KR20190022903A - 5-클로로-ｎ2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-ｎ4[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 - Google Patents

5-클로로-ｎ2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-ｎ4[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일-페닐)-N-2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민의 특정 결정질 형태를 기술한다. 본 발명은 추가로 상기 결정질 형태를 제조하는 방법, 상기 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 질환 치료를 위해 상기 결정질 형태 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

5-클로로-Ｎ2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-Ｎ4[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 {CRYSTALLINE FORMS OF 5-CHLORO-N2-(2-ISOPROPOXY-5-METHYL-4-PIPERIDIN-4-YL-PHENYL)-N4[2-(PROPANE-2-SULFONYL)-PHENYL]-PYRIMIDINE-2,4-DIAMINE}
본 발명은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태, 상기를 제조하는 방법, 상기를 포함하는 제약 조성물, 및 상기를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
다형성이란 한 물질이 1개 초과의 결정질 형태로 존재한다는 것을 의미한다. 1개 초과의 결정질 형태로 결정화할 수 있는 화학 물질의 상기와 같은 능력은 약물의 저장 수명, 가용성, 제제 특성, 및 프로세싱 특성에 지대한 영향을 미칠 수 있다. 추가로, 약물 작용은 약물 분자의 다형성에 의해 영향을 받을 수 있다. 상이한 다형체는 상이한 체내 흡수율을 가질 수 있고, 이로써 생물학적 활성은 원하는 것보다 더 낮거나 높아질 수 있다. 아주 심한 경우에, 원치않는 다형체는 심지어 독성을 보일 수도 있다. 제조 동안 알려지지 않은 결정질 형태가 발생한다면, 이는 큰 영향을 미칠 수 있다.
그렇다면, 다형성을 이해하고 제어하는 것이 신약물을 시장에 출시함에 있어서 단연 유리하게 작용한다. 다른 무엇보다도, 약물 제품에 대한 임의의 가능한 다형체를 예측하는 것을 사용함으로써 약물 제조 또는 보관 동안 다른 다형체 형태에 의한 오염 가능성을 감소시킬 수 있다. 일부 경우에서는 오염물을 포획하지 못하면 생명을 위협하는 결과를 초래할 수 있다. 제조 동안 의도하지 않은 다형체를 결정화한다는 것은 과학자가 새로운 결정질 형태의 원인을 찾아내고 그를 정정하거나, 새로운 결정질 형태에 대해 승인받기 위해 또 다른 회차의 검사를 거치는 동안의 수주 또는 심지어는 수개월에 걸친 제조 휴지 기간을 의미할 수 있다.
두번째로는, 특정 경우에 약물의 어떤 결정질 형태가 가능한지를 이해함으로써 연구원들은 화합물의 바람직한 특성, 예컨대, 가용성, 제제 특성, 프로세싱 특성, 및 저장 수명을 최대화시킬 수 있다. 신규 약물 개발에서 조기에 상기와 같은 인자를 이해한다는 것이 활성이 더 크거나, 안정성이 더 크거나, 제조 비용이 더 저렴한 약물을 의미할 수 있다.
하기 화학식 I의 유리 염기 형태인 화합물 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민은, 수용체 티로신 키나제의 인슐린 수용체 수퍼패밀리의 구성원인, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제이다. 화합물 I은 원래 WO 2008/073687 A1의 실시예 7에서 화합물 66으로서 기술된 바 있다:
<화학식 I>
Figure pat00001
그러나, WO 2008/073687 A1에는 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 또는 그의 상응하는 염의 결정질 형태에 대한 정보가 제공되어 있지 않다. 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태가 역형성 림프종 키나제 활성, 국소 부착 키나제 (FAK), 제타-쇄-결합 단백질 키나제 70 (ZAP-70) 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1R) 또는 그의 조합의 억제에 대해 반응하는 질환을 치료하는 데 유용하다는 것이 발견되었다. 결정질 형태는 새로운 약리학적 특성을 수득하기 위해 이용될 수 있고, 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 약물 제품 개발에 사용될 수 있는 새로운 물리학적 특성을 보인다.
