MXPA06001759A - 2,4-pirimidinadiaminas utiles en el tratamiento de enfermedades neoplasticas, desordenes del sistema inmune e inflamatorios. - Google Patents

2,4-pirimidinadiaminas utiles en el tratamiento de enfermedades neoplasticas, desordenes del sistema inmune e inflamatorios.

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MXPA06001759A
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Abstract

Nuevos derivados de pirimidina de la formula (I) en donde R se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-10; R0-R6 como se describe en la presente; y su uso para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad que responde a la inhibicion de FAK y/o ALK y/o ZAP-70 y/o IGF-IR.

Description

2,4-PIRIMIDINADIAMINAS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEOPLÁSTICAS, DESÓRDENES DEL SISTEMA INMUNE E INFLAMATORIOS La presente invención se refiere ai uso de nuevos derivados de pirimidina, ciertos nuevos derivados de pirimidina, a procesos para su producción, su uso como farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Más particularmente, la presente invención proporciona en un primer aspecto, el uso de un compuesto de la fórmula I en donde R se selecciona de arilo C6.10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-10; cada uno de R°, R1, R2, y R3 independientemente es hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8l alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C3 alquilo C-¡-C3, arilo C5-C10 alquilo Ci~Cs¡ hidroxialquilo C^-C8, alcoxi Ci-C3 alquilo C Cs, amino alquilo Ci-C8, haloalquilo C^-Ca, arilo C5-C 0 substituido o sin substituir, heterociclilo substituido o sin substituir de 5 o 6 miembros comprendiendo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, hidroxi, alcoxi C -i-Ce, hidroxi alcoxi Ci-Cg, alcoxi C^-C3 alcoxi Ci-C8, halo alcoxi Ci-C8, aril C5-C 0 alcoxi C†-CB substituido o sin substituir, heterocicliloxi substituido o sin substituir, heterociclilo substituido o sin substituir alcoxi Ci-C8, amino substituido o sin substituir, alquiltio Ci-C8, alquilsulfinilo Ci-C8, alquilsulfonilo Ci-C8l arilsulfonilo C5-C10, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C -i-C8, carbarnoilo substituido o sin substituir, sulfamoilo substituido o sin substituir, ciano, nitro, -S(O)0-2NR12Ri3, -S(0)D.2R13, -NR12S(O)0.2R13, -C(0)NR12Ri3, -C(0)R13 y -C(0)OR13; en donde R-i2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y R 3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6.y cicloalquilo C3-12; o R° y R1, R y R2, y/o R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros comprendiendo 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R4 es hidrógeno o alquilo C-|-C8; cada uno de R5 y R6 independientemente es hidrógeno, alquilo Cn-Cs, alcoxi Ci-C8 alquilo Ci-C8, haloalquilo C^Cs, alcoxi C-|-C8, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C^-Ca, carbarnoilo substituido o sin substituir, ciano, o nitro; R no se substituye o se substituye por R7, R8, Rg, R-??, y R'-io! R7> Rs, R9, R10, o R'io es un substituyente independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C-,-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 alquilo CT-CS, arilo C5-C10 alquilo C Ca, hidroxialquilo C^-Cs, alcoxi CrC8 alquilo C-¡-C8, amino alquilo Ci-C8, haloalquilo CrC8, arilo C5-C 0 substituido o sin substituir, heterociclilo substituido o sin substituir de 5 o 6 miembros comprendiendo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, hidroxi, alcoxi C-i-C8l hidroxi alcoxi C<i-C8, alcoxi Ci-C3 alcoxi C^-C8, halo alcoxi C-rC8, amino alcoxi C-¡-C8 substituido o sin substituir, arilo C5-C10 alcoxi C,-C6 substituido o sin substituir, heterocicliloxi substituido o sin substituir, heterociclilo alquilo C^-Ca substituido o sin substituir, heterociclilo alcoxi C^-Cs substituido o sin substituir, amino substituido o sin substituir, alquiltio C^-Cs, alquilsulfinilo Ci-C8, alquilsulfonilo ^-Cs, arilsulfonilo C5-C 0, heterociclosulfonilo, halógeno, carboxi, alquilcarbonilo C-,-Ca, alcoxicarbonilo C^Cs, carbamoilo substituido o sin substituir, sulfamoilo substituido o sin substituir, ciano, nitro, -S(O)0-2NRi2Ri3, -S(O)0-2R12, -C(0)R , -OXRn, -NR12XRii, -NR12XNR12R13, -OXNR12Ri3, -OXOR12 y -XR1n; o dos substituyentes adyacentes en R pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; X es un enlace o alquileno C -6; y R es independientemente seleccionado de arilo C6-io, heteroarilo C5- io, cicloalquilo C3-i2 y heterocicloalquilo C3-io,' y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C -6, heterocicloalquilo C3-10 alquilo C0-4 opcionalmente substituido con alquilo C -6, -C(0)R12, -C(0) Ri2Ri3, -XNR12Ri3, -NR12XNR12Ri3 y -NR12C(0)R13; en donde X es un enlace o alquileno C1 -6; R12 y R1 3 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo C1 -6; y sales de los mismos en ei tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de quinasa tirosina de quinasa de linfoma anaplástico (AL ) o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades, así como también su uso en el tratamiento de dichas enfermedades, a métodos de uso de tales derivados de pirimidina en el tratamiento de dichas enfermedades, y a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de pirimidina para el tratamiento de dichas enfermedades. Los términos generales utilizados en la presente anteriormente y a continuación tienen dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, al menos que se indique de otra manera: Donde la forma plural se utiliza para compuestos, sales y lo similar, esto se toma como significando también un solo compuesto, sal o lo similar. Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S) o (R, S), preferentemente en la configuración (R) o (S). Los compuestos pueden de esta manera estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferentemente un diastereómero puro de enantiómero. La invención se refiere también a posibles tautómeros de los compuestos de la fórmula I .
Alquilo C-rCs denota un radical alquilo teniendo de 1 hasta 8, especialmente hasta 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión siendo ya sea lineales o ramificados con ramificación única o múltiple; preferentemente, alquilo C-(-C8 es butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo; especialmente metilo, propilo o tert-butilo. Alquenilo C2-C8 denota un radical alquenilo teniendo de 2 hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, los radicales en cuestión siendo ya sea lineales o ramificados con ramificación única o múltiple; preferentemente, alquenilo C2-C8 es pentenilo, tal como 3-metil-2-buten-2-ilo, butenilo, tal como 1 - o 2-butenilo o 2-buten-2-ilo, propenilo, tal como 1 -propeniIo o alilo, o vinilo. Alquinilo C2-C8 denota un radical alquinilo teniendo de 2 hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, los radicales en cuestión siendo ya sea lineales o ramificados; preferentemente, alquinilo C2-C3 es propinilo, tal como 1 -propinilo o propargilo, o acetilenilo. Cicloalquilo C3-C8 denotes a radical cicloalquilo teniendo de 3 hasta 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferentemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Alcoxi C-|-C8 es especialmente metoxi, etoxi, isopropiloxi, o tert-butoxi. Hidroxialquilo C^Cs es especialmente hidroximetilo, 2-hidroxietiio o 2-hidroxi-2-propilo.
Hidroxi alcoxi Ci -C8 es especialmente 2-hidroxietoxi o 3-hidroxipropoxi. Alcoxi CT -CS alcoxi Ci-Ce es especialmente 2-metoxietoxi . Alcoxi Ci -Ca alquilo d-C8 es especialmente metoximetilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo. Halógeno es preferentemente flúor, cloro, bromo, o yodo, especialmente flúor, cloro, o bromo. Haloalquilo C^-Cs es preferentemente cloro alquilo C^-Ca o fluoro alquilo C Cs, especialmente trifluorometilo o pentafluoroetilo. Halo alcoxi C-i-C8 es preferentemente cloro alcoxi C-|-C8 o fluoro alcoxi C^-Ca, especialmente trifluorometoxi. Alcoxicarbonilo C Ca es especialmente tert-butoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. Carbamoilo substituido o sin substituir es carbamoilo substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alq uinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 alquilo C^-C8, arilo C5C-10 alquilo C^-Ca, hidroxialquilo Ci -C8, alcoxi Ci-C8 alquilo C -C3, haloalquilo C-,-C8, arilo C5-C 0 substituido o sin substituir, o amino alquilo Ci-Ca, o carbamoilo en donde los substituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo carbamoilo representa un heterociclilo de 5 o 6 miembros comprendiendo además 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N , O y S ; y es preferentemente carbamoilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, propilcarbamoilo, hidroxietil-metil-carbamoilo , di(hidroxietil)carbamoilo, dimetilaminoeti'lcarbamoilo, o pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, especialmente carbamoilo o dimetilcarbamoilo. Sulfamoilo substituido o sin substituir es sulfamoilo substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C3) alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6 alquilo Ci-C8, arilo C5-C10 alquilo Ci-Cs, hidroxialquilo d-Cs, alcoxi Ci-C8 alquilo Ci-Cg, haloalquilo C\-Cs, arilo C5- 0 substituido o sin substituir, o amino alquilo Ci-Cs, o sulfamoilo en donde los substituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo sulfamoilo representa un heterociclilo de 5 o 6 miembros comprendiendo además 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y es preferentemente sulfamoilo, metilsulfamoilo, propilsulfamoilo, ciclopropilmetil-sulfamoilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoilo, dimetilaminoetilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, hidroxietil-metil-sulfamoilo, di(hidroxietil)sulfamoilo, o pirrolidinosulfonilo, piperidinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo o morfolinosulfonilo, especialmente sulfamoilo o metilsulfamoilo. Amino substituido o sin substituir es amino substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo Ci-C3, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 alquilo C-i-Cs, arilo C5-C 0 alquilo C|-C8, hidroxialquilo C-i-Ca, alcoxi Ct-C8 alquilo Ci-C8, haloalquilo C -C8, arilo C5-C10 substituido o sin substituir, amino alquilo (- -08, acilo, por ejemplo, formilo, alquilcarbonilo C -C8, arilcarbonilo C5-C10, alquilsulfonilo C Cs o arilsulfonilo C5-C1 0 , y es preferentemente amino, metilamino, dimetilamino, propilamino, benzilamino, hidroxietil-metil-amino, di(hidroxietil)amino, dimetilaminoetilamino, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, especialmente amino o dimetilamino. Amino alquilo C Ca es especialmente aminoetilo, metilaminoetllo, dimetilaminoetilo o dimetilaminopropilo. Arilo C5-Cio substituido o sin substituir es, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, o 1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalenilo, opcionalmente substituido por alquilo Ci-C8, alcoxi C-i-C8 alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-CB, hidroxi, alcoxi C-|-C8, metilenodioxi, amino, amino substituido, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C -I -CB , carbamoilo, sulfamoilo, ciano o nitro; preferentemente fenilo, tolilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, metilenodioxifenilo, clorofenilo o bromofenilo, mediante lo cual los substituyentes pueden estar en la posición orto, meta o para, preferentemente meta o para. Ariloxi C5-C 0 es especialmente fenoxi o metoxifenoxi, por ejemplo, p-metoxifenoxi. Arilo C5-C 10 alquilo C^ -Ca es especialmente bencilo o 2-feniletilo. Arilo C5-C10 alcoxi C^-C8 es especialmente benciloxi o 2-feniletoxi. Heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 ,2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S puede ser insaturado, parcialmente insaturado o saturado, y se condensa además a un grupo benzo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros , y puede ser unido a través de un heteroátomo o de carbono, y es, por ejemplo, pirrolilo, indolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIinilo, piperidilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, purinllo, tetrazinilo, oxazolilo, isoxalilo, morfolinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxadiazolilo, y benzoxadiazolilo. Los substituyentes considerados son alquilo Ci-C8, hidroxialquilo C^ -Ca , alcoxi C^ -Cs alquilo C^-C3, alcoxi C -i-C8 alcoxi C-|-C8, haloalquilo C^Cs , hidroxi , amino, amino substituido, alcoxi C-i-C8, halógeno, carboxi , alquilcarbonilo C-|-C8, alcoxicarbonilo C^-Ca, carbamoilo, alq uilcarbamoilo C Cs, ciano, oxo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir como se define en este párrafo. Heterociclilo de 5 o 6 miembros preferentemente comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y es especialmente indolilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, benzimidazolilo, S,S-dioxoisotiazolidinilo, piperidilo, 4-acetilaminopiperidilo, 4-metilcarbamoiloiperidilo, 4-piperidinopiperidilo, 4-cianopiperidilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-(2-hidroxietil)piperazinilo, morfolinilo, 1 -aza-2,2-dioxo-2-tiaciclohexilo, o sulfolanilo. En heterocicliloxi substituido o sin substituir, heterociclilo tiene el significado como se define arriba, y es especialmente N-metil-4-piperidiloxi. En heterociclilo alcoxi d-C8 substituido o sin substituir, heterociclilo tiene el significado como se define arriba, y es especialmente 2-pirrolidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi , 1 -metil-piperidin-3-ilmetoxi, 3-(N-metilpiperazino)propoxi o 2-(1 -imidazolil) etoxi. En un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros comprendiendo 0, 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N , O y S, y formado por dos substituyentes adyacentes junto con el anillo de benceno, el anillo puede substituirse además , por ejemplo, por alquilo C-i-C8, alcoxi C^-Cs, haloalquilo Ci-C8, hidroxi, amino, amino substituido, alcoxi C^-C8, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo d-C8, carbamoilo, ciano, o oxo. Los dos substituyentes adyacentes formando tal anillo son preferentemente propileno butileno, 1 -aza-2-propilideno, 3-aza-1 -propilideno, 1 ,2-diaza-2-propil¡deno, 2, 3-diaza-1 -propilideno, 1 -oxapropileno, 1 -oxapropilideno, metilenodioxi, difluorometileno-dioxi , 2-aza-1 -oxoprop¡leno 2-aza-2-metil-1 -oxopropileno, 1 -aza-2-oxopropileno, 2-aza-1 , 1 -dioxo-1 -tiapropileno o los derivados de butileno correspondientes formando un anillo de 6 miembros. Las sales son especialmente las sales aceptables farmacéuticas de compuestos de la fórmula 1 . Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, de compuestos de la fórmula I como un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son , por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido eftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano- o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido benzenesulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1 ,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-, 3- o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido ?-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico,u otros ácidos protónicos orgánicos, tal como ácido ascórbico. Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo, picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres se emplean (donde sea aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas) y por lo tanto estas se prefieren. En vista de la relación cercana entre los nuevos compuestos en forma libre y aquellos en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden utilizarse como compuestos intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos compuestos, cualquier referencia a los compuestos libres en la presente anterior y posteriormente debe entenderse como refiriéndose también a las sales correspondientes, como apropiadas y expedientes. Los compuestos de la fórmula I tienen propiedades farmacológicas valuables, como se describe en la presente anterior y posteriormente. En la fórmula I los siguientes significados se encuentran independientemente preferidos, colectivamente o en cualquier combinación o sub-combinación. R es arilo C6-1a, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 o heterocicloalquilo C3-10, preferentemente R es en donde R7, RB, Rg, Río, o R'10 son como se definen arriba; En cada uno de los siguientes significados A, D o E es C o N pero A, D y E puede no ser todos N, preferentemente A, D o E es C: (a) cada uno de R° o R2 independientemente es hidrógeno, alquilo C-i-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo Ci-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo Ci-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-Ci0 substituido o sin substituir, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C -C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, halo alcoxi C-,-Cs, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-Ci0, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilo Ci-C8 alcoxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquilsulfonilo C^-Ce, por ejemplo, metilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, ciclohexilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonil o morfolinocarbonilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo o dimetilsulfamoilo; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino o 1-met¡l-4-piperidiloxi, -S(0)o-2NR12R13, -S(O)0-2Ri3, -NR12S(0)o-2Ri3> C(0)NR12Ri3, y -C(0)OR 3 en particular hidrógeno; (b) R1 es hidrógeno, alquilo C-i-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo (- Cs, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo d-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C-io substituido o sin substituir, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi (- -Ce, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, halo alcoxi C I-CB, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10 por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -metil-4-piperidiloxi, heterocicliio alcoxi Ci-C3 substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(1 -¡midazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquilsulfonilo Ci-C8, por ejemplo, metilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, ciclohexilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonil o morfolinocarbonilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoil o dimetilsulfamoil; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, 1 -metil-4-piperidiniloxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, en particular hidrógeno; (c) R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, por ejemplo, metilo o etilo, hidroxialquilo C-|-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo Ci-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterocicliio de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, 2-pirrolidonilo o S,S-dioxoisotiazolidinilo, alcoxi C Cs, por ejemplo, metoxi, amino substituido, por ejemplo, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, alquilsulfonilo Ci-Cs, por ejemplo, metilsulfonilo, propil-sulfonilo, ciclohexil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, arilsulfonilo C5-Ci0, por ejemplo, fenilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carboxi, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, carbamoilo, metilcarbamoilo, etil-amino-carbonilo o dimetilcarbamoilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo, propilsulfamoilo, ¡sopropilsulfamoilo, isobutilsulfamoilo, ciclopropilmetil-sulfamoilo, 2,2,2-trifluoroetiIsulfamoilo, dimetilsulfamoilo o morfolinosulfonil dimetil-sulfamoilo, etil-sulfamoilo, 1 -etil-propil-sulfamollo, ciclopentil-sulfamoilo, ciclobutil-sulfamoilo; preferentemente sulfamoilo, metilsulfamoilo o propilsulfamoilo; (d) cada par de substituyentes adyacentes R° y R , o R1 y R2, o R2 y R3 son -CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-NH-CO-, -CH2-CO-N H-, -CH2-CH2-CO- N H-, -CH2-NH-S02-, -CH2-CH2-N H-S02-, -CH2-S02-NH-, -CH2-CH2-S02-N H-, -CH2-CH2-S02-, -CH2-CH2-CH2-S02-, -0-CH2-0-, o -0-CF2-O-, y tales pares en donde hidrógeno en NH se reemplaza por alq uilo Ci-C8; preferentemente el par de substituyentes adyacentes R° y R1 , o R y R2 siendo -0-CH2-0-, y el par de substituyentes adyacentes R2 y R3 siendo -CH2-NH-CO- o -CH2-NH-S02-. (e) R4 es hidrógeno o alquilo C-| -C8, por ejemplo, metilo; preferentemente hidrógeno; (f) R5 es hidrógeno; alquilo C Cs, por ejemplo, metilo o etilo, halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, haloalquilo Ci-C8, por ejemplo, trifluorometilo, ciano o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, trifluorometil o nitro; en particular cloro o bromo; (g) R6 es hidrógeno; (h) cada uno de R7 y R9 independientemente es hidrógeno, alquilo Ci-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo , hidroxialquilo C†-C3, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, alquilocarbonilo C^-Ca, por ejemplo metilcarbonilo, aminoalcoxi, por ejemplo dietilaminoetoxi, haloalquilo Ci-C8, por ejemplo, trifluorometüo, arilo C5-C10 substituido o sin substituir, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N , O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi Ci-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, halo alcoxi C†-CB, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C 0, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo , 1 -metil-4-piperidiloxi, heterociclilo alcoxi C-|-C8 substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(1 -imidazolil) etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquilsulfonilo C-¡-C8, por ejemplo, metilsulfonilo, heterociclosulfonilo, por ejemplo piperazinilsulfonilo, heterociclocarbonilo, por ejemplo, metilpirerazinilcarbonilo, ciano, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, ciclohexilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo o dimetilsulfamoilo; preferentemente hidrógeno, metilo, ¡sopropilo, trifluorometilo, fenilo, metoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-( 1 -im/dazolil)etox¡, dimetilamino, fluoro , morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoilo; (i) R8 es hidrógeno, alquilo C^Cs, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo Ci-C3, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C^-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, heterocicliloalquilo, por ejemplo, metilpiperazinoetilo, heterociclilocarbonilo, por ejemplo, piperazinocarbonilo, heterociclilo alquiloamino Ci-C8, por ejemplo, piridiletil(metil)amino, alcoxi C -C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi Ci-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C 0, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1-metil-4-piperidilox¡, heterociclilo alcoxi C^-Cs substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropox¡ o 2-morfol¡noetox¡, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, alquilamino CVCs-alquilamino Ci-C8, por ejemplo, dimetilamino-propilamino, alquilsulfonilo C^-C3, por ejemplo, metilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, ciclohexilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo o dimetilsulfamoilo, ciano, o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 1- metil-4-piperidiloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfoli'noetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, fluoro, cloro, sulfamoilo o nitro; (j) R10 es hidrógeno, alquilo por ejemplo, metilo, etilo o butilo, hidroxi, ciano, hidroxialquilo C-|-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C-¡-C8, por ejemplo, trifluorometilo, alcoxi C^-C8, por ejemplo, metoxi o etoxi, cicloalquiloalcoxi, ariloxi, haloalcoxi CT-CS, heterocililoalcoxi substituido o sin substituir C^Ca, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro; carboxi, carbamoilo, o sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo o dimetilsulfamoilo; preferentemente metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazoIil)etoxi, metilamino, dimetilamino o fluoro; y (k) cada par de substituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R10, son -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH = N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, . -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-, -CH2C(CH3)20-, -CH=C(CH3)0-, -OCH2CH20-, -(Morfolinopropil) N-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH2-0-, o -O-CF2-O-; preferentemente el par de substituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 siendo -O-CH2-O- o el par de substituyentes adyacentes R9 y R10 siendo -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -0-CF2-0-. (I) o R7, R8, R9, R10 y R'10 son etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propil-amino, metoxi-etoxi, -XR , -C(0)Rn y - OX ; en donde X es un enlace, metileno o etileno; Rn se selecciona de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanil y 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ilo; en donde Rn es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetil-metil-amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin- -ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente substituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino. Más preferidos son los siguientes significados, independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o sub-combinación: (a') cada uno de R° o R2 independientemente es hidrógeno, alquilo C-,-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C-i-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterocíclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi Ci-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterocíclilo alcoxi Ci-C8 substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropox¡ o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino o 1-metil-4-piperidiloxi, en particular hidrógeno; (b1) R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C^-Ce, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S , por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi Ci-C3, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, heterocicliioxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -metil-4-piperidi!oxi, substituido o sin substituir heterociclilo alcoxi C^Cs, por ejem plo, 2-(1 -imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, 1 -metil-4-piperidiniloxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, en particular hidrógeno; (c1) R3 es hidrógeno, alquilo (- Cs, por ejemplo, metilo o etilo, haloalquilo Ci -C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir com prendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N , O y S, por ejemplo, 2-pirroIidonilo o S,S-dioxoísotiazolidinilo, alcoxi Ci -C8, por ejemplo, metoxi, amino substituido, por ejemplo, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, alquilsulfonilo d-Ca, por ejemplo, metilsulfonilo, arilsulfonilo C5-C10, por ejem plo, fenilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carboxi, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, carbamoilo, metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo, propilsulfamoilo, isopropilsulfamoilo, isobutilsulfamoilo, ciclopropilmetil-sulfamoilo, 2,2, 2-trifluoroetilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo o morfolinosulfonilo; preferentemente sulfamoilo, metilsulfamoilo o propilsulfamoilo; (d') cada par de substituyentes adyacentes R° y R1 , o R1 y R2, o R2 y R3 son -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-S02-, -CH2-CH2-S02-, -0-CH2-0-, o -O-CF2-0-, y tales pares en donde hidrógeno en NH se reemplaza por alquilo C^-C8; preferentemente el par de substituyentes adyacentes R° y R , o R1 y R2 siendo -0-CH2-0-, y el par de substituyentes adyacentes R2 y R3 siendo -CH2-NH-CO- o -CH2-NH-S02-. (e') R4 es hidrógeno; (f) R5 es hidrógeno, halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, haloalquiío C†-C8, por ejemplo, trifluorometilo, o nitro; preferentemente hidrógeno, cloro, bromo , trifluorometilo o nitro; en particular cloro o bromo; (g') R6 es hidrógeno; (h1) cada uno de R7 y R9 independientemente es hidrógeno, alquilo C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquiío Cn-Cs, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C 0 substituido o sin substituir, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi Ci-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -metil-4-piperidiloxi, heterociclilo alcoxi C-|-C8 substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(1 -imidazolil)etox¡, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, ciclohexilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfoiinocarbonilo , sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo o dimetilsulfamoilo; preferentemente hidrógeno, metilo, isopropllo, trifluorometilo, fenilo, o-, m-o p-metoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi , isopropoxi, fenoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1 -imidazol¡l)etoxi, dimetilamino, fluoro , morfoiinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoilo; (i') R8 es hidrógeno, alquilo C-,-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo Ci -C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C1 0, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C^Cs, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, halo alcoxi Ci-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C1 0, por ejemplo, fenoxi , heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -metil-4-piperidi!oxi, heterociclilo alcoxi C^-C8 substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-( 1 -¡midazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo o dimetilsulfamoilo, o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 1 -metil-4-piperidiIoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, fluoro, cloro, sulfamoilo o nitro; (j') R10 es alquilo C^-C3, por ejemplo, metilo, etilo o butilo, haloalquilo C-¡-Ce, por ejemplo, trifluorometilo, alcoxi Ci -C8, por ejemplo, metoxi o etoxi, substituido o sin substituir heterociclilo alcoxi Ci -C8, por ejemplo, 2-(1 -imidazo!il)etox¡, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro; preferentemente metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1 -imidazolil)etoxi, metilamino, dimetilamino o fluoro; y (k') cada par de substituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R 0, son -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -0-CH2-0-, o -0-CF2-0-; preferentemente el par de substituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 siendo -0-CH2-0- o el par de substituyentes adyacentes R9 y R10 siendo -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- Más preferidos como compuestos de la fórmula I son aquellos en donde los substituyentes tienen el significado dado en los Ejemplos. En otra modalidad de la invención, la invención proporciona un compuesto de la fórmula con la condición de que esto no incluye ninguno de los compuestos de los ejemplos 1 a 52 inclusive. en los cuales: n1 se selecciona de 1 , 2 y 3; R'1 t se selecciona de arilo C6-io, heteroarilo C5-io, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-C10; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R'-i , es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C1 -6, alcoxi Ci-6, alcoxi-alquilo C1 -6-substituido, halo-alquilo C -6-substituido, halo- alcoxi C -6 -substituido, -C(0)NR,5R'6, -S(O)0. z R's 'e, -SíO aR's, -C(0)R'4, -OXR'4, -NR'5XNR'5R', -OXNR'sR'e, -OXOR's y -XR'4; en donde X1 es un enlace o alquileno C1 -6; R'5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C-i-6; Rr6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-2 alquilo C1 -4; y R'4 es independientemente seleccionados de arilo C6-io, heteroarilo C5-io, cicloalquilo C3-i2 y heterocicloalquilo C3-10; y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R'4 es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C -6l heterocicloalquilo C3-10-alquilo C0-4 opcionalmente substituido con alquilo C1-s, -CÍOJNR'sR'e, -XNR'sR'e, -NR'sXNR'gR'e y -NR'5C(0)R'6; en donde X es un enlace o alquileno Rf 5 y R'e son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo C -6; R'2 se selecciona de hidrógeno y halo , ciano, alquilo C1 -6, halo- alquilo d-6-substituido; R'3 se selecciona de halo, -S (O)0-2N R'5R,6, -S(O)0-2R'6, -NR'5S(O)0- 2R'6, -C(0)N R' 5R' 6 , -C(0)R'6 y -C(0)OR'6; en donde R'5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y R'e se selecciona de hidrógeno, alquilo C-i-6 y cicloalquilo C3- 2; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, isómeros y profármacos de los mismos. Preferentemente un compuesto de la fórmula G en la cual: n' se selecciona de 1 y 2; R'-, se selecciona de arilo C6-i 0 y heteroarilo C5-10; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R¾ es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C,. 