BR122019017579B1 - 2,4-pirimidinadiaminas, seus usos, combinação e composição farmacêutica - Google Patents

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Ichiro Umemura
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Abstract

a presente invenção se refere a derivados de pirimidina de fórmula (i) na qual r é selecionado de c16-10 arila, c5-10 heteroarila, c3-12 cicloal-quila e c3-10 heterocicloalquila; r0 - r6 são como aqui descritos; e seu uso para a produção de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença que responde à inibição de fak e/ou alk e/ou zap-70 e/ou igf-ir.

Description

[1] Dividido do PI0413616-0, depositado em 13.8.2004.
[2] A presente invenção se refere ao uso de novos derivados de pirimidina, a certos novos derivados de pirimidina, a processos para sua produção, seu uso como farmacêuticos e a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.
[3] Mais particularmente a presente invenção fornece, em um primeiro aspecto, o uso de um composto de Fórmula I
Figure img0001
[4] na qual
[5] R é selecionado de Ce-warila, C5-10 heteroarila, C3-12 cicloalquila e C3-ioheterocicloalquila;
[6] cada um de R°, R1, R2 e R3 é independentemente hidrogênio, Ci-Cs alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C8 cicloalquila, Cs-Cs cicloalquil C-i-Cs alquila, C5-C10 aril C-i-Cs alquila, hidróxi Ci-Cs alquila, Ci-C8 alcóxi Ci-C8 alquila, amino Ci-C8 alquila, halo Ci-C8 alquila, C5-C10 arila não-substituída ou substituída, heterociclila de 5 ou 6 membros, não-substituída ou substituída, compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, hidróxi, C-i-Cs alcóxi, hidróxi Ci-C8 alcóxi, Ci-C8 alcóxi Ci-C8 alcóxi, halo Ci-C8 alcóxi, C5-Cioaril Ci- Cs alcóxi não-substituído ou substituído, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, ou heterociclil Ci-Cs alcóxi não-substituído ou substituído, amino não-substituído ou substituído, Ci-Cs alquiltio, Ci-Ce alqui- Isulfinila, Ci-Ce alquilsulfonila, C5-C10 arilsulfonila, halogênio, carbóxi, Ci-C8alcóxi carbonila, carbamoíla não-substituída ou substituída, sul- famoíla não-substituída ou substituída, ciano, nitro, -S(0)o-2NRi2Ri3, - S(0)o-2Ri3, -NRi2S(0)o-2Ri3, "C(O)NRi2Ri3, -C(O)Ri3 e -C(O)ORi3j onde R12 é selecionado de hidrogênio e Ci-e alquila; e Rn é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila e C3-12 cicloalquila;
[7] ou R° e R1, R1 e R2, e/ou R2 e R3 formam, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel carbocíclico ou he- terocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo 0, 1, 2 ou 3 heteroáto- mos selecionados de N, O e S;
[8] R4 é hidrogênio ou Ci-Cs alquila;
[9] cada um de R5 e R6é independentemente hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Csalcóxi Ci-Cs alquila, halo Ci-Cs alquila, Ci-Cs alcóxi, halogênio, carbóxi, Ci-Cs alcóxi carbonila, carbamoíla não-substituída ou substituída, ciano, ou nitro;
[10] Ré não-substituído ou substituído com R7, Rs, R9, R10, e R'io:
[11] R7I R8I R9, R10, OU R'10 é um substituinte independentemente selecionado de hidrogênio, Ci-Cs alquila, C2-C8alquenila, C2-Csalquini- la, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil Ci-C8alquila, C5-C10 aril Ci-Cs alquila, hidróxi Ci-Cs alquila, Ci-Cs alcóxi Ci-Cs alquila, amino Ci-Cs alquila, halo Ci-Cs alquila, Cs-Cwarila não-substituída ou substituída, heterociclila de 5 ou membros, não-substituída ou substituída, compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, hidróxi, Ci- C8 alcóxi, hidróxi Ci-C8 alcóxi, Ci-C8 alcóxi Ci-C8 alcóxi, halo Ci-Ce alcóxi, amino Ci-Cs alcóxi não-substituído ou substituído, C5-C10 aril Ci- C8 alcóxi não-substituído ou substituído, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, ou heterociclil Ci-C8 alquila não-substituída ou substituída, heterociclil C-i-Ce alcóxi não-substituído ou substituído, amino não- substituído ou substituído, C1-C8 alquiltio, Ci-C8 alquilsulfinila, Ci-C8 alquilsulfonila, C5-C10 arilsulfonila, heterociclossulfonila, halogênio, car- bóxi, Ci-Cδ alquilcarbonila, Ci-Csalcóxi carbonila, carbamoíla não- substituída ou substituída, sulfamoíla não-substituída ou substituída, ciano, nitro, -S(0)o-2NRi2Ri3, -S(0)o-2Ri2, -C(O)Rn, -OXRn, -NR12XR11, -NR12XNR12R13, -OXNR12R13, -OXOR12 e —XRi 1;
[12] ou dois substituintes adjacentes em R podem formar, junto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, não-substituído ou substituído, compreendendo 0, 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S;
[13] X é uma ligação ou Ci-salquileno; e
[14] R11 é independentemente selecionado de Cβ-io arila, C5-10 heteroarila, C3-12cicloalquila e Cs-wheterocicloalquila;
[15] e qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalqui- la de Rn é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de C1-6 alquila, C3-10 heterocicloalquil Co-4 alquila opcionalmente substituída com C1-6 alquila, - C(O)Ri2, -C(O)NRi2Ri3, - XNR12R13, -NR12XNR12R13 e -NRi2C(O)Ri3j onde X é uma ligação ou Ci-6alquileno; R12 e R13
[16] são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci- ealquila;
[17] e sais dos mesmos no tratamento de uma doença associada com a atividade de tirosina cinase de cinase de linfoma anaplásico (ALK) ou para a produção de composições farmacêuticas para uso no tratamento das referidas doenças, bem como ao uso no tratamento das referidas doenças, a métodos de uso desses derivados de pirimidina no tratamento das referidas doenças, e a composições farmacêuticas compreendendo tais derivados de pirimidina para 0 tratamento das referidas doenças.
[18] Os termos genéricos usados acima e abaixo têm de preferência no contexto deste relatório os significados a seguir, a menos que de outra forma indicado:
[19] Onde a forma plural é usada para compostos, sais e outros, ela também significa um único composto, sal ou outros.
[20] Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R)-, (S)- ou (R,S), de preferência na configuração (R)- ou (S)-. Os compostos podem assim estar presentes como misturas de isômeros como isômeros puros, de preferência como diastereômeros puros de enantiômero.
[21] A invenção também se refere aos tautômeros possíveis dos compostos de Fórmula I.
[22] Ci-Csalquila representa um radical alquila tendo de 1 a 8, especialmente até 4 átomos de carbono, os radicais em questão sendo de cadeia reta ou ramificada com uma ou várias ramificações, de preferência, Ci-Csalquila é butila, tal como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tal como n-propila ou isopropila, etila ou metila; especialmente metila, propila ou terc-butila.
[23] C2-Csalquenila representa um radical alquenila tendo de 2 a 8, especialmente até 5 átomos de carbono, os radicais em questão sendo de cadeia reta ou ramificada com uma ou várias ramificações, de preferência, C2-Cδalquenila é pentenila, tal como 3-metila-2-buten- 2-ila, butenila, tal como 1- ou 2-butenila ou 2-buten-2-ila, propenila, tal como 1-propenila ou alila, ou vinila.
[24] C2-Csalquinila representa um radical alquinila tendo de 2 a 8, especialmente até 5 átomos de carbono, os radicais em questão sendo de cadeia reta ou ramificada, de preferência, C2-Cδalquinila é propinila, tal como 1 -propinila ou propargila, ou acetilenila.
[25] Cδ-CδCicloalquila representa um radical cicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila, de preferência ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila.
[26] Ci-Cealcóxi é especialmente metóxi, etóxi, isopropilóxi, ou terc-butóxi.
[27] Hidróxi Ci-C8alquila é especialmente hidroximetila, 2- hidroxietila ou 2-hidróxi-2-propila.
[28] Hidróxi Ci-C8alcóxi é especialmente 2-hidroxietóxi ou 3- hidroxipropóxi.
[29] Ci-C8alcóxi Ci-C8alcóxi é especialmente 2-metoxietóxi.
[30] Ci-C8alcóxi Ci-C8alquila é especialmente metoximetila, 2- metoxietila ou 2-etoxietila.
[31] Halogênio é de preferência flúor, cloro, bromo ou iodo, es-pecialmente flúor, cloro ou bromo.
[32] HaloCi-C8alquila é de preferência cloroCi-C8alquila ou flu- orCi-C8alquila, especialmente trifluormetila ou pentafluoretila.
[33] HaloCi-C8alcóxi é de preferência cloroCi-C8alcóxi ou flu- orCi-C8alcóxi, especialmente trifluormetóxi.
[34] Ci-C8alcóxi carbonila é especialmente terc-butoxicarbonila, iso-propoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxicarbonila.
[35] Carbamoíla não-substituída ou substituída é carbamoíla substituída com um ou dois substituintes selecionados de hidrogênio, Ci-C8alquila, C2-C8alquenila, C2-C8alquinila, C8-C8cicloalquila, C3- CscicloalquilCi-Csalquila, Cs-CwarilCi-Csalquila, hidróxi Ci-C8alquila, Ci-C8alcóxi Ci-C8alquila, haloCi-C8alquila, Cs-Cwarila não-substituída ou substituída, ou aminoCi-C8alquila, ou carbamoíla onde os substituintes e 0 átomo de nitrogênio do grupo carbamoíla representam uma heterociclila de 5 ou 6 membros compreendendo ainda 0, 1 ou 2 hete- roátomos selecionados de N, O e S; e é de preferência carbamoíla, metilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, propilcarbamoíla, hidroxietil-metil- carbamoíla, di(hidroxietil)carbamoíla, dimetilaminoetilcarbamoíla, ou pirrolidinocarbonila, piperidinocarbonila, N-metilpiperazinocarbonila ou morfolinocarbonila, especialmente carbamoíla ou dimetilcarbamoíla.
[36] Sulfamoíla não-substituída ou substituída é sulfamoíla substituída com um ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, Ci- C8alquila, C2-C8alquenila, C2-Cδalquinila, Cs-Cscicloalquila, C3- CscicloalquilCi-Csalquila, C5-CioarilCi-C8alquila, hidróxi Ci-C8alquila, Ci-C8alcóxi Ci-C8alquila, haloCi-C8alquila, Cs-Cwarila não-substituída ou substituída, ou aminoCi-C8alquila, ou sulfamoíla onde os substituintes e 0 átomo de nitrogênio do grupo sulfamoíla representam uma he- terociclila de 5 ou membros compreendendo ainda 0, 1 ou 2 heteroá- tomos selecionados de N, O e S; e é de preferência sulfamoíla, me- tilsulfamoíla, propilsulfamoíla, ciclopropilmetil-sulfamoíla, 2,2,2- trifluoretilsulfamoíla, dimetilaminoetilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, hi- droxietil-metil-sulfamoíla, di(hidroxietil)sulfamoíla, ou pirrolidinossulfo- nila, piperidinossulfonila, N-metilpiperazinossulfonila ou morfolinossul- fonila, especialmente sulfamoíla ou metilsulfamoíla.
[37] Amino não-substituído ou substituído é amino substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, Ci- C8alquila, C2-C8alquenila, C2-C8alquinila, C8-C8cicloalquila, C3- C8cicloalquilCi-C8alquila, Cs-CwarilCi-Csalquila, hidróxi Ci-C8alquila, Ci-C8alcóxi Ci-C8alquila, haloCi-C8alquila, não-substituído ou substituído Cs-Cwarila, aminoCi-C8alquila, acila, por exemplo formila, Ci- C8alquilcarbonila, Cs-Cwarilcarbonila, Ci-C8alquilsulfonila ou Cs- Cwarilsulfonila, e é de preferência amino, metilamino, dimetilamino, propilamino, benzilamino, hidroxietil-metil-amino, di(hidroxietil)amino, dimetilaminoetilamino, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino ou fenilsulfonilamino, especialmente amino ou dimetilamino.
[38] AminoCi-C8alquila é especialmente aminoetila, metilamino- etila, dimetilaminoetila ou dimetilaminopropila.
[39] Cs-Cioarila não-substituída ou substituída é, por exemplo, fenila, indenila, indanila, naftila, ou 1,2,3,4-tetrahidronaftalenila, bi Ci- C8alquila opcionalmente substituída, Ci-C8alcóxi Ci-C8alquila, haloCi- Csalquila, hidróxi, Ci-Cealcóxi, metilenodióxi, amino, amino substituído, halogênio, carbóxi, Ci-Cealcóxi carbonila, carbamoíla, sulfamoíla, ciano ou nitro; de preferência fenila, tolila, trifluormetilfenila, metoxifenila, di- metoxifenila, metilenodioxifenila, clorofenila ou bromofenila, com o que os substituintes podem estar na posição orto, meta ou para, de preferência meta ou para.
[40] Cs-Cioarilóxi é especialmente fenóxi ou metoxifenóxi, por exemplo p-metoxifenóxi.
[41] Cs-CioarilCi-Cealquila é especialmente benzila ou 2- feniletila.
[42] Cs-CioarilCi-Cealcóxi é especialmente benzilóxi ou 2- feniletóxi.
[43] Heterociclila de 5 ou 6 membros, não-substituída ou substituída, compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S pode ser insaturada, parcialmente saturada ou saturada, e ainda condensada a um grupo benzo ou a um grupo heterociclila de 5 ou 6 membros, e pode estar ligada através de um heteroátomo ou de um átomo de carbono, e é, por exemplo, pirrolila, indolila, pirrolidinila, imi- dazolila, benzimidazolila, pirazolila, triazolila, benzotriazolila, tetrazoli- la, piridila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinila, pipe- ridila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, purinila, tetrazinila, oxazolila, isoxalila, morfolinila, tiazolila, benzotiazolila, oxadiazolila, e benzoxadi- azolila. Substituentes considerados são Ci-Csalquila, hidróxi Ci- Csalquila, Ci-Csalcóxi O-Csalquila, Ci-Cealcóxi Ci-Csalcóxi, haloCi- Csalquila, hidróxi, amino, amino substituído, Ci-Csalcóxi, halogênio, carbóxi, Ci-Csalquilcarbonila, Ci-Cealcóxi carbonila, carbamoíla, Ci- Csalquilcarbamoíla, ciano, oxo, ou heterociclila de 5 ou membros, não- substituída ou substituída, conforme definida nesta parágrafo. Heterociclila de 5 ou 6 membros de preferência compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, e é especialmente indolila, pirrolidini- la, pirrolidonila, imidazolila, N-metilimidazolila, benzimidazolila, S,S- dioxoisotiazolidinila, piperidila, 4-acetilaminopiperidila, 4- metilcarbamoilpiperidila, 4-piperidinopiperidila, 4-Cianopiperidila, pipe- razinila, N-metilpiperazinila, N-(2-hidroxietil)piperazinila, morfolinila, 1- aza-2,2-dioxo-2-tiaciclohexila, ou sulfolanila.
[44] Em heterociclilóxi não-substituído ou substituído, heterocicli- la tem o significado dado acima, e é especialmente N-metil-4- piperidilóxi. Em heterociclilCi-Csalcóxi não-substituído ou substituído, heterociclila tem o significado dado acima, e é especialmente 2- pirrolidinoetóxi, 2-morfolinoetóxi, 3-morfolinopropóxi, 1 -metil-piperidin- 3-ilmetóxi, 3-(N-metilpiperazino)propóxi ou 2-(1 -imidazolil)etóxi.
[45] Em um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo 0, 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e formado por dois substituintes adjacentes junto com o anel benze- no, o anel pode ser ainda substituído, por exemplo, com Ci-Csalquila, Ci-Csalcóxi, haloCi-Csalquila, hidróxi, amino, amino substituído, Ci- Csalcóxi, halogênio, carbóxi, Ci-Csalcóxi carbonila, carbamoíla, ciano, ou oxo. Os dois substituintes adjacentes formando tal anel são de preferência propileno, butileno, 1-aza-2-propilideno, 3-aza-1-propilideno, 1,2-diaza-2-propilideno, 2,3-diaza-1-propilideno, 1-oxapropileno, 1- oxapropilideno, metilenodióxi, difluormetilenodióxi, 2-aza-1- oxopropileno, 2-aza-2-metil-1-oxopropileno, 1-aza-2-oxopropileno, 2- aza-1,1-dioxo-1-tiapropileno ou os derivados butileno formando um anel de 6 membros.
[46] Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I.
