RU2599785C2 - Кристаллические формы 5-хлор-n2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-n4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина - Google Patents
Кристаллические формы 5-хлор-n2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-n4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2599785C2 RU2599785C2 RU2013132947/04A RU2013132947A RU2599785C2 RU 2599785 C2 RU2599785 C2 RU 2599785C2 RU 2013132947/04 A RU2013132947/04 A RU 2013132947/04A RU 2013132947 A RU2013132947 A RU 2013132947A RU 2599785 C2 RU2599785 C2 RU 2599785C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- crystalline form
- isopropoxy
- chloro
- methyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Изобретение относится к новым кристаллическим формам А и В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]пиримидин-2,4-диамина, а также к вариантам способа их получения. Кристаллические формы могут найти применение для получения лекарственного средства для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы. К таким расстройствам относятся доброкачественные и злокачественные опухоли, различные виды рака, выбранные из анапластической крупноклеточной лимфомы, воспалительной миофиброластичной опухоли, саркомы, рака легких, бронхов, простаты и др. Кристаллические формы охарактеризованы показателями порошковой рентгеновской дифракции, характеристическими полосами поглощения инфракрасного излучения. При этом форма А имеет согласно дифференциальной сканирующей калориметрии температуру плавления 174°С, температуру разложения выше 250°С и потерю веса при сушке равную 0,1% при 200°С, как определено термогравиметрическим анализом. Форма В согласно дифференциальной сканирующей калориметрии имеет температуру плавления 162°С, температуру разложения выше 250°С и потерю веса при сушке равную 0,05% при 200°С, как установлено термогравиметрическим анализом. Способ получения кристаллической формы включает взаимодействие дигидрохлорида 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]пиримидин-2,4-диамина с двумя эквивалентами водного гидроксида натрия в растворителе ацетон:вода в соотношении 1:1-5:1 и 1:1-1:5 (об./об.) при нагревании в пределах 30-70С, охлаждение до 20±3С с добавлением воды, и сушку в вакууме. Кристаллические формы, как показали опыты, дают в 3 раза более высокое содержание вещества в плазме, т. е.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащие их, и способам лечения с их применением.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Полиформизм означает существование более чем одной кристаллической формы вещества. Данная способность химического вещества кристаллизоваться в более чем одну кристаллическую форму может иметь огромное влияние на срок хранения, растворимость, свойства состава и технологические свойства лекарства. Кроме того, действие лекарства может зависеть от полиморфизма молекулы лекарства. Разные полиморфы могут иметь разные скорости поглощения в организме, приводящие к более низкой или более высокой биологической активности, чем хотелось бы. В крайних случаях, нежелательный полиморф может даже демонстрировать токсичность. Появление неизвестной кристаллической формы в процессе производства может иметь значительное воздействие.
Понимание и управление полиформизмом, в таком случае, дает определенное преимущество в привлечении новых лекарств на рынок. Прежде всего, предсказание любых возможных полиморфов для лекарственного средства может быть использовано для уменьшения возможности загрязнения в процессе производства лекарства или хранения рядом с другими полиморфными формами. В некоторых случаях неспособность поймать загрязнение может иметь опасные для жизни последствия. Кристаллизация нежелательного полиморфа в процессе производства может означать недели или даже месяцы простоя производства, пока ученые найдут и исправят причину новой кристаллической формы или пройти через еще один цикл испытаний, чтобы получить одобрение для новой кристаллической формы.
Во-вторых, понимание, какие кристаллические формы лекарства возможны в некоторых случаях, позволяет исследователям максимизировать желаемые свойства соединения, такие как растворимость, свойства состава, технологические свойства и срок хранения. Понимание данных факторов в начале разработки нового лекарства может означать более активное, более стабильное или более дешевое промышленное лекарство.
Соединение 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин, в форме свободного основания, формулы
(I)
является ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK), членом инсулинового рецептора суперсемейства рецепторных тирозинкиназ. Соединение (I) было первоначально описано в WO 2008/073687 Al в качестве примера 7, соединение 66.
Однако, WO 2008/073687 Al, не предоставляет информации о кристаллических формах 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина или его соответствующих солей. Были раскрыты кристаллические формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, которые являются полезными в лечение заболеваний, которые отвечают на ингибирование активности киназы анапластической лимфомы, очагово-адгезивной киназы (FAK), дзета-цепь-ассоциированной протеинкиназы 70 (ZAP-70), инсулин-подобного фактора роста (IGF-1R) или их комбинаций. Кристаллические формы проявляют новые физические свойства, которые могут быть использованы для того чтобы получить новые фармакологические свойства, и которые могут быть использованы в разработке лекарственного средства 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает по существу чистые кристаллические формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую: (а) терапевтически эффективное количество по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина; и (б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, который содержит этап взаимодействия 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина гидрохлорида в растворителе по меньшей мере с двумя эквивалентами водного гидроксида натрия.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, который содержит этап нагревания смеси двух кристаллических форм 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина в растворителе.
Настоящее изобретение также предлагает способ лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.
Настоящее изобретение также предлагает применение по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина для получения медикамента для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы.
