RS57771B1 - Kristalni oblici 5-hloro-n2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina - Google Patents

Kristalni oblici 5-hloro-n2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina

Info

Publication number
RS57771B1
RS57771B1 RS20181240A RSP20181240A RS57771B1 RS 57771 B1 RS57771 B1 RS 57771B1 RS 20181240 A RS20181240 A RS 20181240A RS P20181240 A RSP20181240 A RS P20181240A RS 57771 B1 RS57771 B1 RS 57771B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
piperidin
isopropoxy
chloro
methyl
Prior art date
Application number
RS20181240A
Other languages
English (en)
Inventor
Lili Feng
Baoqing Gong
Piotr H Karpinski
Liladhar Murlidhar Waykole
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45464892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57771(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS57771B1 publication Critical patent/RS57771B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001] Predstavljeni pronalazak se odnosi na kristalne oblike 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, metode njihovog dobijanja, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na pomenuto jedinjenje za primenu u načinima lečenja.
Osvrt na stanje u oblasti pronalaska
[0002] Polimorfizam označava postojanje više od jednog kristalnog oblika supstance. Ta sposobnost hemijske supstance da kristališe u više od jednom kristalnom obliku može imati izuzetno značajan uticaj na rok trajanja, rastvorljivost, osobine formulacije i svojstva obrade leka. Takodje, dejstvo leka može biti pod uticajem polimorfizma molekula leka. Različiti polimorfi mogu imati različite brzine preuzimanja u telu, što dovodi do manje ili veće biološke aktivnosti od poželjne. U ekstremnim slučajevima, neželjeni polimorf može čak da pokaže toksičnost. Pojava nepoznatih kristalnih oblika tokom proizvodnje može imati značajan uticaj.
[0003] Razumevanje i kontrolisanje polimorfizma, tada daje odlučnu prednost u dovodjenju novih lekova na tržište. Prvo i najvažnije, predvidjanje svih mogućih polimorfa za proizvod leka se može iskoristiti za smanjenje mogućnosti kontaminacije leka drugim polimorfnim oblicima tokom proizvodnje ili skladištenja. Nemogućnost da se kontaminacija utvrdi može u nekim slučajevima imati posledice opasne po život. Kristalizacija neželjenog polimorfa tokom proizvodnje može značiti nedelje ili čak mesece produžetka proizvodnje dok naučnici pronadju i isprave uzrok nastanka novog kristalnog oblika ili prolazak kroz drugu rundu testiranja u cilju odobravanje novog kristalnog oblika.
[0004] Drugo, sagledavanje kristalnih oblika leka u odredjenim slučajevima omogućava istraživačima da maksimiziraju željene osobine jedinjenja, kao što su rastvorljivost, svojstva formulacije, svojstva obrade i rok trajanja. Razumevanje ovih faktora u ranoj fazi razvoja novog leka može značiti aktivniji, stabilniji ili jeftiniji lek.
[0005] Jedinjenje 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin, u obliku slobodne baze, formule,
je inhibitor anaplastične limfom kinaze (ALK), člana insulin receptorske super familije receptora tirozin kinaza. Jedinjenje I je originalno bilo opisano u WO 2008/073687 A1 kao Primer 7, jedinjenje 66.
[0006] WO 2008/073687 A1, medjutim, ne pruža informacije o kristalnim oblicima 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina ili njemu odgovarajućih soli. Kristalni oblici 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina su stavljeni na uvid, koji su primenjivi u lečenju bolesti koje reaguju na inhibiciju aktivnosti anaplastične limfom kinaze, fokalne adhezione kinaze (FAK), Z-lancem povezane protein kinaze 70 (ZAP-70), insulin sličnim faktorom rasta (IGF-1R) ili na njihovu kombinaciju. Kristalni oblici ispoljavaju nova fizička svojstva koja mogu biti iskorišćena za dobijanje novih farmakoloških svojstava i koja mogu biti iskorišćena u razvoju proizvodnje leka 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
Rezime pronalaska
[0007] Predstavljeni pronalazak obezbedjuje suštinski čiste kristalne oblike 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
[0008] Predstavljeni pronalazak obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju koju čine: (a) terapijski efikasna količina suštinski čistog kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina; i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0009] Predstavljeni pronalazak takodje obezbedjuje metod dobijanja suštinski čistog kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina koji se sastoji iz koraka: reakcije 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorida u rastvaraču sa najmanje dva ekvivalenta vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
[0010] Predstavljeni pronalazak takodje obezbedjuje metod dobijanja suštinski čistog kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina koji se sastoji iz koraka: zagrevanja smeše dva kristalna oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina u rastvaraču.
[0011] Predstavljeni pronalazak takodje obezbedjuje 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin za primenu u metodi lečenja poremećaja uzrokovanih anaplastičnom limfom kinazom, koji se sastoji od administriranja efikasne količine suštinski čistog kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, pacijentu kome je takav tretman potreban.
[0012] Predstavljeni pronalazak takodje obezbedjuje primenu suštinski čistog kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina za dobijanje lekova za lečenje poremećaja uzrokovanih anaplastičnom limfom kinazom.