[47] Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de Fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfõnico, sulfônico ou sul- fâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiõnico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido lático, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subéri- co, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoá- cidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 4- aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfõnico, ácido benzenos- sulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-Ciclohexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfânico, ou outros protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
[48] Para isolamento ou purificação também é possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e estes são portanto preferidos.
[49] Tendo em vista a estreita relação entre os novos compostos na forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo os sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência feita aos compostos livres acima e abaixo devem ser entendidas como indicando também os sais correspondentes, conforme apropriada ou conveniente.
[50] Os compostos de Fórmula I possuem propriedades farmacológicas valiosas, conforme descrito acima e abaixo.
[51] Na Fórmula I os significados a seguir são preferidos inde-pendentemente, coletivamente ou em qualquer combinação ou sub- combinação. R é Ce-warila, Cs-ioheteroarila, C3-i2Cicloalquila ou C3- wheterocicloalquila, de preferência R é
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[52] onde R7, Rs, R9, R10, ou R'w são como definidos acima;
[53] Em cada um dos significados a seguir A, D ou E é C ou N mas A, D e E não devem ser todos N, de preferência A, D ou E é C: (a) cada um de R° ou R2 é independentemente hidrogênio, Ci-Csalquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, hidróxi Ci- C8alquila, por exemplo hidroxietila ou hidroxibutila, haloCi-Csalquila, por exemplo trifluormetila, Cs-Cwarila não-substituída ou substituída, por exemplo fenila ou metoxifenila, heterociclila de 5 ou membros, não- substituída ou substituída, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, Ci-Csalcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropó- xi, haloCi-Csalcóxi, por exemplo trifluormetóxi, Cs-Cwarilóxi, por exemplo fenóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1- metil-4-piperidilóxi, heterociclilCi-Csalcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1 -imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2- morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo meti- lamino, dimetilamino ou acetilamino, Ci-Csalquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbamoíla não- substituída ou substituída, por exemplo ciclohexilcarbamoíla, piperi- dinocarbonila, piperazinocarbonila, N-metilpiperazinocarbonila ou mor- folinocarbonila, sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla; de preferência hidrogênio, piperazino, N-metilpiperazino ou 1 -metil-4-piperidilóxi, -S(0)o- 2NR12R13, -S(0)o-2Ri3, -NRI2S(0)O-2RI3, -C(O)NR12Ri3, e -C(O)ORI3 em particular hidrogênio; (b) R1 é hidrogênio, Ci-Csalquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, hidróxi C-i-Csalquila, por exemplo hidroxietila ou hidroxi- butila, haloCi-Csalquila, por exemplo trifluormetila, Cs-Cwarila não- substituída ou substituída, por exemplo fenila ou metoxifenila, heteroci- clila de 5 ou membros, não-substituída ou substituída, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, Ci-Csalcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, haloCi-Csalcóxi, por exemplo trifluormetóxi, Cs-Cioarilóxi, por exemplo fenóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1 -metil-4-piperidilóxi, heterociclilCi-Csalcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1-imidazolil)etóxi, 3- morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino, dimetilamino ou acetilamino, Ci- Csalquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo ciclohexilcarbamoíla, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila, N- metilpiperazinocarbonila ou morfolinocarbonila, sulfamoíla não- substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla; de preferência hidrogênio, piperazino, N- metilpiperazino, morfolino, 1 -metil-4-piperidinilóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, em particular hidrogênio; (c) R3 é hidrogênio, Ci-Csalquila, por exemplo metila ou etila, hidróxi Ci-Cealquila, por exemplo hidroxietila ou hidroxibutila, ha- loCi-Csalquila, por exemplo trifluormetila, heterociclila de 5 ou 6 membros, não-substituída ou substituída, compreendendo 1 ou 2 heteroá- tomos selecionados de N, O e S, por exemplo 2-pirrolidonila ou S,S- dioxoisotiazolidinila, Ci-Csalcóxi, por exemplo metóxi, amino substituído, por exemplo acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, me- tilsulfonilamino ou fenilsulfonilamino, Ci-Csalquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, propil-sulfonila, ciclohexil-sulfonila, isopropil-sulfonila, Cõ-Cioarilsulfonila, por exemplo fenilsulfonila, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbóxi, carbamoíla substituída ou não-substituída, por exemplo carbamoíla, metilcarbamoíla, etil-amino-Carbonila ou dimetilcarbamoíla, sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla, propilsulfamoíla, isopropilsulfamoíla, isobu- tilsulfamoíla, ciclopropilmetil-sulfamoíla, 2,2,2-trifluoretilsulfamoíla, di- metilsulfamoíla ou morfolinossulfonila dimetil-sulfamoíla, etil- sulfamoíla, 1 -etil-propil-sulfamoíla, ciclopentil-sulfamoíla, ciclobutil- sulfamoíla; de preferência sulfamoíla, metilsulfamoíla ou propilsulfamoíla; (d) cada par de substituintes adjacentes R°e R1, ou R1 e R2, ou R2 e R3 é -CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-NH-CO-, -CH2-CO-NH-, - CH2-CH2-CO-NH-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-NH-SO2-, -CH2-SO2-NH-, - CH2-CH2-SO2-NH-, -CH2-CH2-SO2-, -CH2-CH2-CH2-SO2-, -O-CH2-O-, ou -O-CF2-O-, e os pares onde hidrogênio em NH é substituído por Ci- Csalquila; de preferência 0 par de substituintes adjacentes R° e R1, ou R1 e R2 sendo -O-CH2-O-, e e 0 par de substituintes adjacentes R2 e R3 sendo -CH2-NH-CO- ou -CH2-NH-SO2-. (e) R4 é hidrogênio ou Ci-C8alquila, por exemplo metila; de preferência hidrogênio; (f) R5 é hidrogênio; Ci-Csalquila, por exemplo metila ou etila, halogênio, por exemplo cloro ou bromo, haloC-i-Csalquila, por exemplo trifluormetila, ciano ou nitro; de preferência hidrogênio, metila, etila, cloro, bromo, trifluormetila ou nitro; em particular cloro ou bromo; (g) R6 é hidrogênio; (h) cada um de R7 e R9 é independentemente hidrogênio, Ci-Csalquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, hidróxi Ci- Csalquila, por exemplo hidroxietila ou hidroxibutila, Ci- Csalquilcarbonila, por exemplo metil carbonila, aminoalcóxi, por exemplo dietilaminoetóxi, haloCi-Csalquila, por exemplo trifluormetila, C5- Cwarila não-substituída ou substituída, por exemplo fenila ou metoxife- nila, heterociclila de 5 ou 6 membros, não-substituída ou substituída, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidine, piperazino ou N-metilpiperazino, Ci- Csalcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, haloCi-Csalcóxi, por exemplo trifluormetóxi, Cs-Cioarilóxi, por exemplo fenóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1 -metil-4-piperidilóxi, hete- rociclilCi-Csalcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1- imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não- substituído ou substituído, por exemplo metilamino, dimetilamino ou acetilamino, Ci-Csalquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, heteroci- closulfonila, por exemplo piperazinilsulfonila, heterociclocarbonila, por exemplo metilpirerazinilcarbonila, ciano, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo ciclo- hexilcarbamoíla, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila, N- metilpiperazinocarbonila ou morfolinocarbonila, sulfamoíla não- substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla; de preferência hidrogênio, metila, isopropila, trifluormetila, fenila, metoxifenila, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metóxi, etóxi, isopropóxi, fenóxi, 3-morfolinopropóxi, 2- morfolinoetóxi, 2-(1 -imidazolil)etóxi, dimetilamino, flúor, morfolinocarbonila, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila ou ciclohexilcarbamoí- la; (i) R8 é hidrogênio, Ci-Csalquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, hidróxi Ci-Csalquila, por exemplo hidroxietila ou hidroxi- butila, haloO-Csalquila, por exemplo trifluormetila, Cs-Cwarila, por exemplo fenila ou metoxifenila, heterociclila de 5 ou 6 membros, não- substituída ou substituída, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, heterociclilalquila, por exemplo metilpiperazinoetila, heterociclilcarbonila, por exemplo piperazinocarbonila, heterociclil Ci- Csalquilamino, por exemplo piridiletil(metil)amino, Ci-Csalcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, haloCi-Csalcóxi, por exemplo tri- fluormetóxi, Cs-Cwarilóxi, por exemplo fenóxi, heterociclilóxi não- substituído ou substituído, por exemplo 1 -metil-4-piperidilóxi, heteroci- clilCi-Csalcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1- imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não- substituído ou substituído, por exemplo metilamino ou dimetilamino, Ci-Cealquilamino-Ci-Cealquilamino, por exemplo dimetilamino- propilamino, Ci-Cealquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo ciclohexilcarbamoíla, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila, N-metilpiperazinocarbonila ou morfolinocarbonila, sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla, ciano, ou nitro; de preferência hidrogênio, metila, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metóxi, etóxi, tri- fluormetóxi, fenóxi, 1 -metil-4-piperidilóxi, 3-morfolinopropóxi, 2- morfolinoetóxi, 3-(N-metilpiperazino)-propóxi, metilamino, flúor, cloro, sulfamoíla ou nitro; (j) R10 é hidrogênio, Ci-Cealquila, por exemplo metila, etila ou butila, hidróxi, ciano, hidróxi Ci-Cealquila, por exemplo hidroxietila ou hidroxibutila, haloCi-Csalquila, por exemplo trifluormetila, Ci- Csalcóxi, por exemplo metóxi ou etóxi, cicloalquilalcóxi, arilóxi, haloCi- Csalcóxi, heterociclilCi-Csalcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1 -imidazolil)etóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino ou dimetilamino, halogênio, por exemplo flúor ou cloro; carbóxi, carbamoíla, ou sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla; de preferência metila, butila, metóxi, etóxi, 2-(1 -imidazolil)etóxi, metilamino, dimetilamino ou flúor; e (k) cada par de substituintes adjacentes R7 e R8, ou R8 e R9 ou R9 e R10, são -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N- NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, CH2C(CH3)2O-, -CH=C(CH3)O-, -OCH2CH2O-, -(morfolinopropil)N- CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH2-O-, ou -O-CF2-O-; de preferência 0 par de subsituintes adjacentes R7 e R8 ou R8 e R9 sendo -O-CH2-O- ou 0 par de substituintes adjacentes R9 e R10 sendo -NH-CH=CH-, -CH=N- NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -O-CF2-O-. (l) ou R7, R8, R9, R10 e R'10são etóxi, etila, propila, metila, t- butila, trifluormetila, nitrila, ciclobutilóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, metóxi, isobutilóxi, t-butilóxi, isopropilóxi, metil-amino-carbonila, ciclopropil- metóxi, dimetilamino-propil-amino, metóxi-etóxi, -XRn, -C(O)Rn e - OXR11; onde X é uma ligação, metileno ou etileno; Rn é selecionado de piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, morfolino, azepanila e 1,4- dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il; onde Rn é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de metila, isopro- pila, acetila, acetil-metil-amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etóxi, dietil-amino-etóxi, amino-carbonila, etila, 2-oxo- pirrolidin-1-ila, pirrolidinila, pirrolidinil-metila, piperidinila opcionalmente substituída com metila ou etila, morfolino, dimetilamino, dimetilamino- propil-amino, metil-amino e etil-amino.
[51] Mais preferidos são os significados a seguir, independentemente, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombina- ção:
[52] (a') cada um de R° ou R2 é independentemente hidrogênio, Ci-Csalquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, haloCi-Csalquila, por exemplo trifluormetila, heterociclila de 5 ou 6 membros, não- substituída ou substituída, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, Ci-Csalcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1-metil-4- piperidilóxi, heterociclilCi-Csalcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1 -imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino, dimetilamino ou acetilamino, halogênio, por exemplo flúor ou cloro; de preferência hidrogênio, piperazino, N-metilpiperazino ou 1-metil-4- piperidilóxi, em particular hidrogênio;
[53] (b') R1 é hidrogênio, Ci-Csalquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, haloCi-Csalquila, por exemplo trifluormetila, heterociclila de 5 ou membros, não-substituída ou substituída, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, Ci-Csalcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1 -metil-4-piperidilóxi, heterociclilCi-Csalcóxi não- substituído ou substituído, por exemplo 2-(1 -imidazolil)etóxi, 3- morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino, dimetilamino ou acetilamino, halogênio, por exemplo flúor ou cloro; de preferência hidrogênio, piperazino, N- metilpiperazino, morfolino, 1 -metil-4-piperidinilóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, em particular hidrogênio;
[54] (c') R3 é hidrogênio, Ci-Csalquila, por exemplo metila ou eti la, haloCi-Csalquila, por exemplo trifluormetila, heterociclila de 5 ou 6 membros, não-substituída ou substituída, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo 2-pirrolidonila ou S,S-dioxoisotiazolidinila, Ci-Csalcóxi, por exemplo metóxi, amino substituído, por exemplo acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, me- tilsulfonilamino ou fenilsulfonilamino, Ci-Csalquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, Cs-Cwarilsulfonila, por exemplo fenilsulfonila, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbóxi, carbamoíla substituída ou não- substituída, por exemplo carbamoíla, metilcarbamoíla ou dimetilcar- bamoíla, sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla, propilsulfamoíla, isopropilsulfamoíla, isobu- tilsulfamoíla, ciclopropilmetil-sulfamoíla, 2,2,2-trifluoretilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla ou morfolinossulfonila; de preferência sulfamoíla, metilsulfamoíla ou propilsulfamoíla;
[55] (d') cada par de substituintes adjacentes R° e R1, ou R1 e R2, ou R2 e R3 são -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, -O- CH2-O-, ou -O-CF2-O-, e os pares onde hidrogênio em NH é substituído por Ci-Csalquila; de preferência 0 par de substituintes adjacentes R° e R1, ou R1 e R2 sendo -O-CH2-O-, e 0 par de substituintes adjacentes R2 e R3 sendo -CH2-NH-CO- ou -CH2-NH-SO2-.
[56] (e') R4 é hidrogênio;
[57] (f) R5 é hidrogênio, halogênio, por exemplo cloro ou bromo, haloCi-Cealquila, por exemplo trifluormetila, ou nitro; de preferência hidrogênio, cloro, bromo, trifluormetila ou nitro; em particular cloro ou bromo;
[58] (g') R6 é hidrogênio;
[59] (h') cada um de R7 e R9 é independentemente hidrogênio, Ci-Csalquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, haloCi-Csalquila, por exemplo trifluormetila, Cs-Cwarila não-substituída ou substituída, por exemplo fenila ou metoxifenila, heterociclila de 5 ou membros, não- substituída ou substituída, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, Ci-Csalcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropó- xi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1-metil-4- piperidilóxi, heterociclilCi-Csalcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1 -imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino, dimetilamino ou acetilamino, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, carbamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo ciclohexilcar- bamoíla, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila, N- metilpiperazinocarbonila ou morfolinocarbonila, sulfamoíla não- substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, metilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla; de preferência hidrogênio, metila, isopropila, trifluormetila, fenila, o-, m- ou p-metoxifenila, piperidino, piperazino, N- metilpiperazino, morfolino, metóxi, etóxi, isopropóxi, fenóxi, 3- morfolinopropóxi, 2-morfolinoetóxi, 2-(1 -imidazolil)etóxi, dimetilamino, flúor, morfolinocarbonila, piperidinocarbonila, piperazinocarbonila ou ciclohexilcarbamoíla;
[60] (i') R8 é hidrogênio, Ci-Csalquila, por exemplo metila, etila ou isopropila, haloCi-Csalquila, por exemplo trifluormetila, Cs-Cwarila, por exemplo fenila ou metoxifenila, heterociclila de 5 ou 6 membros, não-substituída ou substituída, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, por exemplo morfolino, piperidino, piperazino ou N-metilpiperazino, Ci-Csalcóxi, por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, haloCi-Cealcóxi, por exemplo trifluormetóxi, Cs-Cioarilóxi, por exemplo fenóxi, heterociclilóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 1-metil-4-piperidilóxi, heterociclilCi-Csalcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1 -imidazolil)etóxi, 3-morfolinopropóxi ou 2-morfolinoetóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino ou dimetilamino, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, sulfamoíla não-substituída ou substituída, por exemplo sulfamoíla, me-tilsulfamoíla ou dimetilsulfamoíla, ou nitro; de preferência hidrogênio, metila, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metóxi, etóxi, trifluormetóxi, fenóxi, 1 -metil-4-piperidilóxi, 3-morfolinopropóxi, 2- morfolinoetóxi, 3-(N-metilpiperazino)-propóxi, metilamino, flúor, cloro, sulfamoíla ou nitro;
[61] (j') R1° θ O-Csalquila, por exemplo metila, etila ou butila, haloCi-Cealquila, por exemplo trifluormetila, O-Csalcóxi, por exemplo metóxi ou etóxi, heterociclilCi-Csalcóxi não-substituído ou substituído, por exemplo 2-(1-imidazolil)etóxi, amino não-substituído ou substituído, por exemplo metilamino ou dimetilamino, halogênio, por exemplo flúor ou cloro; de preferência metila, butila, metóxi, etóxi, 2-(1- imidazolil)etóxi, metilamino, dimetilamino ou flúor; e
[62] (k') cada par de substituintes adjacentes R7 e R8, ou R8 e R9 ou R9 e R10, é -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, ou -O-CF2-O-; de pre-ferência 0 par de substituintes adjacentes R7 e R8 ou R8 e R9 sendo -O- CH2-O- ou 0 par de substituintes adjacentes R9 e R10 sendo -NH- CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -O-CF2- O-.