Настоящее изобретение также предлагает способ лечения расстройств, выбранных из доброкачественной или злокачественной опухоли; рака, выбранного из анапластической крупноклеточной лимфомы; не-ходжкинской лимфомы; воспалительной миофиброластичной опухоли; нейробластомы; саркомы; легких, немелкоклеточного рака легких; бронхов; простаты; молочной железы (включая случайный рак молочной железы и страдающих болезнью Каудена); поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта; толстой кишки; прямой кишки; карциномы толстой кишки; колоректальной аденомы; щитовидной железы; печени; внутрипеченочных желчных проток; гепатоцеллюлярного; надпочечника; желудка; желудочного; глиомы; глиобластомы; эндометрия; меланомы; почек; почечной лоханки; мочевого пузыря; тела матки; шейки матки; влагалища; яичника; множественной миеломы; пищевода; лейкемии; острого миелолейкоза; хронического миелолейкоза; лимфолейкоза; миелоидного лейкоза; мозга; карциномы мозга; полости рта и глотки, гортани; тонкой кишки; и меланомы, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг.1 изображена порошковая рентгенограмма для кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.
На Фиг.2 изображена дифференциальная сканирующая калориметрическая кривая для кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.
На Фиг.3 изображена термогравиметрическая диаграмма для кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.
На Фиг.4 изображена порошковая рентгенограмма для кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.
На Фиг.5 изображена дифференциальная сканирующая калориметрическая кривая для кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.
На Фиг.6 изображена термогравиметрическая диаграмма для кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина получено в индивидуальных кристаллических формах. Данные «кристаллическая(ие) форма(ы)» (или «кристаллическая(ие) модификация(и)» или «полиморфная(ые) форма(ы)» или «полиморф(ы)» в качестве терминов будут использоваться взаимозаменяемо) различаются по отношению к термодинамической стабильности, физическим параметрам, рентгеновской структуре и способам получения. Кроме того, «аморфный» относится к неупорядоченному твердому состоянию. Следует отметить, что разные образцы особой кристаллической формы будут иметь одни и те же основные пики порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), но могут быть различия в порошковых образцах по отношению к незначительным пикам. Кроме того, термин «около» по отношению к максимальным значениям (в градусах) XRPD, как правило, означает в пределах 0,3°, более предпочтительно в пределах 0,2° и наиболее предпочтительно в пределах 0,1° от заданного значения. Альтернативно термин «около» означает (в данном и во всех контекстах) предел общепринятого стандарта ошибки среднего, при рассмотрении любым специалистом в данной области техники. В данном контексте термин «по существу чистый» означает, что более 80% одной кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина или его соли присутствует или выделено, предпочтительно по меньшей мере 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% одной из кристаллической форм, описанных здесь, присутствует.
В одном варианте осуществления выделена по существу чистая кристаллическая форма 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, которую называют кристаллической формой А. Форма А свободного основания относительно не гигроскопична при 84%-ной относительной влажности (RH) и проявляет незначительное увеличение в поглощении влаги при 93% RH. Она имеет хорошую растворимость при рН 1, прекрасную растворимость в воде и хорошую растворимость в органических растворителях (11 мг/мл при РН 1, 0.21 мг/мл в воде и 40 мг/мл в метаноле соответственно). Она превращается в гидрохлоридную соль (нестехиометрически) в (0.1 N HCl) растворе при рН 1 в течение 72 часов. рН 1%-ной суспензии в воде составляет 6,86.
XRPD кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет дифракционные пики, имеющие максимумы при углах дифракции 7,2°, 8,1°, 10,8°, 12,0°, 12,4°, 13,4°, 14,4°, 14,8°, 15,7°, 16,9°, 17,7°, 18,5°, 19,0°, 19,5°, 20,0°, 20,3°, 21,1°, 21,6°, 22,4°, 22,6°, 23,0°, 24,1°, 24,5°, 25,5°, 26,0°, 26,2°, 27,0°, 27,3°, 28,3°, 29,0°, 29,1°, 30,6°, 31,3°, 32,8°, 33,5°, 34,2° и 36,4° (2θ градусов) как представлено образцом XRPD на Фиг.1.
Кристаллическая форма А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет следующие термические параметры: температура плавления, Тп (начало) 174°C, как установлено дифференциальной сканирующей калориметрией при скорости сканирования 10°С/мин.(Фиг.2), точка разложения, Т>250°С и потеря веса при сушке равная 0,1% при 200°С, как установлено термогравиметрическим анализом и представлено на Фиг.3.
Инфракрасный спектр преобразования Фурье (FT-IR) кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет основные полосы (в единицах волновых чисел, см-1) при 3440,4, 3318,9, 2973,7, 2931,3, 2921,7, 1596,8, 1562,1, 1498,4, 1442,5, 1409,7, 1382,7, 1311,4, 1284,4, 1270,9, 1251,6, 1224,6, 1139,7, 1126,2, 1139,7, 1126,2, 1105,0, 1081,9, 1049,1, 1020,2, 1012,5, 952,7, 937,3, 894,8, 877,5, 860,1, 848,5, 817,7, 798,4, 781,0, 763,7, 756,0, 732,8, 686,6, 665,3, 644,1, 586,3 и 543,8.
В другом варианте осуществления, выделена по существу чистая кристаллическая форма 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, которую называют кристаллической формой В.
XRPD кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет дифракционные пики, имеющие максимумы при углах дифракции 5,1°, 5,5°, 5,6°, 9,5°, 9,6°, 10,1°, 11,0°, 11,8°, 12,1°, 12,6°, 13,7°, 14,5°, 14,9°, 15,2°, 16,1°, 16,6°, 16,7°, 17,0°, 17,1°, 17,5°, 17,7°, 18,0°, 18,8°, 19,0°, 19,3°, 19,5°, 20,5°, 20,9°, 21,5°, 21,9°, 22,1°, 22,4°, 22,8°, 23,2°, 23,7°, 23,9°, 24,3°, 24,5°, 24,8°, 25,1°, 25,4°, 25,9°, 26,4°, 26,8°, 27,8°, 28,1°, 28,6°, 29,1°, 29,6°, 29,8°, 30,6°, 31,6°, 32,7°, 33,5°, 34,2°, 35,4°, 35,6° и 36,8° (2θ градусов) как представлено образцом XRPD на Фиг.4.