[0013] Predstavljeni pronalazak takodje obezbedjuje primenu pomenutog jedinjenja za dobijanje leka za lečenje poremećaja odabranih od: benignih ili malignih tumora; kancera odabranih od: anaplastični limfom velikih ćelija; ne-Hodžkinov limfom; inflamatorni miofibrolastični tumor; neuroblastom; sarkom; pluća; nesitnoćelijski kancer pluća; bronhije; prostata; dojka (uključujući sporadične karcinome dojke i bolesnike koji boluju Kovdenove bolesti); pankreas; gastrointestinalni kancer; debelo crevo; rektum; karcinom debelog creva; kolorektalni adenom; tiroida; jetra; intrahepatični žučni kanal; hepatocelularni; nadbubrežna žlezda; želudac; gliom; glioblastom; endometrijalni; melanom; bubreg; bubrežna karlice; mokraćna bešika; telo materice; grlić materice; vagina; jajnik; multipli mijelom; ezofagus; leukemija; akutna mijelogena leukemija; hronična mijelogena leukemija; limfocitna leukemija; mijeloidna leukemija; mozak; karcinom mozga; oralna šupljina i grla; larinks; tanko crevo; i melanom, koji obuhvata davanje pacijentu kojem je potreban takav tretman efikasnu količinu kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
[0014] Ostale stavke stavljene na uvid javnosti:
1. Kristalni oblik 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina koji difrakcijom X-zraka praha ima pikove sa maksimumima na difrakcionim uglovima odabranim od 7.2°, 8.1°, 10.8°, 12.0°, 12.4°, 13.4°, 14.4°, 14.8°, 15.7°, 16.9°, 17.7°, 18.5°, 19.0°, 19.5°, 20.0°, 20.3°, 21.1°, 21.6°, 22.4°, 22.6°, 23.0°, 24.1°, 24.5°, 25.5°, 26.0°, 26.2°, 27.0°, 27.3°, 28.3°, 29.0°, 29.1°, 30.6°, 31.3°, 32.8°, 33.5°, 34.2° i 36.4° (2θ stepena).
2. Kristalni oblik stavke 1, koji ima tačku topljenja na 174 °C, kako je odredjeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.
3. Kristalni oblik stavke 1, koji ima tačku raspadanja veću od 250 °C i gubitak mase sušenjem od 0.1% na 200 °C, kako je odredjeno termogravimetrijskom analizom.
4. Kristalni oblik stavke 1, koji ima karakteristične infracrvene apsorpcione trake na 3440.4, 3318.9, 2973.7, 2931.3, 2921.7, 1596.8, 1562.1, 1498.4, 1442.5, 1409.7, 1382.7, 1311.4, 1284.4, 1270.9, 1251.6, 1224.6, 1139.7, 1126.2, 1139.7, 1126.2, 1105.0, 1081.9, 1049.1, 1020.2, 1012.5, 952.7, 937.3, 894.8, 877.5, 860.1, 848.5, 817.7, 798.4, 781.0, 763.7, 756.0, 732.8, 686.6, 665.3, 644.1, 586.3 i 543.8 (u jedinicama talasni brojevi, cm<-1>).
5. Kristalni oblik stavke 1, koji ima manje od 1.0 % težinskih ukupnih nečistoća.
6. Kristalni oblik stavke 1, koji ima manje od 0.5% težinskih ukupnih nečistoća.
7. Kristalni oblik stavke1, koji ima manje od 0.1% težinskih ukupnih nečistoća.
8. Kristalni oblik 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina koji ima jedan ili više pikova dobijenim difrakcijom X-zraka praha na difrakcionim uglovima odabranim od 5.1°, 5.5°, 5.6°, 9.5°, 9.6°, 10.1°, 11.0°, 11.8°, 12.1°, 12.6°, 13.7°, 14.5°, 14.9°, 15.2°, 16.1°, 16.6°, 16.7°, 17.0°, 17.1°, 17.5°, 17.7°, 18.0°, 18.8°, 19.0°, 19.3°, 19.5°, 20.5°, 20.9°, 21.5°, 21.9°, 22.1°, 22.4°, 22.8°, 23.2°, 23.7°, 23.9°, 24.3°, 24.5°, 24.8°, 25.1°, 25.4°, 25.9°, 26.4°, 26.8°, 27.8°, 28.1°, 28.6°, 29.1°, 29.6°, 29.8°, 30.6°, 31.6°, 32.7°, 33.5°, 34.2°, 35.4°, 35.6° i 36.8° (2θ stepeni).
9. Kristalni oblik stavke 8, koji ima tačku topljenja na 162 °C, kako je odredjeno diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom.
10. Kristalni oblik stavke 8, koji ima tačku raspadanja veću od 250 °C i gubitak mase sušenjem od 0.05% na 200° C, kako je odredjeno termogravimetrijskom analizom.
11. Kristalni oblik stavke 8, koji ima karakteristične infracrvene apsorpcione trake na 3418.7, 3309.5, 3202.3, 2976.2, 2936.3, 2806.9, 2731.8, 1683.9, 1652.8, 1598.4, 1568.9, 1507.0, 1483.5, 1447.1, 1411.0, 1314.9, 1288.1, 1261.1, 1220.8, 1195.7, 1170.8, 1140.1, 1124.6, 1083.2, 1053.3, 1010.1, 947.1, 874.5, 776.0, 758.7, 734.5, 706.5, 678.5, 652.1, 586.3, 544.7, 519.1, 472.6 i 456.8 (u jedinicama talasni brojevi, cm<-1>).
12. Kristalni oblik stavke 1, koji ima manje od 1.0 % težinskih ukupnih nečistoća.
13. Kristalni oblik stavke 1, koji ima manje od 0.5% težinskih ukupnih nečistoća.
14. Kristalni oblik stavke 1, koji ima manje od 0.1% težinskih ukupnih nečistoća.
15. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji od kristalnog oblika stavke 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
16. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji od kristalnog oblika stavke 8 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
17. Metod dobijanja kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-ilfenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina koji se sastoji od koraka: reakcije 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorida u rastvaraču sa najmanje dva ekvivalenta vodenog rastvora natrijum-hidroksida.