[63] Mais preferidos como compostos de Fórmula I são aqueles onde os substituintes têm 0 significado dado nos exemplos.
[64] Em outra modalidade da invenção a invenção fornece um composto de Fórmula I' com a condição de que este não inclua nenhum dos compostos dos 1 a 52, inclusive.
Figure img0003
[65] onde:
[66] n' é selecionado de 1,2 e 3;
[67] R'i é selecionado de Cs-warila, Cs-wheteroarila, C3- i2Cicloalquila e Cs-wheterocicloalquila;
[68] onde qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclo- alquila de R'i é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais indepen-dentemente selecionados de O-ealquila, Ci-ealcóxi, O-ealquila alcóxi- substituída, Ci-ealquilahalo-substituída, Ci-6alcóxi halo-substituído, - C(O)NR'5R'6, -SiO^NR'sR'δ, -S(0)o-2R'5, -C(O)R'4, -OXR'4, - NR'sXNR'sR', -OXNR'5R'6, -OXOR'Se -XR'4;
[69] onde X é uma ligação ou Ci-6alquileno; R's é selecionado de hidrogênio e Ci-salquila; R's é selecionado de hidrogênio, O-ealquila e C3-i2Cicloalquil-Ci-4alquila; e R'4 is independentemente selecionado de Cô-warila, Cs-wheteroarila, C3-i2Cicloalquila e Cs-wheterocicloalquila;
[70] e qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalqui- la de R'4 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de O-ealquila, C3-wheterocicloalquil-Co-4alquila opcionalmente substituída com O-ealquila, -C(O)NR'5R'6, -XNR'sR'e, - NR'sXNR'sR'e e -NR'5C(O)R'6; onde X é uma ligação ou Ciwalquileno; R's e R'6 são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci- ealquila;
[71] R'2 é selecionado de hidrogênio e halo, ciano, O-ealquila, O-ealquila halo-substituída;
[72] R's é selecionado de halo, -S(0)o-2NR'5R'6, -S(0)o-2R'6, - NR'5S(0)O-2R'6, -C(O)NR'5R'6, -C(O)R'6θ -C(O)OR'6; onde R'5 é selecionado de hidrogênio e Ciwalquila; e R'e é selecionado de hidrogênio, Ci- @alquila e C3-i2Cicloalquila;
[73] e os sais, hidratos, solvatos, isômeros e pró-drogas farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[74] De preferência um composto de Fórmula I' onde:
[75] n' é selecionado de 1 e 2;
[76] R'i é selecionado de Ce-warila e Cs-wheteroarila; onde qual-quer arila ou heteroarila de Ri é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de Ciwalquila, Ciwalcóxi, - C(O)NR'5R'6, -OXR'4, -C(O)R'4, -NR'sX'NR'sR'β, -OX'NR'sR's, -OXOR's e -X'R'4j onde X'é uma ligação ou Ci-ealquileno; R's é selecionado de hidrogênio e Ci-salquila; R'6 é selecionado de hidrogênio, Ci-ealquila e C3-i2Cicloalquil-Ci-4alquila; e R'4 is Cs-wheterocicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de Ci-salquila, Ci-salquila halo-substituída, C3-ioheterocicloalquil-Co-4alquila opcionalmente substituída com Ci-salquila, -C(O)NR'5R'6, -X'NR'sR'e, - NR'sX'NR'sR'δ e -NR'5C(O)R'6; onde X é uma ligação ou Ci-6alquileno; R's e Re são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci- 6alquila;
[77] R'2 é selecionado de hidrogênio e halo;
[78] R'3 é selecionado de halo, -S(0)o-2NR'5R'6, -S(0)o-2R'e, - NR'5S(0)O-2R'6, -C(O)NR'5R'6 e -C(O)OR'6; onde R'5 é selecionado de hidrogênio e Ci-salquila; e R'6 é selecionado de hidrogênio, Ci-ealquila e C3-i2Cicloalquila.
[79] Mais preferivelmente um composto de Fórmula I' onde R'i é selecionado de fenila, piridinila, pirazolila e pirimidinila; onde qualquer arila ou heteroarila de R'i é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de etóxi, etila, propila, metila, t- butila, trifluormetila, nitrila, ciclobutilóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, metóxi, isobutilóxi, t-butilóxi, isopropilóxi, metil-amino-carbonila, ciclopropil- metóxi, dimetilamino-propil-amino, metóxi-etóxi, -X'R'4, -C(O)R'4 e - OX'R'4; onde X é uma ligação, metileno ou etileno; R'4 é selecionado de piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, morfolino, azepanila e 1,4- dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ila; onde R'4 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de metila, isopropila, acetila, acetil-metil-amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etóxi, dietil-amino-etóxi, amino-carbonila, etila, 2-oxo- pirrolidin-1-ila, pirrolidinila, pirrolidinil-metila, piperidinila opcionalmente substituída com metila ou etila, morfolino, dimetilamino, dimetilamino- propil-amino, metil-amino e etil-amino.
[80] Ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula I' onde R'2 é selecionado de hidrogênio e halo; e R'3 é selecionado de halo, dimetil-sulfamoíla, isobutil-sulfamoíla, metil-sulfamoíla, etil-sulfamoíla, propil-sulfonila, etil-amino-carbonila, 1 -etil-propil-sulfamoíla, ciclopentil- sulfamoíla, isopropil-sulfamoíla, ciclohexil-sulfonila, ciclopropil-metil- sulfamoíla, ciclobutil-sulfamoíla, isopropil-sulfonila,
[81] Mais preferivelmente um composto do exemplo 53.
[82] Em ainda uma outra modalidade da invenção a presente invenção também fornece um processo para a produção de um composto de Fórmula I, compreendendo reagir um composto de Fórmula II
Figure img0004
[83] onde R°, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos acima, e Y é um grupo deslocável, de preferência halogênio tal como brometo, iodo, ou em particular cloreto;
[84] com um composto de Fórmula III
Figure img0005
[85] onde R7, R8, R9 e R10 são como definidos acima;
[86] e, se desejado, converter um composto de Fórmula I, onde os substituintes têm 0 significado dado acima, em um outro composto de Fórmula conforme definido;
[87] e recuperar 0 composto de Fórmula I resultante na forma livre ou como um sal, e, quando necessário, converter o composto de Fórmula I obtido na forma livre no sal desejado; ou um sal obtido na forma livre.
[88] A reação pode ser realizada de maneira conhecida per se, as condições reacionais sendo dependentes especialmente da reativi- dade do grupo deslocável Y e da reatividade do grupo amino na anilina de Fórmula III, normalmente na presença de um solvente ou diluente adequado ou de uma mistura dos mesmos e, se necessário, na presença de um ácido ou de uma base, com resfriamento ou, de preferência, com aquecimento, por exemplo em uma faixa de temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente +150°C, especialmente aproximadamente de 0°C a +100°C, de preferência da temperatura ambiente (aproximadamente +20°C) a +80°C, em um vaso de reação aberto ou fechado e/ou na atmosfera de um gás inerte, por exemplo nitrogênio. Alternativamente, a reação pode prosseguir na presença de um catalisador adequado (por exemplo, dibenzil acetona de paládio), na presença de uma base (por exemplo, carbonato de césio) e na presença de um facilitador de reação adequado (por exemplo, xanthphos).
[89] Se um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi ou amino, forem ou precisarem ser protegidos em um composto de Fórmula II ou III, porque eles não devem participar da reação, estes são os grupos que normalmente são usados na síntese de compostos peptídicos, cefalosporinas e penicilinas, bem como derivados de ácido nucléico e açúcares.
[90] Os grupos protetores já podem estar presentes nos precur-sores e devem proteger os grupos funcionais em questão contra reações secundárias desejadas, tal como reação de substituição ou solvó- lise. Uma característica dos grupos protetores é que eles devem pres- tar-se facilmente, isto é, sem reações secundárias indesejadas, à remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por atividade enzimática, por exemplo em condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos produtos finais. O es- pecialista sabe, ou pode estabelecer facilmente, quais grupos protetores são adequados com as reações mencionadas acima.
[91] Sais de um composto de Fórmula I com um grupo formador de sal podem ser preparados de maneira conhecida per se. Sais de adição de ácido de compostos de Fórmula I podem ser portanto obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente trocador de ânion adequado.
[92] Sais geralmente podem ser convertidos em compostos na forma livre, por tratamento com reagentes básicos adequados, por exemplo com carbonos de metal alcalino, carbonatos ácidos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino, tipicamente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
[93] Misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas de dias-tereômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de maneira conhecida per se por meio de métodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas podem por exemplo ser separadas em seus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer no nível de um composto de partida ou em um composto de Fórmula I. Os enantiômeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo por formação de sal com um ácido quiral puro de enantiômero, ou por meio de cromatografia, por exemplo por HPLC, usando substratos cromatográ- ficos com ligandos quirais.
[94] Deve ser enfatizado que reações análogas às conversões mencionadas neste capítulo também podem ocorrer no nível de inter-mediários apropriados.
[95] Os compostos de Fórmula I, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de hidratos, ou seus cristais podem incluir por exemplo o solvente usado para cristalização (presentes como sol- vatos).
[96] O composto de Fórmula II usado como material de partida pode ser obtido por reação de um composto de Fórmula IV
Figure img0006
[97] com um composto de Fórmula V
Figure img0007
[98] onde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos acima, e Y1e Y2 são grupos deslocáveis iguais ou diferentes conforme definidos acima para Y. As condições reacionais são aquelas mencionadas acima para a reação de um composto de Fórmula II com um composto de Fórmula III.
[99] Os compostos de Fórmula IV e V são conhecidos ou podem ser produzidos de acordo com procedimentos conhecidos.
[100] Os compostos de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam propriedades farmacológicas desejáveis quando testados in vitro em ensaios de cinase livre de células e em ensaios celulares, e são portanto úteis como farmacêuticos. Em particular, os compostos da invenção são inibidores de cinase de adesão focal, e são úteis como farmacêuticos para tratar condições causadas por uma disfunção de cascatas de sinal conectadas com cinase de adesão focal, em particular tumores conforme descrito adiante.
[101] Cinase de adesão focal (FAK) é uma enzima essencial na cascata de sinal de fora para dentro mediada por integrina (D. Schla- epfer et al., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 435-478). A interação entre células e proteínas matriciais extracelulares (ECM) é transduzida como sinais intracelulares importantes para o crescimento, a sobrevivência e a migração através de receptores de superfícies celulares, integrinas. FAK desempenha um papel essencial nessas cascatas de sinal de fora para dentro mediadas por integrina. O desencadeador na cascata de transdução de sinal é a autofosforilação de Y397. Y397 fos- forilado é um sítio de atração de SH2 ("SH2 docking site") para tirosina cinases da família Src. A cinase c-Src ligada fosforila outros resíduos tirosina na FAK. Entre eles, o Y925 fosforilado torna-se um sítio de ligação para o sítio SH2 da proteína adaptadora pequena Grb2. Esta ligação direta de Grb2 à FAK é uma das etapas essenciais para a ativação de alvos a jusante tal como a cascata de ERK2/cinase MAP.
[102] A inibição da sinalização FAK endógena resulta em motilidade reduzida e em alguns casos induz a morte celular. Por outro lado, melhorar a sinalização de FAK por aumentos na expressão exógena aumenta a motilidade celular e transmite um sinal de sobrevivência celular de ECM. Além disso a FAK é superexpressa em cânceres epi- telial, mesenquimatoso, da tiróide e da próstata, invasivos e metastáti- cos. Por conseguinte, é provável que um inibidor de FAK seja uma droga contra o crescimento de tumor e contra metástase. Os compostos da invenção são portanto indicados, por exemplo, para prevenir e/ou tratar um vertebrado e mais particularmente um mamífero acometido uma doença neoplásica, em particular tumor de mama, câncer de intestino (cólon e reto), câncer de estômago e câncer de ovário e próstata, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de fígado, melanoma, tumor de bexiga e câncer de cabeça e pescoço.
[103] A relação entre a inibição de FAK e o sistema imunológico está descrita por exemplo em G. A. van Seventer et al., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427. Portanto, os compostos da invenção são úteis, por exemplo, para prevenir e/ou tratar um vertebrado e mais particularmente um mamífero acometido de distúrbios do sistema imuno- lógico, doenças ou distúrbios mediados por linfócitos T, linfócitos B, mastócitos e/ou eosinófilos por exemplo rejeição aguda ou crônica de aloenxertos ou xenoenxertos de órgão ou tecido, aterosclerose, oclusão vascular devido à lesão vascular tal como angioplastia, restenose, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças do SNC tal como mal de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica, câncer, doenças infecciosas tal como AIDS, choque séptico ou síndrome da angústia respiratória do adulto, isquemia/lesão por reperfusão por exemplo infarto do miocárdio, derrame, isquemia intestinal, insuficiência renal ou choque hemorrágico, ou choque traumático. Os agentes da invenção também são úteis no tratamento e/ou na prevenção de doenças ou distúrbios inflamatórios agudos ou crônicos ou doenças autoimunes por exemplo artrite reumatóide, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, mi- astenia grave, diabetes (tipo I e II) e os distúrbios associados com o mesmo, doenças respiratórias tal como asma ou lesão hepática inflamatória, lesão glomerular inflamatória, manifestações cutâneas de distúrbios ou doenças mediados imunologicamente, doenças de pele inflamatórias e hiperproliferativas (tal como psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante e outras dermatites eczematosas, dermatite seborréica), doenças inflamatórias dos olhos, por exemplo síndrome de Sjoegren, ceratoconjuntivite ou uveíte, doença do intestino inflamatório, doença de Crohn ou colite ul- cerativa.
[104] Os compostos da invenção são ativos em um sistema de ensaio de FAK descrito nos exemplos, e apresentam um IC50 de inibição na faixa de 1 nM a 100 mM. Particularmente ativos são os compostos dos exemplos n° 3-12 e n° 3-17 descritos mais adiante apresen- tando valores de IC50 na faixa de 1 a 5 nM.
[105] Alguns dos compostos da invenção também exibem atividade inibitória da tirosina cinase protéica ZAP-70 (proteína associada com a cadeia zeta de 70 kD). A interação dos agentes da invenção com a tirosina cinase protéica ZAP-70 pode ser demonstrada por sua capacidade para prevenir a fosforilação por exemplo de LAT-11 (liga- dor para ativação de célula T) pela tirosina cinase protéica ZAP-70 humana em solução aquosa, conforme descrito nos exemplos. Os compostos da invenção também são portanto indicados para a prevenção ou 0 tratamento de distúrbios ou doenças onde a inibição de ZAP- 70 desempenha um papel.
[106] Os compostos da invenção são ativos em um sistema de ensaio de ZAP-70 conforme descrito nos exemplos, a apresentam um IC50 de inibição na faixa de 1 piM a 10 pM, por exemplo os compostos do exemplo n° 2 e n° 30-2 descritos mais adiante.
[107] Os compostos da presente invenção também são bons ini-bidores do IGF-IR (receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina) e são portanto úteis no tratamento de doenças mediadas por IGF-1R por exemplo tais doenças incluem doenças proliferativos, tais como tumores, como por exemplo tumores de mama, renal, da próstata, colo-retal, da tireoide, do ovário, do pâncreas, neuronal, de pulmão, de útero e gastrointestinais bem como osteossarcomas e melanomas. A eficácia dos compostos da invenção como inibidores da atividade de tirosina cinase IGF-IR pode ser demonstrada usando um "ELISA de captura" celular. Nesse ensaio é determinada a atividade dos compostos da invenção contra a autofosforilação do IGF-IR induzida pelo fator de crescimento semelhante à insulina ou I (IGF-I).
[108] Os compostos de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro em ensaios de cinase livre de células e em ensaios celula- res, e são portanto úteis como farmacêuticos. Em particular, os compostos da invenção são inibidores de cinase de linfoma anaplásico (ALK), e são úteis como farmacêuticos para tratar condições causadas por uma disfunção de cascatas de sinal conectadas com cinase de linfoma anaplásico, em particular tumores conforme descrito adiante.
