PT1660458E - 2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário - Google Patents

2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário Download PDF

Info

Publication number
PT1660458E
PT1660458E PT04764093T PT04764093T PT1660458E PT 1660458 E PT1660458 E PT 1660458E PT 04764093 T PT04764093 T PT 04764093T PT 04764093 T PT04764093 T PT 04764093T PT 1660458 E PT1660458 E PT 1660458E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
nmr
dmso
mhz
compound
substituted
Prior art date
Application number
PT04764093T
Other languages
English (en)
Inventor
Keiichi Masuya
Takahiro Miyake
Carlos Garcia-Echeverria
Takanori Kanazawa
Ichiro Umemura
Eiji Kawahara
Naoko Matsuura
Osamu Ohmori
Nathanael Schiander Gray
Ruo Steensma
Greg Chopiuk
Jiqing Jiang
Yongqin Wan
Qiang Ding
Qiong Zhang
Donald Karanewsky
Original Assignee
Novartis Ag
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34196260&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1660458(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0319227A external-priority patent/GB0319227D0/en
Priority claimed from GB0322370A external-priority patent/GB0322370D0/en
Application filed by Novartis Ag, Irm Llc filed Critical Novartis Ag
Publication of PT1660458E publication Critical patent/PT1660458E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

ΕΡ 1 660 458/ΡΤ DESCRIÇÃO "2,4-Pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário" A presente invenção refere-se à utilização de novos derivados de pirimidina, a determinados novos derivados de pirimidina, a processos para a sua produção, à sua utilização como produtos farmacêuticos e a composições farmacêuticas que os compreendem. São conhecidos determinados compostos de pirimidina. WO 01/60816 divulga compostos derivados de pirimidina substituídos utilizados como inibidores da actividade de quinase. WO 00/39101 divulga compostos derivados de 2,4-diaminopirimidina substituídos, suas utilizações como inibidores da actividade no ciclo celular. WO 97/19065 divulga 2-anilinopirimidinas substituídas como inibidores de proteina-quinase. WO 01/64656 divulga derivados de pirimidina substituídos e a sua utilização como inibidores de serina/treonina-quinase dependente de ciclina (CDK) e da quinase de adesão focal (FAK). WO 00/12485 divulga compostos derivados de 2,4-aminopirimidina substituídos, suas utilizações como agentes anticancerosos. A presente invenção divulga genericamente compostos de
fórmula I
em que R é seleccionado entre arilo-C6-icv heteroarilo-C5-io, cicloalquilo-C3-i2 e heterocicloalquilo-C3_i0; cada um de R°, R1, R2 e R3, independentemente, é hidrogénio, alquilo-Ci-Cg, alcenilo-C2-C8, alcinilo-C2-C8, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquil-C3-C8_alquilo-Ci-C8, aril-C5-Ci0-alquilo-Ci-C8, hidroxialquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-alquilo-Ci-C8, 2 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ aminoalquilo-Ci-C8, halogenoalquilo-Ci-C8, arilo-C5-Cio não substituído ou substituído, heterociclilo de 5 ou 6 membros não substituído ou substituído compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, hidroxi, alcoxi-Ci-Cs, hidroxialcoxi-Ci-Cs, alcoxi-Ci-C8alcoxi-Ci-C8, halogenoalcoxi-Ci-Cs, aril-Cs-Cio-alcoxi-Ci-Cs não substituído ou substituído, heterocicliloxi não substituído ou substituído, ou heterociclilalcoxi-Ci-C8 não substituído ou substituído, amino não substituído ou substituído, alquiltio-Ci-C8, alquilsulf inilo-Ci-Ce, alquilsulf onilo-Ci-Cs, arilsulfonilo-C5-Cio, halogéneo, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, carbamoílo não substituído ou substituído, sulfamoílo não substituído ou substituído, ciano, nitro, -S (O) 0-2NR12R13, S (O) 0-2R13, -NR12S (O) 0-2R13/ -C (O) NR12R13r -C(0)Ri3 e -C(0)0Ri3,· em que R12 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo-Ci-8; e R13 é seleccionado entre hidrogénio, alquilo-Ci-8 e cicloalquilo-C3-i2; ou R° e R1, R1 e R2 e/ou R2 e R3 formam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, O e S; R4 é hidrogénio ou alquilo-Ci-C8; cada um de R5 e R6 é, independentemente, hidrogénio, alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-alquilo-Ci-C8, halogenoalquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8, halogéneo, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, carbamoílo não substituído ou substituído, ciano ou nitro; R está não substituído ou substituído com R7, R8, R9, Ri0 e R'10; R7, R8, Rg, Rio ou R'10 é um substituinte independentemente seleccionado entre hidrogénio, alquilo-Ci-C8, alcenilo-C2-C8, alcinilo-C2-C8, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-Ci-C8, aril-C5-Cio-alquilo-Ci-C8, hidroxialquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-alquilo-C!-C8, aminoalquilo-Ci-C8, halogenoalquilo-Ci-C8, arilo-C5-Cio não substituído ou substituído, heterociclilo de 5 ou 6 membros não substituído ou substituído compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, hidroxi, alcoxi-Ci-C8, hidroxialcoxi-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-alcoxi-Ci-C8, halogenoalcoxi-Ci-C8, aminoalcoxi-Ci-C8 não substituído ou substituído, aril-C5-Cio-alcoxi-Ci-C8 não substituído ou substituído, heterocicliloxi não substituído ou substituído, ou heterociclilalquilo-Ci-C8 não substituído ou substituído, 3 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ heterociclilalcoxi-Ci-C8 não substituído ou substituído, amino não substituído ou substituído; alquiltio-Ci-Cg, alquilsulfinilo-Ci-Cg, alquilsulfonilo-Ci-Cg, arilsulfonilo-C5-C10, heterociclossulfonilo, halogéneo, carboxi, alquilcarbonilo-Ci-Cs, alcoxicarbonilo-Ci-Cs, carbamoílo não substituído ou substituído, sulfamoílo não substituído ou substituído, ciano, nitro, -S (O) 0-2NR12R13, -S(O)0-2Ri2, -C(0)Ru, -OXRn, -NR12XR11, -NR12XNRi2Ri3, -OXNR12R13, -OXOR12 e -XR11; ou dois substituintes adjacentes em R podem formar, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel carbocíclico ou heterocí clico de 5 ou 6 membros não substituído ou substituído compreendendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, O e S; X é uma ligação ou alquileno-Ci-6; e
Rn é independentemente seleccionado entre arilo-Cõ-io, heteroarilo-C5-io, cicloalquilo-C3-i2 e heterocicloalquilo-C3-io; e qualquer arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de Rn está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre alquilo-C1-6, heterocicloalquil-C3-io-alquilo-Co-4 opcionalmente substituído com alquilo-Ci-6, -C(0)Ri2, -C (O) NR12R13, -XNRi2Ri3, -NRi2XNRi2Ri3 e -NRi2C (O) Ri3; em que X é uma ligação ou alquileno-Ci-e; R12 e R13 são independentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo-Ci-6/ e seus sais, no tratamento de uma doença associada à actividade de tirosina-quinase de quinase de linfoma anaplásico (ALK) ou para o fabrico de composições farmacêuticas para utilização no tratamento das referidas doenças, assim como para utilização no tratamento das referidas doenças, a métodos de utilização destes derivados de pirimidina no tratamento das referidas doenças, e a composições farmacêuticas compreendendo estes derivados de pirimidina para o tratamento das referidas doenças.
Os termos genéricos aqui utilizados, acima e adiante, têm preferivelmente, dentro do contexto da presente divulgação, os significados seguintes, a menos que indicado em contrário: 4 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Quando se utiliza a forma plural para compostos, sais e similares, deve entender-se que esta também significa um único composto, sal, ou similares.
Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R) , (S) ou (R,S), preferivelmente na configuração (R) ou (S) . Os compostos podem assim estar presentes na forma de misturas de isómeros ou na forma de isómeros puros, preferivelmente na forma de diastereoisómeros enantiomericamente puros. A invenção refere-se também a possíveis tautómeros dos compostos de fórmula I.
Alquilo-Ci-Cs representa um radical alquilo possuindo de 1 até 8, especialmente até 4 átomos de carbono, sendo os radicais em questão lineares ou ramificados com ramificações únicas ou múltiplas; preferivelmente, alquilo-Ci-Cs é butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, tal como n-propilo ou isopropilo, etilo ou metilo; especialmente metilo, propilo ou terc-butilo.
Alcenilo-C2-C8 representa um radical alcenilo possuindo de 2 até 8, especialmente até 5 átomos de carbono, sendo os radicais em questão lineares ou ramificados com ramificações únicas ou múltiplas; preferivelmente, alcenilo-C2_C8 é pentenilo, tal como 3-metil-2-buten-2-ilo, butenilo, tal como 1- ou 2-butenilo ou 2-buten-2-ilo, propenilo, tal como 1-propenilo ou alilo, ou vinilo.
Alcinilo-C2-C8 representa um radical alcinilo possuindo de 2 até 8, especialmente até 5 átomos de carbono, sendo os radicais em questão lineares ou ramificados; preferivelmente, alcinilo-C2-C8 é propinilo, tal como 1-propinilo ou propargilo ou acetilenilo.
Cicloalquilo-Cs-Cs representa um radical cicloalquilo possuindo de 3 até 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo, preferivelmente ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 5 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Alcoxi-Ci-Cs é especialmente metoxi, etoxi, isopropiloxi ou terc-butoxi.
Hidroxialquilo-Ci-Cs é especialmente hidroximetilo, 2- hidroxietilo ou 2-hidroxi-2-propilo.
Hidroxialcoxi-Ci-C8 é especialmente 2-hidroxietoxi ou 3- hidroxipropoxi.
Alcoxi-Ci-Cs-alcoxi-Ci-Cs é especialmente 2-metoxietoxi.
Alcoxi-Ci-Cs-alquilo-Ci-Cs é especialmente metoximetilo, 2-metoxietilo ou 2-etoxietilo.
Halogéneo é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.
Halogenoalquilo-Ci-Cs é preferivelmente cloroalquilo-Ci-Cs ou fluoroalquilo-Ci-Cs, especialmente trifluorometilo ou pentafluoroetilo.
Halogenoalcoxi-Ci-Cs é preferivelmente cloroalcoxi-Ci-Cs ou fluoroalcoxi-Ci-Cs, especialmente trifluorometoxi.
Alcoxicarbonilo-Ci-Cs é especialmente terc-butoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo.
Carbamoilo não substituído ou substituído é carbamoílo substituído com um ou dois substituintes seleccionados entre hidrogénio, alquilo-Ci-Cs, alcenilo-C2-C8, alcinilo-C2-Cs, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-Ci-C8, aril- C5-Ci0-alquilo-Ci-C8, hidroxialquilo-Ci-C8, alcoxi-Cx-Cs-alquilo-Ci-Cs, halogenoalquilo-Ci-C8, arilo-C5-Ci0 não substituído ou substituído, ou aminoalquilo-Ci-Cs, ou carbamoílo em que os substituintes e o átomo de azoto do grupo carbamoílo representam um heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo adicionalmente 0, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S; e é preferivelmente carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, propilcarbamoílo, hidroxietilmetilcarbamoílo, di (hidroxietil) carbamoílo, dimetilaminoetilcarbamoílo ou pirrolidinocarbonilo, ou piperidinocarbonilo, N-metilpiperazino-carbonilo 6 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ morfolinocarbonilo, especialmente carbamoílo ou dimetilcarbamoílo.
Sulfamoílo não substituído ou substituído é sulfamoilo substituído com um ou dois substituintes seleccionados entre hidrogénio, alquilo-Ci-Cs, alcenilo-C2-C8, alcinilo-C2-C8, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquil-Cs-Cs-alquilo-Ci-Cs, aril-Cs-Cio-alquilo-Ci-Cs, hidroxialquilo-Ci-Cs, alcoxi-Ci-Cs-alquilo-Ci-C8, halogenoalquilo-Ci-Cs, arilo-Cs-Cio não substituído ou substituído, ou aminoalquilo-Ci-Cs, ou sulfamoilo em que os substituintes e o átomo de azoto do grupo sulfamoilo representam um heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo adicionalmente 0, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S; e é preferivelmente sulfamoilo, metilsulfamoilo, propilsulfamoilo, ciclopropilmetilsulfamoilo, 2,2,2- trifluoroetilsulfamoilo, dimetilaminoetilsulfamoilo, dimetil-sulfamoílo, hidroxietilmetilsulfamoilo, di(hidroxietil)sulfamoilo ou pirrolidinossulfonilo, piperidinossulfonilo, N-metil-piperazinossulfonilo ou morfolinossulfonilo, especialmente sulfamoilo ou metilsulfamoilo.
Amino não substituído ou substituído é amino substituído com um ou dois substituintes seleccionados entre hidrogénio, alquilo-Ci-Cs, alcenilo-C2-C8, alcinilo-C2-C8, cicloalquilo-C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo-Ci-C8, aril-C5-Cio-alquilo-
Ci-Cs, hidroxialquilo-Ci-Cs, alcoxi-Ci-Cs-alquilo-Ci-Cs, halogenoalquilo-Ci-Cs, arilo-Cs-Cio não substituído ou substituído, aminoalquilo-Ci-Cs, acilo, e.g. formilo, alquilcarbonilo-Ci-Cs, arilcarbonilo-C5-Cio, alquilsulfonilo-Ci-Cs ou arilsulfonilo-C5-Cio, e é preferivelmente amino, metilamino, dimetilamino, propilamino, benzilamino, hidroxietilmetilamino, di (hidroxietil) amino, dimetilaminoetilamino, acetilamino, acetilmetilamino, benzoílamino, metilsulfonilamino ou fenilsulfonilamino, especialmente amino ou dimetilamino.
Aminoalquilo-Ci-Cs é especialmente aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo ou dimetilaminopropilo. com
Arilo-C5-Cio não substituído ou substituído é, por exemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo, opcionalmente substituído 7 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ alquilo-Ci-Cs, alcoxi-Ci-C8-alquilo-Ci-C8, halogenoalquilo-Ci-C8, hidroxi, alcoxi-Ci-C8, metilenodioxi, amino, amino substituído, halogéneo, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-C8, carbamoílo, sulfamoílo, ciano ou nitro; preferivelmente fenilo, tolilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, metilenodioxifenilo, clorofenilo ou bromofenilo, pelo que os substituintes podem estar em posição orto, meta ou para, preferivelmente meta ou para.
Ariloxi-C5-Cio é especialmente fenoxi ou metoxifenoxi, e.g. p-metoxifenoxi.
Aril-C5-Cio-alquilo-Ci-C8 é especialmente benzilo ou 2-feniletilo.
Aril-C5-Cio-alcoxi-Ci-C8 é especialmente benziloxi ou 2-feniletoxi. O heterociclilo de 5 ou 6 membros não substituído ou substituído compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, O e S pode ser insaturado, parcialmente insaturado ou saturado, e adicionalmente estar condensado com um grupo benzo ou um grupo heterociclilo de 5 ou 6 membros, e pode estar ligado através de um heteroátomo ou um átomo de carbono, e é, por exemplo, pirrolilo, indolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, piperidilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, purinilo, tetrazinilo, oxazolilo, isoxalilo, morfolinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxadiazolilo e benzoxadiazolilo. Os substituintes considerados são alquilo-Ci-C8, hidroxialquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-alquilo-Ci-C8, alcoxi-Ci-C8-alcoxi-Ci-C8, halogenoalquilo-Ci-C8, hidroxi, amino, amino substituído, alcoxi-Ci-C8, halogéneo, carboxi, alquilcarbonilo-Ci-C8, alcoxicarbonilo-Ci-C8, carbamoílo, alquilcarbamoílo-Ci-C8, ciano, oxo, ou heterociclilo de 5 ou 6 membros não substituído ou substituído como definido neste parágrafo. O heterociclilo de 5 ou 6 membros preferivelmente compreende 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, e é especialmente indolilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, benzimidazolilo, S,S-dioxo- 8 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ isotiazolidinilo, piperidilo, 4-acetilaminopiperidilo, 4-metilcarbamoílpiperidilo, 4-piperidinopiperidilo, 4-ciano-piperidilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-(2-hidroxietil)piperazinilo, morfolinilo, l-aza-2,2-dioxo-2-tiaciclo-hexilo ou sulfolanilo.
Em heterocicliloxi não substituído ou substituído, heterociclilo tem o significado acima definido, e é especialmente N-metil-4-piperidiloxi. Em heterociclilalcoxi-Ci-Cs não substituído ou substituído, heterociclilo tem o significado acima definido, e é especialmente 2-pirrolidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 1- metilpiperidin-3-ilmetoxi, 3-(N-metilpiperazino)propoxi ou 2- (1-imidazolil)etoxi.
Num anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, e formado por dois substituintes adjacentes conjuntamente com o anel benzeno, o anel pode estar adicionalmente substituído, e.g. com alguilo-Ci-Cs, alcoxi-Ci-Cs, halogenoalquilo-Ci-Cs, hidroxi, amino, amino substituído, alcoxi-Ci-Cs, halogéneo, carboxi, alcoxicarbonilo-Ci-Cs, carbamoílo, ciano ou oxo. Os dois substituintes adjacentes que formam este anel são preferivelmente propileno, butileno, l-aza-2-propilideno, 3-aza-l-propilideno, 1,2-diaza-2-propilideno, 2,3-diaza-l-propilideno, 1-oxapropileno, 1-oxapropilideno, metilenodioxi, difluorometilenodioxi, 2-aza-l-oxopropileno, 2-aza-2-metil-l-oxopropileno, l-aza-2-oxopropileno, 2-aza-l,1-dioxo-l- tiapropileno ou os correspondentes derivados de butileno que formam um anel de 6 membros.
Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I'.
Estes sais são formados, por exemplo, na forma de sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de fórmula I com um átomo de azoto básico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogéneo, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados 9 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ são, por exemplo, os ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido adipico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metanossulfónico ou etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 1,5-naftalenodissulfónico, ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propilsulfâmico, ou outros ácidos orgânicos protónicos, tais como ácido ascórbico.
Para fins de isolamento ou purificação é também possível utilizar sais não farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas são empregues sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres (quando aplicável, na forma de preparações farmacêuticas), e estes são portanto preferidos.
Tendo em conta a estreita relação entre os novos compostos na forma livre e na forma dos seus sais, incluindo os sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou na identificação dos novos compostos, qualquer referência aqui, acima ou adiante, aos compostos livres, deve ser entendida como referindo-se também aos correspondentes sais, conforme apropriado e expedito.
Os compostos de fórmula I possuem valiosas propriedades farmacológicas, como aqui descrito acima e adiante.
Na fórmula I são preferidos os seguintes significados, independentemente, colectivamente ou em qualquer combinação ou sub-combinação. R é arilo-C6-io, heteroarilo-C5_io, 10 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ cicloalquilo-C3-i2 ou heterocicloalquilo-C3-io/ preferivelmente R é
em que R7, R8, Rg, Rio ou R'10 são como definido acima;
Em cada um dos significados seguintes, A, D ou E é C ou N mas A, D e E não podem ser todos N, preferivelmente A, D ou E é C; (a) cada um de R° ou R2 independentemente é hidrogénio, alquilo-Ci-C8, e.g. metilo, etilo ou isopropilo, hidroxialquilo-Ci-Cs, e.g. hidroxietilo ou hidroxibutilo, halogenoalquilo-Ci-C8, e.g. trifluorometilo, arilo-C5-Cio não substituído ou substituído, e.g. fenilo ou metoxifenilo, heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, não substituído ou substituído, e.g. morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, alcoxi-Cq-Cs, e.g. metoxi, etoxi ou isopropoxi, halogenoalcoxi-Ci-Cs, e.g. trifluorometoxi, ariloxi-C5-Cio, e.g. fenoxi, heterocicliloxi não substituído ou substituído, e.g. l-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi-Ci-Cs não substituído ou substituído, e.g. 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi ou 2-morfolinoetoxi, amino não substituído ou substituído, e.g. metilamino, dimetilamino ou acetilamino, alquilsulfonilo-Ci-Cs, e.g. metilsulfonilo, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro, carbamoílo não substituído ou substituído, e.g. ciclo-hexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N- metilpiperazinocarbonilo ou morfolinocarbonilo, sulfamoílo não substituído ou substituído, e.g. sulfamoílo, metilsulfamoílo ou dimetilsulfamoílo; preferivelmente hidrogénio, piperazino, N-metilpiperazino ou l-metil-4-piperidiloxi, -S (O) 0-2NR12R13, -S(0)o-2Ri3/ -NR12S (O) 0-2R13, -C(0)NR12Ri3 e -C(0)0Ri3 em particular hidrogénio; 11 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ (b) R1 é hidrogénio, alquilo-Ci-C8, e.g. metilo, etilo ou isopropilo, hidroxialquilo-Ci-Cs, e.g. hidroxietilo ou hidroxibutilo, halogenoalquilo-Ci-C8, e.g. trifluorometilo, arilo-Cs-Cio não substituído ou substituído, e.g. fenilo ou metoxifenilo, heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, não substituído ou substituído, e.g. morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, alcoxi-Ci-Cs, e.g. metoxi, etoxi ou isopropoxi, halogenoalcoxi-Ci-Cs, e.g. trifluorometoxi, ariloxi-Cs-Cio, e.g. fenoxi, heterocicliloxi não substituído ou substituído, e.g. l-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi-Ci-Cs não substituído ou substituído, e.g. 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi ou 2-morfolinoetoxi, amino não substituído ou substituído, e.g. metilamino, dimetilamino ou acetilamino, alquilsulfonilo-Ci-Cs, e.g. metilsulfonilo, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro, carbamoílo não substituído ou substituído, e.g. ciclo-hexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N- metilpiperazinocarbonilo ou morfolinocarbonilo, sulfamoílo não substituído ou substituído, e.g. sulfamoílo, metilsulfamoílo ou dimetilsulfamoílo; preferivelmente hidrogénio, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, l-metil-4-piperidiniloxi, 3-morfolinopropoxi ou 2-morfolinoetoxi, em particular hidrogénio; (c) R3 é hidrogénio, alquilo-Ci-C8, e.g. metilo ou etilo, hidroxialquilo-Ci-Cs, e.g. hidroxietilo ou hidroxibutilo, halogenoalquilo-Ci-Cs, e.g. trifluorometilo, heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, não substituído ou substituído, e.g. 2-pirrolidonilo ou S,S-dioxo-isotiazolidinilo, alcoxi-Ci-C8, e.g. metoxi, amino substituído, e.g. acetilamino, acetilmetilamino, benzoílamino, metilsulfonilamino ou fenilsulfonilamino, alquilsulfonilo-Ci-Cs, e.g. metilsulfonilo, propilsulfonilo, ciclo-hexilsulfonilo, isopropilsulfonilo, arilsulfonil-C5-Cio, e.g. fenilsulfonilo, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro, carboxi, carbamoílo substituído ou não substituído, e.g. carbamoílo, metilcarbamoílo, etilaminocarbonilo ou dimetilcarbamoílo, sulfamoílo não substituído ou substituído, e.g. sulfamoílo, 12 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, isopropilsulfamoílo, isobutilsulfamoílo, ciclopropilmetilsulfamoílo, 2,2,2- trifluoroetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo ou morfolinossulfonildimetilsulfamoílo, etilsulfamoílo, 1-etilpropilsulfamoílo, ciclopentilsulfamoílo, ciclo- butilosulfamoílo; preferivelmente sulfamoílo, metil- sulfamoílo ou propilsulfamoílo; (d) cada par de substituintes adjacentes R° e R1, ou R1 e R2, ou R2 e R3, são -CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-NH-CO-, -CH2-CO-NH-, -ch2-ch2-co-nh-, -ch2-nh-so2-, -ch2-ch2-nh-so2-, -ch2-so2-nh-, -ch2-ch2-so2-nh-, -ch2-ch2-so2-, -ch2-ch2-ch2-so2-, -0-CH2-0- ou -0-CF2-0-, e os pares em que hidrogénio em NH está substituído por alquilo-CR-Cs; preferivelmente o par de substituintes adjacentes R° e R1, ou R1 e R2 sendo -0-CH2-0-, e o par de substituintes adjacentes R2 e R3 sendo -CH2-NH-CO- ou -CH2-NH-S02-. (e) R4 é hidrogénio ou alquilo-Ci-Cs, e.g. metilo; preferivelmente hidrogénio; (f) R5 é hidrogénio; alquilo-CR-Cs, e.g. metilo ou etilo, halogéneo, e.g. cloro ou bromo, halogenoalquilo-Ci-Cs, e.g. trifluorometilo, ciano ou nitro; preferivelmente hidrogénio, metilo, etilo, cloro, bromo, trifluorometilo ou nitro; em particular cloro ou bromo; (g) R6 é hidrogénio; (h) cada um de R7 e R9, independentemente, é hidrogénio, alquilo-Ci-Cs, e.g. metilo, etilo ou isopropilo, hidroxialquilo-Ci-C8, e.g. hidroxietilo ou hidroxibutilo, alquilcarbonilo-Ci-Cs, e.g. metilcarbonilo, aminoalcoxi, e.g. dietilaminoetoxi, halogenoalquilo-Ci-C8, e.g. trifluorometilo, arilo-C5-Ci0 não substituído ou substituído, e.g. fenilo ou metoxifenilo, heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, não substituído ou substituído, e.g. morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, alcoxi-Ci-C8, e.g. metoxi, etoxi ou isopropoxi, halogenoalcoxi-Ci-Cs, e.g. trifluorometoxi, ariloxi-Cs-Cio, e.g. fenoxi, heterocicliloxi não substituído ou substituído, e.g. l-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi-Ci-Cs não substituído ou substituído, e.g. 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi ou 13 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 2- morfolinoetoxi, amino não substituído ou substituído, e.g. metilamino, dimetilamino ou acetilamino, alquilsulfonilo-Ci-C8, e.g. metilsulfonilo, hétero- ciclossulfonilo, e.g. piperazinilsulfonilo, heterociclo-carbonilo, e.g. metilpirerazinilcarbonilo, ciano, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro, carbamoílo não substituído ou substituído, e.g. ciclo-hexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metil- piperazinocarbonilo ou morfolinocarbonilo, sulfamoílo não substituído ou substituído, e.g. sulfamoílo, metilsulfamoílo ou dimetilsulfamoílo; preferivelmente hidrogénio, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, metoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3- morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)- etoxi, dimetilamino, fluoro, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo ou ciclo-hexilcarbamoí lo ; (i) R8 é hidrogénio, alquilo-Ci-Cg, e.g. metilo, etilo ou isopropilo, hidroxialquilo-Ci-Cs, e.g. hidroxietilo ou hidroxibutilo, halogenoalquilo-Ci-Cs, e.g. trif luorometilo, arilo-Cs-Cio, e.g. fenilo ou metoxifenilo, heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, não substituído ou substituído, e.g. morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, heterociclilalquilo, e.g. metil-piperazinoetilo, heterociclilcarbonilo, e.g. piperazino-carbonilo, heterocicli1oalquilamino-Ci-C8, e.g. piridiletil(metil)amino, alcoxi-Ci-C8, e.g. metoxi, etoxi ou isopropoxi, halogenoalcoxi-Ci-C8, e.g. trif luorometoxi, ariloxi-C5-Cio, e.g. fenoxi, heterocicliloxi não substituído ou substituído, e.g. l-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi-Ci-C8 não substituído ou substituído, e.g. 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi ou 2-morfolinoetoxi, amino não substituído ou substituído, e.g. metilamino ou dimetilamino, alquilamino-Ci-C8-alquilamino-Ci-C8, e.g. dimetilaminopropilamino, alquilsulfonilo-Ci-C8, e.g. metilsulfonilo, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro, carbamoílo não substituído ou substituído, e.g. ciclo-hexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, 14 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ N-metilpiperazinocarbonilo ou morfolinocarbonilo, sulfamoílo não substituído ou substituído, e.g. sulfamoílo, metilsulfamoílo ou dimetilsulfamoílo, ciano ou nitro; preferivelmente hidrogénio, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, l-metil-4-piperidiloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)propoxi, metilamino, fluoro, cloro, sulfamoílo ou nitro; (j) R10 é hidrogénio, alquilo-Ci-Cs, e.g. metilo, etilo ou butilo, hidroxi, ciano, hidroxialquilo-Ci-Cs, e.g. hidroxietilo ou hidroxibutilo, halogenoalquilo-Ci-Cs, e.g. trifluorometilo, alcoxi-Ci-Cs, e.g. metoxi ou etoxi, cicloalquilalcoxi, ariloxi, halogenoalcoxi-Ci-Cs, hétero-ciclilalcoxi-Ci-Cs não substituído ou substituído, e.g. 2-(1-imidazolil)etoxi, amino não substituído ou substituído, e.g. metilamino ou dimetilamino, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro; carboxi, carbamoílo, ou sulfamoílo não substituído ou substituído, e.g. sulfamoílo, metilsulfamoílo ou dimetilsulfamoílo; preferivelmente metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, metilamino, dimetilamino ou fluoro; e (k) cada par de substituintes adjacentes R7 e R8, ou R8 e R9 ou R9 e R10, são -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2C (CH3) 2O-, -CH=C (CH3) O-, -OCH2CH2O-, - (morfolino-propil)N-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH2-0- ou -0-CF2-0-; preferivelmente o par de substituintes adjacentes R7 e R8 ou R8 e R9 sendo -0-CH2-0- ou o par de substituintes adjacentes R9 e R10 sendo -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -O-CF2-O-. (l) ou R7, R8, R9, R10 e R'10 são etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metilaminocarbonilo, ciclopropilmetoxi, dimetilaminopropilamino, metoxietoxi, -XRn, -C(0)Rn e -OXRn; em que X é uma ligação, metileno ou etileno; Rn é seleccionado entre piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo e l,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; em que Rn está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente 15 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ seleccionados entre metilo, isopropilo, acetilo, acetilmetilamino, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilamino, etilmetilaminoetoxi, dietilaminoetoxi, aminocarbonilo, etilo, 2-oxopirrolidin-l-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilo opcionalmente substituído com metilo ou etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilaminopropilamino, metilamino e etilamino. São mais preferidos os seguintes significados, independentemente, colectivamente ou em qualquer combinação ou sub-combinação: (a') cada um de R° ou R2 independentemente é hidrogénio, alquilo-Ci-Cs, e.g. metilo, etilo ou isopropilo, halogenoalquilo-Ci-Cs, e.g. trifluorometilo, heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, não substituído ou substituído, e.g. morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, alcoxi-Ci-C8, e.g. metoxi, etoxi ou isopropoxi, heterocicliloxi não substituído ou substituído, e.g. l-metil-4-piperidiloxi, hétero-ciclilalcoxi-Ci-C8 não substituído ou substituído, e.g. 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi ou 2-morfolinoetoxi, amino não substituído ou substituído, e.g. metilamino, dimetilamino ou acetilamino, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro; preferivelmente hidrogénio, piperazino, N-metilpiperazino ou l-metil-4-piperidiloxi, em particular hidrogénio; (b' ) R1 é hidrogénio, alquilo-Ci-Cs, e.g. metilo, etilo ou isopropilo, halogenoalquilo-Ci-C8, e.g. trifluorometilo, heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, não substituído ou substituído, e.g. morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, alcoxi-Ci-C8, e.g. metoxi, etoxi ou isopropoxi, heterocicliloxi não substituído ou substituído, e.g. l-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi-Ci-Cs não substituído ou substituído, e.g. 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi ou 2-morfolinoetoxi, amino não substituído ou substituído, e.g. metilamino, dimetilamino ou acetilamino, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro; preferivelmente hidrogénio, 16 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, l-metil-4-piperidiniloxi, 3-morfolinopropoxi ou 2-morfolinoetoxi, em particular hidrogénio; (c') R3 é hidrogénio, alquilo-Ci-C8, e.g. metilo ou etilo, halogenoalquilo-Ci-Cs, e.g. trifluorometilo, heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, não substituído ou substituído, e.g. 2-pirrolidonilo ou S,S-dioxo-isotiazolidinilo, alcoxi-Ci-Cs, e.g. metoxi, amino substituído, e.g. acetilamino, acetilmetilamino, benzoílamino, metilsulfonilamino ou fenilsulfonilamino, alquilsulfonilo-Ci-Cs, e.g. metilsulfonilo, aril-sulfonilo-Cs-Cio, e.g. fenilsulfonilo, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro, carboxi, carbamoilo substituído ou não substituído, e.g. carbamoilo, metilcarbamoilo ou dimetilcarbamoilo, sulfamoilo não substituído ou substituído, e.g. sulfamoilo, metilsulfamoilo, propilsulfamoilo, isopropilsulfamoilo, isobutilsulfamoilo, ciclopropilmetilsulfamoilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo ou morfolinossulfonilo; preferivelmente sulfamoilo, metilsulfamoilo ou propilsulfamoilo; (d') cada par de substituintes adjacentes R° e R1, ou R1 e R2, ou R2 e R3 são -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-S02-, -CH2-CH2-S02-, -0-CH2-0- ou -0-CF2-0-, e os pares em que hidrogénio em NH está substituído por alquilo-Ci-Cs; preferivelmente o par de substituintes adjacentes R° e R1, ou R1 e R2 sendo -0-CH2-0-, e o par de substituintes adjacentes R2 e R3 sendo -CH2-NH-CO- ou -CH2-NH-S02-. (e1) R4 é hidrogénio; (f') R5 é hidrogénio, halogéneo, e.g. cloro ou bromo, halogenoalquilo-Ci-Cg, e.g. trifluorometilo ou nitro; preferivelmente hidrogénio, cloro, bromo, trifluorometilo ou nitro; em particular cloro ou bromo; (g·) R6 é hidrogénio; (h') cada um de R7 e R9, independentemente, é hidrogénio, alquilo-Ci-Cg, e.g. metilo, etilo ou isopropilo, halogenoalquilo-Ci-Cs, e.g. trifluorometilo, arilo-Cs-Cio não substituído ou substituído, e.g. fenilo ou metoxifenilo, heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, 17 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Ο e S, não substituído ou substituído, e.g. morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, alcoxi-Ci-Cs, e.g. metoxi, etoxi ou isopropoxi, heterocicliloxi não substituído ou substituído, e.g. l-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi-Ch-Cs não substituído ou substituído, e.g. 2-(1-imidazolil)etoxi, 3- morfolinopropoxi ou 2-morfolinoetoxi, amino não substituído ou substituído, e.g. metilamino, dimetilamino ou acetilamino, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro, carbamoílo não substituído ou substituído, e.g. ciclo-hexilcarbamoílo, piperidino-carbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo ou morfolinocarbonilo, sulfamoílo não substituído ou substituído, e.g. sulfamoílo, metilsulfamoílo ou dimetilsulfamoílo; preferivelmente hidrogénio, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, o-, m- ou p-metoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)-etoxi, dimetilamino, fluoro, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo ou ciclo-hexilcarbamoí lo; (i') R8 é hidrogénio, alquilo-Ci-C8, e.g. metilo, etilo ou isopropilo, halogenoalquilo-Ci-Cs, e.g. trifluorometilo, arilo-C5-Cio, e.g. fenilo ou metoxifenilo, heterociclilo de 5 ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N, O e S, não substituído ou substituído, e.g. morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, alcoxi-Ci-Cs, e.g. metoxi, etoxi ou isopropoxi, halogenoalcoxi-Ci-Cg, e.g. trifluorometoxi, ariloxi-C5-Cio, e.g. fenoxi, heterocicliloxi não substituído ou substituído, e.g. l-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi-Ci-Cs não substituído ou substituído, e.g. 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi ou 2-morfolinoetoxi, amino não substituído ou substituído, e.g. metilamino ou dimetilamino, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro, sulfamoílo não substituído ou substituído, e.g. sulfamoílo, metilsulfamoílo ou dimetilsulfamoílo, ou nitro; preferivelmente hidrogénio, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, l-metil-4-piperidiloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 18 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 3-(N-metilpiperazino)propoxi, metilamino, fluoro, cloro, sulfamoílo ou nitro; (j ') R10 é alquilo-Ci-Cs, e.g. metilo, etilo ou butilo, halogenoalquilo-Ci-Cg, e.g. trifluorometilo, alcoxi-Ci-C8, e.g. metoxi ou etoxi, heterociclilalcoxi-Ci-Cs não substituído ou substituído, e.g. 2-(1-imidazolil)etoxi, amino não substituído ou substituído, e.g. metilamino ou dimetilamino, halogéneo, e.g. fluoro ou cloro; preferivelmente metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, metilamino, dimetilamino ou fluoro; e (k') cada par de substituintes adjacentes R7 e R8, ou R8 e R9 ou R9 e R10, são -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, ou -O-CF2-O-; preferivelmente o par de substituintes adjacentes R7 e R8 ou R8 e R9 sendo -O-CH2-O- ou o par de substituintes adjacentes R9 e R10 sendo -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -O-CF2-O-.
Os mais preferidos como compostos de fórmula I são aqueles em que os substituintes têm o significado dado nos Exemplos. A invenção proporciona um composto de fórmula I'
em que: n' é seleccionado entre 1 e 2; R'2 é seleccionado entre hidrogénio e halogéneo; R'3 é seleccionado entre halogéneo, -S (O) 0-2NR' 5R' 6, -S (O) 0-2R16 / -NR' 5S (0) 0-2R' 6, -C(0)NR'5R'6 e -C (0) OR' 6; em que R'6 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo-Ci_6; e R'6 é seleccionado entre hidrogénio, alquilo-Ci-6 e cicloalquilo-C3-12; e R'i é seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirazolilo e pirimidinilo; em que qualquer de R'x é substituído com 3 radicais independentemente seleccionados entre etoxi, 19 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metilaminocarbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilaminopropilamino, metoxietoxi, -X'R'4, -C(0)R'4 e -OX'R'4; em que X' é uma ligação, metileno ou etileno; R'4 é seleccionado entre piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo e l,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; em que R'4 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre metilo, isopropilo, acetilo, acetilmetilamino, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilamino, etilmetilaminoetoxi, dietilaminoetoxi, aminocarbonilo, etilo, 2-oxopirrolidin-l-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilo opcionalmente substituído com metilo ou etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilaminopropilamino, metilamino e etilamino.
Ainda mais preferivelmente, um composto de fórmula 1' em que R12 é seleccionado entre hidrogénio e halogéneo; e R'3 é seleccionado entre halogéneo, dimetilsulfamoílo, isobutil-sulfamoílo, metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, propilsulfonilo, etilaminocarbonilo, 1-etilpropilsulfamoílo, ciclopentil-sulfamoílo, isopropilsulfamoílo, ciclo-hexilsulfonilo, ciclopropilmetilsulfamoílo, ciclobutilsulfamoílo, isopropilsulf onilo . O mais preferivelmente, um composto do exemplo 53, o composto número 344, 348 , 351, 355, 359, 366, 371 ou 377. Os compostos de fórmula I' podem ser preparados utilizando um processo para a produção de um composto de
fórmula I, compreendendo a reacção de um composto de fórmula II
em que R°, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido acima, e Y é um grupo rejeitado, preferivelmente halogéneo tal como brometo, iodo, ou em particular cloreto; 20
ΕΡ 1 660 458/ΡΤ com um composto de fórmula III
em que R7, R8, R9 e R10 são como definido acima; e, se desejado, conversão de um composto de fórmula I, em que os substituintes têm os significados definidos acima, em outro composto de fórmula I como definido; e a recuperação do composto de fórmula I resultante na forma livre ou na forma de um sal, e, quando necessário, a conversão do composto de fórmula I obtido na forma livre no sal desejado, ou de um sal obtido na forma livre. A reacção pode ser realizada de uma maneira conhecida per se, sendo as condições da reacção dependentes especialmente da reactividade do grupo rejeitado Y e da reactividade do grupo amino na anilina de fórmula III, usualmente na presença de um solvente ou diluente adequados ou de uma sua mistura e, se necessário, na presença de um ácido ou de uma base, com arrefecimento ou, preferivelmente, com aquecimento, por exemplo numa gama de temperaturas de aproximadamente -30°C a aproximadamente +150°C, especialmente aproximadamente de 0°C a +100°C, preferivelmente desde a temperatura ambiente (aprox. +20°C) a +80°C, num vaso reaccional aberto ou fechado e/ou na atmosfera de um gás inerte, por exemplo azoto. Alternativamente, a reacção pode prosseguir na presença de um catalisador adequado (por exemplo, dibenzilacetona-paládio) , na presença de uma base (por exemplo, carbonato de césio) e na presença de um facilitador da reacção adequado (por exemplo, Xanthphos) .
Se for necessário proteger, ou estiverem protegidos, um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo carboxi, hidroxi ou amino, num composto de fórmula II ou III, pois não deverão tomar parte na reacção, estes são os grupos usualmente utilizados na sintese de compostos peptidicos, 21 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ cefalosporinas e penicilinas, assim como derivados de ácido nucleico e açúcares.
Os grupos protectores podem já estar presentes em precursores e deverão proteger os grupos funcionais em questão contra reacções secundárias indesejadas, tais como uma reacção de substituição ou solvólise. Constitui uma caracteristica dos grupos protectores o facto de se prestarem prontamente, i.e. sem reacções secundárias indesejadas, a remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também através de actividade enzimática, por exemplo sob condições análogas às condições fisiológicas, e o facto de não estarem presentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode estabelecer facilmente, que grupos protectores são adequados para as reacções acima mencionadas.
Os sais de um composto de fórmula I com um grupo formador de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida per se. Os sais de adição de ácido de compostos de fórmula I podem assim ser obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de permuta aniónica adequado.
Os sais podem usualmente ser convertidos em compostos na forma livre, e.g. por tratamento com agentes básicos adequados, por exemplo com carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos ou hidróxidos de metais alcalinos, tipicamente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
Misturas estereoisoméricas, e.g. misturas de diastereoisómeros, podem ser separadas nos seus isómeros correspondentes de uma maneira conhecida per se por meio de métodos de separação adequados. As misturas diastereoisoméricas por exemplo podem ser separadas nos seus diastereoisómeros individuais por meio de cristalização fraccionada, cromatografia, distribuição por solventes, e procedimentos similares. Esta separação pode ter lugar quer ao nivel de um composto de partida quer ao do próprio composto de fórmula I. Os enantiómeros podem ser separados através da formação de sais diastereoisoméricos, por exemplo por formação de um sal com um ácido quiral enantiomericamente 22 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ puro, ou por meio de cromatograf ia, por exemplo por HPLC, utilizando substratos cromatográficos com ligandos quirais.
Deve enfatizar-se que reacções análogas às conversões mencionadas neste capitulo podem também tomar lugar ao nivel dos intermediários apropriados.
Os compostos de fórmula I, incluindo seus sais, são também obteniveis na forma de hidratos, ou os seus cristais podem incluir por exemplo o solvente utilizado para a cristalização (presentes na forma de solvatos).
Os composto de fórmula II utilizados como materiais de partida podem ser obtidos por reacção de um composto de fórmula IV
(iv)
com um composto de fórmula V
NHR4 (V) em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido acima, e Y1 e Y2 são grupos rejeitados idênticos ou diferentes como definido acima para Y. As condições da reacção são as mencionadas acima para a reacção de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III.
Os compostos de fórmula IV e V são conhecidos ou podem ser produzidos de acordo com procedimentos conhecidos.
Os compostos de fórmula I' e seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro em ensaios com quinases isentos de células e em ensaios celulares, e são portanto úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, os compostos da invenção são inibidores de Quinase de Adesão Focal, e são úteis como 23 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ produtos farmacêuticos para tratar condições causadas por um mau funcionamento de cascatas de sinais ligadas a Quinase de Adesão Focal, em particular tumores, como se descreve adiante. A Quinase de Adesão Focal (FAK, do inglês Focal Adhesion Kinase) é uma enzima chave na cascata de sinais mediada por integrina "outside-in" (D. Schlaepfer et al., Prog Blophys Mol Biol 1999, 71, 435-478). A interacção entre células e proteínas da matriz extracelular (ECM) é transduzida como sinais intracelulares importantes para o crescimento, a sobrevivência e a migração através de receptores da superfície celular, integrinas. A FAK desempenha um papel essencial nestas cascatas de sinais mediadas por integrina "outside-inO "gatilho" na cascata de transdução de sinais é a autofosforilação de Y397. A Y397 fosforilada é um local de ancoragem SH2 para tirosina-quinases da família Src. A quinase c-Src ligada fosforila outros resíduos de tirosina na FAK. Entre eles, a Y925 fosforilada torna-se um local de ligação para o local SH2 da proteína adaptadora pequena Grb2. Esta ligação directa de Grb2 a FAK é um dos passos chave para a activação de alvos a jusante tais como a cascata de quinases Ras-ERK2/MAP. A inibição da sinalização de FAK endógena resulta em motilidade reduzida e em alguns casos induz morte celular. Por outro lado, aumentar a sinalização de FAK por expressão exógena aumenta a motilidade celular e transmite um sinal de sobrevivência celular a partir da ECM. Em adição a FAK é sobre-expressa em cancros epiteliais, mesenquimatosos, da tiróide e da próstata, invasivos e metastáticos. Consequentemente, um inibidor de FAK será provavelmente um fármaco contra crescimento tumoral e metástase. Os compostos da invenção estão assim indicados, por exemplo, para prevenir e/ou tratar um vertebrado e mais particularmente um mamífero, afectado por uma doença neoplásica, em particular tumor da mama, cancro dos intestinos (cólon e recto) , cancro do estômago e cancro dos ovários e da próstata, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do fígado, melanoma, tumor da bexiga e cancro da cabeça e pescoço. 24 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ A relação entre a inibição de FAK e o sistema imunitário está descrita e.g. em G.A. van Seventer et al., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427. Portanto, os compostos da invenção são, por exemplo, úteis para prevenir e/ou tratar um vertebrado e mais particularmente um mamifero, afectado por desordens do sistema imunitário, doenças ou desordens mediadas por linfócitos T, linfócitos B, mastócitos e/ou eosinófilos e.g. rejeição aguda ou crónica de alo- ou xenoenxertos de tecidos ou órgãos, aterosclerose, oclusão vascular devido a lesão vascular tal como angioplastia, restenose, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença do CNS tal como doença de Alzheimer ou esclerose amiotrófica lateral, cancro, doença infecciosa tal como SIDA, choque séptico ou síndrome da dificuldade respiratória do adulto, lesão por isquemia/reperfusão e.g. enfarte do miocárdio, icto, isquemia do intestino, insuficiência renal ou choque hemorrágico, ou choque traumático. Os agentes da invenção são também úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças ou desordens inflamatórias ou doenças auto-imunes, agudas ou crónicas, e.g. artrite reumatóide, osteoartrite, lúpus eritematoso sistémico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes (tipo I e II) e as desordens associadas, doenças respiratórias tais como asma ou lesão inflamatória do fígado, lesão inflamatória glomerular, manifestações cutâneas de desordens ou enfermidades imunologicamente mediadas, doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele (tais como psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, dermatite de contacto irritante e outras dermatites eczematosas, dermatite seborreica), doenças inflamatórias oculares, e.g. síndrome de Sjoegren, queratoconjunctivite ou uveíte, doença inflamatória dos intestinos, doença de Crohn ou colite ulcerativa.