18. Metod stavke 17, gde je rastvarač aceton:voda (3:1) zapreminskog odnosa.
19. Metod stavke 18, koji dalje uključuje zagrevanje reaktanata na temperaturi u opsegu od 30-70 °C.
20. Metod stavke 18, koji dalje uključuje zagrevanje reaktanata na temperaturi od 55° C. 21. Metod pretvaranja kristalnog oblika B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina u kristalni oblik A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4diamina dodavanjem male količine kristalnog oblika A u suspenziju B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina u rastvaraču.
22. Metod stavke 21, gde je količina dodatog oblika A, 1.0 težinskih % ili manje.
23. Metod stavke 22, gde je rastvarač aceton:voda (1:1) zapreminskog odnosa na temperaturi u opsegu od 20-40 °C.
24. Metod pretvaranja kristalnog oblika B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina u kristalni oblik A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina zagrevanjem suspenzije oblika B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-ilfenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina u rastvaraču.
25. Metod stavke 24, gde je rastvarač aceton:voda 1:1 do 5:1 odnosa zapremina na temperaturi u ospegu od 30 °C do 70 °C.
26. Metod stavke 24, gde je rastvarač aceton:voda 1:1 odnosa zapremina na temperaturi od 50 °C.
27. Primena suštinski čistog kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina prema stavki 1 za pripremu leka za lečenje poremećaja uzrokovanih anaplastičnom limfom kinazom.
Kratak opis creža
[0015]
Slika 1 prikazuje mapu difrakcije X-zraka praha kristalnog oblika A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
Slika 2 prikazuje krivu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kristalnog oblika A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
Slika 3 prikazuje termogravimetrijsku krivu kristalnog oblika A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
Slika 4 prikazuje mapu difrakcije X-zraka praha kristalnog oblika B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
Slika 5 prikazuje krivu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kristalnog oblika B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
Slika 6 prikazuje termogravimetrijsku krivu kristalnog oblika B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina.
Detaljan opis pronalska
[0016] Jedinjenje 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin je dobijeno u odvojenim kristalnim oblicima. Ovi "kristalni oblik(ci)" (ili "kristalne modifikacija(e)" ili "polimorfni oblik(ci)" ili "polimorf(i)", kao što će se ovde naizmenično koristiti) se razlikuju u odnosu na termodinamičku stabilnost, fizičke parametre, strukture dobijene X-zracima i metode dobijanja. Dalje, "amorfan" se odnosi na neuredjeno čvrsto stanje. Treba da se naglasi da će različiti uzorci odredjenog kristalnog oblika imati istu većinu pikova na difrakciji praha X-zracima (XRPD), ali mogu biti varijacije u mapi pikova kada je u pitanju manje pikova. Dalje, termin "oko" s obzirom na XRPD maksimalne vrednosti (u stepenima) uopšteno znači u okviru do 0.3°, poželjnije 0.2° i najpoželjnije 0.1° date vrednosti. Alternativno, termin "oko" znači vrednost (u ovom i svim kontekstima) u okviru prihvaćene srednje standardne greške, kada tumači stručnjak u oblasti. Kako se ovde koristi, termin "suštinksi čista" znači da je više od 80% jednog kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina ili njegove soli prisutno ili izolovano, poželjno najmanje 85%, poželjnije najmanje 90% i najpoželjnije najmanje 95% jednog od prisutnih kristalnih oblika ovde opisanih.
[00017] U jednom prikazu, suštinski čist kristalni oblik 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina koji je izolovan se odnosi na kristalni oblik A. Oblik A slobodne baze je relativno nehigroskopan na 84% relativne vlažnosti (RH) i ispoljava minimalno povećanje u apsorbovanju vlage na 93% RH. Ima dobru rastvorljivost na pH 1, slabu rastvorljivost u vodi i dobru rastvorljivost u organskim rastvaračima. (11 mg/mL na pH 1, 0.21 mg/mL u vodi i 40 mg/mL u metanolu, redom). Pretvara se u hidrohlorid (nestehiometrijski) na pH 1 (0.1N HCl rastvor) tokom 72 sata. pH 1% suspenzije u vodi je 6.86.
[00018] XRPD kristalni oblik A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina pokazuje difrakcione pikove sa maksimumima na različitim uglovima 7.2°, 8.1°, 10.8°, 12.0°, 12.4°, 13.4°, 14.4°, 14.8°, 15.7°, 16.9°, 17.7°, 18.5°, 19.0°, 19.5°, 20.0°, 20.3°, 21.1°, 21.6°, 22.4°, 22.6°, 23.0°, 24.1°, 24.5°, 25.5°, 26.0°, 26.2°, 27.0°, 27.3°, 28.3°, 29.0°, 29.1°, 30.6°, 31.3°, 32.8°, 33.5°, 34.2° i 36.4° (2θ stepeni), kako je prikazano na mapi XRPD na Slici 1.
[00019] Kristalni oblik A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina pokazuje sledeće termičke parametre: tačka topljenja, Tm (početak) na 174 °C kako je odredjeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom, pri brzini skeniranja od 10 °C/min (Slika 2), tačka raspadanja, T > 250 °C i gubitak mase sušenjem od 0.1% na 200 °C, kako je odredjeno termogravimetrijskom analizom i prikazano na Slici 3.