[109] A sinalização mediada por ALK pode desempenhar um papel no desenvolvimento e/ou na progressão de inúmeros tumores sólidos comuns (Pulford, K., et al., J. Cell. Physiol. Junho 2004; 199(3):330-58). Os compostos da presente invenção também exibem potente inibição da atividade de tirosina cinase de cinase de linfoma anaplásico (ALK) e suas proteínas de fusão, em particular a proteína de fusão NPM-ALK. Esta tirosina cinase protéica resulta de uma fusão de gene de nucleofosmina (NPM) e da cinase de linfoma anaplásico (ALK), tornando a atividade de tirosina cinase protéica de ALK independente do ligando. NPM-ALK desempenha um papel essencial na transmissão de sinais de inúmeras células hematopoiéticas e outras células humanas levando a doenças hematológicas e neoplásicas, por exemplo em linfoma de células grandes anaplásico (ALCL) e não lin- fomas de não-Hodgkin (NHL), especificamente em ALK+ NHL ou Alkomas, em tumores miofibroblásticos inflamatórios (IMT) e neuroblastomas. (Duyster J et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). Foi mostrado que NPM-ALK é um oncogene potente in vitro, sendo capaz de transformar várias linhagens celulares e células hematopoiéticas primárias. Além disso, células de medula óssea transduzidas por NPM- ALK são capazes de induzir uma doença semelhante a linfoma depois de transplante em camundongos receptores irradiados. Vias de sinalização ativadas por NPM-ALK incluem as vias de ras, PLC e PI3K e, além disso, foi mostrada STAT5 é fosforilado por NPM-ALK. Além da NPM-ALK, outras fusões de genes foram identificadas em doenças hematológicas e neoplásicas humanas; principalmente TPM3-ALK (uma fusão de tropomiosina 3 não-muscular com ALK). Além disso, a proteína de fusão com ALK, CLTC-ALK, está associada com doenças que incluem tumores de células T ou ALCL nulos, tumores de ALK+ DLBCL e tumores miofibroblásticos inflamatórios clássicos. Acredita-se também que CLTCL-ALK desempenhe um papel na patogênese de linfomas de células B grandes.
[110] Além disso, a proteína de fusão com ALK CLTC-ALK está associada com doenças que incluem , CLTC-ALK, está associada com doenças que incluem tumores de células T ou ALCL nulos, tumores de ALK+ DLBCL e tumores miofibroblásticos inflamatórios clássicos. Acredita-se também que CLTCL-ALK desempenhe um papel na pato-gênese de linfomas de células B grandes.
[111] A atividade anômala de ALK está envolvida no desenvolvimento de tumores cerebrais e a superexpressão de ALK foi reportada em neuroblastomas e diversas linhagens celulares derivadas de tecido neural. A sinalização mediada por ALK pode desempenhar um papel no desenvolvimento e/ou na progressão de inúmeros tumores sólidos comuns (Pulford, K., et al., J. Cell. Physiol. Junho 2004; 199(3):330- 58).
[112] A inibição da atividade de tirosina cinase ALK pode ser de-monstrada usando-se métodos conhecidos, por exemplo usando o domínio de cinase recombinante da ALK por analogia ao ensaio de VEGF-R cinase descrito em J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Ensaios enzimáticos in vitro usando tirosina cinase proteína GST-ALK são realizados em placas de 96 cavidades como um ensaio de ligação a filtro em Tris-HCI 20 mM, pH = 7,5, MgCl2 3 mM, MnCL 10 mM, DTT 1 mM, 0,1 pCi/ensaio (=30 pl) [y-33P]-ATP, ATP 2 pM, 3 pg/mL de poli (Glu, Tyr4:1) Poli-EY (Sigma P-0275), 1% DMSO, 25 ng de enzima ALK. Os ensaios são incubados por 10 minutos à temperatura ambiente. As reações são terminadas pela adição de 50 pl de EDTA 125 mM, e a mistura reacional é transferida para uma placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, EUA), previamente molhada com metanol, e reidratada por 5 minutos com H2O. depois da lavagem (0,5 % H3PO4), a placas são contadas em um contador de cintilação líquido. Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da percentagem de inibição. Comparados com 0 controle sem inibidor, os compostos de Fórmula I inibem a atividade enzimática em 50% (IC50), por exemplo em uma concentração de 0,001 a 0,5 pM, especialmente de 0,01 a 0,1 pM.
[113] Os compostos de Fórmula I inibem fortemente 0 crescimento de NPM-ALK humana superexpressando células BaF3 murinas (DSMZ Deutsche SammLung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemanha). A expressão de NPM-ALK é obtida transfectando-se a linhagem celular BaF3 com um vetor de expressão pCIneo® (Promega Corp., Madison Wl, USA) codificando NPM-ALK e subsequente escolha de células resistentes a G418. Células BaF3 não- transfectadas dependem de IL-3 para sobreviver. Ao contrário NPM- ALK expressando células BaF3 (doravante denominadas BaF3-NPM- ALK) podem proliferar na ausência de IL-3 porque elas obtêm sinal proliferative através da cinase NPM-ALK. Supostos inibidores da cinase NPM-ALK portanto suprimem 0 sinal de crescimento e resultam em atividade antiproliferativa. A atividade anti prol iterativa de supostos inibidores da cinase NPM-ALK pode no entanto ser superada pela adição de IL-3 que fornece sinais de crescimento através de um mecanismo independente de NPM-ALK. [Para um sistema celular análogo usando cinase FLT3 vide E. Weisberg et al. Cancer Cell; 1_, 433-443 (2002)]. A atividade inibitória dos compostos de Fórmula I é determinada, em resumo, da seguinte maneira: células BaF3-NPM-ALK (15.000/cavidade da placa de microtitulação) são transferidas para placas de microtitulação de 96 cavidades. Os compostos de teste (dissolvidos em dimetil sulfóxido (DMSO)] são adicionados em uma série de concentrações (série de diluições) de tal maneira que a concentração final de DMSO não seja maior que 1% (v/v). Depois da adição, as placas são incubadas por dois dias durante o que culturas de controle sem composto de teste são capazes de sofrer dois ciclos de divisão celular. O crescimento das células BaF3-NPM-ALK é medido por meio da coloração Yopro® [T. Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249- 258 (1995)]: 25 pl de tampão de lise consistindo em citrato de sódio 20 mM, pH 4,0, cloreto de sódio 26,8 mM, NP40 a 0,4%, EDTA 20 mM e 20 mM são adicionados a cada cavidade. A lise celular é completada em 60 minutos à temperatura ambiente e a quantidade total de Yopro ligado a DNA é determinada por medição usando-se a leitora de 96 cavidades Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) com os seguintes ajustes: excitação (nm) 485/20 e emissão (nm) 530/25.
[114] Os valores de IC50 são determinados por um sistema auxiliado por computador usando a Fórmula: IC50 = [(ABSteste - ABSinicial)/(ABScontrole - ABSinicial)] x 100. (ABS = absorção)
[115] O valor de IC50 nessas experiências é dado como a concentração do composto de teste em questão que resulta em uma conta-gem de células que 50% mais baixa que aquela obtida usando 0 controle sem inibidor. Os compostos de Fórmula I apresentam atividade inibitória com um IC50 na faixa de aproximadamente 0,01 a 1 piM.
[116] A ação anti prol iferati va dos compostos de Fórmula I também pode ser determinada na linhagem celular de linfoma KARPAS- 299 humano (DSMZ Deutsche SammLung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemanha) [descrito em WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)] usando a mesma metodologia descrita acima para a linhagem celular BaF3-NPM-ALK. Os compostos de Fórmula I exibem atividade inibitória com um IC50 na faixa de apro- ximadamente 0,01 a 1 pM.
[117] A ação dos compostos de Fórmula I sobre a autofosforila- ção da ALK pode ser determinada na linhagem celular de linfoma KARPAS-299 humano por meio de uma mancha imunoquímica conforme descrito em W. G. Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002). Nesse teste os compostos de Fórmula I apresentam um IC50 de aproximadamente 0,001 a 1 pM.
[118] Entre os compostos de Fórmula I, 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4- morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida é um inibidor de ALK especialmente potente, pelo fato de este composto inibir 0 crescimento das células BaF3-NPM-ALK com um IC50 de 97 nM. Outros compostos especificamente preferidos que inibem a atividade de tirosina cinase da cinase de linfoma aplásico (ALK) são os compostos descritos mais adiante nos exemplos 7A e 7B, bem como 7-2, 7-15, 19-5, 21-1, 26-3 e 28-5, respectivamente, todos tendo um IC50 na faixa de < 0,5 a 200 nM.
[119] Para os usos acima no tratamento de doenças neoplásicas de distúrbios do sistema imunológico a dosagem requerida vai naturalmente variar dependendo do modo de administração, da condição específica a ser tratada e do efeito desejado. Em geral, está indicado resultados satisfatórios são obtidos sistematicamente a dosagens diárias de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero superior, por exemplo seres humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg, convenientemente administrados, por exemplo, em doses fracionadas até quatro vezes ao dia ou na forma retardada.
[120] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular por via parenteral, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injetáveis, por via entérica, de preferência por via oral, por exemplo na forma de comprimidos ou cáp-sulas, por via tópica, por exemplo na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou na forma de supositório. Composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção associado com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser produzidas de maneira convencional por misturação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. As formas de dosagem unitária para administração oral contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de substância ativa. A administração tópica é feita por exemplo na pele. Uma outra forma de administração tópica é feita no olho.
[121] As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos convencionais de misturação, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização.
[122] Dá-se preferência ao uso de soluções do ingrediente ativo, e também de suspensões ou dispersões, especialmente soluções, dis-persões ou suspensões aquosas isotônicas que, por exemplo no caso de composições liofilizadas compreendendo o ingrediente ativo isolado ou junto com um veículo, por exemplo, manitol, pode ser reconstituídas antes do uso. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo conservantes, es- tabilizantes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões e são preparadas de maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos con-vencionais de dissolução e liofilização. As referidas soluções ou sus-pensões podem compreender agentes aumentadores de viscosidade, tipicamente carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose, dextra- no, polivinilpirrolidona, ou gelatinas, ou também solubilizadas, por exemplo Tween 80® (polioxietileno (20) sorbitan monooleato).
[123] As suspensões em óleo compreendem como o componente óleo óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos usuais para fins de injeção. Neste contexto, fazemos menção especial a esteres de ácidos líquidos que contêm como o componente ácido um ácido graxo de cadeia longa tendo de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de carbono, por exemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico ou ácidos insaturados correspondentes, por exemplo, ácido oléico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brassídico ou ácido linoléico, se desejado com a adição de antioxidantes, por exemplo vitamina E, β-Caroteno ou 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. O componente álcool destes ésteres de ácido graxo tem um máximo de 6 átomos de carbono e é um álcool monovalente ou polivalente, por exemplo um álcool mono-, di- ou trivalente, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou os isômeros dos mesmos, porém especialmente glicol e glicerol. Como ésteres de ácidos graxos, no entanto, mencionados os seguintes: oleato de etila, miristato de isopropi- la, palmitato de isopropila, "Labrafil M 2375" (polioxietileno glicerol), "Labrafil M 1944 CS" (glicerídeos poliglicolizados saturados preparados por alcoólise de óleo de semente de damasco e consistindo em glicerídeos e éster de polietileno glicol), "Labrasol" (glicerídeos poliglicolizados saturados preparados por alcoólise de TCM e consistindo em glicerídeos e éster de polietileno glicol; todos disponíveis na Gattefos- sé, França) e/ou "Miglyol 812" (triglicerídeo de ácidos graxos saturados de cadeia longa Cs a C12 da Huls AG, Alemanha), mas especialmente óleos vegetais tais como óleo de semente de algodão, óleo de amêndoa, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de gergelim, óleo de soja e mais especialmente óleo de amendoim.
[124] A produção de preparações injetáveis normalmente é realizada em condições estéreis, como 0 são a introdução, por exemplo, em ampolas ou frascos, e a vedação dos recipientes.
[125] Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, por combinação do ingrediente ativo com um ou mais veículos sólidos, se desejado granulação da mistura resultante, e processamento da mistura ou dos grânulos, se desejado ou necessário, pela inclusão de excipientes adicionais, para formar comprimidos ou núcleos de comprimido.
[126] Veículos adequados são especialmente cargas, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou fosfato ácido de cálcio, e também aglutinantes, tais como amidos, por exemplo amido de milho, de trigo, de arroz ou de batata, metilcelu- lose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e/ou polivinil pirrolidona, e/ou, se desejado, desintegradores, tais como os amidos mencionados acima, e também amido carboximetílico, polivinil pirrolidona reticulada, ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como algi- nato de sódio. Excipientes adicionais são especialmente condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou sais do mesmo, tal como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicol, ou derivados dos mesmos.
[127] Núcleos de comprimido podem ser fornecidos com revesti-mentos adequados, opcionalmente entéricos, através do uso de, entre outros, soluções de açúcar concentradas que podem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tal como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou aos revestimento de comprimido, por exemplo para fins de identificação ou para indicar doses diferentes do ingrediente ativo.
[128] As composições farmacêuticas para administração oral também incluem cápsulas duras consistindo em gelatina, e também cápsulas macias seladas consistindo em gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo em mistura com cargas, tal como amido de milho, aglutinantes e/ou agentes de deslizamento, tal como talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente solubilizantes. Nas cápsulas macias, o ingrediente ativo é de preferência dissolvido ou suspendido em excipientes líquidos adequados, tais como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos ou ésteres de ácidos graxos de etileno ou propileno glicol, aos quais também podem ser adicionados estabilizantes e detergentes, por exemplo do tipo éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano.
[129] Composições farmacêuticas adequadas para administração retal são, por exemplo, supositórios que consistem em uma combinação de ingrediente ativo e uma base de supositório. Bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno glicóis ou alcanóis superiores.
[130] Para administração parenteral, soluções aquosas de um ingrediente ativo em forma hidrossolúvel, por exemplo de um sal hi- drossolúvel, ou suspensões injetáveis aquosas que contêm substâncias aumentadoras de viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose sódica, sorbitol e/ou dextrano, e, se desejado, estabilizantes, são especialmente adequadas. O ingrediente ativo, opcionalmente junto com excipientes, também podem estar na forma de um liofilizado e pode ser transformado em uma solução antes da administração parenteral pela adição de solventes adequados.
[131] Soluções que são usadas, por exemplo, para administração parenteral também podem ser empregadas como soluções de infusão.
[132] Conservantes preferidos são, por exemplo, antioxidantes, tal como ácido ascórbico, ou microbicidas, tal como ácido sórbico ou ácido benzóico.
[133] Os compostos da invenção podem ser administrados como o único ingrediente ativo ou junto com outras drogas úteis contra doenças neoplásicas ou úteis em regimes imunomoduladores. Os agentes da invenção podem ser usados de acordo com a invenção em combinação com composições farmacêuticas eficazes em várias doenças como as descritas acima, por exemplo com ciclofosfamida, 5- fluoruracil, fludarabina, gencitabina, cisplatina, carboplatina, vincristina, vinblastina, etoposida, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, rituxan, doxor- rubicina, gefitinib, ou imatinib; ou também com ciclosporinas, rapamici- nas, ascomicinas ou seus análogos imunossupressores, por exemplo ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, sirolimus ou everolimus, corti- costeróides, por exemplo prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, me- totrexato, sais de ouro, sulfasalazina, antimaláricos, brequinar, leflu- nomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato, mofetil, 15- desoxispergualina, anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 ou seus ligandos, ou outros compostos imunomoduladores, por exemplo CTLA4lg.
