310±5℃开始分解。
进一步地，所述氟尿嘧啶钾一水合物晶型B的制备方法，制备步骤包括：氟尿嘧啶与氢氧化钾在N,N-二甲基甲酰胺与水所形成的混合溶剂中进行溶解成盐反应，再经过结晶、过滤和干燥得到氟尿嘧啶钾一水合物的晶型B。
进一步地，所述氟尿嘧啶和氢氧化钾的投料摩尔比为1:0.5～1.5，优选1:1～1.2。
进一步地，所述溶剂为水和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:0.1～1，优选1:0.5。
进一步地，所述溶解成盐时的温度为25～100℃，优选65～75℃；所述结晶时的温度为0～45℃，优选20～30℃。
进一步地，所述干燥的方式为常压干燥、真空干燥或热风干燥，优选真空干燥；所述干燥的温度为45～75℃，优选55～65℃；所述干燥时间为1～12小时，优选6～8小时。
本发明实施例一采用水与甲醇作为溶剂，其中甲醇和水的体积比为1:0.2，制得氟尿嘧啶钾一水合物晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱如附图1所示：2Theta值在8.72°、17.49°、22.69°、26.08°、26.36°、29.44°、30.89°和35.39°处具有特征峰。
进一步地，实施例一所制得的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A，其差示扫描量热及热重分析曲线如附图2所示：其吸热峰之一的起始温度为56.69℃，该吸热峰的峰值为87.27℃；另一吸热峰的起始温度为312.49℃，该吸热峰的峰值为315.38℃；放热峰的起始温度为260.82℃，放热峰的峰值为270.84℃；加热至313.65℃开始分解。
进一步地，实施例一所制得的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A，其核磁共振谱图如附图3所示：1H NMR(DMSO-d6)δ9.75(brs,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H)。
进一步地，实施例一所制得的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A，其质谱图如附图4所示：EI-MS m/z:131[M+H]+。
进一步地，实施例一所制得的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A通过元素分析检测，进一步说明了氟尿嘧啶钾一水合物的化学组成为：C4H2FKN2O2·H2O，证明了该化合物为一水合物。其检测结果如下表1：
表1元素分析检测
本发明实施例二采用水和丙酮作为溶剂，制得氟尿嘧啶钾一水合物晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱如附图5所示：2Theta值在8.70°、17.46°、22.68°、26.03°、26.33°、29.42°、30.86°和35.35°处具有特征峰。
本发明实施例三采用水和四氢呋喃作为溶剂，制得氟尿嘧啶钾一水合物晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱如附图6所示：2Theta值在8.70°、17.46°、22.67°、26.01°、26.33°、29.44°、30.86°和35.36°处具有特征峰。
本发明实施例四采用水和乙腈作为溶剂，制得氟尿嘧啶钾一水合物晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱如附图7所示：2Theta值在8.72°、17.49°、22.69°、26.04°、26.36、29.47°、30.89°和35.38°处具有特征峰。
本发明实施例五采用水和乙醇作为溶剂，制得氟尿嘧啶钾一水合物晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱如附图8所示：2Theta值在8.76°、17.53°、22.74°、26.08°、26.40°、29.49°、30.93°和35.42°处具有特征峰。
本发明实施例六采用水和甲醇作为溶剂，调整水和甲醇的体积比为1:1，制得氟尿嘧啶钾一水合物晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱如附图9所示：2Theta值在8.74°、17.50°、22.70°、26.05°、26.38°、29.48°、30.91°和35.40°处具有特征峰。
本发明实施例七采用水和N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，制得氟尿嘧啶钾一水合物的晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱如附图10所示：2Theta值在5.70°、9.93°、15.22°、17.26°、19.98°、20.81°、24.73°、25.27°、26.64°、29.13°、30.24°、30.76°、32.47°和35.56°处具有特征峰。
进一步地，实施例七所制得的氟尿嘧啶钾一水合物晶型B，其差示扫描量热及热重分析曲线如附图11所示：其吸热峰之一的起始温度为56.24℃，该吸热峰的峰值为71.61℃；另一吸热峰的起始温度为308.79℃，该吸热峰的峰值为311.38℃；放热峰的起始温度为243.28℃，放热峰的峰值为254.19℃；加热至309.69℃开始分解。