발명의 개요
본 발명은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태를 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 치료 유효량의 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태; 및 (b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 용매 중의 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 디히드로클로라이드를 2 당량 이상의 수성 수산화나트륨과 반응시키는 단계를 포함하는, 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 용매 중 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 2가지 결정질 형태의 혼합물을 가열하는 단계를 포함하는, 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 역형성 림프종 키나제에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 역형성 림프종 키나제에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 역형성 림프종 키나제에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 양성 또는 악성 종양; 역형성 대세포 림프종; 비-호지킨 림프종; 염증성 근섬유모세포 종양; 신경모세포종; 육종; 폐, 비-소세포 폐암; 기관지암; 전립선암; 유방암 (산발성 유방암 및 코든병 환자 포함); 췌장암; 위장관암; 결장암; 직장암; 결장암종; 결장직장 선종; 갑상선암; 간암; 간내 담관암; 간세포암; 부신암; 위(stomach)암; 위(gastric)암; 신경교종; 교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암; 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 질암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 백혈병; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 뇌암종; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 및 흑색종으로부터 선택되는 암으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A에 대한 시차 주사 열량측정 곡선을 도시한 것이다.
도 3은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A에 대한 열중량 분석 플롯을 도시한 것이다.
도 4는 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B에 대한 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 5는 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B에 대한 시차 주사 열량측정 곡선을 도시한 것이다.
도 6은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B에 대한 열중량 분석 플롯을 도시한 것이다.
화합물 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민은 별개의 결정질 형태로 수득된다. 이러한 "결정질 형태(들)" (또는 "결정질 변형물(들)" 또는 "다형체 형태(들)" 또는 "다형체(들)," 상기 용어들은 본원에서 상호교환적으로 사용될 것이다)는 열역학적 안정성, 물리적 파라미터, x선 구조 및 제조 방법과 관련하여 상이하다. 추가로, "비정질"이란 무질서한 고체 상태를 의미한다. 특정 결정질 형태의 상이한 샘플은 동일한 주(major) X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 공유할 수 있지만, 부(minor) 피크와 관련해서는 분말 패턴에 있어서 차이가 날 수 있다는 것에 주의하여야 한다. 추가로, XRPD 최대치 (°)와 관련하여 "약"이라는 용어는 일반적으로 주어진 값의 0.3° 이내, 더욱 바람직하게 0.2° 이내, 및 가장 바람직하게는 0.1° 이내에 있다는 것을 의미한다. 별법으로, 당업계의 숙련가에 의해 간주될 때, "약"이라는 용어는 (상기 및 모든 문맥에서) 평균의 허용 표준 오차 범위 내에 있다는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "실질적으로 순수한"이라는 용어는 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 한 결정질 형태 또는 그의 염이 80% 초과로 존재하거나, 단리되어 있다는 것, 바람직하게는 본원에 기술된 결정질 형태 중 하나가 85% 이상, 더욱 바람직하게 90% 이상, 및 가장 바람직하게는 95% 이상으로 존재한다는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태 A로 지칭되는, 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태가 단리된다. 유리 염기의 형태 A는 84% 상대 습도 (RH)에서 상대적으로 비-흡습성이고, 93% RH에서 작은 수분 흡수성 증가를 보인다. pH 1에서 우수한 용해도, 적당한 수용해도 및 유기 용매 중 우수한 용해도를 가진다 (각각 11 mg/mL (pH 1), 물 중 0.21 mg/mL 및 메탄올 중 40 mg/mL). 이는 72시간에 걸쳐 pH 1 (0.1 N HCl) 용액에서 히드로클로라이드 염 (비-화학양론적)으로 전환된다. 물 중 1% 현탁액의 pH는 6.86이다.
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A의 XRPD는 도 1에 요약되어 있는 XRPD 패턴에서와 같이, 회절 각도 7.2°, 8.1°, 10.8°, 12.0°, 12.4°, 13.4°, 14.4°, 14.8°, 15.7°, 16.9°, 17.7°, 18.5°, 19.0°, 19.5°, 20.0°, 20.3°, 21.1°, 21.6°, 22.4°, 22.6°, 23.0°, 24.1°, 24.5°, 25.5°, 26.0°, 26.2°, 27.0°, 27.3°, 28.3°, 29.0°, 29.1°, 30.6°, 31.3°, 32.8°, 33.5°, 34.2° 및 36.4° (2θ 도)에서 최대치를 가지는 회절 피크를 보인다.