6, -0(?) ??^'6, -OX'R , -C(0)R'4, -NR'sX'NR'sR'e, -OX'NR'sR'e, -OX'OR'5 y -X'R'4; en donde X' es un enlace o alquileno C-|.6; R's se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R'6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-12-alquilo Ci-4; y R'4 es heterocicloalquilo C3-1 0 opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C^e, halo-alquilo C1-6-substituido, heterocicloalquilo C3- 0-alquilo C0-4 opcionalmente substituido con alquilo C1-6, -CtOj R'sR's, -X'N R'sR'e, -NR'sX'NR'sR'e y -NR'5C(0) R'6; en donde X' es un enlace o alquileno C1 -6; R'5 y R'e son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo C -6; R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; R'3 se selecciona de halo, -S(O)0-2NR'5R'6, -S(O)0-2R'6 , -NR'5S(O)0- 2 'e, -C(0) R'5R'6 y -C(0)OR'6; en donde R'5 se selecciona de hidrógeno y alq uilo Ci-B; y R'e se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3- 2. Más preferentemente un compuesto de la fórmula en la cual R'i , se selecciona de fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R'-i , es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi , metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi , dimetilamino-propil-amino, metoxi-etoxi , -X'R'4, -C(0)R'4 y -OX'R' ; en donde X' es un enlace, metileno o etileno; R'4 se selecciona de piperazinilo, piperidinílo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1 ,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ilo; en donde R'4 es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetil-metil-amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilam¡no, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, am ino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinílo opcionalmente substituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino. Aún más preferentemente un compuesto de la fórmula G en la cual R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; y R'3 se selecciona de halo, dimetil-sulfamoilo, isobutil-sulfamoilo, metil-sulfamoilo, etil- sulfamoilo, propil-sulfonilo, etil-amino-carbonilo, 1 -etil-propil-sulfamoilo, ciclopentil-sulfamoilo, isopropil-sulfamoilo, ciclohexil-sulfonilo, ciclopropil-metil-sulfamoilo, ciclobutil-sulfamoilo, isopropil-sulfonilo. Más preferentemente un compuesto del ejemplo 53 En aún una modalidad adicional de la invención, la presente invención también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula 1 , comprendiendo reaccionar un compuesto de la fórmula I I en donde R°, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen arriba, y Y es un grupo de salida, preferentemente halógeno tal como bromuro, yodo, o en particular cloruro; con un compuesto de la fórmula III en donde R7, R8, R9 y R10 son como se definen arriba; y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I, en donde los substituyentes tienen el significado como se define arriba, en otro compuesto de la fórmula I como se define; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o como una sal, y, cuando se requiere, convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre en la sal deseada, o una sal obtenida en la forma libre. La reacción puede llevarse a cabo en una manera conocida per se, las condiciones de reacción siendo dependientes especialmente de la reactividad del grupo saliente Y y la reactividad del grupo amino en la anilina de la fórmula III, usualmente en la presencia de un solvente adecuado o diluyente o de una mezcla de los mismos y, si es necesario, en la presencia de un ácido o una base, con enfriamiento o, preferentemente, con calentamiento, por ejemplo, en un rango de temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente +1 50°C, especialmente aproximadamente de 0°C a +100°C, preferentemente de temperatura ambiente (aprox.. +20°C) a +80°C, en un envase de reacción abierto o cerrado y/o en la atmósfera de un gas inerte, por ejemplo nitrógeno. Alternativamente, la reacción puede proceder en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio di-bencil-acetona), en la presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio) y en la presencia de un facilitador de reacción adecuado (por ejemplo, xantfos). Si uno o más de otros grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi o amino, son o necesitan protegerse en un compuesto de la fórmula I I o I II , debido a que no deben tomar parte en la reacción, estos son tales grupos como se utilizan usualmente en la síntesis de compuestos de péptido, cefahalosporinas y penicilinas, asi como también derivados de ácido nucleico y azúcares. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales referidos contra reacciones secundarias indeseadas, tal como reacción de substitución o solvolisis. Es una característica de grupos protectores aquella de que ellos permiten fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, al retiro, típicamente por solvolisis, reducción, fotolisis o también por actividad de enzima, por ejemplo, bajo condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, que grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas en la presente anteriormente. La sales de un compuesto de la fórmula I con un grupo formador de sal pueden prepararse en una manera conocida per se. Las sales de adición ácidas de los compuestos de la fórmula I de esta manera pueden obtenerse por el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de anión adecuado. Las sales pueden convertirse usualmente en compuestos en forma libre, por ejemplo, al tratar con agentes básicos adecuados, por ejemplo, con carbonatos de metal álcali, hidrogencarbonatos de metal álcali, o hidróxidos de metal álcali, típicamente carbonato de potasio o h/dróxido de sodio. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo, mezclas de diastereómeros, pueden separarse en sus isómeros correspondientes en una manera conocida per se por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoméricas por ejemplo pueden separarse en diastereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto inicial o en un compuesto de la fórmula I por sí mismo. Los enantiómeros pueden separarse a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo, por formación de sal con un ácido quiral puro de enantiómero, o por medio de cromatografía, por ejemplo por HPLC, utilizando substratos cromatográficos con ligandos quirales. Debe enfatizarse que las reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo también pueden tener lugar al nivel de compuestos intermediarios apropiados. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales, también se obtienen en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo, el solvente utilizado para cristalización (presente como solvatos). El compuesto de la fórmula I I utilizado como materiales iniciales puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V en donde R1 Y1 y Y2 son grupos salientes idénticos o diferentes como se define arriba para Y. Las condiciones de reacción son aquellas mencionadas arriba para la reacción de un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula II I. Los compuestos de la fórmula IV y V son conocidos o pueden producirse de acuerdo con procedimientos conocidos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran propiedades farmacológicas valuables cuando se prueban ¡n vitro en análisis de quinasa libre de célula y en análisis celulares, y por lo tanto son útiles como farmacéuticos. En particular los compuestos de la invención son inhibidores de la Quinasa de Adhesión Focal, y son útiles como farmacéuticos para tratar las condiciones causadas por el mal funcionamiento de cascadas de señal relacionadas con Quinasa de Adhesión Focal, en particular tumores como se describe en la presente a continuación. Para Quinasa de Adhesión Focal (FAK) es una enzima clave en la cascada de señal exterior mediada por integrina (D. Schlaepfer et al., Prog Biophys Mol Biol 1999,71, 435-478). La inhibición de señalización FAK endógena resulta en motilidad reducida y en algunos casos induce la muerte celular. Por el otro lado, el aumentar la señalización FAK por expresión endógena incrementa la motilidad celular y transmite una señal de supervivencia celular de ECM. Además FAK se sobreexpresa en cánceres invasivos y epitelial metastático, mesenquima, tiroidal y prostático. Consecuentemente, un inhibidor de FAK es probablemente un fármaco para crecimiento anti-tumor y metástasis. Los compuestos de la invención de esta manera se indican, por ejemplo, para prevenir y/o tratar un vertebrado y más particularmente un mamífero, afectado por una enfermedad neoplástica, en particular tumor de mama, cáncer del intestino (colón o recto), cáncer estomacal y cáncer del ovario y próstata, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de hígado, melanoma, tumor de vejiga y cáncer de cabeza y cuello. La relación entre la inhibición FAK e inmunosistema se describe por ejemplo, en por ejemplo, en G. A. van Seventer et al., Eur. J. Immunol. 2001,31, 1417-1427. Por lo tanto, los compuestos de la invención son, por ejemplo, útiles para prevenir y/o tratar un vertebrado y más particularmente un mamífero, afectado por desórdenes del sistema inmune, enfermedades o desórdenes mediados por linfocitos T, linfocitos B, células germinales y/o eosinófilos, por ejemplo, rechazo agudo o crónico de órgano o tejido alio- o xenoinjertos, ateroesclerosis, oclusión vascular debido a lesión vascular tales como angiplastía, restenosis, hipertensión, falla cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad CNS, tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedad infecciosa tal como SIDA, ataque séptico o síndrome de distensión respiratorio adulto, isquemia/lesión de reperfusión, por ejemplo, infarto al miocardio, ataque, isquemia de gota, falla renal o ataque hemorrágico, o ataque traumático. El agente de la invención también es útil en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o desórdenes inflamatorios crónicos o agudos o enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes (tipo I y tipo II) y los desórdenes asociados con los mismos, enfermedades respiratorias tales como asma o lesión inflamatoria del hígado, lesión glomerular inflamatoria, manifestaciones cutáneas de desórdenes inmunológicamente deseados o enfermedades, enfermedades de la piel hiperproliferativas e inflamatorias (tales como soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgico, dermatitis de contacto irritante y además dermatitis de eczema, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias del ojo, por ejemplo, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveítis, enfermedad del intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa. Los compuestos de la invención son activos en un sistema de análisis FAK como se describe en los Ejemplos, y muestran una inhibición IC50 en el rango de 1 nM a 100 nM. Particularmente activos son los compuestos de los Ejemplos No. 3-12 y No. 3-17 descritos en la presente a continuación mostrando valores IC50 en el rango de 1 a 5 nM. Algunos de los compuestos de la invención muestran también la actividad de inhibición de quinasa tirosina de proteína ZAP-70 (proteína asociada con cadena zeta 70 kD). La interacción de quinasa tirosina de proteína ZAP-70 de los agentes de la invención puede demostrarse por su habilidad para prevenir la fosforilazación de, por ejemplo, LAT-1 1 (enlazador para activación de la célula T) por quinasa tirosina de proteína ZAP-70 humana en solución acuosa como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la invención son también, de esta manera, indicados para la prevención o tratamiento de desórdenes o enfermedades donde la inhibición de ZAP-70 juega un papel. Los compuestos de la invención son activos en un sistema de análisis ZAP-70 como se describe en los Ejemplos, y muestran una inhibición IC50 en el rango de 1 µ? a 1 0 µ?, por ejemplo, los compuestos del Ejemplo No. 2 y No. 3-2 descritos en la presente a continuación. Los compuestos de la presente invención también son buenos inhibidores de IGF-IR (receptor 1 del factor de crecimiento similar a insulina) y por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por 1GF-1 R, por ejemplo, tales enfermedades incluyen enfermedades proliferativas, tales como tumores, como por ejemplo, tumores de mama, renal, próstata, colorectal , tiroidal, ovárico, páncreas, neurolal, pulmonar, uterino y gastrointestinal así como tam bién osteosarcomas y melanomas. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de actividad de quinasa tirosina I GF-I R puede demostrarse utilizando una "ELISA de Captura" celular. En este análisis la actividad de los compuestos de la invención contra el factor I de crecimiento similar a insulina (IGF-I) indujo autofosforilación de IGF-IR se determina. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran propiedades farmacológicas valuables cuando se prueban in vitro en análisis de q uinasa libre de célula y en análisis celulares, y por lo tanto son útiles como farmacéuticos. En particular, los com puestos de la invención son inhibidores de Quinasa de linfoma anaplástico (ALK) y son útiles como farmacéuticos para tratar condiciones causadas por un mal funcionamiento de cascadas de señal conectadas con Quinasa de linfoma anaplástico, en tumores particulares como se describe en la presente a continuación . La señalización mediada por ALK podría jugar un papel en el desarrollo y/o progresión de un número de tumores sólidos comunes (Pulford, K. , et al. , J. Cell. Physiol . 