Кристаллическая форма В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет следующие термические параметры: температура плавления, Тп (начало) 162°C, как установлено дифференциальной сканирующей калориметрией при скорости сканирования 10°С/мин.(Фиг.5), точка разложения, Т>250°С и потеря веса при сушке равная 0,05% при 200°С, как установлено термогравиметрическим анализом и представлено на Фиг.6.
Инфракрасный спектр преобразования Фурье (FT-IR) кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина проявляет основные полосы (волновые числа, см-1) при 3418,7, 3309,5, 3202,3, 2976,2, 2936,3, 2806,9, 2731,8, 1683,9, 1652,8, 1598,4, 1568,9, 1507,0, 1483,5, 1447,1, 1411,0, 1314,9, 1288,1, 1261,1, 1220,8, 1195,7, 1170,8, 1140,1, 1124,6, 1083,2, 1053,3, 1010,1, 947,1, 874,5, 776,0, 758,7, 734,5, 706,5, 678,5, 652,1, 586,3, 544,7, 519,1, 472,6 и 456,8.
В примерном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ получения по существу чистых кристаллических форм 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина. Кристаллические формы получены из растворителя или смешанных растворителей, содержащих хороший растворитель, в котором соединение легко растворимо и плохой растворитель, в котором оно более труднорастворимо, может быть также применен при условии, что кристаллизация из смеси возможна, используя выбранную смесь растворителей. Примеры хороших растворителей включают метанол, этанол и изопропанол, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, этилацетат, тетрагидрофуран и ацетон. Примером плохого растворителя является, например, вода.
В одном варианте осуществления кристаллическая форма А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина получена взаимодействием 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин гидрохлорида в водном ацетоне с по меньшей мере двумя эквивалентами водного гидроксида натрия. Отношение ацетон:вода успешно примененное в соответствии с изобретением составляет от 1:1 до 5:1 и 1:1 до 1:5 (объем/объем, об./об.), включая 1:1 и 3:1.Температура реакции составляет от 20°С до 70°C, включая 55°С.
В одном варианте осуществления кристаллическая форма А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина содержит менее 1% по массе общих примесей. В другом варианте осуществления полиморфная форма А содержит менее 0,5% по массе общих примесей. В еще одном варианте осуществления полиморфная форма А содержит менее 0,1% по массе общих примесей.
В другом варианте осуществления кристаллическая форма В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина приготовлена взаимодействием 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина с водной хлороводородной кислотой и последующим добавлением гидроксида натрия. Температура реакции составляет от 20°С до 70°C.
В другом варианте осуществления кристаллическая форма В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина превращена в кристаллическую форму А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина добавлением небольшого количества кристаллической формы А (1% по массе или менее, называемое затравкой) к суспензии или раствору формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина в водном ацетоне. Температура, успешно примененная для затравки, составляет 20-40°С.
В данном контексте термин «затравка», может быть использован как существительное для описания одного или более кристаллов кристаллического соединения формулой (I). Термин «внеси затравку» также может быть использован как глагол для описания акта введения упомянутых одного или более кристаллов кристаллического соединения формулой (I) в окружающую среду (включая, но, не ограничиваясь ими, например, раствор, смесь, суспензию или дисперсию) что приводит к образованию большего количества кристаллов кристаллического соединения формулой (I).
В другом варианте осуществления кристаллическая форма В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина превращена в кристаллическую форму А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина нагреванием суспензии или раствора, содержащего кристаллическую форму В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина в водном ацетоне. Смешанные растворители, успешно примененные, включают, например, ацетон/вода и этанол/вода. В предпочтительном варианте осуществления отношение ацетон:вода, успешно примененное, составляет от 1:1 до 5:1 (объем/объем, об./об.), включая 1:1 и 3:1. Температура реакции составляет от 30°С до 70°C, включая 50°С.
В примерном варианте осуществления предложена фармацевтическая композиция, содержащая: (а) терапевтически эффективное количество по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина; и (b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) терапевтически эффективное количество по существу чистой кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина; и (b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
По меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель существует в виде разбавителя, носителя средства или наполнителя и может быть легко выбран любым специалистом обычной квалификации в данной области техники и будет определен от желаемого способа введения. Иллюстративные примеры подходящих способов введения включают оральный, назальный, парентеральный, местный, трансдермальный и ректальный. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут принимать любую фармацевтическую форму, признанную специалистом в данной области как подходящую. Подходящие фармацевтические формы включают твердые, полутвердые, жидкие или лиофилизированные составы, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли.