本发明实施例八采用水和二甲亚砜作为溶剂，制得氟尿嘧啶晶型I，所述氟尿嘧啶晶型I的X射线粉末衍射光谱如附图12所示：2Theta值在15.81°、16.17°、18.89°、19.93°、20.24°、20.50°、21.71°、22.33°、23.75°、25.31°、28.49°、31.00°、31.94°、32.73°和33.10°处具有特征峰。
进一步地，实施例八所制得的氟尿嘧啶晶型I，其差示扫描量热及热重分析曲线如附图13所示：其吸热峰的起始温度为278.52℃，该吸热峰的峰值为302.44℃；加热至267.54℃开始分解。
本发明实施例九通过氟尿嘧啶钾一水合物晶型A(实施例一)、氟尿嘧啶钾一水合物晶型B(实施例七)和氟尿嘧啶晶型I(实施例八)的溶解性比较试验发现，氟尿嘧啶钾一水合物晶型A在水、酸液和碱液中的溶剂度均依次大于氟尿嘧啶钾一水合物晶型B和氟尿嘧啶晶型I。由此可以看出，氟尿嘧啶钾一水合物晶型A是制备氟尿嘧啶钾注射剂的最优选晶型，对于提高生物利用度和减少药物用量具有显著的效果。因而也具有更好的成药性，尤其适合制成注射剂或粉针制剂。结果如下表2：
表2溶解性比较试验
本发明实施例十通过对氟尿嘧啶钾一水合物晶型A(实施例一)、氟尿嘧啶钾一水合物晶型B(实施例七)和氟尿嘧啶晶型I(实施例八)在高温、高湿以及光照条件下进行了稳定性加速试验。研究结果表明，氟尿嘧啶钾一水合物晶型A、氟尿嘧啶钾一水合物晶型B以及氟尿嘧啶晶型I具有相似的稳定性，因而同样具有较好的成药性，可形成药物组合物或制剂，用于多种肿瘤，特别是对胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤的预防和治疗。研究结果表明结果如下表3：
表3稳定性加速试验
本发明揭示了氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A和晶型B及其制备方法，并通过其化学组成及结晶水的确认、溶解度及稳定性的比较研究，充分说明了氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A和晶型B均具有良好的成药性，尤其是晶型A作为优势晶型，能够形成一种包含治疗有效量的氟尿嘧啶的药物组合物或制剂，尤其适合于注射剂或粉针剂型的制备和应用。
本发明还揭示了一种药物组合物包含治疗有效量的式I化合物氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型A和/或晶型B和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料，以及式I化合物氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型A、晶型B和/或药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤诸如但不限于胃癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、子宫颈癌、鼻癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌引起的症状或疾病的药物中的用途。
相比于现有技术，本发明揭示了一种氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型A和B，并通过进一步研究发现，氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型A具有更好的成药性和稳定性，故而能够形成其药物组合物及其制剂，尤其适合用于粉针剂和注射剂的制备，在预防和治疗多种肿瘤疾病中发挥其经济和社会效益。
附图说明
图1为对应于本发明一实施例的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A的X射线粉末衍射光谱图；
图2为图1的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A的差示扫描量热及热重分析曲线图；
图3为图1的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A的核磁共振氢谱图；
图4为图1的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A的质谱图；
图5为图1的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A的X射线粉末衍射光谱图；
图6为图1的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A的X射线粉末衍射光谱图；
图7为图1的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A的X射线粉末衍射光谱图；
图8为图1的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A的X射线粉末衍射光谱图；
图9为图1的氟尿嘧啶钾一水合物晶型A的X射线粉末衍射光谱图；
图10为对应于本发明另一实施例的氟尿嘧啶钾一水合物晶型B的X射线粉末衍射光谱图；
图11为图10的氟尿嘧啶钾一水合物晶型B的的差示扫描量热及热重分析曲线图。
图12为对应于本发明又一实施例的氟尿嘧啶晶型I的X射线粉末衍射光谱图；
图13为图12的氟尿嘧啶晶型I的差示扫描量热及热重分析曲线图。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。以下结合较佳实施例及其附图对发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例一：