[0020] Furijeovom transformacijom obradjen infracrveni spektar (FT-IR) kristalnog oblika A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina pokazuje glavne trake (u jedinicama talasni brojevi, cm<-1>) na 3440.4, 3318.9, 2973.7, 2931.3, 2921.7, 1596.8, 1562.1, 1498.4, 1442.5, 1409.7, 1382.7, 1311.4, 1284.4, 1270.9, 1251.6, 1224.6, 1139.7, 1126.2, 1139.7, 1126.2, 1105.0, 1081.9, 1049.1, 1020.2, 1012.5, 952.7, 937.3, 894.8, 877.5, 860.1, 848.5, 817.7, 798.4, 781.0, 763.7, 756.0, 732.8, 686.6, 665.3, 644.1, 586.3 i 543.8.
[0021] U drugom prikazu, suštinski čist kristalni oblik 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina je izolovan, označen kao kristalni oblik B.
[0022] XRPD kristalnog oblika B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina ima maksimume difrakcionih pikova na difrakcionim uglovima 5.1°, 5.5°, 5.6°, 9.5°, 9.6°, 10.1°, 11.0°, 11.8°, 12.1°, 12.6°, 13.7°, 14.5°, 14.9°, 15.2°, 16.1°, 16.6°, 16.7°, 17.0°, 17.1°, 17.5°, 17.7°, 18.0°, 18.8°, 19.0°, 19.3°, 19.5°, 20.5°, 20.9°, 21.5°, 21.9°, 22.1°, 22.4°, 22.8°, 23.2°, 23.7°, 23.9°, 24.3°, 24.5°, 24.8°, 25.1°, 25.4°, 25.9°, 26.4°, 26.8°, 27.8°, 28.1°, 28.6°, 29.1°, 29.6°, 29.8°, 30.6°, 31.6°, 32.7°, 33.5°, 34.2°, 35.4°, 35.6° i 36.8° (2θ stepeni), kako je prikazanao na XRPD mapi na Slici 4.
[0023] Kristalni oblik B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina ima sledeće termičke parametre: tačka topljenja, Tm (početak) 162 °C kako je odredjeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom, pri brzini skeniranja od 10 °C/min (Slika 5), tačku raspadanja T > 250 °C i gubitak mase sušenjem od 0.05% na 200 °C, kako je odredjeno termogravimetrijskom analizom i prikazano na Slici 6.
[0024] Furijeovom transformacijom obradjen infracrveni spektar (FT-IR) kristalnog oblika B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina pokazuje glavne trake (u jedinicama talasni brojevi, cm<-1>) na 3418.7, 3309.5, 3202.3, 2976.2, 2936.3, 2806.9, 2731.8, 1683.9, 1652.8, 1598.4, 1568.9, 1507.0, 1483.5, 1447.1, 1411.0, 1314.9, 1288.1, 1261.1, 1220.8, 1195.7, 1170.8, 1140.1, 1124.6, 1083.2, 1053.3, 1010.1, 947.1, 874.5, 776.0, 758.7, 734.5, 706.5, 678.5, 652.1, 586.3, 544.7, 519.1, 472.6 i 456.8.
[0025] U primeru prikaza, predstavljeni pronalazak obezbedjuje metod za dobijanje suštinski čistih kristalnih oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina. Kristalni oblici dobijeni iz rastvarača ili smeše rastvarača koju čine dobar rastvarač, u kome je supstanca lako rastvorna i loš rastvarač u kome je supstanca umereno rastvorna mogu takodje biiti upotrebljeni obezbedjujući da je kristalizacija iz smeše moguća primenom odabrane smeše rastvarača. Primeri dobrih rastvarača uključuju metanol, etanol i izopropanol, mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, etil-acetat, tetrahidrofuran i aceton. Primer lošeg rastvarača je, na primer, voda.
[0026] U jednom prikazu, kristalni oblik A je 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin je dobijen reakcijom 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin dihidrohlorida u vodenom rastvoru acetona sa najmanje dva ekvivalenta vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Odnos aceton:voda koji je upotrebljen u skladu sa pronalaskom je u opsegu od 1:1 do 5:1 i 1:1 do 1:5 (zapremina:zapremina, v/v), uključujući 1:1 i 3:1. Reakciona temperatura je u opsegu od 20 °C do 70 °C, uključujući 55 °C.
[0027] U jednom prikazu, kristalni oblik A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-ilfenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin sadrži manje od 1 težinskih % nečistoća.
[0028] U drugom prikazu, polimorfni oblik A sadrži manje od 0.5 težinskih % nečistoća. U još jednom izvodjenju, polimorfni oblik A sadrži manje od 0.1 težinskih % nečistoća. U nekom drugom prikazu, kristalni oblik B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina je dobijen reakcijom 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i naknadnim dodavanjem natrijumhidroksida. Reakciona temperatura je u opsegu od 20 °C do 70 °C.
[0029] U nekom drugom prikazu, kristalni oblik B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina je pretvoren u kristalni oblik A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina dodavanjem male količine kristalnog oblika A (1 težinski % ili manje, odnosi se na sejanje klicama) u suspenziju ili rastvor oblika B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina u vodenom rastvoru acetona. Temperatura koja je upotrebljena za sejanje je u opsegu od 20-40 °C.
[0030] Kako se ovde koristi, termin “sejanje” može se koristiti kao imenica da bi se opisao jedan ili više kristala kristalnog jedinjenja formule I. Termin “sejati” se takodje može koristiti kao glagol da bi se opisao postupak uvodjenja jednog ili više kristala kristalnog jedinjenja formule I u okruženje (uključujući ali ne isključivo na primer, rastvor, smeša, suspenziju ili disperziju) time rezultujući u formiranju više kristala kristalnog jedinjenja formule I.