2004 Jun; 1 99 (3) : 330-58). Los compuestos de la presente invención también muestran poderosa inhibición de la actividad de quinasa tirosina de quinasa de linfoma anaplastico (ALK) y sus proteínas de fusión, particularmente la proteína de fusión de NPM-ALK. Esta quinasa de tirosina de proteína resulta de una fusión de gen de nucleofosmina (NPM) y la quinasa de linfoma anaplástico (ALK), volviendo independiente la actividad de quinasa de tirosina de proteína de ligando ALK. NPM-ALK juega un papel clave en la transmisión de señal en un número de células hematopoyéticas y otras humanas conduciendo a enfermedades neoplásticas y hematológicas, por ejemplo en linfoma de célula grande anaplástica (ALCL) y linfomas de no Hodgkin's (NHL), específicamente en ALK+ NHL o Alcomas, en tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT) y neuroblastomas. (Duyster J et al. 2001 Oncogene 20,5623-5637). NPM-ALK se ha mostrado que es un oncogén potente in vitro, siendo capaz de transformar varias estirpes de célula y células hematopoyéticas primarias. Además, las células de médula ósea transducidas NPM-ALK son capaces de inducir una enfermedad similar al linfoma después del transplante en ratones receptores irradiados. Las trayectorias de señalización activadas por NPM-ALK incluyen trayectorias ras, PLC y P13K y, en adición, STAT5 se ha mostrado que se fosforila por NPM-ALK. En adición a NPM-ALK, otras fusiones de gen se han identificado en enfermedades neoplásticas y hematológicas; principalmente TPM3-ALK (una fusión de tropomiosina no muscular 3 con ALK). Además, la proteína de fusión ALK CLTC-ALK, se asocia con enfermedades que incluyen célula T clásica o ALCL nulo, ALK+ DLBCL y tumores miofibroblásticos inflamatorios. CLTCL-ALK también se piensa que juega un papel en la patogénesis de linfomas de célula B grande. Además, la proteína de fusión ALK CLTC-ALK se asocia con enfermedades que incluyen célula T clásica o ALCL nulo, ALK+ DLBCL y tumores miofibroblásticos inflamatorios. CLTCL-ALK también se piensa que juega un papel en la patogénesis de linfomas de célula B grande. Las actividades aberrantes de ALK se incluye en el desarrollo de tumores cerebrales y sobreexpresión de ALK se ha reportado en neuroblastomas y varias estirpes de célula derivadas de tejido neuronal. La señalización mediada por ALK podría jugar un papel en el desarrollo y/o progresión de un número de tumores sólidos comunes (Pulford, K. , et al. , J. Cell. Physiol. 2004 Jun; 199 (3): 330-58). La inhibición de actividad de quinasa de tirosina ALK puede demostrarse utilizando métodos conocidos, por ejemplo, utilizando el dominio de quinasa recombinante de ALK en analogía al análisis de quinasa VEGF-R descrito en J. Wood et al. Cáncer Res. 60, 2178-2189 (2000). Los análisis de enzima in vitro utilizando la quinasa de tirosina de proteína GST-ALK se realizan en placas de 96 cavidades como un análisis de unión de filtro en 20 mM Tris-HCI , pH = 7.5, 3 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 0.1 Ci/análisis (=30 µ?) [?-33?]-???, 2 µ? ATP, 3 ug/ml poly (Glu, Tyr 4: 1 ) Poly-EY (Sigma P-0275), 1 % DMSO, 25 ng enzima ALK. Los análisis se incuban por 1 0 min a temperatura ambiente. Las reacciones se terminan al agregar 50 µ? de 125 mM EDTA, y la mezcla de reacción se transfiere en una placa AIP Multiscreen (Millipore, Bedford, A, USA) , previamente húmeda con metanol, y rehidratada por 5 min con H20. Después del enjuague (0.5 % H3P04), las placas se cuentan en un contador de muestra de líquido. Los valores IC50 se calculan por análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición. En comparación con el control sin inhibidor, los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de enzima por 50% (IC5o), por ejemplo, en una concentración de desde 0.001 a 0.5 µ?, especialmente de 0.01 a 0.1 µ?. Los compuestos de la fórmula I inhiben potencialmente el crecimiento de NP -ALK humano que sobreexpresa las células BaF3 de murino (DSMZ Deutsche Sammlung von ikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Braunschweig, Alemania). La expresión de NPM-ALK se logra al transfectar la estirpe de célula BaF3 con un vector de expresión pCIneo™ (Promega Corp. , Madison Wl, USA) codificando NPM-ALK y selección subsiguiente de células resistentes a G418. las células BaF3 no transfectadas dependen de I L-3 para supervivencia celular. En contraste NPM-ALK expresando células BaF3 (nombradas BaF3-NPM-ALK de aquí en adelante) puede proliferar en la ausencia de IL-3 debido a que obtienen señal proliferativa a través de la quinasa NPM-ALK. Los inhibidores putativos de la quinasa NPM-ALK por lo tanto eliminan la señal se crecimiento y resulta en actividad antiproliferativa. La actividad antiproliferativa de inhibidores putativos de la quinasa NPM-ALK puede, sin embargo, superarse por la adición de IL-3 que proporciona señales de crecimiento a través de un mecanismo independiente de NPM-ALK. [Para un sistema celular análogo utilizando quinasa FLT3 ver E Weisberg et al. Cáncer Cell; 1_, 433-443 (2002)]. La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula I se determina, brevemente, como sigue: células BaF3-NPM-ALK (15, 000/cavidad de placa de microconcentracion) se transfieren a placas de microconcentracion de 96 cavidades. Los compuestos prueba [disueltos en sulfóxido de dimetilo (DMSO)] se agregan en una serie de concentraciones (series de dilución) en tal manera que la concentración final de DMSO no es mayor a 1 % (v/v). Después de la adición, las placas se incuban por dos días durante los cuales los cultivos de control sin compuesto de prueba son capaces de experimentar dos ciclos de división celular. El crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK se mide por medio de coloración Yopro™ [T Idziorek et al. J . Immunol. Metods; 185: 249-258 (1 995)] : 25 µ? de regulador lisis consistiendo de 20 mM de citrato de sodio, pH 4.0, 26.8 mM cloruro de sodio, 0.4 % NP40, 20 mM E DTA y 20 mM se agrega a cada cavidad. La lisis celular se completa dentro de 60 min a temperatura ambiente y cantidad total de Yopro unido a AD N se determina por medición utilizando lector de 96 cavidades Cytofluor I I (PerSeptive Biosystems) con los siguientes establecimientos: Excitación (nm) 485/20 y Emisión (nm) 530/25. Los valores IC50 se determinan por un sistema auxiliado por computadora utilizando la fórmula: I C50 = [(AB S prueba-ABS¡nicio)/(ABSCOntrol> -ABS¡nic¡o) ] 100. (ABS = absorción) El valor IC50 en aquellos experimentos se da como la concentración del compuesto prueba en cuestión que resulta en un conteo celular que es 50% inferior a aquel obtenido utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de la fórmula I muestran actividad inhibidora con un IC5o en el rango de aproximadamente 0.01 a 1 µ?. La acción antiproliferativa de los compuestos de la fórmula I también puede determinarse en la estirpe de célula de linfoma KARPAS-299 de humano (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germcualquier) [descrito en WG Dirks et al. Int. J. Cáncer 100, 49-56 (2002)] utilizando la misma metodología descrita arriba para la estirpe de célula BaF3-NP -ALK. Los compuestos de la fórmula I muestran actividad inhibidora con un IC50 en el rango de aproximadamente 0.01 a 1 µ?. La acción de los compuestos de la fórmula I en autofosforilación de ALK puede determinarse en la estirpe de célula de linfoma KARPAS-299 de humano por medio de un inmunoblot como se describe en WG Dirks et al. Int. J. Cáncer 100. 49-56 (2002). En que prueba los compuestos de la fórmula I muestran un IC50 de aproximadamente de 0.001 a 1 µ?. Entre los compuestos de la fórmula I , 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida es un inhibidor ALK especialmente potente, en que este compuesto inhibe el crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK con un IC5o de 97 nM. Los compuestos específicamente preferidos adicionales que inhiben la actividad de quinasa de tirosina de quinasa de linfoma anaplástico (ALK) son los compuestos descritos en la presente a continuación en los ejemplos 7 A y 7B, así como también 7-2, 7-15, 1 9-5, 21 -1 , 26-3 y 28-5, respectivamente, todos de los cuales tienen un IC50 dentro del rango de <0.5 a 200 nM. Para los usos anteriores en el tratamiento de enfermedades neoplásticas y desórdenes del sistema inmune, la dosificación requerida por supuesto variará dependiendo del modo de administración, la condición particular a tratarse y el efecto deseado. En general, los resultados satisfactorios se indican para obtenerse sistémicamente en dosificaciones diarias de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 00 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero más grande, por ejemplo, humanos, está en el rango desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 2000 mg, convenientemente administrada, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces un día o en forma retardada. Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones inyectables o suspensiones, entéricamente, preferentemente, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto de la invención en asociación con al menos un vehículo farmacéutico aceptable o diluyen, pueden fabricarse en manera convencional al mezclar con un vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyente. Las formas de dosificación unitarias para administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg de sustancia activa. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Una forma adicional de administración tópica es al ojo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan en una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, granulación, revestimiento, disolución o liofilización. Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o suspensiones que, por ejemplo, en el caso de composiciones liofilizadas comprendiendo el ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo, manitol, pueden hacerse antes de uso. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservadores, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsificadores, solubílizadores, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores y se preparan en una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos de disolución y liofilización convencionales. Dichas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes crecientes de viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextran, polivinilpirrolidona, o gelatinas, o también solubilizadores, por ejemplo, Tween 80® (polioxietileno (20) sorbitan mono-oleato). Las suspensiones en aceite comprenden como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos o semi-sintéticos comunes para propósitos de inyección. Con respecto a tales, la mención especial puede hacerse de ésteres de ácido graso líquidos que contienen como el componente ácido un ácido graso de cadena larga teniendo de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecíclico, ácido mirístico, ácido pentadecíclico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoléico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ß-caroteno o 3,5-di-tert-butil-4-hidroxitolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácido graso tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un monovalente o polivalente, por ejemplo un alcohol mono-, di- o trivalente, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de los mismos, pero especialmente glicol y glicerol. Como ésteres de ácido graso, por lo tanto, los siguientes se menciona: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil 2375" (glicerol de polioxietileno), "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicolizados sin saturar preparados por alcohoiisis de aceite de grano apricot y consistiendo de glicéridos y éster de polietilenglicol), "Labrasol" (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcoholisis de TC y consistiendo de glicéridos y éster de polietilenglicol, todos disponibles de Gattefossé, Francia), y/o " igliol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados de longitud de cadena C8 a C12 de Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendras, aceite de olivo, aceite de ricino, aceite sésamo, aceite de semilla de soya y más específicamente aceite de nuez. La fabricación de preparaciones inyectables se lleva a cabo usualmente bajo condiciones estériles, como es el llenado, por ejemplo, en ampolletas o frascos, y el sellado de contenedores. Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden obtenerse, por ejemplo, al combinar el ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos, si se desea, granular una mezcla resultante, y procesar la mezcla o gránulos, si se desea o sea necesario, por la inclusión de excipientes adicionales, para formar tabletas o núcleos de tabletas. Los vehículos adecuados son especialmente rellenos, tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o fosfato de hidrógeno de calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o papa, metilcelulosa, metilcelulosa de hidroxipropilo, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegradores, tales como los almidones arriba mencionados, también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona degradada, ácido alg ínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol , o derivados de los mismos. Los núcleos de tableta pueden proporcionarse con revestimientos adecuados, opcionalmente entéricos, a través del uso de, ínter alia, soluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de revestimientos en solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes, o, para la preparación de revestimiento entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como eftalato de acetilcelulosa o eftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Los tintes y pigmentos pueden agregarse a las tabletas o revestimientos de tableta, por ejemplo, para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen cápsulas duras consistiendo de gelatina, y también cápsulas selladas suaves consistiendo de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo, en la forma de gránulos, por ejemplo, en mezcla con rellenos, tales como almidón de maíz, aglutinantes, y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizadores. En cápsulas suaves, el ingrediente activo se disuelve o suspende preferentemente en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o glicoles de polietileno líquido o ésteres de ácido graso de etileno o propilenglicol, al cual los estabilizadores y detergentes, por ejemplo, del tipo éster de ácido graso de sorbitan de polietileno también pueden agregarse. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten de una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles más altos. Para administración parenteral, las soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo, de una sal soluble en agua, o suspensiones de inyección acuosa que contienen substancias que incrementan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextran, y, si se desea, estabilizadores, son especialmente adecuados. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizato y puede hacerse en una solución antes de la administración parenteral por la adición de solventes adecuados. Las soluciones tan como se utilizan, por ejemplo, para administración parenteral también pueden emplearse como soluciones de infusión. Los conservadores preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales como ácido ascórbico o ácido benzoico. Los compuestos de la invención pueden administrarse como el único ingrediente activo o junto con otros fármacos útiles contra enfermedades neoplásticas o útiles en los regímenes de inmunomodulación. Por ejemplo, los agentes de la invención pueden utilizarse de acuerdo con la invención en combinación con composiciones farmacéuticas efectivas en varias enfermedades como se describe arriba, por ejemplo, con ciclofosfamida, 5-fIuorouracilo, fludarabina, gemcitabina, cisplatino, carboplatina, vincristina, vinblastina, etopósido, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, rituxan, doxorubicina, gefitinib, o imatinib; o también con ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, sirolimo o everolimo, corticoesteroides, por ejemplo, prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, sales de oro, sulfasalazina, antimalarios, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato, mofetil, 15-deoxispergualina, anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales a receptores de leucocito, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1 , VLA-4 o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, CTLA41 g. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona: (1 ) Un compuesto de la invención para su uso como un farmacéutico: (2) un compuesto de la Invención para su uso como una 5-Cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-fenil}-N*4*-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2, 4-diamina, por ejemplo para usarse en cualquiera de las indicaciones particulares establecidas en la presente a continuación; (3) una composición farmacéutica, por ejemplo, para usarse en cualquiera de las indicaciones establecidas anteriormente, comprendiendo un compuesto de la invención como ingrediente activo junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables; (4) un método para el tratamiento de cualquier indicación particular establecida en la presente a continuación en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende el mismo; (5) el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación de FAK y/o ALK y/o ZAP-70 y/o IGF-I juega un papel o se implica, preferentemente ALK; (6) el método como se define arriba bajo (4) comprendiendo la coadministración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y una o más substancias de fármaco adicionales, dicha sustancia de fármaco adicional siendo útil en cualquiera de las indicaciones particulares como se establece anteriormente en la presente. (7) una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y una o más substancias de fármaco adicionales, dicha sustancia de fármaco adicional siendo útil en cualquiera de las indicaciones particulares establecidas anteriormente en la presente; (8) uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad que responde a la inhibición de la quinasa de linfoma anaplástico; (9) el uso de acuerdo a (8), en donde la enfermedad a tratarse se selecciona de linfoma, linfoma de célula grande anaplástico, linfomas no Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios y neuroblastomas; (10) el uso de acuerdo a (8) o (9), en donde el compuesto es 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida o 5-Cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1-il]-fenil}-N*4*-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, o cualquiera de los compuestos descritos en la presente anteriormente en los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos; (1 1 ) un método para el tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibición de la quinasa de linfoma anaplástico, especialmente una enfermedad seleccionada de linfoma de célula grande anaplástica, linfomas de no Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios y neuroblastomas, comprendiendo administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, especialmente 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iIamino]-N-metil-benzamida o 5-Cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piper¡din-1 -iI]-fenil}-N*4*-(2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirim¡dina-2,4-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Adicionalmente, un compuesto preferido de acuerdo a la presente invención que es útil como se utiliza en la presente descrito, es un compuesto mencionado específicamente en los ejemplos. Los compuestos específicamente preferidos adicionales de acuerdo a la presente invención que son útiles ya sea como inhibidor FAK, como inhibidor ALK o para inhibición de ambos y los cuales pueden prepararse esencialmente de acuerdo a los métodos descritos en la presente anteriormente son los siguientes: 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida, N2-(4-[ ,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-metoxi-fenil)-5-cloro-N4-[2-(propano-1 -sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina, 2-{5-Cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-bencenosulfonamida, 2-[5-Bromo-2-(2-metoxí-5-morfolin-4-iI-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida 2-{2-[5-(1 -Acetil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenilamino]-5-bromo-pirimidin-4-ilamino}-N-metil-bencenosulfonamida, N-[5-Bromo-2-(2,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-N-(4-morfolin-4- il-fenil)-metanosulfonamida, 5-Bromo-N-4-(4-fluoro-fenil)-N*2*-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidina-2,4-diamina, 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-piperazin-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[5-Bromo-2-(5-fluoro-2-metoxi-feniIamino)-pirimidin-4-iIamino]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[5-CIoro-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-isobutil-bencenosulfonamida, y 2-{5-Cloro-2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetiI)fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-metiI-bencenosulfonamida, 5-C!oro-N*2*-[2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -i])-piperidin-1 -il]-fenil}-N*4*-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2, 4-diamina. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula 2-{5-Cloro-2-[4-(3-metilamino-pirrolid¡n-1 -il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-bencenosulfonamida. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula 5-Cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin- 1 -il]-fenil}-N*4*-[2-(propano-2-sulfon i l)-fenil]-pirimidina-2, 4-diamina. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar la invención en su alcance. Ejemplos Abreviaciones AcOH = ácido acético, AL = quínasa de linfoma anaplástico, ATP = adenosina 5'-trifosfato, salmuera = solución de cloruro de sodio saturada, BSA = albúmina de suero bovino, DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo, DI PCDI = ?, ?'-diisopropilcarbodiimida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, D F = N,N-dimetilformamida, DTT = 1 ,4-ditio-D,L-treitol, EDTA = ácido tetraacético de etileno diamina, Et = etilo, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Eu-PT66 = anticuerpo anti-fosfotirosina marcado W1 024 de europio LANCE™ (Perkin Elmer), FAK = Quinasa de Adhesión Focal, FRET = transferencia de energía de resonancia de fluorescencia, HEPES = ácido N-2-hidroxietiI-piperazina-N'-2-etanosulfónico, HOAt = 1 -hidroxi-7-azabenzotriazoIa, Me = metilo, RT-PCR = reacción de cadena de polimerasa de transcripción inversa, SA-(SL) APC = Streptavidina conjugada con aloficocianina SuperLight™ (Perkin Elmer), subst. = substituido, TBTU = tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N, N ,N',N'-tetrametilamonio, THF = tetrahidrofuran. Ejemplo 1 : 2-r2-(2,5-D¡metoxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilam¡no1-N-metil-bencenosulfonamida A una solución de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosuIfonamida (100 mg, 0.29 mmol) en EtOH (3 mL), 2,5-dimetoxianilina (49 mg, 0.32 mmol) se agrega a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 78°C por 5 h. El solvente se evapora, y la mezcla se purifica por HPLC de fase inversa para dar el producto del título en. Rf = 0.47 (n-hexano: acetato de etilo = 1:1). H-NMR (400 MHz, CDCIg), d (ppm): 2.36 (d, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.6 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.0-8.2 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.41 (br. s, 1H), 11.0 (s, 1H). Preparación de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida: 2,4-D¡cloro-5-nitro-pirimidina (1.94 g, 10 mmol) y 2-amino- N-metil-bencenosulfonamida (1.86 g, 10 mmol) se disuelven en CHCI3 (30 mL). La mezcla de reacción se calienta a 61 °C por 2 h. El solvente se evapora y el residuo se enjuaga con éter para dar el producto del título. Rf = 0.5 (n-hexano: acetato de etilo = 1:1). 1H-NMR (400MHz, CDCI3), d (ppm): 2.67 (d, 3H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.7 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 11.2 (s, 1H). Ejemplo 2: 2-f5-Bromo-2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilaminol-N-metil-bencenosulfonamida A una solución de 2-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino) N-metil-bencenosuIfonamída (300 mg, 0.79 mmoi), 2,4-dimetoxianilina (181.5 mg, 1.18 mmol) en etanol (3 mL), 1N ácido hidroclórico (0.03 mL) se agrega y se agita bajo condición de reflujo por 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica con cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título. 1H-NMR (CDCI3), d (ppm): 8.95 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (d, 3H). Rf (n-hexano: acetato de etilo = 1:1): 0.31. Preparación de 2-(5-Bromo-2-cloro-pirim¡din-4-ilamino)-N-met¡l-bencenosulfonamida Una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3.0 mmol) y 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (559 mg, 3.0 mmol) en ?,?-dimetilformamida (10 mL) conteniendo carbonato de potasio (830 mg, 6.0 mmol) se agita a temperatura ambiente por 23 horas. Cloruro de amonio acuoso saturado se agrega y la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica con cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano-gradiente de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. 1H-NMR (CDCI3) , d (ppm): 2.67 (d, 3H), 4.79 (q, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.29 (ddd, 1 H), 7.66 (ddd, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 9.52 (s, 1 H). Rf (n-hexano: acetato de etilo = 10:3): 0.33. Ejemplo 3: Las siguientes sulfonamidas de 2-[5-bromo-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benceno-sulfonamidas se preparan de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2: CDCb: 2.52(d, 3H), 2.62(s, 3H), 4.36-4.32(m, 1H), -25 0.5 6.74{s, 1H), 6.87{d, 2H), 7.00-6.S1(m, 2H), 7.00- (fl- hexano: 6.97(m, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.86(dd, 1H), 7.S8(s, 1H), AcOEt=1:1) 8J23(s, 1H), 8.28{d. 1H), 9.04(s, 1H) CDC¾: 1.62-1.34(m.6H), 2.13(s, 3H), 56(d, 3H), -26 0.45 3.01-2.87(m, 4H), 4.54~ .38(m, 1H), 6.59{s, 1H), (/Hhexano: 6.69-6.59(m, 1H), 7.02(d, 1H>, 7.10-7.07{m, 1H), AcOEt=1:1) 7.37(dd, 1H>, 7.34(dd, 1H), 8.15{s, 1H), 8.34{d, 1H), 9.01(s, 1H) CD ¾: 2.32(s, 3H), 2.58(d, 3H), 3.75(e, 3H), 4.37--27 0.45 4.44(m, 1H)t 6.77-6.73(m, 1H>.6.89-6.82{m 1H), (?- hexano: 6.97-6.91(m, 2H), 6.96(d, 1H), 7-20(dcf, 1H), 7.25- AcOEi=1:1) 7.24(m, 1H). 7.33-7.29(m, 1H) CDC¾: 2.34{s, 3H), 2-64(d, 3H), 3.81(s, 3H), 4.57--28 0.35 4.50(m, 1H), 6.76(bs, 1H>.6.91-6.84(m, 41H), 7.04{d, {ft- nexano: 1H), 7.83(dd, 1H), 8.06{d, 1H), 8.l9(dd, 1H), 8.23(s. AcOEt=1:1) 1H), 9.0¾s, 1H) CDC¾: t.50(t, 3H), 2.62 (d, 3H).4.17(dd, 2H), 4.51--29 0.45 4.44(m, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.94{d, 1H), 7.16 (cte, hexano: 1H), 7.31-7^3(ni, SH), 7.67(s, 1H), 7.11(dd, 1H), AeOEt=1:1) 7.23(d, 2H), 7.65(s, 1H).7.88(dd, 1H), 8^8-8.23(m, 1H).8.28(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.89(s.1H) CDCI3: 1.49(t, 3H), 2.63(d, 3H), 3.85(s, 3H>, 4.16(dd, -30 0.45 2H), 4.55-4.48(m, 1H), 6.81(dd, 1H).6.95-6.91(m, {/J" hexano: 3H), 7.11(ddt 1H).7.23(d, 2H), 7.65(s.1H).7.90- AcOEt=1:1) 7.88(m, 1H), 8.2S-8.26(m, 1H), 8.27(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.90(3, 1 H) 1H-N R : (CDCt) 1.83-1.72 {4H, m), 2.63 (3H, d), -31 00 0.29 2.66-2.62 (2H. m), 2.80 (2H, t), 4.41-4.44 (1H, m), [f}~ hexano: 6.64 (1H, br.s), 6.92 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.18 (1H;. AcOEt=1:1) dd), 7.45 (1H, dd), 7,59 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.42 (1H, d), 9.08 (1H, br.s). 5 Rf CD<¾: 1.36 (d, 6H), 2.63 (d, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.41- 3-62 - AC 4.52 {m, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.81 (d, H), 7.21-7.26 OEi=3:1) (m, 1H). 7.59-7.68 (m, 2H). 7.91-7.98 {m, 2H), 8.26 0.31 (S, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.96 (s, 1H). Rf ( CDCt3: 1.07 (t, 3H), 1.84 (m, 2H). 6.63 (d, 3H), 3.64 3-63 AcOEt=3'.1) (s, 3H), 3.9S (t, 2H), 4.40-4.49 (m, 1H), 6.4S (dd. 1H), 0.40 6.79 (d, 1H). 7.20-7.27 (m, 1H). 7.58-7.66 (m, 2H), 7.94-7.97 (m. 2H), 8.26 (s, 1H>. 8.45 (d, 1H), 8.97 (s, 1H>. Rf CDCt: 2.62 (d, 3H). 6.68 (s. 6H), 3.84 (s, 3H), 4.41- -S4 AC 4.48 (m. 1H), 6.36 (dd. 1H). 6.80 {d, 1H), 7.17-7.24 OEt=3:1) (m, 1H).7.51-7.62 (m, 2H), 7.83 (s. 1H), 7.95 (dd, I 0.19 1H), 8.27 (s, 1H), 8.3*9-8.45 (m, H), 8.91 (s, H). Rf CDCf_: 2.66 (d.3H). 3.97 (s, 3H], 4.47-4.55 (m, 1H), -65 Ac 6.96-7.10 (m, 3H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.66 (s. 1H). OEt=1:1) 7.93 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H). 8.31 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 0.12 8.59 (s, 1H), 8.96 (s. 1H). MS CDCI3: 2.65 (d, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.61-4.71 (m, 1H). -66 ir 541, 543 6.89-7.05 (m, 3H), 7.16 (dd. 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.60 (d. 1H), 7.65 (s, 1H).7.89 (d. 1H). 8.21 (d. 1H). 8.28 (d. 1H). 8.51 {br. s. 2H), 8.57 (s, 1H). 8.93 (s, 1H). MS CDCfe 2.65 (d, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.51 (q. 1H), 6.90--67 541.543 7.06 (m, 3H).7.11-7.16 (m. 1H), 7.38 (d, 1H}, 7.50- 7.61 (m, 2H).7.62-7.67 (m, 1H). 7.89 (dd. H), 8.29 (S. 1H). 8.34 (d, 1H}, 8.53 (d, 1H), 8.79 (br.S. 1H), 8.94 (S. 1H). CDCfc 1.45-1.59 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H). 1.82--68 LC- S 1.90 (m, 1H).2.38-2.50 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.62- 590 2.77 (m, 2H), 3.56-3.70 (m. 2H). 3.76 (s, 3H), 6.46 (dd, 1H), 6.63 (d. 1H), 6.82-«.88 (br, 1H). 7.22 (dd, o 1H). 7.31-7.40 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.50-7.80 (m> 2H). 8.14-8.20 (br, 1H), 8.21 (s. 1H), 8.39-8.48 DMSO-d6: í.41-1.51 {tn, 2H), 1.88-1.95 (va, 2H), 3-79 ' Ms:563, 2.41-2.45 (m, 3H), 2.54-2.63 (m, 2H>, 2.92-3.0 (m, 565 2H), 3.75 (s, 3H), 4.35-4.43 (m, 1H}, 6.50 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.42- 7.48 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8-21 (s, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 8.9-9.5.(brs, 1H) DMSO-d6: 2.4-2.46 (m, 3H), 3.79 (s, 3H).6.72 (ddd, 3-80 Ms:482, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 484 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H). 8.25 (s, 1H), 8.23-8.37 (m, 2H), 8.8-9.6 (m, H) D SO-dffi 2.41-Z49 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.80 (ddd, 3-81 Ms:482, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.3-7.35 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 484 1H), 7.7-7.8 (m, 1H),7.82(dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 9.18 (brs. 1H) DMSO-d6: 1.73-1.82 (m, 1H), 2 23-2.34 (m, 4H), 3-82 Ms:S83, . 2.34-2.42(m, 3H}, 2.42-2.46 (m.3H>, £59 (dd, 1H), 565 2.62-2.68 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.75 (s, 1H), 4.85- 4.91 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.57(d, 1H), 7.19-7.24(m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.51{m, 1H), 7.68-7.79 (m, 2H), 8.22(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H), 9.21 (brs, 1H). 2.36 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.46-4.S1 (m, 3-S3 MS 1H), 6.75-8.80 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2h), 7.25-7.30 544,646 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.36-8.44 (m, 2H), 9.01 (s, 1H).
CDCI3: 2.32 (s, 3H), 2.39-2.47 (m.4H), 2.64 (d, 3H), 3-84 MS 2.89-297 (m, 4H}. 3.85 (s, 3H), 4.54-4.52 (m, 1H), 562, 564 6.52 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.84-7.99 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 6.93 (s, 1H).