Os compostos da invenção são activos num sistema de ensaio de FAK como descrito nos Exemplos, e apresentam uma inibição IC50 na gama de 1 nM a 100 nM. São particularmente activos os compostos dos Exemplos 3-12 e 3-17 descritos adiante que apresentam valores de IC50 na gama de 1 a 5 nM.
Alguns dos compostos da invenção exibem também actividade inibidora da proteína-tirosina-quinase ZAP-70 25 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ (proteína associada à cadeia zeta de 70 kD). A interacção com proteína-tirosina-quinase ZAP-70 dos agentes da invenção pode ser demonstrada pela sua capacidade de prevenir a fosforilação de e.g. LAT-11 (ligante para activação de células T) por proteína-tirosina-quinase ZAP-70 humana em solução aquosa, como descrito nos Exemplos. Os compostos da invenção estão assim também indicados para a prevenção ou tratamento de desordens ou doenças em que a inibição de ZAP-70 desempenha um papel.
Os compostos da invenção são activos num sistema de ensaio com ZAP-70 como descrito nos Exemplos, e apresentam uma inibição IC50 na gama de 1 μΜ a ΙΟμΜ, tal como os compostos dos Exemplo 2 e 3-2 que se descrevem adiante.
Os compostos da presente invenção são também bons inibidores do IGF-1R (receptor 1 do factor de crescimento semelhante a insulina) e são portanto úteis no tratamento de doenças mediadas por IGF-1R. Estas doenças incluem por exemplo doenças proliferativas, tais como tumores, como por exemplo tumores da mama, renais, da próstata, colorrectais, da tiróide, ovarianos, do pâncreas, neuronais, do pulmão, uterinos e gastrointestinais assim como osteossarcomas e melanomas. A eficácia dos compostos da invenção como inibidores da actividade de tirosina-quinase de IGF-1R pode ser demonstrada utilizando um "ELISA de Captura" celular. Neste ensaio é determinada a actividade dos compostos da invenção contra a autofosforilação do IGF-1R induzida pelo factor I de crescimento semelhante a insulina (IGF-I).
Os compostos de fórmula I' e seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro em ensaios com quinase isentos de células e em ensaios celulares, e são portanto úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, os compostos da invenção são inibidores de Quinase de Linfoma Anaplásico (ALK), e são úteis como produtos farmacêuticos para tratar condições causadas por um mau funcionamento de cascatas de sinais ligadas a quinase de linfoma anaplásico, em particular tumores como se descreve adiante. 26 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ A sinalização mediada por ALK pode desempenhar um papel no desenvolvimento e/ou progressão de vários tumores sólidos comuns (Pulford, K., et ai., J. Cell. Physiol. 2004 Jun;199(3):330-58). Os compostos da presente invenção também exibem uma poderosa inibição da actividade de tirosina-quinase da quinase de linfoma anaplásico (ALK) e suas proteínas de fusão, particularmente a proteína de fusão NPM-ALK. Esta proteína-tirosina-quinase resulta de uma fusão génica de nucleofosmina (NPM) e da quinase de linfoma anaplásico (ALK), tornando a actividade de proteína-tirosina-quinase da ALK independente dos ligandos. A NPM-ALK desempenha um papel chave na transmissão de sinais em várias células hematopoéticas e outras células humanas que conduz a doenças hematológicas e neoplásicas, por exemplo em linfoma anaplásico de grandes células (ALCL) e linfomas não hodgkinianos (NHL), especificamente em ALK+ NHL ou Alcomas, em tumores miofibroblásticos inflamatórios (IMT) e neuroblastomas. (Duyster J et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). Mostrou-se que NPM-ALK é um potente oncogene in vitro, sendo capaz de transformar várias linhas celulares e células hematopoiéticas primárias. Adicionalmente, células da medula óssea transduzidas com NPM-ALK são capazes de induzir uma doença do tipo linfoma após transplantação em ratinhos recebedores irradiados. As vias de sinalização activadas por NPM-ALK incluem as vias ras, PLC e PI3K e, em adição, mostrou-se que STAT5 é fosforilada por NPM-ALK. em adição a NPM-ALK, foram identificadas outras fusões genicas em doenças hematológicas e neoplásicas humanas; principalmente TPM3-ALK (uma fusão de tropomiosina 3 não muscular com ALK) . Adicionalmente, a proteína de fusão de ALK, CLTC-ALK, está associada a doenças que incluem tumores clássicos de células T ou ALCL null, ALK+ DLBCL e miofibroblásticos inflamatórios. Também se pensa que CLTCL-ALK desempenha um papel na patogénese de linfomas de células B grandes.
Adicionalmente, a proteína de fusão de ALK, CLTC-ALK, está associada a doenças que incluem tumores clássicos de células T ou ALCL null, ALK+ DLBCL e miofibroblásticos inflamatórios. Também se pensa que CLTCL-ALK desempenha um papel na patogénese de linfomas de células B grandes. 27 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Uma actividade aberrante de ALK está envolvida no desenvolvimento de tumores cerebrais e foi reportada sobre-expressão de ALK em neuroblastomas e várias linhas celulares derivadas de tecido neural. A sinalização mediada por ALK pode desempenhar um papel no desenvolvimento e/ou progressão de vários tumores sólidos comuns (Pulford, K., et al.r J. Cell. Physiol. 2004 Jun; 199(3) :330-58) . A inibição da actividade de tirosina-quinase da ALK pode ser demonstrada utilizando métodos conhecidos, por exemplo utilizando o dominio de quinase recombinante da ALK em analogia com o ensaio da quinase VEGF-R descrito em J. Wood et al. Câncer Res. 6_0, 2178-2189 (2000). Ensaios enzimáticos in vitro utilizando proteina-tirosina-quinase GST-ALK são realizados em placas de 96 poços na forma de um ensaio de ligação a filtros em Tris-HCl 20 mM, pH = 7,5, MgCl2 3 mM, MnCl2 10 mM, DTT 1 mM, [γ-33Ρ]-ATP a 0,1 yCl/ensaio ( = 30 μΐ) , ATP 2 μΜ, poli (Glu, Tyr 4:1) Poly-EY a 3 pg/ml (Sigma P-0275) , DMSO a 1%, 25 ng de enzima ALK. Os ensaios são incubados durante 10 min à temperatura ambiente. As reacções são terminadas por adição de 50 μΐ de EDTA 125 mM, e a mistura reaccional é transferida para uma placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, EUA), previamente molhada com metanol, e re-hidratada durante 5 min com H20. Após lavagem (H3PO4 a 0,5%), contam-se as placas num contador de cintilação liquida. Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da percentagem de inibição. Em comparação com o controlo sem inibidor, os compostos de fórmula I inibem a actividade enzimática em 50% (IC5o) , por exemplo numa concentração de 0,001 a 0,5 μΜ, especialmente de 0,01 a 0,1 μΜ.
Os compostos de fórmula I' inibem potentemente o crescimento de células BaF3 murinas que sobre-expressam NPM-ALK humana (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zolikulturen GmbH, Braunschweig, Alemanha). A expressão de NPM-ALK é conseguida por transfecção da linha celular BaF3 com um vector de expressão pCIneo™ (Promega Corp., Madison WI, EUA) que codifica para NPM-ALK e subsequente selecção de células resistentes a G418. Células BaF3 não transfectadas dependem de IL-3 para a sobrevivência celular. Em contraste, células BaF3 que expressam NPM-ALK (denominadas adiante BaF3- 28 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ NPM-ALK) podem proliferar na ausência de IL-3 porque obtêm o sinal proliferativo através de quinase NPM-ALK. Inibidores putativos da quinase NPM-ALK eliminam portanto o sinal de crescimento e resultam em actividade antiproliferativa. A actividade antiproliferativa de inibidores putativos da quinase NPM-ALK pode contudo ser ultrapassada por adição de IL-3 que proporciona sinais de crescimento através de um mecanismo independente de NPM-ALK. [Para um sistema celular análogo utilizando quinase FLT3 veja-se E Weisberg et al. Câncer Cell; 1, 433-443 (2002)]. A actividade inibidora dos compostos de fórmula I é determinada, resumidamente, como se segue: células BaF3-NPM-ALK (15 000/poço de placa de microtitulo) são transferidas para placas de microtitulo de 96 poços. Os compostos de teste [dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO)] são adicionados numa série de concentrações (diluições em série) de maneira a que a concentração final de DMSO não seja superior a 1% (v/v). Após a adição, as placas são incubadas durante dois dias durante os quais as culturas de controlo sem composto de teste são capazes de sofrer dois ciclos de divisão celular. O crescimento das células BaF3-NPM-ALK é medido por meio de coloração com Yopro™ [T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: adicionam-se a cada poço 25 μΐ de tampão de lise consistindo em citrato de sódio 20 mM, pH 4,0, cloreto de sódio 26,8 mM, NP40 a 0,4%, EDTA 20 mM e 20 mM. A lise celular fica completa em 60 min à temperatura ambiente e a quantidade total de Yopro ligado a ADN é determinada por medição utilizando o leitor de 98 poços Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) com a seguinte regulação: Excitação (nm) 485/20 e Emissão (nm) 530/25.
Os valores de IC50 são determinados por um sistema auxiliado por computador utilizando a fórmula: IC5o= [ (ABSteste-ABSinicio) / (ABScontroio-ABSinicio) ] ] xlOO . (ABS=absorção) O valor de IC50 nestas experiências é dado como a concentração do composto de teste em questão que resulta numa contagem de células que é 50% inferior à obtida utilizando o controlo sem inibidor. Os compostos de fórmula 1' exibem actividade inibidora com uma IC50 na gama de aproximadamente 0,01 a 1 μΜ. 29 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ A acção antiproliferativa dos compostos de fórmula I' pode também ser determinada na linha celular de linfoma humano KARPAS-299 (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemanha) [descrita em WG Dirks et al. Int. J. Câncer 100, 49-56 (2002)] utilizando a mesma metodologia descrita acima para a linha celular BaF3-NPM-ALK. Os compostos de fórmula I exibem actividade inibidora com uma IC5o na gama de aproximadamente 0,01 a 1 μΜ. A acção dos compostos de fórmula I' na autofosforilação da ALK pode ser determinada na linha celular de linfoma humano KARPAS-299 por meio de um immunoblot como descrito em WG Dirks et al. Int J. Câncer 100, 49-56 (2002). Nesse teste os compostos de fórmula I exibem uma IC50 de aproximadamente de 0,001 a 1 μΜ.
Entre os compostos de fórmula I, a 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino]-N-metilbenzamida é um inibidor de ALK especialmente potente, na medida em que este composto inibe o crescimento das células BaF3-NPM-ALK com uma IC5o de 97 nM. Outros compostos especificamente preferidos que inibem a actividade de tirosina-quinase da quinase de linfoma anaplásico (ALK) são os compostos descritos adiante nos exemplos 7A e 7B, assim como 7-2, 7-15, 19-5, 21-1, 26-3 e 28-5, respectivamente, todos possuindo uma IC50 dentro da gama de <0,5 a 200 nM.
Para as utilizações anteriores no tratamento de doenças neoplásicas e desordens do sistema imunitário, a dosagem necessária variará evidentemente dependendo do modo de administração, da condição particular a tratar e do efeito pretendido. Em geral, está indicado que se obtêm resultados satisfatórios por via sistémica com dosagens diárias de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária indicada nos grandes mamíferos, e.g. seres humanos, está na gama de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou de forma retardada. 30 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular pela via parentérica, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injectáveis, entérica, preferivelmente oral, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, tópica, e.g. na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou numa forma nasal ou num supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção em associação com pelo menos um transportador ou diluente farmacêuticos aceitáveis podem ser fabricadas da maneira convencional por mistura com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. As formas de dosagem unitária para administração oral contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de substância activa. A administração tópica é e.g. na pele. Uma outra forma de administração tópica é no olho.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização. É dada preferência à utilização de soluções do ingrediente activo, e também suspensões ou dispersões, especialmente soluções aquosas isotónicas, dispersões ou suspensões que, por exemplo no caso de composições liofilizadas compreendendo o ingrediente activo sozinho ou juntamente com um transportador, por exemplo manitol, podem ser preparadas antes da utilização. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo conservantes, estabilizantes, agentes molhantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões e são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos convencionais de dissolução e liofilização. As referidas soluções ou suspensões podem compreender agentes aumentadores da viscosidade, tipicamente carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextrano, polivinilpirrolidona ou gelatinas, ou também solubilizantes, e.g. Tween 80® (polioxietileno(20) mono-oleato de sorbitano).
As suspensões em óleo compreendem como componente oleoso os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos usuais para 31 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ fins de injecção. Em relação a estes, pode fazer-se menção especial aos ésteres de ácidos gordos líquidos que contêm como componente ácido um ácido gordo de cadeia longa possuindo de 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono, por exemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beénico ou os ácidos insaturados correspondentes, por exemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brassídico ou ácido linoleico, se pretendido, com a adição de antioxidantes, por exemplo vitamina E, β-caroteno ou 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. O componente álcool destes ésteres de ácidos gordos possui um máximo de 6 átomos de carbono e é um álcool monovalente ou polivalente, por exemplo um álcool mono-, di- ou trivalente, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou os seus isómeros, mas especialmente glicol e glicerol. Como ésteres de ácidos gordos, portanto, mencionam-se os seguintes: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (polioxietilenoglicerol), "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos insaturados poliglicolizados preparados por alcoólise de óleo de caroço de alperce e consistindo em glicéricos e éster de polietilenoglicol), "Labrasol" (glicéricos saturados poliglicolizados preparados por alcoólise de TCM e consistindo em glicéricos e éster de polietilenoglicol; todos disponíveis de Gattefossé, França), e/ou "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos gordos saturados de comprimento de cadeia Cs a C12 de Huls AG, Alemanha) , mas especialmente óleos vegetais tais como óleo de semente de algodão, óleo de amêndoa, azeite, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de soja e mais especialmente óleo de amendoim. O fabrico de preparações injectáveis é usualmente realizado sob condições estéreis, tal como o enchimento, por exemplo, de ampolas ou frascos, e a selagem dos recipientes.
As composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, por combinação do ingrediente activo com um ou mais transportadores sólidos, se desejado, granulação da mistura resultante e processamento da mistura ou dos grânulos, se desejado ou necessário, por inclusão de 32 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ excipientes adicionais, para formar comprimidos ou núcleos de comprimidos.
Os transportadores adequados são especialmente enchimentos, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose, e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou hidrogenofosfato de cálcio, e também aglutinantes, tais como amidos, por exemplo amido de milho, de trigo, de arroz ou de batata, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona e/ou, se desejado, disintegrantes, tais como os amidos acima mencionados, também carboximetil-amido, polivinilpirrolidona reticulada, ácido alginico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Os excipientes adicionais são especialmente condicionadores de escoamento e lubrificantes, por exemplo ácido silicico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol, ou seus derivados.
Os núcleos de comprimidos podem ser proporcionados com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, através da utilização, inter alia, de soluções concentradas de açúcar que podem compreender goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos comprimidos ou revestimentos de comprimidos, por exemplo para fins de identificação ou para indicar diferentes doses de ingrediente activo.
As composições farmacêuticas para administração oral também incluem cápsulas duras consistindo em gelatina, e também cápsulas moles, seladas, consistindo em gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo em mistura com enchimentos, tais como amido de milho, aglutinantes, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente estabilizantes. Em 33 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ cápsulas moles, ο ingrediente activo é preferivelmente dissolvido ou suspendo em excipientes líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicóis líquidos ou ésteres de ácido gordo de etileno ou propilenoglicol, aos quais podem também ser adicionados estabilizantes e detergentes, por exemplo do tipo de ésteres de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano.
As composições farmacêuticas adequadas para administração rectal são, por exemplo, supositórios que consistem numa combinação do ingrediente activo e uma base de supositório. As bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicéricos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafínicos, polietilenoglicóis ou alcanóis superiores.
Para administração parentérica, são especialmente adequadas soluções aquosas de um ingrediente activo numa forma solúvel em água, por exemplo de um sal solúvel em água, ou suspensões aquosas para injecção que contêm substâncias aumentadoras da viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, se desejado, estabilizantes. O ingrediente activo, opcionalmente em conjunto com excipientes, pode também estar na forma de um liofilizado e pode ser posto numa solução antes da administração parentérica pela adição de solventes adequados.
As soluções tal como são utilizadas, por exemplo, para administração parentérica, podem também ser empregues na forma de soluções de infusão.
Os conservantes preferidos são, por exemplo, antioxidantes, tais como ácido ascórbico, ou microbicidas, tais como ácido sórbico ou ácido benzóico.
Os compostos da invenção podem ser administrados na forma do ingrediente activo sozinho ou em conjunto com outros fármacos úteis contra doenças neoplásicas ou úteis em regímenes de imunomodulação. Por exemplo, os agentes da invenção podem ser utilizados de acordo com a invenção em combinação com composições farmacêuticas eficazes em várias doenças como descrito acima, e.g. com ciclofosfamida, 34 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 5-fluorouracilo, fludarabina, gencitabina, cisplatina, carboplatina, vincristina, vimblastina, etoposido, irinotecano, paclitaxel, docetaxel, rituxano, doxorubicina, gefitinib ou imatinib; ou também com ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas ou seis análogos imunossupressores, e.g. ciclosporina A, ciclosporina g, FK-506, sirolimus ou everolimus, corticosteróide, e.g. prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, sais de ouro, sulfasalazina, antimaláricos, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato, mofetilo, 15-desoxiespergualina, anticorpos monoclonais imunossupressores, e.g. anticorpos monoclonais contra receptores de leucócitos, e.g. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 ou seus ligandos, ou outros compostos imunomoduladores, e.g. CTLA4Ig.
De acordo com o que se segue, a presente invenção também proporciona: (1) um composto da invenção para utilização como produto farmacêutico; (2) uma composição farmacêutica, e.g. para utilização em qualquer das indicações aqui anteriormente apresentadas, compreendendo um composto da invenção como ingrediente activo juntamente com um ou mais diluentes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis; (3) um composto da invenção ou uma sua composição farmacêutica para utilização num método para o tratamento de qualquer indicação particular apresentada acima num indivíduo disso necessitado. (4) a utilização de um composto da invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que desempenha um papel, ou está implicada, a activação de FAK e/ou ALK e/ou ZAP-7 0 e/ou IGF-I preferivelmente de ALK; (5) o método tal como definido acima em (3) compreendendo a coadministração, e.g. simultaneamente ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma ou mais outras substâncias farmacêuticas, sendo a referida substância farmacêutica 35 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ adicional útil em qualquer das indicações particulares apresentadas acima; (6) uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma ou mais outras substâncias farmacêuticas, sendo a referida substância farmacêutica adicional útil em qualquer das indicações particulares apresentadas acima; (7) utilização de um composto da invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença que responde à inibição da quinase de linfoma anaplásico; (8) a utilização de acordo com (8), em que a doença a tratar é seleccionada entre linfoma, linfoma anaplásico de grandes células, linfomas não hodgkinianos, tumores miofibroblásticos inflamatórios e neuroblastomas; (9) a utilização de acordo com (8) ou (7), em que o composto é um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou qualquer dos compostos descritos adiante nos exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um deles; (10) composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método para o tratamento de uma doença que responde à inibição da quinase de linfoma anaplásico, especialmente uma doença seleccionada entre linfoma anaplásico de grandes células, linfomas não hodgkinianos, tumores miofibroblásticos inflamatórios e neuroblastomas,
Um composto adicionalmente preferido de acordo com a presente invenção que é útil como aqui acima descrito é um composto especificamente mencionado nos exemplos.
Compostos adicionais especificamente preferidos de acordo com a presente divulgação que são úteis quer como inibidor de FAK, como inibidor de ALK ou para a inibição de ambas e que podem ser preparados essencialmente de acordo com os métodos aqui acima descritos são os seguintes: 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino]-N-metilbenzamida, 36 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Ν2-(4-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-2-metoxifenil)-5-cloro-N4- [2-(propano-l-sulfonil)fenil]pirimidino-2,4-diamina, 2-{5-Cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilamino]- pirimidin-4-ilamino}-N-isopropilbenzenossulfonamida, 2-[5-Bromo-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino]-N-metilbenzenossulfonamida, 2 —{2 —[5-(l-Acetilpiperidin-4-iloxi)-2-metoxifenilamino]-5-bromopirimidin-4-ilamino}-N-metilbenzenossulfonamida, N-[5-Bromo-2-(2,5-dimetoxifenilamino)pirimidin-4-il]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)metanossulfonamida, 5-Bromo-N-4-(4 — fluorofenil)-N*2*-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)pirimidino-2,4-diamina, 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-piperazin-l-ilfenilamino)pirimidin- 4- ilaminol-N-metilbenzenossulfonamida, 2-[5-Bromo-2-(5-fluoro-2-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino]-N-metilbenzenossulfonamida, 2-[5-Cloro-2-(5-fluoro-2-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino]-N-isobutilbenzenossulfonamida, e 2-{5-Cloro-2-[2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)fenil-amino]pirimidin-4-ilamino}-N-metilbenzenossulfonamida, 5- Cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1 — i1]fenil}-N*4*-[2 - (propano-2-sulfonil)fenil]pirimidino-2,4-diamina. A divulgação também proporciona um composto de fórmula 2-{5-cloro-2-[4-(3-metilaminopirrolidin-l-il)fenilamino]pirimidin- 4- ilamino}-N-isopropilbenzenossulfonamida. A divulgação também proporciona um composto de fórmula 5- cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1-il]fenil}-N*4*-[2-(propano-2-sulfonil)fenil]pirimidino-2,4-diamina.
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção. 37 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplos
Abreviaturas
AcOH = ácido acético, ALK = quinase de linfoma anaplásico, ATP = adenosina-5'-trifosfato, salmoura = solução saturada de cloreto de sódio, BSA = albumina sérica bovina, DIAD = azodicarboxilato de di-isopropilo, DIPCDI = N,N'-di-isopropilcarbodi-imida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, DTT = 1,4-ditio-D, L-treitol, EDTA = ácido etilenodiaminotetra-acético, Et = etilo, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Eu-PT66 = anticorpo anti-fosfotirosina marcado com európio-W1024 LANCE™ (Perkin Elmer), FAK = quinase de adesão focal, FRET = transferência de energia de ressonância de fluorescência, HEPES = ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N'-2-etanossulfónico, HOAt = 1- hidroxi-7-azabenzotriazole, Me = metilo, RT-PCR = reacção em cadeia pela polimerase com transcrição inversa, SA-(SL)APC = estreptavidina conjugada com aloficocianina SuperLight™ (Perkin Elmer), subst. = substituído, TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'- tetrametilamónio, THF = tetra-hidrofurano.
Exemplo 53: Número do Composto
Estrutura Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMS0-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 621,20 / 623,20 (M +1)
EM m/z 635,20 / 637,20 (M + 1) 344 38 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMS0-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 585,20 / 587,20 (M + 1) 351
355
XH RMN 400 MHz (DMSO-de) δ 9,54 (s, lg, 1H) , 8,76 (s, lg, 1H) , , 8,31 (s, D , 8,28 (d, J = 8,14Hz, 1H) , 7,95 (t, J = 5, 64 Hz, 7 , 85 (dd, J = 7,95 , 1, 48 Hz, 1H) , 7,51 (t, J = 7,53 Hz, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 6, 73 (s, 1H) , 4,05 (q, J = 6 ,92, 2H) , 3, 98 (m, 4H) , 3,71 (m, 2H) , 3, 12 (m, 4H) , 2,82 (D, J = 5, 7 7 EM m/ z 563, 20 / 565,20 (M + D EM m/z 541,20 / 543,20 (M + 1) 359
EM m/z 649,20 / 651,20 (M + 1) 366
EM m/z 577,20 / 579,20 (M + 1)
371 39 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMS0-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 605,30 / 607,20 (M + 1) 377 302
EM m/z, 607,1 (M + 1)
^ EtO Y
EM m/z 563,2 (M + 1) 337
339
RMN 4 00 MH !z (CD O u δ 8 ,17 (d, 1H, 00 II •"D 0 Hz) , 8, 00 (d, 1H, J= =4,4 Hz) , 7,86 (dd, 1H, 00 to i—1 II •"D ,0Hz), 7,53 (m, 1H) , 7,43 (s, 1H) f 7,32 (m, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 4, 00 (q, 2H, to II •"D 8Hz) , 3, 83 9m, 4H) f 3,76 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 1, 29 (t, 3H, Γ- II •"D 2 Hz) , 1,24 (t, 3H, J= =7,2 Hz) ; EM m/z,547 ,2 (M + D
Os exemplos seguintes proporcionam uma divulgação de compostos de fórmula I que não caem dentro do âmbito da reivindicação 1. 40 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo 1: 2-[2-(2,5-Dimetoxifenilamino)-5-nitropirimidin-4- ilamino]-N-metilbenzenossulfonamida
A uma solução de 2- (2-cloro-5-nitropirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenossulfonamida (100 mg, 0,29 mmol) em EtOH (3 mL) , adiciona-se 2,5-dimetoxianilina (49 mg, 0,32 mmol) à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura a 78°C durante 5 h. Evapora-se o solvente, e purifica-se a mistura por HPLC de fase inversa para originar o produto do titulo.
Rf = 0,47 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) , δ (ppm) : 2,36 (d, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 6,72 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7,35 (t, 1H) , 7,4-7,6 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 8,0-8,2 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,41 (s, lg, 1H), 11,0 (s, 1H).
Preparação_de_2- (2-cloro-5-nitropirimidin-4-ilamino) -N- metilbenzenossulfonamida:
Dissolvem-se 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1,94 g, 10 mmol) e 2-amino-N-metilbenzenossulfonamida (1,86 g, 10 mmol) em CHCI3 (30 mL) . Aquece-se a mistura reaccional a 61°C durante 2 h. Evapora-se o solvente e lava-se o residuo com éter para originar o produto do titulo.
Rf = 0,5 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1). 1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 2,67 (d, 3H) , 4,6-4,7 (m, 2H) , 7,41 (dd, 1H) , 7,7 (dd, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 11,2 (s, 1H).
Exemplo 2: 2-[5-Bromo-2-(2-4-dimetoxifenilamino)pirimidin-4- ilamino]-N-metilbenzenossulfonamida
o 41 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ A uma solução de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenossulfonamida (300 mg, 0,79 mmol), 2,4- dimetoxianilina (181,5 mg, 1,18 mmol) em etanol (3 mL) , adiciona-se ácido clorídrico 1 N (0,03 mL) e agita-se sob condição de refluxo durante 5 horas. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, verte-se em água e extracta-se duas vezes com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica sucessivamente com água e salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se in vacuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para produzir o composto do título. 1H-RMN (CDC13) , δ (ppm) : 8,95 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,98 (dd, 1H) , 7,58 (ddd, 1H) , 7,22-7,32 (m, 1H) , 6,51 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) , 2,64 (d, 3H) . Rf (n-hexano : acetato de etilo = 1:1) : 0,31.
Preparação_de_2- (5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino) -N- metilbenzenossulfonamida
Agita-se uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3,0 mmol) e 2-amino-N-metilbenzenossulfonamida (559 mg, 3,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) contendo carbonato de potássio (830 mg, 6,0 mmol), à temperatura ambiente durante 23 horas. Adiciona-se cloreto de amónio aquoso saturado e verte-se a mistura em água e extracta-se duas vezes com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se in vacuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente de n-hexano - acetato de etilo) para produzir o composto do título na forma de um sólido ligeiramente amarelo. 1H-RMN (CDCI3) , δ (ppm): 2,67 (d, 3H) , 4,79 (q, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 9,52 (s, 1H) . Rf (n-hexano : acetato de etilo = 10:3): 0,33.
Exemplo 3:
As seguintes 2-[5-bromo-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino]-N-metilbenzenossulfonamidas são preparadas a partir de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-metil- 42 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ benzenossulfonamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 2:
Ex. N. ° Rx Rf (solvente) ou EM 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) 3-1 ÒO< 0,48 (n-hexano: AcOEt=l:1) CDC13: 2,64(d, 3H), 4,48-4,40 (m, 1H) , 6,78 (d,1H), 6,87(s lg, 1H), 6,99(dd, 1H), 6,82 (s, 1H),7,54 (ddd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,07 (s, 1H) 3-2 cjr Me 0,58 (n-hexano: AcOEt=l:1) CDCI3: 2,25 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,63 (d, 3H), 4,53-4,45(m, 1H), 6,61 (s lg, 1H), 6,99(dd, 1H), 7,04(s, 1H), 7,18 (ddd, 1H) , 7,43 (ddd, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,92(dd, 1H), 8,19(s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H) 3-3 rV 0,36 (n-hexano: AcOEt=l:1) CDCI3: 2,23 (s, 3H) , 2,62 (d, 3H), 3,69(s, 3H) , 4,53-4,44 (m, 1H) , 6, 62 (dd, 1H) , 6,69(s lg, 1H), 7,10(d, 1H), 7,19(dd, 1H), 7,4 8(d, 1H), 7,51 (dd, 1H) , 7,93(dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,4 4(dd, 1H), 9,09(sl, 1H) 3-4 Me 0,41 (n-hexano: AcOEt=l:1) CDCI3: 2,32 (s, 3H) , 2,63 (d, 3H), 4,45-4,44(m, 1H), 6,85(d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (s lg, 1H), 7,28-7,24(m, 1H), 7,57(dd, 1H), 7,99(dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,39(d, 1H), 9,00 (s lg, 1H) 3-5 cjr Me 0,39 (n-hexano: AcOEt=l:1) CDCI3: 2,33 (s, 3H) , 2,63(d, 3H), 3,87(s, 3H), 4,46-4,44(m, 1H), 6,66(d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,48(s lg, 1H), 7,63-7,59(m, 1H), 7,97(dd, 1H), 8,05(d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,44(d, 1H), 8,92(s lg, 1H) 43 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Rf (solvente) ou EM 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) 3-6 0,27 CDC13: 2,63(d, 3H), 3,90(s, 3H) , 4,45- (n-hexano: 4,40(m, 1H), 6,90-6,86(m, 2H), 7,00- .ΟΛ/le AcOEt=3:1) 6,96(m, 1H), 7,23-7,17 (m, 3H), 7,45(dd, ί 1 1H) , 7,50-7,60(m, 2H), 7,97(dd, 1H), υ 8,22(d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,43(d, 1H), 8,94(s lg, 1H) 3-7 0,34 CDCI3: 2,30 (s, 3H) , 2,63(d, 3H) , 4,44- 1 (n-hexano: 4,43(m, 1H), 6,68 (s lg, 1H), 7,00- Jv. .Me AcOEt=3:1) 6,68(m, 1H), 7,23-7,17(m, 2H), 7,46- (ΓΎ 7,43(m, 1H), 7,76(d, 1H), 7,93(dd, 1H), KJ 8,22 (s, 1H), 8,40(d, 1H), 9,01 (s lg, 1H) 3-8 0, 12 CDCI3: 2,62(d, 3H) , 2,81 (s, 3H), 4,07- 1 (n-hexano: 3,98(m, 1H), 4,52-4,45(m, 1H), 6,37(s lg, 1 W AcOEt=3:1) 1H), 6,77-6,73 (m, 2H), 7,12(dd, 1H), 7,24-7,20(m, 1H), 7,30-7,27(m, 1H), KJ 7,35(dd, 1H), 7,88(dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,19 (s lg, 1H) 3-9 0,28 CDCI3: 2,62(d, 3H), 3,94(s, 3H) , 4,49- I (n-hexano: 4,43(m, 1H), 6,99-6,90 (m, 3H), 7,18- J^-OMe AcOEt=3:1) 7,23(m, 1H), 7,31-7,24(m, 3H), 7,63(s lg, ί J 1H) , 7, 93-7, 86(m, 1H), 8,28-8,23(m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,45(s lg, 1H), 8,89(s lg, 1H) 3-10 0,23 CDCI3: 0,91 (t, 3H) , 1,37 (dd, 2H), 1,64- 1 (n-hexano: 1,55 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 4,45- AcOEt=3:1) 4,40 (m, 1H), 6,69 (s lg, 1H), 7,23- ί Ί 7,10(m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,73 (d Ks> 1H), 7,92 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,38- 8,46 (m, 1H), 9,09 (s lg, 1H) 3-11 0, 12 CDCI3: 2,63 (d, 3H) , 4,15-4,10 (m, 1H) , I (n-hexano: 6,58 (s lg, 1H), 7,31-7,10(m, 4H), 7,53- χ AcOEt=3:1) 7,49 (m, 1H), 7,71(d 1H), 7,95 (d, 1H), ^V\ 8,30-8,23 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,03 (s lg, 1H) Η 44 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Rf (solvente) ou EM 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) 3-12 όο 0,4 (n-hexano: AcOEt=3:1) CDC13: 2,09 (dd, 2H) , 2,63 (d, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 4,46-4,43 (m, 2H), 6,73 (s lg, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,25-7,20(m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,74 (d 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,02 (s lg, 1H) 3-13 1 Η ΑνΛ 0,33 (AcOEt) CDCI3: 2,63 (d, 3H), 4,63-4,64 (m, 1H) , 7,11 (d, 2H), 7,18(dd, 1H), 7,42-7,34(m, 1H), 7,58-7,55(m, 1H), 7,96(d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,19-8,10(m, 1H), 8,24(s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,6-11,4(m, 1H) 3-14 0,28 (n-hexano: AcOEt=3:1) CDCI3: 2,63(d, 3H), 3,88(s, 3H) , 3,89(s, 3H) , 4,47-4,41 (m, 1H), 6,60(d,1H), 6,92 (dd,1H), 7,64 (dd, 1H),7,66-7,61 (m,1H), 7,89(d, 1H), 7,98(dd, 1H), 8,26(s, 1H), 8,43(d, 1H), 8,95 (s, 1H) 3-15 l^QMe jCr 0,30 (n-hexano: AcOEt=3:1) CDCI3: 2,63(d, 3H), 3,66(s, 3H), 3,85(s, 3H), 4,45-4,44(m, 1H), 6,48(dd,lH), 6,79(d,1H), 7,64(dd, 1H), 7,97(dd, 2H), 8,2 6 (s, 1H), 8,44(d, 1H), 8,96(s, 1H) 3-16 Λ- Me Me 0,22 (n-hexano: AcOEt=3:1) CDCI3: 2,17 (s, 3H), 2,22(s, 3H) , 2,64(s, 3H) , 2,63(d, 3H), 4,46-4,44(m, 1H), 6,57 (s lg, 1H), 7,00(s,lH), 7,17(dd,lH), 7,44-7,40(m,1H), 7,44(s, 1H), 7,93(dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,43(d, 1H), 9,06(s, 1H) 3-17 A" OMe 0,46 (AcOEt) CDCI3: 2,22(s,3H), 2,63(d, 3H) , 3,68(s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,52-4,47(m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,74(s,1H), 7,12(s,lH), 7,16-7,12(m, 1H), 7,40(dd, 1H), 7,91(dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,42(d, 1H), 9,12(s, 1H) 3-18 yòr 0,35 (n-hexano: AcOEt=3:1) CDC13: 1,16(d, 6H) , 2,25 (s, 3H), 2,62(d, 3H), 2,77 (t, 1H), 4,4 9-4,4 8(m, 1H), 7, 00(s,1H), 7,15(d,1H), 7,41-7,37 (m, 1H) , 7,4 9(d,2H), 7,54(dd, 1H) , 7,92(dd, 1H) , 8,21 (s, 1H), 8,32(d, 1H), 9,02(s, 1H) 45 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) Ν. ° (solvente) ou EM 3-19 0,23 CDC13: 2,63(d, 3H), 3,13-3,10 (m, 4H) , 1 (n-hexano: 3,87 (s, 3H), 3, 89-3, 86(m, 4H), 4,97- /V°M8 AcOEt=l:1) 4,93(m, 1H), 6,41 (dd,1H), 6,52(d,lH), ί J 7,24-7,22(m,1H), 7,32(s,lH), 7,57(dd,lH), Τ 7,96(dd, 1H), 8,01(d, 1H), 8,14(s, 1H), 0 8,44(d, 1H), 8,98 (s, 1H) 3-20 0,36 CDCI3: 2,22 (s, 3H), 2,64(d, 3H) , 3,00- I (n-hexano: 3,2,97 (m, 4H), 3,76-3,74(m, 4H), 4,54- fT"VMe AcOEt=l:1) 4,50(m, 1H), 6,64(d,1H), 6,66(dd, 1H), 1 J 7,11 (d,1H), 7,18(dd,1H), 7,37(d, 1H), ο 7,46(dd, 1H), 7,93(dd, 1H), 8,22(s, 1H), 8,42(d, 1H), 9,09 (s, 1H) 3-21 λ/ 0 3-22 0,27 CDCI3: 2,33 (s, 3H) , 2,65(d, 3H), 3,60- νό- 0 (AcOEt) 3,45(m, 8H), 4,53-4,49(m, 1H), 6,74(s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,22-7,18(m, 1H), 7,58-7,54(m 1H), 7,94(dd, 1H), 8,00(d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,37(d, 1H), 9,13(s, 1H) 3-23 0,38 CDCI3: 1,24-1, 08(m, 2H), 1,46-1,32(m, I (AcOEt) 2H),1,76-1,67(m, 2H), 1,98-1,90(m, 2H), frVMe 2,33(s, 3H), 2,64(d, 3H), 3,95-3,90(m, 1H), 4,49-4,47(m, 1H), 5,89-5,80(m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,15(dd, 1H), 7,48-7,31 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,23(s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (s, 1H) 46 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) Ν. ° (solvente) ou EM 3-24 0, 11 CDC13: 2,35 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H), 3,07- 1 (AcOEt) 2,73(m, 2H), 3,86-3,31 (m, 6H), 6,85(s, frVMe 1H), 7,10(d, 1H), 7,24-7,19(m, 1H), 7,52- 7,48(m, 1H), 7,66-7,59(m, 2H), 7,93(d, τ ύ Η 1H), 8,06 (s, 1H), 8,27-8,21 (m, 1H) , 8,23 (s, 1H), 9,11 (s, 1H) 3-25 0,5 CDCI3: 2,52(d, 3H), 2,62(s, 3H) , 4,36- | (n-hexano: 4,32(m, 1H), 6,74(s, 1H), 6,87(d, 2H), AcOEt=l:1) 7,00-6,91 (m, 2H), 7,00-6,97(m, 2H), 7,38(dd, 2H), 7,86(dd, 1H), 7,98(s, 1H), J1 J 8,23 (s, 1H), 8,28(d, 1H), 9,04(s, 1H) MeCT^"'·^ 3-26 0,45 CDCI3: 1,62-1,34(m, 6H), 2,13(s, 3H), 1 (n-hexano: 2,56(d, 3H), 3,01-2,87(m, 4H), 4,54- AcOEt=l:1) 4,38(m, 1H), 6,59(s, 1H), 6,69-6,59(m, ^ ÍJ 1H) , 7, 02 (d, 1H) , 7, 10-7, 07 (m, 1H) , o 7,37(dd, 1H), 7,84(dd, 1H), 8,15(s, 1H), 8,34(d, 1H) , 9,01 (s, 1H) 3-27 0,45 CDCI3: 2,32 (s, 3H) , 2,58(d, 3H) , 3,75(s, | (n-hexano: 3H) , 4,37-4,44(m, 1H), 6, 77-6, 73(m, 1H), AcOEt=l:1) 6,89-6,82(m 1H), 6,97-6,91(m, 2H), 6,96(d, 1H), 7,2 0(dd, 1H), 7,25-7,24(m, 1H), 7,33-7,29(m, 1H) 3-28 0,35 CDCI3: 2,34 (s, 3H) , 2,64(d, 3H), 3,81(s, I (n-hexano: 3H), 4,57-4,50(m, 1H), 6,76(s lg, 1H), ΛΤ AcOEt=l:1) 6,91-6,84(m, 41H), 7,04(d, 1H), 7,83(dd, 1H), 8,06(d, 1H), 8,19(dd, 1H), 8,23(s, T 1H) , 9, 00 (s, 1H) OMe 3-29 0,45 CDC13: 1,50 (t, 3H) , 2,62 (d, 3H), 4,17 . (n-hexano: (dd, 2H), 4,51-4,44(m, 1H), 6,95-6,89 (m, AcOEt=l:1) 2H), 6,94(d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,31- Xj °Et 7,23(m, 5H), 7,67(s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,23(d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,88(dd, 1H), u 8,28-8,23(m, 1H), 8,28(s, 1H), 8,43(s, 1H) , 8, 89 (s, 1H) 47 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) Ν. ° (solvente) ou EM 3-30 0,45 CDC13: 1,49(t 3H), 2,63(d, 3H), 3,85(s, | (n-hexano: 3H), 4,16(dd, 2H), 4,55-4,48(m, 1H), 6,81 AcOEt= (dd, 1H), 6,95-6,91 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H), 7,23(d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,90-7,88(m, 1H), 8,28-8,26(m, 1H), 8,27(s, OMe^' 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8, 90 (s, 1H) 3-31 0,29 1H-RMN : (CDCI3) 1,83-1,72 (4H, m) , 2,63 1 (n-hexano: (3H, d), 2,66-2,62 (2H, m), 2,80 (2H, t), AcOEt=l:1) 4,41-4,44 (1H, m), 6,64 (1H, lg, s), 6,92 ίιΊ (1H, d), 7,09 (1H, dd), 7,18 (1H, dd), 7,45 (1H, dd), 7,59 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,42 (1H, d), 9,08 (1H, lg, s), 3-32 0,3 DMSO-d6: 2,43 (s, 3H) , 2,80-2,82 (m, 4H) , (n-hexano: 3,61-3,64 (m, 4H) , 3,75(s,3H), 6, 62(dd, jrV AcOEt=l:1) 1H) , 6,93(d, 1H), 7,46(d, 1H), 7,54(dd, 1H), 7,77(dd, 2H), 8,14(s lg, 1H) , 8,32(s, 1H), 8,38-8,30(m, 1H), 9,14(s lg, 1H) 3-33 0, 61 DMSO-d6: 1,59-1,68 (m, 2H) , 1, 88-1, 98(m, I (MeOH: 2H) , 2,13-2,25(m,2H), 2,19(s, 3H), Ar°" CH2C12=1:1) 2,43 (s, 3H), 2,60-2,7 0(m, 2H), 3,75(s, V 3H), 4,32-4,40(m, 1H), 6,51 (dd, 1H), °n 6,64(d, 1H), 7,2 0(dd, 1H), 7,39(d, 1H), 7,75(dd, 1H), 7,70-7,78(s, 1H), 8,22(s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H) , 9,22 (s, 1H) 3-34 0, 17 CDCI3: 2,11 (s, 3H) , 2,68(d, 3H) , 2,76- A (AcOEt) 2,83(m, 2H), 2,89-2,97(m, 2H), 3,47-3,55(m, 2H), 3,58-3,66(m, 2H), 3,86(s, 3H), 4,70-4,78(m, 1H), 