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A는 하기 열적 파라미터를 보인다: 10℃/분의 주사율로 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 바, 융점 Tm (시작점) 174℃ (도 2), 열중량 분석법에 의해 측정되고, 도 3에 요약되어 있는 바, 분해점 T > 250℃, 및 200℃에서의 건조에 따른 중량 손실 0.1%.
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A의 퓨리에 변환 적외선 (FT-IR: Fourier Transform Infrared) 스펙트럼은 3440.4, 3318.9, 2973.7, 2931.3, 2921.7, 1596.8, 1562.1, 1498.4, 1442.5, 1409.7, 1382.7, 1311.4, 1284.4, 1270.9, 1251.6, 1224.6, 1139.7, 1126.2, 1139.7, 1126.2, 1105.0, 1081.9, 1049.1, 1020.2, 1012.5, 952.7, 937.3, 894.8, 877.5, 860.1, 848.5, 817.7, 798.4, 781.0, 763.7, 756.0, 732.8, 686.6, 665.3, 644.1, 586.3 및 543.8의 주 밴드 (파수 단위 cm- 1)를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 B로 지칭되는, 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태가 단리된다.
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B의 XRPD는 도 4에 요약되어 있는 XRPD 패턴에서와 같이, 회절 각도 5.1°, 5.5°, 5.6°, 9.5°, 9.6°, 10.1°, 11.0°, 11.8°, 12.1°, 12.6°, 13.7°, 14.5°, 14.9°, 15.2°, 16.1°, 16.6°, 16.7°, 17.0°, 17.1°, 17.5°, 17.7°, 18.0°, 18.8°, 19.0°, 19.3°, 19.5°, 20.5°, 20.9°, 21.5°, 21.9°, 22.1°, 22.4°, 22.8°, 23.2°, 23.7°; 23.9°, 24.3°, 24.5°, 24.8°, 25.1°, 25.4°, 25.9°, 26.4°, 26.8°, 27.8°, 28.1°, 28.6°, 29.1°, 29.6°, 29.8°, 30.6°, 31.6°, 32.7°, 33.5°, 34.2°, 35.4°, 35.6° 및 36.8° (2θ 도)에서 최대치를 가지는 회절 피크를 보인다.
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B는 하기 열적 파라미터를 보인다: 10℃/분의 주사율로 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 바, 융점 Tm (시작점) 162℃ (도 5), 열중량 분석법에 의해 측정되고, 도 6에 요약되어 있는 바, 분해점 T > 250℃, 및 200℃에서의 건조에 따른 중량 손실 0.05%.
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B의 퓨리에 변환 적외선 (FT-IR) 스펙트럼은 3418.7, 3309.5, 3202.3, 2976.2, 2936.3, 2806.9, 2731.8, 1683.9, 1652.8, 1598.4, 1568.9, 1507.0, 1483.5, 1447.1, 1411.0, 1314.9, 1288.1, 1261.1, 1220.8, 1195.7, 1170.8, 1140.1, 1124.6, 1083.2, 1053.3, 1010.1, 947.1, 874.5, 776.0, 758.7, 734.5, 706.5, 678.5, 652.1, 586.3, 544.7, 519.1, 472.6, 및 456.8의 주 밴드 (파수 단위 cm-1)를 나타낸다.
예시적인 실시양태에서, 본 발명은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 결정질 형태는 한 용매로부터, 또는 화합물이 그 중에서 쉽게 가용성인 양(good) 용매, 및 화합물이 그 중에서 더욱 난용성인 빈(poor) 용매를 포함하는 혼합 용매로부터 제조되고, 이는 또한 선택된 용매 혼합물을 사용하여 상기 혼합물로부터 결정화가 이루어질 수 있다면, 사용될 수 있다. 양 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 포름산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 아세톤을 포함한다. 빈 용매의 예로는 예컨대, 물이 있다.
한 실시양태에서, 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A는 수성 아세톤 중 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 디히드로클로라이드를 2 당량 이상의 수성 수산화나트륨과 반응시킴으로써 제조된다. 본 발명에 따라 유용하게 사용되는 아세톤:물의 비 범위는 1:1 내지 3:1을 비롯한, 1:1 내지 5:1 및 1:1 내지 1:5 (부피:부피, v/v)이다. 반응 온도 범위는 55℃를 비롯한, 20℃ 내지 70℃이다.