Ejemplo 4: 2-r5-bromo-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino1-N-propil-benceno-sulfonamídas Estos compuestos se preparan en analogía al Ejemplo 2 usando 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iIamino)-N-propil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente para dar compuestos No. 4-1 a 4-31 teniendo el substituyente Rx como se enlista bajo el Ejemplo 3 para compuestos No. 3-1 a 3-31. Preparación de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-propil-bencenosulfonamida A una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (90 iL, 0.70 mmol) y 2-amino-N-propil-bencenosulfonamida (100 mg, 0.47 mmol), hidruro de sodio (54.2 mg, 0.56 mmol) en DMSO (1.0 mL) se agrega y la solución resultante se agita a 80°C por 3.0 h. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se enjuaga con agua y después salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica con cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. 1H-NMR (d, ppm): 0.89 (t, 3H), 1.41 (q, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.92 (br. s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 8.79 (s, 1H) Rf (hexano: acetato de etilo = 1:1): 0.64. Ejemplo 5: 2-í5-Tr¡fluorometil-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilaminol-N-metil-bencenosulfonamidas Estos compuestos se preparan en analogía al Ejemplo 2 usando 2-(2-cloro-5-tr¡fluorometil-pirim¡d¡n-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente para dar compuestos No. 5-1 a 5-31 teniendo el substituyente Rx como se enlista bajo el Ejemplo 3 para compuestos No.3-1 a 3-31. Preparación de 2-(2-cloro-5-trifluorometil-pir¡midin-4-ilamino)-N-met¡l-bencenosulfonamida A una solución de 2,4-dicloro-5-trifluorometil-pirimidina (386 mg, 1.79 mmol) en acetonitrilo (10 mL), 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (333 mg, 1.79 mmol) y 1,8-diaza [5.4.0]-biciclo-7-undeceno (280 µ?_, 1.88 mmol) se agregan sucesivamente a temperatura ambiente. Después de agitar por 15 h a temperatura ambiente, diclorometano (30 mL) se agrega a la mezcla, y la solución se enjuaga con carbonato de hidrógeno de sodio saturado, acuoso y cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora ¡n vacuo. El sólido resultante se purifica por cromatografía flash. 1H N R (CDCI3) d: 3.73 (s, 3H), 6.67-6.69 (m, 1H), 6.72-6.73 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 1:1): 0.28. Ejemplo 6: 2-r5-Bromo-2-(2.3-d¡fluoromet¡lenodiox¡1fenilamino)-pirimidin-4-ilaminol-bencenosulfonamida Este compuesto se obtiene como un producto secundario formado por N-demetilación en reacción de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-¡lamino)-N-metil-bencenosulfonamida con 2,3-(difluorometileno-dioxi)anilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. También puede prepararse por reacción de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-¡lam¡no)bencenosuIfonam¡da con 2,3- (difluorometilenodioxi)-anilina. Rf (n-hexano: acetato de etilo = 1:1): 0.46. H-NMR: (CDC ) 4.83 (bs, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.57 (dd, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H). Preparación de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino) ben ceños ulfonam ida: A una solución de 5-bromo-2, 4-dícloropirimidina (300 mg, 1.32mmol) y 2-amino-bencenosulfonamida (340 mg, 1.97 mmol) en 2-propanoi (3 mL), ácido hidroclórico concentrado (0.06 ml_) se agrega y la mezcla se agita a 90°C por 4.5 horas. La mezcla se vierte en carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y se extrae con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se enjuaga con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo = 2:1) para proporcionar el compuesto del título. f (hexano: acetato de etilo = 1 : 1 ): 0. 55. 1 H-NMR (400MHz, CDCI3) d: 4.78 (br.s, 2H), 7.22 (dd, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 9.18 (s, 1 H). Ejemplo 7A: 2-r5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilaminol-N-metil-benzamida A una suspensión de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-¡l-am¡no)-N-metil-benzamida (5.05 g, 17.0 mmol) en 90 mL de 2-metoxietanol se agregan dihidrocloruro de 2-metoxi-4-morfolinoanilina (4.56 g, 16.2 mmol) y 17.0 mL de 1 N solución etanólica de cloruro de hidrógeno (17.0 mmol). Después la mezcla de reacción se agita a 1 10°C por 4 horas se enfría a temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza con 1 N solución de NaOH acuoso y se extrae con EtOAc (1 00 mL x 3). La capa orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El sólido negro resultante se enjuaga con EtOH (90 mL), después se purifica con cromatografía de columna de gel de sílice (CH2CI2 a CH2CI2: AcOEt=1 :2) para dar 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida como un sólido amarillo pálido. H-N R (400MHz, DMSO-de, d): 2.80 (d, 3H, J = 4.52 Hz), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 4H), 6.49 (cid, 1 H, J = 8.56, 2.52 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.52 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 8.04, 8.04 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.56 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 8.04, 1.48 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8.04 Hz) 8.68-8.75 (m, 1H), 11.59 (S, 1H). MS m/z 469,471 (M + 1) + . La siguiente 2-[5-Cloro-2-(fenilamino substituido)-pirimidin-4-iIamino]-N-metil-benzamida se prepara de 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A.
Rx P¾f M (400MHz), 5{ppm) O MS 1.40-1.53 (m, 2H}, 1.72-1.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 7-19 0.16 2.19-2.44 (m, 5H), 2.80 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.74 (s, {CH2CI2:M 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H>, 7.07-7.10 {m, 1H), eOH=9:1) 7.36-7.40 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H).7.73 {dd, 1H), 8.12 {s. 1H). 8.18 (s. 1H), 8.61 (d.1H).8.72-8.77 (m. 1H), 11.68 (s, 1H) 1.25-1.37 Cm, 2H), 1.62-1.79 (m, 3H), 1.81-1.9 (m, 7-20 s :511 2H), 2.16 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.8- 3.88 (m, 2H>, 6.45-6.55 (m, 1H), 6.6-6.67 (m, 1H), 7.02-7.12 (m.1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H). 7.67-7.78 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.19 {brs, 1H) 8.5-8.62 (m, 1H).8.66-8.8 (m, 1H), 11.6 (s, 1H) 2.17 (s.3H>, 2.29-2.39 (m, 3H), 2.45-2.56 (m, 4H), 2.7 7-21 Ms : 526 (t 2H), 3.76 (s, 3H>, 4.09 {t, 2H), 6.52 {dd, 1H>, 6.66 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H). 7.71 {dd, 1H), 8.1 {s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H).8.67-8.75 (m, 1H}, 11.6 (s, 1H) 2.24 (s, 3H), 2.42-2.5 {m, 4H), 2.8 (d, 3H).2.94-3.0 -22 Ms : 482 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H>, 7.34-7.4 (m, 1H), 7 45 {d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.7-8.77 (m, 1JH), 11.7 (s, 1H) 1.67-1.76 {m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 3H), -23 Ms : 482 2.8 (d, 3H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.14-3.3 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 6.26 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01-7.04 (tn, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H>, 8.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.63 (d, 1H>. 8.7-8.78 (m.1H).11.6 (s, 1H) 7-29 D SO-d6: 2.80(d, 3H), 2.91-Z99(m. 4H).3.65- 0 492 3.81(m, 2H), 3.82-3.95(m, 2H), 4.12{s, 3H), 6.58(d, { +13+ 1H), 6.90{d, 1H), 7.05-7.09(m, 1H), 7.14(d, 1H), 7.22- 7.28(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.70{dd, 1H), 8.16(s, 1H), 8.63-8.67(m, 1H), a.68-8.72(m, 1H), 9.06{s, 1H), 11.64(s, 1H) DMSO-de: 2.02 (s, 3H), 2.80 {d, 3H), 2.82-2.92 (m, 7-30 MS ' 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.44-3.53 (m, 4H), 3.76 (s, mte 3H), 6.68 {dd, 1H). 6.95 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.35- 510 7.40 (m, 1H), 7.50 (bre, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.15 (s, o 1H), 8.19 (s, 1H), 8.59 {d, 1H).8.69-8.76 (m, 1H), 1.66 (s, 1H).
La siguiente 2-[5-bromo-2-(fenilamino substituido)-pirimidin-4-iIamino]-N-etil-benzamida se prepara de 2-(5-bromo-2-cIoro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7 A Rx f NM No. o MS DMSO-d6: 2.80(d43H), 2.88(t, 4H}, 3.65 (m, 4H), 3.75 8-1 0.27 (¾ 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.94 (d. 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), r (/7 7.38-7.34 (m, 1H).7.47-7.46 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), AcOEt=1:2> 8.11 (s, 1H), 6.26 {s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H}, 8.72- 8.71 (m, 1H), 11.41 (s, 1H) La siguiente 2-[5-Cloro-2-(fenilamino substituido)-pirimidin-4-iIamino]-N-etil-benzamida se prepara de 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A La siguiente 2-[5-Cloro-2-(fenilamino substituido)-pirimidin-4-iIamino]-6, N-dimetil-benzamida se prepara de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-6, N-dimetil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A La siguiente 2-[5-Cloro-2-(fenilamino substituido)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metil-benzamida se prepara de 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A Ejmp Rx Identificación No. 12-1 Preparación de 7-r5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-i amino1-2-metil-2.3-dihidro-isoindol-1 -ona Procedimiento sintético para 7-(2, 5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona N-Metil-7-nitro-2, 3-dih¡dro¡soindola- 1-ona. A temperatura ambiente, una solución de metil 2-bromometil-6-nitrobenzoato (1 .26 g, 4.63 mmol) en THF (13 mL) se trata con 2 soln. de metilamina en THF (14 mL), agita por 5 h, diluye con EtOAc (100 mL), enjuaga con solución de NaHC03 saturada acuosa (15 mL) y salmuera (15 mL), se seca ( gS04), y se evapora. Una cromatografía flash (30 g de gel de sílice; CH2CI2/EtOAc 1:1) da N-Metil-7-nitro-2,3-dihidroisoindola-1-ona (0.561 g, 2.92 mmol) en 63%. Sólido amarillo. Rf (CH2CI2/EtOAc 1:1) 0.46. 1H-NMR (400 Hz, CDCI3) 3.21 (s), 4.44 (s), 7.63-7.69 (m, 2 H), 7.70-7.75 (m, 1H). 7-Amino-N-metil-2,3-dihidroisoindola-1-ona. A temperatura ambiente, una solución de N-Metil-7-nitro-2,3-dihidroisoindola-1-ona (561.0 mg, 2.92 mmol) en EtOAc (8.4 mL) se trata con SnCI2»2H20 (2.68 g), agita a 80°C bajo reflujo por 5 h, y se trata con 30 mL de 5N NaOH a 0°C. Después ambas capas son separadas, la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 8 mL), los extractos combinados se enjuagan con salmuera (5 mL), se seca ( gS04), y se evapora para dar 7-Amino-N-metil-2,3-dihidroisoindola-1-ona (455.9 g, 2.81 mmol) en 96%. Sólido amarillo. Rf (CH2CI2/EtOAc 1:1) 0.53 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 3.12 (s), 4.28 (s), 5.20 (br. s), 6.56 (d, J = 8.0), 6.68 (d, J = 8.0), 7.21 (dd, J = 8.0, 8.0). 7-(4-Amino-2, 5-dicloropirim¡din-4-il)amino-N-metil-2! 3-dehidroisoindola-1-ona. A 0°C, una solución de 7-Am¡no-N-metil-2,3-dihidroisoindola-1-ona (232.6 mg, 1.43 mmol) en DMF (2.0 mL) se trata con 60% NaH (89.8 mg), se agita a la misma temperatura por 1.5 h, se trata con una solución de 2,4,5-trichiropirimidina (0.557 g) en DMF (3.5 mL), se agita por 1 h, y se calienta a temperatura ambiente.
Después de agitar más por 13 h, la mezcla se trata con NH4CI sat. acuoso (6 mL), y los precipitados café resultantes se recolectan por una filtración, seguido por enjuague con H20, hexano, y CH3CN para dar 7-(4-Amino-2,5-d¡clorop¡rimidin-4-il)amino-N-metil-2,3- dihidroisoindola-1 -ona (130.2 g, 0.416 mmol) en 26%. Sólido café. Rf (CH2CI2/EtOAc 1 : 1 ) 0.50. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): 3.22 (s), 4.43 (s), 7.1 5 (d, J = 8.0), 7.59 (dd, J = 8.0,8.0), 8.24 (s), 8.71 (d, J = 8.0), 1 1 .05 (br. s).
La siguiente 7-[5-Cloro-2-(fenilamino substituido)- pirimidin-4-iIamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindoi-1 -ona se prepara de 7- (2,5-Dicloro-pin'midin-4-¡Iamino)-2-metii-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A. 7-f5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilaminol- 2-metil-2,3-dih¡dro-isoindol-1 -ona H-NMR (400MHz, DMSO-d6, d): 3.07 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.34-3.78 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 6.54 (dd, 1H, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25-7.34 (m, 1H) 7.36 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.37-8.50 (m, 1H) 10.57 (s, 1H). MS (ESI) m/z 481.483 (M + 1) + Las siguientes 7-(5-Cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin- 4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-onas se preparan de 7-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2: 1 DMSO-de: 2.19-2.42 (m, 4H), 2.65-2.89 (m, 3H).3.07 o 12-6 MS {$, 3H), 3.11-3.30 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 2H), 3.62- V 3.71 {m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 2H), 4.47 (s, ? 536 2H), 6.48-6.52 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H>, 8.13 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 {ÍHS, 1H), 10.57 (s, 1H).
Las siguientes 7-(5-Cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-iIamino)-2-etil-2, 3-dihidroisoindol-1 -onas se preparan de 7-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-etii-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2: Ejemplo 7B: 2-í5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilam¡no)-pirimidin-4-ilaminol-N-metil-benzamida (síntesis alternativa al Ejemplo ??1 A una suspensión de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-feniIamino)-pirimidin-4-ilam¡no]-benzóico (5.5 g, 12.1 mmol) en 100 ml_ de THF se agregan Et3N (2.06 ml_, 14.8 mmol) y cloroformato de isobutilo (1 .7 ml_, 12.8 mmol) a -5°C. Después de agitar a la misma temperatura por 30 min, la mezcla de reacción se agita además a temperatura ambiente por 1 hora y después H20 se agrega a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se recolecta por filtración, enjuaga con H20, y se seca bajo presión reducida para dar un compuesto intermediario (4.80 g) (10.96 mmol, 91 %) como sólido amarillo. NMR (400MHz, DMSO-d6,5): 3.10-3.20 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 6.53 (dd, 1 H, J = 9. 08, 2.0 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.56 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.85-7.95 (m , 1 H), 8.23 (d, 1 H, J = 9.08 Hz), 8.26 (d, 1 H , J = 8.56Hz), 12.60 (s, 1 H). A una solución 1 M de metilamina en THF (560 µ, 0.56 mmol) se agregan 82 mg del compuesto intermedio obtenido (0.187 mmol) seguido por solución 1 M de NaHMDS en THF (560 µ?, 0.56 mmol) gota a gota. Después la mezcla de reacción se agita por 10 minutes, 5 ml_ de H20 se agrega y la extracción se realiza con AcOEt. La capa orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida, y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (Hexano: AcOEt=1 : 1 a AcOEt) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Los datos se dan en Ejemplo 7A. Al repetir los procedimientos descritos arriba utilizando materiales iniciales apropiados y condiciones, los siguientes compuestos se obtienen como se identifica abajo.