6,53(dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,23(dd, 1H), 7,54-7,62(m, 2H), Ac v 7,97(dd, 1H), 8,02-8,03(m, 1H), 8,29(s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8, 99 (s lg, 1H) 48 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) Ν. ° (solvente) ou EM 3-35 0,22 DMSO-d6: 2,4 0-2,4 8 (m, 7H), 2,63(t, 2H), 1 ^ (AcOEt 3,50-3,58(m, 4H), 3,77(s, 3H), 3, 91(t, ΓΤ" apenas) 2H), 6,60(dd, 1H), 6,93(d, 1H), 7,28(dd, s 1H), 7,56(d, 1H), 7,60(dd, 1H), 7,75-7,80(m, 1H), 7,80(dd, 1H), 8,10(s, 1H) , 0 8,35 (s, 1H), 8,40(d, 1H), 9,21 (s, 1H) 3-36 0,4 DMSO-d6: 2,43 (s, 3H) , 7,03-7, 08(m, 1H), I Β (n-hexano: 7,21-7,23(m, 1H), 7,25-7,36(m, 1H), 7,47- (ιΥ AcOEt=l:1) 7,57(m, 2H), 7,74-7,77(m, 2H), 8,28(s, V 1H), 8,35(d, 1H), 9,09(s, 1H), 9,24(s, F 1H) 3-37 0,4 CDC13: 2,64(d, 3H) , 4,53-4,54(m, 1H), (Va (n-hexano: 6,88-6,93(m, 1H), 7,14-7,28(m, 3H), 7,54- AcOEt=l:1) 7,58(m, 1H), 7,95-7,98(m, 1H), 8,16- V 8,21(m, 1H), 8,24(s, 1H), 8,33-8,36(m, F 1H) , 9,05 (s, 1H) 3-38 0,42 CDCI3: 2,64(d, 3H), 4,46-4,47(m, 1H), Λτα (n-hexano: 6,63-6,68(m, 1H), 7,30-7,32(m, 2H), AcOEt=l:1) 7,55 (s, 1H), 7,64-7,68(m, 1H), 7,97- 7,99(m, 1H), 8,20-8,39(m, 3H), 9,03(s, 1H) 3-39 562, 564 CDC13: 2,37 (s, 3H), 2,58-2,64(m, 7H), 1 0 [M+l]+ 3,15-3,18(m,4H), 3,87(s, 3H), 4,60- ΓΓ 4,65(m,1H), 6,43(dd,lH), 6,44-6,54(m, V 1H), 7,22(d, 1H), 7,30(s, 1H), 7,57(dd, 1 1H), 7,94-7,99(m, 2H), 8,18(s, 1H), 0 I 8,45(d, 1H), 8,95 (s, 1H) 3-40 572, 574 DMSO-d6: 1,79-1, 88(m,2H), 1,98-2,02 (m. <Γ [M+l]+ 2H) , 2,43 (s, 3H), 3, 02-3, 08(m, 3H), 3,28-3,39(m, 2H), 3,76(s, 3H), 6,47(dd, 1H), 6,65(d, 1H), 7,22(dd, 1H), 7,39(d, 1H), 7,45-7,50(m, 1H), 7,74-7,77(m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,41-8,44(m, 1H), 9,21 (s lg, 1H) II Ν 49 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) Ν. ° (solvente) ou EM 3-41 565,567 DMSO-d6: 2,44(d, 3H), 2,69-2,71 (m, 4H) , 1 [M+l]+ 3,4 9-3,52(m, 4H), 3,76(s, 3H), 6,45(dd, 1H), 6,62(d, 1H), 7,23(ddd, 1H), 7,38(d, L J 1H) , 7,46-7,50(m, 1H), 7,72-7,77(m, 2H), T 8,19 (s, 1H), 8,22(s, 1H), 8,42-8,45(m, 0 1H), 9,22(s, 1H) 3-42 595, 597 DMSO-d6: 2,44 (s, 3H), 3,31 (s, 6H), 3,48- <r A [M+l]+ 3,53(m, 8H), 3,72(s, 3H), 6,24(dd, 1H), 6,37(d, 1H), 7,18-7,21(m, 2H), 7,40-7,55(m, 1H), 7,72-7,76(m, 2H), 8,17-8,19(m, 2H), 8,40-8,50(m, 1H), 9,23(s, 1H) 3-43 590, 592 DMSO-d6: 1,64-1,71(m, 2H), l,75-l,82(m, 1 n [M+l]+ 2H), 2,21-2,28(m,1H), 2,43(d, 3H), 2,62- rY ^ 2,67(m,2H), 3,68-3,74(m, 2H), 3,76(s, V 3H), 6,45(dd,1H), 6,63(d, 1H), 6,75- 9 6,81(m, 1H), 7,20(ddd, 1H), 7,25-7,30(m, 1H), 7,35(d, 1H), 7,45-7,52(m, 1H), 7,70-7,77(m, 2H), 8,18(s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,40-8,47(m, 1H), 9,22(s, 1H) 3-44 597, 599 DMSO-d6: 2,44(s, 3H), 3,12-3,17(m, 4H), 1 O [M+l]+ 3,68-3,85(m, 4H), 3,79(s, 3H), 6,55(dd, ÓT' 1H), 6,71(d, 1H), 7,19-7,25(m, 1H), 7,43(d, 1H), 7,46-7,53(m, 1H), 7,73-7,78(m, 2H), 8,19-8,22(m, 1H), 8,22(s, A 1H), 8,38-8,45(m, 1H), 9,20(s lg, 1H) 0Λ0 3-45 600, 602 DMSO-d6: 1,85-1,95(m, 2H), 2,19(t, 2H), [M+l]+ 2,25-2,35(m, 4H), 2,43(s, 3H), 3,52- 3,64(m, 4H), 4,19 (t, 2H), 6,65(d, 1H), \ 7,05(dd, 1H), 7,20(d, 1H), 7,23(ddd, 1H), 7,27(d, 1H), 7,40-7,46(m, 1H), 7,42(d, 1H), 7,70-7,75(m, 1H), 7,76(dd, 1H), 0 8,32 (s, 1H), 8,45(d, 1H), 9,22(s, 1H), 9,23 (s, 1H) 50 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Rf (solvente) ou EM 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) 3-46 0 590, 592 [M+l]+ DMSO-d6: 2,05(s, 3H), 2,44(s, 3H), 3,08-3,17(m, 4H), 3,55-3,63(m, 4H), 3,77(s, 3H), 6,48(dd,1H), 6,67(d, 1H), 7,23(dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,45-7,52(m, 1H), 7,76(dd, 1H), 7,72-7,78(m, 1H), 8,19(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,40-8,47(m, 1H), 9,22 (s lg, 1H) 3-47 0 548, 550 [M+l]+ DMSO-d6: 2,43(s, 3H), 2,82-2,87(m, 4H), 2,99-3,15(m, 4H), 3,76(s, 3H), 6,43(dd,1H), 6,61 (d, 1H), 7,22(dd, 1H), 7,36(d, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,75(dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,38-8,45(m, 1H), 9,12-9,28(m, 1H) 3-48 (φ·' 0 EM 530, 532 CDC13: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,40-4,48 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 7,22 (d, 1H) , 7,25-7,31 (m, 1H), 7,56-7, 65 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H), 9,00 (s, 1H), 3-49 0 Ν 1 Rf (AcOEt: MeOH=9:1) 0,20 CDC13: 2,18-2,50 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,10-3,75 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,50-4,61 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,37-8,43 (m, 2H), 9,02 (s, 1H), 3-50 ψ" ο 1 Rf 0,4 (Hexano/ AcOEt=l/1) CDC13: 2,63 (d, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,39-4,47 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,96 (s, 1H) 51 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) Ν. ° (solvente) ou EM 3-51 EM CDC13: 1,17 (t, 3H), 1,71-1,79 (m, 1H) , X/ 535,537 2,28 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 3,41 (q, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,79 (q, 2H), 4,41-4,48 (m, (ΓΤ 1H) , 6,43 (s, 1H), 6,10-6,18 (m, 2H), V 7,15 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), ΓΊ 8,45 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), /hcX 3-52 1 X Rf CDC13: 2,66 (d, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,41-4,47 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,26-7,35 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), μΓ 7,76 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,27-8,32 (m, 2H), 8,38 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H), 3-53 EM CDC13: 2,26 (s, 3H) , 2,62 (d, 3H), 2,68 491, 493 (s, 6H), 4,72 (q, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,89 Jv/ (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H), \ 3-54 EM 525, CDCI3: 2,04 (s, 3H) , 2,65 (d, 3H), 4,42- I 527 4,48 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,96-7,00 (m, ιΥ' 2H) , 7,28-7,34 (m, 4H), 7,87-7,91 (m, 1H) , 8,18 (s, 1H), 8,23-8,26 (m, 2H), ο 8,53 (d, 2H), 9,07 (s, 1H), 3-55 Rf CDC13:1,34 (t, 3H) , 1,44 (t, 3H), 2,63 ] 0^ (Hexano: (d, 3H), 3,81 (q, 2H), 4,06 (q, 2H), 4,46 γΎ Ac0Et=3:1) (q, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), AÍ 0, 19 7,63-7,69 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 3-56 EM 570, CDC13: 2,63 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,93 λ.ο'' 572 (s, 3H) , 4,52 (q, 1H), 6, 78-6, 83 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 6390-7,02 (m, 1H), 7,11- 7,15 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), ο / 8,20-8,30 (m, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H) , 8,92 (s, 1H), 52 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Rf (solvente) ou EM A-RMN (400MHz), δ (ppm) 3-57 ο Rf (Hexano:Ac Mais de -3:1) 0,16 CDC13: 1,44 (t, 3H) , 2,65 (d, 3H),2,79-2,89 (m, 4H), 3,65-3,74 (m, 4H), 4,07 (q, 2H), 4,52 (q, 4H), 6,48 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 3-58 0 Rf 0,17 (Hexano/Ac OEt=l/1) CDCI3: 1,46 (t, 3H) , 2,63 (d, 3H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,83-3,90 (m, 4H), 4,09 (q, 2H), 4,46 (q, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,94 (s, 1H) , 3-59 Α-·' / EM 538,540 CDCI3: 2,63 (d, 3H) , 3,44 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 2H), 4,10-4,15 (m, 2H), 4,40 (q, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,93-7, 97 (m, 2H) , 8,27 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 3-60 1 __ .ΟΗ & / Rf (AcOEt) 0,54 CDCI3: 2,63 (d, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 4,38-4,49 (m, 3H), 6,46 (dd, 1H) , 6,81 (d, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,00 (s, 1H), 3-61 Ο / Rf (Hexano: AcOEt=2:1) 0,46 CDCI3: 1,44 (t, 3H) , 2,63 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,07 (q, 2H), 4,47 (q, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,93-7,99 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,96 (s, 1H) , 3-62 ΑΛ ο / Rf (Hexano:Ac OEt=3:1) 0,31 CDCI3: 1,36 (d, 6H) , 2,63 (d, 3H), 3,63 (s, 3H) , 4,41-4,52 (m, 2H), 6,45 (dd, 1H) , 6,81 (d, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,91-7,98 (m, 2H) , 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 53 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) ou EM 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) 3-63
Rf CDC13: 1,07 (t, 3H) , 1,84 (m, 2H), 6,63
3-64
3-65
o— 3-66
3-67
(Hexano (d, 3H) , 3, 64 (s, 3H), 3, 96 (t, 2H), AcOEt=3: D 4,40 -4,49 (m, 1H) , 6,46 (dd, 1H) , 6,79 0,40 (d, 1H) , 7,20- 7,27 (m, 1H) , 7,58- 7,66 (m, 2H) , 7,94 -7,97 (m, 2H) , 8,26 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8, 97 (s, 1H) , Rf CDC1 3: 2, 52 (d , 3H) , 6, 58 (s , 6H) , 3,84 (Hexano (s, 3H) , 4,41- 4,48 (m, 1H) , 6, 36 (dd, AcOEt=3: D 1H) , 6, 80 (d, 1H) , 7,17 -7,24 (m, 1H) , 0, 19 7,51 -7,62 (m, 2H) , 7,83 (s, 1H) , 7,95 (dd, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,3* 9-8,45 (m, 1H) , 8, 91 (s, 1H) , Rf CDC1 3: 2, 06 (d , 3H) , 3, 37 (s , 3H) , 4,47- (Hexano 4,55 (m, 1H) , 6, 96- -7,10 (m, 3H) , 7,21- AcOEt=l: D 7,24 (m, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,93 (dd, 0, 12 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,47 (d, 2H) , 8,59 (s, 1H) , 8, 96 (s, 1H) , EM 541,543 CDC1 3: 2, 55 (d , 3H) , 3, 36 (s , 3H) , 4,61- 4,71 (m, 1H) , 6, 89- -7,05 (m, 3H) , 7,16 (dd, 1H) , 7,15 -7,23 (m, 1H) , 7, 6C (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8,51 (s, lg, 2H), 8 ,57 (s, 1H) , 8, 93 (s, 1H), EM 541, CDC1 3= 2, 55 (d , 3H) , 3, 36 (s , 3H) , 4,51 543 (q, 1H) , 6, 90- 7,06 (m, 3H) , 7,11- 7,16 (m, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,50 -7,61 (m, 2H) , 7,62 -7,67 (m, 1H) , 7,89 (dd, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8 ,79 (s, lg, 1H), 8,94 (s, 1H), 3-68 CL-EM 590
CDCI3 1,45-1, 59 (m , 2H) 1,70-1, 78 (m, 1H) , 1, 82 -1,90 (m, 1H) , 2,38 -2,50 (m, 1H) , 2, 43 (s, 3H) , 2,62- 2,77 (m, 2H) , 3,56- 3, 70 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 6,46 (dd, 1H) , 6, 63 (d, 1H) , 6, 82 -6, 88 (lg, 1H) , 7, 22 (dd, 1H) , 7,31 -7,40 (m, 2H) , 7,43- 7, 51 (m, 1H) , 7,50- 7,80 (m, 2H) , 8, 14- 8, 20 (ig, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,39- 8,48 (rr , 1H) , 9, 16- 9,26 (lg, 1H) 54 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) ou EM 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) 3-69
O
rO
0, 34 CDC13 : 1, 58-1, 32 (lg, 7H) , 1 co co 1 K) 03 1—1 (CH2 Cl2: 3H) , 2,44 -2,45 (m,5H), 3,42- 3,52 (m, 3H) , MeOH= = 9:1) 3,75 (s, 3H) , 6,66 (dd, 1H), 6, 92 (d, 1H) , 7,28 (dd, 1H), 7,44 (lg , 1H) , 7, 51 (dd, 1H) , 7,79 -7,81 (m, 2H), 8, 18 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H) , 9, 17 (s, 1H) 3-70
EM:607, 609 DMSO-d6: 1,84-1,92(m, 2H), 2,34-2,41 (m, 4H), 2,41-2,45(m, 3H), 2,44(t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,02(t, 2H), 6,48(dd, 1H), 6,63(d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,41(d, 1H), 7,46(dd, 1H), 7,72-7,78(m, 1H), 7,76(dd, 1H), 8,22(s, 1H), 8,25(s, 1H), 8,40(d, 1H), 9,22 (s, 1H) 3-71
EM:591, 593 DMSO-d6: 1,84-1,92(m, 2H), 2,14(s, 3H), 2,35-2,4 (m, 4H), 2,43(t, 2H), 2,44(d, 3H), 3,58 (t, 4H), 4,01 (t, 2H), 6,77(dd, 1H), 6,82(d, 1H), 7,17(dd, 1H), 7,20(d, 1H) , 7,3-7,39(m, 1H, 7,71-7,77(m, 2H) , 8,2 (s, 1H), 8,35-8,44(m, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,27 (s, 1H) 3-72
EM:620, 622 DMSO-d6: 1,82-1,9 (m, 2H), 2,13-2,17 (m, 3H), 2,25-2,47(m, 13H), 3,75 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,63(d, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,5(m, 1H), 7,70-7,79(m, 2H), 8,22(s, 1H), 8,25(s lg, 1H), 8,37-8,44(m, 1H), 9,22 (s, 1H) 3-73
Ό EM:607, 609 DMSO-d6: 1,78 (t, 2H), 2,32-2,36 (m, 4H9, 2,35-2,38 (m, 3H), 3,54-3,59 (m, 4H), 3,74 (t, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6, 86-6, 95 (m, 1H) , 7,33-7,43(m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,85-8,15 (m, 3H), 8,64-8,8 (m, 1H), 55 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) ou EM 1H-RMN (400MHz), δ (ppm) 3-74
EM:605, 607 DMSO-d6: 1,47-1,67(m, 2H), 1,84-2,01 (m, 2H) , 2,03 (s, 3H), 2,41-2,46 (m, 3H), 3,23-3,39 (m, 2H), 3, 65-3,73 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H), 3,8-3,88 (m, 1H), 4,58-4,65 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,2-7,26(m, 1H), 7,43(d, 1H), 7,42-7,51 (m, 1H), 7,7-7,8(m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,26 (s lg, 1H), 8,37-8,44(m, 1H), 9,22(s lg, 1H) 3-75
EM:605, 607 DMSO-d6: l,38-l,6(m, 2H), l,74-l,9(m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 3H) , 3,12-3,3 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,27-4,34 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,24-7,3 (m, 1H), 7,53-7,63(m, 2H), 7,74-7,83 (m, 2H), 8,09 (s lg, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,38(d, 1H), 9,19 (s lg, 1H) 3-76
EM:577, 579 DMSO-d6: 1,51-1,61 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 3H), 2,52-2,6 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,02-4,09 (m, 1H), 6,6 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,24-7,3 (m, 1H), 7,52-7,6(m, 2H), 7,74-7,82 (m, 2H), 8,08 (s 3-77
3-78
lg, 1H) , 8 ,34 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 9, 2 (s lg, 1H) l-h O 4 DMSO -d6 : 2 ,41- 2,45 (m, 3H) , 6, 89-6 , 96 (m, (n-hexano: 1H) , 6, 69 (s lg , 1H), 7, 24-7 , 33 (m, 2H) f AcOEt=7 3) 7,51 -7, 57 (m, 1H) , 7,63 -7,7 (m , 1H) , 7,73 -7, 78 (m, 1H) , 7,79 (dd , 1H), 8,37 (s, 1H) , 8, 41 (d, 1H) , 9,21 (s lg, 1H) , 9, 24 (s lg, 1H) EM:563 f DMSO -d6 : 1 , 33- 1,43 (m, 2H) , 1, 79-1 , 86 (m, 565 2H) , 2, 43- 2,46 (m, 3H) , 2,46-2 , 53 (m, 2H) , 2, 87- 2,94 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H), 4,07 -4, 14 (m, 1H) , 6, 59 (dd , 1H), 6, 91 (d, 1H) , 7 ,23- 7,28 (m, 1H) , 7, 53-7 ,59 (m, 2H) , 7, 79 (dd, 1H) , 8,03 (s lg , 1H), 8 ,32 (s, 1H) , 8 , 38 (d, 1H) , 8,7- 9,5 (s lg, 1H) 56 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
57 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo 4: 2-[5-Bromo-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino]-N-propilbenzenossulfonamidas
Estes compostos são preparados em analogia com o Exemplo 2 utilizando 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-propilbenzenossulfonamida e a correspondente anilina para originar os compostos N.° 4-1 a 4-31 possuindo o substituinte Rx conforme enumerado no Exemplo 3 para os compostos N.° 3-1 a 3-31.
Preparação de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-propil-benzenossulfonamida A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (90 yL, 0,70 mmol) e 2-amino-N-propilbenzenossulfonamida (100 mg, 0,47 mmol), adiciona-se hidreto de sódio (54,2 mg, 0,56 mmol) em DMSO (1,0 mL) e agita-se a solução resultante a 80°C durante 3,0 h. Verte-se a mistura em água e extracta-se com acetato de etilo três vezes. Lava-se a camada orgânica com água e depois com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se in vacuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etilo =5:1) para produzir o composto do título na forma de um sólido ligeiramente amarelo. 1H-RMN (δ, ppm) : 0,89 (t, 3H) , 1,41 (q, 2H) , 3,56 (t, 2H) , 4,92 (s, lg, 2H) , 6,71 (dd, 1H) , 6,77 (dd, 1H) , 7,33 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,79 (s, 1H)
Rf (hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,64.
Exemplo 5: 2-[5-Trifluorometil-2-(fenilamino subst.)pirimidin- 4-ilamino]-N-metilbenzenossulfonamidas
Estes compostos são preparados em analogia com o Exemplo 2 utilizando 2-(2-cloro-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenossulfonamida e a correspondente anilina para originar os compostos N.° 5-1 a 5-31 possuindo o substituinte Rx conforme enumerado no Exemplo 3 para os compostos N.° 3-1 a 3-31.
Preparação de 2-(2-cloro-5-trifluorometilpirimidin-4-ilamino)-N-me tilbenzenossulfonamida A uma solução de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (386 mg, 1,79 mmol) em acetonitrilo (10 mL), adicionam-se 58 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ sucessivamente 2-amino-N-metilbenzenossulfonamida (333 mg, 1,79 mmol) e 1, 8-diaza[5.4.0]biciclo-7-undeceno (280 pL, 1,88 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 15 h à temperatura ambiente, adiciona-se diclorometano (30 mL) à mistura, e lava-se a solução com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se in vacuo. Purifica-se o sólido resultante por cromatografia flash. XH RMN (CDCls) δ: 3,73(s, 3H) , 6,67-6,69 (m, 1H) , 6,72-6,73 (m, 1H) , 7,27-7,31 (m, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 8,60 (s, 1H) . Rf (hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,28.
Exemplo 6: 2-[5-Bromo-2-(2,3-[difluorometilenodioxi]fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]benzenossulfonamida
Este composto é obtido como produto secundário formado por N-desmetilação na reacção de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenossulfonamida com 2,3-(difluorometilenodioxi ) aniline seguindo o procedimento do Exemplo 2. Também pode ser preparado por reacção de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)benzenossulfonamida com 2,3- (difluorometilenodioxi)anilina.
Rf (n-hexano: acetato de etilo = 1:1): 0,46. 1H-RMN : (CDCls) 4,83 (s lg, 2H) , 6,77 (dd, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,97 (dd, 1H) , 7,31-7,24 (m, 1H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 8,02 (dd, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) .
Preparação de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida: A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (300 mg, l,32mmol) e 2-amino-benzenossulfonamida (340 mg, 1,97 mmol) em 2-propanol (3 mL), adiciona-se ácido clorídrico concentrado (0,06 mL) e agita-se a mistura a 90°C durante 4,5 horas. Verte-se a mistura em hidrogenocarbonato de sódio aquoso e extracta-se com acetato de etilo três vezes. Lava-se a camada orgânica com água, 59 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se in vacuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano : acetato de etilo = 2:1) para produzir o composto do título.
Rf (hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,55. 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ : 4,78 (s, lg, 2H) , 7,22 (dd, 1H) , 7,61 (ddd, 1H) , 7,95 (dd, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 9,18 (s, 1H) .
Exemplo 7A: 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metilbenzamida
A uma suspensão de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzamida (5,05 g, 17,0 mmol) em 90 mL de 2-metoxietanol adicionam-se dicloridrato de 2-metoxi-4-morfolinoanilina (4,56 g, 16,2 mmol) e 17,0 mL de solução etanólica 1 N de cloreto de hidrogénio (17,0 mmol). Após a mistura reaccional ser agitada a 110°C durante 4 horas e arrefecida à temperatura ambiente, neutraliza-se a mistura com solução aquosa IN de NaOH e extracta-se com EtOAc (100 mL><3) . Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se sob pressão reduzida. Lava-se o sólido negro resultante com EtOH (90 mL) , depois purifica-se por cromatograf ia em coluna de sílica-gel (CH2CI2 até CH2C12: AcOEt=l:2) para obter 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino]-N-metilbenzamida na forma de um sólido amarelo pálido. XH -RMN (4( DOMHz, DMSO -d6, δ) : 2,80 (d , 3H, II •~D , 52 Hz :), 3 ,10- 3, 20 ( m, 4H) , 3 !, 78 (s, 3H), 3, 70- -3, 80 (m, 4H) , 6 ,49 (dd, 1H, J = 8, 56, 2,52 Hz) , 6,66 (d, 1H, J = 2 , 52 Hz) , 7 , 08 (dd, 1H, J = 8, 04, 8,04 Hz) , 7,44 (d, 1H, J = 8 , 56 Hz) , 7 ,71 (dd, 1H, J = 8, 04, 1,48 Hz) , 8,10 (s, 1H) , . 8 ,13 (s , 1H), r 8,59 1 (d, 1H, J = 8, . 04 Hz) 8 , 68-8 ,75 (m, : 1H) , 11 ,59 (S , 1H) • EM m/z 469, 471 (M+l) +. 60 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin-4-ilamino]-N-metilbenzamidas são preparadas a partir de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A.
Ex. N. ° Rx Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 7-1 EM: m/z DMSO-d6: 1,44-1,33 (m, 2H), 1,64-1,45 1 0^· 550, 552 (m, 6H) , 1,73-1,89 (m, 2H), 2,34-2,44 (M+l) (m, 1H), 2,43-2,55 (m, 4H), 2,65 (t, y 2H), 2,80 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,72- γΊ 3,75 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H) , 6,62 (d, y 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,09 (s, o 1H), 8,60 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,58 (s, 1H) 7-2 0,3 (MeOH: CDC13: 1,70-1,97 (m, 4H) , 2,62-2,79(m, I ^ AcOEt 1H), 3,04(d, 3H), 3,02-3,18(m, 2H), ΓΥ° =5:95) 3,23-3,33( m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,39- y 5,47(m, 1H), 6,15-6,24(m, 1H) , 6,55- X 6,62(m, 2H), 6,74-6,82(m, 1H), 7,09 Π o (dd, 1H),7,23-7,32 (m, 1H), 7,46- 7,52(m, 2H), 8,09(s, 1H), 8,15(d, 1H), NH_ 8, 68 (d, 1H) 11,0 (s lg, 1H) 7-3 EM DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, I / (ESI) m/z 4H), 2,80 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,12- rV° 482, 484 3,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,48 (dd, U (M+l)+ 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,63 (d, 1H, J T = 2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,27- 7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,69-7,72 (m, 1H), 8,09 (s, 1 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H), 8,67-8,75 (m, 1H), 11,59 (s, 1H) 61 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 7-4
0,46 (MeOH: CH2C12=1:4) DMSO-d6: 2,48-2,55(m, 4H) , 2,71(t, 2H), 2,80(d, 3H), 3,58-3,61(m, 4H), 3,7 6 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 6,52(dd, 1H), 6,66(d, 1H), 7,06(dd, 1H), 7,32(dd, 1H), 7,46(d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,54-8,60(m, 1H), 8,60-8,75(m, 1H), ll,6(s, 1H) 7-5
m/z 497, 499 (M+l) DMSO-d6: 1,60-1,70 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,13-2,25 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, 2H), 2,80 (d, 3H, J= 4,52 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,30-4,40 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H, J = 8,56, 2,0 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,68-7,73 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) 8,52-8,59 (m, 1H), 8,68-8,75 (m, 1H), 11,57 (s, 1H) 7-6
O
0, 25 (n-hexano: AcOEt=l : 2) CDC13 : 2,95 (m, 4H), 3,03 (d, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,21-6,19 (lg, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 11,07 (s, 1H) 7-7
EM m/ z 510, 512 (M+l) DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 3,11 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,60 (dd, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,10(s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 8,70-8,71 (m, 1H), 11,59 (s, 1H)
7-E
0,48 (MeOH: AcOEt =5:95) CDCI3: 1,46(d, 1H) , 1,68-1, 82 (m, 2H) , 2,02-2,09(m, 2H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,03(d, 3H),3,44-3,53(m, 2H), 3,82-3,92(m, lH),3,87(s, 3H), 6,15-6,23(m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,56(s lg, 1H), 7,07(dd, 1H), 7,4 8(d, 2H), 8,08(s, 1H), 8,08-8,10(m, 1H), 8,69(d, 1H), 11,0 (s lg, 1H) 62 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf RMN (400MHz), δ (ppm) Ν. ° (solvente) ou EM 7-9 0,4 CDC13: 1,22 (t, 3H) , 1,73-1,85 (m, òr r"3 (n-hexano: AcOEt=l:1) 2H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,03 (d, 3H), 3,41-3,56 (m, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,15-6,24 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H) , 6,56 (d, 1H), 7,07(dd, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), u 7,45-7,52(m, 2H), 8,08(s, 1H), 8,06- ''O''' N 8,08 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 11,0 (s lg, 1H) 7-10 0,4 CDCI3: 1,73-1, 85(m, 2H) , 2,01-2,10(m, P (n-hexano: AcOEt=l:1) 2H), 2,82-2,90(m, 2H), 3,03(d, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 2H), 3,56-3,58(m, 2H), 3,65-3,68(m, 2H), 3,86(s, 3H), 6,14-6,22(m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,07(dd, 1H), 7,23-7,30(m, 1H), 7,44-7,52(m, 2H), 8,08(s, 1H), 8,06-8,08(m, 1H), 8,69(d, 1H), 11,0 (s lg, 1H) 7-11 0,54 DMSO-d6: 1,78-1,89(m, 1H), 2,13- 1 (MeOH: 2,22(m, 1H), 2,22(s, 6H), 2,77-2,87(m, (7" Q N— CH2C12=1:4) 1H) , 2,79 (d, 3H) , 3, 04-3, 10 (m, 1H) , 3,23-3,50(m, 3H), 3,75(s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,22(d, 1H), 7,05(ddlH), 7,21-7,32(m, 1H), 7,26(d, 1H), 7,70(d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,57- ✓ 8,66(m, 1H), 8,66-8,73 (m, 1H), 11,6 (s, 1H) 7-12 0,27 DMSO-d6: 1,77-1, 87(m, 1H) , 2,09- I (MeOH: 2,18(m, 1H), 2,35 (s, 3H) , 2,79(d, 1H), A-0- CH2C12=1:1) 3,02-3,07(m, 1H), 3,23-3,50(m, 4H), V õ 3,74 (s, 3H), 6,09(dd, 1H), 6,20(d, 1H), 7,04(dd, Η), 7,22-7,32(m, 1H), 7,2 6(d, 1H), 7,7 0(d, 1H), 8,05(s, 1H), —\ N— 8,08 (s, 1H), 8,57-8, 67(m, 1H), 8,67- H 8,73 (m, 1H), ll,6(s, 1H) 7-13 0,23 CDCI3: 1,62-1,74(m, 3H), 1,76-1, 85(m, (MeOH: 2H), 2,00-2,09(m, 2H), 2,20-2,31 (m, íV AcOEt 1H), 2,64-2,69 (m, 2H), 2,79 (d, 3H), V =5:95) 3,56-4,04(m, 2H), 4,04(s, 3H), 9 6,49(dd, 1H), 6,63(d, 1H), 6,78(s lg, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,39(d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,09-8,11 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,60(d, 1H), 8,71 (d, 1H),11,6(s lg, 1H) 63 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
64 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf
(solvente) ou EM RMN (400ΜΗζ), δ (ppm) 7-18 EM 510 ΝΗ, DMSO-d6: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63(m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28(d, 2H), 3,7 6(s,3H), 6,50 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,86(s lg, 1H), 7,07(dd, 1H), 7,46-7,19 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,66-8,58(m, 1H), 8,77-8,70(m, 1H), 11,6 (s, 1H) 7-19
0, 16 (CH2C12 :
MeOH=9:1) 1,40-1,53 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2,19-2,44 (m, 5H), 2,80 (d, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,72-8,77 (m, 1H), 11,68 (s, 1H) 7-20 EM: 511 1,25-1,37 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 3H), 1,81 -1,9 (m, 2H) , 2 ,16 (s, 3H) , 2, 75- 2,85 (m, 5H) , 3, 76 (s, 3H) , 3, 8-3, 88 (m, 2H) , 6, 45 -6, 55 (m, 1H) , 6, 6-6, 67 (m, 1H) , 7,02 -7, 12 (m, 1H) , 7, 25-7 , 35 (m, 1H) , 7,4- 7,5 (m , 1H), 7 ,67 -7,78 (m, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8, 19 (s lg, 1H) 8,5- 8, 62 (m, 1H) , 8 , 66 -8, 8 (m, 1H) f 7-21 EM:
11,6 (s, 1H) 526 2,17 (s, 3H), 2,29-2,39 (m, 3H) , 2,45- 2,56 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,67-8,75 (m, 1H), 11,6 (s, 1H) 7-22 EM:
482 2,24 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 4H) , 2,8 (d, 3H), 2,94-3,0 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,34-7,4 (m, 1H) , 7,45 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,7-8,77 (m, 1H), 11,7 (s, 1H) 65 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx 7-23
Rf (solvente) ou EM EM: 482 RMN (400MHz), δ (ppm)
7-24 EM: 550
1,67-1,76 (m, 1H) , 2,0-2,1 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 3H), 2,8 (d, 3H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,14-3,3 (m, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,26 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H) , 7,07 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,7-8,78 (m, 1H), 11,6 (s, 1H) 1,35-1,57 (m, 8H), 1,7-1,78 (m, 2H), 2,81 (d, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H) , 7,46 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H),8,71-8,78 (m, 1H), 11,7 (s, 1H) 7-25 536 [M+l]+
O 7-26 468 [M+l]+
DMSO-d6 : 1,48-1,58 (m, 2H) , 1,65- 1,72(m, 4H) , 1,90-1,97(m, 2H), 2,07- 2,14(m, 1H) , 2,49-2,55(m, 4H), 2,70- 2,77(m, 2H) , 2,79(d, 3H) , 3, 60-3, 65 (m 2H), 3, 75 (s, 3H), 6,48(dd, 1H) , 6, 63(d, 1H) , 7,03-7,09(m, 1H), 7,28- 7,34(m, 1H) , 7,39(d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8, 09 (s, 1H), 8,ll(s, 1H), 8,55- 8, 65(m, 1H) , 8,69-8,73(m, 1H) , 11,59 (s , 1H) DMSO-d6 : 2,80(d, 3H) , 2,84 -2,89(m, 4H), 3, 04-3, 08(m, 4H), 3,76(s, 3H) , 6,47(dd , 1H) , 6, 62(dd, 1H) , 7,04- 7,10(m, 1H) , 7,28-7,35(m, 1H), 7,4 0 (d 1H), 7, 69 -7 , 73(m, 1H), 8, 09(s, 1H), 8, 12(s, 1H) , 8,55-8, 63(m, 1H), 8,68- 8,73(m, 1H) , 11,59 (s, 1H) (está escondido um NH alifático) 7-27 393 [M+l]+
DMSO-d6: 2,80(d, 3H), 6,64-6,67(m, 1H), 7,01-7,08(m, 2H), 7,15(d, 1H), 7,24-7,29(m, 2H), 7,44(d, 1H), 7,69-7,73(m, 1H), 8,20(s, 1H), 8,65-8,73(m, 2H), 9,15 (s, 1H), 11,06 (s, 1H) , 11,63 (s, 1H) 66 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Ex. N. ° Rx Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 7-28 407 [M+l]+ DMSO-d6: 2,81(d, 3H), 3,79(s, 3H), | 6, 67(d, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H) , 7, 12(d, 1H), 7,17(d, 1H), 7,23(d, 1H), 7,25- 7,30(m, 1H), 7,50(d, 1H), 7,70-7,73(m, N \ 1H), 8,20 (s, 1H), 8,67(d, 1H), 8,70- 8,75(m, 1H), 9,17(s, 1H), ll,64(s, 1H) 7-29 492 [M+l]+ DMSO-d6: 2,80(d, 3H), 2,91-2,99(m, 1 4H), 3,65-3,81 (m, 2H), 3,82-3,95(m, 2H) , 4,12 (s, 3H), 6,58(d, 1H), 6,90(d, Ul> 1H), 7,05-7,09(m, 1H), 7,14(d, 1H), 7,22-7,28(m, 1H), 7,30(d, 1H), 7,70(dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,63- 8, 67(m, 1H) , 8, 6,8-8,72 (m, 1H) , 9,06 (s, 1H) , 11,64 (s, 1H) 7-30 EM m/z 510 DMSO-d6: 2,02 (s, 3H) , 2,80 (d, 3H), 1 / 2,82-2,92 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 2H) , rr° 3,44-3,53 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,50 (s lg, 1H), II o 7,73 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,69-8,76 (m, 1H), 11,66 (s, 1H),
As seguintes 2-[5-bromo-2-(fenilamino substituído)-pirimidin-4-ilamino]-N-etilbenzamidas são preparadas a partir de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-etilbenzamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A.
Ex. N. 0 Rx Rf (solvente) ou EM RMN 8-1 a 0,27 (n-hexano: AcOEt=l:2) DMSO-d6: 2,80(d, 3H), 2,88(t, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,64 (dd, 1H) , 6,94 (d, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H) , 7, 47-7,46 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H) , 8,11 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 8,72-8,71 (m, 1H), 11,41 (s, 1H) 67 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Ex. N. ° Rx Rf (solvente) ou EM RMN 8-2 m/z 513, DMSO-d6: 2,79 (d, 3H, J = 4,04 Hz), 3,10- 0 515 (M+l) 3,20 (m, 4H), 3,77 (s, 3H); 3,70-3,80 (m, 4H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,63-6,69 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,50-8,56 (m, 1H) 8,65-8,72 (m, 1H), 11,40 (s, 1H) 8-3 JL t/' 0,48 (n-Hexano: DMSO-d6: 2,80(d, 3H), 3,83(s, 3H), 4,ll(t, 2H), 6,82(ddd, 1H), 7,03(dd, 1H), 7,15(dd, ,ò Ac0Et=4:1) 1H), 7,44(dd, 1H), 7,73(d, 1H), 7,93(dd, 1H) , 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,50(d, 1H), 8,70-8,77(m, 1H), ll,3(s, 1H), ^J1 1 00 0"' F EM 446,448 2,79 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,3-7,36 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,66-8,73 (m, 1H), 11,4 (s lg, 1H),
As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin-4-ilamino]-N-etilbenzamidas são preparadas a partir de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)-N-etilbenzamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A.
Γ Rx
68 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 9-2
9-3
9-4
9-5
EM (ESI) CDC13: 1,26 (t 3H J = 7,56Hz), 2,31 m/z 497, (s, 3H), 2,57- 2,62 (m, 4H) , 3, 15- 3,20 499 (M+l)+ (m, 4H), 3,49 (dq, 2H, J = 7 ,56, 1,52 Hz), 3, 87 (s, 3H) , 6,11 -6, 16 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz) , 6,55 (d, 1H, J = 2 , 52 Hz) , 7 , 05-7 ,10 (m, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,41- 7,50 (m, 2H), 8,07 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H, J = 8,56Hz), 8, 65- 8, 69 (m, 1H) , 10, 93 (s, 1H) m/z 564, DMSO-d6: 1,26 (t, 3H, J = 7, 56Hz) f 566 (M+l)+ 1,40-1,50 (m, 2H) , 1,56-1,64 (m, 4H) , 1,67-1,82 (m, 2H) , 1,88-1,97 (m, 2H) , 2,33-2,44 (m, 1H) , 2,52-2,57 (m, 4H) , 2,63-2,73 (m, 2H) , 3,51 (dq, 2H, J = 7,56, 1,52 Hz) , 3, 62-3 , 69 (m , 2H) , 3, 86 (s, 3H), 6, 10- 6, 15 (m, 1H) , 6,49 (dd, 1H, J = 8 ,56, 2,52 Hz) , 6, 55 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7, 05-7 ,10 (m, 1H), 7, 23 (s, 1H), 7,43 -7,50 (m, 2H) 8, 05- 8, 11 (m, 1H), 8,07 (s, 1H) , 8,65-8,69 (m, 1H) , 10,91 (s, 1H) 0 ,39 DMSO-d6: 1,19 (t, 3H) , 1,52- 1,68 (m, (MeOH: 2H), 1,71 -1,79 (m, 4H) , 1,92 -2, 05 (m, CH2C12=1:4) 2H), 2,12 -2,23 (m, 1H) , 2,76 -2, 85 (m, 2H), 3,65 -3,73 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 6,54 (dd, 1H) , 6,69 (d , 1H) , 7, 13 (m, 1H), 7,45 (d, 1H) , 7,79 (dd, 1H) , 8, 15 (s, 1H), 8, 15- 8, 18 (m, 1H) , 8, 60- 8, 68 (m, 1H), 8,74- 8, 83 (m, 1H) , Rf CDC13 : 1, 27 (t , 3H), 3 ,08-3, 14 (m , 4H), (Hexano: 3,52 (q,2H), 3 ,71- 3, 90 (m, 7H) , 6 , 05- AcOEt = 6,18 (m, 1H) , 6, 47 (dd , 1H), 6, 53 (dd, 1:2) : 0,30 1H), 7,08 (dd, 1H) , 7, 41-7,53 (m, 2H) , 8,08 (s, 1H) , 8, 12 (d, 1H) , 8, 67 (d, 1H), 10,94 (s, 1H) , 69 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin-4-ilamino]-6,N-dimetilbenzamidas são preparadas a partir de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)- 6,N-dimetil-benzamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A
70 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metilbenzamidas são preparadas a partir de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metilbenzamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A. ci- Ν'
NH
I
Rx
F
Ex. N. ° Rx Identificação I—1 I—1 1 I—1 0 RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 2,79(d, 3H), 3,10-3,15(m, 4H), 3,74-3,78(m, 7H), 6,50(dd, 1H), 6,66(d, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,41(d, 1H), 7,57(dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,55-8, 65(m, 1H), 8,75-8,82(m, 1H), ll,39(s, 1H), EM (ESI): m/z 487, 489 (M+l), 71 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
12-1
Preparação_de_7- (5-cloro-2- (2-metoxi-4-morfolin-4- ilfenilamino) pirimidin-4-ilainino] -2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona
Procedimento sintético para a 7-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona N-Metil-7-nitro-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona. À temperatura ambiente, trata-se uma solução de 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo (1,26 g, 4,63 mmol) em THF (13 mL) com sol. 2M de metilamina em THF (14 mL) , agita-se durante 5 h, dilui-se com EtOAc (100 mL), lava-se com solução aquosa sat. de NaHCCu (15 mL) e salmoura (15 mL) , seca-se (MgS04) , e evapora-se. Uma cromatografia flash (30 g de sílica-gel; CH2Cl2/EtOAc 1:1) origina N-metil-7-nitro-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona (0,561 g, 2,92 mmol) a 63%. Sólido amarelo. 72 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Rf (CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,46. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 3,21 (s) , 4,44 (s), 7, 63 - 7, 69 (m, 2 H) , 7,70 - 7,75 (m, 1H) . 7-Amino-N-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona. À temperatura ambiente, trata-se uma solução de N-metil-7-nitro-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona (561,0 mg, 2,92 mmol) em EtOAc (8,4 mL) com SnCl2*2H20 (2, 68 g) , agita-se a 80°C sob refluxo durante 5 h, e trata-se com 30 mL de NaOH 5N a 0°C. Após ambas as camadas estarem separadas, extracta-se a camada aquosa com EtOAc (2x8 mL), lavam-se os extractos combinados com salmoura (5 mL) , secam-se (MgS04) , e evaporam-se para originar 7-amino-N-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona (455,9 g, 2,81 mmol) a 96%. Sólido amarelo.
Rf (CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,53. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 3,12 (s) , 4,28 (s) , 5,20 (lg, s) , 6,56 (d, J = 8,0), 6,68 (d, J = 8,0), 7,21 (dd, J = 8,0, 8,0) . 7- (4-Amino-2,5-dicloropirimidin-4-il)amino-N-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona. A 0°C, trata-se uma solução de 7-amino-N-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona (232,6 mg, 1,43 mmol) em DMF (2,0 mL) com NaH a 60% (89,8 mg), agita-se à mesma temperatura durante 1,5 h, trata-se com uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (0,557 g) em DMF (3,5 mL) , agita-se durante 1 h, e aquece-se à temperatura ambiente. Após agitação adicional durante 13 h, trata-se a mistura com NH4C1 aquoso sat. (6 mL) , e recolhem-se os precipitados castanhos resultantes através de uma filtração, seguida por lavagem com H20, hexano e CH3CN para obter 7-(4-amino-2,5-dicloropirimidin-4-il)amino-N-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona (130,2 g, 0,416 mmol) a 26%. Sólido castanho.
Rf (CH2C12/EtOAc 1:1) 0,50. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 3,22 (s), 4,43 (s), 7,15 (d, J = 8,0), 7,59 (dd, J = 8,0, 8,0), 8,24 (s), 8,71 (d, J = 8,0), 11,05 (lg. s) . 73 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
A seguinte 7-(5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona é preparada a partir de 7-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A. 7-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 3,07 (s, 3H), 3,13-3,17 (m, 4H) , 3,75 (s, 3H) , 3, 34-3,78 (m, 4H) , 4,46 (s, 2H) , 6,54 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25-7,34 (m, 1H) 7,36 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,13 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,37-8,50 (m, 1H) 10,57 (s, 1H) . EM (ESI) m/z 481, 483 (M+l)+
As seguintes 7-(5-cloro-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-onas são preparadas a partir de 7-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 2: 74 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Εχ. Ν. ° Rx Massa (m/ζ) RMN (4 00ΜΗζ) δ (ρρπι) 12-2 494 DMSO-d6: 2,24(s, 3Η), 2,45-2,50(m,4Η), 1 [Μ+1]+ 3,07 (s, 3Η), 3,15-3,19(m, 4Η), 3,74(s, 3Η), 4,4 6 (s, 2Η), 6,52(dd, 1Η), 6,66(d, 1Η), cr 7,15 (d, 1Η) , 7,25-7,36 (ηι, 2Η) , 8,12(s, τ 0 1 1Η), 8,35(s, 1Η), 8,35-8,45(m, 1Η), 10,57 (s, 1Η) 12-3 495 DMSO-d6: 1,48-1,57(m, 2Η), 1, 83-1,88(m, 1 0 [Μ+1]+ 2Η), 2,83-2,90(m, 2Η), 3,07(s, 3Η) , 3,51- rT 3,60(m, 2Η), 3,61-3,70(m, 2Η), 3,73(s, 3Η), Μ 4,4 6 (s, 2Η), 4,69(d, 1Η), 6,52(dd, 1Η), ¥ 6,64(d, 1Η), 7,14 (d, 1Η), 7,25-7,35(m, 2Η), 8,12 (s, 1Η), 8,33(s, 1Η), 8,35-8,45(m, 1Η), 10,57 (s, 1Η) I ΟΒ 12-4 577 DMSO-d6:1,48-1,59(m, 2Η), 1,83-1,88(m, 2Η), 1 [Μ+1]+ 2,14 (s, 3Η), 2,25-2,39(m, 4Η), 2,42-2,60(m, 5Η), 2,66-2,7 3(m, 2H),3,07(s, 3Η), 3,73- ÇT 3,77(m, 2Η), 3,74(s, 3Η), 4,46(s, 2Η), τ γΊ 6,52(dd, 1Η), 6,64(d, 1Η), 7,14 (d, 1H), 7,25-7,34(m, 2Η), 8,12(s, 1Η), 8,34(s, 1H) , V 0 I 8,35-8,45(m, 1H), 10,57(s, 1H) 12-5 562 DMSO-d6: 1,35-1,65(m, 8H), 1,73-1,85(m, 1 ο [Μ+1]+ 2H), 2,40-2,59(m, 7H), 3,08(s, 3H) , 3,52- ΐΎ ' 3,61 (m,2H), 3,73(s, 3H), 4,47(s, 2H) , 6,72(dd, 1H), 6,94(d, 1H), 7,17(d, 1H), 7,34-7,39(m, 2H), 8,21 (s, 1H) , 8,87(s, 1H), 8,45-8,53(m, 1H), 10,64(s, 1H) 75 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
As seguintes 7-(5-cloro-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino)-2-etil-2,3-di-hidro-isoindol-l-onas são preparadas a partir de 7-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)-2-etil-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 2:
Ex. N. ° Rx Massa (m/z) RMN (400MHz) δ (ppm) 13-1 cjh 9 508 [M+l]+ DMSO-d6: 1,19 (t, 3H), 2,24(s, 3H), 2,47-2,51 (m, 4H) , 3,15-3,21 (m, 4H), 3,54(q, 2H), 3,74(s, 3H) , 4,4 8 (s, 2H), 6,54(dd, 1H), 6,65(d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26-7,36(m, 2H), 8,12(s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,37-8,48(m, 1H), 10,58(s, 1H)
Exemplo 7B: 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)-pirimidin-N-ilaminol-N-metilbenzamida (síntese alternativa ao Exemplo 7A) A uma suspensão de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino]benzóico (5,5 g, 12,1 mmol) em 100 mL de THF adicionam-se Et3N (2,06 mL, 14,8 mmol) e cloroformato de isobutilo (1,7 mL, 12,8 mmol) a -5°C. Após agitação à mesma temperatura durante 30 min, agita-se adicionalmente a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e depois adiciona-se H20 à mistura reaccional. Recolhe-se o precipitado resultante por 76 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ filtração, lava-se com H20 e seca-se sob pressão reduzida para obter um intermediário (4,80 g) (10,96 mmol, 91%) na forma de um sólido amarelo. RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 3,10-3,20 (m, 4H), 3,70-3,80 (m, 4H) , 3,93 (s, 3H) , 6,53 (dd, 1H, J = 9,08, 2,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,89 (s, 1H) , 7,85-7, 95 (m, 1H) , 8,23 (d, 1H, J = 9,08 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,56Hz), 12,60 (s, 1H). A uma solução 1 M de metilamina em THF (560 μΐ, 0,56 mmol) adicionam-se 82 mg do intermediário obtido (0,187 mmol) seguido por solução 1M de NaHMDS em THF (560 μΐ, 0,56 mmol) gota a gota. Após a mistura reaccional ser agitada durante 10 minutos, adicionam-se 5 mL de H20 e realiza-se a extracção com AcOEt. Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se sobre Na2S04, concentra-se sob pressão reduzida, e purifica-se por cromatografia em coluna de silica-gel (Hexano: AcOEt=l:1 até AcOEt) para obter o composto do titulo na forma de um sólido amarelo pálido. Os dados são apresentados no Exemplo 7A.
Repetindo os procedimentos descritos acima utilizando materiais de partida e condições apropriados, obtêm-se os compostos seguintes como identificado adiante.