한 실시양태에서, 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A는 총 불순물을 1중량% 미만으로 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 A는 총 불순물을 0.5중량% 미만으로 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 A는 총 불순물을 0.1중량% 미만으로 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B는 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민을 수성 염산과 반응시킨 후, 이어서 수산화나트륨을 첨가함으로써 제조된다. 반응 온도 범위는 20℃ 내지 70℃이다.
또 다른 실시양태에서, 소량의 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A (1중량% 이하, 시딩으로서 지칭된다)를 수성 아세톤 중의 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 형태 B의 현탁액 또는 용액에 첨가함으로써 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B를 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A로 전환시킨다. 시딩을 위해 유용하게 사용되는 온도 범위는 20-40℃이다.
본원에서 사용되는 바, "시드"라는 용어는 화학식 I의 결정질 화합물의 하나 이상의 결정을 기술하는 명사로서 사용될 수 있다. "시드"라는 용어는 또한 상기의, 화학식 I의 결정질 화합물의 하나 이상의 결정을 (예컨대, 용액, 혼합물, 현탁액, 또는 분산액을 포함하나, 이에 한정되지 않는) 환경으로 도입하여 화학식 I의 결정질 화합물의 추가의 결정이 형성되게 하는 행위를 기술하는 동사로서도 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 수성 아세톤 중의 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B를 함유하는 현탁액 또는 용액을 가열함으로써 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B를 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A로 전환시킨다. 유용하게 사용되는 혼합 용매로는 예를 들어, 아세톤/물 및 에탄올/물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 유용하게 사용되는 아세톤:물 비의 범위는 1:1 내지 3:1을 비롯한, 1:1 내지 5:1 (부피: 부피, v/v)이다. 반응 온도 범위는 50℃를 비롯한, 30℃ 내지 70℃이다.
예시적인 실시양태에서, (a) 치료 유효량의 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태; 및 (b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 (a) 치료 유효량의 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태 A; 및 (b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
하나 이상의 제약상 허용되는 담체는 희석제, 비히클, 또는 부형제 형태이며, 이는 당업계의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있고, 원하는 투여 방식에 의해 결정될 것이다. 적합한 투여 방식에 대한 예시적인 일례로는 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 및 직장 투여를 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 적합한 것으로 인식될 수 있는, 임의의 제약 형태를 취할 수 있다. 적합한 제약 형태로는 고체, 반고체, 액체 또는 동결건조된 제제, 예컨대, 정제, 분제, 캡슐제, 좌제, 현탁제, 리포좀, 및 에어로졸을 포함한다.
예시적인 실시양태에서, 역형성 림프종 키나제에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태의 용도를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 의약은 (a) 치료 유효량의 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 실질적으로 순수한 결정질 형태 A를 포함한다. 의약은 역형성 림프종 키나제 활성, 국소 부착 키나제 (FAK), 제타-쇄-결합 단백질 키나제 70 (ZAP-70) 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1R) 및 그의 조합의 억제에 대해 반응하는 질환을 치료하는 데 유용하다. 상기 질환은 양성 또는 악성 종양; 역형성 대세포 림프종; 비-호지킨 림프종; 염증성 근섬유모세포 종양; 신경모세포종; 육종; 폐암; 기관지암; 전립선암; 유방암 (산발성 유방암 및 코든병 환자 포함); 췌장암; 위장관암; 결장암; 직장암; 결장암종; 결장직장 선종; 갑상선암; 간암; 간내 담관암; 간세포암; 부신암; 위암; 위암; 신경교종; 교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암; 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 질암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 백혈병; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 뇌암종; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 및 흑색종으로부터 선택되는 암으로부터 선택된다. "치료 유효량"이란, 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되었을 때, 단백질 키나제 활성의 억제에 의해 경감되는 질환 병증을 치료하는 데 충분한, 본 발명의 결정질 형태의 양을 의미하는 것으로 한다. 본 발명의 주어진 화합물의 치료학상 유효한 양은 인자, 예컨대, 질환 병증 및 그의 중증도, 그를 필요로 하는 대상체의 정체 등에 따라 달라질 것이며, 상기 양은 당업계의 숙련가에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 바람직하게 80% 초과, 더욱 바람직하게 85% 이상, 더욱더 바람직하게 90% 이상, 및 가장 바람직하게 95% 이상의 결정질 형태를 투여하는 것이 본 발명의 형태 중 하나이다. 상기 언급한 바와 같이, 예시적인 투여 방식으로는 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피, 및 직장 투여를 포함한다. 결정질 형태의 투여는 본 발명의 제약 조성물의 투여에 의해, 또는 임의의 다른 유효 수단에 의해 달성될 수 있다.