于反应瓶中加入氢氧化钾(2.8g,0.05mol)和甲醇与水的混合溶剂(60mL,甲醇与水的体积比为1:0.2)，室温搅拌至溶解后，加入氟尿嘧啶(6.5g,0.05mol)。开动搅拌，逐步升温至65～75℃反应1～2小时。缓慢降至20～30℃，缓慢搅拌结晶2～3小时。过滤，滤饼用冷甲醇洗涤。55～65℃真空干燥8～10小时，得氟尿嘧啶钾一水合物的白色固体9.1g，摩尔收率97.8％，水分测定9.4％；1H NMR(DMSO-d6)δ9.75(brs,1H,ArNH),7.40(d,J＝5.2Hz,1H,ArH)。EI-MS m/z:131[M+H]+；X射线粉末衍射光谱如附图1所示，差示扫描量热分析及热重分析曲线如附图2所示，核磁共振图谱如附图3所示，质谱图如附图4所示。取上述所制得氟尿嘧啶钾一水合物的样品，通过PerkinElmer 2400II型元素分析仪，经燃烧分解，定量转换，检测，再经数据处理得到C、H、N的百分含量；测定结果表明，氟尿嘧啶钾一水合物的C、H、N含量实测值与理论值之差均小于0.5％；元素分析结果与氟尿嘧啶钾一水合物分子式(C4H2FKN2O2·H2O)相符。检测结果如下：
实施例二：
于反应瓶中加入氢氧化钾(2.8g,0.05mol)和丙酮与水的混合溶剂(60mL,丙酮与水的体积比为1:1)，室温搅拌至溶解后，加入氟尿嘧啶(6.5g,0.05mol)。开动搅拌，逐步升温至65～75℃反应1～2小时。缓慢降至20～30℃，缓慢搅拌结晶2～3小时。过滤，滤饼用冷丙酮洗涤。55～65℃真空干燥8～10小时，得氟尿嘧啶钾一水合物的白色固体6.1g，摩尔收率65.6％，水分测定9.7％。X射线粉末衍射光谱如附图5所示。
实施例三：
于反应瓶中加入氢氧化钾(2.8g,0.05mol)和四氢呋喃与水的混合溶剂(60mL,四氢呋喃与水的体积比为1:1.5)，室温搅拌至溶解后，加入氟尿嘧啶(6.5g,0.05mol)。开动搅拌，逐步升温至65～75℃反应1～2小时。缓慢降至20～30℃，缓慢搅拌结晶2～3小时。过滤，滤饼用冷四氢呋喃洗涤。55～65℃真空干燥8～10小时，得氟尿嘧啶钾一水合物的白色固体5.0g，摩尔收率53.8％，水分测定9.7％。X射线粉末衍射光谱如附图6所示。
实施例四：
于反应瓶中加入氢氧化钾(2.8g,0.05mol)和乙腈与水的混合溶剂(60mL,乙腈与水的体积比为1:0.8)，室温搅拌至溶解后，加入氟尿嘧啶(6.5g,0.05mol)。开动搅拌，逐步升温至65～75℃回流反应1～2小时。缓慢降至20～30℃，缓慢结晶2～3小时。过滤，滤饼用冷乙腈洗涤。55～65℃真空干燥8～10小时，得氟尿嘧啶钾一水合物的白色固体6.5g，摩尔收率69.9％，水分测定9.6％。X射线粉末衍射光谱如附图7所示。
实施例五：
于反应瓶中加入氢氧化钾(2.8g,0.05mol)和乙醇与水的混合溶剂(60mL,乙醇与水的体积比为1:0.8)，室温搅拌至溶解后，加入氟尿嘧啶(6.5g,0.05mol)。开动搅拌，逐步升温至65～75℃回流反应1～2小时。缓慢降至20～30℃，缓慢结晶2～3小时。过滤，滤饼用冷乙醇洗涤。55～65℃真空干燥8～10小时，得氟尿嘧啶钾一水合物的白色固体7.5g，摩尔收率80.6％，水分测定9.8％。X射线粉末衍射光谱如附图8所示。
实施例六：
于反应瓶中加入氢氧化钾(2.8g,0.05mol)和甲醇与水的混合溶剂(60mL,甲醇与水的体积比为1:1)，室温搅拌至溶解后，加入氟尿嘧啶(6.5g,0.05mol)。开动搅拌，逐步升温至65～75℃回流反应1～2小时。缓慢降至20～30℃，缓慢结晶2～3小时。过滤，滤饼用冷甲醇洗涤。55～65℃真空干燥8～10小时，得氟尿嘧啶钾一水合物的白色固体6.9g，摩尔收率74.2％，水分测定9.5％。X射线粉末衍射光谱如附图9所示。
实施例七：
于反应瓶中加入氢氧化钾(2.8g,0.05mol)、氟尿嘧啶(6.5g,0.05mol)和N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂(60mL，N,N-二甲基甲酰胺与水的体积比1:0.5)，室温搅拌30分钟，逐步升温至65～75℃反应1～2小时。缓慢降至室温，缓慢搅拌结晶2～3小时。过滤，滤饼用冷水洗涤。55～65℃真空干燥8～10小时，得氟尿嘧啶钾一水合物的白色固体7.7g，摩尔收率82.8％，水分测定9.0％；X射线粉末衍射光谱如附图10所示，差示扫描量热分析及热重分析曲线如附图11所示。
实施例八：
于反应瓶中加入氟尿嘧啶(6.5g,0.05mol)和二甲亚砜与水的混合溶剂(60mL，二甲亚砜与水的体积比1:4)，室温搅拌30分钟，逐步升温至65～75℃至溶解。缓慢降至室温，缓慢结晶2～3小时。过滤，滤饼用冷水洗涤。55～65℃真空干燥8～10小时，得氟尿嘧啶的白色固体5.4g，摩尔收率83.1％；X射线粉末衍射光谱如附图12所示，差示扫描量热分析及热重分析曲线如附图13所示。
实施例九：
按照药典方法，对氟尿嘧啶钾一水合物晶型A(实施例一)、氟尿嘧啶钾一水合物晶型B(实施例七)和氟尿嘧啶晶型I(实施例八)的溶解性进行对照研究，结果如下：
上述溶解性比较试验表明，氟尿嘧啶钾一水合物晶型A是制备氟尿嘧啶钾注射剂的优选晶型，对于提高生物利用度和减少药物用量具有显著的效果。因而也具有较好的成药性，尤其适合制成注射剂或粉针制剂。
实施例十：