Ex. N. 0 Ry Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz) , δ (pprti) 14-1 7¾ 0,10 (n-hexano: AcOEt=l:1) CDC13: 3,02-3,19 (rti, 10H) , 3,83-3,91 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H) , 6,52 (d, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 77 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
78 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
As seguintes 2-(5-cloro-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino)-N-metil-5-pirrolidin-l-ilbenzamidas são preparadas a partir de 2-(5-cloro-2-metilpirimidin-4-ilamino)-N-metil-5-pirrolidin-l-ilbenzamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 2:
Ex. N. 0 Rx Massa (m/z) RMN (400MHz) δ (ppm) 15-1 551 DMSO-d6: 1,94-1,99(m, 4H), 2,23(s, 3H), 1 o [M+l]+ 2,43-2,48(m, 4H), 2,78(d, 3H), 3,ll-3,17(m, rT 4H), 3,22-3,29(m, 4H), 3,76(s, 3H), 6,46(dd, V 1H), 6,48-6,53(m, 1H), 6,63(d, 1H), 6,79(d, 0 N 1 1H), 7,44(d, 1H), 7,89(s, 1H), 7,99(s, 1H), 8,24(d, 1H), 8,60(d, 1H), 10,88(s, 1H) 15-2 566 DMSO-d6: 1,60-1,70(m, 2H), 1, 90-2,00(m, 6H), 1 [M+l]+ 2,12-2,20(m, 2H), 2,18(s, 3H), 2,60-2,65 (m, Ar - 2H), 2,7 8(d, 3H), 3,22-3,28(m, 4H), 3,75(s, V 3H), 4,25-4,37(m, 1H), 6,49-6,55(m, 2H), 6,62(d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,53(d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,24(d, 1H) , 8,58-8,63(m, 1H), 10,88(s, 1H) 15-3 538 DMSO-d6: 1,94-1,99(m, 4H), 2,78(d, 3H), JL o [M+l]+ 3,09-3,15(m, 4H), 3,22-3,27(m, 4H) , 3,73- 3,77(m, 4H), 3,76(s, 3H), 6,47(dd, 1H), V 6,47-6,53(m, 1H), 6,65(d, 1H), 6,79(d, 1H), 7,47(d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,99(s, 1H), 0 8,24(d, 1H), 8,60(d, 1H), 10,88(s, 1H)
As seguintes 2-[5-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-subst.-N-metilbenzamida são preparadas a partir da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 2: 79 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Ex. N. 0 Ry Massa (m/z) RMN (400MHz) δ (ppm) 16-1 Ò 487 [M+1]+ DMSO-d6: 2,79(d, 3H), 3,11-3,15(m, 4H), 3,74-3,81(m, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,76(ddd, 1H), 6,95-7,05(m, 2H), 7,21(d, 1H), 7,72(dd, 1H), 8,08(s, 1H) , 8, 09 (s, 1H) , 8, 33 (d, 1H) , 8, 63-8, 73 (m, 1H) , 11,17 (s, 1H) 16-2 Φ 500 [M+1]+ DMSO-d6: 2,24(s, 3H) , 2,45-2,52(m, 4H),2,79(d, 3H), 3,13-3,18(m, 4H), 3,81(s, 3H), 6,75(ddd, 1H), 6,94-7,02(m, 2H), 7,20(d, 1H), 7,73(dd, 1H), 8,03-8,11(m, 2H), 8,30(d, 1H), 8,60-8,70(m, 1H), 11,14 (s, 1H) 16-3 1 0 1 432 [M+l]+ DMSO-d6: 2,79(d, 3H) , 3,80-3,81 (m, 6H) , 6,75(ddd, 1H) , 6, 90-7, 02(m, 2H), 7,27(d, 1H), 7,67(dd, 1H), 8,10 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 8,39(d, 1H), 8,70-8,76(m, 1H), ll,20(s, 1H) 16-4 Φ 0 568 [M+l]+ DMSO-d6: 1,35-1,62(m, 8H), 1,78-1,85(m, 2H), 2,30-2,40(m, 1H), 2,41-2,52(m, 4H), 2,60-2,70(m, 2H), 2,7 8(d, 3H), 3,70-3, 80(m, 2H), 3,81(s, 3H), 6,75(ddd, 1H), 6,95-7,02(m, 2H), 7,20(d, 1H), 7,72(dd, 1H), 8,05-8,08(m, 2H), 8,28(d, 1H), 8,63-8,69(m, 1H), ll,12(s, 1H)
Exemplo 16Β
CDC13: 3,01-3,10 (m, 4Η), 3Η) , 6,59 (ddd, 1Η) , 6,66 (dd, 3,63-3,68 1Η) , 7,20 (m, 4H) , 7,26 (m, 3,89 (s, 1H), 7,36 80 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ (s, 1Η), 7,57-7,63 (m, 1Η), 7,84 (dd, 1Η), 8,09-8,14 (m, 1Η), 8,14 (s, 1Η) , 8,53 (d, 1Η) , 9,30 (s, 1Η) .
Exemplo 16C
CDC13: 3, 56-3, 65 (m, 2Η) , 3,88 (s, 3Η) , 5,11-5,19 (m, 1Η) , 6, 50-6, 56 (m, 1H) , 6,61-6,66 (m, 1H) , 7,25-7,29 (m, 1H) , 7,38 (s lg, 1H) , 7,58-7, 62 (m, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 8,02-8,10 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H). A seguinte 2-(5-cloro-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metilbenzamida é preparada a partir de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metilbenzamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 2: o
INH I Rs
Ex. N. 0 Rx Massa (m/z) RMN (400MHz) δ (ppm) 18-1 φτ 0 595 [M+l]+ DMSO-d6: 2,06 (s, 3H) , 2,78 (d, 3H) , 3,05-3,18 (m, 8H) , 3,53-3, 64 (m, 4H) , 3, 68-3,77 (m, 4H) , 3,77 (s, 3H) , 6,51 (dd, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 6,88 (d, lg, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,99-8, 03 (m, 2H) , 8,34 (d, lg, 1H), 8,63-8,71 (m, 1H), 11,15 (s, 1H) .
As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino]-N-isopropilbenzenossulfonamidas são preparadas a partir de 2-(5-cloro-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-isopropil- 81 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ benzenossulfonamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7Ά.
Ex. N. 0 Rx Rf (solvente) Ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 19-1 0,39 DMSO-d6: 0,94(d, 6H), 1,75-1, 84(m, 1H) , I (MeOH: 2,07-2,16(m, 1H), 2,33(s, 3H), 2,98- rV' CH2C12=1:4) 3,04(m, 1H), 3,22-3,36(m, 5H), 3,42- IsJ 3,47(m, 1H) , 3,74(s, 3H) , 6,05(dd, 1H), N 6,18(d, 1H), 7,18(dd, 1H), 7,25(d, 1H), Q 7,35-7,45(m, 1H), 7,77-7,82(m, 1H), 7,70- N- 8,10(m, 1H), 8,09-8,17 (m, 2H), 8,45- H 8,63(m, 1H), 9,34(s, 1H) 19-2 0,40 CDC13: 1,00(d, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,83- I . (n-hexano: 1,92(m, 1H), 2,23-2,30(m, 1H), 2,70- Λτ° AcOEt=l:1) 2,78(m, 2H), 3,08-3,13(m, 1H), 3,27-3,54 V (m, 5H) , 3, 85 (s, 3H) , 4,33 (d, 1H) , 6, 05 (d, T 1H) , 6,13(s, 1H) , 7,13 (s lg, 1H) , 7,18- 7,22(m, 1H), 7,52-7,56(m, 1H), 7,83- tr\ 7,86(m, 1H), 7,95-7,98(m, 1H), 8,09(s, 1H), 8,47-8,49(m, 1H), 8,89(s, 1H) 19-3 0,30 CDCI3: 0,93 (d, 6H), 1,05-1, 09(m, 1H), I (n-hexano: 1,48-1,99(m, 6H), 2,16(s,3H), 2,61-2,67(m, 1 Λ''' AcOEt=l:1) 1H), 2,80-2,83(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,80- LJ 3,89(m, 2H), 6,44-6,47(m, 1H), 6,62- τ 6,63(m, 1H), 7,18-7,22(m, 1H), 7,42- 7,46(m, 1H), 7,80-7,89(m, 2H), 8,17(s, X 1H) , 8,23 (s, 1H), 8,42-8,44(m, 1H), 8,89 (s, 1H) 19-4 0, 69 DMSO-d6: 0,94(d, 6H) , 1,45-1,57 (m, 2H) , (MeOH: 1, 80-1, 88(m, 2H), 2,14(s, 3H) , 2,25- (iV° CH2C12=1:3) 2,35(m, 4H), 2,45-2,55(m, 4H), 2,62- V 2,70(m, 2H), 3,28-3,37(m, 1H), 3,68- X 3,74(m, 2H), 3,75(s, 3H), 6,44(dd, 1H, o J=8,82, 2,0Hz), 6,61(d, 1H, J=2,0Hz), v 7,21(dd, 1H) , 7,37(d, 1H), 7,45(dd, 1H), 7,81 (dd, 1H, J=1,82, 1,52Hz), 7,84- Q 7,92(m, 1H), 8,12-8,20(m, 1H), 8,16(s, T 1H), 8,43-8,51 (m, 1H), 9,31 (s, 1H) 82 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° 19-5
Rx
Rf (solvente) Ou EM 0,35 (n-hexano: AcOEt=l:1) RMN (400MHz), δ (ppm)
CDC13: 0,93(d, 6H), 2,23(s, 3H), 2,45-2,48(m, 4H), 3,12-3,15(m,4H), 3,75(s, 3H) , 6, 42-6, 45(m, 1H), 6,63 (s, 1H) , 7,19-7,23(m, 1H), 7,38-7,47(m, 2H), 7,80-7,89(m, 2H) , 8,16(s, 1H), 8,46-8, 48(m, 1H) , 9,34(s, 1H) 19-6 0,45 (n-hexano: AcOEt=l:1)
F CDCI3: 0,99(d, 6H) , 3,40-3,49(m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4,29-4,31 (d, 1H), 6,51-6,56(m, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 7,24-7,28(m, 1H), 7,37(s, 1H), 7,56-7,60(m, 1H), 7,98-8,15(m, 3H), 8,34-8,37(m, 1H) , 8.89 (s, 1H) 19-7 .o.
0,28 (n-hexano: AcOEt=l:1) DMSO-d6: 0,93(d, 6H), 1,59-1,67 (m, 2H) , 1,90-1, 93(m, 2H), 2,10-2,24 (m, 5H) , 2,60- 2,67(m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,33-4,37(m, 1H), 6,47-6, 50(m, 1H), 6, 63(d, 1H), 7,18 7,22(m, 1H), 7,41-7,45(m, 2H), 7,79- 7,87(m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,21(s, 1H), 8,41-8,43(m, 1H), 9,29(s, 1H) 19-8 0,25 (n-hexano: AcOEt=l:1) 19-9
DMSO-d6: 0,93(d, 6H), 3, 09-3,12(m, 4H), 3,74-3,76(m, 7H), 6, 43-6, 46(m, 1H) , 6,64 (s, 1H), 7,19-7,23(m, 1H), 7,41-7,48(m, 2H), 7,80(d, 1H), 7,82(d, 1H), 8,17(s, 1H), 8,46-8,48(m, 1H), 9,31 (s, 1H) 0,56 (MeOH: CH2C12=1:4) DMSO-d6: 0,93(d, 6H), 1, 89-1, 90(m, 1H) , 2,30(s lg, 6H), 3,13-3,50(m, 6H), 3,74(s, 3H), 6,10(d, 1H), 6,22(s, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,25-7,27(m, 1H), 7,40(s lg, 1H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,86-7,88(m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,34(s, 1H) 19-10 0,45 o.
(MeOH: CH2C12=1:4) CDCI3: 0,99(d, 12H), 2,27(s, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,96 (s, 2H), 3,39-3,48(m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,30(d, 1H), 6,09-6,12(m, 1H), 6,19(d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,19-7,23(m, 1H), 7,51-7,57(m, 1H), 7,76-7,79(m, 1H), 7,95(d, 1H) , 8,09 (s, 1H), 8,46-8, 49(m, 1H) , 8, 88 (s, 1H) 83 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) Ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 19-11
0,30 (n-hexano: AcOEt=l:1) DMSO-d6: 0,93(d, 6H), 2,96-2,99(m, 4H) , 3,74-3,76(m, 7H), 6,67-6,72(m, 1H), 7,21-7,25(m, 1H), 7,31-7,34(m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,80-7,83(m, 1H), 7,88(d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,42(d, 1H), 8,58(s, 1H) , 9,30 (s, 1H) 19-12
0,42 (MeOH: CH2C12=1:4) DMSO-d6: 0,94(d, 6H), 1,68-1,76(m, 1H) , 1,99-2,07(m, 1H), 2,29(s, 3H), 3,05-3,49 (m, 6H) , 3,75(s, 3H) , 6, 36-6, 40(m, 1H), 7,10-7,37(m, 3H), 7,70-7,80(m, 1H), 8,08-8,39(m, 3H), 9,24(s, 1H) 19-13
0,50 (MeOH: CH2C12=1:4) CDC13: 1,01(d, 6H), 1,94-1,96(m, 1H), 2,01 (s, 3H) , 2,29-2,37(m, 1H) , 3, 19-3,58(m, 5H), 3,86 (s, 3H), 4,42(d, 1H), 4,59-4,63 (m, 1H), 5,70(d, 1H), 6,05-6,08(m, 1H), 6,15-6,16(m, 1H), 7,17-7,24(m, 2H), 7,53-7,57(m, 1H), 7,90(d, 1H), 7,91-7,98(m, 1H) , 8,09 (s, 1H), 8,47(d, 1H) , 8,91 (s, 1H) 19-14
0,53 (MeOH: CH2C12=1:4) CDCI3: 1,00(d, 6H) , 2,04(s, 3H) , 2,05-2,29(m, 2H), 2,96(s, 3H), 3,19-3,54(m, 5H) , 3,86(s, 3H) , 4,57-4,63(m, 1H), 5,39-5,46(m, 1H), 6,07-6,09(m, 1H), 6,16(d, 1H), 7,18-7,26(m, 2H), 7,53-7,57(m, 1H), 7, 89-7, 98(m, 2H), 8,08(s, 1H) , 8,47(d, 1H) , 8, 94 (d, 1H) 19-15
CH2C12=1:4) 0,56 (MeOH: CH2C12=1:4) DMSO-d6: 0,93(d, 6H), 1,48-1,56(m, 2H), 1,65-1,75(m, 4H), 1,90-1, 93(m, 2H), 2,05-2,15(m, 1H) , 2,45-2,55(m, 5H), 2,69-2,75 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,74(s, 1H), 6,42-6,51 (m, 1H) , 6,61 (d, 1H) , 7, 18-7,22(m, 1H), 7,37(d, 1H), 7,43-7,47(m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,81-7,89(m, 1H), 8,16(d, 1H), 8,46-8,48(m, 1H), 9,31(s, 1H) 84 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) Ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 19-16
0"“> o 0,56 (MeOH: CH2C12=1:4) DMSO-d6: 0,92(d, 6H), 1,65-1,75(m, 4H) , 1,88-2,00(m, 4H), 2,39-2,43(m, 2H), 2,60-2,65(m, 2H), 3,03-3,07(m, 1H), 3,03-3,40 (m, 2H) , 3,70(s, 3H), 3,77-3,78(m, 1H), 6,09 (d, 1H) , 6,23 (s, 1H), 7,13-7,17(m, 1H), 7,23-7,25(m, 1H), 7,30-7,42(m, 1H), 7,78(d, 1H), 7,86(d, 1H), 8,10(s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 8,40-8,50(m, 1H), 9,31 (s, 1H) 19-17
0,23 (n-hexano: AcOEt=l:1) DMSO-d6: 0,93(d, 6H), 1,24-1,57(m, 4H) , 1,69-1,78(m, 2H), 1,98-2,04(m, 1H), 2,15-2,33(m, 5H), 2,70-2,80(m, 1H), 3,74(s, 3H), 3,91-3,94(m, 1H), 4,05-4, 09(m, 1H) , 6,46-6,49(m, 1H), 6,63(d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,42-7,46(m, 2H), 7,80(d, 1H), 7,89(d, 1H), 8,17 (s, 1H) , 8,25(s, 1H) , 8,42-8,44(m, 1H), 9,31 (s, 1H) 19-18
19-19
19-20
0,48 (n-hexano: DMSO-d6: 0,93(d, 6H) , l,03(t, 3H) , l,13(t, 3H) , 1,42-1,81(m, 4H), 2,57-2,83(m, 4H) , AcOEt = 1:1) 3, 17 -3, 41 (m, 4H) , 3, 65- 3, 75 (m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) f 4,21 (s lg, 1H) f 6, 42-6 , 47(m, 2H) , 6, 51 (d, 1H) , 6, 63 (d, 1H) , 7,18 -7,22 (m, 1H) f 7,38 -7,47(m, 2H) , 7,80- 7,82(m, 1H) , 7, 89 (d, 1H) , 8,16 (s f 1H) , 8 ,47- 8,49 (m, 1H) f 9,31 (s, 1H) 0, 44 CDC13: 1, 45-1 , 62 (m, 2H) f 1,72-1 ,78 (m, (CH2C12: 1H) , 1, 82 -1,90 (m, 1H) , 2, 40-2,46 (m , 1H) , MeOH= = 9:1) 2,61 -2, 75 (m, 2H) , 3, 75- 3, 70 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) f 6, 45 (dd, 1H) , 6, 62 (d, 1H) , 6, 85 (s, 1H) f 7,19 -7,23 (m , 1H) , 7,36 -7,48 (m, 3H) , 7, 80 -7,82 (m, 1H) , 7, 85-7,93 (lg, 1H) , 8, 16 (s, 2H) , 8, 43- 8, 52 (m, 1H) , 9,31 (s, 1H) EM: 547 DMSO -d6 0, 94 (d, 6H) , 1 , 73-1,82 (m, 1H) , 2,23 -2, 33 (m, 4H) , 2, 34- 2, 41 (m, 1H) f 2,54 -2, 62 (m, 1H) , 2, 62- 2, 69 (m, 1H) ! 2,77 -2, 82 (m, 1H) , 3, 25- 3, 35 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) / 4,85 -4,92 (m , 1H) , 6,4 (dd, 1H) , 6, 57 (d t 1H) , 7,16 -7, 24 (m , 1H) , 7,38-7,51 (m, 1H) f 7,81 (d, 1H) , 7 ,82-7,94 (m, 1H) , 8, 16 (s f 1H) , 8,22 (s lg f 1H) , 8 , 38- 8,48 (m, 1H) f 9,3 (s lg , 1H) 85 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente)
Ou EM RMN (400ΜΗζ), δ (ppm) 19-21 .ο. Ν 19-22
19-23
19-24
19-25
EM: 579 DMSO -d6: 0, 92 (d, 6H) , 1,61- 1,71 (m, 2H), 1,86 -1,96 (m, 2H) , 2,12 -2,22 (m , 5H) , 2,57 -2,64 (m, 2H) , 3,2- 3,4 (m, 1H), 3,77 (s, 3H) , 4,27 -4,35(m, 1H), 6 , 86 (dd, 1H), 7,19 -7,27 (m, 1H) , 7,39 -7,46 (m , 1H), 7,81 (dd, 1H) , 7,84-7, 92 (m, 1H) , 8, 21 (s, 1H), 8,36 -8,42 (m, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) EM: 549 DMSO -d6: 0, 90 (s, 6H) , 0, 94 (d, 6H), 2,9 (d, 2H) , 3,24 (d, 2H) , 3,25- 3,35(m, 1H), 3,27 -3,36 (m, 1H) , 3, 68 (s, 3H) , 4,58 (t, 1H) , 5,3 (t, 1H) , 6, 16 (dd, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 7,15 -7,21 (m , 1H) , 7,35 -7,45 (m, 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,83-7,92 (m, 1H) , 8, 09 (s, 1H) , 8, 11 (s, 1H), 8,45- 8,57 (m, 1H) , 9,33 (s, 1H) Rf: 0,51 DMSO -d6: 0, 94 (d, 6H) , 1,22 (s, 6H), 3,25- (n-hexano: 3,35 (m, 1H) , 3,36 (d, 2H) , 3,68 (s, 3H), AcOEt = 1:1) 4,73 -4,79 (s lg, 1H) , 4 ,81 (t, 1H), 6,29 (dd, 1H) , 6,44 (d , 1H) , 7, 14 -7, 22 (m, 2H), 7,38 -7,46 (m, 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,85-7,9 (m, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8 ,13 (s, 1H), 8,45- 8,55 (m, 1H) , 9,32 (s, 1H) EM: 577 DMSO -d6: 0, 93 (d, 6H) , 0, 96 (s, 6H), 2,22 (s, 6H) , 3,25 -3,35 (m, 1H) , 3,7 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) , 6,46 (dd, 1H) , 6, 62 (d, 1H) , 7,16 -7,23 (m, 1H) , 7,38 -7,47 (m , 1H), 7,81 (dd, 1H) , 7,85-7, 9 (m, 1H) , 8,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H) , 8,38-8,48 (m, 1H) , 9,31 (s, 1H) EM: 521 DMSO -d6: 0, 94 (d, 6H) , 3, 12 (t, 4H), 3,25- 3,35 (m, 1H) , 3,75 (t, 4H) , 6,73 (dd, 1H), 6, 85 (dd, 1H) , 7, 16-7,24 (m, 1H), 7,25- 7,32 (m, 1H) , 7,38-7,47 (m, 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,42-8,52 (m, 1H) , 8, 86 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) 86 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
87 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
As seguintes 2 [5-cloro-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino]-N-metilbenzenossulfonamidas são preparadas a partir de 2-(5-cloro-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenos-sulfonamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo A. 88 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Εχ. Ν. ° Rx Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 20-1 0,50 CDC13: 2,63(d, 3H) , 3,14 (t, 4H), 3,87- 1 (AcOEt) 3,90(m,7H), 4,64(m, 1H) , 6,45(dd, 1H) , rv 6,55(d, 1H), 7,23-7,26(m, 1H), 7,51- U 7,55(m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,95(dd, 1H), Τ 0 8,06 (s, 1H), 8,47(d, 1H), 9,26(s, 1H) 20-2 m/z 546, DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1 / 548 (M+l) 3,10 (m, 2H), 3,16 (m, 2H) , 3,59-3,62 γΥ° (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), V 6,68 (d, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,42 τ (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,75-7,77 (m, Π 1H) , 7,78 (s, 1H), 8,16(s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,50(d, 1H), 9,35 (s, 1H) Ac 20-3 0,27 CDCI3: 2,65(d, 3H) , 4,45-4,49(m, 1H), 1 (n-hexano: 6, 99-7, 04(m, 1H), 7,17-7,28 (m, 4H) , Λγ AcOEt=3:1) 7,56-7,60(m, 1H), 7,96-7, 98(m, 1H) , U ' 8,18 (s, 1H), 8,31-8,34(m, 1H) , 8,41- 8,44(m, 1H), 9,14(s, 1H) 20-4 0,27 CDCI3: 2,65(d, 3H) , 4,54-4,58(m, 1H), \ (n-hexano: 6,53(dd, 1H), 6,98-7,02(m, 1H), 7,11- rWn AcOEt=3:1) 7,15(m, 2H), 7,24-7,28(m, 1H), 7,35(s KJ ρ" lg, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,95-7,98(m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,29-8,32(m, 1H), 8,42-8,46(m, 1H), 9,14(s, 1H) 20-5 0,46 CDCI3: 1, 95-2,00(m, 5H) , 2,29-2,37(m, I (MeOH: 1H), 2,62(d, 3H), 3,20-3,78(m, 4H), rv°^ CH2C12=1:4) 3,86(s, 3H), 4,60-4,64(m, 2H), 5,68- V 5,69(m, 1H), 6,09-6,16(m, 2H), 7,15(s Τ lg, 1H), 7,19-7,23(m, 1H) , 7,54-7,58(m, ο 0 1H), 7,88-7,95(m, 2H), 8,06(s, 1H), 8,55-8,57(m, 1H), 9,08(s, 1H) 89 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf RMN (400MHz), δ (ppm) 20-6 (solvente) ou EM 518 [M+l]+ 2,23 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45-
DMSO-d6 2,50(m, 4H), 3, 12- 3H), 6,45(dd, 1H) , 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,74-7,78(m, 1H) , 1H), 8,19(s, 1H) , 9,35 (s lg, 1H) , 17(m, 4H) , 3,76 (s, 6,63(d, 1H), 7,22(dd, ,45-7,50(m, 1H), , 76(d, 1H) , 8, 15(s, ,46-8,53(m, 1H), 20-7 504 [M+l]+
DMSO-d6: 2,43(s, 3H) , 2,80-2,89(m, 4H) , 2, 99-3, 07(m, 4H), 3,76(s, 3H) , 6,44(dd, 1H) , 6, 61 (d, 1H) , 7, 18-7,24 (m, 1H) , 7,37(d, 1H), 7,44-7,50(m, 1H), 7,76(dd, 1H) , 8,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,45- 8,55(m, 1H), 9,20-9,45(m, 1H) 20-8 586 [M+l]+
DMSO-d6: 1,35-1,43(m, 2H), 1,45-1,61 (m, 6H), 1,75-1,85(m, 2H), 2,30-2,40(m, 1H), 2,43(d, 3H), 2,42-2,55(m, 4H) , 2,60-2,70(m, 2H), 3,68-3,77(m, 2H), 3,75(s, 3H), 6,45(dd, 1H), 6,62(d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,36(d, 1H), 7,43-7,51(m, 1H), 7,73-7,81(m, 1H), 7,75(dd, 1H) , 8,15(s, 1H) , 8, 17 (s, 1H) , 8,45-8,52 (m, 1H) , 9,34 (s lg, 1H) 20-9 569 [M+l]+
I DMSO-d6: 1,85-1,95(m, 2H), 2,15(s, 3H), 2,18 (t, 2H), 2,22-2,40(m, 8H), 2,43(s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,65(d, 1H), 7,06(dd, 1H), 7,20(d, 1H), 7,22(ddd, 1H), 7,25(d, 1H), 7,39-7,47(m, 2H), 7,72-7,82(m, 1H), 7,77(dd, 1H), 8,26(s, 1H), 8,52(d, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,36 (s, 1H) 20-10 556 [M+l]+
DMSO-d6: 1,85-1,95(m, 2H), 2,19(t, 2H), 2,25-2,35(m, 4H), 2,43(s, 3H) , 1 LO LO 00 3, 60(m, 4H) , 4,19(t, 2H), 6,66(d, 1H), 7, 06(dd, 1H) , 7,17-7,24 (m , 1H) , 7,21(d 1H), 7,27(d, 1H), 7,39-7, 45 (m, 1H) , 7,44(d, 1H), 7,70-7,80(m, 1H) , 7,76(dd 1H) , 8,26(s, 1H), 8,52(d, 1H) , 9,21 (s 1H), 9,36(s, 1H) 90 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 20-11
Rf (Hexano: AcOEt=l:1) 0,29 DMSO-d6: 2,64 (d, 3H) , 2,87-2,96 (m, 4H) , 3, 65-3,74 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,41-4,51 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 20-12
EM 535 DMSO-d6: 2,64 (d, 3H), 3,05 (s lg, 4H), 3,59 (s lg, 3H), 3,87(s lg, 3H), 3,89 (s lg, 4H) , 4,52-4,48 (m, 1H), 6,57(s lg, 1H), 7,25-7,20(m, 1H), 7,44-7,32 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,94(s lg, 1H), 8.06 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,48(d, 1H), 9.06 (s lg, 1H) 20-13
EM 548 DMSO-d6: 2,17 (s lg, 3H), 2,63 (d, 3H), 2,68 (s lg, 4H), 3,10(s lg, 4H), 3,57 (s, 3H), 4,54-4,46 (m, 1H), 6,59(s lg, 1H), 7,27-7,18(m, 1H), 7,37 (s lg, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,94(s lg, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,48(d, 1H), 9,04 (s lg, 1H) 20-14
EM 546 DMSO-d6: 1,06 (t, 3H), 1,86 (dd, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,62-2,59 (m, 4H), 2,64(d, 3H) , 4, 00-3, 97 (m, 4H), 4,62-4,54 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,54(d, 1H), 7,27-7,22(m, 1H), 7,34(s lg, 1H) , 7,58-7,54(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,02(d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,53(d, 1H), 9,07(s lg, 1H) 20-15
LC-EM 545 DMSO-d6: 1,46-1,62 (m, 2H) , 1,72-1,79 (m, 1H) , 1,82-1, 90 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,62-2,76 (m, 2H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82-6,89 (lg, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H) , 7,44-7,52 (m, 1H), 7,71-7,82 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,15-8,20 (lg, 1H), 8,44-8,53 (m, 1H), 9,28-9,38 (m, 1H) 91 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 20-16
20-17
0,24 DMSO -d6: 1,47- 1,55 (m, 2H) , 1, 80- 1,91 (CH2C12 : (m, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 2,25- 2, 41 (m, MeOH=8:2) 5H) , 2,42 -2, 48 (m, 3H) , 2,61 -2 ,73 (m, 2H) , 3, 68 -3, 79 (m, 5H) , 6, 45 (dd, 1H) 6, 62 (d, 1H) f 7,21 (dd, 1H) , 7 ,34 (d, 1H) , 7,45 -7, 49 (m, 1H) , 7,73 -7 , 80 (m, 2H) , 8, 15 (s f 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,45 8, 54 (m, 1H) ! 9,34 (s, 1H) LC-EM 518 DMSO -d6: 1,76- 1,84 (m, 1H) , 2, 08- 2,16 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,00-3,03 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 3H), 3,42-3,46 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,06 (dd, 1H), 6,18- 6,20 (m, 1H) , 7,17-7,23 (m, 1H) , 7,38-7,48 (lg, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 8,12 (s, 1H) , 8,17-8,21 (lg, 1H), 8,46-8,58 (lg, 1H), 9,30-9,40 (lg, 1H) 20-18 ry X? LC-EM 601 20-19 „0-0
LC-EM 519 20-20
P —N
LC-EM 532 DMSO-d6: 1,36-1,49 (m, 2H) , 1,69-1,76 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) , 2,15-2,23 (m, 1H), 2,24-2,36 (lg, 4H), 2,39-2,48 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 2H), 3, 74 (s, 3H) , 6, 62 (dd, 1H) , 6, 90 (d, 1H) , 7,22 -7,26 (m, 1H) , 7,41 -7,46 (m, 1H) , 7,49 -7,53 (m, 1H) , 7,55 -7, 86 dg, 1H) , 7,77 (dd, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 9,28 (s, 1H) DMSO -d6: 1,37- 1,46 (m, 2H) , 1,69- 1,75 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,53- 2,61 (m, 2H) , 3, 18 -3,26 (m, 2H) , 3,40 -3,74 (m, 2H) , 4,62 (d, 1H) , 6, 62 (dd, 1H) , 6, 90 (d, 1H) , 7,22- 7,26 (m, 1H) , 7,42- 7,46 (lg, 1H) , 7,48 -7,55 (m, 1H) , 7,77 -7,80 (m, 2H) , 8, 13- 8, 18 (lg, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,40 -8,45 (m, 1H) , 9,25 -9:30 (m, 1H) DMSO -d6: 1,66- 1,76 (m, 1H) , 2,00- 2,07 (m, 1H) , 2,14 (s, 6H) , 2,43 (s, 3H), 2, 68 -2,76 (m, 1H) , 2,87 -2,91 (m, 1H) , 2, 99 -3, 10 (m, 2H) , 3,24 -3,28 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 6, 25 (dd, 1H) , 6, 90 (d, 1H) , 7,00 -7,03 (m, 1H) , 7,21 -7,24 (m, 1H) , 7,40 -7,45 (m, 1H) , 7,78 -7, 83 (m, 2H) , 8, 19 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 9,27- 9,36 (lg, 1H) 92 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx 20-21
s o 20-22
O 20-23
20-24
20-25
20-26
Rf (solvente) ou EM EM: 549 EM: 562 EM: 438 EM: 438 EM: 547 EM: 547 RMN (400MHz), δ (ppm) DMSO -d6: 2,37 -2,47 (m, 4H) , 2,48-2,53 (m, 3H) , 2,64 (t, 2H) , 3,57 (t, 3H), 3, 77 (s, 3H) , 3, 92 (t, 2H) , 6, 61(dd, 1H) , 6, 93 (d, 1H) , 7,28 (dd , 1H), 7,56- 7, 63 (m, 2H) , 7,75 -7,85 (m, 2H), 7,74- 7, 84 (m, 2H) , 8, 14 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) 8,46 (d, 1H) , 9,33 (s, 1H) DMSO -d6: 2,20 (s, 3H) , 2,3- 2,5 (m, 11H) , 2, 64 (t, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,91 (t, 2H) , 6, 61(dd, 1H) , 6, 94 (d, 1H), 7,25- 7,31 (m, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,58-7,64 (m, 1H) , 7,74 -7,84 (m, 2H) , 8,12 (s lg, 1H) , 8,28 (s, 1H) 8,46 (d, 1H), 9,33 (s lg, 1H) DMSO -d6: 2,42 -2,45 (m, 3H) , 3,83 (s, 2H) , 6, 8 (ddd , 1H) , 7,02 (dd, 1H), 7,3- 7,36 (m, 1H) , 7,58 -7,64 (m, 1H), 7,74- 7,8 (m, 1H) , 7,82 (dd, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 8, 18 (s lg, 1H), 8 ,31 (s, 1H), 8,41 (d, 1H) , 9,3 (s lg , 1H) DMSO -d6: 2,41 -2,45 (m, 3H) , 3,79 (s, 2H) , 6, 74 (ddd, 1H), 7, 0 (dd, 1H), 7,22- 7,28 (m, 1H) , 7,49 -7,55 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H) , 7,75-7,8 (m, 2H) , 8,21 (s, 1H) , 8,37 (s lg, 1H), 8 ,39- 8,45 (m, 1H), 9, 34 (s lg, 1H) DMSO -d6: 1,24 -1,38 (m, 2H) , 1,64-1,8 (m, 3H) , 1,83 -1,92 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H), 2,41 -2,45(m, 3H) , 2,76- 2,83 (m, 2H), 3, 75 (s, 3H) , 3, 84 (d, 2H) , 6,48 (dd, 1H) , 6, 64 (d, 1H) , 7,2- 7,25 (m, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,43 -7,5 (m, 1H) , 7,74-7,8 (m, 2H) , 8, 16 (s, 1H) , 8,26 (s lg, 1H) 8, 44 -8,5 (m, 1H) , 9,34 (s lg, 1H) DMSO -d6: 1,18 -1,3 (m, 2H), 1,56-1,7 (m, 3H) , 1,8- 1,88 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H), 2,41 -2,45(m, 3H) , 2,73- 2,8 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3, 65 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H), 6, 57 (dd, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,51 -7,6 (m, 2H) , 7,7- 7,9 (m, 2H), 8, 09 (s lg, 1H), 8 ,28 (s, 1H), 8,45 (d, 1H) , 9,31 (s lg, 1H) 93 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 20-27 EM: 533
DMSO-d6: 1,62-1,72 (m, 2H), 1,9-1,99 (m, 2H), 2,3-2,35 (m, 5H), 2,41-2,45(m, 3H), 2,64-2,74 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,35-4,43 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,27 (s lg, 1H) , 8,42-8,5 (m, 1H), 9,34 (s lg, 1H) 20-28 EM: 547
DMSO-d6: 0,96-1,2 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,41-2,45(m, 2H), 2,43(d, 3H) , 2,6-3,0 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,85-5,0 (m, 1H), L 6, 43 -6,49 (m, 1H) , 6,57-6,64 (m, 1H) f Q λ- 7, 18 -7,25 (m, 1H) , 7,39-7,52 (m, 2H) f 7,73 -7,83 (m, 2H) , 8,17 (s, 1H) , 8,27 (s lg, 1H) , 8,44 -8,51 (m, 1H) , 9,35 (s lg, 1H) 20- -29 EM: 519 DMSO -d6: 1,74 -1,83 (m, 1H), 2,23 -2,31 1 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H), 2,35- 2,4 (m, 1H) , cr 2,41 -2,45(m, 3H) , 2,58-2,63 (m, 1H) , 2, 63 -2,7 (m, 1H) , 2,78-2,83 (m, 1H) , t 3, 75 (s, 3H) , 4,86 -4,92 (m, 1H) , 6, 43 V—N (dd, 1H) , 6,58 (d, 1H), 7,19 -7,25 (m t 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,44-7,51 (m, 1H) f 7,73 -7,83 (m, 2H) , 8,16 (s, 1H) , 8,26 (s lg, 1H) , 8,43 -8,52 (m, 1H) , 9,34 (s lg, 1H) 20- -30 EM: 533 DMSO -d6: 1,04 (t, 3H), 1,74- 1,82 (m, I 1H) , 2,23 -2,33 (m, 1H), 2,47 -2,5(m, 6H) , rV' 2, 62 -2,72 (m, 2H) , 2,8-2,87 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H), 4,86-4,92 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H) , 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H) , 7,73-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H) , 8,26 (s lg, 1H) , 8,44-8,51 (m, 1H), 9,34 (s lg, 1H) 20-31 EM: 518
DMSO- -d6 : 2,23 (s, 3H), 2 , 38 -2,47 2, 87- -2, 93 (m, 4H) , 3, 75 (s , 3H) (dd, 1H) , 6, 93 (d, 1H) , 7, 22-7,: 1H) , 7, 42 (d, 1H) , 7, 48 -7, 54 (m 7,76- -7, 84 (m, 1H) , 8, 2 (s, 1H) , 1H) , 8, 43 (dd, 1H) 9, 29 (s , 1H) 94 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino]-N-sec-butilbenzenossulfonamidas são preparadas a partir de 2- (5-cloro-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-sec-butilbenzenossulf onamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A. 95 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Ex. N. 0 Rx Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 21-1 òt 0 T 0,35 (n-hexano: AcOEt=l:1) CDC13: 0,62(t, 3H), 0,88(d, 3H), 1,22-1,29 (m, 2H), 2,23(s,3H), 2,45-2,47(m, 4H), 3,05-3,14(m, 5H), 3,75 (s, 3H) , 6,40-6,43 (m, 1H) , 6, 62 (s, 1H) , 7, 18-7,22 (m, 1H) , 7,39-7,47(m, 2H), 7,80-7,82(m, 1H), 8,15-8,16(m, 2H), 8,44-8,46(m, 1H), 9,32(s, 1H) 21-2 0,30 DMSO-d6: 0,62(t, 3H), 0,87(d, 3H), 1,17- I (n-hexano: 1,26 (m, 2H), 3,03-3,10(m, 1H), 3,79(s, rrV- AcOEt=3:1) 3H), 6,66-6,71 (m, 1H), 6,96-7,00(m, 1H), U 7,21-7,25(m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,60- T F 7,64(m, 1H), 7,79-7,83(m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,35-8,37(m, 1H), 9,29 (s, 1H) 21-3 0,30 DMSO-d6: 0,61 (t, 3H), 0,87(d, 3H), 1,21- 1 „ (n-hexano: 1,29 (m, 2H), 1,58-1,67(m, 2H), 1,86-1,93 (1Ί ^ AcOEt=l:1) (m, 2H) , 2,14-2,20 (m, 5H) , 2,59-2,67 (m, V 2H), 3,06-3,08(m, 1H), 3,74(s, 3H), 4,32- 4,36 (rti, 1H) , 6,46-6,48(m, 1H) , 6,63(d, Ti 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,40-7,50(m, 2H), 7,79-7,81 (m, 2H), 8,16(s, 1H) , 8,21 (s lg, 1H), 8,35-8,42(m, 1H), 9,29(s, 1H) 21-4 0,30 DMSO-d6: 0,61 (t, 3H), 0,87(d, 3H), 1,22- I (n-hexano: 1,29(m, 2H), 2,43-2,47(m, 2H), 2,61- rV0- AcOEt=l:1) 2,63(m, 1H), 2,68-2,70(m, 2H), 3,04-3,11 V (m, 1H), 3,56-3,60(m, 5H), 3,75(s, 3H), T 3,93-3,96(m, 1H), 4,08-4,11 (m, 2H), 6,45- r 6,47(m, 1H) , 6,64(d, 1H) , 7,18-7,22(m, Vi 1H), 7,43-7,46(m, 2H), 7,80-7,82 (m, 2H) , 8,17(s, H) , 8,21 (s, 1H) , 8, 42-8, 44 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino]-N-iso-butilbenzenossulfonamidas são preparadas a partir de 2- (5-cloro-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-sec- 96 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ butilbenzenossulfonamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A.
Ex. N. ° Rx Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 22-1 0,30 DMSO-d6: 0,69(d, 6H), 1,52-1,59(m, 1H), 1 0 (n-hexano: 2,57-2,58(m, 2H), 3,82(s, 3H), 6,75-6,80 líl AcOEt=3:1) (m, 1H), 6,99-7,02(m, 1H), 7,29-7,33(m, 1H), 7,56-7,60(m, 1H), 7,82-7,93(m, 3H), 8,14 (s lg, 1H), 8,31(s, 1H), 8,33(s, 1H), 9,23 (s, 1H) 22-2 0,30 CDC13: 0,74(d, 6H), 1,57-1,64(m, 1H), 2,72- (n-hexano: 2,76(m,2H), 3,88(s, 3H), 4,55-4,56(m, 1H), ífV- AcOEt=3:1) 6,52-6,57 (m, 1H), 6,62-6,65(m, 1H), 7,24- V 7,28(m, 2H), 7,36(s lg, 1H), 7,56-7,60(m, T F 1H), 7,95-8,08(m, 1H), 8,10-8,14(m, 2H), 8,36-8,39(m, 1H), 8,98(s lg, 1H) 22-3 0,54 (AcOEt) DMSO-d6: 0,73(d, 6H), 1,55-1,62(m, 1H), 1 2,56-2,59(m, 2H), 3,10-3,12(m, 4H), 3,74- Av 3,76(m, 7H), 6,43-6,46(m, 1H), 6,65(d, ν’ 1H), 7,20-7,24(m, 1H), 7,40-7,48(m, 2H), X 7,76-7,78(m, 1H), 7,90-7,95(m, 1H), ο 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,43-8,45(m, όγ 1H), 9,32(s, 1H)
As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino]-N-(l-etilpropil)benzenossulfonamidas são preparadas a partir de 2-(5-cloro-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-(1-etilpropil)benzenossulfonamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A. 97 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Εχ. Ν. °
Rx
Rf
(solvente) ou EM RMN (400ΜΗζ), δ (ppm) 23-1
0,46 (MeOH: CH2C12=3:7) 23-2
0, 35 (n-hexano: AcOEt=l:1) DMSO-d6: 0,58(t, 6H) , l,14-l,34(m, 4H) , 1,58-1,68(m, 2H), 1,87-1,96(m, 2H), 2,12-2,22(m, 2H), 2,18(s, 3H), 2,57-2,65(m, 2H), 2,86-2,96(m, 1H), 3,75(s, 3H), 4,30-4,39(m, 1H), 6,46(dd, 1H), 6,63(d, 1H), 7,19(dd, 1H), 7,39-7,48(m, 2H) , 7,75-7,84(m, 2H), 8,18(s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,39(m, 1H), 9,33(s lg, 1H) CDC13: 0,59(t, 6H) , 1, 14-1,34(m, 4H), 2,23 (s,3H), 2,45-2,47(m, 4H), 2,90-2,95 (m, 1H), 3,11-3,14(m, 4H), 3,76 (s, 3H) , 6,39-6,42(m, 1H), 6,62(s, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41-7,46(m, 2H) , 7,76-7,82(m, 2H) , 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,43-8,44 (m, 1H) , 9,35 (s, 1H) 23-3 0,41 (MeOH: DMSO-d6: 0,59(t, CH2C12=1: 4) 1,75-1, 89 (m, 1H) 6H) , 1, 16-1,35(m, 4H), 2,08-2,15(m, 1H),
2,32 (s, 3H), 2,90-3,02(m, 2H), 3,21 - 3,45(m, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,02(dd, 1H) , 6,18(d, 1H), 7,16(dd, 1H) , 7,27(d, 1H) , 7,35-7,45(m, 1H), 7,77-7, 82(m, 2H), 8, 10 (s, 1H) 8,12 (s, 1H), 8,45-8,55(m, 1H), 9,38 (s, 1H) 23-4 0,41 (MeOH: DMSO-d6: 0,60(t, 6H) , l,04(t, 3H) , 1,17-CH2C12=1:4) 1,35(m, 4H), 1,76-1, 83 (m, 1H) , 2,10-2,15 (m, 1H), 2,56-2,64(m, 2H), 2,91-3,01 (m,
2H), 3,21-3,47(m, 4H), 3,74(s, 3H), 6,02 (dd, 1H) , 6, 18 (d, 1H) , 7, 14-7, 17 (m, 1H) , 7,28(d, 1H), 7,35-7,45(m, 1H) , 7,77-7,82 (m, 2H), 8,11 (s, 1H) 8,12 (s, 1H) , 8,45-8,55(m, 1H), 9,38(s, 1H) 98 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 23-5
0, 25 (n-hexano: AcOEt=l:1) DMSO-d6: 0,58(t, 6H), l,06-2,16(m, 11H), 2,16(s, 3H), 2,62-2,67(m, 1H) , 2,81-2,94 (m, 2H) , 3,75(s, 3H), 3, 80-3, 89(m, 2H), 6,41-6,44(m, 1H), 6,62(d, 1H) , 7,17-7,21 (m, 1H) , 7,42-7,47(m, 2H), 7,77-7,82(m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,35 -8,42(m, 1H), 9,35(s, 1H) 23- -6 EM: 561 DMSO -d6: 0,59 (t, 6H) , 1,14-1,38 (m, 4H) , I 2,87 -2,98 (m, 1H) , 3,1 (t, 4H), 3,72- 3,79 fi5 r'0'- (m, 7H) , 6, 42 (dd, 1H) , 6,64 (d, 1H) , C Γ 7,18 -7,24 (m, 1H) , 7,42 -7,5 (m, 2H) , 7,77 T (d, 1H) , 7,81 (dd, 1H) , 8,13 (s, 1H) , Ί 8, 17 (s, 1H) , 8,4- 8,5 (m, 1H) , 9 ,36 (s, J 1H) 23- -7 EM: 575 DMSO -d6: 0,58 (t, 6H) , 1,13-1,37 (m, 4H) , 1 1,72 -1,82 (m, 1H) , 2,21 -2,31 (m, 4H) , Λ r°" 2,32 -2,4 (m, 1H) , 2,54- 2,61 (m, 1H) , V j 2,62 -2,68 (m, 1H) , 2,75 -2,82 (m, 1H) , Y 2,87 -2,97 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H), 4,84 - X 4,91 (m, 1H) , 6, 37 (dd, 1H), 6,56 (d, χ'ι 1H) , 7, 14 -7,24 (m, 1H) , 7,38-7,52 (m, M \ 2H) , 7,72 -7,86 (m, 1H) , 8,12-8,25 (m, 2H) , 8,34 -8,45 (m, 1H) , 9,33 (s lg, 1H) 23- -8 EM: 605 DMSO -d6: 0,58 (t, 6H) , 1,14-1,36 (m, 4H) , I 2,43 -2,53 (m, 4H) , 2,69 (t, 2H), 2,89 - ίιΎ 2,95 (m, 1H) , 3,59 (t, 4H), 3,76 (s, 3H) , o 4,09 (t, 1H) , 6, 45 (dd, 1H), 6,64 (d, T 1H) , 7, 17 -7,23 (m, 1H) , 7,41-7,52 (m, % 2H) , 7,78 (d, 1H) , 7,81 (dd, 1H) , 8,18 l (s, 1H) , 8, 19 (s, 1H) , 8,36-8,46 (m, 1H) , I 1 9,35 (s, 1H) 23- -9 EM: 618 DMSO -d6: 0,58 (t, 6H) , 1,14-1,37 (m, 4H) , I 2,15 (s, 1H) , 2,25 -2,4 (m, 4H) , 2,45- 2,55 ílV (m, 4H) , 2,68 (t, 2H) , 2,88-2,97 (m, 1H) , cr 3,76 (s, 3H) , 4,07 (t, 1H), 6,44 (dd, T 1H) , 6, 64 (d, 1H) , 7,15 -7,23 (m, 1H) , °-| 7,41 -7,51 (m, 2H) , 7,7- 7,84 (m, 2H) , 8, 12 -8,22 (m, 1H) , 8,34 -8,44 (m, 1H) , 1 1 9,34 (s, 1H) 99 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
As seguintes 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)pirimidin-4-ilamino]-N-iso-butilbenzenossulfonamidas são preparadas a partir de 2-(5-cloro-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-ciclo-butilbenzenossulfonamida e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A.