이제, 본 발명의 구체적인 실시양태는 하기 실시예를 참고로 하여 입증될 것이다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 예시하는 것으로서 개시되는 것이며, 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되서는 안된다는 것을 이해하여야 한다.
실시예 1
5- 클로로 -N-(2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4- 일페닐 )-N-2-( 이소프로필술포닐 )페닐)-2,4-디아민의 형태 A의 제조
5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일페닐)-N-2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민 디-히드로클로라이드 염
화합물 2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일) 아닐린 디히드로클로라이드 (33.00 g, 85.25 mmol) 및 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필 술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (32.53 g)을 기계식 교반, 열전대, 환류 응축기 및 N2 흡입구-배출구가 장착된, 500 mL짜리 3-목 둥근 바닥형 플라스크에 첨가하였다. 용매인 2-프로판올 (255.0 g, 325 mL)을 첨가하고, 혼합물을 82±2℃에서 가열 환류시키고, 14시간 이상 동안 교반하였다. 혼합물을 1시간 동안에 걸쳐 22±3℃로 냉각시키고, 3시간 동안 22±3℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 3 x 40 g (3 x 51 mL)의 2-프로판올로 세정하였다. 고체를 50±5℃/10 mbar로 16시간 동안 건조시켜 44.63 g의 5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일페닐)-N-2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민 디-히드로클로라이드 염을 수득하였다. (HPLC에 의해 측정된) 화학적 순도: 97.3%. 보정 수율: 71.6%. LOD = 11.60%. 아세톤:물 (10:1,v/v)을 사용하여 디히드로클로라이드 염을 재결정화하였다. (HPLC에 의해 측정된) 화학적 순도: 98.8%.
5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일페닐)-N-2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민의 형태 A
주변 온도에서 7.00 g의 5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일) 페닐)-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민 디-히드로클로라이드 및 21.0 g의 아세톤:물 (3:1, v/v)을 건조된 깨끗한 결정화기에 첨가하였다. 혼합물을 약 20분에 걸쳐 55±3℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 뜨거운 용액을 여과하고, 2.6 g의 아세톤 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 계속해서 가열하면서, 14.69 g (약 58중량%)의 NaOH 수용액을 약 0.5시간 동안에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 55±3℃에서 추가의 2시간 동안 유지시켜 회백색 슬러리를 수득하였다. 추가의 10.82 g (약 58중량%)의 NaOH 수용액을 1.5시간 동안에 걸쳐 뜨거운 용액에 첨가하여 농후한 회백색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 약 45분 동안에 걸쳐 20±3℃로 냉각시키고, 47.0 g의 탈이온수 (DI)를 약 30분 동안에 걸쳐 첨가하고, 회백색 슬러리를 20±3℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 2 x 25.0 g의 DI 수로 세정하였다. 습식 케이크를 N2 퍼지하에 50±3℃ 및 10 mbar에서 진공 오븐에서 약 17시간 동안 건조시켜 6.06 g의 회백색 또는 황갈색 고체, 5.30 g의 5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민을 수득하였다. 수율: 87.5%. 그의 상응하는 XRPD 패턴, FT-IR 및 열적 파라미터에 의해 형태 A를 찾아 확인하였다.
실시예 2
5- 클로로 -N-(2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4- 일페닐 )-N-2-( 이소프로필술포닐 )페닐)-2,4-디아민의 형태 B의 제조
5.58 g의 5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민을 30-40℃에서 50 mL의 1.0 N HCl에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 200 mL의 0.3 N NaOH를 20-23℃에서 20분 동안에 걸쳐 상기 투명한 용액에 적가하였다. 혼탁한 혼합물을 수득하고, 이를 40-42℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열한 후, 이어서, 2시간 동안 50-55℃로 가열하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 슬러리를 여과하였다. 습식 케이크를 3 x 20 mL 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 5.30 g의 회백색 고체를 수득하였다. 수율: 95%. 그의 상응하는 XRPD 패턴, FT-IR 및 열적 파라미터에 의해 형태 B를 찾아 확인하였다.