В примерном варианте осуществления предлагается использование по существу чистой кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина для получения лекарственного средства для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы. В предпочтительном варианте осуществления медикамент содержит: (а) терапевтически эффективное количество по существу чистой кристаллической формы А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина. Медикамент полезен при лечении заболеваний, которые отвечают на ингибирование активности киназы анапластической лимфомы, очагово-адгезивной киназы (FAK), дзета-цепь-ассоциированной протеинкиназы 70 (ZAP-70), инсулин-подобного фактора роста (IGF-1R) или их комбинаций. Заболевания выбраны из доброкачественной или злокачественной опухоли; рака, выбранного из анапластической крупноклеточной лимфомы; не-ходжкинской лимфомы; воспалительной миофиброластичной опухоли; нейробластомы; саркомы; легких, немелкоклеточного рака легких; бронхов; простаты; молочной железы (включая случайный рак молочной железы и страдающих болезнью Каудена); поджелудочной железы, рака желудочно-кишечного тракта; толстой кишки; прямой кишки; карциномы толстой кишки; колоректальной аденомы; щитовидной железы; печени; внутрипеченочных желчных проток; гепатоцеллюлярного; надпочечника; желудка; желудочного; глиомы; глиобластомы; эндометрия; меланомы; почек; почечной лоханки; мочевого пузыря; тела матки; шейки матки; влагалища; яичника; множественной миеломы; пищевода; лейкемии; острого миелолейкоза; хронического миелолейкоза; лимфолейкоза; миелоидного лейкоза; мозга; карциномы мозга; полости рта и глотки, гортани; тонкой кишки; и меланомы. «Терапевтически эффективное количество» означает количество кристаллической формы, которое при введении субъекту, нуждающемуся в этом, является достаточным для осуществления лечения болезненных состояний, облегченных ингибированием активности протеин-киназы. Количество данного соединения по изобретению, которое будет терапевтически эффективным, будет варьироваться в зависимости от факторов, таких как болезненное состояние и его тяжесть, личность субъекта, нуждающегося в этом, и так далее, количество которого может быть запросто определено специалистами в данной области техники. Предпочтительно более 80%, более предпочтительно по меньшей мере 85%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% введенной кристаллической формы является одной из форм изобретения. Как отмечалось выше, иллюстративные способы введения включают оральный, назальный, парентеральный, местный, трансдермальный и ректальный. Введение кристаллической формы может быть выполнено введением фармацевтической композиции данного изобретения или с помощью любых других эффективных средств.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения будут продемонстрированы со ссылкой на следующие примеры. Следует понимать, что данные примеры раскрыты исключительно с целью иллюстрации изобретения и не должны восприниматься никоим образом, как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1
Получение формы А 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил-фенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина.
5-Хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина дигидрохлоридная соль.
Соединение 2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил) анилина дигидрохлорид (33,00 г, 85,25 ммоль) и 2,5-дихлор-N-(2-(изопропил сульфонил)фенил)пиримидин-4-амин (32,53 г) добавляли в 3-горлую 500 мл круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термопарой, дефлегматором и N2 на входе и выходе. Добавляли растворитель, 2-пропанол (255,0 г, 325 мл) и смесь нагревали до кипячения при 82±2°С и перемешивали в течение по меньшей мере 14 часов. Смесь охлаждали до 22±3°С в течение 1 часа и перемешивали при 22±3°С в течение 3 часов. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали 3×40 г (3×15 мл) 2-пропанолом. Твердое вещество сушили при 50±5°С/10 мбар в течение 16 часов с образованием 44,63 г 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил-фенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин дигидрохлоридной соли. Химическая чистота (как установлено ВЭЖХ): 97%. Скорректированный выход: 71,6%. LOD (пределы обнаружения) = 11,6%. Дигидрохлоридную соль перекристаллизовывали с использованием смеси ацетон:вода (10/1, об./об.). Химическая чистота (как установлено ВЭЖХ): 98,8%.
Форма А 5-Хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина.
7,00 г 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина дигидрохлорида и 21,0 г смеси ацетон:вода (3:1, об./об.) добавляли в сухой и чистый кристаллизатор при температуре окружающей среды. Смесь нагревали до 55±3°С в течение около 20 минут, чтобы получить прозрачный раствор. Горячий раствор фильтровали и 2,6 г ацетона и воды добавляли к смеси. Поддерживая нагревание 14,69 г (около 58% по весу) водного раствора NaOH добавляли в течение периода около 0,5 часа. Реакционную смесь выдерживали при 55±3°С в течение дополнительных 2 часов с получением не совсем белой суспензии. Дополнительные 10,82 г (около 58% по весу) водного раствора NaOH добавляли к горячему раствору в течение периода около 1,5 часа с получением густой не совсем белой суспензии. Суспензию охлаждали до 20±3°С в течение периода около 45 минут и 47,0 г деионизированной (DI) воды добавляли в течение около 30 минут и не совсем белую суспензию перемешивали при 20±3°С в течение 1 часа. Суспензию фильтровали и промывали 2×25,0 г деионизированной (DI) водой. Влажный осадок сушили около 17 часов в вакуумной печи при 50±3°С и 10 мбар при продувке N2 с получением 6,06 г не совсем белого или желтовато-коричневого твердого вещества, 5,30 г 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина. Выход: 87,5%. Форма А была идентифицирована и подтверждена его соответствующими образцом XRPD (порошковой рентгенограммы), FT-IR (инфракрасным спектром преобразования Фурье) и термическими параметрами.
Пример 2
Получение формы В 5-Хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина.
5,58 г 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина растворили в 50 мл 1,0 N HC1 при 30-40°С с получением прозрачного раствора. 200 мл 0,3 N раствора NaOH добавляли к этому прозрачному раствору по каплям в течение 20 минут при 20-23°С. Была получена мутная смесь, которую нагревали при перемешивании при 40-42°C в течение 2 часов и затем нагревали до 50-55°С в течение 2 часов. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и суспензию фильтровали. Влажный осадок промывали 3×20 мл воды и сушили под вакуумом с получением 5,30 г белого твердого вещества. Выход: 95%. Форма B была идентифицирована и подтверждена его соответствующими образцом XRPD (порошковой рентгенограммы), FT-IR (инфракрасным спектром преобразования Фурье) и термическими параметрами.
Пример 3
Получение формы А 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина затравкой суспензии формы В 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина с формой А.