[0031] U nekom drugom prikazu, kristalni oblik B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamin se pretvara u kristalni oblik A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina zagrevanjem suspenzije ili rastvora koji sadrži kristalni oblik B 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina u vodenom rastvoru acetona. Smeše rastvarača u tu svrhu korišćene uključuju, na primer, aceton/voda i etanol/voda. U poželjnom prikazu, odnos aceton:voda za to korišćene su u opsegu 1:1 do 5:1 (zapremina: zapremina, v/v), uključujući 1:1 i 3:1. Reakciona temperatura je u opsegu od 30 °C do 70 °C, uključujući 50 °C.
[0032] U primeru prikaza, obezbedjena farmaceutska kompozicija sadrži: (a) terapijski efikasnu količinu suštinski čistog kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-ilfenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina; i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. U poželjnom prikazu, farmaceutska kompozicija sadrži: (a) terapijski efikasnu količinu suštinski čistog kristalnog oblika A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-ilfenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina; i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0033] Barem jedan farmaceutski prihvatljiv nosač je u obliku razblaživača, transportnog sredstva ili ekscipijensa i može ga lako izabrati neki od stručnjaka u oblasti i biće odredjen željenim načinom primene. Ilustrativni primeri pogodnih načina primene su oralni, nazalni, parenteralni, topikalni, transdermalni i rektalni. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu biti bilo koji farmaceutski oblik prepoznat od strane stručnjaka kao odgovarajući. Odgovarajući farmaceutski oblici uključuju čvrste, polučvrste, tečne ili liofilizovane formulacije, kao što su tablete, praškovi, kapsule, supozitorije, suspenzije, lipozomi i aerosolovi.
[0034] U primeru prikaza, primena suštinski čistog kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina za dobijanje leka za lečenje poremećaja uzrokovanih anaplastičnom limfom kinazom je data. U poželjnom prikazu lek se sastoji od: (a) terapijski efikasne količine suštinski čistog kristalnog oblika A 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina. Lek je koristan za lečenje oboljenja koje reaguju na inhibicuju aktivnosti anaplastične limfom kinaze, fokal adhezione kinaze (FAK), Z-lancem povezane protein kinaze 70 (ZAP-70), insulin sličnim faktorom rasta (IGF-1R) ili na njihovu kombinaciju. Oboljenja su odabrana od: benignih ili malignih tumora; kancera odabranih od anaplastičnog limfoma velikih ćelija; ne-Hodžkinov limfom; inflamatorni miofibrolastični tumor; neuroblastom; sarkom; pluća; nesitnoćelijski kancer pluća; bronhije; prostata; dojka (uključujući sporadične karcinome dojke i bolesnike koji boluju Kovdenove bolesti); pankreas; gastrointestinalni kancer; debelo crevo; rektum; karcinom debelog creva; kolorektalni adenom; tiroida; jetra; intrahepatični žučni kanal; hepatocelularni; nadbubrežna žlezda; želudac; gliom; glioblastom; endometrijalni; melanom; bubreg; bubrežna karlice; mokraćna bešika; telo materice; grlić materice; vagina; jajnik; multipli mijelom; ezofagus; leukemija; akutna mijelogena leukemija; hronična mijelogena leukemija; limfocitna leukemija; mijeloidna leukemija; mozak; karcinom mozga; oralna šupljina i grla; larinks; tanko crevo; i melanoma. "Terapijski efikasna količina" podrazumeva količinu kristalnog oblika pronalaska koji je, kada se daju subjektu kojem je potreban, dovoljan da utiče na lečenje stanja oboljenja ublaženih inhibicijom aktivnosti protein kinaze. Količina datog jedinjenja pronalaska koja će biti terapijski efikasna varira zavisno od faktora kao što je stanje oboljenja i njegove ozbiljnosti, ličnosti subjekta kome je potreban, itd, a koja može biti rutinski odredjena stručnjakom u oblasti. Poželjno, više od 80%, poželjnije najmanje 85%, još poželjnije najmanje 90%, i najpoželjnije najmanje 95%, kristalnog oblika administriranog u jednoj od izumljenih oblika. Kako je gore pomenuto, ilustrativni načini administriranja uključuju oralni, nazalni, parenteralni, topikalni, transdermalni i rektalni. Administriranje kristalnog oblika može biti praćeno administriranjem farmaceutske kompozicije pronalaska ili drugim efikasnim načinima.
[0035] Specifični prikazi pronalaska sada će se pokazati pozivanjem na sledeće primere. Trebalo bi razumeti da se ovi primeri stavljaju na uvid isključivo radi ilustracije pronalaska i ne smeju se uzimati na način koji bi ograničio opseg predstavljenog pronalaska.
PRIMER 1
Dobijanje Oblika A 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamina
5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamina dihidrohlorida
[0036] Jedinjenje 2-izopropoksi-5-metil-4-(piperdin-4-il) anilin dihidrohlorid (33.00 g, 85.25 mmol) i 2,5-dihloro-N-(2-(izopropil sulfonil)fenil)pirimidin-4-amin (32.53 g) je dodato u trogrli balon od 500 mL sa ravnim dnom, opremljenog sa mehaničkom mešalicom, termoparom, refluks kondenzatorom i ventilom za N2. Rastvarač, 2-propanol (255.0 g, 325 mL), je dodat u smešu i ona je zagrevana da refluktuje na 82±2 °C uz mešanje najmanje 14 sati. Smeša je hladjena na 22±3 °C tokom 1 časa i mešana na 22±3 °C tokom 3 sata. Rezultujuća čvrsta supstanca je procedjena i isprana sa 3 x 40 g (3 x 51 mL) 2-propanola. Čvrste supstance su sušene na 50±5 °C/10 mbar tokom16 sati dajući 44.63 g 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamin dihidrohlorida. Hemijska čistoća (odredjena HPLC): 97.3%. Korigovani prinos: 71.6%. LOD = 11.60%. Dihidrohloridna so je prekristalisana koristeći aceton:vodu (10:1,v/v). Hemijska čistoća (odredjena HPLC): 98.8%.