[134] De acordo com o acima exposto, a presente invenção também fornece: (1) um composto da invenção para uso como farmacêutico; (2) um composto da invenção para uso como 5-cloro-N*2*- {2-metóxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-N*4*-[2- (propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina, por exemplo para uso em qualquer das indicações particulares mencionadas acima; (3) uma composição, por exemplo para uso em qualquer das indicações mencionadas acima, compreendendo um composto da invenção como ingrediente ativo junto com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis; (4) um método para o tratamento de qualquer indicação particular mencionada acima em um indivíduo com necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou de uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo; (5) o uso de um composto da invenção para a produção de um medicamento ou a prevenção de uma doença ou condição em que a ativação de FAK e/ou ALK e/ou ZAP-70 e/ou IGF-I desempenha um papel ou está envolvida, de preferência ALK; (6) o método definido acima no item (4) compreendendo a co-administração, por exemplo concomitante ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma ou mais outras substâncias farmacêuticas, a referida outra substância farmacêutica sendo útil em qualquer uma das condições particulares mencionadas acima; (7) uma combinação compreendendo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto da invenção e uma ou mais outras substâncias farmacêuticas, a referida outra substância farmacêutica sendo útil em qualquer uma das condições particulares mencionadas acima; (8) uso de um composto da invenção para a produção de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença que responde à inibição da cinase de linfoma anaplásico; (9) uso de acordo com o item (8), onde a doença a ser tratada é selecionada de linfoma, linfoma de células grandes anaplásico, linfomas de não-Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatórios e neuroblastomas; (10) o uso de acordo com o item (8) ou (9), onde o composto é 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin- 4-ilamino]-N-metil-benzamida ou 5-cloro-N*2*-{2-metóxi-4-[4-(4-metil- piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-fenil}-N*4*-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]- pirimidina-2,4-diamina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou qualquer um dos compostos descritos abaixo nos exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável de um qualquer um deles; (11) um método para o tratamento de uma doença que responde à inibição da cinase de linfoma anaplásico, especialmente uma doença escolhida de linfoma de células grandes anaplásico, linfomas de não-Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatórios e neuroblastomas, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, especialmente 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4- morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida ou 5- cloro-N*2*-{2-metóxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}- N*4*-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[135] Um composto adicionalmente preferido de acordo com a presente invenção que é útil da maneira descrita acima é um composto especificamente mencionado nos exemplos.
[136] Compostos especificamente preferidos adicionais de acordo com a presente invenção que são úteis como inibidor de FAK, como inibidor de ALK ou para a inibição de ambos e que podem ser preparados essencialmente de acordo com os métodos descritos acima são os seguintes:
[137] 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4- ilamino]-N-metil-benzamida,
[138] N2-(4-[1,4'] bi pi perid i n i I-1 '-i l-2-metóxi-fen i l)-5-cloro-N4-[2- (propano-1-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina,
[139] 2-{5-cloro-2-[2-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]- pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-benzenossulfonamida,
[140] 2-[5-bromo-2-(2-metóxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin- 4-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida
[141] 2-{2-[5-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-2-metóxi-fenilamino]-5- bromo-pirimidin-4-ilamino}-N-metil-benzenossulfonamida,
[142] N-[5-bromo-2-(2,5-dimetóxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-N-(4- morfolin-4-il-fenil)-metanossulfonamida,
[143] 5-bromo-N-4-(4-flúor-fenil)-N*2*-(2-metóxi-4-morfolin-4-il- fenil)-pirimidina-2,4-diamina,
[144] 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-piperazin-1 -i l-fen i lami no)-pi ri m id in- 4-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida,
[145] 2-[5-bromo-2-(5-flúor-2-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4- ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida,
[146] 2-[5-cloro-2-(5-flúor-2-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4- ilamino]-N-isobutil-benzenossulfonamida, e
[147] 2-{5-cloro-2-[2-metóxi-5-(4-metil-piperazin-1 -i I meti I)- fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-metil-benzenossulfonamida,
[148] 5-cloro-N*2*-{2-metóxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -i l)-pi perid i n- 1-il]-fenil}-N*4*-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina.
[149] A invenção também fornece um composto de Fórmula 2-{5- cloro-2-[4-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}- N-isopropil-benzenossulfonamida.
[150] A invenção também fornece um composto de Fórmula 5- cloro-N*2*-{2-metóxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}- N*4*-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina.
[151] Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção sem limitar a invenção em seu escopo.
Exemplos Abreviações
[152] AcOH = ácido acético, ALK = cinase de linfoma anaplásico, ATP = 5'-trifosfato de adenosina, salmoura = solução saturada de cloreto de sódio, BSA = albumina sérica bovina, DIAD = azodicarboxilato de diisopropila, DIPCDI = N,N'-diisopropilcarbodiimida, DMAP = 4- dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, DTT = 1,4-ditio- D,L-treitol, EDTA = ácido etileno diamina tetraacético, Et = etila, EtOAc = acetato de etila, EtOH = etanol, Eu-PT66 = anticorpo antifosfotirosina marcado com európio-W1024 (Perkin Elmer), FAK = cinase de adesão focal, FRET = transferência de energia de ressonância por fluorescência, HEPES = ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossulfônico, HOAt = 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, Me = metila, RT-PCR = reação de cadeia de polimerase de transcrição invertida, SA-(SL)APC = estrepta- vidina conjugada à aloficocianina SuperLight® (Perkin Elmer), subst. = substituído, TBTU = tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilamônio, THF = tetrahidrofurano. Exemplo 1: 2-[2-(2,5-dimetóxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]- N-metil-benzenossulfonamida
Figure img0008
[153] A uma solução de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N- metil-benzenossulfonamida (100 mg, 0,29 mmol) em EtOH (3 mL) adi- ciona-se 2,5-dimetoxianilina (49 mg, 0,32 mmol) à temperatura ambiente. A mistura é aquecida a 78°C por 5 h. O solvente é evaporado, e a mistura é purificada por HPLC de fase reversa para o produto do título em.
[154] Rf = o,47 (n-hexano : acetato de etila = 1:1). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 2,36 (d, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,4-7,6 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,0-8,2 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,41 (br,s, 1H), 11,0 (s, 1H).
Preparação de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil- benzenossulfo-namida
[155] 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (1,94 g, 10 mmols) e 2-amino- N-metil-benzenossulfonamida (1,86 g, 10 mmols) são dissolvidas em CHCh (30 mL). A mistura reacional é aquecida a 61 °C por 2 h. O solvente é evaporado e o resíduo é lavado com éter para dar o produto título.
[156] Rf = 0,5 (n-hexano : acetato de etila = 1:1), 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,6-4,7 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,7 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).Exemplo 2: 2-[5-bromo-2-(214-dimetóxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilaminol- N-metil-benzenossulfonamida
Figure img0009
[157] A uma solução de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)- N-metil-benzenossulfonamida (300 mg, 0,79 mmol), 2,4-dimetoxianilina (181,5 mg, 1,18 mmol) em etanol (3 mL), ácido clorídrico 1 N (0,03 mL) é adicionado e a mistura é agitada em condições de refluxo por 5 horas. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente, despejada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é sucessivamente lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5:1 a 1:1) para dar o composto do título.
[158] 1H-RMN (CDCh), δ (ppm): 8,95 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,64 (d, 3H). Rf (n-hexano: acetato de etila = 1:1): 0,31.
Preparação de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil- benzenossul-fonamida
[159] Uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3,0 mmols) e 2-amino-N-metil-benzenossulfonamida (559 mg, 3,0 mmols) em N,N-dimetilformamida (10 mL) contendo carbonato de potássio (830 mg, 6,0 mmols) é agitada à temperatura ambiente por 23 horas. Cloreto de amónio aquoso saturado é adicionado e a mistura é despejada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de n-hexano - acetato de etila) para dar o composto do título como um sólido ligeiramente amarelo.
[160] 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,79 (q, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,52 (s, 1H). Rf (n-hexano : acetato de etila = 10:3): 0,33.
Exemplo 3
[161] As 2-[5-bromo-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N- metil-benzenossulfonamidas a seguir são preparadas a partir de 2-(5- bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzenossulfonamida e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 2.
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Exemplo 4: 2-[5-bromo-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N- propil-benzenossulfonamidas
[162] Estes compostos são preparados por analogia com o exemplo 2 usando 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-propil- benzenossulfonami-da e a anilina correspondente para dar os compostos n° 4-1 a 4-31 tendo o substituinte Rx listado no exemplo 3 para os compostos n° 3-1 a 3-31.
Preparação de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-propil- benzenossulfonamida
[163] A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (90 mL, 0,70 mmol) e 2-amino-N-propil-benzenossulfonamida (100 mg, 0,47 mmol), hidreto de sódio (54,2 mg, 0,56 mmol) em DMSO (1,0 mL) é adicionado e a solução resultante é agitada a 80°C por 3,0 h. A mistura é despejada em água e extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica é lavada com água e em seguida com salmoura, secada em sulfato de sódio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano : acetato de eti- la = 5 : 1) para dar o composto do título como um sólido ligeiramente amarelo.
[164] 1H-RMN (δ, ppm) : 0,89 (t, 3H), 1,41 (q, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,92 (br,s, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,79 (s, 1H)
[165] Rf (hexano : acetato de etila = 1:1): 0.64.
Exemplo 5: 2-[5-trifluormetil-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilaminol- N-metil-benzenossulfonamidas
[166] Estes compostos são preparados por analogia com o exemplo 2 usando 2-(2-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil- benzenossulfo-namida e a anilina correspondente para dar os compostos n° 5-1 a 5-31 tendo o substituinte Rx listado no exemplo 3 para os compostos n° 3-1 a 3-31.
Preparação de 2-(2-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil- benzenossulfonamida
[167] A uma solução de 2,4-dicloro-5-trifluormetil-pirimidina (386 mg, 1,79 mmol) em acetonitrila (10 mL), 2-amino-N-metil- benzenossulfonamida (333 mg, 1,79 mmol) e 1,8-diaza[5.4.0]-biciclo-7- undeceno (280 mL, 1,88 mmol) são adicionados sucessivamente à temperatura ambiente. Depois de agitar por 15 h à temperatura ambiente, diclorometano (30 mL) é adicionado à mistura, e a solução é lavada com carbonato de ácido de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado, secada em sulfato de magnésio, e evaporada a vácuo. O sólido resultante é purificado por cromatografia instantânea.
[168] 1H RMN (CDCI3) δ: 3,73(s, 3H), 6,67-6,69(m, 1H), 6,72- 6,73(m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,60(s, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 1:1): 0,28. Exemplo 6: 2-[5-bromo-2-(2,3-[difluormetilenodióxi]fenilamino)- pirimidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida
Figure img0021
[169] Este composto é obtido como um produto secundário formado por N-desmetilação na reação de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4- ilamino)-N-metil-benzenossulfonamida com 2,3-(difluormetileno- dióxi)anilina seguindo-se o procedimento do exemplo 2. Ele também pode ser preparado pela reação de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4- ilamino)benzenossulfonamida com 2,3-(difluormetilenodióxi)-anilina.
[170] Rf (n-hexano: acetato de etila = 1:1): 0,46,
[171] 1H-RMN : (CDCI3) 4,83 (bs, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
Preparação de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino) benzenossulfo- namida
[172] A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (300 mg, 1,32 mmol) e 2-amino-benzenossulfonamida (340 mg, 1,97 mmol) em 2-propanol (3 mL), ácido clorídrico concentrado (0,06 mL) é adicionado e a mistura é agitada a 90°C por 4,5 horas. A mistura é despejada em carbonato ácido de sódio aquoso e extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (hexano : acetato de etila = 2:1) para dar o composto do título.
[173] Rf (hexano : acetato de etila = 1:1): 0,55. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,78 (br,s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,18 (s, 1H).
Exemplo 7A: 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)- pirimidin-4-ilaminol-N-metil-benzamida
Figure img0022
[174] A uma suspensão de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N- metil-benzamida (5,05 g, 17,0 mmols) em 90 mL de 2-metoxietanol são adicionados cloridrato de 2-metóxi-4-morfolinoanilina (4,56 g, 16,2 mmols) e 17,0 mL de solução etanólica 1 N de cloreto de hidrogênio (17,0 mmols). Depois de a mistura reacional ser agitada a 110°C por 4 horas e resfriada até a temperatura ambiente, a mistura é neutralizada com solução aquosa 1 N de NaOH e extraída com EtOAc (100 mL x 3). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O sólido preto resultante é levado com EtOH (90 mL), e em seguida purificado com cromatografia de coluna sobre sílica-gel (CH2CI2 a CH2CI2: AcOEt = 1:2) para dar 2-[5-cloro-2- (2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil- benzamida como um sólido amarelo-pálido.
[175] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,80 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,04, 8,04 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,04, 1,48 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 8,04 Hz) 8,68-8,75 (m, 1H), 11,59 (S, 1H). MS m/z 469, 471 (M+1)+.
[176] As 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin-4-ilamino]- N-metil-benzamidas a seguir são preparadas a partir de 2-(2,5-dicloro- pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida e da anilina correspondente seguindo-se 0 procedimento do exemplo 7A.
Figure img0023
Figure img0024
Figure img0025
Figure img0026
[177] As 2-[5-bromo-2-(fenilamino substituido)-pirimidin-4- ilamino]-N-etil-benzamidas são preparadas a partir de 2-(5-bromo-2- cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 7A.
Figure img0027
[178] As 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin-4-ilamino]- N-etil-benzamidas a seguir são preparadas a partir de 2-(2,5-dicloro- pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida e da anilina correspondente se-guindo-se o procedimento do exemplo 7A
Figure img0028
Figure img0029
[179] As 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituido)-pirimidin-4-ilamino]- 6,N-dimetil-benzamidas a seguir são preparadas a partir de 2-(2,5- dicloro-pirimidin-4-ilamino)-6,N-dimetil-benzamida e da anilina corres-pondente seguindo-se o procedimento do exemplo 7A
Figure img0030
[180] As 2-[5-cloro-2-(fenilamino substituido)-pirimidin-4-ilamino]- 5-flúor-N-metil-benzamidas a seguir são preparadas a partir de 2-(2,5- dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-flúor-N-metil-benzamida e da anilina cor-respondente seguindo-se o procedimento do exemplo 7A
Figure img0031
Figure img0032
12-1 Preparação de 7-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)- pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Procedimento de síntese para 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2- metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
[181] N-metil-7-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona. À temperatura ambiente, uma solução de 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metila (1,26 g, 4,63 mmols) em THF (13 mL) é tratada com uma solução 2 M de metilamina em THF (14 mL), agitada por 5 h, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs (15 mL) e salmoura (15 mL), secada (MgSO4) e evaporada. Cromatografia instantânea (30 g de sílica-gel; CH2CI2 / EtOAc 1:1) dá N-metil-7-nitro-2,3- dihidroisoindol-1-ona (0,561 g, 2,92 mmols) em 63%. Sólido amarelo. Rf (CH2CI2/EtOAc 1:1) 0,46, 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 3,21 (s), 4,44 (s), 7,63 - 7,69 (m, 2 H), 7,70 - 7,75 (m, 1 H).
[182] 7-amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona. À temperatura ambiente, uma solução de N-metil-7-nirto-2,3-dihidroisoindol-1-ona (561,0 mg, 2,92 mmol) em EtOAc (8,4 mL) é tratada com SnCh*2H2O (2,68 g), agitada a 80°C em condições de refluxo por 5 h, e tratada com 30 mL de NaOH 5 N a 0°C. Depois das duas camadas serem separadas, a camada aquosa é extraída com EtOAc (2x8 mL), os extratos combinados são lavados com salmoura (5 mL), secados (MgSO4), e evaporados para dar 7-amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (455,9 g, 2,81 mmols) em 96%. Sólido amarelo. Rf (CF^Ch/EtOAc 1:1) 0,53. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 3,12 (s), 4,28 (s), 5,20 (br, s), 6,56 (d, J = 8,0), 6,68 (d, J = 8,0), 7,21 (dd, J = 8,0, 8,0).
[183] 7-(4-amino-2,5-dicloropirimidin-4-il)amino-N-metil-2,3- dihidroisoindol-1-ona. A 0°C, uma solução de 7-amino-N-metil-2,3- dihidroisoindol-1-ona (232,6 mg, 1,43 mmol) em DMF (2,0 mL) é tratada com NaH a 60% (89,8 mg), agitada à mesma temperatura por 1,5 h, tratada com uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (0,557 g) em DMF (3,5 mL), agitada por 1 h, e aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar ainda por 13 h, a mistura é tratada com NH4CI aquoso saturado (6 mL), e os precipitados marrons resultantes são recolhidos por filtração, seguida de lavagem com H2O, hexano e CFhCN para dar 7-(4-amino-2,5-dicloropirimidin-4-il)amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1- ona (130,2 g, 0,416 mmol) em 26%. Sólido marrom. Rf (CFkCh/EtOAc 1:1) 0,50. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 3,22 (s), 4,43 (s), 7,15 (d, J = 8,0), 7,59 (dd, J = 8,0, 8,0), 8,24 (s), 8,71 (d, J = 8,0), 11,05 (br, s).
Figure img0033
[184] As 7-[5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin-4-ilamino]- 2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-onas a seguir são preparadas a partir de 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona e da anilina correspondente seguindo-se 0 procedimento do exemplo 7A.