Небольшое количество кристаллической формы А 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина (0,1-1,0% по массе) добавляли к суспензии кристаллической формы В 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина в водном ацетоне при перемешивании при комнатной температуре. Кристаллическую форму анализировали с помощью ее соответствующего профиля мутности или XRPD (порошковой рентгенограммы). Количество полученной по существу чистой формы А, зависит от растворителя, отношения ацетона к воде по объему и количества использованной «затравки» А, как представлено в таблице 1.
Таблица 1 | ||
Затравка кристаллической формы В с формой А | ||
Система растворителей Ацетон:вода (об./об.) |
Форма А «затравка» (масса %) |
XPRD после 24 часов |
1:9 | 1,0 | Форма В + Форма А |
1:9 | 0,1 | Форма В |
3:7 | 1,0 | Форма А |
3:7 | 0,1 | Форма В + Форма А |
1:1 | 1,0 | Форма А (при 2 часах) |
1:1 | 0,1 | Форма А (при 4 часах) |
Пример 4
Превращение формы В 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина в форму А 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина нагреванием в водном растворителе.
Суспензию кристаллической формы В 5-хлор-N-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-илфенил)-N-2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина нагревали в водном растворителе при перемешивании. Превращение кристаллической формы В в кристаллическую форму А анализировали с помощью ее соответствующего профиля мутности или XRPD (порошковой рентгенограммы). Количество полученной по существу чистой формы А и ее соответствующее время конверсии зависит от системы растворителя и температуры, как представлено в таблице 2.
Таблица 2 | ||||
Превращение кристаллической формы В в кристаллическую форму А | ||||
Система расторителей (ν/ν) |
Температура ºС |
Время конверсии (часы) |
Время введения (часы) |
Выход (%) |
1:1 ацетон:вода | 35 | >3 | - | - |
1:1 ацетон:вода | 40 | 2 | 1 | 99,1 |
1:1 ацетон:вода | 50 | 1,5 | 0,1 | 97,6 |
1:1 этанол:вода | 35 | 2 | 38 | >99 |
1:1 этанол:вода | 50 | 1 | 4 | >99 |
Claims (27)
1. Кристаллическая форма А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, проявляющая пики порошковой рентгеновской дифракции, имеющие максимумы при углах дифракции, выбранные из 7,2°, 8,1°, 10,8°, 12,0°, 12,4°, 13,4°, 14,4°, 14,8°, 15,7°, 16,9°, 17,7°, 18,5°, 19,0°, 19,5°, 20,0°, 20,3°, 21,1°, 21,6°, 22,4°, 22,6°, 23,0°, 24,1°, 24,5°, 25,5°, 26,0°, 26,2°, 27,0°, 27,3°, 28,3°, 29,0°, 29,1°, 30,6°, 31,3°, 32,8°, 33,5°, 34,2° и 36,4° (2θ градусов).
2. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая температуру плавления 174°С как определено дифференциальной сканирующей калориметрией.
3. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая температуру разложения выше 250°С и потерю веса при сушке равную 0,1% при 200°С как определено термогравиметрическим анализом.
4. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая характеристические полосы поглощения инфракрасного излучения при 3440,4, 3318,9, 2973,7, 2931,3, 2921,7, 1596,8, 1562,1, 1498,4, 1442,5, 1409,7, 1382,7, 1311,4, 1284,4, 1270,9, 1251,6, 1224,6, 1139,7, 1126,2, 1139,7, 1126,2, 1105,0, 1081,9, 1049,1, 1020,2, 1012,5, 952,7, 937,3, 894,8, 877,5, 860,1, 848,5, 817,7, 798,4, 781,0, 763,7, 756,0, 732,8, 686,6, 665,3, 644,1, 586,3 и 543,8 (в единицах волновых чисел, см-1).
5. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая менее 1,0% по массе общих примесей.
6. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая менее 0,5% по массе общих примесей.
7. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая менее 0,1% по массе общих примесей.
8. Кристаллическая форма В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина, проявляющая пики порошковой рентгеновской дифракции, имеющие максимумы при углах дифракции 5,1°, 5,5°, 5,6°, 9,5°, 9,6°, 10,1°, 11,0°, 11,8°, 12,1°, 12,6°, 13,7°, 14,5°, 14,9°, 15,2°, 16,1°, 16,6°, 16,7°, 17,0°, 17,1°, 17,5°, 17,7°, 18,0°, 18,8°, 19,0°, 19,3°, 19,5°, 20,5°, 20,9°, 21,5°, 21,9°, 22,1°, 22,4°, 22,8°, 23,2°, 23,7°, 23,9°, 24,3°, 24,5°, 24,8°, 25,1°, 25,4°, 25,9°, 26,4°, 26,8°, 27,8°, 28,1°, 28,6°, 29,1°, 29,6°, 29,8°, 30,6°, 31,6°, 32,7°, 33,5°, 34,2°, 35,4°, 35,6° и 36,8° (2θ градусов).
9. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая температуру плавления 162°С как определено дифференциальной сканирующей калориметрией.
10. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая температуру разложения выше 250°С и потерю веса при сушке равную 0,05% при 200°С как установлено термогравиметрическим анализом.
11. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая характеристические полосы поглощения инфракрасного излучения при 3418,7, 3309,5, 3202,3, 2976,2, 2936,3, 2806,9, 2731,8, 1683,9, 1652,8, 1598,4, 1568,9, 1507,0, 1483,5, 1447,1, 1411,0, 1314,9, 1288,1, 1261,1, 1220,8, 1195,7, 1170,8, 1140,1, 1124,6, 1083,2, 1053,3, 1010,1, 947,1, 874,5, 776,0, 758,7, 734,5, 706,5, 678,5, 652,1, 586,3, 544,7, 519,1, 472,6 и 456,8 (в единицах волновых чисел, см-1).
12. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая менее 1,0% по массе общих примесей.
13. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая менее 0,5% по массе общих примесей.
14. Кристаллическая форма по п. 8, имеющая менее 0,1% по массе общих примесей.
15. Фармацевтическая композиция для применения для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Фармацевтическая композиция для применения для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по п. 8 и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Способ получения кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по любому из пунктов 1-14, который включает взаимодействие 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина дигидрохлорида в растворителе ацетон : вода в соотношении от 1:1 до 5:1 и от 1:1 до 1:5 (об/об) по меньшей мере с двумя эквивалентами водного гидроксида натрия, при нагревании реагентов при температуре в пределах 30-70°С, охлаждении до 20±3°C с добавлением воды и сушку в вакууме.
18. Способ по п. 17, в котором растворителем является ацетон : вода (3:1) по объему.
19. Способ по п. 18, дополнительно включающий нагревание реагентов при температуре 55±3°С.
20. Способ превращения кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по п. 8 в кристаллическую форму А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по п. 1 добавлением 0,1-1,0% масс. кристаллической формы А к суспензии формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина в растворителе ацетон: вода при температуре в диапазоне 20-40°С.
21. Способ по п. 20, в котором количество добавленной формы А составляет 1,0% по массе или менее.
22. Способ по п. 21, где растворителем является ацетон : вода (1:1) по объему при температуре в диапазоне 20-40°С.
23. Способ превращения кристаллической формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по п. 8 в кристаллическую форму А 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по п. 1 нагреванием суспензии формы В 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина в растворителе ацетон: вода при температуре в диапазоне 30-70°С.
24. Способ по п. 23, где растворителем является ацетон : вода в соотношении от 1:1 до 5:1 по объему при температуре в диапазоне от 35 до 50°С.
25. Способ по п. 23, где растворителем является ацетон : вода в соотношении 1:1 по объему при температуре 50°С.
26. Применение кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по любому из пунктов 1-14 для получения лекарственного средства для лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы.
27. Способ лечения расстройств, опосредованных киназой анапластической лимфомы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества кристаллической формы 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина по п. 1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201061424194P | 2010-12-17 | 2010-12-17 | |
US61/424,194 | 2010-12-17 | ||
PCT/US2011/065030 WO2012082972A1 (en) | 2010-12-17 | 2011-12-15 | Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016136823A Division RU2746159C2 (ru) | 2010-12-17 | 2011-12-15 | Кристаллические формы 5-хлор-n2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-n4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013132947A RU2013132947A (ru) | 2015-01-27 |
RU2599785C2 true RU2599785C2 (ru) | 2016-10-20 |
RU2599785C3 RU2599785C3 (ru) | 2019-04-24 |
Family
ID=45464892
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013132947A RU2599785C3 (ru) | 2010-12-17 | 2011-12-15 | Кристаллические формы 5-хлор-n2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-n4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина |
RU2016136823A RU2746159C2 (ru) | 2010-12-17 | 2011-12-15 | Кристаллические формы 5-хлор-n2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-n4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016136823A RU2746159C2 (ru) | 2010-12-17 | 2011-12-15 | Кристаллические формы 5-хлор-n2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-n4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9309229B2 (ru) |
EP (3) | EP2651918B1 (ru) |
JP (1) | JP5916752B2 (ru) |
KR (4) | KR20130130022A (ru) |
CN (7) | CN104262324A (ru) |
AR (2) | AR084309A1 (ru) |
AU (1) | AU2011343775B2 (ru) |
BR (1) | BR112013015000A2 (ru) |
CA (1) | CA2821102C (ru) |
CL (1) | CL2013001723A1 (ru) |
CO (1) | CO6801792A2 (ru) |
CY (2) | CY1119474T1 (ru) |
DK (2) | DK2651918T3 (ru) |
EC (1) | ECSP13012770A (ru) |
ES (3) | ES2643016T3 (ru) |
GT (1) | GT201300153A (ru) |
HR (2) | HRP20171477T1 (ru) |
HU (1) | HUE041845T2 (ru) |
IL (1) | IL226474A (ru) |
LT (2) | LT2651918T (ru) |
MA (1) | MA34771B1 (ru) |
MX (1) | MX338210B (ru) |
MY (2) | MY164810A (ru) |
NZ (1) | NZ610713A (ru) |
PE (1) | PE20140698A1 (ru) |
PL (2) | PL2651918T3 (ru) |
PT (2) | PT2651918T (ru) |
RS (1) | RS57771B1 (ru) |
RU (2) | RU2599785C3 (ru) |
SG (2) | SG10201510082XA (ru) |
SI (2) | SI3121171T1 (ru) |
TN (1) | TN2013000216A1 (ru) |
TW (2) | TWI576343B (ru) |
WO (1) | WO2012082972A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201303599B (ru) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2011343775B2 (en) | 2010-12-17 | 2015-12-03 | Novartis Ag | Crystalline forms of 5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl- 4-piperidin-4-yl-phenyl)-N4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl] -pyrimidine-2,4-diamine |