Oblik A 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamina
[0037] 7.00 g 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamin dihidrohlorid i 21.0 g aceton:voda (3:1, v/v) je dodato u suvi i čist kristalizator na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrejana do 55 ± 3 °C tokom 20 minuta da bi se dobio bistar rastvor. Topao rastvor je procedjen i dodato je 2.6 g of acetona i vode u smešu. Tokom zagrevanja, 14.69 g (oko 58 težinskih %) vodenog rastvora NaOH je dodato tokom perioda od oko 0.5 časa. Reakciona smeša je održavana na 55 ± 3 °C tokom dodatnih 2 sata dajući suspenziju bež boje. Dodatnih 10.82 g (oko 58 težinskih %) vodenog rastvora NaOH je dodato u topao rastvor tokom perioda od 1.5 časa dajući gustu bež suspenziju. Suspenzija je hladjena na 20 ± 3 °C tokom perioda od 45 minuta i dodato je 47.0 g dejonizovane vode (DI) tokom oko 30 minuta i bež suspenzija je mešana na 20 ± 3 °C tokom 1 časa. Suspenzija je procedjena i isprana sa 2 × 25.0 g DI vode. Beli talog je sušen tokom 17 časova u vakuum sušnici na 50 ± 3 °C i 10 mbar u struji N2 dajući 6.06 g bež ili tamnije čvrste supstance, 5.30 g 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamina. Prinos: 87.5%. Oblik A je identifikovan i potvrdjen pomoću njemu odgovarajuće XRPD mape, FT-IR i termičkih parametara.
PRIMER 2
Dobijanje oblika B 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamin
[0038] 5.58 g 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N-(2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamin je rastvoren u 50 mL 1.0 N HCl na 30-40° C dajući bistar rastvor. 200 mL 0.3 N NaOH je dodato u bistar rastvor u kapima tokom 20 minuta na 20-23° C. Dobijena mutna smeša je zagrevana sa mešanjem na 40-42° C tokom 2 časa a zatim zagrevana na 50-55° C tokom 2 časa. Rezultujuća suspenzija je ohladjena na sobnu temperaturu a onda je suspenzija procedjena. Beli talog je ispran sa 3x20 mL vode i sušen pod vakuumom dajući 5.30 g bež čvrste supstance. Prinos: 95%. Oblik B je identifikovan i potvrdjen pomoću njemu odgovarajuće XRPD mape, FT-IR i termičkih parametara.
PRIMER 3
Dobijanje Oblika A 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamina sejanjem sespenzije Oblika B sa 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diaminom Oblika A
[0039] Mala količina kristalnog oblika A 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamina (0.1-1.0 težinskih %) je dodata u suspenziju kristalnog oblika B 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamina u vodenom rastvoru acetona sa mešanjem na sobnoj temperaturi. Kristalni oblik je analiziran odgovarajućim profilom zamućenosti ili pomoću XRPD. Količina dobijenog suštinski čistog oblika A je zavisila od rastvarača, odnosa zapremina acetona i vode i količine upotrebljene “klice” A, kao što je sumirano u Tablici 1.
PRIMER 4
[0040] Pretvaranje Oblika B 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamina u Oblik A 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamina zagrevanjem u vodenom rastvaraču
Suspenzija kristalnog oblika B 5-hloro-N-(2-izopropoksi-5-metil-4-(piperidin-4-ilfenil)-N-2-(izopropilsulfonil)fenil)-2,4-diamina je zagrevana u vodenom rastvoru uz mešanje. Pretvaranje kristalnog oblika B u kristalni oblik A je analizirano odgovarajućim profilom zamućenosti ili pomoću XRPD. Količina dobijenog suštinski čistog oblika A je zavisila od sistema rastvarača i temperature, kao što je sumirano u Tablici 2.

Claims (4)

Patentni zahtevi:
1. Kristalni oblik 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2, 4-diamina.
2. Farmaceutska kompozicija koju čini kristalni oblik patentnog zahteva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
3. Primena kristalnog oblika 5-hloro-N2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina za dobijanje leka za lečenje poremećaja uzrokovanih anaplastičnom limfom kinazom.
4. Primena patentnog zahteva 3 gde je poremećaj kancer, odabran od: anaplastični limfom velikih ćelija; ne-Hodžkinov limfom; inflamatorni miofibrolastični tumor; neuroblastom; sarkoma; pluća; nesitnoćelijski kancer pluća; bronhus; prostata; dojka (uključujući sporadične karcinome dojke i bolesnike od Kovdenove bolesti); pankreas; gastrointestinalni kancer; debelo crevo; rektum; karcinom debelog creva; kolorektalni adenom; tiroida; jetra; intrahepatični žučni kanal; hepatocelularni; nadbubrežna žlezda; želudac; gliom; glioblastom; endometrijalni; melanom; bubreg; bubrežna karlica; mokraćna bešika; telo materice; grlić materice; vagina; jajnik; multipli mijelom; ezofagus; leukemija; akutna mijelogena leukemija; hronična mijelogena leukemija; limfocitna leukemija; mijeloidna leukemija; mozak; karcinom mozga; oralna šupljina i grla; larinks; tanko crevo; i melanoma.