실시예 3
5- 클로로 -N-(2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4- 일페닐 )-N-2-( 이소프로필술포닐 )페닐)-2,4-디아민의 형태 B의 현탁액에 형태 A를 시딩함으로써 5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일페닐)-N-2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민의 형태 A 제조
소량의 5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일페닐)-N-2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민의 결정질 형태 A (0.1-1.0중량%)를 실온에서 교반하면서, 수성 아세톤 중의 5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일페닐)-N-2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민의 결정질 형태 B의 현탁액에 첨가하였다. 그의 상응하는 탁도 프로파일 또는 XRPD에 의해 결정질 형태를 분석하였다. 실질적으로 순수한 형태 A의 수득량은 하기 표 1에 요약되어 있는 바와 같이, 용매, 아세톤 대 물의 부피비, 및 "시드" A의 사용량에 영향을 받았다.
Figure pat00002
실시예 4
수성 용매 중에서의 가열에 의한 5- 클로로 -N-(2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일페닐)-N-2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민의 형태 B의 5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일페닐)-N-2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민의 형태 A로의 전환
5-클로로-N-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일페닐)-N-2-(이소프로필술포닐)페닐)-2,4-디아민의 결정질 형태 B의 현탁액을 교반하면서 수성 용매 중에서 가열하였다. 그의 상응하는 탁도 프로파일에 의해 또는 XRPD에 의해 결정질 형태 B의 결정질 형태 A로의 전환을 분석하였다. 실질적으로 순수한 형태 A의 수득량 및 그의 상응하는 전환 시간은 하기 표 2에 요약되어 있는 바와 같이, 용매계 및 온도에 영향을 받았다.
Figure pat00003

Claims (26)

  1. 7.2°, 8.1°, 10.8°, 12.0°, 12.4°, 13.4°, 14.4°, 14.8°, 15.7°, 16.9°, 17.7°, 18.5°, 19.0°, 19.5°, 20.0°, 20.3°, 21.1°, 21.6°, 22.4°, 22.6°, 23.0°, 24.1°, 24.5°, 25.5°, 26.0°, 26.2°, 27.0°, 27.3°, 28.3°, 29.0°, 29.1°, 30.6°, 31.3°, 32.8°, 33.5°, 34.2° 및 36.4° (2θ 도)의 회절 각도에서 최대치를 가지는 X선 분말 회절 피크를 보이는, 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A.
  2. 제1항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 융점이 174℃인 결정질 형태 A.
  3. 제1항에 있어서, 열중량 분석법에 의해 측정된 분해점이 250℃ 초과이고 200℃에서의 건조에 따른 중량 손실이 0.1%인 결정질 형태 A.
  4. 제1항에 있어서, 3440.4, 3318.9, 2973.7, 2931.3, 2921.7, 1596.8, 1562.1, 1498.4, 1442.5, 1409.7, 1382.7, 1311.4, 1284.4, 1270.9, 1251.6, 1224.6, 1139.7, 1126.2, 1139.7, 1126.2, 1105.0, 1081.9, 1049.1, 1020.2, 1012.5, 952.7, 937.3, 894.8, 877.5, 860.1, 848.5, 817.7, 798.4, 781.0, 763.7, 756.0, 732.8, 686.6, 665.3, 644.1, 586.3 및 543.8 (파수 단위 cm- 1)에서 특징적인 적외선 흡수 밴드를 가지는 결정질 형태 A.
  5. 제1항에 있어서, 총 불순물을 1.0중량% 미만으로 가지는 결정질 형태 A.
  6. 제1항에 있어서, 총 불순물을 0.5중량% 미만으로 가지는 결정질 형태 A.
  7. 제1항에 있어서, 총 불순물을 0.1중량% 미만으로 가지는 결정질 형태 A.
  8. 5.1°, 5.5°, 5.6°, 9.5°, 9.6°, 10.1°, 11.0°, 11.8°, 12.1°, 12.6°, 13.7°, 14.5°, 14.9°, 15.2°, 16.1°, 16.6°, 16.7°, 17.0°, 17.1°, 17.5°, 17.7°, 18.0°, 18.8°, 19.0°, 19.3°, 19.5°, 20.5°, 20.9°, 21.5°, 21.9°, 22.1°, 22.4°, 22.8°, 23.2°, 23.7°, 23.9°, 24.3°, 24.5°, 24.8°, 25.1°, 25.4°, 25.9°, 26.4°, 26.8°, 27.8°, 28.1°, 28.6°, 29.1°, 29.6°, 29.8°, 30.6°, 31.6°, 32.7°, 33.5°, 34.2°, 35.4°, 35.6° 및 36.8° (2θ 도)의 회절 각도에서 최대치를 가지는 X선 분말 회절 피크를 보이는, 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B.