Ex. N. ° Rx Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz) , δ (pprti) 24-1 0, 35 DMSO-d6: 1,37-1,48 (m, 2H) , 1,69-1,91 (m, 1 (n-hexano: 4H), 3,09-3,12(m, 4H), 3,63-3,74 (m, 1H), AcOEt=l:1) 3,76 (s, 3H), 6,43-6,45(m, 1H), 6,63(d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, T 2H) , 7,76-7,78 (rti, 1H) , 8,17-8,24 (m, Q 3H), 8,46 (d, 1H), 9,33(s, 1H) 24-2 0,46 (MeOH: DMSO-d6: 1,37-1,93(m, 10H), 2,18 (s, 3H) , I CH2C12=3:7) 2,59-2,62(m, 1H) , 3, 60-3,74(m, 1H) , 3,77 ,rV- (s, 3H), 4,32-4,36(m, 1H) , 6,46-6,49(m, V 1H), 6,62 (d, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 1H), 8,16 (s, 1H) , 8,22 (s lg, 1H), 8,40-8,42 (m, 1H), 9,30 (s lg, 1H) 24-3 0,46 (MeOH: CDC13: 1,45-1,75 (m, 5H), 1, 94-2,06 (m, 1 „ CH2C12=1:4) 6H), 2,29-2,37 (m, 1H) , 3,21-3,56(m, 4H), íV" 3,72-3,81 (m, 1H), 3,86(s, 3H), 4,55- V 4,65(m, 1H), 4,90(d, 1H), 5,72(d, 1H), 6,07(s lg, 1H), 6,15(s lg, 1H), 7,18-7,22 Q / (m, 2H) , 7,52-7,56(m, 1H) , 7,89-7, 94(m, lK 2H), 8,08 (s, 1H), 8,50(d, 1H), 9,00(s, 1H) 100 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Ex. N. 0 Rx EM RMN (400MHz), δ (ppm) 25-1 OQ- o / EM: 559 DMSO-d6: 1,2-1,38 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H) , 3,11 (t, 4H), 3,42-3,5 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 7H), 6,44 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,26 (m, 1H), 7,38-7,5 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,34 (s, 1H) 25-2 o / EM: 587 DMSO-d6: 1,2-1,38 (m, 4H), 1,42-1,6 (m, 6H), 1,88-1,98 (m, 2H) , 2,1-2,25 (m, 5H), 2,55-2,65 (m, 2H) , 3,4-3,5 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H) , 7,77-7,82 (m, 1H), 7, 88-7,96 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
As seguintes 5-cloro-N2-(fenil substituído)-N4-[2-(propano-l-sulfonil)fenil]pirimidino-2,4-diaminas são preparadas a partir de (2,5-dicloropirimidin-4-il)-[2-(propano-l-sulfonil)fenil]amina e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A.
101 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf RMN (400MHz), δ (ppm) 26-2 (solvente), EM ou pf 0,57 (MeOH:
AcOEt=l:4)
CDC13: 0,98 (t, 3H) , 1, 85-1, 68(m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3, 16-3, 07(m, 6H) , 3, 67- 3, 62(m, 2H), 3, 81-3,78(m, 2H) , 3,89 (s 3H), 6,47(d, 1H), 6,55(d, 1H) , 7,36- 7,33(m, 1H), 7,62 (dd, 1H) , 7, 95(dd, 1H) , 8,08(d, 1H) , 8,15(s, 1H) , 8,58(d, 1H), 9,41 (s, 1H) 26-3
0,13 (MeOH: AcOEt=l:4) CDCI3: 0,97 (t, 3H) , 1,43-1,52(m, 2H), 1,52-1,67 (m, 4H), 1,69-1,72(m, 4H), 1,90-1,98(m, 2H), 2,34-2,46(m, 1H), 2,51-2,59(m, 4H), 2,64-2,74(m, 2H), 3,11 (dd, 2H), 3,64-3,73(m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,4 7(dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,24-7,33(m, 1H), 7,62(dd, 1H) , 7,94(dd, 1H), 8,00(d, 1H), 8,14(s, 1H), 8,59(d, 1H), 9,39(s lg, 1H) , 26-4 0,22 CDCI3: 0,97 (t, 3H), l,45(d, 1H), 1,68-(AcOEt) 1,82(m, 4H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,91 (ddd, 2H),3,10(ddd, 2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 3,84-3,92(m, 1H), 3,88 (s, 1H), 6,48(dd, 1H), 6,57(d, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,62(dd, 1H), 7,94(dd,lH), 8,02 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59(d,
OH 1H), 9,39(s lg, 1H) 26-5
.0' CT NHj 0,1 (AcOEt) CDCI3: 0,97 (t 1,86-1,98(m, 2,25-2,37(m, , 3H) 2H) , 1H) , , 1,71-1,82(m, 2H), 2,01-2,08(m, 2H), 2,75 (ddd, 2H), 3,10 (ddd, 2H), 3, 63-3, 66(m, 2H) , 3,88(s, 3H), 5,25-5,40(m, 1H), 5,40-5,58 (m, 1H), 6,48(dd, 1H), 6,57(d, 1H), 7,22-7,34 (m, 1H), 7,62(ddd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H) , 8,14 (s, 1H), 8,59(d, 1H), 9,40(m, 1H) 26-6 EM 587 CDCI3: 0, 97 (t
2,00-1,85 (m, , 3H) 4H) , , 1,77 (ddd, 2,27-2,18(m, 2H) , 1H) , 2,72(ddd, 2H) 3,12-3,08 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,58-3,46(m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88(s,3H), 5,56-5,46 (m, 1H), 6,47(dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,30(s lg, 1H), 7,64-7,60(m, 1H), 7,94(dd, 1H), 8,02(d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59(d, 1H), 9,40 (s, 1H) 102 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
103 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf RMN (400MHz), δ (ppm) Ν. ° (solvente), EM ou pf 26-11 Áy0' EM 587 CDC13: 0,98 (t, 3H) , 1,51 (s, 6H), 1,82-1,72 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,26(s, 2H), 3,44 (t, Í Τ 2H), 3,74 (t, 2H), 3,88(s,3H), 5,56- τ 5,46 (m, 1H), 6,45(dd, 1H), 6,51 (d, X) 1H), 7,00(s lg, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H) , 7,64-7,60(m, 1H), 7,93(d, 1H), I 7,96(dd, 1H), 8,13(s, 1H), 8,62(d, Ac 1H) , 9,42 (s, 1H) 26-12 (fV°^ EM 559 CDCI3: 0,98 (t, 3H) , 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63(m, 1H) , 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28(d, 2H), V 3,89(s,3H), 5,45-5,38 (m, 1H) , 6,53(dd, 1H), 6,59(d, 1H) , 6,71-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,35(s lg, ΟγΟ 1H) , 7,65-7,61 (m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,08(d, 1H) , 8, 15(s, 1H) , 8,58(d, 1H), NHj 9,41 (s, 1H) 26-13 EM 559 CDCI3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63(m, 1H) , 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28(d, 2H), 3,89(s,3H), 5,45-5,38 (m, 1H) , T 6,53(dd, 1H), 6,59(d, 1H) , 6,71-6,62 (m, 1H) , 7,28-7,21 (m, 1H), 7,35(s lg, U,fo 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,08(d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58(d, 1H), NHj 9,41 (s, 1H) 26-14 /L/°^ EM 559 CDCI3: 0,98 (t, 3H) , 1,85-1,74 (m, 3H), 2,00-1,86 (m, 3H), 2,70-2,51 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, (j 2H), 3,89(s,3H), 5,46-5,37 (m, 1H), T 6,53(dd, 1H), 6,59(d, 1H), 6,69-6,56 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,34(s lg, CX^° 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,08(d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58(d, 1H), NHj 9,41 (s, 1H) 26-15 Λ"' rV^ EM 559 CDCI3: 0,99 (t, 3H), 1,79-1,72 (m, 2H) , 2,92 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 3,53(t, 2H), 3,67(t, 2H), 3,87(s,3H), 6,54(dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,56(s lg, 1H), 7,67-7,62(m, 1H), 7,96(dd, 1H), 8,07(d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,59(dd, 1H), 9,46 (s, 1H) 104 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Rf (solvente), EM ou pf RMN (400MHz), δ (ppm) 26-16 EM 561 CDC13: 0,98 (t, 3H) , 1,81-1,72 (m, I . 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,12- Ar-° 3,08(m, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,74(t, Γ J 4H), 3,86(s,3H), 6,53(dd, 1H) , τ 6,20(dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 7,13(s lg, ΝΗ / 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,62-7,57(m, s 1H), 7,87(dd, 1H), 7,93(dd, 1H) , ο ο— 8,12 (s, 1H), 8,62(d, 1H), 9,40(s, 1H) 26-17 EM 518 CDCI3: 0,98 (t, 3H) , 1,78-1,73 (m, 1 / 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,94- Ar0 2,92 (m, 4H), 3,15-3,11(m, 2H), 3,76- _ χ J 3,73(m, 4H) , 3,88(s,3H), 6,52(dd, 1H), 6,82(d, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,57(s <0 lg, 1H) , 7,25-7,21 (m, 1H), 7,68- 7,63(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,02(d, 1H) , 8,20 (s, 1H), 8,56(d, 1H), 9,41 (s, 1H) 26-18 EM 559 CDCI3: 0,97 (t, 3H) , 1,81-1,72 (m, I 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), rTV'0 2,66 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,59 (t, ί Τ 2H), 3,69(t, 2H), 3,87(s,3H), 6,41 Ύ (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, ο \ 2H), 7,65-7,60(m, 1H), 7,95(dd, 1H), / 8,05(d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,56(d, 1H), \ .ο d 9,41 (s, 1H) 26-19 EM 587 CDCI3: 0,98 (t, 3H) , 1,82-1,73 (m, I / 2H) , 2,14 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), rrV° 3,55-3,45(m, 2H), 3,66-3,56 (m, 4H), U 3,79-3,68 (m, 2H), 3,95(s,3H), 0y 6,95(dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,32- 7,28(m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,71 Γ\ o (s, 1H), 7,97(dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,39(d, 1H), 8,52(d, 1H), 9,46(s, 1H) 105 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
106 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf RMN (400MHz), δ (ppm) Ν. ° (solvente), EM ou pf 26-25 EM 530 CDC13: 0,98 (t, 3H) , 1,82-1,71 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2,51 (s, 1H), 3,17-3,08 (m, 3H), V ΝΗ / 3,35-3,30 (m, 1H) , 3,54-3,30 (m, 3H) , 3,87 (s, 3H), 6,12 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,85(d, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,64(d, 1H), 9,40 (s, 1H) 26-26 Ar" EM 546 CDCI3: 0,98 (t, 3H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 2H), 2,16-2,02(m, 2H), 2,53-2,28 (m, 5H), 2,87-2,72 (m, V Λ 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (s lg, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H) , 7,32-7,25 (m, 2H), 7,63-7,59 τ (m, 2H), 7,94(dd, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H), 8,57(d, 1H), 9,42(s, 1H) 26-27 JL EM 545 CDCI3: 0,97 (t, 3H), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, flV 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), V 2,74-2,10 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,63 (d, 2H), 3,90 9 (s,3H), 6,50 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,64-7,60(m, 1H), 7,94(dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14(s, ΟΗ 1H) , 8, 60 (dd, 1H) , 9,40 (s, 1H) 26-27 26-28 EM 517 CDCI3: 0,97 (t, 3H) , 1, 88-1,65 (m, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 2,21-2,08 (m, 1H), 2,67-2,55 (m, 4H), 2,78-2,71 (m, V 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,61 (d, 2H) , 3,87 (s,3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56 (d, Q 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,64-7,60(m, 1H), 7,94(dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,13 ΟΗ (s, 1H), 8,60(dd, 1H), 9,39(s, 1H) 26-29 1 EM 585 CDCI3: 0,97 (t, 3H) , 1, 89-1,65 (m, 8H) , 2,03 (d, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), (ΓΤ 2,68-2,58 (m, 4H), 2,78-2,72 (m, 2H) , V 3,12-3,08 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), Γν9 3,87(s,3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56(d, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,64-7,60(m, 1H), 7,94(dd, 1H), 7,99 (dd, 1H) , 8,13 (s, 1H), 8,60(dd, 1H), 9,39 (s, 1H) 107 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
108 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente), EM ou pf
RMN (400MHz), δ (ppm) 26-35 p. f. 197,3
400MHz, CDC13 1,43 (m; 1H) , 2H), 1,90 (m; (m; 2H), 3,28 3,84 (s; 3H), 1H) , 7,24 (m; (s; 1H), 7,93 8,20 (s; 1H), 1H) , , δ (ppm): 0,99 (t; 3H), 1,63 (m; 2H), 1,77 (m; 2H), 2,70 (m; 2H), 3,13 (m; 2H), 3,75 (s; 1H), 6,55 (m; 1H), 6,80 (d; 1H), 7,53 (s; 1H) , 7,64 (d; 1H), 8,02 (s; 1H), 8,58 (d; 1H), 9,41 (s; 26-36 p. f. 147,6
400MHz, CDC13 1,78 (m; 2H) , 1H), 3,87 (s; (d; 1H) , 7,30 7,64 (m; 1H), 1H) , 8,2 0 (s; (s; 1H), , δ (ppm): 1,00 (t; 3H), 3,12 (m; 2H), 3,56 (m; 3H), 6,53 (dd; 1H), 6,80 (dd; 1H), 7,52 (s; 1H), 7,95 (dd; 1H), 8,08 (s; 1H), 8,60 (d; 1H), 9,48 26-37 p. f.
26-38 p. f.
143,2 500MHz, CDC13, δ (ppm): 0,96 (t; 3H), 1,70 (m; 2H), 2,11 (m; 1H), 2,39 (m; 1H), 2,75 (s; 3H), 3,02 (m; 1H) , 3,22 (m; 2H), 3,43 (d; 2H) , 3,82 (s; 3H) , 3,86 (m; 1H), 6,40 (dd; 1H), 6,94 (d; 1H), 7,34 (ddd; 1H), 7,47 (s; 1H), 7.63 (ddd; 1H), 7,93 (dd; 1H), 8,18 (s; 1H), 8,51 (d; 1H), 133,5 400MHz, CDC13, δ (ppm): 1,00 (t; 3H), 1,70-1,95 (m; 6H), 2,63 (s; 1H), 2,92 (s; 1H) , 3, 00-3,25 (m; 5H) , 3,89 (s; 3H), 5,42 (s; 1H), 6,70 (s; 1H) , 6,83 (m; 2H), 7,25 (m; 1H), 7,55 (s; 1H) , 7.63 (m; 1H9, 8,95 (m; 1H), 8,15 (s; 1H), 8,23 (s; 1H), 8,54 (d; 1H) , 9,45 (s; 1H), 26-39 p. f. 188, 8 400MHz, CDC13,
1,70-1,90 (m; (s; 6H9, 2,83 4H9, 3,37 (m; (dd; 1H), 6, 83 7,50 (s; 1H), 1H), 8,19 (s; (s; 1H), δ (ppm) : 0,99 (t; 3H) , 3H), 2,08 (m; 1H), 2,28 (s; 1H), 3,00-3,23 (m; 1H), 3,83 (s; 3H), 6,19 (d; 1H), 7,23 (dd; 1H) 7,59 (m; 2H), 7,93 (d; 1H), 8,60 (d; 1H), 9,42 109 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
As seguintes 5-cloro-N2-(fenil substituído)-N4-[2-etanossulfonilfenil]pirimidino-2,4-diaminas são preparadas a partir de (2,5-dicloropirimidin-4-il)-[2-etanossulfonilfenil]-amina e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A.
Ex. N. ° Rx Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) ou tempo de Retenção min, (HPLC) 27-1 0 0,53 (AcOEt) CDC13: 1,28(t,3H), 3,12-3,19(m, 6H), 3,87-3,89(m, 7H), 6,45(dd, 1H), 6,53 (d,1H), 7,24-7,28(m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,60-7,64(m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,04(d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,58(d, 1H), 9,39(s, 1H) 27-2 ón Ç 0 585 (M+H) 2,38 27-3 (Jr Ό 486 (M+H) 3, 07 110 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) ou tempo de Retenção min, (HPLC) 27-4 άτ 9 0 587 (M+H) 2,29 27-5 0 Λ 545 (M+H) 2,59 27-6 òc CL, ΝΗ, 545 (M+H) 2,45 27-7 ό"' XJ 531 (M+H) 2,25 27-8 ήτ Cl. ΝΗ, 545 (M+H) 2,45 111 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Coluna: YMC CombiScreen ODS-A (5um, 12nm), 50 x 4,6 mm D.I. Caudal: 2,0 mL/min
Eluente: A) TFA/água (0,1/100), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100) Gradiente: 5-100%B (0-5min)
Detecção: UV a 215nm
As seguintes 5-cloro-N2-(fenil substituído)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)fenil)pirimidino-2,4-diaminas são preparadas a partir de (2,5-dicloropirimidin-4-il)-[2-(propano-2-sulfonil)fenil]amina e da correspondente anilina seguindo o procedimento do Exemplo 7A.
112 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf RMN (400MHz), δ (ppm) ou tempo de Ν. ° (solvente) Retenção min, (HPLC) ou EM 28-2 EM m/z 561, CDC13: 1,31 (d, 6H), 2,64 (t, 2H) , 2,68- 1 563 (M+l), 2,77 (m, 4H), 3,19 (t, 4H), 3,17-3,28(m, lfV° 1H), 3,68 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,48(dd, V 1H), 6,55 (d, 1H), 7,23-7,32(m, 1H), τ 7,62 (ddd, 1H), 7,91 (dd, 1H) , 8,04(dd, ο Ν J 1H) , 8,12 (s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,54(s lg, 1H) \ ΟΗ 28-3 0,55 CDCI3: 1,31(d, 6H), 3,12-3,14(m, 4H) , flV°" (AcOEt) 3,21-3,27(m, 1H), 3,87-3,89(m, 7H), 6,46 (dd, 1H), 6,53(d,1H), 7,23-7,27(m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,59-7,64(m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,05(d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60(d, 0 1H), 9,55 (s, 1H) 28-4 0,37 CDCI3: 1,32(d, 6H) , 3,21-3,27(m, 1H), (AcOEt) 4,00 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,29-7,33(m, 1H), 7,64(s, 1H), u 7,66-7,71 (m, 1H), 7,95(dd, 1H), 8,10(s, τ Ό 1H), 8,21 (s, 1H), 8,4 6(d, 1H), 8,50(s, 1H), 8,54(d, 1H), 9,59(s, 1H) 28-5 0, 03 CDCI3: 1,31(d, 6H), l,67-l,77(m, 2H) , íVo" (AcOEt) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,48-2,61(m, 2H), 2,63-2,78(m, 8H) , 3,24 V Ç (sept, 1H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,87(s, 3H), 6,47(dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,21-7,28(m, 1H), 7,61(ddd, 1H) , 7,91(dd, 1H), 8,00(dd, 1H), 8,12(s, 1H), 8,60(d, 0 1 1H) , 9,53 (s lg, 1H) 28-6 Λ- 502 (M+H) 2,84 ν 0 113 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Εχ. Rx Rf RMN (400MHz), δ (ppm) ou tempo de Ν. ° (solvente) Retenção min, (HPLC) ou EM 28-7 irV°" 478 (M+H) 4,53 V .-Μ- Ο 28-8 r^V0^ EM 599 CDC13: 1,31(d, 6H) , l,51-l,42(m, 2H), 1,67-1,53(m, 4H), 1,81-1,68(m, 2H), 1,96-1, 89(m, 2H), 2,47-2,36(m, 1H) , f Τ 2,57-2,54(m, 4H), 2,69(dd, 2H)3,24(sept, τ 1H), 3,67(d,1H), 3,87(s, 1H), 6,48 (dd, ο 1H), 6,56 (d, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 8,00(d, 1H), 8,12(s, τ 0 1H) , 8, 60 (d, 1H) , 9,55 (s, 1H) 28-9 Af'0'' EM 585 CDCI3: 1,26 (t, 3H) , l,31(d, 6H),1,74-1,68 (m, 2H), 1,85-1,76(m, 4H), 2,08-1,98 (m, 2H), 2,19-2,10(m, 2H), 2,67- V 2,58 (m, 4H), 2,79-2,72(m, 2H), 3,24 (sept, 1H) 3,61 (d, 2H), 3,87(s,3H), ρ ύ 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,62(dd, 1H), 7,90(dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,53 (s, 1H) 28-10 Αγ°" EM 559 CDCI3: 1,31 (d, 6H), 1 , 59-1,37(m, 2H), 1,81-1,69(m, 1H), l,87(d, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H) , 3,28-3,21 (m, 1H), 3,37(s, 3H), V 3,61 (d, 1H),3,87(s, 3H),6,49(dd, 1H) , 6,57 (s, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,64- 0 7,60 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H) , 8,00(d, 1H) , 8, 60 (d, 1H) 9,53 (s, 1H) V 114 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf RMN (400MHz), δ (ppm) ou tempo de Ν. ° (solvente) Retenção min, (HPLC) ou EM 28-11 ΛΑ EM 558 CDC13: 1,31 (d, 6H), 2,15(s, 3H) , 3,12(ddd, 4H), 3,24(sept, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,89 (s, 3H),6,47(dd, íj 1H),6,55(d, 1H),7,29-7,24(m, lH),7,33(s τ lg, 1H), 7,62(m, lH),7,92(dd, 1H), 8,08(d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60(d, 1H) Q 9,55(s, 1H) JL 28-12 AA EM 544 CDCI3: 1,16, (t, 3H) , 1,31 (d, 6H), 2,56-2,44(b, 2H), 2,71-2,60 (m, 4H), 3,28-3,17 (m, 5H), 3,88(s, 3H), 6,48(dd, 1H), V 6,58 (d, 1H), 7,30-7,22(m, 1H) , 7,63-7,58 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 0 N ; 8,12 (s, 1H), 8,60(d, 1H) 9,54(s, 1H) 28-13 1 a EM 601 CDC13: l,31(d, 6H, J=6,55),1,75-1,63(m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H),2,37-2,27(m, 1H), Λτ° 2,60 (t, 4H, J—4,79) , 2,74-2,59(m, 2H), V 3,24 (sept, 1H), 3,66 (d, 2H, J=12,l), 3,75 (t, 4H, J=4,53), 3,88(s, 3H), 6,48 ç (dd, 1H, J=2,52, 8,56),6,56(d, 1H, J= 2,52),7,33-7,22(m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J=8,05, 1,51), 8,01 (d, 1H, J=8,56), 8,12(s, 1H), 8,61 (d, 1H, J=7,55) 9,54 (s, 1H) 28-14 A' A, EM 559 CDCI3: 1,11 (d, 6H, J=6,55), 1,31 (d, 6H, J=7, 05), 2,82-2,68(m, 5H), 3,20-3,17(m, 4H), 3,28-3,17(m, 1H), 3,87(s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J=2,52, 8,56),6,56(d, 1H, J= 2,52), 7,33-7,24(m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H, J=), 8,01 (d, 1H, J= A 8,56), 8,12 (s, 1H), 8,60(d, 1H, J=8,56) 9,54 (s, 1H) 115 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) ou tempo de Retenção min, (HPLC) 28-15
Η,Ν EM 559 CDC13: 1,31 (d, 6H, J=7,05), 1, 97-1, 85(m, 2H), 2,17-1,98(m, 2H), 2,35-2,25(m, 1H), 2,75(m, 2H), 3,24(sept, 1H), 3,65(d, 2H), 3,88(s, 3H), 5,30 (s lg, 1H), 5,48 (s lg, 1H), 6,48(dd, 1H, J=2,51, 8,56), 6,56(d, 1H, J=2,52), 7,33-7,21 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J=l,51, 8,06), 8,03(dd, 1H, J=3,02, 8,56), 8,13 (s, 1H), 8,60(d, 1H, J=8,57), 9,54(s, 1H) 28-16
EM 532 CDCI3: 1,31 (d, 6H, J=7,06), 1, 46-1,43(m, 1H) , 1,79-1,68(m, 2H), 2,08-l,99(m, 2H), 2,99-2,88(m, 2H), 3,24(sept, 1H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,91-3,80(m, 1H), 3,88(s, 3H), 6,49(dd, 1H, J=2,52, 8,56),6,57(d, 1H, J=2,52),7,34-7,23(m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H),7,91 (dd, 1H, J=l,51, 8,06), 8,02 (dd, 1H, J=3,02, 9,06), 8,13(s, 1H), 8,60(d, 1H, J=8,06) 9,53 (s, 1H) 28-17 EM 532
CDCI3: 1,31 (d, 6H, J=6,96), 2 , 18-2,12(m, 2H), 3,24(sept, 1H),3,37-3,32(m, 2H), 3,39(s, 3H), 3,43(d, 1H, J=8,56), 3,51 (dd, 1H, J=5, 04, 10, 6), 3, 87(s, 3H) , 4,17-4,09 (m,1H) 6,13 (dd, 1H, J=2,51, 8,56),6,16(d, 1H, J=2,52),7,09(s lg, 1H) , 7,31-7,21 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,85(d, 1H, J=8,56), 7,89(dd, 1H, J=l,51, 8,06), 8,10(s, 1H), 8,65 (d, 1H, J=9,06) 9,54 (s, 1H) 28-18
EM 546 CDCI3: 1,31 (d, 6H, J=7,05), l,82-l,70(m, 2H), 2,08-1,99(m, 2H),2,96-2,87(m, 2H), 3,24(sept, 1H), 3,41-3,33(m, 1H), 3,40 (s, 3H),3,51-3,42(m, 2H), 3,87(s, 3H), 6,49(dd, 1H, J=2,52, 9,07),6,57(d, 1H, J=2,52),7,32-7,22(m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H),7,91 (dd, 1H,), 8,00(dd, 1H, J=3,02, 9,06), 8,12 (s, 1H), 8,60(d, 1H, J=8,56) 9,53 (s, 1H) 116 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx
Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) ou tempo de Retenção min, (HPLC) 28-19
0,33 (AcOEt) CDC13: 1,31 (d, 6H, J=7,05), 1, 82-1,70(m, 2H), 2,08-1,99(m, 2H),2,96-2,87(m, 2H), 3,24(sept, 1H), 3,41-3,33(m, 1H), 3,40 (s, 3H),3,51-3,42(m, 2H), 3,87(s, 3H), 6,49(dd, 1H, J=2,52, 9,07),6,57(d, 1H, J=2,52),7,32-7,22(m, 1H), 7,62(m, 1H), 7,91 (dd, 1H,), 8,00(dd, 1H, J=3,02, 9,06), 8,12 (s, 1H), 8,60(d, 1H, J=8,56) 9,53 (s, 1H) 28-20
EM 544 CDCI3: 1,31 (d, 6H) , 1,66-1,53 (m, 2H), 2,10-2,01(m, 2H),2,51 (s, 3H), 2,70-2,13(m, 1H),2,83-2,74(m, 2H), 3,24(Sept, 1H), 3,63-3,55(m, 2H), 3,87(s, 3H), 4,34-4,25(m, 1H), 6,48(dd, lH),6,56(d, 1H), 7,34-7,24(m, 1H), 7,64-7,60(m, 1H), 7,90(dd, 1H), 8,00(d, 1H), 8,12(s, 1H), 8, 60(dd, 1H), 9,53 (s, 1H) 28-21 EM 531
CDCI3: 1,30 (s, 3H),1,32 (s, 3H), 2,33-2,22(m, 1H), 2,54(s, 3H), 3,37-3,20(m, 3H),3,57-3,44(m, 3H), 3,86(s, 3H), 6,12 (dd, 1H),6,16(d, 1H),7,14-7,08(m, 1H), 7,30-7,20(m, 1H), 7,65-7,58(m, 1H) , 7,93-7,87(m, 1H,), 8,10(s, 1H), 8,64(d, 1H) 9,54 (s, 1H) 28-22 EM 545 CDCI3: 1,30 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H), 2,03-1,89(m, 1H),2,30-2,18(m, 1H), 2,34(s, 6H),2,96-2,83(m, 1H), 3,29-3,16(m, 2H),
3,4 0-3,34(m, 1H), 3,53-3,43(m, 2H) , 3,87 (s, 3H), 6,11(dd, 1H,) 6,13(dd, 1H), 7,08 (s lg, 1H),7,31-7,21 (m, 1H), 7,60-7,56(m, 1H),7,85(d, 1H) , 7,89(dd, 1H) , 8,10 (s, 1H), 8,66(d, 1H) 9,54(s, 1H) 28-23 EM 545 A xí
CDCI3: 1,31 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H),3,05(s 3H), 3,24(sept, 1H), 3,50-3,43(m, 4H), 3,85(s, 2H), 3,89(s, 3H), 6,11 (dd, 1H,) 6,43(dd, 1H),6,50(d, 1H),7,31-7,28(m, 1H), 7,64-7,60(m, lH),7,92(dd, 1H), 8,09 (d, 1H) , 8,13 (s, 1H), 8,58(d, 1H) 9,55 (s, 1H) 117 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. °
Rx 28-24 .0
Rf (solvente) ou EM 0, 05 (AcOEt/ MeOH=4/1) RMN (400MHz), δ (ppm) Retenção min, ou tempo de (HPLC) CDC13: 1,30 (s, 3H), 1,32 1,83(m, 1H),2,17-1,95(m, (m, 2H) , 2,79-2,71 (m, 4H) (s, 3H), 1,92-1H), 2,43-2,27 , 3, 15-2,97 (m,
4H), 3,23-3,16(m, 4H),3,24(sept, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H,) 6,47(dd, 1H),6,55(d, 1H),7,33-7,23(m, 1H), 7,63-7,59(m, 1H),7,95(dd, 1H), 8,01 (dd, 1H) , 8,12 (s, 1H), 8,60(d, 1H) 9,54(s, 1H) 28-25 EM 600 CDCI3: 1,30 (s, 3H), 1,32 1,70(m, 2H) ,2,01-1,93(m, (m, 12H), 2,76-2,62 (m, 4H) (s, 3H), 1,80-2H), 2,49-2,28 , 3, 04-2,96(m, 4H) , 3, 16-3,05(m, 2H),3,24(sept, 1H) , 3,72-3,63(m, 2H), 3,87(s, 3H),6,48(dd, 1H), 6,55(d, 1H),7,31-7,23(m, 1H), 7,66-7,589(m, 1H),7,91(dd, 1H), 8,01 (d, 1H) , 8,12 (s, 1H), 8,60(d, 1H) 9,53(s, 1H)
28-26 EM 573 CDC1, 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,59- 2,43 (m, 4H), 2,78-2,73(m, 1H) , 3,00-2,86 (m, 2H),3,38-3,20(m, 3H), 3,54-2,45(m,
O
k
1H) , 3,7 3(dd, 1H), 3, 84-3,77 (m, 1H) , 3, 94-3, 87(m, 1H), 3,88(s, 3H),6,46(dd, 1H) , 6,53(d, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,31 (s lg, 1H) , 7,63-7,52(m, 1H),7,91 (dd, 1H), 8,04(d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60(d, 1H) 9,54(s, 1H) 28-27 EM 559 O'
CDCI3: 1,30(s, 3H) , 1,32 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,97-1,84(m, 3H), 2,73-2,51 (m, 1H), 3,12 (t, 2H), 3,31-3,20 (m 3H), 3,90(s,3H), 5,46-5,37(m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59(d, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,33(s lg, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,08 (d 1H) , 8,14 (s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,55(s, 1H) 118 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Rf RMN (400MHz), δ (ppm) ou tempo de Ν. ° (solvente) Retenção min, (HPLC) ou EM 28-28 fí^V'0^ EM 559 CDC13: 1,30(s, 3H), 1,32 (s, 3H) , 1,82-1,73 (m, 1H), 1,97-1,84(m, 3H), 2,73-2,51 (m, 1H), 3,12 (t, 2H), 3,31-3,20 (m, V 3H), 3,90(s,3H), 5,46-5,37(m, 1H) , 6,53 (dd, 1H), 6,59(d, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H) , 7,28-7,21 (m, 1H), 7,33(s lg, 1H), U·, 7,65-7,61 (m, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,08(d, r Η | ΝΗ, 1H) , 8,14 (s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,55(s, 1H) 28-29 1 / EM 413 CDCI3: 1,31 (s, 3H) , l,33(s, 3H),2,92(t, 4H), 3,28(sept, 1H) 3,73(t, 4H), 3,87 (s,3H), 6,51 (dd, 1H), 6,82(d, 1H), CT* 7,32-7,23 (m, 1H), 7,57(s lg, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,92(dd, 1H) , 8,01 (s lg, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,53(s, 1H) 28-30 íV' EM 493 CDCI3: 1,30 (s, 3H) , l,33(s, 3H), 3,25 (sept, 1H) 3,60 (s lg,3H), 3,89(s, 3H), 6,59 (s, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H),7,61 ? (dd, 1H), 7,83(s lg, 1H), 7,90(dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,55(d, 1H), 9,55(s, 1H) 28-31 Αλ EM 445 CDCI3: 1,31(d, 6H), 1,59-1,37(m, 2H), 1,81-1,69(m, 1H), l,87(d, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,37(s, 3H), UD 3,61 (d, 1H),3,87(s, 3H),6,49(dd, 1H), 7,025 (s lg, 1H), 7,28-7,23(m, 1H),7,64-7,59 (m, 1H), 7,93-7,89(m, 2H), 8,15(s, 1H), 8,57(dd, 1H) 9,56(s, 1H) 119 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Εχ. Ν. ° Rx HPLC tempo de retenção (min) Massa (ESI) m/z 29-1 0 3, 30 546 (M+H) 29-2 9 0 2, 82 627 (M+H) 29-3 cjr ο Λ 3, 07 587 (M+H) 120 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Εχ. Ν. ° Rx HPLC tempo de retenção (min) Massa (ESI) m/z 30-1 ότ·' 0 2,82 516 (M+H) 30-2 2,65 557 (M+H) 30-3 (φ- Λ, ΝΗ, 2,50 557 (M+H) 30-4 φ··' Ό 3, 10 498 (M+H) 30-5 &' rr 2,30 543 (M+H) 121 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx HPLC tempo de retenção (min) Massa (ESI) m/z 30-6 φ"' Cc, νη2 2,52 557 (M+H) 30-7 òr 0 2,23 612 (M+H) V 0 Ν 1
Ex. N. ° Rx HPLC Tempo de retenção (min) Massa (ESI) m/z 31-1 o / 3, 15 423 (M+H) 31-2 0 2,62 490 (M+H) 122 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
123 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx ΕΜ RMN (400MHz) em CDC13, δ (ppm) 33-2 οο- ο / 544 (Μ+Η) 3, 15
Εχ. Ν. ° Rx HPLC Tempo de retenção (min) Massa (ESI) m/z 34-1 ~*0 3, 15 532 (M+H) 34-2 CXyjL °Ό 3,34 558 (M+H) 34-3 3,35 546 (M+H) 34-4 3,32 546 (M+H) 34-5 0¾ 3, 09 566 (M+H) 124 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx HPLC Tempo de retenção (min) Massa (ESI) m/z 34-6 Ci/i 2,87 552 (M+H)
125 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 35-2 505 DMSO-d6: 2,24(s, 3H), 2,46-2,50(m, 4H), 2,79(d, I [M+l]+ 3H), 3,13-3,17(m, 4H), 3,78(s, 3H), 6,69(d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,07-7,17(m, 2H), 7,19-7,23(m, —/ 2H), 7,54 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,45(s, 1H) , \ 8,65-8,75(m, 1H), 9,04(s, 1H), ll,19(s, 1H)
Exemplo 36 (Intermediários para anilinas esquerdas) 36-1
Preparação de 2-amino-AZ-metilbenzamida
A uma suspensão de 16,3 g (100 mmol) de anidrido isatóico em 100 mL de H2O adicionam-se, em porções, 100 mL de solução de metilamina 2N - tetra-hidrofurano (200 mmol) à temperatura ambiente. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora e depois extrai-se com AcOEt. Lava-se a camada orgânica com H2O e salmoura, seca-se sobre Na2SC>4, e concentra-se sob pressão reduzida para originar 13,79 g do produto desejado, 2-amino-I7-metilbenzamida (92 mmol, 92%) na forma de um sólido incolor. RMN (400MHz, CDC13, δ): 2,97 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 5,49 (s lg, 1H) , 6,07 (s lg, 1H) , 6,64 (ddd, 1H, J = 8, 04, 7,56, 1,0 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,32, 1,0 Hz), 7,20 (ddd, 1H, J = 8,32, 7,56, 1,52 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,04, 1,52 Hz). 126 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 36-2 2-(2,5-Dicloropirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzamida
89% A uma solução de 15,0 g (99,8 mmol) de 2-amino-N-metilbenzamida em DMF (300 mL) adicionam-se 2,4,5-tricloropirimidina (23,8 g, 130 mmol) e carbonato de potássio (17,9 g, 130 mmol). Agita-se a mistura reaccional a 75°C durante 5 horas, arrefece-se à temperatura ambiente, e depois verte-se sobre H20 (600 mL) . Recolhe-se o precipitado resultante através de uma filtração seguida por lavagem com CH3CN aquoso a 50% (200 mL) e seca-se sob pressão reduzida (40°C, 10 horas) para obter a 2-(2,5-dicloropirimidin-4- ilamino)-N-metilbenzamida pretendida na forma de um sólido cor de marfim (26, 4 g, 8 8,9 mmo1, 8 9 % ) . RMN (400MHz, DMSO -d6, δ) : 2,81 (d, 3H, J = 4,52 Hz) , 7,22 (dd, 1H, J = 8,56 , 8,04 Hz) , 7,60 (ddd, 1H, J = 8 ,56, 8,56, 1,0 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,04, 1,0 Hz) , 8,48 (s, 1H) , 8,52 (d, 1H, J = 8,56 Hz) 8,80-8, 90 (m, 1H) , 12,18 (s, 1H) .
De acordo com o modo descrito acima, preparam-se os seguintes compostos. 36-3 2-(5-Bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzamida
RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 2,81 (d, 3H) , 7,23(ddd, 1H, J=7,54, 7,54, 1,0Hz), 7,59(ddd, 1H, J=7,93, 8,06, 1,52Hz),7,79(dd, 1H, J=1,8, 1,52Hz) , 8,47(dd, 1H J=8,06, 1,0Hz), 8,55(s, 1H) , 8,81-8,87(m, 1H), 12,0(s lg, 1H). Rf: 0,46 (n-Hexano:
AcOEt=7:3) . 127 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 36-4 2-(2,5-Dicloropirimidin-4-ilaminol-N-etilbenzamida
RMN (400MHz, CDC13, δ): 1,28 (t, d=7,04, 3H) , 3,48-3,57 (m, 2H) , 6,22 (s, lg, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H) , 7,51 (dd, J=1,0, 8,04, 1H) , 7,53-7,61 (m, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8, 69-8,74 (m, 1H), 11,66 (s, lg,1H). Rf: 0,60 (Hexano:AcOEt=l:1). 36-5
Preparação_de_2- (5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino) -N- metilbenzenossulfonamida
Agita-se uma suspensão de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3.0 mmol) e 2-amino-N-metilbenzenossulfonamida (559 mg, 3,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) contendo carbonato de potássio (830 mg, 6,0 mmol), à temperatura ambiente durante 23 horas. Adiciona-se cloreto de amónio aquoso saturado e verte-se a mistura em água e extracta-se duas vezes com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e evapora-se in vacuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente de n-hexano - acetato de etilo) para produzir o composto do título na forma de um sólido ligeiramente amarelo. XH-RMN (CDC13) , δ (ppm) : 2,67 (d, 3H) , 4,79 (q, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 9,52 (s, 1H) . Rf (n-hexano : acetato de etilo = 10:3): 0,33. 128 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
De acordo com o modo descrito acima, prepara-se o seguinte composto. 36-6 2-(2,5-Dicloropirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzenossulfonamida
1H-RMN (400MHz, CDC13, õ) / 2,67(d, 3H), 4, 97-5, 04 (m, 1H) , 7,29(ddd, 1H, J=7,54, 7,54, 1,0Hz), 7,66(ddd, 1H, J=7,93, 8,08, 1,48Hz),7,94(dd, 1H, J=8,04, 1,52Hz), 8,24(s, 1H) , 8,51 (dd, 1H J=8,06, 1,0Hz), 9, 64 (s lg, 1H) . Rf: 0.45 (n-Hexano:
AcOEt=4:1). 36-7 2-(2,5-Dicloropirimidin-4-ilamino)-N-isopropilbenzenossulfonamida
A uma solução de 2-amino-N-isopropilbenzenossulfonamida (16,1 g, 75,lmmol) em DMI (150 mL) adiciona-se hidreto de sódio (6,6 g, 165,3 mmol) , em porções, a 0°C. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante uma hora, adiciona-se 2,4,5-tricloropirimidina (20,7 g, 112,7 mmol) a 0°C. Após agitação adicional à temperatura ambiente durante 5 h, adiciona-se água e extracta-se a mistura com AcOEt três vezes. Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se sob pressão reduzida. Purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de sílica-gel (Hexano até Hexano:AcOEt=4:1) para produzir o composto do titulo na forma de um sólido castanho pálido (10,2 g, 38%). 1H-RMN (400MHz, CDC13, õ) ; 1,06(d, 6H) , 3, 43-3, 53(m, 1H) , 4,38 (d, 1H) , 7,29 (dd, 1H) , 7,66(dd, 1H) , 7, 98 (d, 1H) , 8,29(s, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 9,51 (s lg, 1H) . Rf: 0,45 (n-
Hexano:AcOEt=4:1) 129 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Os seguintes compostos são preparados da mesma maneira que se descreveu acima.
Ex. N. 0 Rz Rf (solvente) ou EM RMN (400MHz), δ (ppm) 36-8 "YN 0,45 (n-Hexano: Ac0Et=4:1) DMS0-d6; 0,63 (t, 6H) , 0,86(d, 3H), 1,21-1,31 (m, 2H), 3,02-3,12(m, 1H), 7,37 (dd,1H), 7,71 (dd, 1H) , 7,85(d, 1H), 7,89(d, 1H), 8,20(d, 1H), 8,56(s, 1H), 9,51 (s lg, 1H) 36-9 cr' 0,46 (n-Hexano: Ac0Et=7:3) CDC13; 0,70 (t, 6H) , 1,23-1,45(m, 4H), 3,03-3,13(m, 1), 4,27(d,lH), 7,27(dd, 1H), 7,65(dd, 1H), 7,98(d, 1H), 8,29(s, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 9,59 (s lg, 1H) 36-10
Preparação_de_2- (2-cloro-5-nitropirimidin-4-ilamino) -N- metilbenzenossulfonamida:
Dissolvem-se 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1,94 g, 10 mmol) e 2-amino-N-metilbenzenossulfonamida (1,86 g, 10 mmol) em CHCI3 (30 mL) . Aquece-se a mistura reaccional a 61°C durante 2 h. Evapora-se o solvente e lava-se o resíduo com éter para originar o produto do título.
Rf = 0,5 (n-hexano : acetato de etilo =1:1). 1H-RMN (400MHz, CDCI3) , δ (ppm) : 2,67 (d, 3H) , 4,6-4,7 (m, 2H) , 7,41 (t, 1H) , 7,7 (t, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 11,2 (s, 1H). 130 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 36-11
Preparação de_(2,5-dicloropirimidin-4-il) -[2-(propano-1- sulfonil)fenil]amina
A uma solução de 2-(propano-l-sulfonil)fenilamina (3,69 g, 18,5 mmol) de N, N-dimetilformamida (40 mL) , adiciona-se hidreto de sódio (1,48 g, 37 mmol) em porções a 0°C. Após agitação, adiciona-se 2,4,5-tricloropirimidina (2,1 mL, 18,5 mmol). Agita-se a mistura a 0°C durante 30 minutos e agita-se adicionalmente à temperatura ambiente durante 7 h. Após adição de cloreto de amónio aquoso saturado, verte-se a mistura em água e extracta-se duas vezes com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e evapora-se in vacuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente de n-hexano - acetato de etilo) para produzir o composto do titulo na forma de sólidos incolores. 1H-RMN (CDC13) , δ (ppm) : 0,99 (t, 3H) , 1,77 (d, 2H) , 3,07- 3,11 (m, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 7,32 (ddd, 1H) , 7,73 (ddd, 1H) , 7,95 (dd, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,61 (dd, 1H) , 9,94 (s lg, 1H) . Rf (n-hexano : acetato de etilo = 3:1): 0,63
De acordo com o modo descrito acima, preparam-se os seguintes compostos. 131 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Ex. N. 0 Rx Identificação 36-12 Λ 1H-RMN (CDC13) , δ (ppm) : 1,35(d, 6H), 3,18-3,24 (m, 1H), 7,30-7,34(m, 1H), 7,70-7,75(m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,63(d, 1H), 10,06(s, 1H) . Rf 0,70: (AcOEt) 36-13 — RMN (400MHz) em CDC13, δ (ppm): l,29(t, 3H), 3,15(q, 1H), 7,31-7,35(m, 1H), 7,71-7,75(m, 1H), 7,96(dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,60(d, 1H), 9,92(s, 1H) . Rf: 0,67 (AcOEt), 36-14 1,01-1,06 (m, 2H), 1,32-1,37(m, 2H), 2,49-2,55 (m,lH), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,69-7,73(m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,58(d, 1H), 9,90(s, 1H). Rf 0,69 (AcOEt) 36-15 α 0,99 (t, 6H), 1,72-1,90 (m, 4H), 2,76-2,82(m, 1H), 7,26-7,34(m, 1H), 7,69-7,74(m, 1H), 7,92(dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62(d, 1H), 10,02(s, 1H) . Rf: 0,73 (AcOEt)
Exemplo 36-16 Síntese de aminas substituídas que não estão comercialmente disponíveis:
Preparação de 3-amino-41-metoxi-4-metilbifenilo A uma solução de ácido 4-metoxifenilborónico (500 mg, 3,29 mmol) em tolueno (5,2 mL) e etanol (1,3 mL), adicionam-se carbonato de potássio (910 mg, 6,58 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (228,1 mg, 0,099 mmol) e 4-bromo-l-metil-2-nitrobenzeno (711 mg, 3,29 mmol) e agita-se a 100°C durante 7 horas. Verte-se a mistura em água e extracta-se com acetato de etilo duas vezes. Lava-se a camada orgânica com água e depois com salmoura, seca-se sobre 132 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ sulfato de magnésio e evapora-se in vacuo. Purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de silica-gel (n-hexano : acetato de etilo =5:1) para produzir o 4'-metoxi-4- metil-3-nitrobifenilo na forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (õ, ppm) : 2,62 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 7,02-6, 98 (m, 2H) , 7,37 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H) , 7,68 (dd, 1H) , 8,18 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo =3:1): 0,40.