RS20181240A 2010-12-17 2011-12-15 Kristalni oblici 5-hloro-n2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina RS57771B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061424194P 2010-12-17 2010-12-17
EP16167355.3A EP3121171B1 (en) 2010-12-17 2011-12-15 Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57771B1 true RS57771B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=45464892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181240A RS57771B1 (sr) 2010-12-17 2011-12-15 Kristalni oblici 5-hloro-n2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9309229B2 (sr)
EP (3) EP3453708B8 (sr)
JP (1) JP5916752B2 (sr)
KR (4) KR20190022903A (sr)
CN (7) CN112125884A (sr)
AR (2) AR084309A1 (sr)
AU (1) AU2011343775B2 (sr)
BR (1) BR112013015000A2 (sr)
CA (1) CA2821102C (sr)
CL (1) CL2013001723A1 (sr)
CO (1) CO6801792A2 (sr)
CY (2) CY1119474T1 (sr)
DK (2) DK3121171T3 (sr)
EC (1) ECSP13012770A (sr)
ES (3) ES2905973T3 (sr)
GT (1) GT201300153A (sr)
HR (2) HRP20171477T1 (sr)
HU (1) HUE041845T2 (sr)
IL (1) IL226474A (sr)
LT (2) LT2651918T (sr)
MA (1) MA34771B1 (sr)
MX (1) MX338210B (sr)
MY (2) MY164810A (sr)
NZ (1) NZ610713A (sr)
PE (1) PE20140698A1 (sr)
PH (1) PH12013501254A1 (sr)
PL (2) PL2651918T3 (sr)
PT (2) PT2651918T (sr)
RS (1) RS57771B1 (sr)
RU (2) RU2746159C2 (sr)
SG (2) SG190856A1 (sr)
SI (2) SI3121171T1 (sr)
TN (1) TN2013000216A1 (sr)
TW (2) TWI576344B (sr)
WO (1) WO2012082972A1 (sr)
ZA (1) ZA201303599B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2651918T (pt) * 2010-12-17 2017-10-17 Novartis Ag Formas cristalinas de 5-cloro-n2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
KR102156398B1 (ko) 2012-11-06 2020-09-15 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디 Ａｌｋ 키나아제 억제제
KR101656382B1 (ko) * 2014-02-28 2016-09-09 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
CN105272921A (zh) * 2014-06-09 2016-01-27 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN105294649B (zh) * 2014-07-30 2019-05-14 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种Ceritinib化合物及其药物组合物
CN105294650A (zh) * 2014-08-01 2016-02-03 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种Ceritinib化合物及其药物组合物
PE20171344A1 (es) 2014-10-21 2017-09-13 Ariad Pharma Inc Formas cristalinas de 5-cloro-n4-[2-(dimetilfosforil)fenil]-n2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]pirimidina-2,4-diamina
WO2016081538A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ceritinib and salts thereof
CN105601614A (zh) * 2014-11-21 2016-05-25 奥浦顿（上海）医药科技有限公司 一种色瑞替尼晶型及其制备方法
WO2016082795A1 (zh) * 2014-11-28 2016-06-02 苏州晶云药物科技有限公司 色瑞替尼的晶型i及其制备方法
CN105622577A (zh) * 2014-11-29 2016-06-01 江苏先声药业有限公司 一种色瑞替尼的新晶型及其制备方法
WO2016108123A2 (en) * 2014-12-17 2016-07-07 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Pure amorphous and amorphous solid dispersion of ceritinib
WO2016098042A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Use of ceritinib (ldk-378) in the treatment of fes or fer mediated disorders, in particular proliferative disorders
WO2016098070A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Crystalline form of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine
EP3328848A1 (en) 2015-07-28 2018-06-06 Zentiva, K.S. Solid forms of ceritinib free base
CN105061397B (zh) * 2015-08-07 2018-01-02 武汉英普瑞医药科技有限公司 一种色瑞替尼的c型晶型及其制备方法与应用
CN106699743B (zh) 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
WO2017152858A1 (zh) * 2016-03-11 2017-09-14 苏州晶云药物科技有限公司 色瑞替尼的晶型及其制备方法
WO2017158619A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Natco Pharma Limited A modified process for the preparation of ceritinib and amorphous form of ceritinib
JP2019196359A (ja) * 2019-06-17 2019-11-14 ノバルティス アーゲー ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
GB201915618D0 (en) 2019-10-28 2019-12-11 Univ Oslo ALK inhibitors for treatment of ALK-negative cancer and antibody-mediated diseases
JP7494435B2 (ja) * 2020-01-17 2024-06-04 シュエンジュウ バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド 未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤の結晶形態
CA3171261A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 Liang Wu Crystal form of nitroxoline prodrug, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and application thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
RU2395500C2 (ru) * 2003-08-15 2010-07-27 Новартис Аг 2,4-пиримидиндиамины, применяемые в лечении неопластических болезней, воспалительных и иммунных расстройств
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP3012249A1 (en) * 2006-12-08 2016-04-27 Novartis AG Compounds and composition as protein kinase inhibitors
PT2091918E (pt) * 2006-12-08 2014-11-24 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
AU2008296479A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
KR101174201B1 (ko) * 2007-08-28 2012-08-16 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 2-비페닐아미노-4-아미노피리미딘 유도체