AU2013344049B2 (en) | 2012-11-06 | 2017-12-21 | Fochon Pharmaceuticals, Ltd. | ALK kinase inhibitors |
KR101656382B1 (ko) * | 2014-02-28 | 2016-09-09 | 한국화학연구원 | 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 |
CN105272921A (zh) * | 2014-06-09 | 2016-01-27 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物 |
CN105294649B (zh) * | 2014-07-30 | 2019-05-14 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种Ceritinib化合物及其药物组合物 |
CN105294650A (zh) * | 2014-08-01 | 2016-02-03 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种Ceritinib化合物及其药物组合物 |
TN2017000157A1 (en) | 2014-10-21 | 2018-10-19 | Ariad Pharma Inc | Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine |
WO2016081538A1 (en) | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of ceritinib and salts thereof |
CN105601614A (zh) * | 2014-11-21 | 2016-05-25 | 奥浦顿(上海)医药科技有限公司 | 一种色瑞替尼晶型及其制备方法 |
WO2016082795A1 (zh) * | 2014-11-28 | 2016-06-02 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 色瑞替尼的晶型i及其制备方法 |
CN105622577A (zh) * | 2014-11-29 | 2016-06-01 | 江苏先声药业有限公司 | 一种色瑞替尼的新晶型及其制备方法 |
WO2016108123A2 (en) * | 2014-12-17 | 2016-07-07 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Pure amorphous and amorphous solid dispersion of ceritinib |
WO2016098070A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Crystalline form of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine |
WO2016098042A1 (en) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Use of ceritinib (ldk-378) in the treatment of fes or fer mediated disorders, in particular proliferative disorders |
EP3328848A1 (en) | 2015-07-28 | 2018-06-06 | Zentiva, K.S. | Solid forms of ceritinib free base |
CN105061397B (zh) * | 2015-08-07 | 2018-01-02 | 武汉英普瑞医药科技有限公司 | 一种色瑞替尼的c型晶型及其制备方法与应用 |
CN106699743B (zh) | 2015-11-05 | 2020-06-12 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | 嘧啶类衍生物及其用途 |
WO2017152858A1 (zh) * | 2016-03-11 | 2017-09-14 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 色瑞替尼的晶型及其制备方法 |
WO2017158619A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Natco Pharma Limited | A modified process for the preparation of ceritinib and amorphous form of ceritinib |
JP2019196359A (ja) * | 2019-06-17 | 2019-11-14 | ノバルティス アーゲー | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 |
GB201915618D0 (en) | 2019-10-28 | 2019-12-11 | Univ Oslo | ALK inhibitors for treatment of ALK-negative cancer and antibody-mediated diseases |
US20230348443A1 (en) * | 2020-01-17 | 2023-11-02 | Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Crystal form of polycyclic anaplastic lymphoma kinase inhibitor |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008073687A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
RU2401260C2 (ru) * | 2004-08-27 | 2010-10-10 | Новартис Аг | Пиримидиновые производные |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
MXPA06001759A (es) * | 2003-08-15 | 2006-05-12 | Novartis Ag | 2,4-pirimidinadiaminas utiles en el tratamiento de enfermedades neoplasticas, desordenes del sistema inmune e inflamatorios. |
UA100846C2 (ru) | 2006-12-08 | 2013-02-11 | Айерем Елелсі | Соединения и композиция как ингибиторы протеинкиназы |
BRPI0815979A2 (pt) * | 2007-08-28 | 2017-06-13 | Irm Llc | compostos e composições com inibidores de quinase, bem como uso dos mesmos |
WO2009032694A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Dana Farber Cancer Institute | Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
US8592432B2 (en) * | 2008-04-07 | 2013-11-26 | Bei Chen | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
HUE035029T2 (en) * | 2008-05-21 | 2018-03-28 | Ariad Pharma Inc | Kinase inhibitor phosphorus derivatives |
EP2440534A2 (en) * | 2009-06-10 | 2012-04-18 | Cellzome Limited | Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors |
TWI481607B (zh) | 2009-12-17 | 2015-04-21 | Lundbeck & Co As H | 作為pde10a酵素抑制劑的2-芳基咪唑衍生物 |
JP2014501246A (ja) | 2010-12-17 | 2014-01-20 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 殺菌・殺カビ性アゾ環式アミド |
AU2011343775B2 (en) | 2010-12-17 | 2015-12-03 | Novartis Ag | Crystalline forms of 5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl- 4-piperidin-4-yl-phenyl)-N4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl] -pyrimidine-2,4-diamine |
WO2012083306A2 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators |
CN105294650A (zh) | 2014-08-01 | 2016-02-03 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种Ceritinib化合物及其药物组合物 |
WO2016081538A1 (en) | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of ceritinib and salts thereof |
CN107107792B (zh) | 2014-11-21 | 2020-05-19 | Tk控股公司 | 气囊模块 |
CN105622577A (zh) | 2014-11-29 | 2016-06-01 | 江苏先声药业有限公司 | 一种色瑞替尼的新晶型及其制备方法 |
JP2017537927A (ja) | 2014-12-04 | 2017-12-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | がん(骨髄腫)を処置するための抗cs1および抗pd1抗体の併用 |
WO2016098070A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Crystalline form of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine |
EP3328848A1 (en) | 2015-07-28 | 2018-06-06 | Zentiva, K.S. | Solid forms of ceritinib free base |
CN105061397B (zh) | 2015-08-07 | 2018-01-02 | 武汉英普瑞医药科技有限公司 | 一种色瑞替尼的c型晶型及其制备方法与应用 |
-
2011
- 2011-12-15 AU AU2011343775A patent/AU2011343775B2/en active Active
- 2011-12-15 SI SI201131583T patent/SI3121171T1/sl unknown