Agita-se uma suspensão de 4'-metoxi-4-metil-3-nitrobifenilo (630 mg, 2,95 mmol) e paládio a 10% sobre carvão activado (63 mg, 0,059 mmol) em metanol (6 mL) , sob atmosfera de hidrogénio durante 12 horas. Remove-se o catalisador de paládio por filtração e evapora-se a solução resultante in vacuo para produzir o composto do titulo. 1H-RMN (δ, ppm): 2,20 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 6,87 (d, 1H) , 6,89 (dd, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 7,09 (d, 1H) , 7,48 (d, 2H) . Rf (n-hexano : acetato de etilo =1:1): 0,50.
Preparação de éster terc-butilico do ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoí1)piperazino-l-carboxilico A uma solução de ácido 4-metil-3-nitrobenzóico (300 mg, 2,76 mmol), N-butoxicarbonilpiperazina (340 mg, 1,83 mmol) em DMF (3,0 mL) , adicionam-se trietilamina (300 yL, 3,59 mmol), TBTU (800 mg, 2,49 mmol) e HOAt (270,5 mg, 1,99 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Verte-se a mistura em água e extracta-se duas vezes com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com água e depois com salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio, e evapora-se in vacuo. Purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de silica-gel (n-hexano : acetato de etilo =5:1) para obter éster terc-butilico do ácido 4-(4-metil-3- nitrobenzoí1)piperazino-l-carboxílico na forma de um sólido incolor. 1H-RMN (δ, ppm): 1,47 (s, 9H) , 2,64 (s, 3H) , 3,28-3,88 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo =10:1): 0,13. O composto do título é obtido por redução com hidrogénio sobre paládio a 10% sobre carvão activado em solução em metanol. 133 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Preparação de 4-(3-amino-4-metilfenil)morfolina A uma solução de 4-bromo-l-metil-2-nitrobenzeno (225 mg, 1,04 mmol) , morfolina (125 pL, 1,25 mmol) e carbonato de césio (474,4 mg, 1,46 mmol) em tolueno, adicionam-se diacetato de paládio (31,2 mg, 0,139 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (125 mg, 0,403 mmol) e agita-se a 100°C durante 5 horas. Após arrefecimento, filtra-se a mistura para remover o material insolúvel. Verte-se o filtrado sobre água e extracta-se com acetato de etilo duas vezes. Lava-se a camada orgânica com água e depois com salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se in vacuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etilo =5:1) para obter 4-(4-metil-3-nitrofenil)morfolina na forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (õ, ppm) : 2,50 (s, 3H) , 3,17-3,19 (m, 4H) , 3,86-3,88 (m, 4H) , 7,04 (dd, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) . Rf (hexano : acetato de etilo = 5:1): 0,20. O composto do título é obtido por redução com hidrogénio sobre paládio a 10% sobre carvão activado em solução em metanol.
Exemplo 37: Síntese de aminas substituídas gue não estão comercialmente disponíveis: 37-1
Preparação de 1-(3-Metoxi-4-nitrofenil)piperdin-4-ol
A uma suspensão de piperidin-4-ol (2,79g, 28 mmol) e carbonato de potássio (3,88 g, 28 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL), adiciona-se 4-fluoro-2-metoxi-l-nitrobenzeno (4,0 g, 23 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Verte-se a mistura em água e recolhe-se o precipitado através de uma filtração. Seca-se o 134 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ sólido resultante in vacuo a 50°C para obter 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-ol (5.23g) na forma de sólidos amarelos com rendimento de 89%. 1H) , 1,62-1,71 (m, 3,73-3,80(m, 2H), 1H), 6,43(dd, 1H), 1H-RMN (400MHz, CDC13, δ, ppm) : 1,54 (d, 2H), 1, 98-2,04 (m, 2H), 3,22(ddd, 4H), 3, 95 (s, 3H) , 3, 98-4,02(m, 1H) , 6,33(d, 8,00(d, 1H).
Por repetição utilizando materiais obtêm-se os seguintes dos procedimentos descritos acima de partida e condições apropriados, compostos.
135 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
136 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
137 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
138 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
139 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
140 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
141 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
142 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Identificação 37-34 %Τ°' φτ' 0 1H-RMN (400MHz, CDCl3) : 2,54-2,23 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,29-3,23(m, 2H), 3,74(t, 4H), 3,94 (s, 3H), 6,07(d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 8,00(d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt) 37-35 %r°' Γ ϋ 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 2,10-2,02 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,56(dd, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,95(s, 3H), 4,19 (t, 2H), 6,4 9(dd, 1H), 6,55(d, 1H), 7,99 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt) 37-36 %r°~ ¥ C) ο 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 2,14(s, 3H), 3,87-3,34 (m, 8H), 3,99 (s, 3H), 7,01 (dd, 1H), 7,16(d, 1H), 7,88(d, 1H). Rf 0,25 (AcOEt) 37-37 I7' Ν-\ Ο 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 3,49-3,37(m, 2H), 3,88-3,55 (m, 6H), 3,99 (s, 3H), 7,00(dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,87(d, 1H). Rf 0,50 (AcOEt) 143 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
144 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
145 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Identificação 37-47 °ν°' 0 1H-RMN (400MHz, CDCl3) : 1,26 (t, 3H), 3,32 (t, 4H) , 3,85 (t, 4H), 4,15 (q, 2H), 6,34(d, 1H) , 6,42 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H). Rf: 0,45 (Hexano:AcOEt=5:1) 37-48 I —0 ότ 0 / 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 3,45 (s, 3H) , 3,77 (dd, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 4,06 (t, 2H), 7,08-7, 08(m, 2H), 7,37 (t, 1H). Rf: 0,45 (Hexano:AcOEt=3:1) 37-49 %τ°' & Ο / 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 2,44 (t, 1H) , 3,83 (s, 3H), 3,96 (ddd, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,12(dd, 1H), 7,40 (d, 1H). Rf: 0,10 (Hexano:AcOEt=3:1) 37-50 0^0 ύτ ο / 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 1,45 (t, 3H) , 3,81 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H). Rf: 0,20 (Hexano:AcOEt=3:1) 37-51 %Τ°' / ΑΛ ο / 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 1,35 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H), 3,81(s, 3H), 4,52 (sept, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 7,31 (d, 1H). Rf: 0,30 (Hexano:AcOEt=3:1) 37-52 0¾. ^0" / 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 1,05 (t, 3H) , 1,83 (ddd, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 4,01(t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H). Rf: 0,35 (Hexano:AcOEt=3:1) 146 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Identificação 37-53 Μ 1 1H-RMN (400MHz, CDCl3) : 3,86 (s, 6H), 3,79 (s, 3H) , 6,91 (dd, 1H) , 7,00 (d, 1H), 7,18 (d, 1H). Rf: 0,5 (Hexano:AcOEt=9:1) 37-54 %τ°" 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 4,04(s, 3H) , 7,22 (d, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H) , 8, 69 (dd, 2H) . Rf: 0, 12 (Hexano:AcOEt=l:1) 37-55 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 4,02 (s, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,77(dd, 1H), 7,85(ddd, 1H) , 8,08 (d, 1H), 8,63(dd, 1H), 8,83 (d, 1H) . Rf: 0,55 (Hexano:AcOEt=2:1) 37-56 %τ°' 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 4,03 (s, 3H) , 7,19 (d, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,72(dd, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,69 (ddd, 1H). Rf: 0,55 (Hexano:AcOEt=2:1) 37-57 0. .,ο- jjr°' Cr° pf 90,7 °C; 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1,68 (m; 2H) , 2,00 (m; 2H), 2,36 (s; 1H), 2,62 (s lg; 4H), 2,72 (m; 2H), 3,62 (m; 2H), 3,78 (s lg; 4H), 3,90 (s; 3H), 6,99 (d; 1H); 7,13 (dd; 1H), 7,26 (s; 1H); 7,40 (s; 1H), 147 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Preparação de 1-[4-(4-metoxi-3-nitrofenil)piperazin-l-il]etanona
A uma solução de 5-bromo-l-metoxi-2-nitrobenzeno (300 mg, 1,29 mmol) em dioxano, adicionam-se 1-acetilpiperazina (400 mg, 3,12 mmol), carbonato de césio (1,0 g, 3,07 mmol), diacetato de paládio (29,0 mg, 0,129 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (77 mg, 0,258 mmol) e agita-se a 100°C durante 8 horas. Após arrefecimento, filtra-se a mistura para remover material insolúvel. Verte-se o filtrado sobre água e extracta-se com acetato de etilo duas vezes. Lava-se a camada orgânica com água e depois com salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se in vacuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente de n-hexano : acetato de etilo) para obter 1-[4-(4-metoxi-3- nitrofenil)piperazin-l-il]etanona (319 mg, 44%) na forma de sólidos amarelos. 1H-RMN (400MHz, CDC13, δ, ppm) : 2,14 (s, 3H) , 3,63 (ddd, 4H), 3,63 (t, 2H) , 3,78 (t, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 7,03 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H), 7,41 (d, 1H). Rf (acetato de etilo): 0,18 39
Preparação de 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-ona
Sr°’
A uma solução de mono-hidrato de cloridrato de 4-piperidona (10,0 g, 0,065 mol) em DMF (80 mL) adicionam-se 4-fluoro-2-metoxi-l-nitrobenzeno (10,0 g, 0,058 mol) e carbonato de potássio (20,2 g) , e agita-se a mistura a 70°C durante 20 h. Após filtração, verte-se o filtrado sobre H20 148 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ (ca. 300 mL), e recolhem-se os precipitados resultantes através de uma filtração seguida por lavagem com H20 durante várias vezes para obter o composto do titulo (8,98 g) com 61% de rendimento. Sólido cor-de-laranja. 1H-RMN (400 MHz, CDC13, δ): 2, 65-2, 62 (4H, m) , 3,81-3,78 (4H, m) , 3,98 (3H, s) , 6,34 (1H, d), 6,45 (1H, dd) , 8,05 (1H, d). 40
Preparação de 1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-metilpiperazina „o
N
.O
A uma solução de 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-ona (4,96 g, 0,020 mol) em dicloroetano (50 mL) adiciona-se N-metilpiperazina (2,7 ml, 0,024 mol) a 0°C e agita-se a mistura à temperatura ambiente. Após 4 h, adiciona-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,04 g, 0,024 mol) e agita-se adicionalmente a mistura à temperatura ambiente durante 24 h. Após adição de hidróxido de sódio IN a 0°C, verte-se a mistura em água e extracta-se três vezes com diclorometano. Combina-se a camada orgânica e extracta-se três vezes com cloreto de hidrogénio IN. Basifica-se a camada da água com hidróxido de sódio 2N e extracta-se três vezes com diclorometano. Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, e evapora-se in vacuo para obter o composto do titulo na forma de sólidos amarelos (6,04 g) com 91% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, CDC13, δ): 1,70-1,57 (2H, m) , 2,03-1, 93 (2H, m) , 2,29 (3H, s), 2,55-2,38 (5H, m), 2,70-2,56 (4H, m), 2,97 (2H, ddd) , 3, 97-3, 92 (2H, m) , 3,95 (3H, s) , 6,31 (1H, d,), 6,42 (1H, dd) , 8,00 (1H, d) . 149 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 41 Preparação de 4'-metoxi-4-metil-3-nitrobifenilo
A uma solução de ácido 4-metoxifenilborónico (500 mg, 3,29 mmol) em tolueno (5,2 mL) e etanol (1,3 mL), adicionam-se carbonato de potássio (910 mg, 6,58 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (228,1 mg, 0,099 mmol) e 4-bromo-l-metil-2-nitrobenzeno (711 mg, 3,29 mmol) e agita-se a 100°C durante 7 horas. Verte-se a mistura em água e extracta-se com acetato de etilo duas vezes. Lava-se a camada orgânica com água e depois com salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio, e evapora-se in vacuo. Purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de silica-gel (n-hexano : acetato de etilo =5:1) para obter o 4'-metoxi-4-metil-3-nitrobifenilo (630 mg, 79%) na forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (400MHz, CDC13, δ, ppm) : 2,62 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 7,02-6, 98 (m,2H), 7,37 (d, 1H) , 7,54 (dd, 2H) , 7,68 (dd, 1H) , 8,18 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 3:1): 0,40. 42
Preparação de 4-(2-Etoxietoxi)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-piperidina / o
A uma solução de 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-ol (300 mg, 1,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,0 mL), adiciona-se hidreto de sódio (1,52 g, 3,8 mmol). Após agitação, adiciona-se éter 2-bromoetilmetílico (150 μΐ, 1,6 mmol) e agita-se adicionalmente a mistura a 70°C durante 15 horas. Após adição de cloreto de amónio aquoso saturado, verte-se a mistura em água e extracta-se duas vezes com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se in vacuo. Purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de silica-gel (gradiente de n-hexano - acetato de etilo) para obter 4- 150 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ (2-metoxietoxi)-1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidina (111 mg, 29%) na forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (400MHz, CDC13, δ, ppm) : l,52(t, 3H) , 1, 95-2,00 (m, 2H) , 1,70-1,79 (m, 2H) , 3,23(ddd, 2H) , 3,58-3, 64(m, 2H) , 3,65-3, 68 (m, 2H) , 3, 64-3,72(m, 2H) , 3, 95 (s, 3H) , 6,31(d, 1H) , 6,42(dd, 1H), 8,00(d, 1H). Rf 0,53 (n-hexano: AcOEt=l:l).
De acordo com o procedimento descrito acima, utilizando os halogenetos de alquilo apropriados, preparam-se os seguintes compostos.
151 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo: 43 2-Metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-iloxi)fenilamina 4-(3-Metoxi-4-nitrofenoxi)-1-metilpiperidina .o
F
A uma solução de 4-fluoro-2-metoxi-l-nitrobenzeno (10,3 g, 60 mmol) em tolueno (50 mL) e KOH aq. a 25% (50 mL), adicionam-se 4-hidroxi-l-metilpiperidina (13,8 g, 120 mmol) e brometo de tetra-n-butilamónio (3,87 g, 12 mmol) à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura a 60 °C durante 1 dia. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, verte-se em água gelada e extracta-se duas vezes com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica sucessivamente com HC1 dil. e salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se in vacuo para obter o composto bruto com rendimento quantitativo (13,4 g).
Rf = 0,22 (metanol : diclorometano = 1:4). 1H-RMN (400 MHz, CDC13, õ, ppm) : 1,84-1, 92 (m, 2H) , 2,0-2,l(m, 2H) , 2,3-2,4 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2, 65-2,75(m, 2H) , 3, 94 (s, 3H) , 4,39- 4,46 (m, 1H) , 6,49 (dd, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H) , 7,99 (d, 1H).
Exemplo: 44 2- Metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina 3- Metoxi-4-nitrofenol
OH OH A uma solução de 3-fluoro-4-nitrofenol (15,7 g, 100 mmol) em THF (300 mL) , adiciona-se KOMe a 30% em metanol (49 mL, 210 mmol) a 0°C. Aquece-se a mistura em refluxo suave durante 18 horas. 152 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 4-[2-(3-Metoxi-4-nitrofenoxi)etil]morfolina
ΟΗ
ο. \
A uma solução de 3-metoxi-4-nitrofenol (1,69 g, 10 mmol) em DMF (25 mL) , adicionam-se cloridrato de 4- (2-cloroetil)morfolina (2,05 g, 11 mmol), K2C03 (1,52 g, 11 mmol), Kl (332 mg, 2 mmol) à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura em refluxo suave durante 4 horas. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e extingue-se com água. Extracta-se a mistura resultante duas vezes com acetato de etilo e depois lava-se a camada orgânica sucessivamente com água e salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se in vacuo para obter o composto em bruto com 90% de rendimento (2,55g).
Rf = 0,11 (apenas AcOEt) . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) , δ (ppm) : 2,56-2,61 (m, 4H) , 2,83(t,
Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e extingue-se lentamente com HC1 aq IN a 0°C. Extracta-se a mistura resultante duas vezes com acetato de etilo e depois lava-se a camada orgânica sucessivamente com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se in vacuo para obter o composto em bruto com 94% de rendimento (15, 9 g).
Rf = 0,22 (metanol : diclorometano = 1:4). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 3, 95 (s, 3H) , 5,49(s, 1H) , 6,44 (dd, 1H, J= 8,8, 2,52Hz) , 6,54 (d, 1H, J=2,52Hz), 7,96 (d, 1H J=8,6Hz), 3, 72-3, 7 6 (m, 4H) , 3, 94 (s, 3H) , 4,18(t, 2H) , 6,51 (dd, 1H,
J= 9, 08, 2,52Hz), 6,56 (d, 1H, J=2,48Hz), 8,00 (d, 1H J=9,08Hz), 2H). 153 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo: 45 2-Metoxi-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina Éster 4-metoxi-3-nitrofenílico de ácido acético
A uma solução de 4-metoxifenol (12,4 g, 100 mmol) em AcOH (50 mL) , adiciona-se AC2O (50 mL) à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura em refluxo suave durante 1,5 horas. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e adiciona-se lentamente HN03 c. (d=l,38, 10 mL) a 0°C. Aquece-se a mistura a 55°C durante 1,5 h. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e extingue-se com água a 0°C. Filtra-se o sólido resultante num funil de Buchner para obter o composto em bruto com 76% de rendimento (16,0 g).
Rf = 0,59 (AcOEt : n-Hexano = 3:7). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) , δ (ppm) : 2,31 (s, 3H) , 3,96(s, 3H) , 7,08 (d, 1H, J=9,04Hz), 7,31 (dd, 1H, J=9,04, 3,04Hz), 7,96 (d, 1H J=3,04 Hz). 4-Metoxi-3-nitrofenol
A uma solução de éster 4-metoxi-3-nitrofenilico de ácido acético (1,06 g, 5 mmol) em EtOH (20 mL) , adiciona-se NaOH aq. 1 N (5,5 mL) a 0°C. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Extingue-se a mistura reaccional com AcOH e extracta-se duas vezes com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica sucessivamente com água e com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se in vacuo para obter o composto em bruto com rendimento quantitativo (840 mg). 154 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Rf = 0,59 (AcOEt : n-Hexano = 3:7). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) , δ (ppm) : 3,91 (s, 3H) , 6,99 (d, 1H, J=9,04Hz), 7,17 (dd, 1H, J=9,04, 3,00Hz), 7,38 (d, 1H J=3,04 Hz). 4-[2-(4-Metoxi-3-nitrofenoxi)etiljmorfolina
A uma solução de 4-metoxi-3-nitrofenol (1,01 g, 6 mmol) em DMF (15 mL) , adicionam-se cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,34 g, 7,2 mmol), K2CO3 (2,49 g, 18 mmol), Kl (2,99 g, 18 mmol), à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura a 80°C durante 4 horas. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e extingue-se com solução saturada de NH4C1 em água. Extracta-se a mistura resultante duas vezes com acetato de etilo e depois lava-se a camada orgânica sucessivamente com água e com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se in vacuo para obter o composto em bruto com rendimento quantitativo (1,70 g).
Rf = 0,14 (apenas AcOEt). 1H-RMN (400MHz, DMSO, δ, ppm): 2,36-2,51 (m, 4H) , 2,67 (t, J=5,5, 2H) , 3, 52-3, 60 (m, 4H) , 3,86 (s, 3H) , 4,11 (t, J=6,0, 2H) , 7,25-7,29 (m, 2H) , 7,46- 7,49 (m, 1H) .
Preparação de 2-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-iloxi)fenilamina:
A uma solução de 4-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)-1-metilpiperidina (3,0 g, 11,3 mmol) em etanol (50 mL) , adiciona-se paládio sobre carbono a 5% (300mg) sob uma atmosfera de azoto. Equipa-se o vaso reaccional com um balão adaptador e carrega-se com hidrogénio e evacua-se três vezes 155 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ até a reacção estar sob uma atmosfera de hidrogénio. Deixa-se a mistura reaccional em agitação durante a noite. Filtra-se a mistura reaccional através de uma almofada de Celite e lava-se com metanol. Concentra-se o filtrado in vacuo para obter 2-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-iloxi)fenilamina com rendimento quantitativo (2,7 g).
Rf = 0,41 (metanol : diclorometano = 1:1). 1H-RMN (400 MHz, CDCls), δ (ppm) : 1,75-1,8 6 (m, 2H) , 1, 92-2,05 (m, 2H) , 2,2-2,32 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 3,4-3,7(s lg, 2H) , 3,82(s, 3H) , 4,1- 4,2 (m, 1H) , 6,37 (dd, 1H) , 6,46 (d, 1H) , 6,61 (d, 1H) .
Repetindo os procedimentos descritos acima utilizando materiais de partida e condições apropriados obtêm-se os seguintes compostos.
156 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
157 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
158 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
159 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Rx Identificação Ν. ° 46-18 Γ 1H-RMN (400 ΜΗζ, CDCl3) , δ (ppm) : 2,55-2,61 (m, 4Η) , 2,80 (t, 2Η), 3,72-3,77(m, 4Η), 3,81 (s, (TV0- 3Η) , 4,05 (t, 2Η), 6,24 (dd, 1Η, J= 8,56, ο r* 2,52Ηζ), 6,34 (d, 1Η, J=2,52Hz), 6,68 (d, 1Η J=8,56Hz). Rf = 0,31 (metanol : diclorometano = 1:9), 46-19 Γ 1H-RMN (400 ΜΗζ, CDC13) , δ (ppm) : 2,55-2,61(m, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,72-3,77(m, 4H), 3,82(s, rr" 3H), 4,05 (t, 2H), 6,35 (dd, 1H, J=8,56, V 2,52Hz), 6,47 (d, 1H, J=2,52Hz), 6,63 (d, 1H τ J=8,56Hz). Rf = 0,61 (metanol : diclorometano \ ο> = 1:4), 46-20 ΝΗ, ΛΧ 1H-RMN (DMSO), δ (ppm): 3,84 (s, 3H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 2H), FÁJ 46-21 Γ1 ^ 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 1,47-1,34 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,86-1,79(m, 2H), 2,64-2,58 (m, Χχ 2H), 3,28(d, 2H),3,61(d, 3H),3,87(s, 3H), 3,36 f Τ (s, 1H),3,49-3,45 (m, 2H), 3,84(s,3H), 6,43 τ ύ (dd, 1H) , 6, 53 (d, 1H) 6, 64 (d, 1H) \ 46-22 ΝΗ, ί\°' 1H-RMN (400MHz, CDC13) : l,13(t, 3H),2,49(dd, 2H), 2,68-2,59 (m, 4H),3,10 (t, 4H), 3,84 (s,3H), 6,43(dd, 1H), 6,53(d, 1H) 6,65(d, 1H) V Γ“Ί ; 160 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
161 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
162 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
163 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
164 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Identificação 46-42 ΝΗ- Κ & 1H-RMN (400MHz, CDCl3) : 2,05-2,00 (m, 2H), 2,39 (t, 2H) , 3,57(t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,83(s, 3H), 4,04 (t, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,44(d, 1H), 6, 63(d, 1H) 46-43 ΝΗ, ¥ ζχ, '- 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 2,13 (s, 3H) , 3,53-3,46 (m, 2H), 3,65-3,55(m, 4H), 3,71-3,66(m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,67(d, 1H), 6,87(dd, 1H), 6, 95(d, 1H) 46-44 ΝΗ, ¥ Ο 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 3,73-3,61(m,8H), 3,87 (s, 3H), 6,65(d, 1H), 6,86(dd, 1H), 6, 95(d, 1H) 46-46 ΝΗ, ό* 0 ΗΝ >- 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 1,17 (s, 3H) , l,19(s, 3H), 2,69 (t, 4H), 3,04 (s, 2H), 3,08(t, 4H) , 4,15-4,07(m, 1H), 6,41 (dd, 1H) , 6,51 (d, 1H) , 6,65(d, 1H), 7,01-6,94(m 1H) 46-47 α 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 3,35-3,28 (m, 2H), 3,53-3,46(m, 2H), , 3,76 (s, 2H), 3,84(s, 3H), 5,92-5,83 (m, 1H), 6,40(dd, 1H), 6,48(d, 1H), 6,67 (d,1H) 165 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Identificação 46-48 9 OH 1H-RMN (400MHz, CDCl3) : 2,09-2,00 (m, 2H) , 2,25-2,15 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H) , 3,51-3,40 (m, 4H), 3,85(s, 3H), 4,62-4,55(m, 1H), 6,08 (d, 1H) , 6,18(d, 1H), 6,67(d, 1H) 46-49 νη2 Q OH 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 1,52-1,40 (m, 2H) , 1,90-1,84 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,84(s, 3H), 6,44(dd, 1H), 6,54 (d, 1H) , 6, 64 (d, 1H) 46-50 nh2 & \ 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 2,14 (s, 3H), 2,66 (s, 6H) , 6,44 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,98 (t, 1H) . 46-51 NHj <c^^/ 1H-RMN (400MHz, CDC13) :2,63 (s, 3H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,74-7,62 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 8,24(d, 1H), 8,77-8,64 (m, 2H). 46-52 ΝΗ, O / 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 3,84 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 6,78 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,00-6, 89 (m, 3H), 7,45 (d, 1H). 46-53 NH, o 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 1,40 (t, 3H) , 3,03 (t, 4H), 3,84 (t, 4H), 4,00 (q, 2H), 6,27 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H). 166 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
167 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Εχ. Ν. ° Rx Identificação 46-60 Γ / Μ 1 1H-RMN (400MHz, CDCl3) : 2,94 (s, 6H), 3,89 (s, 3H) , 6,16 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,72 (d, 1H) . 46-61 NHj 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 3,91 (s, 3H) , 6,87 (d, 1H) , 7,02 (dd, 1H) , 7,05 (d, 1H), 7,44 (dd, 2H), 8,59 (dd, 2H). 46-62 νη2 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 3,91 (s, 3H) , 6,88 (d, 1H), 6,96-6,93(m, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,78(dd, 1H). 46-63 νη2 1H-RMN (400MHz, CDC13) : 3,91 (s, 3H) , 6,87 (dd, 1H), 7,16(ddd, 1H), 7,34(dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 8,63-8,61 (m, 1H) . 46-64 ΝΗ, ίΎ°" rr° ό pf 148,6°C; 1H-RMN (500MHz, CDC13) δ (ppm): 1,63 (m; 2H), 1,99 (m; 2H), 2,27 (m; 1H), 2,60 (m; 6H), 3,52 (m; 2H), 3,71 (m; 4H) , 3,78 (s; 3H), 6,36 (dd; 1H); 6,52 (d; 1H), 6,73 (d; 1H) . 46-65 47 168 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Preparação de éster terc-butilico de ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoil)piperazino-l-carboxilico
A uma solução de ácido 4-metil-3-nitrobenzóico (300 mg, 2,76 mmol), N-butoxicarbonilpiperazina (340 mg, 1,83 mmol) em DMF (3,0 mL), adicionam-se trietilamina (300 yL, 3,59 mmol), TBTU (800 mg, 2,49 mmol) e HOAt (270,5 mg, 1,99 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Verte-se a mistura em água e extracta-se duas vezes com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com água e depois com salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio, e evapora-se in vacuo. Purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de silica-gel (n-hexano : acetato de etilo =5:1) para obter éster terc-butilico do ácido 4-(4-metil-3-nitrobenzoil)-piperazino-l-carboxilico na forma de um sólido incolor. 1H-RMN (δ, ppm) : 1,47 (s, 9H) , 2,64 (s, 3H) , 3, 88-3,28 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 10:1): 0,13. O composto do titulo é obtido por redução com hidrogénio sobre paládio a 10% sobre carvão activado em solução em metanol. 48
Preparação de 4-(3-amino-4-metilfenil)morfolina
A uma suspensão de 4-bromo-l-metil-2-nitrobenzeno (225 mg, 1,04 mmol), morfolina (125 yL, 1,25 mmol) e carbonato de césio (474,4 mg, 1,46 mmol) em tolueno, adicionam-se diacetato de paládio (31,2 mg, 0,139 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (125 mg, 0,403 mmol) e agita-se 169 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ a 100°C durante 5 horas. Após arrefecimento, filtra-se a mistura para remover material insolúvel. Verte-se o filtrado em água e extracta-se com acetato de etilo duas vezes. Lava-se a camada orgânica com água e depois com salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se in vacuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etilo = 5: 1) para obter 4-(4- metil-3-nitrofenil)morfolina na forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (δ, ppm) : 2,50 (s, 3H) , 3,19-3,17 (m, 4H) , 3,88-3,86 (m, 4H) , 7,04 (dd, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) . Rf (hexano : acetato de etilo = 5:1): 0,20. O composto do título é obtido por redução com hidrogénio sobre paládio a 10% sobre carvão activado em solução em metanol. 49
Preparação de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino]benzóico
A uma solução de 1,0 g (3,37 mmol) de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzamida em 15 mL de ácido acético adicionam-se dicloridrato de 2-metoxi-4-morfolinoanilina (1,9 g, 6,73 mmol) e 6,0 mL de solução etanólica 1 N de cloreto de hidrogénio (6,0 mmol) . Após agitação da mistura reaccional a 120°C durante 16 horas e arrefecimento à temperatura ambiente, adiciona-se solução aquosa de NaHCCt para ajustar a acidez entre pH 5 e pH 6. Recolhe-se o precipitado resultante através de uma filtração e seca-se sob pressão reduzida para obter ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino]-benzóico (970 mg, 2,12 mmol, 63%) na forma de um sólido cor de marfim. 170 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ RMN (400MHz, DMSO -d6, δ) : 3 O \—1 O CM 00 1 (m, 4H) , 3, 78 (s r 3H) 3, 70 O 00 00 1 (m, 4H) , 6, 52 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz) , 6, 67 (d a \—1 J = 2, 52 Hz) , 7,08 (dd, 1H, J = 8,04, 8,04 Hz) , 7, 39 (d a \—1 J = 8, 56 Hz) , 7,35- -7,45 (m, 1H) , 7, 99 (dd, '"O aí \—1 8 ,04 1,52Hz), 8 ,14 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) 8 , 70-8 ,80 (m, 1H)
Exemplo 50: Preparam-se porções de sulfonamida como se segue:
Preparação de cloreto de 2-amino-4-cloro-5-metilbenzenos-sulfonilo A uma solução de ácido 2-amino-5-cloro-4-metilbenzenossulfónico (3,0 g, 1,35 mmol) em dicloroetano (10 mL) adiciona-se cloreto de sulfurilo (4,4 mL, 3,83 mmol) e agita-se a 60°C. Após uma hora, adiciona-se cloreto de tionilo (1,3 mL) e agita-se adicionalmente a mistura a 100°C durante 7,0 horas. Verte-se a mistura em água gelada e extracta-se com éter três vezes. Lava-se a camada orgânica com água e depois com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se in vacuo. 1H-RMN (δ, ppm): 2,35 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
Faz-se reagir este cloreto de sulfonilo substituído com uma amina adequada. Por reacção e.g. com metilamina, forma-se 2-amino-5-cloro-4,N-dimetilbenzenossulfonamida.
Exemplo 51
Preparação de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N,N-dimetilbenzenossulfonamida
A uma solução de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino]-N-metilbenzenossulfonamida (Ex 3-19) (1,0 g, 1,82 mmol) em DMF (10 mL) , adicionam-se carbonato de potássio (300 mg, 2,17 mmol) e iodometano (116 μΐ, 1,86 mmol). Agita-se a suspensão resultante a 50°C durante 1 h. Adiciona-se água à mistura reaccional e 171 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ extracta-se com acetato de etilo três vezes. Lava-se a camada orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se in vacuo. Purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de óxido de alumínio (AcOEt) para produzir o composto do título (728 mg, rendimento de 71%). RMN (400MHz, CDC13, δ): 2,74 ( (s, 6H) , 3,05-3,18 (m, 4H) , 3, 84-3, 93 (m, 4H) , 3,88 (s, 3H) , 6,43 (dd, 1H) , 6,53 (d, 1H) , 7,24 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 9,27 (s, 1H). Rf: 0,23 (AcOEt:Hexano=l:1).
Exemplo 52
Preparação de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metilbenzenossulfonamida
Preparação de 7-fluoro-1,1-dioxo-l,4-di-hidro-2H-lXs-benzo-[1,2,4]tiadiazin-3-ona A uma solução de clorossulfonilisocianato (1,2 mL, 13,5 mmol) em nitroetano (10 mL), adiciona-se 4-fluoroanilina (1,0 g, 8,97 mmol) gota a gota a 0°C e agita-se a mistura reaccional durante 30 min. Adiciona-se à solução cloreto de alumínio (1,3 g, 9,87 mmol) a 0°C e agita-se a mistura a 100°C durante 1 hora. Após arrefecimento à temperatura ambiente, adiciona-se água e extracta-se a mistura com acetato de etilo duas vezes. Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida. Recolhem-se os sólidos resultantes através de uma filtração e lavam-se com éter para obter sólidos ligeiramente cinzentos (803,9 mg, 41%). RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 7,22-7,28 (m, 1H), 7,45-7,57 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 11,15-11,30 (m, 1H) . Rf: 0,43 (MeOH:AcOEt=l:5). 172 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Preparação de 7-fluoro-2-metil-l,1-dioxo-l,4-di-hidro-2H-lÀ6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona A uma solução de 7-fluoro-1,1-dioxo-l,4-di-hidro-2H-l-X6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona (5,19 g, 24,0 mmol) em DMF (50 mL) , adicionam-se sucessivamente hidreto de sódio (1,04 g, 26,0 mmol) e iodometano (1,5 mL, 24,0 mmol) e agita-se a mistura durante 1 hora a 70°C. Após arrefecimento à temperatura ambiente, verte-se a mistura em água e recolhe-se o precipitado através de uma filtração e lava-se com água e hexano, sucessivamente, para obter sólidos ligeiramente cinzentos (5,38 g, 94%). RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 3,32 (s, 3H) , 7,44 (dd, 1H) , 7,75 (ddd, 1H), 7,94 (dd, 1H).
Rf (MeOH:AcOEt = 1:5): 0,21. Rf: 0,39 (Hexano:AcOEt=l:1).
Preparação de 2-amino-5-fluoro-N-metilbenzenossulfonamida
Dissolvem-se 6,79 g de 7-fluoro-2-metil-l,l-dioxo-l,4-di-hidro-2H-lX6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona (29,5 mmol) em hidróxido de sódio aq. a 20% e agita-se a solução resultante a 100°C durante 13,5 horas. Arrefece-se a mistura à temperatura ambiente e verte-se em água. Adicionam-se 78 mL de HC1 aq. 5M e recolhe-se o precipitado através de uma filtração e lava-se com água para obter sólidos ligeiramente púrpura (3,96 g, 65%). RMN (400MHz, CDC13, δ): 2,60 (d, 3H) , 4,55-4,82 (m, 3H) , 6,74 (dd, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H). Rf: 0,41 (Hexano:AcOEt=l:1). 2-(5-Bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metilbenzenossulf onamida A reacção de pirimidina com 2-amino-5-fluoro-N-metilbenzenossulf onamida é realizada da mesma maneira que se descreveu no exemplo B. RMN (400MHz, CDC13, δ): 2,67 (d, 3H) , 4,56 (m, 1H) , 7,36-7,45 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H) , 9,26 (s, 1H). Rf 0,59 (Hexano:AcOEt = 1:1). 173 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 2-[5-Bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metilbenzenossulfonamida A introdução de anilina substituída é realizada de acordo com o modo descrito no Exemplo A. RMN (400MHz, CDCI3 , δ) : 2, 65 (d, 3H) , 3, 09- -3,16 (m, 4H) , 3, 87 (s, 3H), 4,50 (q, 1H) , 6,41 (dd, 1H) , 6, 52 (d, 1H) , 7,25- -7,33 (m, 2H) , 7,69 (dd, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8, 20 (s, 1H) , 8,37 (dd, 1H) , . 8,70 (s, 1H) . Rf 0,30 (1 Hexano:AcOEt = 1:1)
Exemplo 53:--- Número do Composto5
Estrutura
6
Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) XH RMN 400 MHz (CDC13) δ 12,5 (s, lg, 1H) , 10,3 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8.38 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H, J = 1,63, 7,55 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,69 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,49 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 2,51, 8,73 Hz), 4,70 (s, 1H), 4,04 (q, 2H, J = 6,98 Hz), 3,51 (m, 2H) , 3,29 (d, 1H, J = 19,2 Hz), 3,18 (m, 2H), 2,89 (d, 3H, J = 3,26 Hz), 2,77 (s, 6H) , 2.39 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,40 (t, 3H, J = 6,97 Hz), EM m/z 561,4(M+l). EM m/2 589,4 (M+l). 7
EM m/z 633,4/635,4 (M + 1).
174 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 8
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) (m/z) EM m/z 591,3/593,3 (M + 1)
e/ou EM 9
EM m/z 547,4 (M + 1) . 10
XH RMN 400 MHz (acetone-cM (lg, 1H), 8,88 (lg, 1H) , 8 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,83 (rr 7,72 (dd, 1H, J = 1,25, 7, 7,45 (m, 1H), 7,14 (m, 2H) 1H), 6,79 (lg, 1H), 6,62 ( 6,13 (m, 1H), 3,97 (t, 2H, 6.98 Hz), 3,63 (m, 2H), 3, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,34 (s 1.99 (m, 4H), 1,17 (t, 3H, 6,98 Hz), EM m/z 560,4 (M m/z 561,4 (M+l).
δ 9,45 ,23 (m, l, 1H), 96 Hz), , 6, 86 (m, m, 1H), J = 21 (m, , 3H) , J = + 1) . EM 11 12
EM m/z 591,3/593,3 (M + 1) 175 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do Composto 13
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 547,4 (M + 1). EM m/z 559,4 (M + 1). EM m/z 564,5 (M + 1).
NH
k 16 EM m/z 575,4 (M + 1).
17 EM m/z 605,3/607,3 (M + 1).
176 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 18
Estrutura 19 20
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 561,4 (M+l) . EM m/z 532,4 (M + 1).
XH RMN 400 MHz (acetona-d6) δ 8, 60 (d, 1H, J = 8, 27 H z) , 8, 40 (s, 1H) 8, 00 (dd, J = 1,55 , 7,95 Hz ) , 7 ,76 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7 , 08 (d, J 8, 94 Hz, 1H), 6, 84 (dd, J = 3, 00, 8,91Hz, 1H), 4 , 50 (t, J = 4 , 99 Hz, 2H) , 4,08 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H) f 3, 90 (s, 3H), 3,78 (m, 4H) , 3,37 (: 4H) , 1,76 (m, 2H) , 0, 99 (t, J = 7,44 Hz, 3H), EM m /z 562 ,4 (M + D 21 EM m/z 560,4 (M + 1).
177 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do Composto 22
EM m/z 586,4 (M + 1). EM m/z 642,5 (M + 1) . H
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) XH RMN 600 MHz (acetona-d6) δ 11,20 (lg, 1H), 9,75 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 1,12, 7,93 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H) , 7,69 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,27 (m, 2H) , 3,13 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,26 (m, 3H), 2.08 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H) , 1,66 (m, 1H) , 0, 89 (d, J = 6,65 Hz, 6H), EM m/z 672,4/674,4 (M + 1) . EM m/z 600,4 (M + 1). 178 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do Composto 26
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 640,5 (M + 1).
EM m/z 603,4 (M + 1) . EM m/z 601,4 (M + 1). H EM m/z 630,3/632,3 (M + 1) . EM m/z 633,4/635,3 (M + 1). 179 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do Composto 31
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 603,4 (M + 1) .
32 EM m/z 601,4 (M + 1).
33 EM m/z 575,4 (M + 1).
NH
H 34 EM m/z 561,4 (M + 1) .
N^N Y"n Cl H
1H RMN 600 MHz (acetona-dj) δ 8,47 (d, J = 7,13, 1H), 8,43 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,67 Hz, 1H) , 7,50 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,46 (d, J = 31,2 Hz, 1H), 4,22 (m, 3H), 3,55 (m, 5H), 2,51 (m, 1H),
2,49 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,50 (m, 6H), 1,10 (d, J = 6,56 Hz, 6H), EM m/z 575,4 (M + 1). 35 180 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 36
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 574,4 (M + 1). 37 38 39 40
EM m/z 562,4 (M + 1). EM m/z 560,4 (M + 1). EM m/z 546,4 (M + 1). EM m/z 560,4 (M + 1). 41 EM m/z 559,4 (M + 1).
181 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 42
Estrutura
V-K Cl OjS
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 547,4 (M + 1). 43
EM m/z 559,4 (M + 1). 44
EM m/z 600,4 (M + 1). 45 46
EM m/z 586,4 (M + 1). EM m/z 600,4 (M + 1). 47 EM m/z 599,4 (M+l),
182 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 48
Estrutura
I
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 587,4 (M + 1). 49
50
1H RMN 600 MHz (acetona-dj) δ 10,35 (m, 1H), 8,72 (s, lg, 1H) , 8,42 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,93 Hz, 1H) , 7,73 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,77 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (q, J = 6,93 Hz, 2H), 3,97 (m, 2H) , 3,80 (t, J = 8,45 Hz, 1H), 3,58 (q, J = 8,38 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H) , 3,17 (s, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,66 (m, 1H) , 2,15 (m, 2H), 1,73 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), EM m/z 599,4 (M + 1). EM m/z 562,4 (M + 1). EM m/z 614,5 (M + 1). 183 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 52
Estrutura Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 640,5 (M + 1).
53
EM m/z 640,5 (M + 1) . 54
EM m/z 628,5 (M + 1). 55
H EM m/z 600,4 (M + 1) . 56 EM m/z 644,4/646,4 (M + 1).
H 184 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 57
Estrutura 58
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 613,5 (M + 1). EM m/z 578,5 (M + 1) . 59 EM m/z 560,4 (M + 1).
J
HN
N"^N
Cl
60 EM m/z 586,4 (M + 1).
J
HN
N^N ^ 11 H
Cl 61 EM m/z 586,4 (M + 1).
HN'v° HN'^φυο H
J 185 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 62
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 574,4 (M + 1).
J
HN
63 EM m/z 546,4 (M + 1). 64
EM m/z 590,4/592,4 (M + 1). 65 EM m/z 559,4 (M + 1).
J
HN
N^N V-i Cl 1
0;>S r 186 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 66
Estrutura
67
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) XH RMN 600 MHz (CD3OD) δ 8,65 (lg, 1H) , 8, 03 (lg, 1H), 7,78 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,49 (lg, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,33 (dd, J = 1,69, 8,64 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6, 96 Hz, 2H) , 4,06 (m, 1H), 3, 71 (dd, J = 6, 68 , 10,74 Hz , 1H) , 3, 66 (m, 1H) , 3,56 (dd, J = 4,71, 10,76 Hz, 1H) , 3,42 (m, 3H) , 3 ,22 (q, J = 7 ,28 Hz, 2H), 2 ,57 (m, 1H) , 2,26 (m, 1H) , 1,39 (t, J = 7,28 Hz, 3H) , 1,34 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , EM m/z 524,4 (M + D . EM m/z 574,4 (M + 1). 68 69
XH RMN 600 MHz (CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,30, 8,81 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,58 (m, 2H) , 2,75 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,18 (m, 4H), 1,47 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 0,75 (m, 1H), 0,30 (m, 2H) , 0,00 (m, 2H) , EM m/z 600,4 (M + 1) . EM m/z 600,4 (M + 1). 187 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 70
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 588,4 (M + 1).
71
H EM m/z 560,4 (M + 1). 72
H EM m/z 604,3/606,3 (M + 1). 73
EM m/z 573,4 (M + 1). 74 EM m/z 538,4 (M + 1).
188 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 75
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 573,4 (M + 1).
76
EM m/z 578,5 (M + 1) . 77
EM m/z 613,5 (M + 1) . 78
EM m/z 511,4 (M + 1) . 79 EM m/z 525,5 (M + 1) .
189 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 524,5 (M + 1). EM m/z 510,5 (M + 1) . EM m/z 525,4 (M + 1). EM m/z 627,5 (M + 1) . 190 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do Composto 84
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) XH RMN 600 MHz (CD3OD) δ 9,18 (m, 2H), 8,05 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,64 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,07 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,34 (lg, 4H) , 2,96 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,87 (s, 6H), m, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,00 (lg, 7H), 1,81 (lg, 2H), EM m/z 627,5 (M + 1). 85 EM m/z 591,5 (M + 1).