[185] 7-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4- ilamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1 –ona
Figure img0034
[186] 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 3,07 (s, 3H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,34-3,78 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 6,54 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25- 7,34 (m, 1H) 7,36 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,37- 8,50 (m, 1H) 10,57 (s, 1H). MS (ESI) m/z 481,483 (M+1)+
[187] As 7-(5-cloro-2-(fenilamino substituído)-pirimidin-4-ilamino)- 2-metil-2,3- dihidro- isoindol-1-onas a seguir são preparadas a partir de 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)- 2-metiI-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 2
Figure img0035
Figure img0036
[188] As 7-(5-cloro-2-(fenilamino substituido)-pirimidin-4-ilamino)- 2-etil-2,3- dihidroisoindol-1-onas a seguir são preparadas a partir de 7- (2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2- etil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 2.
Figure img0037
Exemplo 7B: 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)- pirimidin-4-ilaminol-N-metil-benzamida (síntese alternativa para o exemplo 7A)
[189] A uma suspensão de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4- morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzóico (5,5 g, 12,1 mmols) em 100 mL de THF são adicionados EtsN (2,06 mL, 14,8 mmols) e cloroformiato de isobutila (1,7 mL, 12,8 mmols) a -5°C. Depois de agitar à mesma temperatura por 30 minutos, a mistura reacio- nal é ainda agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida H2O é adicionada à mistura reacional. O precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com H2O, e secado à pressão reduzida para dar um intermediário (4,80 g) (10,96 mmols, 91%) como um sólido amarelo.
[190] RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 3,10-3,20 (m, 4H), 3,70-3,80 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H, J = 9,08, 2,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,85- 7,95 (m, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 9,08 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,56Hz), 12,60 (s, 1H).
[191] A uma solução 1 M de metilamina em THF (560 mL, 0,56 mmol) são adicionados 82 mg do intermediário obtido (0,187 mmol) seguidos de uma solução 1 M de NaHMDS em THF (560 mL, 0,56 mmol) em gotas. Depois de a mistura reacional ser agitada por 10 minutos, 5 mL de H2O são adicionados e a extração é feita com AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2SO4, concentrada à pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano : AcOEt = 1:1 a AcOEt) para dar 0 composto do título como um sólido amarelo-pálido. Os dados estão mostrados no exemplo 7A.
[192] Repetindo os procedimentos descritos acima usando materiais de partida e condições apropriados são obtidos os compostos a seguir, identificados abaixo.
Figure img0038
[193] As 2-(5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino)-N- metil-5- pirrolidin-1-il-benzamidas a seguir são preparadas a partir de 2-(5-cloro-2-metil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-5-pirrolidin-1 -il- benzamida e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 2:
Figure img0039
[194] As 2-[5-cloro-2-(4-flúor-2-metóxi-fenilamino)-pirimidin-4- ilamino]-5-subst.- N-metil-benzamidas a seguir são preparadas a partir de da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 2:
Figure img0040
Figure img0041
Exemplo 16B
Figure img0042
[195] CDCh: 3,01-3,10 (m, 4H), 3,63-3,68 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,59 (ddd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,30 (s, 1H).Exemplo 16C
Figure img0043
[196] CDCh: 3,56-3,65 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,11-5,19 (m, 1H), 6,50-6,56 (m, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,38 (brs, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,02-8,10 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H).
[197] As 2-(5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino)-5- flúor-N-metil-benzamidas a seguir são preparadas a partir de 2-(2,5- dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-flúor-N-metil-benzamida e da anilina cor-respondente seguindo-se o procedimento do exemplo 2:
Figure img0044
[198] As 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N- isopropil-benzenossulfonamidas a seguir são preparadas a partir de 2- (5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-benzenossulfonamida e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 7A
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[199] As 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N- metil-benzenossulfonamidas a seguir são preparadas a partir de 2-(5- cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzenossulfonamida e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo A
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[200] As 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N- sec-butil-benzenossulfonamidas a seguir são preparadas a partir de 2- (5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-sec-butil-benzenossulfonamida e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 7A
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[201] As 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N- iso-butil-benzenossulfonamidas a seguir são preparadas a partir de 2- (5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-sec-butil-benzenossulfonamida e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 7A
Figure img0057
[202] As 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N-(1- etil-propil)-benzenossulfonamidas a seguir são preparadas a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-(1 -etil-propil)- benzenossulfonamida e da anilina correspondente seguindo-se o pro cedimento do exemplo 7A
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[203] As 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N- iso-butil-benzenossulfonamidas a seguir são preparadas a partir de 2- (5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-Ciclobutil-benzenossulfonamida e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 7A
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[204] As 5-cloro-N2-(fenil substituido)-N4-[2-(propano-1-sulfonil)- fenil]-pirimidina-2,4-diaminas a seguir são preparadas a partir de (2,5- dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-amina e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 7A
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[205] As 5-cloro-N2-(fenil substituido)-N4-[2-etanossulfonil-fenil]- pirimidina-2,4-diaminas a seguir são preparadas a partir de (2,5- dicloro-pirimidin-4-il)-[2-etanossulfonil-fenil]-amina e da anilina corres-pondente seguindo-se o procedimento do exemplo 7A
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Condições de HPLC Coluna: YMC CombiScreen ODS-A (5 um, 12 nm), 50 x 4,6 mm I.D. Taxa de fluxo: 2,0 mL/min Eluente: A) TFA/água (0,1/100), B) TFA/acetonitrila (0,1/100) Gradiente: 5 -100% B (0 - 5 min) Detecção: UV a 215 nm
[206] As 5-cloro-N2-(fenil substituído)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)- fenil]-pirimidina-2,4-diaminas a seguir são preparadas a partir de (2,5- dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-amina e da anilina correspondente seguindo-se o procedimento do exemplo 7A
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Exemplo 36 (intermediários para anilinas esquerdas) 36-1 Preparação de 2-amino-N-metil-benzamida
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[207] A uma suspensão de 16,3 g (100 mmols) de anidrido isatói- co em 100 mL de H2O são adicionados aos poucos 100 mL de uma solução 2 N de metilamina - tetrahidrofurano (200 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada por 1 hora e em seguida extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com H2O e salmoura, secada em Na2SO4, e concentrada à pressão reduzida para dar 13,79 g do produto desejado, 2-amino-N-metil-benzamida (92 mmols, 92%) como um sólido incolor.
[208] RMN (400MHz, CDCI3, δ): 2,97 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 5,49 (bs, 1H), 6,07 (bs, 1H), 6,64 (ddd, 1H, J = 8,04, 7,56, 1,0 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,32, 1,0 Hz), 7,20 (ddd, 1H, J = 8,32, 7,56, 1,52 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,04, 1,52 Hz). 36-2 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
Figure img0090
[209] A uma solução de 15,0 g (99,8 mmols) de 2-amino-N-metil- benzamida em DMF (300 mL) são adicionados 2,4,5-tricloropirimidina (23,8 g, 130 mmols) e carbonato de potássio (17,9 g, 130 mmols). A mistura reacional é agitada a 75°C por 5 horas, resfriada até a temperatura ambiente, e em seguida despejada em H2O (600 mL). O precipitado resultante é recolhido por filtração seguida de lavagem com CH3CN aquoso a 50% (200 mL) e secado à pressão reduzida (40°C, 10 horas) para dar a 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil- benzamida desejada como um sólido marfim (26,4 g, 88,9 mmols, 89%).
[210] RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 2,81 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,56, 8,04 Hz), 7,60 (ddd, 1H, J = 8,56, 8,56, 1,0 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,04, 1,0 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 8,56 Hz) 8,80-8,90 (m, 1H), 12,18 (s, 1H).
[211] Os compostos a seguir são preparados de acordo com a maneira acima. 36-3 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
Figure img0091
[212] RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 2,81(d, 3H), 7,23(ddd, 1H, J=7,54, 7,54, 1,0Hz), 7,59(ddd, 1H, J=7,93, 8,06, 1,52Hz),7,79(dd, 1H, J=7,8, 1,52Hz), 8,47(dd, 1H J=8,06, 1,0Hz), 8,55(s, 1H), 8,81-8,87(m, 1H), 12,0(brs, 1H). Rf: 0,46 (n-hexano: AcOEt=7:3). 36-4 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida
Figure img0092
[213] RMN (400MHz, CDCI3, δ): 1,28 (t, d=7,04, 3H), 3,48-3,57 (m, 2H), 6,22 (br, s, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,51 (dd, J=1,0, 8,04, 1H), 7,53-7,61 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,69-8,74 (m, 1H), 11,66 (br, s, 1H). Rf : 0,60 (hexano: AcOEt =1 :1). 36-5 Preparação de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil- benzenossulfonamida
Figure img0093
[214] Uma suspensão de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3,0 mmols) e 2-amino-N-metil-benzenossulfonamida (559 mg, 3,0 mmols) em N,N-dimetilformamida (10 mL) contendo carbonato de potássio (830 mg, 6,0 mmols) é agitada à temperatura ambiente por 23 horas. Cloreto de amónio aquoso saturado é adicionado e a mistura é despejada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de n-hexano - acetato de etila) para dar o composto do título como um sólido ligeiramente amarelo.
[215] 1H-RMN (CDCI3), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,79 (q, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,52 (s, 1H). Rf (n-hexano : acetato de etila = 10:3): 0,33.
[216] O composto a seguir é preparado de acordo com a maneira descrita acima. 36-6 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzenossulfonamida
Figure img0094
[217] 1H-RMN (400MHz, CDCI3, δ); 2,67(d, 3H),4,97-5,04(m, 1H), 7,29(ddd, 1H, J=7,54, 7,54, 1,0Hz), 7,66(ddd, 1H, J=7,93, 8,08, 1,48Hz),7,94(dd, 1H, J=8,04, 1,52Hz), 8,24(s, 1H), 8,51 (dd, 1H J=8,06, 1,0Hz), 9,64(brs, 1H). Rf: 0,45 (n-hexano: AcOEt=4:1). 36-72-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-benzenossulfonamida
Figure img0095
[218] A uma solução de 2-amino-N-isopropil- benzenossulfonamida (16,1 g, 75,1 mmols) em DMI (150 mL) é adicionado hidreto de sódio (6,6 g, 165,3 mmols) aos poucos a 0°C. Depois de a mistura ser agitada à temperatura ambiente por uma hora, 2,4,5- tricloropirimidina (20,7 g, 112,7 mmols) é adicionada a 0°C. Depois de agitar ainda à temperatura ambiente por 5 h, água é adicionada e a mistura é extraída com AcOEt três vezes. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e evaporada à pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (hexano a hexano:AcOEt=4:1) para dar o composto do título como um sólido marrom-pálido (10,2 g, 38%).
[219] 1 H-RMN (400MHz, CDCI3, δ); 1,06(d, 6H), 3,43-3,53(m, 1H), 4,38(d,1H), 7,29(dd, 1H), 7,66(dd, 1H), 7,98(d, 1H), 8,29(s, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,51 (brs, 1H). Rf: 0,45 (n-hexano:AcOEt=4:1)
[220] Os compostos a seguir são preparados da maneira descrita acima.
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36-10 Preparação de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil- benzenossulfo-namida
Figure img0097
[221] 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (1,94 g, 10 mmols) e 2-amino- N-metil-benzenossulfonamida (1,86 g, 10 mmols) são dissolvidos em CHCh (30 mL). A mistura reacional é aquecida a 61 °C por 2 h. O solvente é evaporado e o resíduo é lavado com éter para dar o produto do título.
[222] Rf = 0,5 (n-hexano : acetato de etila = 1:1). 1H-RMN (400MHz, CDCI3), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,6-4,7 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,2 (s, 1H). 36-11 Preparação de (2l5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]- amina
Figure img0098
[223] A uma solução de 2-(propano-1-sulfonil)-fenilamina (3,69 g, 18,5 mmols) de N,N-dimetilformamida (40 mL), hidreto de sódio (1,48 g, 37 mmols) é adicionado aos poucos a 0°C. Depois de agitar, 2,4,5- tricloropirimidina (2,1 mL, 18,5 mmols) é adicionado. A mistura é agitada a 0°C por 30 minutos e é ainda agitada à temperatura ambiente por 7 h. Depois da adição de cloreto de amónio aquoso saturado, a mistura é despejada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de n-hexano - acetato de etila) para dar o composto do título como sólidos incolores.
[224] 1H-RMN (CDCI3δ(ppm): 0,99 (t, 3H), 1,77 (d, 2H), 3,07-3,11 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 9,94 (bs, 1H). Rf (n-hexano : acetato de etila = 3:1): 0,63
[225] Os compostos a seguir são preparados da maneira descrita acima.
Figure img0099
Figure img0100
Exemplo 36-16 Síntese de aminas substituídas que se encontram comercialmente dis-poníveis Preparação de 3-amino-4'-metóxi-4-metilbifenil
[226] A uma solução de ácido 4-metoxifenil-borônico (500 mg, 3,29 mmols) em tolueno (5,2 mL) e etanol (1,3 mL), carbonato de potássio (910 mg, 6,58 mmols), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (228,1 mg, 0,099 mmol) e 4-bromo-1-metil-2-nitrobenzeno (711 mg, 3,29 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a 100°C por 7 horas. A mistura é despejada em água e extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica é lavada com água e em seguida com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5:1) para dar o 4'-metóxi-4-metil-3-nitro-bifenil como um sólido amarelo.
[227] 1H-RMN (δ, ppm): 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02-6,98 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,68 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 3:1): 0,40.
[228] Uma suspensão de 4'-metóxi-4-metil-3-nitrobifenila (630 mg, 2,95 mmols) e 10% paládio sobre carvão (63 mg, 0,059 mmol) em metanol (6 mL) é agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 12 horas. O catalisador de paládio é removido por filtração e a solução resultante é evaporada a vácuo para dar o composto do título.
[229] 1H-RMN (δ, ppm) : 2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,48 (d, 2H). Rf (n-hexano : acetato de etila = 1:1): 0,50.
Preparação de éster terc-butílico do ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoil)- piperazina-1 -Carboxílico
[230] A uma solução de ácido 4-metil-3-nitro-benzóico (300 mg, 2,76 mmols), N-butoxicarbonil-piperazina (340 mg, 1,83 mmol) em DMF (3,0 mL), trietilamina (300 j_d, 3,59 mmols), TBTU (800 mg, 2,49 mmols) e HOAt (270,5 mg, 1,99 mmol) são adicionados e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura é despejada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e em seguida com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cro- matografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5 : 1) para dar éster terc-butílico do ácido 4-(4-metil-3-nitrobenzoil)- piperazina-1 -Carboxílico.
[231] 1 H-RMN (δ, ppm) : 1,47 (s, 9H), 2,64 (s, 3H), 3,28-3,88 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 10:1): 0,13.
[232] O composto do título é obtido por redução com hidrogênio em 10% paládio sobre carvão em solução de metanol.
Preparação de 4-(3-amino-4-metilfenil)-morfolina
[233] A uma solução de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenzeno (225 mg, 1,04 mmol), morfolina (125 jil, 1,25 mmol), e carbonato de césio (474,4 mg, 1,46 mmol) em tolueno, diacetato de paládio (31,2 mg, 0,139 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenil (125 mg, 0,403 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a 100°C por 5 horas. Depois de esfriar, a mistura é filtrada para remover o material insolúvel. O filtrado é despejado em água e extraído com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica é lavada com água e em seguida com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5:1) para dar 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfolina como um sólido amarelo.
[234] 1H-RMN (δ, ppm) : 2,50 (s, 3H), 3,17-3,19 (m, 4H), 3,86- 3,88(m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 5:1): 0,20.
[235] O composto do título é obtido por redução com hidrogênio em 10% paládio sobre carvão em solução de metanol. Exemplo 37: Síntese de aminas substituídas que não se encontram comercialmente disponíveis 37-1 Preparação de 1-(3-metóxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol
Figure img0101
[236] A uma suspensão de piperidin-4-ol (2,79 g, 28 mmols) e carbonato de potássio (3,88 g, 28 mmols) em N,N-dimetilformamida (40 mL), 4-flúor-2-metóxi-1-nitro-benzeno (4,0 g, 23 mmols) é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura é despejada em água e o precipitado é recolhido por filtração. O sólido resultante é secado a vácuo a 50°C para dar 1 -(3-metóxi-4- nitro-fenil)-piperidin-4-ol (5,23 g) como sólidos amarelos com 89% de rendimento.
[237] 1 H-RMN (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 1,54(d, 1H), 1,62- 1,71(m, 2H), 1,98-2,04(m, 2H), 3,22(ddd, 4H), 3,73-3,80(m, 2H), 3,95(s, 3H), 3,98-4,02(m, 1H), 6,33(d, 1H), 6,43(dd, 1H), 8,00(d, 1H).
[238] Repetindo-se os procedimentos descritos acima usando os materiais de partida e as condições apropriados são obtidos os seguin- tes compostos.