KR101238585B1 (ko) 2008-04-07 2013-02-28 노파르티스 아게 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
WO2009143389A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US20120142667A1 (en) * 2009-06-10 2012-06-07 Nigel Ramsden Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
JP5857068B2 (ja) 2010-12-17 2016-02-10 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗酸化炎症モジュレーターとしてのピラゾリルおよびピリミジニル三環式エノン
BR112013015166A2 (pt) 2010-12-17 2016-07-12 Du Pont composto selecionado a partir de fórmula 1, composição fungicida e método para controlar doenças de plantas
PT2651918T (pt) * 2010-12-17 2017-10-17 Novartis Ag Formas cristalinas de 5-cloro-n2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
CN105294650A (zh) 2014-08-01 2016-02-03 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种Ceritinib化合物及其药物组合物
WO2016081538A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ceritinib and salts thereof
WO2016081838A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Tk Holdings Inc. Airbag module
CN105622577A (zh) 2014-11-29 2016-06-01 江苏先声药业有限公司 一种色瑞替尼的新晶型及其制备方法
US20170355768A1 (en) 2014-12-04 2017-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-cs1 and anti-pd1 antibodies to treat cancer (myeloma)
WO2016098070A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Crystalline form of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine
EP3328848A1 (en) 2015-07-28 2018-06-06 Zentiva, K.S. Solid forms of ceritinib free base
CN105061397B (zh) 2015-08-07 2018-01-02 武汉英普瑞医药科技有限公司 一种色瑞替尼的c型晶型及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3121171A1 (en) 2017-01-25
EP3121171B1 (en) 2018-08-15
US9309229B2 (en) 2016-04-12
KR20180032680A (ko) 2018-03-30
MY164810A (en) 2018-01-30
CL2013001723A1 (es) 2013-12-27
HRP20181737T1 (hr) 2018-12-28
AR122395A2 (es) 2022-09-07
DK2651918T3 (en) 2017-10-23
BR112013015000A2 (pt) 2016-08-09
EP3453708A1 (en) 2019-03-13
AR084309A1 (es) 2013-05-08
RU2016136823A3 (sr) 2020-02-06
CY1119474T1 (el) 2018-04-04
SI2651918T1 (sl) 2017-10-30
PH12013501254A1 (en) 2016-07-29
CO6801792A2 (es) 2013-11-29
ES2696526T3 (es) 2019-01-16
EP3453708B1 (en) 2021-10-27
CN106008462A (zh) 2016-10-12
IL226474A (en) 2016-03-31
MX2013006952A (es) 2013-07-15
EP3453708B8 (en) 2022-03-16
CN103282359A (zh) 2013-09-04
TW201629021A (zh) 2016-08-16
CN114989139A (zh) 2022-09-02
RU2599785C3 (ru) 2019-04-24
MX338210B (es) 2016-04-07
SG10201510082XA (en) 2016-01-28
CN104262324A (zh) 2015-01-07
TW201307299A (zh) 2013-02-16
LT2651918T (lt) 2017-10-10
CA2821102C (en) 2019-06-11
US20160175305A1 (en) 2016-06-23
SG190856A1 (en) 2013-07-31
WO2012082972A1 (en) 2012-06-21
EP2651918A1 (en) 2013-10-23
PT2651918T (pt) 2017-10-17
JP5916752B2 (ja) 2016-05-11
US20130274279A1 (en) 2013-10-17
DK3121171T3 (en) 2018-12-10
EP2651918B1 (en) 2017-07-12
SI3121171T1 (sl) 2018-11-30
PT3121171T (pt) 2018-11-27
ZA201303599B (en) 2014-02-26
NZ610713A (en) 2014-10-31
GT201300153A (es) 2014-06-09
IL226474A0 (en) 2013-07-31
ECSP13012770A (es) 2013-10-31
AU2011343775A1 (en) 2013-07-18
JP2013545812A (ja) 2013-12-26
CN112125884A (zh) 2020-12-25
CN107056751A (zh) 2017-08-18
PL3121171T3 (pl) 2019-01-31
LT3121171T (lt) 2018-11-12
KR102325775B1 (ko) 2021-11-12
KR20130130022A (ko) 2013-11-29
TN2013000216A1 (en) 2014-11-10
KR20200039021A (ko) 2020-04-14
RU2746159C2 (ru) 2021-04-08
PL2651918T3 (pl) 2017-12-29
HUE041845T2 (hu) 2019-05-28
CA2821102A1 (en) 2012-06-21
MY177742A (en) 2020-09-23
MA34771B1 (fr) 2013-12-03
PE20140698A1 (es) 2014-06-11
ES2643016T3 (es) 2017-11-21
RU2599785C2 (ru) 2016-10-20
TWI576344B (zh) 2017-04-01
CN106831716A (zh) 2017-06-13
AU2011343775B2 (en) 2015-12-03
KR20190022903A (ko) 2019-03-06
RU2013132947A (ru) 2015-01-27
RU2016136823A (ru) 2018-12-11
CY1121017T1 (el) 2019-12-11
ES2905973T3 (es) 2022-04-12
TWI576343B (zh) 2017-04-01
HRP20171477T1 (hr) 2017-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57771B1 (sr) Kristalni oblici 5-hloro-n2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4-[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
HUE027846T2 (en) Pyrimidine derivatives as FAK inhibitors
CN113248474A (zh) 五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途
HK40003121B (en) Process for the preparation of 5-chloro-n-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n-2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-2,4-diamine di-hydrochloride
HK40003121A (en) Process for the preparation of 5-chloro-n-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n-2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-2,4-diamine di-hydrochloride
HK1230180B (en) Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
HK1230180A1 (en) Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
HK1186726A (en) Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
HK1186726B (en) Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
CN107312006B (zh) 吡咯并嘧啶类衍生物及其应用