86 EM m/z 601,5 (M + 1) .
87 EM m/z 602,4 (M + 1).
cr nh2 191 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 88
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 566,5 (M + 1). 89 90 91
EM m/z 656,5 (M + 1). XH RMN 600 MHz (CD3OD) δ 8,16 (d, J 8, 16 Hz, 1H) , 8, 23 (s, 1H) , 7, 94 (dd, J = 1,42 , 7 ,98 Hz, 1H) , 7 ,79 (d, J = 9 ,24 Hz, 1H) , 7 ,72 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7, 15 (d, J = 2,53 Hz, 1H) , 7,03 (dd , J = 2,58 , 8, 91 Hz, 1H) , 4,00 (s, 1H) , 3, 82 (d, J = 12,63 Hz, 2H) , 3 , 50 (s, lg, 4H) , 3,29 (m, 5H) , 3, 19 (m, 1H) , 2, 96 (s 3H) , 2,73 (s, 6H) , 2,25 (d, J = 12,40 Hz, 2H) , 2 , 03 (m, 2H) , 1 ,40 (s, 9H) , EM m/z 657 ,5 (M + D . EM m/z 621,6 (M + 1). αχ> O HM Nanh
I 192 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 92
Estrutura
93
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) XH RMN 600 MHz (CD3OD) δ 8,31 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 1,33, 7,96 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H) , 4,11 (lg, 2H), 3,91 (d, J = 12.68 Hz, 2H), 3,83 (lg, 2H), 3,58 (lg, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,23 (lg, 2H), 3,00 (t, J = 12,19 Hz, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,33 (d, J = 12,14 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,04 Hz, 6H), EM m/z 630,5 (M + 1). EM m/z 629,5 (M + 1). 94
OMe 9- N'H SOjNHMe EM m/z 594,5 (M + 1). 95
O XV VV l Xjr EM m/z 471,1 (M + 1). O Et
« Q Vy™ SOjNHMe XH RMN 600 MHz (DMSO-dj) δ 11,7 (s lg, 1H) , 11,14 (s lg, 1H), 9,50 (b, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,18 (m, 1H) , 6,62 (s, 1H), 6,46 (m, 1H) , 4,06 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 3,73 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,11 (m, 4H), 2,40 (m, 3H), 1,24 (m, 3H); EM m/z 485,1 (M + 1). 96 193 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 97
EM m/z 577,1 (M + 1). 98 99
XH RMN 600 MHz (DMSO-de) δ 9,97 (s lg, 1H) f 9,34 (s , 1H) , 8 ,48 (s lg, 1H) , 8, 34 (s lg, 1H) f 8, 28 (s, 1H) , 7,80 (q f 1H, J = 4,8 Hz) , 7,77 (d, 1H, J = 7 ,8 Hz) , 7,48 (m , 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ) f 7, 25 (t, 1H, J = 7 ,2 Hz) , 6 ,71 (s, 1H) , 6,49 (d, 1H, J = 8 ,4 Hz) , 3, 93 (t , 2H, J = 6, 0 Hz) f 3,85 (d , 2H f J = 12 Hz), 3,54 (d f 2H, J = 12 Hz) , 3,18 (q, 2H, J = 9 ,0 Hz) , 2,94 (t , 2H, j = 11 Hz) , 2 , 88 (s, 3H) f 2, 42 (d, 3H, J = 4 , 8 Hz) , i , 64 (m, 2H) , 0, 85 (t, 3H, J = 7 ,2 Hz) ; EM m/ z 590, 1 (M + D EM m/z 578, 1 (M + D 100
EM m/z 593,1 (M + 1). XH RMN 600 MHz (DMSO-de) δ 10,0 (s
MeOx Cl lg, 1H) , 9, 34 (s , 1H), 8, 47 (s lg, O jT^SOaNKMe GC 1H) , 7,79 8,33 (s lg, (s, 1H), 7, 1H), 8,30 (s, 1H) , 78 (d, 1H, J = MeN^J Br 7,2 Hz) , 7, 50 (m -, 2H) , 7, 27 (t, 1H, J = 7,8 Hz, ), 6, 75 (s, 1H), 6,53 (d 1H, J = 7,8 Hz) , 4,12 (t, 2H, J = 4,8 Hz) , 3, 84 (d ., 2H, J = 12 Hz), 3, 59 (t, 2H , J = 4,8 Hz) , 3,53 (d, 2H, J = 12 Hz) , 3,23 (s, 3H), 3,17 (q, 2H, J = 9, 0 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 11 Hz) , 2 ,88 (s, 3H), 2 ,43 (d, 3H J = 4,8 Hz) ; EM m/z 606, 1 (M + 1) . 101 194 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 102 103
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z)
EM m/z 594,1 (M + 1). EM m/z 547,1 (M + 1). 104
a ÇX, V^V-NH ο'^ΝΗΜθ CU EM m/z 533,1 (M + 1). 105 r\·
Me
EM m/z 496,4 (M + 1). 106
107 OPr r\ 11 VVv-W*,
"YN ,p ’ΝΗΜθ XH RMN 400 MHz (DMSO-de) δ 9,35 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,17 (s lg, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,45 (s lg, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,02 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,76 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,14 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,41 (d, 3H, J = 4,0 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 510,4 (M + 1) . EM m/z 524,5 (M + 1). XH RMN 600 MHz (DMSO-dj) δ 9,61 (s, 1H), 9,10 (s lg, 1H), 8,35 (s lg, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), rv •or 7, 41 (s lg, 1H) , 7,26 (t, 1H, J = 7, 2 Hz) , 7, 15 (d , 1H, J = 7, 8 Hz) , r>f 6, 89 (s, 1H), 6, 85 (d , 1H, J = o' NHMo f 9, 6 Hz) , 3, 77 (t , 4H, J = 4, 8 Hz) , "0 3, 15 (t, 4H , J = 4,8 Hz) , 2,52 (q, 2H t J = 7,2 Hz) , 2,41 (d, 3H, j = 4, 8 Hz) , 1, 06 (t , 3H, J = 7,2 Hz) ; EM m/z 503,2 (M + 1). 108 195 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 109
O rs»”v-oc
NH O EM m/z 547,2 (M + 1) . 110
XX ,o 'S'' N- NH d' 'NHMe CN EM m/z 494,2 (M + 1). 111
XX“°X EM m/z 557,3 (M + 1). 112
V^^nho^nO NJ[ H EM m/z 559,3 (M + 1). 113 n»
I S οΓ'ΝΗΜβν*Λβ Bt EM m/z 561,2 (M + 1). 114
η Y*vP N'^Ny.NH ff NHMen*A EM m/z 508,2 (M + 1). 115
CN
EM m/z 529,2 (M + 1). XH RMN 400 MHz (DMSO-de) δ 9,91 (s lg, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,94 (s, 1H) , 8,49 (s lg, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (s lg,
1H), 7,23 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (m, 2H) , 3,84 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,54 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,18 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 11,4 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 2,53 (m, 2H), 1,06 (t, 3H, J = 8,0 Hz); EM m/z 530,2 (M + 1). 116 196 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 117
EM m/z 556,2 (M + 1). 118
Cr EM m/z 556,2 (M + 1). 119
EM m/z 548,2 (M + 1) . 120
XH RMN 400 MHz (DMSO-de) δ 10,24 (s lg, 1H) , 9, 54 (s, 1H) , 8, 50 (s lg, 1H) , 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz) , 8,21 (s, 1H) , 7, 80 (m, 2H) , 7, 50 (t, 1H, J = 7,2 Hz) , 7 ,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7, 28 (t, 1H, J = 8, 0 Hz) , 6, 32 (d, 1H , J = 2 ,4 Hz) , 6, 17 (dd, 1H, Ji = 2, 4 HZ, J; 2 = 8,4 Hz) , 4 l, 61 (m, 2H) , 4, 01 (m, 1H) , 3, 60 (m, 1H) 3,48 (m, 2H) , 3,25 (q , 1H , J = co co Hz) , 2, 88 (s, 6H) , 2, 42 (d, 3H, J = 4,8 Hz) , 2 ,19 (m, 1H) , 1 ,20 (d, 6H, J = 4,8 Hz); EM m/z 560, 2 (M + D . 121
EM m/z 600,2 (M + 1). 122
EM m/z 562,2 (M + 1) . 123
EM m/z 574,2 (M + 1). 197 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 124 7 X<Xá ,0 ' T α EM m/z 575,2 (M + 1) 125 EM m/z 600,2 (M + 1) A Q,° I h r^s
i /pV'NNsíNNv-.NH Ó VN
yçyXj rjcQ 126 X. £ EM m/z 574,2 (M + 1) ÍV'N'|ííNv^NH 6' NMez vcaj tjci 127
EM m/z 573,2 (M + 1). 128
EM m/z 604,1 (M + 1). 129 Λ
•a EM m/z 576,2 (M + 1). 130
EM m/z 588,2 (M + 1). 131
EM m/z 561,2 (M + 1). 198 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 132 133
EM m/z 561,1 (M + 1). EM m/z 589,2 (M + 1). 134
EM m/z 575,2 (M + 1). 135
EM m/z 574,2 (M + 1). 136
EM m/z 601,2 (M + 1). 137
EM m/z 560,2 (M + 1). 138
EM m/z 575,2 (M + 1). 199 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z)
XH RMN 600 MHz (DMSO-de) δ 10,35 (s lg, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,33 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J 139
= 9,6 Hz) f 7,23 (t, 1H, J 7,2 Hz) , 6, 68 (s, 0, 4H) , 6, 64 (s, 0, 6H) , 6, 50 (s, 0 , 6H) f 6,49 (s, 0 ,4H) f 5,19 (s, 0, 6H) , 5, 15 (s, 0,4H) , 4, 58 (m, 1H) , 3, 99 (m, 0, 4H) , 3,73 (m, 1, 6H) , 3,36 (m, 0 , 6H) f 3,26 (m, 0 , 8H) f 3,15 (m, 0, 6H) , 2, 96 (s, 1,2H) , 2, 89 (s, 1, 8H) , 2, 64 (s, 6H) , 2,60 (m, 1H), 2,24 (m, 0, 6H) , 2,07 (m, o, 4H) , 1,20 (d, 6H, J 6, 0 Hz) ; EM m/z 561, 2 (M + D . 140
EM m/z 587,2 (M + 1) . 141
EM m/z 587,2 (M + 1) . 142
EM m/z 560,2 (M + 1) . 143
EM m/z 575,2 (M + 1). 144
EM m/z 561,2 (M + 1). 145
EM m/z 587,2 (M + 1) . 200 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 146
EM m/z 587,2 (M + 1) . XH RMN 600 MHz (DMSO-de) 3 9,81 (s lg, 0,4H), 9,74 (s lg, 0,6H), 9,59 (s lg, 1H), 8,48 (s lg, 1H) , 8,34 (s, 0,4H), 8,33 (s, 0,6H), 8,232 (s, 0,6H), 8,228 (s, 0,4H), 7,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (m, 1H) , 7,49 (d, 147
0, 6H , J = 8,4 Hz) , 7,47 (d , o, 4H, J = 8, 4 Hz) , 7, 34 (q, 1H, J = 7, 2 Hz) , 6, 75 (s, 1H) , 6, 68 (s, 1H) , 6, 57 (dd, 0, 6H , J, = 2,4 Hz, J2 8,4 Hz) , 6, 54 (dd, 0,4H, J, = 2, 4 Hz, J 2 = 8,4 Hz) , 4,73 (m , o , 6H) , 4 ,58 (m, 1H) , 4,52 (m, o, 4H) , 3, 52 (m, 1H) , 3, 43 (m, 1H) , 3, 35 (m, 0,4H), 3,33 (m, 0, 6H) , 3, 21 (m, 1H) , 3 ,n (m, 1H) , 2,85 (d, 1, 8H, J = 4, 8 Hz) , 2, 82 (d, 1,2H , J 3, 0 Hz) , 2, 25 (m, 1H) , 2,07 (m, 0, 4H) , 2, 05 (m, 0,6H), 1, 98 (m, 1H) , 1, 76 (m, 1H) , 1, 20 (d, 3, 6H , J = 6, 0 Hz) , 1,18 (d , 2, 4H, J = 6, 0 Hz) , 1, 15 (d, 6H, J = 7, 2 Hz) ; EM m/z 574,2 (M + 1) . 148 Λ. Q/a N-^-N^NHO h EM m/z 589,3 (M + 1) . 149
EM m/z 575,2 (M + 1) . 150
EM m/z 601,3 (M + 1) . 201 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 151 152
vjrviti EM m/z 601,3 (M + 1) . EM m/z 559,1 (M + 1). /-Λ pv.
Oo ct 153 XH RMN 400 MHz (DMSO-de) δ 10,07 (s lg, 1H) , 9,44 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (s lg, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,10 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,08 (m, 2H) , 2,83 (s, 3H), 2,66 (s, 6H); EM m/z 560, 1 (M + 1) . 154 155
EM m/z 586,1 (M + 1). EM m/z 586,1 (M + 1). 156
EM m/z 587,2 (M + 1) .
NH O^N' XH RMN 400 MHz (DMSO-de) δ 10,05 (s lg f 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 8,35 (s, 1H) , 8 ,31 (s, 1H) , 7, 91 (s, 1H) , 7,79 (dd, 1H, Ji = 1, 6 Hz, J2 = = 8,0 Hz) , 7,58 (t, 1H, J = 8, 0 Hz) , 7,32 (t, 1H, J = 8, 4 Hz) , 7,15 (m, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 4, 07 (m , 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 3, 06 (m, 2H) , 2,83 (s, 3H) , 2, 65 (s , 6H) , 1,27 (d, 6H, J = 6,0 Hz); EM m/z 588,2 (M + 1). 157 202 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura 158 —N. tr-A-o
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 614,2 (M + 1) 159
EM m/z 573,2 (M+l), 160 XH RMN 600 MHz (DMS0-d6) δ 9,45 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,59 (m, 6H) , 3,29 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 1,31 (t, 3H, J = 6,6 Hz); EM m/z 574,2 (M + 1). 161 162
EM m/z 600,2 (M+l), EM m/z 600,2 (M+l), 163
EM m/z 627,5 (M+l), 164
EM m/z 628,5 (M + 1). 203 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 165 Λ o EM m/z 654,5 (M + 1). >=NV-NH 0^--0 166
JL EM m/z 654,5 (M+l), 167 (yCr^K. o EM m/z 592,3 (M+l) 168
O, HjN
vO'^NQ^s> ,N N—V EM m/z 588,2 (M+l) 169 Λ h2n
O
9
MT H V EM m/z 614,2 (M+l) 170 h2n
f Vl „ Ç's*° EM m/z 574,2 (M + 1) . NHMe
H2N λη Jí^"· XH RMN 600 MHz (DMSO-dj) δ 9,66 (s, s-O ,N Cl 1H) , 8, 48 (s lg, 1H) , 8 ,40 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 8, 30 (s, 1H) , 7, 66 (dd, 1H, J = 1 , 6 Hz, J2 = 7,' 6 Hz) , 7,71 (t, 1H, J = 8 ,4 Hz) , 7, 46 (s, 1H) , 7,41 (t f 1H, J = 8, 0 Hz) , 7 , 17 (s lg, 1H) f 6, 96 (s , 1H) f 6, 93 (s lg, 1H) , 4, 67 (m, 1H), 4, 02 (q, 1H , J = 7,2 Hz) f 3, 65 (m , 2H) f 3,46 (m , 1H) , 3, 34 (m f 1H) , 2, 54 (m, 1H) , 1, 94 (m, 4H) , 1, 26 (d, 6H , J = 6 ,0 Hz), 1,15 (d, 6H, J = 6 ,0 Hz) ; EM m/z 587,2 (M + 1) , 171 204 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 172
XH RMN 600 MHz (DMSO-de) δ 9,63 (s lg, 1H), 8,50 (s lg, 1H) , 8,46 (s lg, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,82 (d ·, 1H, J = 7,2 Hz) , 7 ,61 (t, 1H, J = 7,2 Hz) , 7,43 (d, 1H, J = 8, 4 Hz) f 7,34 (t , 1H, J = 7 ,2 Hz), 6, 75 (s f 1H) , 6, 58 (d, 1H, J = 6,6 Hz) , 4, 04 (q, 2H, J = 7, 2 Hz) , 3,82 (m r 2H) f 3,76 (m , 5H) , 3,44 (m , 1H) , 3, 22 (m 4H) , 2, 85 (s, 3H) , 2, 82 (m, 2H) , 2, 09 (m , 2H) , 1,71 (m , 2H) , 1, 25 (t 3H, J = 7,2 Hz), 1 ,16 (d, 6H f J = 7,2 Hz) ; EM m/ z 628,2 (M+l), 173 174
EM m/z 615,2 (M + 1). EM m/z 659, 1 (M + 1) . 175
XH RMN 600 MHz (DMSO-dj) δ 9,43 (s, 1H) , 8,45 (s lg, 1H) , 8, 38 (s lg, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7, 91 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,84 (d, 1H, J = 8 ,4 Hz) , 7,51 (t, 1H, J = 7,2 Hz) , 7 ,48 (d, 1H, J = 8 ,4 Hz), 7,26 (t , 1H, J = 7,2 Hz) , 6,76 (s, 1H) , 6 , 55 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,05 (q, 2H , J = 6, 6 Hz) , 3, 82 (m, 2H) , 3 ,59 (m, 5H) 3, 30 (m, 1H) , 3,25 (m , 4H) , 2,85 (s 3H) , 2,82 (m, 2H) , 2, 09 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 1,26 (t , 3H, J = 6, 6 Hz) , 0, 92 (d, 6H, J = 7 ,2 Hz); EM m/z 643,2 (M + 1). 176
EM m/z 642,2 (M + 1). 177
EM m/z 643,3 (M + 1). 205 ΕΡ 1 660
458/PT Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 178
-O
P
EM m/z 669,3 (M + 1). 179
EM m/z 633,3 (M+l), 180 181
EM m/z 629,2 (M+l) EM m/z 669,2 (M+l) 182
-O rO^XK- yV"Ho' "a
EM m/z 642,2 (M+l) 183 O'
EM m/z 615,3 (M + 1). OEt 184
XH RMN 400 MHz (DMSO-de) δ 9,94 (s lg, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,49 (m, 2H) , 8,23 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, =
2.0 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,51 (dd, 1H, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8,4 Hz), 421 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,86 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,68 (t, 2H, J = 12 Hz), 3,51 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 3,38 (t, 1H, J = 12 Hz), 3,13 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 11,2 Hz); 2,64 (s, 6H), 2,16 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 1,73 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 616,3 (M + 1). 206 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 185 186
EM m/z 642,3 (M+l), EM m/z 606,7 (M + 1). 187
EM m/z 599,3 (M+l), 188 OEt
EM m/z 600,3 (M+l), 189
EM m/z 626,3 (M+l), 190
191
EM m/z 599,3 (M + 1) . 207 ΕΡ 1 660
458/PT Número do Composto
Estrutura 192
Dados FisicosΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) XH RMN 400 MHz (DMSO-de) δ 9,86 (s lg, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,59 (s lg, 1H), 8,47 (s lg, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,2Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,51 (dd, 1H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,81 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 3,58 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 12 Hz), 2,64 (s, 6H), 2,15 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 6,8 Hz); EM m/z 600,2 (M + 1) . 193
EM m/z 626,2 (M+l), 194
OEt XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,29 (s, lg, 1H), 8,07 (s, lg, 1H), 7,96 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,22 (s, lg, 1H) , 6,31
(s, 1H), 6,22 (s, lg, 1H) , 4,08(q, 1H, J=6,6 Hz), 3,95 (p, 1H, J= 6,0 Hz), 3,61 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H, J=4,2, 11,4 Hz), 3,36 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,22 (m, 1H) , 1,31 (t, 3H, J=6,6 Hz), 0,98 (d, 6H, J=6,6Hz); EM m/z 560,40 (M+l),
XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,30 (s, lg, 1H), 8,05 (s, lg, 1H), 7,87 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (s, lg, 1H), 6,28 (s, 1H) , 6,19 (s, lg, 1H), 4,04 (q, 2H, J= HN 6 Hz), 3,91 (p, 1H, J=5,4 Hz), 3,60 (m, 2H), 3,50(dd, 1H, J=3,6, 10,8Hz), 3,33 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,66 (s, 6H), 2,48 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,27 (t, 3H, J=6,6 Hz); EM m/z 546,40 (M + 1). 195 208 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 196 197
EM m/z 572,40 EM m/z 545,40 (M + 1) . (M + 1) . 198
OEt
EM m/z 545,40 (M + 1) . 199
XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,37 (s, lg 1H) , 8,11 (s, lg, 1H), 8,00 (d, 1H, OEt
3H), 2,56 (m, 1H), 2,28 (m, 1H) , 1,35 (t, 3H, J=6,6 Hz), 1,01 (d, 6H, J=6,6 Hz); EM m/z 560,40 (M + 1).
XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,30 (s, lg, 1H), 8,10 (s, lg, 1H), 7,91 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,57 (s, lg, 1H), 7,38 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,21 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,08 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,95 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H), 3,62 (m, 2H) , 3,53 (dd, 1H, J=4,2, 10,8 Hz), 3,36 (m, 1H) , 2,78 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,25 (m, 1H) , 1,94 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H) , 1,31 (t, 3H, J=7,2 Hz); EM m/z 572,40 (M + 1). 200 209 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 201
202 203
EM m/z 546,40 EM m/z 545,40 (M + 1) . (M + 1) . 204
EM m/z 532,40 (M+l), XH RMN 400 MHz (CD30D) δ 8,27 (s, lg, 1H) , 8, 07 (m, 1H) , 7,94 (d, 1H, J= co r- Hz) , 7 ,61 (s, lg, 1H) , 7,40 (t. 1H, J=7,2Hz), 7,20 (s f 1H) , 6, 30 (s 1H) , 6,20 (s, 1H) , 4, 08 (q, 2H , J= 7,2 Hz) , 3 ,95 (m, 1H) f 3, 60 (m , 2H) 3, 53 (dd, 1H, J=4 ,2, 10 ,8 Hz), 3,35 (m, 1H) , 2 ,78 (s, 3H) f 2,73 (d , 1H, J=6, 6 Hz) , 2, 51 (m, 1H) , 2, 23 (m, 1H) , 1,31 (t, 3H, J=7 ,2 Hz) , o , 742 (s, lg 1H) , o ,32 (s, 2H) , 0 , 00 (s,2H); EM m/z 512,40 (M + 1).
205 210 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,24 (s, lg, 1H) Γ- o co (s, lg, 1H) , 7 ,93 (d, 1H J=8 ,4 Hz), 7, 57 (s , 1H) , 7,38 (t, 1H, J=7,2 Hz) , 7,20 (s, 1H) , 6, 29 (s, 1H) , 6 ,19 (s, lg, 1H), 4 , 06 (q 2H, J=7,2 Hz) , 3,93 (m, 1H) , 3, 60 (m, 2H) , 3 , 50 (dd, 1H, J = 6, 0 f O τ—1 8 Hz) , 3,35 (m, 1H) , 2,76 (s f 3H) , 2,72 (d, 1H, J=6, 6 Hz) , 2, 50 (m, 1H), 2 ,22 (m, 1H) , 1 , 30 (t, 3H J=7 ,2 Hz), 0, 73 (m , 1H), 0,31 (m, 2H) , 0,01(m, 2H) ; EM m/z 572 ,40 (M + D . EM m/z 545 ,40 (M + D .
EM m/z 549,10 (M + 1). EM m/z 532,40 (M + 1). 211 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 210
XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,22 (d, 1H Γ- II •"D 8Hz) , 8,20 (s, 1H) , 7,92 (dd, 1H, J=l, 2, 7,8 Hz) , 7, 58 (t, 1H, J= 6Hz) , 7, 48 (d, 1H, J=9, 1Hz) , 7,38 (t, 1H, J=7, 8Hz) , 6, 65 (s, 1H) , 6,46 (d, 1H, J=7, 8Hz) , 5,20 (s, 1H) , 4,06 (q, 2H, J=7, 2Hz) , 3, 86 (m, 1H) , 3,38 (m, K τ—1 3,05 (m, 3H) , 2,64 (m, 1H) , 2,50 (s, 3H) , 2,30 (m, 1H) , 1,34 (t, 3H, J=7, 2 Hz) ; EM m/z 577,30 (M + D . 211
EM m/z 533,30 (M + 1). 212
XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,30 (d, 1H, J=7,8Hz), 8, 11 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H, J=7,8Hz), 7,58 )t, 1H, J=7, 8 Hz) , 7,55 (d, 1H, J= = 8,4 Hz) , 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,65 (s, 1H) , 6,47 (d, O. 1H, J =8,4 Hz), O CM LO (s, 1H) , 4, 07 (q, 2H, J=7,2 Hz) , 3, 87 (m, 1H) f 3, 38 (m, 1H) , 3,23 (m, 1H) , 3,00 (m 2H) , 2,64 (m, 1H) , 2,50 (s, 3H) f 2,38 (m, 1H) , 1,35 (t, 3H, J=7, 2Hz) EM m/ z 533,30 (M + D . 213
EM m/z 533,30 (M + 1). 212 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 214
EM m/z 519,30 (M + 1). 215
EM m/z 563,30 (M + 1).
CL 216 217
EM m/z 505,10 (M + 1). EM m/z 563,30 (M + 1).
218
EM m/z 563,10 (M + 1). 213 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 219
EM m/z 561,40 (M + 1) 220
EM m/z 577,30 (M + 1) 221
EM m/z 524,45 (M + 1) 222
EM m/z 511,20 (M + 1) 223
EM m/z 573,40 (M + 1) 214 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 224
EM m/z 547,40 (M + 1) 225
EM m/z 547,40 (M + 1) α 226
EM m/z 546,40 (M + 1) 227
EM m/z 546,40 (M + 1) 228
NH2 EM m/z 559,40 (M + 1) 215 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z)
231
EM m/z 519,35 (M+l),
On-
216 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 233
XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,06 (d, 1H J=8, 0 Hz) , 7, 92 (s , 1H), 7,73 (dd, 1H, J=1,6 , 8, 0 Hz) , 7, 40 (t, 1H, J= 7,6 Hz) , 7,22 (m, 1H) , 7,10 (d, 1H, J=8, 8 Hz) , 6, 50 (d , 1H , J= 2 ,4 Hz), 6, 38 (dd, 1H, J=2, 0, 8 , 8 Hz) , 3, 67 (m, 4H) , 3,35 (m, 2H) , 3, 15 (m, 1H) , 2, 84 (m, 2H) , 2,69(m, 2H), 2 , 30 (s, 3H) , 2,01 (m, 2H) , 1,69 (m, 7H) , 1,27 (m, 1H) , 0, 95 (m, 1H) , 0,33 (m, 2H) , 0, 05 (m, 2H) ; EM m/z 62 6,5 (M + D . 234
EM m/z 561,4 (M + 1) . 235
EM m/z 547,25 (M + 1) .
XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,23 (d, 1H, J=7,6Hz), 8,15 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J=1,6r 8,0Hz), 7,56 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 7,36 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,63 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,51 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,83 (m, 6H), 3,34 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,23 (m, 2H); EM m/z 672,4 (M + 1). 236 217 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 237
238 239
240
EM m/z 590,4 (M +1), k 218 ΕΡ 1 660
458/PT Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 241
EM m/z 533,3 (M+l), 242
ΧΗ RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=1,2, 8,0Hz), 7,80 (d, 1H, J= 8,4 H z), 7,62 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J=8,0Hz), 7,05 (d, 1H, J=l,6Hz), 6,83 (dd, 1H, J=l,6, 8,4Hz), 3,86 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,00(m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m,2H), 1,72 (m, 6H), 1,45 (m, 2H); EM m/z 658,4 (M + 1) . 243
EM m/z 546,3 (M + 1). 244
EM m/z 591,2 (M + 1) . 245
EM m/z 547,3 (M + 1). 219 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 246 247
EM m/z, 591,2 (M + 1) EM m/z,546,1 (M + 1)
Cl 248 O HN N NH HN-S^ X O Et
/ " 1 O
EM m/z,560,2 (M + 1)
O N Ac 249
EM m/z,604,3 (M + 1) 220 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 250
EM m/z,559,4 (M + 1). 251
EM m/z,573,4 (M + 1). 252
EM m/z,573,4 (M + 1). 253
EM m/z,573,4 (M + 1). 221 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 254 255
EM m/z,519,1 (M + 1) EM m/z,563,1 (M + 1) 0 256
EM m/z,577,1 (M + 1). 257
EM m/z,530,4 (M + 1). 222 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 258
EM m/z,590,4 (M + 1). 259 260
EM m/z,588,2 (M + 1). EM m/z,546,4 (M + 1). 261
EM m/z, 520,4 (M + 1) .
223 ΕΡ 1 660 458/PT Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 262
EM m/z,534,4 (M + 1). 263
EM m/z,544,2 (M + 1). 264
265 224 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 266
EM m/z,577,1 (M + 1). 267
EM m/z,579,3 (M + 1) 268
269 225 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 270
EM m/z,590,3 (M + 1) 271 272
EM m/z,546,4 (M + 1) EM m/z,524,4 (M + 1)
273 226 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,17 9s,
1H0, 8, 15 (d, 1H, CO II •"D 0Hz) , 7 co 9dd, 1H , J=l, 2, 8, 0 Hz), 7, 86 (d, 1H, J=8 ,4hz), 7,61 (m, 1H) , 7 ,36 (m, 1H) , 7, 01 (d, 1H, J=l, 6Hz) , 6 ,81 (dd, 1H , J=l, 6, 8, 0Hz) , 4,10 (q, 2H, r- II •"D ,2Hz), 3, 45 (m ., 3H) , 2, 94 9m, 4H) , 2, 44 (s, 3H) , 2,08 (m, 2H) , 1, 94 (m , 2H) , 1,75 (m, 6H) , 1 ,49 (m, 1H) , 1, 37 (t, 3H, J=6 ,8Hz); EM m/z, 628,5 (M + D XH RMN - 400 MHz (CD3OD) δ 8, 17 (d, 1H, J=8, 0 Hz), 7, 93 (s , 1H), 7, 74 (dd, 1H, J=1 ,6, 8, 0Hz) , 7,47 (t, 1H, J= O co Hz) , 7,25 (m, 1H) , 7,13 (d, 1H, 8,8Hz), 6,48 (d, 1H, J =2,4 Hz) , 6,37 (dd, 1H , J=2, 4, 8, 8Hz) , 3, 66 (m, 4H) , 3, 34 (m, 2H) , 3,14 (m, 4H) , 2, 81 (m , 2H), 2,65 (m, 2H) , 2 ,98 (d, 2H, J=12Hz), 1,68 (m, 7H) , 1, 30 (m, 1H) , 1, 02 (d, 6H, J=6, 8 Hz) t 0, 99 (m, 1H) , 0,32 (m, 2H) , 0, 04 (m,2H); EM m/z, 639,5 (M + D XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,32 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8 ,11 (s, 1H) , 7, 92 (dd, 1H, J=l, 6, 8 ,0Hz), 7,65 (t, 1H, J= 7,6Hz), 7,43 (t, 1H , J= 7,6Hz), 7,28 (d, 1H, J=8, 4Hz), 6 ,67 (d, 1H, J=2,4Hz) , 6, 56 (dd, 1H, J=2 ,4, 8,8Hz), 4,03 (m,2H) , 3, 86 (m,4H), 3,73 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 3,35 (m 2H), 3,23 (m , 2H) , 2,85 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 1,19 (d 6H), 1,13 (m , 1H) , 0,48 (m, 2H) , 0,21 (m, 2H) ; EM m/ z,641,5 (M + 1) 276 227 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura 277
Dados FisicosΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,06 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,91 (S, 1H), 7,72 (dd, 1H), J=1,6, 8,0Hz), 7,39 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,20 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J=4,8 Hz), 6,48 (d, 1H, 2,4Hz), 6,36 (dd, 1H, J=2,4, 8,8Hz), 3,85 (m, 2H), 3,66 (m,4H), 3,56 (m,2H), 3,18 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,65 (t, 2H, J=12Hz), 2,29 (s, 3H), 2,05 (m,2H), 1,64 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 0,32 (m, 2H), 0,03 (m, 2H); EM m/z,628,5 (M + 1) XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,18 (d, 1H, 278
J=8, 0Hz) , 8,15 (s , 1H), 7,89 (dd, 1H, J=1,6 , 8, 0Hz) , 7, 56 (t, 1H , J= 7,2Hz), 7 , 38 (m, 1H) , 7 ,25 (d, 1H, J=8, 8 Hz) , 6, 65 (d, 1H, J=2 ,4 Hz) , 6, 53 (dd, 1H, J=2 ,4, 8, 8 Hz) , 3, 82 (m, 4H) , 3,49(m, 2H) , 3 ,31 (m, 1H) , 2, 95 (m, 2H) , 2,83 (m 6 2H) , 2, 47 (s, 3H) , 2,17 (m, 2H) , 1, 86 (m, 7H) , 1,52 (m, 1H) , 1,15 (m, 1H) ! 0,49 (m l, 2H) , 0,21 (m, 2H) ; EM m/z, 670,4 (M + D 279
EM m/z, 641,5 (M + 1)
O n// Λ
XH RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,85 (t, 1H, J=l,6Hz), 7,83 (t, 1H, J=l,6Hz), 7,57 (m, 1H), 7,32 (m,1H), 7,02 (d, 1H, J=l,2Hz), 6,81 (dd, 1H, J=l,6, 8,4Hz), 4,05 (q, 2H, J=6,8Hz), 3,36 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J=6,8Hz); EM m/z,560,4 (M + 1) 280 228 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 281
MMS m/z,600,5 (M + 1) 282
RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,30 (d, 1H, J=8,0Hz), 8,21 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,91 (dd, 1H, J=l,63, 8,0 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=1,6, 8,4 Hz), 4,30 (m, 2H), 4,13(q, 2H, J=7,2 Hz), 3,60 (m, 4H), 3,16 (m, 2H),1,41 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,90 9d, 6H, J=6,8 Hz); EM m/z, 573,40 (M + 1) 283
681,5 (M + 1) 284
EM m/z, 559,4 (M + 1) 229 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 285
EM m/z, 577,3 (M + 1) 286
/
RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,28 (s, lg, 1H) , 8,,11 (s , lg, 1H) , 7,89 (d, 1H J=8, 4 Hz) , 7, 53 (s , lg, 1H) , 7,35 (t, 1H, J = 6, 0 Hz) , 7,29 (m, 1H) , 6, 30 (s, 1H) , 6,20 (d, 1H, J 7,8 Hz) , 4,07 (q, 2H, J =7,2 Hz) , 4, 02 (m, 1H) , 3, 68 (m, 1H) , 3, 60 (m 1H) , 3,54 (m, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 2, 95 (s, 6H) , 2,57 (m, 1H) , 2,51 (s 3H) , 2,25 (m, 1H) , 1,30 (t, 3H, J=7, 2 Hz) ; EM m/z, 590, 3 (M + D 287
EM m/z, 533,3 (M + 1) 288
EM m/z, 565,3 (M + 1) 230 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 289
EM m/z, 546,4 (M + 1) 290
RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,29 (d, 1H, J=8, 4 Hz) , 8, 24 (s, 1H) , 7,91 (dd f 1H, J=l, 2 , 7, 8 Hz) , 7,57 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H, J=7 ,2 Hz) , 6, 98 (d, 1H J=9, 0 Hz) , 6, 77 (dd , 1H , J=3 ,0, 9, 0 Hz) , 4,18 (t , 2H, J -4, 8 Hz) , 3, 82 (s, 3H) , 3, 56 (m, 2H) , 3, 17 (t 2H, J=4, 8 Hz) , 3 ,3 (s, 1H) , 3, 01 (m 2H) , 2,53 (s, 3H) , 1,92 (m, 2H) , 1,79 (m, 3H) , 1, 53 (m, 1H) ; EM m/ z, 591, 3 (M + D 291
N' EM m/z, 521,4 (M + 1)
RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,28 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H, J=2,4, 7,8 Hz), 7,55 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,44 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,2 Hz), 6,99 (dd, 1H, J=3,6, 9,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J=3,0, 9,0 Hz), 4,18 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,51 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,29 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM m/z,535,4 (M + 1) 292 231 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 293
RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,31 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,14 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J=1,2, 7,8 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,33 (t, 1H,
J=7, 8 Hz) , 6, 96 (d , 1H , J=9, 0 Hz) , 6, 76 (dd, 1H, J= 3, 0, 8 ,4 Hz) f 4,18 (t, 2H, J =4,2 Hz) , 3,80 (s, 3H) , 3, 55 (m, 2H) , 3, 46 (t, 2H, J = 4,8 Hz) , 3, 00 (t f 2H, O CM i—1 II •"D Hz) , 2,50 (s, 3H) , 1, 89 (m, 2H) , 1 ,77 (m 3H) , 1,52 (m, 1H) ; EM m/z,54 7 ,4 (M + D 294
295
RMN 400 MHz (CD3OD) δ , 8 , 33 (d, 1H, J=8, 4 Hz) , 8 ,14)s, 1H) , 7,90 (dd, 1H, J=l, 2 , 7 ,8 Hz) , 7,57 (m, 1H) , 7,53 (d, 1H, J=3, 0 Hz) , 7,33 (t, 1H, J=7, 2 Hz) , 6 ,95 (d, 1H, J=9, 0 Hz) , 6, 74 (dd, 1H , J=3,0 , 9,0 Hz) , 4,17 (t, 1H, J =4, 8 Hz) , 3, 80 (s, 3H) , 3, 51 (m, 4H) , 3,27 (m, 2H), 2,50 (s, 3H) , 1,85 (m , 4H0, 1,70 (m, 4H) ; m/z, 561,4 (M + 1) 296
EM m/z,587,4 (M + 1) 232 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z)
EM m/z,589,4 (M + 1) EM m/z,590,4 (M + 1) EM m/z,589,4 (M + 1) EM m/z,591,4 (M + 1) 233 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 301
EM m/z,606,4 (M + 1) 303
O II HN-S n O
EM m/z,574,4 (M + 1)
304
EM m/z,618,2 (M + 1) 305
EM m/z,588,2 (M + 1) 234 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 306
EM m/z,562,4 (M + 1) 307
EM m/z,530,4 (M + 1) α N— 308
EM m/z,562,4 (M + 1) 309
EM m/z,576,2 (M + 1) HN Λ 235 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 310 O HN N NHTi-
OEt EM m/z,546,5 (M + 1)
HN
Λ 311
EM m/z,558,2(M+l) 312
EM m/z,604,5(M+l) 313
EM m/z,616,5(M+l) 236 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 314
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z)
RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,17 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,88 (m, 2H), 7,56 (t, 1H, CO II •"D 0 Hz) , 7, 37 (m, 1H) , 7, 17 (d, 1H, CO co II >"0 Hz) , 6,61 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 6, 47 9dd ., 1H, J =2, 4, ^r1 co Hz) , 3,75(m, 7H), 3, 12 (m, 4H) 2,42 (s, 3H) ; EM m/z,489 ,1 (M + 1) 315
EM m/z, 546, 4(M+l) RMN 400 MHz (CD30D) 5 8,22 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,90 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=l,6, 8,0Hz), 7,55 (m, 1H), 7,34 (m, 1H) , 7,27(d, 1H, 316
J=8,8Hz), 6,59 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,45 (dd, 1H, J=l,6, 8,8 H), 4,00 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,75 (t, 4H, J= 4,8 Hz), 3,10 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,94 (m, 6H), 1,25 (t, 3H, J=6,8Hz); EM m/z,503,2 (M+l) 317
EM m/z,575,4 (M + 1) 237 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 319 320
EM m/z,573,4 (M + 1)
EM m/z,586,1 (M + 1)
RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,: 24 9d, 1H, Γ- II •"D . 6 Hz) , 8, 17 9s, 1H) , 7, 94 9dd, 1H, J= :1,6, 8, 0 Hz) , 7 , 60 (t , 1H, r- II •"D . 6 Hz) , 7, 44 (m, 1H) , 7, 39 (t, 1H r- II . 23 Hz) , 6 , 68 (s f 1H) , 6 , 50 (m, 1H) , . 4 ,10 (q, 2H, J: =7 ,2 Hz) , 3,84 (m, 4H) , 3 ,16 (m, 4H) , 2 , 83 (t, 2H, r- II •"D . 2 Hz) , 1, 37 (m, 6H) , 0, 75 (t, 3H r- II . 6 Hz) ; EM m/z,591 ,1 (M + D
322
NH
•OMe EM m/z,572,4 (M + 1) 238 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 323
a. 324
CL 325 326 327
EM m/z, 589,4 (M + 1) EM m/z, 589,4 (M + 1) EM m/z, 587,4 (M + 1) 239 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 328
EM m/z,587,4 (M + 1) 329
EM m/z, 586,4 (M + 1) 330
EM m/z, 587,1 (M+ 1) 331
EM m/z, 586,4 (M + 1) 332
EM m/z, 600,2 (M + 1) 240 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 333
EM m/z, 434,2 (M + 1) 334
EM m/z, 520,0 (M +1) 335
336
EM m/z, 543,2 (M + 1) 338
RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,18 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,98 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=l,6, 8,0 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,46 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 6,83 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM m/z,418,1 (M+l)
340 241 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 341
EM m/z, 600,4 (M + 1) / 342
EM m/z, 602,4 (M + 1) EM m/z 593,00/595,00 (M +1) 343
345
^ RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 8,95 (s, lg, 1H), 8,49 (s, lg, 2H), 7,80 (dd J = 7,54, 2,13 Hz, 1H), 7,34 (t, J 8,36, 2H), 7,14 (m, 3 H), 6,93 (m, 3H); EM m/z 540,10 / 542,10(M+1) EM m/z 508,10 / 508,10 (M +1) 346 242 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 522,10/524,10(M+l) 347
EM m/z 458,10/458,10 (M + 1) 349 350352 353 354
EM m/z, 472,10 / 474,10 (M + 1) EM m/z, 571,20 /573,10 (M + 1) EM m/z, 448,10/450,10 (M + 1) EM m/z 464,10/466,10(M +1) 243 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do Composto 356 357 358
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 563,20 / 565,20 (M +1) EM m/z 412,10/414,10(M+l) EM m/z 428,10/430,10 (M +1) 360 EM m/z 527,20 / 529,20 (M +1)
361 244 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 362 EM m/z 508,00 / 510,05 (M + 1) N‘
I 363 EM m/z 607,10 / 609,10 (M + 1) .0
364 EM m/z 563,10 / 565,10 (M + 1)
365 EM m/z 487,10 / 489,10 (M + 1) 367 368
EM m/z 591,20 / 593,20 (M + 1) EM m/z 605,20 / 607,20 (M + 1)
245 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 369 EM m/z 448,10 / 450,10 (M + 1)
370
372 XH RMN 600 MHz (DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 8,25 s, (1H), 7,75 (dd, 7, 87, 1,40 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H) , 7,30 (dt, J = 8,05, 0,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8, 88, 3, 04 Hz, 3,70 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H), 2,58 (s, EM m/z 563,20 / 565,20 (M + 1)
373 EM m/z 519,20 / 521,20 (M +1)
374 EM m/z 533,20 / 535,20 (M + 1)
375 EM m/z 476,20 / 478,20 (M + 1)
246 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 376
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) XH RMN 600 MHz (DMSO-de) δ 9,39 (s, 1H) , 8, 37 (s, 1H) , 8,27 (s , 1H) , 8, 25 (s f 1H) , 7,88 (t, J = 6, 02 Hz, 1H) , 7, 78 (dd, J = 7,94, 1 , 35 Hz, 1H) , 7, 50 (dt, J = 8,24, 1 ,89 Hz, 1H) , 7, 40 (s, 1H) , 7,25 (t , J = 7,39 Hz f 1H) , 6, 90 (d, J = 8, 92 Hz, 1H) 5, 65 (dd, J = 8,87, 3, 03 Hz, 1H) , 3, 70 (s, 3H) , 3,54 (s f EM m/z 591,20 / 593,20 (M + 1) 378 379
EM m/z 547,20 / 549,20 (M + 1)
380 EM m/z 561,20 / 563,20 (M +1)
381 EM m/z 548,20 / 550,20 / 552,20 247 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 382
Estrutura
383
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 548,20 / 550,20 / 552,20 (M + 1) EM m/z 563,30 / 565,30 (M + 1)
384
EM m/z 577,30 / 579,30 (M + 1) 385 EM m/z 591,40 / 593,30 (M + 1) 386 387
EM m/z 605,40 / 607,40 (M + 1) EM m/z 617,40 / 619,40 (M + 1) 248 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto388
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 619,40 / 621,40 (M + 1) 389
EM m/z 576,30 / 578,30 (M + 1) 390 EM m/z 563,30 / 565,30 (M + 1) 391
EM m/z 560,40 / 562,40 (M + 1) 392 EM m/z 574,40 / 576,50 (M + 1)
'N"\
HN N^N
Cl XH RMN 400 MHz (DMSO-de) δ 9,47 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,37 Hz, 1H) , 8,36 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,07 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,69 Hz, 1H) , 7,32 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 12,67, 2,42 Hz, 1H), 6,49 (m, 1H) , 5,16 (m, 1H), 4,01-3,68 (m, 3H), 3,48-EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1) 393 249 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 394
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z)
395
EM m/z 573,40 / 575,40 (M + 1) 396
EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1) 397
EM m/z 586,40 / 588,40 (M + 1) 398
EM m/z 586,40 / 588,40 (M + 1) 399 EM m/z 560,40 / 562,40 (M + 1)
250 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 400
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) XH RMN 400 MHz (DMSO-de) δ 10,30 (s,
lg, 1H) , 9,53 (s , 1H) , 8,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H) , 7,90 (dd , J = 7,91 ,1,25 Hz, 1H) , 7,64 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 ,70 Hz, 1H) , 7 , 38 (t, J = 7,48 Hz, 1H) , 6, 67 (dd, J = 13,68, 2,49 Hz, 1H) , 6, 4 6 (m, 1H) , 5,19 (m, 1H) , 4,04 (m, EM m/z 573,20 / 575,20 (M + D
401
402 EM m/z 573,20 / 575,20 (M + 1)
403 EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1)
404 EM m/z 573,401575,40 (M + 1)
251 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 405
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1) 406
EM m/z 586,40 / 588,40 (M + 1) 407 408
EM m/z 586,40 / 588,40 (M + 1)
XH RMN 600 MHz (CD3OD) δ 8,18 (d, J
7, 80 Hz, 1H) , 8, 03 (s, 1H) , Γ ΟΟ Γ- (dd, J = 7,96, 1,21 Hz, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,25 (t, J = 7 ,82 Hz, 1H), 6, 59 (s, 1H) , 6,40 (d, J = 8,56 Hz, 1H) , 5, 13 (s, 1H) , 3,78 (m, 4H) , 3, 30 (m, 2H) , 3,28 (s, 3H) , 2,92 (m 2H) , 2,56 (m, 1H) , 2,30 (m, 2H) , 0, 89 (d, J =EM [ m/ z 547, 40 / 549,40 (M + D
409 252 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 410 / 9 EM m/z 547,40 / 549,40 (M + 1) 411 412 413
EM m/z 587,50 / 589,40 (M + 1) EM m/z 588,50 / 590,40 (M + 1) EM m/z 637,50 / 639,50 (M + 1) 414 EM m/z 638,50 / 640,50 (M + 1)
α o 415 EM m/z 602,50 / 604,50 (M + 1) 416
EM m/z 583,40 / 585,40 (M + 1) 253 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 417 418 419 420 421
Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 584,40 / 586,40 (M + 1)
EM m/z 548,40 / 550,40 (M + 1) EM m/z 540,40 / 542,40 (M + 1)
EM m/z 541,40 / 543,40 EM m/z 505,40 / 507,40 (M + 1) (M + 1) 422
EM m/z 667,30 / 669,30 (M + 1) 423 EM m/z 632,30 / 634,30 (M + 1)
254 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número Estrutura do
Composto
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) 424 EM m/z 573,40 / 575,40 (M + 1)
425
XH RMN 4 00 MH: z (CD3OD) δ 8,34 (d, J 8,4 Hz, 1H) , 8, 13 (s, 1H), 7,96 (dd J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,43 (m, 2H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6 ,57 (m, 1H) , 4,07 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H) , 3,02 (t, J= 10, 6 Hz, 1H) , 2,80 (t, J=ll,8, 1H) , 2, 65 (m, 4H) , 2,54 , (s , 3H), 2, 26 (s, 6H) , 1,56 (m, 4H) , 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 6H) , EM m/ z 574,20 (M + D . 426 EM m/z 603,20 (M + 1) .
255 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 427
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 504,20 (M + 1) . 428
EM m/z 585,30 (M + 1). 429 EM m/z 627,20 (M + 1).
256 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 430
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 616,20 (M + 1) . 431
EM m/z 602,20 (M + 1). 432 EM m/z 562,10 (M + 1).
257 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 433
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 408,1 (M+l), 434
HN
EM m/z 421,1 (M + 1) . 435
EM m/z 421,1 (M+l), 436 EM m/z 480,10 (M + 1).
258 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 437
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 394,10 (M+l), 438 439
EM m/z 408,10 (M+l), XH RMN 4 00 MH z (CD3OD) δ 8, 34 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8 ,13 (s, 1H) , 7, 96 (dd, J = 1,3 , 7,9 H z, 1H) , 7,64 (t , J 7,9 Hz, 1H) , 7 ,43 (m, 1H) , 7, 13 (d, J=2, 8 H z, 1H) f 6, 24 (d , J = 2 ,8 Hz, 1H) , 4, 08 (m, 1H) , 3,41 (m, 1H) , 2,58 (s, 6H) , 2,54 (s, 3H) , EM m/ z 57 4,20 (M+l ) , 440 EM m/z 468,20 (M + 1).