Figure img0102
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Figure img0110
38 Preparação de 1 -[4-(4-metóxi-3-nitro-fenil)-piperazin-1 -ill-etanona
Figure img0111
[239] A uma solução de 5-bromo-1-metóxi-2-nitrobenzeno (300 mg, 1,29 mmol) em dioxano, 1-acetil piperazina (400 mg, 3,12 mmols), carbonato de césio (1,0 g, 3,07 mmols), diacetato de paládio (29,0 mg, 0,129 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (77 mg, 0,258 mmol) são adi-cionados e a mistura é agitada a 100°C por 8 horas. Depois de esfriar, a mistura é filtrada para remover o material insolúvel. O filtrado é despejado em água e extraído com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica é lavada com água e em seguida com salmoura, secada em sulfato de magnésio e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de n-hexano : acetato de etila) para dar 1-[4-(4-metóxi- 3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]- etanona (319 mg, 44%) como sólidos amarelos.
[240] 1 H-RMN (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 2,14 (s, 3H), 3,63 (ddd, 4H), 3,63 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,41 (d, 1H). Rf (acetato de etila): 0,18 39 Preparação de 1-(3-metóxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona
Figure img0112
[241] A uma solução de monohidrato de cloridrato de 4- piperidona (10,0 g, 0,065 mol) em DMF (80 mL) são adicionados 4- flúor-2-metóxi-1-nitro-benzeno (10,0 g, 0,058 mol) e carbonato de potássio (20,2 g), e a mistura é agitada a 70°C por 20 h. Depois de filtração, o filtrado é despejado em H2O (cerca de 300 mL), e os precipitados resultantes são recolhidos por filtração seguida de lavagem com H2O várias vezes para dar 0 composto do título (8,98 g) com 61% de rendimento. Sólido laranja. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 2,65-2,62 (4H, m), 3,81-3,78 (4H, m), 3,98 (3H, s), 6,34 (1H, d), 6,45 (1H, dd), 8,05 (1H, d). 40 Preparação de 1 -[1 -(3-metóxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil- piperazina
Figure img0113
[242] A uma solução de 1-(3-metóxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona (4,96 g, 0,020 mol) em dicloroetano (50 mL) é adicionada N- metilpiperazina (2,7 mL, 0,024 mol) a 0°C e a mistura é agitada à tem-peratura ambiente. Depois de 4 h, triacetóxi-borohidreto de sódio (5,04 g, 0,024 mol) é adicionado e a mistura é ainda agitada à temperatura ambiente por 24 h. Depois da adição de hidróxido de sódio a 1 N a 0°C, a mistura é despejada em água e extraída três vezes com diclo- rometano. A camada orgânica é combinada e extraída três vezes com cloridrato a 1 N. A camada aquosa é basificada com hidróxido de sódio a 2 N e extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, e evaporada a vácuo para dar o composto do título como sólidos amarelos (6,04 g) com 91% de rendimento.
[243] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 1,70-1,57 (2H, m), 2,03-1,93 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,55-2,38 (5H, m), 2,70-2,56 (4H, m), 2,97 (2H, ddd), 3,97-3,92 (2H, m), 3,95 (3H, s), 6,31 (1H, d,), 6,42 (1H, dd), 8,00 (1H, d). 41 Preparação de 4'-metóxi-4-metil-3-nitro-bifenil
Figure img0114
[244] A uma solução de ácido 4-metoxifenil-borônico (500 mg, 3,29 mmols) em tolueno (5,2 mL) e etanol (1,3 mL), carbonato de potássio (910 mg, 6,58 mmols), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (228,1 mg, 0,099 mmol) e 4-bromo-1-metil- 2-nitrobenzeno (711 mg, 3,29 mmols) são adicionados e a mistura é agitada a 100°C por 7 horas. A mistura é despejada em água e extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica é lavada com água e em seguida com salmoura, secada com sulfato de magnésio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5:1) para dar o 4'-metóxi-4-metil-3-nitro-bifenil (630 mg, 79%) como um sólido amarelo.
[245] 1 H-RMN (400MHz, CDCI3, δ, ppm): 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02-6,98 (m,2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,68 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 3:1): 0,40. 42 Preparação de 4-(2-etóxi-etóxi)-1 -(3-metóxi-4-nitro-fenil)-piperidina
Figure img0115
[246] A uma solução de 1-(3-metóxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol (300 mg, 1,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,0 mL), hidreto de sódio (1,52 g, 3,8 mmols) é adicionado. Depois de agitação, éter 2- bromoetil metílico (150 mL, 1,6 mmol) é adicionado e a mistura é ainda agitada a 70°C por 15 horas. Depois da adição de cloreto de amónio aquoso saturado, a mistura é despejada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (gradiente de n- hexano - acetato de etila) para dar 4-(2-metóxi-etóxi)-1-(3-metóxi-4- nitro-fenil)-piperidina (111 mg, 29%) como um óleo amarelo.
[247] 1H-RMN (400MHz, CDCh, δ, ppm) : 1,52(t, 3H), 1,95- 2,00(m, 2H), 1,70-1,79(m, 2H), 3,23(ddd, 2H), 3,58-3,64(m, 2H), 3,65- 3,68(m, 2H), 3,64-3,72(m, 2H), 3,95(s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42(dd, 1H), 8,00(d, 1H). Rf 0,53 (n-hexano: AcOEt=1:1).
[248] Os compostos a seguir são preparados de acordo com o procedimento descrito acima usando halogenetos de alquila apropriados.
Figure img0116
Figure img0117
Exemplo: 43 2-metóxi-4-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamina 4-(3-metóxi-4-nitro- fenóxi)-1 -metil-piperidina
Figure img0118
[249] A uma solução de 4-flúor-2-metóxi-1-nitro-benzeno (10,3 g, 60 mmols) em tolueno (50 mL) e 25% de KOH aq. (50 mL), 4-hidróxi-1 - metilpiperidina (13,8g, 120 mmols) e brometo de tetra-n-butil amónio (3,87 g, 12 mmols) são adicionados à temperatura ambiente. A mistura é aquecida a 60°C por 1 dia. A mistura reacional é resfriada até a tem-peratura ambiente, despejada em água gelada e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é sucessivamente lavada com HCI diluído e salmoura, secada em sulfato de sódio, e evaporada a vácuo para dar o composto bruto com rendimento quantitativo (13,4 g)-
[250] Rf = 0,22 (metanol : diclorometano = 1:4). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ, ppm): 1,84-1,92(m, 2H), 2,0-2,1(m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,65-2,75(m, 2H), 3,94(s, 3H), 4,39-4,46(m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,99 (d, 1H). Exemplo: 44 2-metóxi-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamina 3-metóxi-4-nitro-fenol
Figure img0119
[251] A uma solução de 3-flúor-4-nitro-fenol (15,7 g, 100 mmols) em THF (300 mL), 30% de KOMe em metanol (49 mL, 210 mmols) são adicionados a 0°C. A mistura é aquecida até refluxo suave por 18 horas. 4-[2-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)-etil]-morfolina
Figure img0120
[252] A uma solução de 3-metóxi-4-nitro-fenol (1,69 g, 10 mmols) em DMF (25 mL), cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (2,05 g, 11 mmols), K2CO3 (1,52 g, 11 mmols), Kl (332 mg, 2 mmols) são adicionados à temperatura ambiente. A mistura é aquecida até refluxo suave por 4 horas. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e temperada com água. A mistura resultante é extraída duas vezes com acetato de etila e em seguida a camada orgânica é sucessivamente lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada a vácuo para o composto bruto com um rendimento de 90% (2,55 g).
[253] Rf = 0,11 (somente AcOEt). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 2,56-2,61 (m, 4H), 2,83(t, a mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e temperada lentamente com HCI a 1 N aquoso a 0°C. A mistura resultante é extraída duas vezes com acetato de etila e em seguida a camada orgânica é sucessivamente lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada a vácuo para dar o composto bruto com um rendimento de 94% (15,9 g).
[254] Rf = 0,22 (metanol : diclorometano = 1:4). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 3,95(s, 3H), 5,49(s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J=8,8, 2,52Hz), 6,54 (d, 1H, J=2,52Hz), 7,96 (d, 1H J=8,6Hz).
[255] 3,72-3,76(m, 4H), 3,94(s, 3H), 4,18(t, 2H), 6,51 (dd, 1H, J=9,08, 2,52Hz), 6,56 (d, 1H, J=2,48Hz), 8,00 (d, 1H J=9,08Hz).
[256] 2H), Exemplo : 45 Éster 4-metóxi-3-nitro-fenílico do ácido acético da 2-metóxi-4-(2- morfolin-4-il-etóxi)-fenilamina
Figure img0121
[257] A uma solução de 4-metoxifenol (12,4 g, 100 mmols) em AcOH (50 mL), AC2O (50 mL) é adicionado à temperatura ambiente. A mistura é aquecida até refluxo suave por 1,5 hora. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e C.HNO3 (d = 1,38, 10 mL) é adicionado lentamente a 0°C. A mistura é aquecida até 55°C por 1,5 h. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente e temperada com água a 0°C. O sólido resultante é filtrado em um funil de Buchner para dar 0 composto bruto com 76% de rendimento (16,0 g).
[258] Rf = 0,59 (AcOEt : n-hexano = 3:7). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 3,96(s, 3H), 7,08 (d, 1H, J=9,04Hz), 7,31 (dd, 1H, J=9,04, 3,04Hz), 7,96 (d, 1H J=3,04 Hz). 4-metóxi-3-nitro-fenol
Figure img0122
[259] A uma solução de éster 4-metóxi-3-nitro-fenílico de ácido acético (1,06 g, 5 mmols) em EtOH (20 mL), NaOH aquoso a 1 N (5,5 mL) é adicionado a 0°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional é temperada com AcOH e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica é sucessivamente lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada a vácuo para dar o composto bruto com rendimento quantitativo (840 mg).
[260] Rf = 0,59 (AcOEt : n-hexano = 3:7). 1 H-RMN (400 MHz, CDCh), δ (ppm): 3,91 (s, 3H), 6,99 (d, 1H, J=9,04Hz), 7,17 (dd, 1H, J=9,04, 3,00Hz), 7,38 (d, 1H J=3,04 Hz). 4-[2-(4-metóxi-3-nitro-fenóxi)-etil]-morfolina
Figure img0123
[261] A uma solução de 4-metóxi-3-nitro-fenol (1,01 g, 6 mmols) em DMF (15 mL), cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,34 g, 7,2 mmols), K2CO3 (2,49 g, 18 mmols), Kl (2,99 g, 18 mmols) são adicionados à temperatura ambiente. A mistura é aquecida até 80°C por 4 horas. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e temperada com solução saturada de NH4CI em água. A mistura resultante é extraída duas vezes com acetato de etila e em seguida a camada orgânica é sucessivamente lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada a vácuo para o composto bruto com rendimento quantitativo (1,70 g). Rf = 0,14 (somente AcOEt). 1 H-RMN (400MHz, DMSO, δ, ppm) : 2,36-2,51 (m, 4H), 2,67 (t, J=5,5, 2H), 3,52-3,60 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,11 (t, J=6,0, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H). Preparação de 2-metóxi-4-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamina
Figure img0124
[262] A uma solução de 4-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)-1-metil- piperidina (3,0 g, 11,3 mmols) em etanol (50 mL), 5% de paládio sobre carvão (300 mg) é adicionado em uma atmosfera de nitrogênio. O vaso de reação é equipado com um adaptador de balão e carregado com hidrogênio e evacuado três vezes até a reação estar em uma atmosfera de hidrogênio. A reação é deixada agitar por uma noite. A mistura reacional é filtrada através de um chumaço de Celite e lavada com metanol. O filtrado é concentrado a vácuo para dar 2-metóxi-4-(1-metil- piperidin-4-ilóxi)-fenilamina com rendimento quantitativo (2,7 g).
[263] Rf = 0,41 (metanol : diclorometano = 1:1). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,75-1,86(m, 2H), 1,92-2,05(m, 2H), 2,2-2,32 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,4-3,7(brs, 2H), 3,82(s, 3H), 4,1-4,2(m, 1H), 6,37(dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,61 (d, 1H).
[264] Repetindo os procedimentos descritos usando os materiais de partida e as condições apropriadas são obtidos os seguintes compostos.
Figure img0125
Figure img0126
Figure img0127
Figure img0128
Figure img0129
Figure img0130
Figure img0131
Figure img0132
Figure img0133
Figure img0134
47 Preparação de éster terc-butílico do ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoil)- piperazina-1-carboxílico
Figure img0135
[265] A uma solução de ácido 4-metil-3-nitro-benzóico (300 mg, 2,76 mmols), N-butoxicarbonil-piperazina (340 mg, 1,83 mmol) em DMF (3,0 mL), trietilamina (300 pd, 3,59 mmols), TBTU (800 mg, 2,49 mmols) e HOAt (270,5 mg, 1,99 mmol) são adicionados e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura é despejada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgâ- nica é lavada com água e em seguida com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5 : 1) para dar éster terc-butílico do ácido 4-(4-metil-3- nitrobenzoil)- piperazina-1-carboxílico como um sólido incolor.
[266] 1 H-RMN (δ, ppm) : 1,47 (s,9H), 2,64 (s, 3H), 3,88-3,28 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 10:1): 0,13.
[267] O composto do título é obtido por redução com hidrogênio em 10% paládio sobre carvão em solução de metanol. 48 Preparação de 4-(3-amino-4-metilfenil)-morfolina
Figure img0136
[268] A uma suspensão de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenzeno (225 mg, 1,04 mmol), morfolina (125 pl, 1,25 mmol), e carbonato de césio (474,4 mg, 1,46 mmol) em tolueno, diacetato de paládio (31,2 mg, 0,139 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenil (125 mg, 0,403 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a 100°C por 5 horas. Depois de esfriar, a mistura é filtrada para remover o material insolúvel. O filtrado é despejado em água e extraído com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica é lavada com água e em seguida com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e evaporada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5:1) para dar 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfolina como um sólido amarelo.
[269] 1H-RMN δ, ppm): 2,50 (s, 3H), 3,19-3,17 (m, 4H), 3,88-3,86 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etila = 5:1): 0,20.
[270] O composto do título é obtido por redução com hidrogênio em 10% de paládio sobre carvão em solução de metanol. 49 Preparação de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)- pirimidin-4-ilaminol-benzóico
Figure img0137
[271] A uma solução de 1,0 g (3,37 mmols) de 2-(2,5-dicloro- pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida em 15 mL de ácido acético são adicionados cloridrato de 2-metóxi-4-morfolinoanilina (1,9 g, 6,73 mmols) e 6,0 mL de solução etanólica a 1 N de cloreto de hidrogênio (6,0 mmols). Depois de a mistura reacional ser agitada a 120°C por 16 horas e resfriada até a temperatura ambiente, uma solução aquosa de NaHCOs é adicionada para ajustar a acidez entre pH 5 e pH 6. O precipitado resultante é recolhido por filtração e secado à pressão reduzida para dar ácido 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)- pirimidin-4-ilamino]-benzóico (970 mg, 2,12 mmols, 63%) como um sólido marfim.
[272] RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 3,10-3,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,52 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,04, 8,04 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,04, 1,52Hz), 8,14 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) 8,70-8,80 (m, 1H). Exemplo 50: Porções sulfonamida são preparadas da seguinte maneira. Preparação de cloreto de 2-amino-4-cloro-5-metil-benzenossulfonila
[273] A uma solução de ácido 2-amino-5-cloro-4-metil- benzenossulfônico (3,0 g, 1,35 mmol) em dicloroetano (10 mL) é adici-onado cloreto de sulfurila (4,4 mL, 3,83 mmols) e a mistura é agitada a 60°C. Depois de uma hora, cloreto de tionila (1,3 mL) é adicionado e a mistura é ainda agitada a 100°C por 7,0 horas. A mistura é despejada em água gelada e extraída com éter três vezes. A camada orgânica é lavada com água e em seguida com salmoura, secada em sulfato de sódio, e evaporada a vácuo. 1 H-RMN (δ, ppm) : 2,35 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
[274] Este cloreto de sulfonila substituído é reagido com uma amina adequada. Reagindo por exemplo com metilamina, é formada a 2-amino-5-cloro-4,N-dimetilbenzenossulfonamida. Exemplo 51 Preparação de 2-[5-bromo-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)- pirimidin-4-ilaminol-N, N-dimetil-benzenossulfonamida
Figure img0138
[275] A uma solução de 2-[5-bromo-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il- fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]- N-metil-benzenossulfonamida (Exemplo 3-19) (1,0 g, 1,82 mmol) em DMF (10 mL), carbonato de potássio (300 mg, 2,17 mmols) e iodometano (116 pl, 1,86 mmol) são adicionados. A suspensão resultante é agitada a 50°C por 1 h. À mistura reaci- onal, água é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado cromatografia de coluna sobre óxido de alumínio (AcOEt) para dar o composto do título (728 mg, 71% de rendimento).