- 2011-12-15 AR ARP110104703A patent/AR084309A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-12-15 BR BR112013015000A patent/BR112013015000A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-12-15 KR KR1020137018605A patent/KR20130130022A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-12-15 CA CA2821102A patent/CA2821102C/en active Active
- 2011-12-15 PL PL11806079T patent/PL2651918T3/pl unknown
- 2011-12-15 RS RS20181240A patent/RS57771B1/sr unknown
- 2011-12-15 LT LTEP11806079.7T patent/LT2651918T/lt unknown
- 2011-12-15 US US13/993,217 patent/US9309229B2/en active Active
- 2011-12-15 EP EP11806079.7A patent/EP2651918B1/en not_active Revoked
- 2011-12-15 PE PE2013001425A patent/PE20140698A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-12-15 PL PL16167355T patent/PL3121171T3/pl unknown
- 2011-12-15 CN CN201410457562.9A patent/CN104262324A/zh active Pending
- 2011-12-15 DK DK11806079.7T patent/DK2651918T3/en active
- 2011-12-15 RU RU2013132947A patent/RU2599785C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-12-15 MY MYPI2013001848A patent/MY164810A/en unknown
- 2011-12-15 CN CN201710063792.0A patent/CN106831716A/zh active Pending
- 2011-12-15 EP EP16167355.3A patent/EP3121171B1/en active Active
- 2011-12-15 JP JP2013544762A patent/JP5916752B2/ja active Active
- 2011-12-15 CN CN201610217386.0A patent/CN106008462A/zh active Pending
- 2011-12-15 ES ES11806079.7T patent/ES2643016T3/es active Active
- 2011-12-15 KR KR1020187007996A patent/KR20180032680A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-12-15 MX MX2013006952A patent/MX338210B/es active IP Right Grant
- 2011-12-15 NZ NZ610713A patent/NZ610713A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-15 WO PCT/US2011/065030 patent/WO2012082972A1/en active Application Filing
- 2011-12-15 DK DK16167355.3T patent/DK3121171T3/en active
- 2011-12-15 CN CN202011050061.0A patent/CN112125884A/zh active Pending
- 2011-12-15 EP EP18186197.2A patent/EP3453708B8/en active Active
- 2011-12-15 SG SG10201510082XA patent/SG10201510082XA/en unknown
- 2011-12-15 KR KR1020207009828A patent/KR102325775B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-15 CN CN201180060435XA patent/CN103282359A/zh active Pending
- 2011-12-15 LT LTEP16167355.3T patent/LT3121171T/lt unknown
- 2011-12-15 RU RU2016136823A patent/RU2746159C2/ru active
- 2011-12-15 CN CN201710063793.5A patent/CN107056751A/zh active Pending
- 2011-12-15 ES ES18186197T patent/ES2905973T3/es active Active
- 2011-12-15 PT PT118060797T patent/PT2651918T/pt unknown
- 2011-12-15 SI SI201131289T patent/SI2651918T1/sl unknown
- 2011-12-15 HU HUE16167355A patent/HUE041845T2/hu unknown
- 2011-12-15 MY MYPI2016001551A patent/MY177742A/en unknown
- 2011-12-15 PT PT16167355T patent/PT3121171T/pt unknown
- 2011-12-15 CN CN202210792464.5A patent/CN114989139A/zh active Pending
- 2011-12-15 ES ES16167355T patent/ES2696526T3/es active Active
- 2011-12-15 KR KR1020197005138A patent/KR20190022903A/ko active Search and Examination
- 2011-12-15 SG SG2013039342A patent/SG190856A1/en unknown
- 2011-12-16 TW TW100146987A patent/TWI576343B/zh active
- 2011-12-16 TW TW105112710A patent/TWI576344B/zh active
-
2013
- 2013-05-17 ZA ZA2013/03599A patent/ZA201303599B/en unknown
- 2013-05-17 TN TNP2013000216A patent/TN2013000216A1/fr unknown
- 2013-05-20 IL IL226474A patent/IL226474A/en active IP Right Grant
- 2013-06-14 CL CL2013001723A patent/CL2013001723A1/es unknown
- 2013-06-17 GT GT201300153A patent/GT201300153A/es unknown
- 2013-06-28 MA MA36066A patent/MA34771B1/fr unknown
- 2013-07-04 CO CO13158446A patent/CO6801792A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-07-16 EC ECSP13012770 patent/ECSP13012770A/es unknown
-
2016
- 2016-03-02 US US15/058,489 patent/US20160175305A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-10-03 HR HRP20171477TT patent/HRP20171477T1/hr unknown
- 2017-10-11 CY CY20171101064T patent/CY1119474T1/el unknown
-
2018
- 2018-10-22 HR HRP20181737TT patent/HRP20181737T1/hr unknown
- 2018-11-09 CY CY181101192T patent/CY1121017T1/el unknown
-
2021
- 2021-03-19 AR ARP210100698A patent/AR122395A2/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2401260C2 (ru) * | 2004-08-27 | 2010-10-10 | Новартис Аг | Пиримидиновые производные |
WO2008073687A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BASTIN R J; et al.,Salt Selection and Optimisation for Pharmaceutical New Chemical Entities. ORGANIC PROCESS RESEARCH AND DEVELOPMENT, 20000101, Vol:4, Nr:5, Page(s):427 - 435. CAIRA M R, CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS,TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, Vol:198, Page(s):163 - 208. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2599785C2 (ru) | Кристаллические формы 5-хлор-n2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-n4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина | |
EP2509963B1 (en) | Crystalline forms of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea and salts thereof. | |
EP3205653A1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
KR20200074942A (ko) | 리보시클립 염 및 이의 고상 형태 | |
TWI705060B (zh) | 一種mek激酶抑制劑的對甲苯磺酸鹽、其結晶形式及製備方法 | |
US10640487B2 (en) | Solid state forms of Nilotinib salts |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND4A | Extension of patent duration |
Effective date: 20190424 |