O
259 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 441
Estrutura
O
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 552,30 (M + 1). 442 EM m/z 592,30 (M + 1) 443
EM m/z 504,20 (M + 1) 260 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 444
Estrutura
/Cl
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 588,30 (M + 1) 445
EM m/z 628,30 (M + 1) 446 EM m/z 617,20(M + 1)
O
261 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 447
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 503,20 (M + 1) 448 449
EM m/z 587,20 (M + 1) EM m/z 627,30 (M + 1) 262 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 450
Estrutura
O
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 616,30 (M + 1) 451
EM m/z 549,30 (M + 1) 452 EM m/z 509,30 (M + 1)
263 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 453
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 495,20 (M + 1) 454
/ EM m/z 495,20 (M + 1)
/ 455 EM m/z 585,20 (M + 1)
O 264 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 456
Estrutura
Cl
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 545,20 (M + 1) 457 EM m/z 531,20 (M + 1) 458
O
/ EM m/z 531,20 (M + 1)
/ 265 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 459
Estrutura
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 584,30 (M + 1) 460
EM m/z 544,20 (M + 1) 461 EM m/z 530,20 (M + 1)
O
266 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ Número do Composto 462
Estrutura
O II
Dados Fisicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-d6) e/ou EM (m/z) EM m/z 530,20 (M + 1) 463 EM m/z 601,30 (M + 1)
V"Ho HN
Cl
X J HN N
464 EM m/z 626,30 (M + 1)
O 267 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo 54: Ensaio com Quinase ZAP-70 isento de células O ensaio com quinase ZAP-70 baseia-se na transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) resolvida no tempo. Incubam-se a ZAP-70 80 nM com a Lck 80 nM (proteína-tirosina-quinase de células T linfóides) e ATP 4 μΜ em tampão de quinase ZAP-70 (Tris 20 mM, pH 7,5, NasVCp 10 μΜ, DTT 1 mM, MnCl2 1 mM, BSA a 0,01%, Tween-20 a 0,05%) durante I hora à temperatura ambiente num tubo de polipropileno siliconizado. Depois, adiciona-se o inibidor selectivo de Lck, PP2 (1-terc-butil-3-(4-clorofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina; Alexis Biochemicals) (concentração final de 1,2 μΜ) e incuba-se durante mais 10 min. Misturam-se 10 pL desta solução com os 10 pL de péptido biotinilado LAT- II (1 μΜ) como substrato e 20 pL de diluições em série de inibidores e incuba-se durante 4 horas à temperatura ambiente. A reacção pela quinase é terminada com 10 pL de uma solução de EDTA 10 mM em tampão de detecção (Tris 20 mM, pH 7,5, BSA a 0,01%, Tween-20 a 0,05%). Adicionam-se 50 pL de anticorpo anti-fosfotirosina marcado com európio (Eu-PT66; concentração final de 0,125 nM); e 50 pL de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC; concentração final de 40 nM) em tampão de detecção. Após 1 hora de incubação à temperatura ambiente mede-se a fluorescência no contador Victor2
Multilabel Counter (Wallac) a 665 nm. Os valores de ruido de fundo (controlo inferior) são obtidos na ausência de amostras de teste e ATP e são subtraídos a todos os valores. Os sinais obtidos na ausência de amostras de teste são tomados como 100% (controlo superior). A inibição obtida na presença de compostos de teste é calculada como a percentagem de inibição do controlo superior. A concentração de compostos de teste que resulta em 50% de inibição (IC5o) é determinada a partir das curvas de resposta à dose. Neste ensaio, os agentes da invenção têm valores de IC50 na gama de 10 nM a 2 pM, preferivelmente de 10 nM a 100 nM. A quinase ZAP-70 recombinante é obtida como se segue: um ácido nucleico que codifica ZAP-70 humana de comprimento completo (GenBank #L05148) é amplificado a partir de uma biblioteca de ADNc de Jurkat por RT-PCR e é clonado no vector pBluescript KS (Stratagene, Califórnia, EUA). A autenticidade da inserção do ADNc de ZAP-70 é validada por análise da sequência completa. Este plasmideo dador é então utilizado 268 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ para construir um vector de transferência de baculovirus recombinante com base no plasmídeo pVL1392 (Pharmingen,
Califórnia, EUA) que possui em adição uma marca de hexa-histidina N-terminal. Após co-transfecção com ADN virai de
AcNPV, 10 isolados virais independentes são derivados por via de purificação por formação de placas virais, amplificados em pequenas escala e subsequentemente são analisados quanto a expressão de ZAP-70 recombinante por Western Blot utilizando um anticorpo anti-ZAP-70 comercialmente disponível (Clone 2F3.1, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY, EUA). Por amplificação adicional de uma placa virai recombinante positiva, preparam-se reservas de vírus tituladas que se utilizam para infecção de células Sf9 crescidas em meio SF900 II isento de soro (Life Technologies, Basel, Suíça) sob condições optimizadas definidas. A proteína ZAP-70 é isolada do lisado de células Sf9 infectadas por cromatografia de afinidade numa coluna Ni-NTA (Qiagen, Basel, Suíça). A ZAP-70 recombinante marcada com His está também disponível em PanVera LLC, Madison, Wisconsin, EUA. LAT-11 (ligante para activação de células T): O péptido LAT-11 biotinilado (Biotina-EEGAPDYENLQELN) utilizado como substrato no ensaio com quinase ZAP-70 é preparado em analogia com métodos conhecidos de síntese peptídica. O grupo Fmoc N-cx de Fmoc-Asn(Trt)-oximetil-4-fenoximetil-co(poliestireno-l%-divinilbenzeno), com teor de Asn de aprox. 0,5 mmol/g, é clivado utilizando piperidina, a 20% em DMF. Quatro equivalentes por grupo amino de Fmoc-aminoácido protegido nas suas cadeias laterais [Asp(OtBu), Glu(OtBu), Asn(Trt), Gin(Trt) e Tyr(tBu)] são acoplados utilizando DIPCDI e HOBt em DMF. Após montagem completa da cadeia peptídica o grupo protector Fmoc terminal é removido com piperidina em DMF como anteriormente. É então acoplado ácido L ( + )-biotinilamino-hexanóico ao grupo amino terminal utilizando DIPCDI e HOBt em DMF utilizando quatro equivalentes dos reagentes durante quatro dias à TA. O péptido é clivado da resina de suporte e todos os grupos protectores das cadeias laterais são removidos simultaneamente utilizando um reagente consistindo em dodecilmetilsulfureto a 5% e água a 5% em TFA durante duas horas à TA. As partículas de resina são removidas por 269 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ filtração, lavadas com TFA e o produto é precipitado a partir dos filtrados combinados pela adição de 10 a 20 volumes de éter dietilico, é lavado com éter e seco. O produto é purificado por cromatografia numa coluna C-18 de silica de poros largos utilizando um gradiente de acetonitrilo em ácido fosfórico aquoso a 2%. As fracções contendo o composto puro são recolhidas, filtradas através de uma resina de permuta aniónica (Biorad, AG4-X4 na forma de acetato) e liofilizadas para obter o composto do titulo. EM: 1958, 0 (M-H)_1
Exemplo 56: Ensaio de crescimento de células tumorais independente de ancoragem Células 4T1 de carcinoma mamário de ratinho (5 x 103) são plaqueadas em placas de 96 poços Ultra low Attachment (#3474, Corning Inc.) em 100 yL de meio de Eagle modificado por Dulbecco contendo FBS a 10%. As células são cultivadas durante 2 h e adicionam-se inibidores em várias concentrações numa concentração final de DMSO de 0,1%. Após 48 h, ensaia-se o crescimento celular com o kit-8 de contagem de células (Wako Pure Chemical), que utiliza um sal de tetrazólio solúvel em água WST8. Adicionam-se 20 yL do reagente a cada poço e as células são adicionalmente cultivadas durante 2 h. A densidade óptica é medida a 450 nm. Determina-se a concentração de composto que causa 50% de inibição do crescimento.
Exemplo 59: Actividade in vivo no modelo de xenoenxerto no ratinho nu:
Ratinhos nus BALB/c fêmeas ou machos (5-8 semanas de idade, Charles River Japan, Inc., Yokohama, Japão) são mantidos sob condições estéreis com água e alimento ad libitum. Os tumores são induzidos por injecção subcutânea de células tumorais (linha celular epitelial humana MIA PaCa-2; European Collection of Cell Cultures (ECACC), Salisbury, Wiltshire, RU, Número de Catálogo 85062806; linha celular de um indivíduo do sexo masculino Caucasiano de 65 anos de idade; linha celular de carcinoma pancreático humano indiferenciado) no flanco esquerdo ou direito de ratinhos sob anestesia com Forene® (Abbott Japan Co., Ltd., Tokyo, Japão). O tratamento com o composto de teste é iniciado quando os volumes tumorais médios atingem aproximadamente 100 mm3. O 270 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ crescimento tumoral é medido duas vezes por semana e 1 dia após o último tratamento por determinação do comprimento de dois eixos perpendiculares. Os volumes tumorais são calculados de acordo com métodos publicados (veja-se Evans et al., Brit. J. Câncer 45, 466-8, 1982) . A eficácia antitumoral é determinada como o aumento médio do volume tumoral dos animais tratados dividido pelo aumento médio do volume tumoral dos animais não tratados (controlos) e, após multiplicação por 100, é expressa como delta T/C [%] . A regressão do tumor é reportada como as alterações médias do volume tumoral dos animais tratados dividido pelo volume tumoral médio no inicio do tratamento e, após multiplicação por 100, é expressa como regressão [%]. O composto de teste é administrado por via oral diariamente com ou sem dias de folga de fármaco. Como alternativa à linha celular MIA PaCa-2, pode também utilizar-se outra linha celular da mesma maneira, por exemplo: • a linha celular de carcinoma da mama 4T1 (Número ATCC CRL-2539; veja-se também Câncer. 88(12 Sup.), 2979-2988, 2000) com ratinhos BALB/c fêmea (injecção na almofada de gordura mamária).
Com base nestes estudos, um composto de fórmula I de acordo com a invenção apresenta eficácia terapêutica especialmente contra doenças proliferativas responsivas a uma inibição de uma tirosina-quinase.
Exemplo 60: Comprimidos
Preparam-se da maneira usual comprimidos compreendendo 50 mg de ingrediente activo, por exemplo um dos compostos de fórmula I descritos nos Exemplos 1 a 131, e possuindo a seguinte composição.
Composição: ingrediente activo 50 mg amido de trigo 150 mg lactose 125 mg ácido silicico coloidal 12,5 mg talco 22,5 mg estearato de magnésio 2,5 mg
Total: 3 62,5 mg 271 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Preparação: Ο ingrediente activo é misturado com uma porção do amido de trigo, com a lactose e o ácido silicico coloidal e a mistura é forçada através de um peneiro. Uma outra porção do amido de trigo é transformada em pasta, num banho água, com cinco vezes a quantidade de água e a mistura de pós é amassada com a pasta até se obter uma massa ligeiramente plástica. A massa plástica é prensada através de um peneiro de cerca de 3 mm dimensão da rede e seca, e os resultantes grânulos secos são novamente forçados através de um peneiro. Depois, o restante do amido de trigo, o talco e o estearato de magnésio são misturados e a mistura é prensada para formar comprimidos pesando 145 mg e possuindo uma fenda de partição.
Exemplo 61: Cápsulas Moles
Preparam-se da maneira usual 5000 cápsulas de gelatina moles compreendendo cada uma 50 mg de ingrediente activo, por exemplo um dos compostos de fórmula I descritos nos Exemplos 1 a 131:
Composição: ingrediente activo 250 g
Lauroglykol 2 litros
Preparação: O ingrediente activo pulverizado é suspenso em Lauroglykol® (laurato de propilenoglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e moido num pulverizador em húmido até um tamanho de partícula de aprox. 1 a 3 ym. Porções de 0,419 g da mistura são então dispensadas em cápsulas de gelatina mole utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas. 272 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Resultados biológicos:
Exemplo FAK IC50 (nM) Phos IC50 (pM) Crescimento IC50 (pM) Migração de Células T IC50 (pM) IGF-lR IC50 (pM) 1.00 140 0,7 >10 2.00 13 1,2 3.01 44 0,34 >10 3.02 36 0,85 4 3.03 9,1 0,14 0,8 3.04 32 0,53 2 3.05 21 0,17 2 > 10 3.06 13 0,11 2 3.07 16 0,45 2 3.08 74 0,3 6 3.09 48 0,5 0,7 3.10 52 0,95 >10 3.11 9 0,04 0,3 0,2 3.12 5,4 0,01 1 3.13 58 1,7 0,6 0,74 3.14 54 0,4 5 3.15 7 0,02 0,8 0,94 3.16 48 1,1 3 3.17 2,8 0,03 0,2 <0,08 3.18 130 1,5 9 3.19 6,8 0,35 0,8 0,1 3.20 16 0,22 0,3 3.22 120 0,9 2 3.23 38 0,39 0,5 3.24 64 3,5 5 3.25 22 0,3 0,3 0,81 3.26 50 0,79 2 3.28 43 0,71 0,7 3.29 89 0,6 >10 3.30 69 0,6 3 3.31 13 1,1 5 3.32 14 0,18 0,49 0,28 0,12 3.33 2,9 0,03 0,05 0,09 0,13 3.34 7 0,1 0,24 0,13 <0,08 3.35 13 0,02 0,17 0,8 3,55 273 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo FAK IC50 (ηΜ) Phos IC50 (μΜ) Crescimento IC50 (μΜ) Migração de Células T IC50 (μΜ) IGF-lR IC50 (μΜ) 3.36 43 1,8 2,8 3.37 39 1,1 2,6 3.38 64 1,7 3,8 3.39 2 0,02 0,03 1 0,09 3.40 9 >10 0,9 3.41 22 >10 0,43 3.42 29 0,35 0,3 3.43 5,6 0,2 0,11 0,27 3.44 11 0,05 0,09 0,09 3.45 0,9 0,02 0,02 3.46 4 0,1 0,18 0,3 3.47 1 ο,ι 0,06 3.48 7 0,07 0,3 0,21 3.49 39 10 0,39 3.50 13 0,12 1 1,19 3.51 29 0,2 0,4 0,41 3.52 29 0,42 2 3.53 6 0,07 0,21 3.54 0,9 0,01 0,07 <0,08 3.55 34 >10 3 3.56 28 0,53 0,15 3.57 28 0,61 3 3.58 21 0,08 0,3 0,14 3.59 95 1,2 >10 3.60 90 0,93 2 3.61 12 10 >10 3.62 63 >10 >10 3.63 27 >10 >10 3.64 5 0,13 0,7 0,21 3.65 8 0,08 ο,ι 0,15 3.66 1 0,08 0,07 0,25 3.67 6 0,38 0,39 3.68 5,5 0,2 0,63 1 3.69 4 0,2 0,11 0,58 3.70 3,5 0,02 0,13 3.71 11 0,05 0,08 274 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo FAK IC50 (ηΜ) Phos IC50 (μΜ) Crescimento IC50 (μΜ) Migração de Células T IC50 (μΜ) IGF-lR IC50 (μΜ) 3.72 2,1 0,11 0,06 3.73 11 0,03 0,29 1,63 3.74 15 ο,ι 0,15 3.75 72 0,5 1,3 3.76 15 0,29 1,3 0,7 3.77 65 >10 3 3.78 10 >10 0,22 3.79 5 1,3 0,12 3.80 12 0,22 0,45 5 3.81 21 0,52 0,98 >10 3.82 4,8 0,2 0,07 3.83 20 0,08 0,32 0,68 3.84 10 1 0,08 6.00 110 0,35 5 7.00 5,3 0,21 0,47 0,04 0,19 7.01 4,7 0,6 0,54 0,19 7.02 7,5 ο,ι 0,36 0,77 7.03 2,9 0,3 0,39 0,27 7.04 5,2 1 0,29 7.05 6,2 0,3 0,2 0,25 7.06 17 0,8 1,09 0,25 7.07 4,1 0,9 0,18 7.08 8,7 0,8 1 7.09 8,2 1 0,85 7.10 6, 6 1 0,98 7.11 2,5 0,6 1,2 0,77 7.12 1,9 0,9 1 0,3 0,62 7.13 5,5 0,8 1,22 1 7.14 7,6 0,3 0,36 0,33 7.15 4,5 0,06 0,19 0,26 7.16 6,4 0,2 0,42 7.17 4,3 0,7 0,69 7.18 6,2 0,5 0,7 7.19 13 0,33 7.20 2,5 >10 0,11 7.21 3,3 >10 0,46 EP 1 660 458/PT 275 Exemplo FAK IC50 (nM) Phos IC50 (μΜ) Crescimento IC50 (μΜ) 7 . 22 25 0,48 7 . 23 1,4 0,25 7 . 24 5,1 0,09 7 . 25 13 0,2 0,73 7 . 25 2 >10 0,57 7 . 26 4,1 0,15 7 . 27 21 0,5 0,22 7 . 28 34 1 0,15 7 . 29 57 2 0,48 7 . 30 2,1 0,3 8. 01 6, 6 0,6 0,33 8. 02 2,4 0,5 0,99 8. 03 13 0,22 1 8. 04 8 >10 1,1 9. 01 22 0,36 1 9. 02 15 0,5 0,81 9. 03 18 0,1 0,37 9. 04 13 0,2 0,73 9. 05 22 0,36 1,6 9. 06 23 3 0,4 9. 07 17 >10 0,26 10 .01 39 1 0,44 10 .02 26 0,9 1,06 10 .03 23 0,9 2,4 11 .01 9 0,7 0,85 11 .02 4,1 0,8 0,69 11 .03 26 0,41 0,1 11 .04 4,3 >10 3,2 12 .01 2,5 0,09 0,4 12 .02 1,6 0,05 12 .03 2,3 0,25 12 .04 1,1 0,14 12 .06 2,6 13 .01 65 0,81 14 .01 19 0,2 1,47 14 .02 190 2 1,1 Migração de Células T IC50 (μΜ) IGF-lR IC50 (μΜ) 1 >10 0,6 0,6 0,3 0,22 0,28 1 276 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo FAK IC50 (ηΜ) Phos IC50 (μΜ) Crescimento IC50 (μΜ) Migração de Células Τ IC50 (μΜ) IGF-1R IC50 (μΚ 14.03 30 10 1,01 14.04 18 0,54 14.05 37 >10 1 14.06 63 10 1,11 14.07 7,5 0,2 1,4 15.01 15 10 0,47 15.02 21 >10 0,66 15.03 44 2 1,67 16.01 44 >10 4 16.02 6 >10 0,6 16.03 21 3 >10 16.04 9,5 >10 0,92 16Β 11 3 7 16.C 28 0,9 >10 18.01 19 >10 1,29 19.01 <1 0,2 0,3 0,29 1,41 19.02 1,6 0,13 0,38 - 0,91 19.03 <1 0,3 0,09 0,64 19.04 1,6 0,2 0,34 0,14 19.05 1,8 0,2 0,67 0,07 0,47 19.06 5 1 0,7 19.07 2,1 0,3 0,11 19.08 3,2 0,03 0,4 0,29 0,13 19.09 1,3 0,17 0,39 0,3 0,48 19.10 1,3 0,06 0,56 1,02 19.11 38 >10 2 19.12 9 >10 0,7 0,63 19.13 2,5 0,3 1,1 19.14 2,6 0,4 1,13 0,44 19.15 3,1 0,5 0,36 19.16 2,3 0,7 1,1 19.17 1 >10 0,17 19.18 7 0,13 0,87 19.19 5,7 0,4 19.20 1,6 0,03 0,07 0,23 19.21 84 >10 1,71 277 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo FAK IC50 (ηΜ) Phos IC50 (μΜ) Crescimento IC50 (μΜ) Migração de Células T IC50 (μΜ) IGF-lR IC50 (μΚ 19.22 3,4 0,12 0,51 19.23 6,4 0,7 0,71 19.24 1,8 0,05 0,12 19.25 7,2 1 0,49 0,24 19.26 6,1 ο,ι 0,3 19.27 1,5 0,3 0,4 19.28 4,8 ο,ι 0,12 0,3 0,46 19.29 1,9 19.30 <1 0,06 ο,ι 19.31 1,8 0,4 0,38 19.32 1,4 0,2 0,31 20.01 10 0,3 0,18 0,25 0,7 20.02 9 0,12 0,17 0,75 0,52 20.03 42 0,4 2,5 2,78 20.04 23 0,58 1,9 20.05 6,8 0,87 1,46 20.06 5 0,36 0,14 49 20.07 3 ο,ι 0,05 0,38 20.08 6,8 0,17 0,05 0,29 20.09 2 0,3 0,01 20.10 2 ο,ι 0,02 20.11 26 2 0,4 20.12 9,5 20.13 6,3 0,04 20.14 33 0,32 20.15 14 0,4 0,97 0,3 20.16 7,5 0,06 20.17 2 0,14 20.18 15 0,81 20.19 28 0,21 20.20 3,12 0,1 20.21 26 3 0,68 20.22 8 >10 0,19 20.23 30 0,49 3 20.24 19 0,48 2 20.25 6,2 0,21 0,06 278 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo FAK IC50 (ηΜ) Phos IC50 (μΜ) Crescimento IC50 (μΜ) Migração de Células T IC50 (μΜ) IGF-lR IC50 (μΜ) 20.26 5,3 0,76 0,27 20.27 12 0,85 0,05 0,29 20.28 9,2 0,17 0,08 0,42 20.29 6,1 0,2 0,05 0,31 20.30 7,6 0,3 0,08 0,67 20.31 39 0,5 20.32 13 0,11 20.33 2,5 0,38 20.34 13 1 0,12 20.35 8,7 0,09 0,09 0,15 21.01 1 0,07 0,19 0,47 21.02 8,5 0,33 >10 21.03 1,7 0,3 0,3 21.04 1,8 0,05 0,3 22.01 43 >10 >10 22.02 26 1 3 22.03 6, 6 0,09 0,15 0,26 23.01 3,4 0,6 0,2 0, 63 0,53 23.02 1,5 0,2 0,4 0,8 23.03 1,7 1 1,12 0,82 23.04 1,2 0,9 1,07 0,6 23.05 1,9 >10 0,59 23.06 16 1 0,57 23.07 2,1 3 0,84 23.08 6,7 0,3 0,49 23.09 2,1 0,2 0,28 24.01 3,6 0,11 0,44 0,05 24.02 2,1 0,5 0,11 0,39 24.03 1 0,3 1,08 25.01 8,5 3 1 25.02 3 0,4 0,13 0,64 26.01 4,4 0,05 0,35 0,29 26.02 1,9 0,03 0,12 0,09 0,39 26.03 1,4 ο,ι 0,13 0,23 26.04 4,9 0,05 0,43 0,29 1,16 26.05 2,1 0,09 0,23 1,5 279 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo FAK IC50 (ηΜ) Phos IC50 (μΜ) Crescimento IC50 (μΜ) Migração de Células Τ IC50 (μΜ) 2 6.06 4,4 0,1 0,35 26.07 11 0,5 0,95 26.08 2,9 0,01 0,18 26.09 2,3 0,04 0,22 26.10 2 0,01 0,14 26.11 4,4 0,4 0,78 0,5 26.12 3,7 0,2 0,19 26.13 1,6 0,2 0,44 26.14 5 0,19 26.15 6, 9 1,2 0,08 26.16 9 0,32 2 26.17 17 0,3 ο,ι 0,26 26.18 1,3 6 1,17 26.19 9,2 0,43 0,79 26.20 10 0,14 0,22 0,6 26.21 1,1 ο,ι 0,49 26.22 <1 ο,ι 0,28 26.23 1,4 0,3 0,09 0,3 26.24 1 0,5 0,48 0,9 26.25 <1 0,6 0,73 0,3 26.26 1,9 0,2 0,07 26.27 4,8 0,6 1,49 26.28 2,1 0,5 1,52 26.29 <1 0,31 0,26 26.30 4,4 1 0,76 26.31 2 0,3 0,16 26.32 1,6 0,05 0,6 26.33 4 0,06 0,23 26.34 7 ο,ι 0,25 26.35 4,5 0,05 0,3 26.36 1,9 0,07 0,09 26.37 <1 26.38 <1 26.39 3,1 27.01 14 0,06 0,47 27.02 5,1 0,5 1,1 IGF-1R IC50 (μΜ) 0,07 0,49 0,18 0,34 280 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ
Exemplo FAK IC50 (ηΜ) Phos IC50 (μΜ) Crescimento IC50 (μΜ) Migração de Células T IC50 (μΜ) IGF-lR IC50 (μΚ 27.03 6,3 >10 0,56 27.04 11 0,1 0,27 27.05 8,2 0,04 0,3 27.06 1 0,08 0,31 27.07 5,5 2 0,57 27.08 9,3 0,6 0,75 27.09 4,2 0,5 0,36 28.01 12 0,3 0,46 0,3 28.02 1,9 0,08 0,44 3,71 28.03 7,4 0,07 0,29 28.04 7,5 0,3 0,3 28.05 6,7 ο,ι 0,12 1,39 28.06 17 0,6 0,56 28.07 47 3 >10 28.08 4,6 0,4 0,37 28.09 3,1 0,5 0,36 28.10 20 3 1,85 28.11 4,2 0,5 0,63 28.12 3,2 0,3 0,43 ο,ι 28.13 7,8 ο,ι 0,55 0,29 28.14 3 ο,ι 1,44 28.15 10 0,5 0,69 28.16 11 0,11 1 0,6 28.17 15 0,16 1,9 28.18 9,1 >10 2,03 28.19 3,7 0,5 0,14 28.20 4,4 2 0,4 28.21 1,3 ο,ι 0,23 28.22 1,3 ο,ι 0,3 28.23 5,9 0,5 0,28 28.24 2,9 0,2 0,09 2,57 28.25 3,9 0,04 0,13 28.26 6, 6 0,2 0,57 28.27 2,4 0,3 0,42 0,5 28.28 5,2 0,4 0,52 1 28.29 11 0,4 0,36 281 ΕΡ 1 660 458/ΡΤ FAK Phos Crescimento Exemplo IC50 (nM) IC50 IC50
Migração de Células T IC50 (μΜ) IGF-lR IC50 (μΜ) 28 . ,30 2,3 0,9 0,11 28 . ,31 7,4 0,06 1,06 29. ,01 13 0,7 2,2 29. ,02 3,3 0,7 1,1 29. ,03 5,6 0,1 0,99 30 . ,01 22 0,2 0,89 30 . ,02 12 0,2 0,47 30 . ,03 19 0,5 0,68 30 . ,04 25 0,3 0,99 30 . ,05 8,5 2 0,29 30 . ,06 15 1 1,03 30 . ,07 8,8 0,6 0,47 31. ,01 30 >10 1,6 31. .02 31 0,28 0,29 32 . .01 4,1 0,1 0,29 32 . .02 5,9 0,05 0,37 33. .01 2,5 0,08 0,25 33. .02 5,2 0,06 0,25 34 , .01 8 0,1 0,37 34 . .02 11 0,08 1,17 34 , .03 33 0,19 2,25 34 , .04 13 >10 1,22 34 , .05 51 0,36 5,1 34 , .06 14 >10 3 34 , .07 27 >10 2,7 34 , .08 8,7 >10 1,9 35, .01 6,8 >10 1,43 35, .02 6,1 0,7 0,23 51 .00 8,1 0,013 0,19 52 .00 13 0,2 0,41 0,09 0,42 0,120,1 0,28 0,2 <0,08
Lisboa, 2012-04-17

Claims (12)

  1. ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula 1'
    em que: n' é seleccionado entre 1 e 2; R'2 é seleccionado entre hidrogénio e halogéneo; R13 é seleccionado entre -S (O) 0-2NR' 5R' 6, -S (O) 0-2^6/ -NR' 5S (O) 0-2R' 6 e -C (O) NR'5R'6; em que R'5 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo-Ci-6: e R!6 é seleccionado entre hidrogénio, alquilo-Ci-6 e cicloalquilo-C3-i2, e R' 1 é seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirazolilo e pirimidinilo; em que qualquer R'i está substituído com 3 radicais independentemente seleccionados entre etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metilaminocarbonilo, ciclopropilmetoxi, dimetilaminopropilamino, metoxietoxi, -X'R'4, -C(0)R'4 e -OX'R'4,· em que X' é uma ligação, metileno ou etileno; R'4 é seleccionado entre piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo e 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; em que R'4 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre metilo, isopropilo, acetilo, acetilmetilamino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil- propilamino, etilmetilaminoetoxi, dietilaminoetoxi, aminocarbonilo, etilo, 2-oxopirrolidin-l-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilo opcionalmente substituído com metilo ou etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilo-aminopropilamino, metilamino e etilamino; com a condição de não incluir o composto seguinte: ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 2/4
  2. 2. Composto de fórmula 1' de acordo com a reivindicação 1 em que R'2 é seleccionado entre hidrogénio e halogéneo; e R'3 é seleccionado entre dimetilsulfamoilo, isobutilsulfamoilo, metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, propilsulfonilo, etilaminocarbonilo, 1-etilpropilsulfamoilo, ciclopentilsulfamoilo, isopropilsulfamoilo, ciclo- hexi1sulfonilo, ciclopropilmetilsulfamoilo, ciclobutilsulfamoilo, isopropilsulfonilo.
  3. 3. Composto de fórmula 1' de acordo com a reivindicação 1 seleccionado entre
    ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 3/4
  4. 4. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 como inqrediente activo juntamente com um ou mais diluentes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças neoplásicas e desordens do sistema imunitário.
  6. 6. Combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e uma ou mais substâncias farmacêuticas adicionais, sendo a referida substância farmacêutica adicional útil no tratamento de doenças neoplásicas ou desordens do sistema imunitário.
  7. 7. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença que responde à inibição de FAK ΕΡ 1 660 458/ΡΤ 4/4 e/ou de ALK e/ou de ZAP-70 e/ou de IGF-1R, em que a doença a tratar é seleccionada entre doenças proliferativas.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento ou prevenção de doenças proliferativas.
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a doença proliferativa a tratar é seleccionada de um tumor entre tumores da mama, renal, da próstata, colorrectal, da tiróide, ovariano, do pâncreas, neuronal, do pulmão, uterino e gastrointestinal assim como osteossarcomas e melanomas.
  10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença a tratar é uma doença imunitária.
  11. 11. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma desordem inflamatória e/ou imunitária.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11 em que a desordem inflamatória e/ou imunitária é seleccionada entre rejeição de transplantes, alergia e desordens auto-imunes mediadas por células imunitárias incluindo linfócitos T, linfócitos B, macrófagos, células dendriticas, mastócitos e eosinófilos. Lisboa, 2012-04-17
PT04764093T 2003-08-15 2004-08-13 2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário PT1660458E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0319227A GB0319227D0 (en) 2003-08-15 2003-08-15 Organic compounds
GB0322370A GB0322370D0 (en) 2003-09-24 2003-09-24 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1660458E true PT1660458E (pt) 2012-04-27

Family

ID=34196260

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT100102912T PT2287156E (pt) 2003-08-15 2004-08-13 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
PT04764093T PT1660458E (pt) 2003-08-15 2004-08-13 2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT100102912T PT2287156E (pt) 2003-08-15 2004-08-13 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7893074B2 (pt)
EP (2) EP2287156B1 (pt)
JP (2) JP4607879B2 (pt)
KR (1) KR100904570B1 (pt)
AR (1) AR045458A1 (pt)
AT (1) ATE542801T1 (pt)
AU (2) AU2004264382A1 (pt)
BR (2) BR122019017579B8 (pt)
CA (1) CA2533320A1 (pt)
CO (1) CO5680434A2 (pt)
CY (2) CY1112571T1 (pt)
DK (2) DK1660458T3 (pt)
EC (1) ECSP066371A (pt)
ES (2) ES2380206T3 (pt)
HK (1) HK1091813A1 (pt)
HR (2) HRP20120335T1 (pt)
IL (1) IL173129A0 (pt)
IS (1) IS2873B (pt)
MA (1) MA27994A1 (pt)
MX (1) MXPA06001759A (pt)
MY (1) MY147449A (pt)
NO (1) NO333306B1 (pt)
NZ (1) NZ585188A (pt)
PL (2) PL2287156T3 (pt)
PT (2) PT2287156E (pt)
RU (1) RU2395500C2 (pt)
SG (1) SG145749A1 (pt)
SI (2) SI2287156T1 (pt)
TN (1) TNSN06052A1 (pt)
TW (1) TWI378923B (pt)
WO (1) WO2005016894A1 (pt)
ZA (1) ZA200600464B (pt)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE60330466D1 (de) 2002-07-29 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG ODER PRuVENTION VON AUTOIMMUNKRANKHEITEN MIT 2,4-PYRIMIDINDIAMIN-VERBINDUNGEN
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2004313181A (ja) * 2003-04-02 2004-11-11 Canon Inc 感染症起炎菌検出用プローブ及びプローブセット、ならびに担体及び遺伝子検査方法
NZ545270A (en) 2003-07-30 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
EP2287156B1 (en) * 2003-08-15 2013-05-29 Novartis AG 2,4-Di(phenylamino)-pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
US8131475B2 (en) * 2003-09-03 2012-03-06 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
US7652051B2 (en) 2004-08-25 2010-01-26 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
PE20070362A1 (es) * 2005-07-15 2007-04-23 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE INDAZOL-4-IL-2,4-PIRIMIDINDIAMINA COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (QUINASA Syk)
WO2007028445A1 (en) * 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
GB0517329D0 (en) * 2005-08-25 2005-10-05 Merck Sharp & Dohme Stimulation of neurogenesis
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007085540A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
JP4653842B2 (ja) 2006-02-17 2011-03-16 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 自己免疫疾患を治療または予防するための２，４−ピリミジンジアミン化合物
WO2007098507A2 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
SI2450437T1 (sl) 2006-04-14 2017-12-29 Cell Signaling Technology Inc. Okvarjenost genov in mutantna ALK kinaza v človeških solidnih tumorjih
CA2598893C (en) 2006-10-11 2012-04-10 Astellas Pharma Inc. Eml4-alk fusion gene
EP1914240B1 (en) 2006-10-11 2009-12-02 Astellas Pharma Inc. EML4-ALK fusion gene
ES2633318T3 (es) 2006-10-23 2017-09-20 Cephalon, Inc. Derivados bicíclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de ALK y c-Met
ES2559528T3 (es) * 2006-12-08 2016-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína cinasa
AU2007333394C1 (en) 2006-12-08 2011-08-18 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2670645A1 (en) * 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
TWI389893B (zh) * 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
BRPI0814821A2 (pt) * 2007-07-16 2015-02-03 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US7981903B2 (en) 2007-08-08 2011-07-19 Glaxosmithkline Llc 2-[2-{phenylamino}-1H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-4-yl)amino] benzamide derivatives as IGF-1R inhibitors for the treatment of cancer
WO2009032703A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors
AU2008296545B2 (en) * 2007-08-28 2011-09-29 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
EP2234986A2 (en) 2007-12-20 2010-10-06 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
JP2011512413A (ja) * 2008-02-19 2011-04-21 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆａｋの阻害剤としてのアニリノピリジン
MX2010010968A (es) * 2008-04-07 2010-10-26 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
EP2323993B1 (en) 2008-04-16 2015-06-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2011518219A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
EP2300013B1 (en) * 2008-05-21 2017-09-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
CA2726508C (en) * 2008-06-17 2016-06-07 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JO3067B1 (ar) * 2008-10-27 2017-03-15 Glaxosmithkline Llc بيرميدينات بيرازولو امينو كمثبطات ل fak
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
AR074830A1 (es) 2008-12-19 2011-02-16 Cephalon Inc Pirrolotriazinas como inhibidores de alk y jak2
SI2389372T1 (sl) 2009-01-23 2016-02-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Sestavki in postopki za inhibicijo poti JAK
EP2414337B1 (en) 2009-04-03 2013-05-01 Cellzome GmbH Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
CA2758614A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
JP2012529522A (ja) * 2009-06-10 2012-11-22 アボット・ラボラトリーズ キナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン
EP2440534A2 (en) * 2009-06-10 2012-04-18 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
WO2010144909A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Novartis Ag Fused heterocyclic compounds and their uses
US20120165332A1 (en) * 2009-06-18 2012-06-28 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
US20120172384A1 (en) * 2009-06-18 2012-07-05 Mihiro Sunose Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
WO2011029807A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
WO2011140338A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
CN103003264B (zh) 2010-05-21 2014-08-06 切米利亚股份公司 嘧啶衍生物
US20120101108A1 (en) 2010-08-06 2012-04-26 Cell Signaling Technology, Inc. Anaplastic Lymphoma Kinase In Kidney Cancer
AU2011289604C1 (en) 2010-08-10 2016-04-21 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a BTK inhibitor
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN103282352B (zh) 2010-11-01 2016-08-10 波托拉医药品公司 作为syk调节剂的苯甲酰胺类和烟酰胺类
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2012061428A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
JP6000273B2 (ja) 2010-11-29 2016-09-28 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 大環状キナーゼ阻害剤
CN112125884A (zh) * 2010-12-17 2020-12-25 诺华股份有限公司 制备嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的方法
UY33817A (es) 2010-12-21 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?nuevas oxindolpirimidinas bencílicas?.
JP2012153674A (ja) 2011-01-28 2012-08-16 Astellas Pharma Inc ジ（アリールアミノ）アリール化合物の製造方法及びその合成中間体
AU2012212142B2 (en) * 2011-02-02 2015-09-24 Novartis Ag Methods of using ALK inhibitors
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
AU2012216893B2 (en) 2011-02-17 2016-08-11 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited FAK inhibitors
EP2688883B1 (en) 2011-03-24 2016-05-18 Noviga Research AB Pyrimidine derivatives
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
CN111499580A (zh) 2011-04-22 2020-08-07 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
IN2014CN04065A (pt) 2011-11-23 2015-09-04 Portola Pharm Inc
CN106166155B (zh) 2012-03-06 2019-01-18 赛福伦公司 作为alk和fak双重抑制剂的稠合双环2,4-二氨基嘧啶衍生物
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
SG11201405692UA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
KR101582852B1 (ko) 2012-05-24 2016-01-07 서울대학교 산학협력단 타우 단백질 매개 신경 퇴행성 질환 치료제
KR101446742B1 (ko) 2012-08-10 2014-10-01 한국화학연구원 Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9676756B2 (en) 2012-10-08 2017-06-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
CA2890346A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
EP2917210B1 (en) * 2012-11-06 2019-02-27 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd Alk kinase inhibitors
CN103804299A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 韩冰 一类具有神经保护作用的化合物及其用途
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10980804B2 (en) 2013-01-18 2021-04-20 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
MX2015009952A (es) 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
BR112015018418A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Hoffmann La Roche métodos para tratar câncer, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, para aumentar a sensibilidade a um terapêutico direcionado, para estender o período de sensibilidade, para estender a duração de resposta a um terapêutico direcionado e produto farmacêutico
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EP3004111A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk inhibitors
JP2016522247A (ja) 2013-06-18 2016-07-28 ノバルティス アーゲー 組合せ医薬
EP3019489A4 (en) * 2013-07-11 2016-12-28 Betta Pharmaceuticals Co Ltd MODULATORS OF TYROSINE KINASE PROTEIN AND METHODS OF USE
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
WO2015038868A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Cephalon, Inc. Fused bicyclic 2,4-diaminopyrimidine derivatives
RU2550346C2 (ru) 2013-09-26 2015-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии" ООО"ФармТех" Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний
CA2927917C (en) 2013-10-18 2022-08-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
KR102357699B1 (ko) 2013-11-06 2022-02-04 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 발현 프로파일링에 의한 림프종 유형의 하위유형 분류 방법
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
WO2015164614A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164604A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
WO2016029002A2 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Clovis Oncology, Inc. Growth factor receptor inhibitors
AU2015335950B2 (en) 2014-10-21 2018-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline forms of 5-chloro-N4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
WO2016100308A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
EP3233809B1 (en) 2014-12-16 2021-04-21 Signal Pharmaceuticals, LLC Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
EP4445956A2 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
EP3250557A4 (en) 2015-01-29 2018-06-20 Signal Pharmaceuticals, LLC Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2016167511A2 (ko) * 2015-04-14 2016-10-20 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
US10252981B2 (en) 2015-07-24 2019-04-09 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
JP7028766B2 (ja) 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
CN106699743B (zh) * 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
CN106883213B (zh) * 2015-12-15 2021-04-20 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂
EP3476848A4 (en) * 2016-06-27 2020-01-15 Hangzhou Rex Pharmaceutical Co., Ltd BENZOFURANE-PYRAZOLE-AMINE PROTEIN KINASE INHIBITOR
CN115043821B (zh) 2016-08-29 2024-08-06 密歇根大学董事会 作为alk抑制剂的氨基嘧啶
KR101876514B1 (ko) 2016-11-08 2018-07-10 한국화학연구원 신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
EP3586848B1 (en) 2017-02-24 2021-09-01 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation Pharmaceutical composition comprising compound capable of penetrating blood-brain barrier as effective ingredient for preventing or treating brain cancer
JOP20190281A1 (ar) * 2017-06-13 2019-12-02 Korea Res Inst Chemical Tech مشتق n2، n4 ثنائي فينيل بيريميدين -2، 4- ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه
EP3678703A1 (en) 2017-09-07 2020-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
KR101992621B1 (ko) 2017-12-07 2019-09-27 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2019117813A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 National University Of Singapore Focal adhesion kinase targeted therapeutics for the treatment of glaucoma and fibrosis
JP7085242B2 (ja) * 2017-12-21 2022-06-16 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのアリールホスフィンオキシド
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
WO2020076723A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions for use in treating cancer
CN112771032B (zh) * 2018-10-29 2023-01-03 江苏先声药业有限公司 作为第四代egfr抑制剂的嘧啶吡唑类化合物
WO2020147702A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Egfr inhibitors, compositions and methods thereof
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
JP7390487B2 (ja) * 2019-12-03 2023-12-01 サムジン ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド 焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4110340A4 (en) * 2020-02-25 2024-08-28 Dana Farber Cancer Inst Inc POTENT AND SELECTIVE ALK DEGRADING AGENTS
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4320153A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
KR20240143136A (ko) 2023-03-23 2024-10-02 청주대학교 산학협력단 콘크리트 양생용 광발열 단열시트 및 콘크리트 구조물의 조기 시공 방법
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129020C (pt) 1964-12-15
US3432493A (en) * 1966-06-27 1969-03-11 Abbott Lab Substituted sulfanilamides
US3367149A (en) * 1966-12-15 1968-02-06 Minnesota Mining & Mfg Radiant white light source
DE2861560D1 (en) * 1977-11-28 1982-03-04 Barry Boettcher Complexes of bivalent copper, methods of preparation thereof and compositions containing said complexes
JPS5964558A (ja) * 1982-09-30 1984-04-12 三菱電機株式会社 耐熱軟質複合体の製造法
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1999031073A1 (fr) * 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
AU751573C (en) * 1998-03-27 2003-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
WO2000012485A1 (en) * 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4622047B2 (ja) * 1999-06-09 2011-02-02 アステラス製薬株式会社 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体
EP1184376B1 (en) 1999-06-09 2005-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
US6376770B1 (en) * 2000-02-28 2002-04-23 Douglas Hyde Quick connecting universal electrical box and wiring system
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US20020132823A1 (en) 2001-01-17 2002-09-19 Jiahuai Han Assay method
CA2451128A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
HUP0402245A3 (en) * 2001-11-01 2010-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl-aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3betha inhibitors, their use, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003209077A1 (en) * 2002-02-08 2003-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
US7449456B2 (en) 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
DE60330466D1 (de) * 2002-07-29 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG ODER PRuVENTION VON AUTOIMMUNKRANKHEITEN MIT 2,4-PYRIMIDINDIAMIN-VERBINDUNGEN
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP5602333B2 (ja) * 2003-02-07 2014-10-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ感染の予防のためのピリミジン誘導体
WO2004074244A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2005012307A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
CA2531232A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
EP1663242B1 (en) * 2003-08-07 2011-04-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
EP2287156B1 (en) * 2003-08-15 2013-05-29 Novartis AG 2,4-Di(phenylamino)-pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US20070105839A1 (en) 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
ES2380550T3 (es) 2004-11-24 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos

Also Published As

Publication number Publication date
AR045458A1 (es) 2005-10-26
MA27994A1 (fr) 2006-07-03
CA2533320A1 (en) 2006-02-24
MXPA06001759A (es) 2006-05-12
AU2008229685B2 (en) 2011-07-28
ES2424881T3 (es) 2013-10-09
DK2287156T3 (da) 2013-08-26
BR122019017579B1 (pt) 2020-08-11
RU2006107785A (ru) 2007-09-20
SI1660458T1 (sl) 2012-05-31
KR100904570B1 (ko) 2009-06-25
CO5680434A2 (es) 2006-09-29
AU2008229685A1 (en) 2008-10-30
US20080132504A1 (en) 2008-06-05
CY1112571T1 (el) 2016-02-10
IL173129A0 (en) 2006-06-11
ECSP066371A (es) 2006-08-30
BRPI0413616B8 (pt) 2021-05-25
IS2873B (is) 2014-03-15
JP2010241830A (ja) 2010-10-28
BRPI0413616A (pt) 2006-10-17
RU2395500C2 (ru) 2010-07-27
IS8349A (is) 2006-03-13
ES2380206T3 (es) 2012-05-09
PL1660458T3 (pl) 2012-07-31
ZA200600464B (en) 2006-12-27
CY1117015T1 (el) 2017-04-05
US7893074B2 (en) 2011-02-22
PL2287156T3 (pl) 2013-11-29
JP4607879B2 (ja) 2011-01-05
NZ585188A (en) 2011-09-30
NO333306B1 (no) 2013-04-29
BR122019017579B8 (pt) 2021-07-27
HK1091813A1 (en) 2007-01-26
TWI378923B (en) 2012-12-11
TNSN06052A1 (en) 2007-10-03
EP2287156B1 (en) 2013-05-29
SI2287156T1 (sl) 2013-09-30
NO20061214L (no) 2006-05-15
ATE542801T1 (de) 2012-02-15
WO2005016894A1 (en) 2005-02-24
PT2287156E (pt) 2013-08-26
AU2004264382A1 (en) 2005-02-24
KR20060039938A (ko) 2006-05-09
SG145749A1 (en) 2008-09-29
TW200526598A (en) 2005-08-16
DK1660458T3 (da) 2012-05-07
EP1660458B1 (en) 2012-01-25
US20110098280A1 (en) 2011-04-28
HRP20120335T1 (hr) 2012-05-31
JP2007502260A (ja) 2007-02-08
HRP20130724T1 (hr) 2013-10-11
EP1660458A1 (en) 2006-05-31
EP2287156A1 (en) 2011-02-23
MY147449A (en) 2012-12-14
BRPI0413616B1 (pt) 2020-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1660458E (pt) 2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
CA2518932C (en) 2,4-di(phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
AU2005276582B2 (en) Pyrimidine derivatives
ES2366038T3 (es) Derivados de pirimidina.
NO324059B1 (no) Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidiner, fremstilling, farmasoytisk preparat inneholdende disse, samt anvendelse for fremstilling av medikament for inhibering av celleproliferasjon
ES2360502T3 (es) 2,4-di(fenilamino)pirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásticas y de transtornos inflamatorios y del sistema inmune.