  9. 제8항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 융점이 162℃인 결정질 형태 B.
  10. 제8항에 있어서, 열중량 분석법에 의해 측정된 분해점이 250℃ 초과이고 200℃에서의 건조에 따른 중량 손실이 0.05%인 결정질 형태 B.
  11. 제8항에 있어서, 3418.7, 3309.5, 3202.3, 2976.2, 2936.3, 2806.9, 2731.8, 1683.9, 1652.8, 1598.4, 1568.9, 1507.0, 1483.5, 1447.1, 1411.0, 1314.9, 1288.1, 1261.1, 1220.8, 1195.7, 1170.8, 1140.1, 1124.6, 1083.2, 1053.3, 1010.1, 947.1, 874.5, 776.0, 758.7, 734.5, 706.5, 678.5, 652.1, 586.3, 544.7, 519.1, 472.6, 및 456.8 (파수 단위 cm- 1)에서 특징적인 적외선 흡수 밴드를 가지는 결정질 형태 B.
  12. 제8항에 있어서, 총 불순물을 1.0중량% 미만으로 가지는 결정질 형태 B.
  13. 제8항에 있어서, 총 불순물을 0.5중량% 미만으로 가지는 결정질 형태 B.
  14. 제8항에 있어서, 총 불순물을 0.1중량% 미만으로 가지는 결정질 형태 B.
  15. 제1항의 결정질 형태 A 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 양성 또는 악성 종양; 역형성 대세포 림프종; 비-호지킨 림프종; 염증성 근섬유모세포 종양; 신경모세포종; 육종; 폐, 비-소세포 폐암; 기관지암; 전립선암; 산발성 유방암 및 코든병 환자를 포함한 유방암; 췌장암; 위장관암; 결장암; 직장암; 결장암종; 결장직장 선종; 갑상선암; 간암; 간내 담관암; 간세포암; 부신암; 위장암; 위암; 신경교종; 교모세포종; 자궁내막암; 신장암; 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 질암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 백혈병; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 뇌암종; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 및 흑색종으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  16. 제8항의 결정질 형태 B 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 양성 또는 악성 종양; 역형성 대세포 림프종; 비-호지킨 림프종; 염증성 근섬유모세포 종양; 신경모세포종; 육종; 폐, 비-소세포 폐암; 기관지암; 전립선암; 산발성 유방암 및 코든병 환자를 포함한 유방암; 췌장암; 위장관암; 결장암; 직장암; 결장암종; 결장직장 선종; 갑상선암; 간암; 간내 담관암; 간세포암; 부신암; 위장암; 위암; 신경교종; 교모세포종; 자궁내막암; 신장암; 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 질암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 백혈병; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 뇌암종; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 및 흑색종으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  17. 용매 중의 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 디히드로클로라이드를 2 당량 이상의 수성 수산화나트륨과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태를 제조하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 용매가 아세톤:물 (3:1) (부피비)인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 반응물을 30-70℃ 범위의 온도에서 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 반응물을 55℃의 온도에서 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제1항에서 정의된 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A를 용매 중의 제8항에서 정의된 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B의 현탁액에 첨가함으로써, 제8항에서 정의된 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B를 제1항에서 정의된 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A로 전환시키는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 형태 A의 첨가량이 1.0중량% 이하인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 용매가 20-40℃ 범위 온도의 아세톤:물 (1:1) (부피비)인 방법.
  24. 용매 중의 제8항에서 정의된 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 형태 B의 현탁액을 가열시킴으로써, 제8항에서 정의된 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 B를 제1항에서 정의된 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-피페리딘-4-일-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민의 결정질 형태 A로 전환시키는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 용매가 30℃ 내지 70℃ 범위 온도의 1:1 내지 5:1 부피비의 아세톤:물인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 용매가 50℃ 온도의 1:1의 부피비의 아세톤:물인 방법.
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