[276] RMN (400MHz, CDCI3, δ): 2,74 ((s, 6H), 3,05-3,18 (m, 4H), 3,84-3,93 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,27 (s, 1H). Rf: 0.23 (AcO- Et:hexano=1:1). Exemplo 52 Preparação de 2-[5-bromo-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)- pirimidin-4-ilamino]-5-flúor-N-metil-benzenossulfonamida
Figure img0139
Preparação de 7-flúor-111-dioxo-114-dihidro-2H-lÀ6-benzo[1,2,4] tiadia- zin-3-ona
[277] A uma solução de isocianato de clorossulfonila (1,2 mL, 13,5 mmols) em nitroetano (10 mL), 4-fluoranilina (1,0 g, 8,97 mmols) é adicionada em gotas a 0°C e a mistura reacional é agitada por 30 minutos. À solução, cloreto de alumínio (1,3 g, 9,87 mmols) é adicionado a 0°C e a mistura é agitada a 100°C por 1 hora. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, água é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, e concentrada à pressão reduzida. Os sólidos resultantes são recolhidos por filtração e lavados com éter para dar sólidos ligeiramente cinza (803,9 mg, 41%).
[278] RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 7,22-7,28 (m, 1H), 7,45-7,57 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 11,15-11,30 (m, 1H). Rf: 0,43 (MeOH:AcOEt=1:5). Preparação de 7-flúor-2-metil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1X6-benzo [1,2,4]tia-diazin-3-ona
[279] A uma solução de 7-flúor-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1-À6- benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona (5,19 g, 24,0 mmols) em DMF (50 mL), hi- dreto de sódio (1,04 g, 26,0 mmols) e iodometano (1,5 mL, 24,0 mmols) são adicionados sucessivamente e a mistura é agitada por 1 hora a 70°C. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura é despejada em água e o precipitado é recolhido por filtração e lavado com água e hexano, sucessivamente, para dar sólidos ligeiramente cinza (5,38 g, 94%).
[280] RMN (400MHz, DMSO-d6, δ): 3,32 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,94 (dd, 1H).
[281] Rf (MeOH:AcOEt = 1:5): 0,21. Rf: 0,39 (hexano:AcOEt=1:1).Preparação de 2-amino-5-flúor-N-metil-benzenossulfonamida
[282] 6,79 g de 7-flúor-2-metil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-lÀ6- benzo-[1,2,4]tiadiazin-3-ona (29,5 mmols) são dissolvidos em hidróxido de sódio aquoso a 20% e a solução resultante é agitada a 100°C por 13,5 horas. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente e despejada em água. 78 mL de HCI aquoso a 5 M são adicionados e o precipitado é recolhido por filtração e lavado com água para dar sólidos ligeiramente roxos (3,96 g, 65%).
[283] RMN (400MHz, CDCI3, δ): 2,60 (d, 3H), 4,55-4,82 (m, 3H), 6,74 (dd, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H). Rf: 0,41 (hexa- no:AcOEt=1:1). 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-flúor-N-metil- benzenossulfo- namida
[284] A reação de pirimidina com 2-amino-5-flúor-N-metil- benzenossulfonamida é realizada da mesma maneira que a descrita no exemplo B.
[285] RMN (400MHz, CDCI3, δ): 2,67 (d, 3H), 4,56 (m, 1H), 7,36- 7,45 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H). Rf 0,59 (hexano:AcOEt = 1:1).
2-[5-bromo-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilaminol- 5-flúor-N-metil-benzenossulfonamida
[286] A introdução de anilina substituída é realizada da mesma maneira que a descrita no exemplo A.
[287] RMN (400MHz, CDCI3, δ): 2,65 (d, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,50 (q, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,70 (s, 1H). Rf 0,30 (hexano:AcOEt =1:1) Exemplo 53:
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Exemplo 54: Ensaio de cinase ZAP-70 livre de células
[288] O ensaio de cinase baseia-se na transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida com o tempo (FRET). 80 nM de ZAP-70 são incubados com 80 nM de Lck (tirosina cinase pro- téica de células T de linfóide) e 4 p.M de ATP em tampão de cinase ZAP-70 (Tris 20 mM, pH 7,5, Na3VO4 a 10 piM, DTT a 1 mM, MnCh a 1 mM, 0,01% a BSA, 0,05% a Tween-20) por 1 hora à temperatura ambiente em tubo de polipropileno siliconizado. Em seguida, o inibidor seletivo de Lck PP2 (1-terc-butil-3-(4-cloro-fenil)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ilamina; Alexis Biochemicals) é adicionado (concentração final 1,2 pM) e incubado por mais 10 minutos. 10 p.l desta solução são misturados com os 10 pl do peptídio biotinilado LAT-11 (1 pM) como substrato e 20 pl de diluições consecutivas de inibidores e incubados por 4 horas à temperatura ambiente. A reação de cinase é interrompida com 10 pl de uma solução de EDTA a 10 mM em tampão de detecção (Tris a 20 mM, pH 7,5, 0,01 % de BSA, 0,05 % de Tween-20). 50 pil de anticorpo antifosfotirosina marcado com európio (Eu-PT666, concentração final 0,125 nM) e 50 mL de estreptavidina-aloficocianina (SA- aPC, concentração final 40 nM) em tampão de detecção são adicionados. Depois de 1 hora de incubação à temperatura ambiente, a fluorescência é medida no contador Victor2 Multilabel (Wallac) a 665 nm. Valores de referência (controle baixo) são obtidos na ausência de amostras de teste e ATP e são subtraídos de todos os valores. Os sinais obtidos na ausência de amostras de teste são considerados 100% (controle alto). A inibição obtida na presença dos compostos de teste é calculada como inibição percentual do controle alto. A concentração dos compostos de teste resultando em 50% de inibição (IC50) é determinada das curvas dose-resposta. Neste ensaio, os agentes da invenção têm os valores de IC50 na faixa de 10 mM a 2 pM, de preferência de 10 nM a 100 nM.
[289] A cinase ZAP-70 recombinante é obtida da seguinte maneira: Um ácido nucléico codificando ZAP-70 humana inteira (GenBank n° L05148) é ampliado de uma biblioteca de DNA Jurkat por RT-PCR e clonada no vetor pBluescript KS (Stratagene, Califórnia, EUA). A auten-ticidade da inserção do cDNA de ZAP-70 é validada por análise da se-quência completa. Este plasmídio doador é então usado para construir um vetor de transferência de baculovírus recombinante com base no plasmídio pVL1392 (Pharmingen, Califórnia, EUA) apresentando ainda uma etiqueta de hexahistidina N-terminal. Depois de co-transfecção com DNA virai de AcNPV, 10 isolados virais independentes são derivados via purificação de placa, ampliados em pequena escala e subsequentemente analisados quanto à expressão de ZAP-70 recombinante com análise de western blot usando um anticorpo anti-ZAP-70 comercialmente disponível (Clone 2F3.1, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY, EUA). Com uma nova ampliação de uma placa recombinante positiva, estoques de vírus titulados são preparados e usados para infeção de células Sf9 cultivadas em meio SF900 II sem soro (Life Technologies, Basel, Suíça) em condições otimizadas definidas. A proteína ZAP- 70 é isolada do lisado de células Sf9 infectadas por cromatografia por afinidade em uma coluna Ni-NTA (Qiagen, Basel, Suíça). ZAP-70 etiquetada com His recombinante também está disponível na PanVera LLC, Madison, Wisconsin, EUA.
[290] LAT-11 (ligador para ativação de célula T): O peptídio bioti- nilado LAT-11 (Biotin-EEGAPDYENLQELN) usado como substrato no ensaio de cinase ZAP-70 é preparado por analogia com métodos co-nhecidos da síntese de peptídios. O grupo N-cc Fmoc de Fmoc- asn(Trt)-oximetil-4-fenoximetil-Co(poliestireno-1%-divinil-benzeno), teor de Asn aproximadamente 0,5 mmol/g, é clivado usando piperidina, 20% em DMF. Quatro equivalentes por grupo amino de Fmoc- aminoácido protegidos em suas cadeias laterais [Asp(OtBu), Glu(OtBu), Asn(Trt), Gln(Trt) e Tyr(tBu)] são acoplados usando DIPCDI e HOBt em DMF. Depois da montagem completa da cadeia peptídica, o grupo protetor Fmoc terminal é removido com piperidina em DMF como antes. Ácido L(+)-biotinil-aminohexanóico é então acoplado ao grupo amino terminal usando DIPCDI e HOBt em DMF usando quatro equivalentes dos reagentes por quatro dias à temperatura ambiente. O peptídio é clivado do suporte de resina e todos os grupos protetores de cadeia lateral são removidos simultaneamente usando um reagente consistindo em 5% de dodecilmetilsulfeto e 5% de água em TFA por duas horas à temperatura ambiente. As partículas de resina são removidas por filtração, lavadas com TFA e o produto é precipitado dos filtrados combinados pela adição de 10 a 20 volumes de éter dietílico, lavados com éter e secados. O produto é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica de poros grandes C-18 usando um gradiente de acetonitrila em ácido fosfórico aquoso a 2%. As frações contendo o composto puro são recolhidas, filtradas através de uma resina trocado- ra de ânions (Biorad, forma acetato de AG4-X4) e liofilizadas para o composto do título. MS: 1958,0 (M-H)-1
Exemplo 56: Ensaio de crescimento de células tumorais independente de ancoragem
[291] Células 4T1 de carcinoma mamário de camundongo (5 x 103) são plaqueadas em placas de fixação ultrabaixa ("Ultra low Attachment") de 96 cavidades (n° 3474, Corning Inc.) em 100 mL de meio de Eagle modificado da Dulbecco contendo 10% de FBS. As células são cultivadas por 2 h e inibidores são adicionados a várias concentrações em uma concentração final de 0,1% de DMSO. Depois de 48 h, o crescimento de células é analisado com o kit-8 de contagem de células (Wako Pure Chemical), que usa um sal de tetrazólio hidrossolúvel WST8. Vinte mL do reagente são adicionados a cada cavidade e as células são ainda cultivadas por 2 h. A densidade ótica é medida a 450 nm. A concentração de composto que causa 50% de inibição de crescimento é determinada.
Exemplo 59: Atividade in vivo no modelo de xenoenxerto de camundongo nu
[292] Camundongos nus BALB/c fêmeas ou machos (5 - 8 semanas de idade, Charles River Japan, Inc., Yokohama, Japão) são mantidos em condições estéreis com água e comida ad libitum.Tumores são induzidos por injeção subcutânea de células tumorais (linhagem celular epitelial humana MIA PaCa-2; European Collection of Cell Cultures (ECACC), Salisbury, Wiltshire, RU, Catálogo Número 85062806; linhagem celular de um homem caucasiano de 65 anos; linhagem celular de carcinoma pancreático humano não-diferenciado) no flanco esquerdo ou direito dos camundongos com anestesia Forene® (Abbott Japan Co., Ltd., Tóquio, Japão). O tratamento com o composto de teste foi iniciado quando os volumes médios do tumor atingiram aproximadamente 100 mm3. O crescimento do tumor é medido duas vezes por semana e 1 dias depois do último tratamento determinando-se o comprimento de dois eixos perpendiculares. O volume dos tumores é calculado de acordo com métodos publicados (vide Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982). A eficácia antitumoral é determinada como o aumento médio no volume do tumor dos animais tratados dividido pelo aumento médio no volume do tumor dos animais não tratados (controles) e, depois de multiplicado por 100, é expresso como delta T/C [%]. A regressão do tumor é relatada como as alterações médias do volume do tumor dos animais tratados divididas pelo volume médio do tumor no início do tratamento e, depois de multiplicada por 100, é expressa como regressão [%]. O composto de teste é administrado por via oral diariamente com ou sem intervalo de descanso da droga.
[293] Como uma alternativa para a linhagem celular MIA PaCa-2, uma outra linhagem celular também pode ser usada da mesma maneira, por exemplo:
[294] - a linhagem celular de carcinoma de mama 4T1 (Número ATCC CRL-2539; vide também Cancer 88 (12 Supple), 2979-2988, 2000) com camundongos BALB/c fêmeas (injeção no coxim gorduroso mamário).
[295] Com base nestes estudos, um composto de Fórmula I de acordo com a invenção apresenta eficácia terapêutica especialmente contra doenças prol iterativas responsivas à inibição de uma tirosina cinase.
Exemplo 60: Comprimidos
[296] Comprimidos compreendendo 50 mg de ingrediente ativo, por exemplo um dos compostos de Fórmula I descritos nos exemplos 1 a 131, e tendo a composição a seguir são preparados de maneira usual: Composição: ingrediente ativo 50 mg amido de trigo 150 mg lactose 125 mg ácido silícico coloidal 12,5 mg talco 22,5 mg estearato de magnésio 2,5 mg Total: 362,5 mg
Preparação:
[297] O ingrediente ativo é misturado com uma porção do amido de trigo, com a lactose e o ácido silícico coloidal e a mistura é passada por uma peneira. Uma outra porção do amido de trigo é transformada em uma pasta, em um banho de água, com cinco vezes a quantidade de água e a mistura de pó é amassada com a pasta até obter uma massa ligeiramente plástica.
[298] A massa plástica é prensada através de uma peneira de malha de 3 mm de tamanho e secada, e os grânulos secos resultantes são novamente passados por uma peneira. Em seguida o restante do amido de trigo, o talco e o estearato de magnésio são misturados e a mistura é comprimida para formar comprimidos pesando 145 mg e tendo um sulco divisor.
Exemplo 61: Cápsulas moles
[299] 5000 cápsulas de gelatina mole compreendendo cada uma 50 mg de ingrediente ativo, por exemplo um dos compostos de Fórmula I descritos nos exemplos 1 a 131, são preparadas de maneira usual: Composição: ingrediente ativo 250 g Lauroglicol 2 litros
Preparação:
[300] O ingrediente ativo pulverizado é suspenso em Lauro- glykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e triturado em um pulverizador por via úmida até um tamanho de partícula de aproximadamente 1 a 3 pm. Porções de 0,419 g da mistura são então distribuídas em cápsulas de gelatina mole usando uma máquina de encher cápsulas.
Resultados Biológicos
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Claims (6)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I’
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na qual n' é selecionado entre 1 e 2; R'i é selecionado dentre fenila, piridinila, pirazolila e pirimi- dinila; sendo que R'i é substituído por 2 ou 3 radicais selecionados in-dependentemente de etóxi, etila, propila, metila, t-butila, trifluormetila, nitrila, ciclobutilóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, isobutilóxi, t-butilóxi, isopropilóxi, metil-amino-carbonila, ciclopropil-metóxi, dimetilamino-propil-amino, metóxi-etóxi, -X'R'4, -C(O)R’4 e -OX’R’4; sendo que X' é uma ligação, metileno ou etileno; R'4 é selecionado de piperazinila, piperidinila, pir-rolidinila, morfolino, azepanila e 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ila; sendo que 0 R'4 é substituído opcionalmente por 1 a 3 radicais selecio-nados independentemente de metila, isopropila, acetila, acetilmetil- amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etóxi, dietilamino-etóxi e dietilamino-etóxi, amino-carbonila, etila, 2-oxo- pirrolidina-1-ila, pirrolidinila, pirrolidinil-metila, piperidinila substituída opcionalmente por metila ou etila, morfolino, dimetilamino, dimetilami-no-propil-amino, metil-amino e etil-amino; R'2 é selecionado a partir do hidrogênio e halo; R3 é selecionado de dimetil-sulfamoila, isobutilsulfamoila, etil-sulfamoila, propilsulfonila, etil-amino-carbonila, 1-etil-propil- sulfamoila, ciclopentil-sulfamoila, isopropilsulfamoila, ciclohexil- sulfonila, ciclopropil-metil-sulfamoila, ciclo-butil-sulfamoila e isopropil- sulfonila; ou os sais, hidratos, solventes e seus estereoisômeros far-maceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de Fórmula I', de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
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3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, co- mo ingrediente ativo, junto com um ou mais diluentes ou veículos far-maceuticamente aceitáveis.
4. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, e uma ou mais outras substâncias farmacêuticas, a referida substância farmacêutica sendo útil no tratamento de doenças neoplásicas ou distúrbios do sistema imunológico.
5. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença prol iterativa selecionada de tumores de mama, renal, próstata, colorretal, tireoide, ovário, pâncreas, neuronal, pulmão, útero e gastrointestinal, bem como osteossarcomas e melanomas.
6. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para tratamento ou prevenção de um distúrbio inflamatório e/ou um distúrbio imune selecionado dentre rejeição a transplante, alergia e distúrbios autoimunes mediados por células imunes que incluem linfócitos T, lin- fócitos B, macrófagos, células dendríticas, mastócitos e eosinófilos.
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