按照药典方法，将氟尿嘧啶钾一水合物晶型A(实施例一)、氟尿嘧啶钾一水合物晶型B(实施例七)和氟尿嘧啶晶型I(实施例八)分别在高温、高湿及其光照的条件下进行10天的加速试验，加速试验结果如下：
上述稳定性比较试验结果表明，氟尿嘧啶钾一水合物晶型A、氟尿嘧啶钾一水合物晶型B以及氟尿嘧啶晶型I具有相似的稳定性，因而同样具有较好的成药性，可形成药物组合物或制剂，用于多种肿瘤，特别是对胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤的预防和治疗。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (13)

1.一种如式I所示的氟尿嘧啶钾一水合物，
2.根据权利要求1所述氟尿嘧啶钾一水合物，其特征在于其具有晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在8.7±0.2°、17.5±0.2°、22.7±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、29.4±0.2°、30.9±0.2°或35.4±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述氟尿嘧啶钾一水合物，其特征在于：所述晶型A的差示扫描量热及热重分析曲线显示其吸热峰之一的起始温度为57±3℃，该吸热峰的峰值为87±3℃；另一吸热峰的起始温度为312±3℃，该吸热峰的峰值为315±3℃；放热峰的起始温度为261±3℃，放热峰的峰值为271±3℃；加热至314±5℃开始分解。
4.一种如权利要求2所述氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：氟尿嘧啶与氢氧化钾在混合溶剂中进行溶解成盐，再经过结晶、过滤和干燥得到所述氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A。
5.根据权利要求4所述氟尿嘧啶钾一水合物的晶型A制备方法，其特征在于：
(a).所述氟尿嘧啶和氢氧化钾的投料摩尔比为1:0.1～2.0；
(b).所述混合溶剂为甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醇中的一种与水形成的混合溶剂，所述混合溶剂中甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醇与水的体积比为1:0.1～5；
(c).所述溶解成盐时的温度为25～100℃，所述结晶时的温度为0～45℃；
(d).所述干燥的方式为常压干燥、真空干燥或热风干燥；所述干燥温度为45～75℃；所述干燥时间为1～12小时。
6.根据权利要求1所述氟尿嘧啶钾一水合物，其特征在于其具有晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射光谱的2Theta值在5.7±0.2°、9.9±0.2°、15.2±0.2°、17.3±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、26.6±0.2°、29.1±0.2°、30.2±0.2°、30.8±0.2°、32.5±0.2°或35.6±0.2°处具有特征峰。
7.根据权利要求6所述氟尿嘧啶钾一水合物，其特征在于：所述晶型B的差示扫描量热及热重分析曲线显示其吸热峰之一的起始温度为56±3℃，该吸热峰的峰值为72±3℃；另一吸热峰的起始温度为309±3℃，该吸热峰的峰值为311±3℃；放热峰的起始温度为243±3℃，放热峰的峰值为254±3℃；加热至310±5℃开始分解。
8.一种如权利要求6所述氟尿嘧啶钾一水合物的晶型B的制备方法，，其特征在于其包括如下步骤：氟尿嘧啶与氢氧化钾在N,N-二甲基甲酰胺与水所形成的混合溶剂中进行溶解成盐反应，再经过结晶、过滤和干燥得到所述氟尿嘧啶钾一水合物的晶型B。
9.根据权利要求8所述的氟尿嘧啶钾一水合物的晶型B的制备方法，其特征在于：
(a).所述氟尿嘧啶和氢氧化钾的投料摩尔比为1:0.5～1.5；
(b).所述混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与水的体积比为1:0.1～1；
(c).所述溶解成盐时的温度为25～100℃，所述结晶时的温度为0～45℃；
(d).所述干燥的方式为常压干燥、真空干燥或热风干燥；所述干燥温度为45～75℃；所述干燥时间为1～12小时。
10.一种药物组合物，其特征在于其包含治疗有效量的如权利要求2-5任一项所述氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型A以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。
11.一种药物组合物，其特征在于其包含治疗有效量的如权利要求6-9任一项所述氟尿嘧啶钾一水合物及其晶型B以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。
12.一种如权利要求10或11所述药物组合物在用于治疗或预防肿瘤上的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述用途包括用于治疗或预防胃癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、子宫颈癌、鼻癌、肺癌、肝癌、膀胱癌或皮肤癌引起的症状或疾病。
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