Ry Rf N R (400MHz) ,-d (pptn) o MS CDC¾: 3.02-3.19 (m, 10H).3.83-3.91 (m,4H), 3.87 (s, 14-1 0.10 3H), 0.45 (dd, 1H), 6.52 (d. 1H), 7.09-7.14 <m, 1H), 7.29 <m, 1H).7.31 (dd, 1H), 7.38-7.45 {m, 1H).8.06 AcOEt=1:1) <s.1H), 8.14 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).8.97 {s, 1H). CDCIí 1J27 (d, 6H), 3.09-3.13 (m,4H), 3.81-3.92 {m, 14-2 0.38 4H), 3.89 (s, 3H), 4.28-4.37 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), AcOEt=1:2) 7.42-7.49 (m, 2H), 8.08 <s, 1H).8.12 (d, 1H), 8.65 (d.
Las siguientes 2-(5-Cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-5-pirrolidin-1 -il-benzamidas se preparan de 2-(5-Cloro-2-metil-pirimidin-4-ilamino)-N-met¡I-5-pirrol¡din-1 -¡I-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2: La siguiente 2-[5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-subst.-N-metil-benzamida se prepara de la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2: Ejemplo 16B CDCI3: 3.01-3.10 (m, 4H), 3.63-3.68 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.59 (ddd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.30 (s, 1H). Ejemplo 16C CDCI3: 3.56-3.65 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.11-5.19 (m, 1H), 6.50-6.56 (m, 1 H), 6.61 -6.66 (m , 1 H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.38 (brs, 1 H), 7.58-7.62 (m, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.02-8.10 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 8.81 (s, 1 H). La siguiente 2-(5-Cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metiI-benzamida se prepara de 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2: Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N-isopropil-benceno-suIfonamidas se preparan de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A Rx Rf NMR (400MHz), 5 (ppm) 0 MS 9-12 DMSO-d6: 0.94{d, 6H), 1.68-1.76{m, 1H), 1.99- 0.42 2.07(m, 1H 2.29(s, 3H).3.05-3.49(m, 6H).3.75(s, (MeOH: 3H), 6.36-6.40{m, 1H), 7.10-7.37(m, 3H), 7.70- CH2Cl2=1: ) 7.80(m, 1H), 8.08-8.39(m, 3H), 9.24(s, 1H) -13 0.50 CDCfe: 1.01(d, 6H), 1.94-1.96(m, 1H), 2.01(s, 3H), &¦ Ít29-2.37(m, 1H>, 3.19-3.58(m, 5H¡Ü 3.86(s, 3H). 4.42(d, 1H),4.59-4.63(m, 1H}, 5.70(d, 1H), 6.05- 6.08(m, 1H), 6.15-6.16(111, ÍH).7.l7-7.24(m, 2H>, 7.53-7.57(m, 1H),7.S0((1, 1H),7.9í-7.S8(m, 1H), 8.09{s, 1H), 8.47(d, 1H). 8.91 (s, 1H) -14 5.53 CDCfe: 1.00(d, 6H), 2.04(s, 3H), 2.05-2.29(m, 2H), (MeOH: 2.96{s, 3H}, 3.19-3.54(m, 5H), 3.86(s, 3H), 4.57- CH2C(r=1:4) 4.63(m, 1H>, 5.39-5.46(m, 1H), 6.07-6.09(m, 1H), 6.16(d, 1H), 7.18-7^6{m, 2H 7.53-7.57(m, 1H), 7.89-7.98(m, 2H), 8.08(s. 1H), 8.47{d, 1H).8.94(d. 1H) -15 DMSO-d6 : 0.93(d, 6H), 1.48-1.56(m, 2H), 1.65- 0.56 1.75(m, 4H), 1.90-1.83011, 2H), 2.05-2.15(m, 1H), (MeOH: 2.45-2.55{m, 5H}, 2.68-2.75(m, 2H), 3.61(d, 2H), Ct½C^1:4) 3.74(s, 1H), 6.42-e.51(m, 1H), 6.61(d, 1H).7.18- 7.22(p?, 1H), 7.37(d, 1H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.80(d, ó 1H), 7.81-7.89{m, 1H), 8.16{d, 1H), 8.46-8.48(m, 1H). 9.31(s, 1H) -18 DMSO-d6 : 0.92(d, 6H), 1.65-1.75(m, 4H), 1.88- 0.56 2.00(m, 4H), 2.39-2.43(m, 2H), 2.60-2.85(m, 2H}, (MeOH: 3.03-3,07(m, 1H), 3.03-3.40(m, 2H), 3.70(s, 3H), 0½(¾>=1:4) 3.77-3.78(m, 1H), 6.09(d, 1H), 6.23($, 1H), 7.13- 7.17(m, 1H),7.23-7.25(ni, 1H), 7.3G-7.42(m, 1H), 7.78(d, 1H), 7.86(d, 1H).8.10(s, 1H), 8.13(s, 1H>, 8.40-«.50(m, 1H), 9.31(s, 1H) -22 DMSO-d5 : 0.90 (s, 6H), 0.94 (d, 6H), 2.9 (d, 2H), Ms : 549 3.24 (d, 2H), 3.25-3.35(m, 1H), 3.27-3.36 {m, H), 3.68 (s, 3H), 4.58 (t, 1H), 5.3 (í, 1H), 6.16 (dd, 1H), 6.39 (tí, 1 H), 7.13 (d, 1H), 7.15-7.21 <m, 1H), 7.35- · 7.45 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.83-7.92 (m. 1H).8.09 (s, 1H), 8. 1 (s.1H), 8.45-8.57 (m, 1H), 9.33 (s, 1H) -23 DMSO-d6 : 0.94 (d, 6H), 1.22 (s, 6H), 3.25-3.35 (m, Rf:051 1H),3.36 (d.2H), 3.68 (s,3H), 4.73-4.78 (brs, 1H}. (?- hexano: 4.81 (t 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.14-7.22 (m, AcOEt=1:1) 2H), 7.35-7.46 (m. H), 7.8 (dd, 1H), 7.85-7.9 (m, 1H), F 8.1 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.45-8.55 (m, 1H). 9.32 (s, 1H) -24 D SO-d6 : 0.93 (d, 6H), 0.96 (s, 6H), 2.22 (s, 6H). Ms : 577 3.25-3.35 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.75 <s, 3H), 6.46 (dd, ÍH).6.62 (d, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H).7.85-7.9 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (S, 1H), 8.36-8.48 {m, 1H), 9.31 (S, 1H) -25 D SO-d6 : 0.94 (d, 6H), 3.12 (t, 4H), 3.25-3.35 (m, Ms : 521 1H), 3.75 (t, 4H>, 6.73 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.16- 7.24 (m, 1H).7.25-7.32 (m, 1H), 7.38-747 {m, 1H), 7.8 (dd, 1H).7.88 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42-8.52 (m. 1H), 8.86 <s, 1H), 9.36 (s, 1H) DMSO-d6 : 0.93 {d, 8H), 2.4-2.56 (m, 4H), 2.69 (t, -26 Ms : 565 2H), 3.25-3.38 (m, 1H), 3.59 (t, 4H), 4.11 (t, 1H).6.75 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.4-7.36 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.36-8.5 (m, 1H).8.92 (s, 1H), 9.34 (s, 1H) Las siguientes 2-[5-cloro-2-(feniIamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benceno-sulfonamidas se preparan de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-iIam¡no)-N-metiI-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo A Rx Rf NMR (4O0MHz),5 (ppm) o MS CDCfe: 2.63{d, 3H), 3.14{t, 4H), 3.87-3.90(m,7H}, 20-1 ¿r 0.50 4.64{m,1H), 6.45(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 7.23-7.26(m, (AcOEt) 1H), 7.51-7.55[m, 1H), 7.91{d, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.06{s, 1H), 8.47(d, 1H}, 9.26(s, 1H) 0 DMSO-d6: 1.74-1.83 {m, 1H). £23-2.31 (m, 1H), 2.28 0-29 Ms:519 (s, 3H), 2.35-2.4 (m, 1H), 2.41-2.45(m, 3H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.63-2.7 (m, 1H). 2.78-2.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.86-4.92 [m, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.73-7.83 (m. 2H>, 8.16 (s. 1H), 8.26 (bre, 1H), 8.43- 8.52 (m, 1H), 9.34 (brs, 1H) DMSCW6: 1.04 {t, 3H), 1.74-1.82 (m, 1H), 2.23-Z33 -30 Ms : 533 (m, 1H), 2.47-2£(m, 6H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.8-2.87 {m, H), 3.75 (s, 3H), 4.86-4.92 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H). 7.19-7.25 (m. 1H), 7.41 (d. 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.73-7.8 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.26 (brs. 1H), 8.44-8.51 (m, 1H), 9.34 (brs, 1H) D SO-d8: 2.23(s, 3H). 2.38-247 (m, 7H), 2.87-2.93 -31 s : 518 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.63 (dd, 1H), 6.93 (d. 1H). 7.22-7.28 <m, 1H), 7.42 (d, 1H). 7.48-7.54 (m, 1H). 7.76-7.84 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8 25(s, 1H), 8.43 (dd, 1H) 9_29 (s, 1H) D SO-d6: 1.35-1.55 {m, 8H), 1.66-1.75 (m, 2H), -32 Ms : 586 233(s, 3H), 2.41-2.45 (m, 3H).3.74 (s, 3H>, 6.63 (dd, 1H). 6.91 (d, 1H), 7.21-7.28 (m. 1H), 7.44 (d, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.76-7.87 {m, 1H), 8.16 (S, 1H). 8.25 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H) 9.29 (s, 1H) DMSO-d6: 1.62-1.71 (m. 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), -33 ?? Ms : 518 2.23-2.27 (m, 3H), 2.39-2.43 (m, 3H), 2.93-3.1 (m, 2H). 3.13-3.26 (m. 2H), 3.71 {s. 3H), 6.19 (dd, 1H). 6.88 {d, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.13-7.2 (m, 1H), 7.4- 7.48 (m. 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.08 {brs, 1H), 8.18 {s, 1H),8.4 (d, 1H) DMSCMJ6: 2.02 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 3H), 2.71-2.91 -34 s: 546 <m. 4H), 3.44-3.51 (m, 4H), 3.76 {s, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, o 2H), 8.19 {¾ 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41 {d, 1H), 9.28 < rs, 1H).
Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N-sec-butil-benceno-sulfonamidas se preparan de 2-(5-cIoro-2-cloro-pirimidin-4-iIamino)-N-sec-butil-bencenosuIfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin~4-ilamino]-N-iso-butiI-benceno-sulfonamidas se preparan de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-sec-butil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A Rx Rf NMR (400MHz) , 8 (ppm) o MS 22-1 0.30 D SO-d6 : 0.69(d, 6H), 1.52-1.59(m, 1H), 2.57- (í7 Z58(m, 2H), 3.82<s, 3H), 6.75-6.80(m, 1H), 6.99- AcOEl=3:1) 7.02(m, 1H), 7.29-7.33(m. 1H).7.56-7.60(m, 1H), 7.82-7.93{m, 3H), 8.14(bs, 1H), 8.31(5, 1H), 8.33(s, 1H), 9.23(sr 1H) Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N-(1 -etil-propil)-bencenosulfonamidas se preparan de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-(1 -eti!-propil)-bencenosulfon amida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A x Rf NMR (400MHz) , d (??p?) ° MS 23-1 DMSO-d6: 0.58{t, 6H), 1.14-1.34(G?.4?), 1.S8- 0.46 1.68(m, 2H), 1.87-1.96(m, 2H), 2.12-Z22(m, 2H), (????: 2.18(s, 3H), 2.57-Z65(m, 2H), 2.86-2.96{m, 1H), "a 0·¾??3:7) 3.75(s, 3H),4.30-4.39(m, 1H), 6.46(dd, 1H), 6.63(d, 1H), 7.19{d£i, 1H), 7.38-7.48(m, 2H), 7.75-7.84{m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.39(m, 1H), 9.33{ s, 1H) CDCIj: 0.59(t, 6H), 1.14-1.34(m, 4H), 2.23<s,3H), 3-2 0.35 2.45-2.47(m, 4H), Z90-2.95(m, 1H), 3.11-3.14(m, (/T 4H), 3.76 (s, 3H). 6.39-6.42(m, 1H), 6.62(s. 1H), 7.18- AcOEt==1:1) 7.22(m, 1H), 7.41-7.46{m, 2H), 7.76-7.82{m, 2H}, 8.12{s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.43-8.44(m, 1H), 9.35(s, , 1H) -3 DMSO-d6: 0.59{t 6H), 1.16-1.35(m, 4H), 1.75- 0.41 1.89(m. 1H). 2.08-2.15(m, 1H), 2.32(s. 3H), 2.90- (MeOH: 3.02{m, 2H}, 3.21-3.45(m, 4H), 3.73(s, 3H), 6.02(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.27{d, 1H>, 7.35- 7.45(m. 1H), 7.77-7.82(m, 2H), 8.10 {s, 1H) B.12 (s, ir 1H), 8.45-8.55{m, 1H), 9.38(s, 1H) -4 D SO-d6: 0.60(t, 6H), 1.04(t, 3H), 1.17-1.35(m, 4H). 0.41 1.7e-1.83(m, 1H), 2.10-2.15(m, 1H), Z56-2.64(m. (MeOH: 2H), 2.91-3.01(m, 2H), 3.21-3.47(tn.4H), 3.7<(s, 3H), CH_CI2=1:4) 6.02{dd, 1H), 6.18(d, 1H),7.14-7.17(m, 1H),7.28(d, 1H), 7.35-7.45{m, 1H).7.77-7.82(m, 2H), 8.11 (s, 1H) 8.12 (s, 1H), 8.45-8.55(m, 1 H), 9.38(s, 1H) -5 0.25 DMSO-d8 : 0.58(1, 8H), 1.06-2.16(m, 11H), 2.16(s, 3H), 2.62-2.67(m, 1H), 2.81-2.94(m, 2H), 3.75(s, 3H). AcOEt=1:1) 3.80-3.89(m, 2H), 6.41-6.44(in, 1H), 6.62{d, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.77-7.82(m. 2H), 8.18 1H). 8.19(s, 1H), 8.35 -8.42(m, 1H), 9.35(s, 1H) DMSO-d6 : 0.59 {t, 6H), 1.14-1,38 <m, 4H), 2.87-2.98 -6 Ms : 561 (m, 1H), 3.1 (t, 4H), 3.72-3.79 (m, 7H), 6.42 (dd, H), 6.64 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H). 7.42-7.5 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H).8.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 0 8.4-8.5 <m, 1H), 9.36 (s, 1H) DMSO-dB : 0.58 (t, 6H), 1.13-1.37 (m, H), 1.72-1.82 23-7 Ms r 575 (m, 1H), 2.21-2.31 (m. 4H), 2.32-2.4 (m, 1H), 2.54- 2.61 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.84-4.91 (ra, 1H), 6.37 (dd, 1H}, 6.56 (d, 1H), 7.14-7.24 (m, 1H), 7.38- 7.52 (m, 2H), 7.72-7.86 (m, 1H), 8.12-8.25 (m, 2H), 8.34-8.45 (m, 1H), 9.33 (brs, 1H) DMSO-dB : 0.58 (t, 6H), .14-1.36 (m, 4H>, 2<43~?-53 23-* Ms : 605 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.89-2.95 {m, 1H); 3.59 (t, 4H). 3.76 (s, 3H), 4.09 (t. 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H>, 7.17-7.23 {m, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.18 (S. 1H , 8.18 (s, 1H), 8.36-8.46 (m, 1H), 9.35 (s, 1H) D SC K : 0.58 (t, 6H), 1.14-1.37 (m, 4H), 2.15 (s, 23-9 Ms : 618 1H>. 235-2.4 (m.4H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.68 (t, 2H). 2.88-2.97 (m, 1H), 3.76 (s. 3H>, 4.07 (t, 1H), 6.44 (dd, 1H}, 6.64 (d, 1H), 7.15-7.23 {m, 1H), 7.41-7.51 (ra, 2H), 7.7-7.84 (m, 2H). 8.12-8.22 (m, 1H), 8.34-8.44 (m, 1H), 9.34{s, 1H) Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino subst.)-pirimidin-4-ilamino]-N-iso-butil-benceno-suifonamidas se preparan de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-iiamino)-N-ciclobut¡I-bencenosulfon amida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A Rx Rf N (400MHz) , 8 {ppra) o MS Rx Ms NMR (400MHz), d (ppm) DMSO-d6 : 1.2-1.38 (m, 4H), 1.4-1.65 (m.4H), 3.11 -1 s : 559 (t, 4H), 3.42-3.5 (m, 1 H), 3.7-3.8 (m, 7H), 6.44 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.38-7.5 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.17 (s, 0 1H), 8.4-8.6 (m, 1H), 9.34 (s, 1H) I DMS0-d6 : 1.2-1.38 (m, 4H), 1.42-1.6 (m, 6H), 1.38- 25-2 Ms : 587 1.98 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 5H), 2.55-2.65 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.3-4.4 (m. 1H), 6.48 t {dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.38-7.47 0 (m, 1H), 7.77-7.82 {m. 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.17 (s, Y 1H), 8.22 (s, 1H), 8.36-8.46 (m, 1H), 9.31 (s, 1H) * La siguiente 5-CIoro-N2-(fen¡Io substituido)-N -[2-(propano-1 -sulfoniI)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina se prepara de (2,5-Dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-1 -sulfonil)-fenil]-amina y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A -32 m.p. 400MHz, CDCI3. d (ppm): 0.98 (t; 3H), 1.55-1.90 (m; 1 139,4 6H), 2.38 {s; 3H), 2.45-2.80 (m; 6H), 3.13 <m; 2H), : 3.47 (m; 2H), 3.84 (s; 3H), 6.54 (dcf; 1H), 6.79 (d; 1H), 7.23 (dd; 1H); 7.51 (s; 1H), 7.64 (dd: 1H). 7.92 (d; 1H), 8.00 (s; 1H), 8.19 (s; 1H), 8.57 (d; 1H), 9.41 (s; 1H). -33 m.p. 400MHz, CDCI3, d {ppm}: 0.98 (t; 3H). 1.50-1.90 (m; 163,4 6H). 2.24 (bs; 1H), 2.45-Z65 (m; 6H), 3.12 (m; 2H), 3.45 (m; 2H), 3.77 (m; 4H9, 3.85 (s; 3H), 6.55 {dd; 1H); 6.79 (d; 1H), 7.24 (dd; 1H).7.52 (s 1H), 7.64 (dd; 1H), 7.93 (d; 1H), 8.01 (s; 1H), 6.20 (s; 1H9, 9.42 (s; 1H). -34 m.p, 400MHz, CDC13, d (ppm): 1.00 (s; 3H), 1.78 (m; 2H),' 232,9 2.83 (s; 3H), 3.Q3 {m; 2H), 3.12 (m; 2H), 3.38-3.60 (m; 6H), 3.88 (s; 3H), 6.56 (m; 1H), 6.82 (d; 1H), 7.29 (m; 1H), 7.60 (s; 1H), 7.64 (n¾ 1H), 7.95 (d; 1H), 8.12 (s; 1H), 8.20 (¾ 1H), 8.59 (d; 1H), 9.50 (s; 1H}. -35 m.p. 400MHz, CDCI3, d (ppm): 0.98 (t; 3H), 1.43 (m; 1H), 197,3 1.63 (m; 2H), 1.77 (m; 2H), 1.90 (m; 2H), 2.70 (m; 2H), 3.13 (m; 2H), 3.28 (m: 2H), 3.75 {s; 1H), 3.84 (a; 3H}, 6.55 (m; 1H), 6.80 (d; 1H), 7.24 (m; 1H), 7.53 (s; 1H), 7.64 (s; 1H), 7.93 (d; 1H), 8.02 (s; 1H), 8.20 (s; 1H), 8.58 (d; 1H), 9.41 (s; 1H). -36 m.p. 400MHz, CDCI3, d (ppm): 1.00 (i; 3H), 1.78 (m; 2H), 147,6 3.12 (m; 2H), 3.56 (m; 1H), 3.87 (s; 3H), 6.53 (dd; 1H), 6.80 (di 1H), 7.30 (dd; 1H), 7.52 (s 1H), 7.64 (nr, 1H), 7.95 (dd; 1H), 8.08 (s; 1H), 8.20 (s 1H), 8.60 (d; 1H), 9.48 (s; 1H). -37 m.p. 500MHz, CDCI3, S (ppm): 0.96 (t; 3H), 1.70 (m; 2H), 143.2 2.11 (m; 1H), 2.39 (m; 1H), 2.75 (s; 3H), 3.02 {m; 1H), 3.22 (m; 2H), 3.43 (d; 2H), 3.82 (s; 3H), 3.86 (m; 1H), 6.40 (dd; 1H), 6.94 {d; 1H), 7.34 (ddd; 1H), 7.47 (s; 1H), 7.63 (ddd; 1H), 7.93 (dd; 1H), 8.18 (s; 1H), 8.51 (d; 1H). 26-38 m.p. 400MHz, CDCI3, d (ppm): 1.00 (t 3H>, 1.70-1.95 (m; 133.5 6H), 2.63 (s; 1H). 2,92 (s; 1H}, 3.00-3.25 (m; 5H), 3.89 {s; 3H), 5.42 (s; 1H), 6.70 (e; 1H), 6.83 (m; 2H), 7.25 <m; 1H), 7.55 (s; 1H), 7.63 (m; 1H9.8.S5 (m; 1H), 8.15 (s; 1H), 8.23 (s; 1H), 8.54 (d; 1H), 9.45 (s; 1H). 26-39 m.p. 400MHz, CDCI3, d (ppm): 0.99 (t; 3H), 1.70-1.90 (m; 188.8 3H), 2.08 (m; 1H), 2.28 (s; 6H9, Z83 (s; 1H>, 3.00- 3.23 <m; 4H9, 3.37 (m; 1H), 3.83 (s; 3H), 6.19 (cid; 1H), 6.83 (d; 1H), 7.23 (dd; 1H), 7.50 (s; 1H), 7.59 (m; 2H), 7.93 <d; 1H), 8.19 (s; 1H), 8.60 {d; 1 H), 9.42 {s; 1H). siguiente 5-Cloro-N2-(feniIo subst¡tuido)-N4-[2-etanosulfonil-fenil]-pirimidina-2,4-diamina se prepara de (2, 5-Dicloro-pirim¡din-4-il)-[2-etanesulfon¡l-fenil]-amina y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A x Rf NM (400MHr), 6 (ppm) o oí MS i CDCfc: 1.28(t,3H), 3.12-3.19(m, 6H), 3.87-3.89(m, o/ 27-1 ÍV 0.53 7H), 6.45(dd, 1H), 6.53(d,1H), 7.24-7.28(m,1H), V (AcOEt) 7.31(s, 1H), 7.60-7.64(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.14{s, 1H), 8.58(d, 1H), 9.39(s, 1H) 0 Condición HPLC Columna: UMC CombiScreen ODS-A (5um, 12nm), 50x4.6 mm l.D. Velocidad de flujo: 2.0 ml/min Eluyente: A) TFA/agua (0.1/100), B) TFA/acetonitrilo (0.1 /100) Gradiente: 5-100%B (0-5 min) La siguiente 5-Cloro-N2-(fenilo substituido)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina se prepara de (2,5-Dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-amina y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A CDCÍ3: 1.31 (d, 6H, J=7.05), 1.82-1.70{m.2H), 2.08- 28-18 «y MS 1.99{m, 2H),2.96-2.87{m, 2H), 3.24(sept, 1H), 3.41- 546 3.33(m, 1H), 3.40(s, 3H),3.51-3.42(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.49(dd, 1H, J=2.52, 9.07),6.57(d, 1H, J=2.52>,7.32-7.22(m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H),7.91(dd, 1H,), 8.00(dd, 1H, J=3.02, 9.06), 8.12{s, 1H),8.60(d, 1H, J=8.56) 9.53 (s, 1H) 0.33 CDCI3: 1.31 (d, 6H, J=7.05}, 1.82-1.70(m, 2H), 2.08- 28-19 (AcOEt) 1.99(m,2H),2.96-2.87(m, 2H), 3.24{sept, 1H), 3.41- 3.33(m, 1H), 3.40(s, 3H),3.51-3.42{m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.49(dd, 1H, J=2.52, 9.07),6.57(d, 1H, J=2.52),7.32-7.22(m, 1H), 7.62{m, 1H).7.91(dd, 1H,}, 8.00(dd, 1H, J=3.02, 9.06), 8.12(s, 1H), 8.60{d, 1H, J=8.56)9.53 (S, 1H) CDCIs: 1.31 (d, 6H), 1.66-1.S3(m, 2H), Z10-2.01(m, 28-20 MS 2H),2.51 ís, 3H), 2.70-2.13{m, 1H),2.83-2.74(m, 2H), 644 3.24{Sept, 1H), 3.63-3.S5(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.34- 4.25(m, 1H), 6.48{dd, 1H),6.56(d, 1H),7.34-7.24(m, : 1H), 7.64-7.60(m, 1H),7-90(dd, 1H), 8.00(d, 1H), 8.12{s, 1H), 8.60{dd, 1H), 9.53(e, 1H) CD<¾ 1.30 (s, 3H),1.32(s, 3H), 2.33-2.22(m, 1H), 28-21 MS 2.54(s, 3H), 3.37-3.20(rr).3H),3.57-3.44(m, 3H), 531 3.86(s, 3H), 6.12(dd, 1H),6.18(d, 1H),7.14-7.08(m, 1H), 7.30-7.20(m, 1H),7.65-7.58Cm, 1H), 7.93-7.87(m, ¦ 1H,), 8.10(s, 1H), 8.64(d, 1H) 9.54 (s, 1H) ?? Rx MS NMR (400MHz) e„ CDCIs, d (ppm) 1.03 (s, 3H), 1.04{s, 3H),2.15(s, 3H), 2.32(sept, 1H) -1 585.3 3.00(d, 2H) 3.10(t, 2H), 3.13(t, 2H), 3.64(t, 2H),3.79(t. 2H), 3.89(s,3H), 6.45(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 7.34-7.26 (ra, 1H), 7.52( s, 1H), 7.64-7.e0(m, 1H), 7.97(dd, H), 8.07(d, 1'H), 8.15(s, 1H), 8.54(d, 1H), 9.32{s, 1H) 3.17 -2 532 (M+H) 0 Rx HPLC miz 3.15 532 (M+H) 34-1 DMSO-d6: 224 (s, 3H), 2?5-2.50 (m, 4H), 2.78 (d, 35-1 567 3H}, 3.10-3.17 (m, 8H), 3.74-3.79 {m, 7H), 6.49 (dd, [ +1]+ 1H), 6.66 (d, 1H).6.85-6.89 {m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.29 (br.d, 1H>, 8.60- 8.66 {m, 1H). 11.17 (s, 1H). 35-2 DMSO-d6: 2-24(s, 3H), 2.46-2-50(m, 4H), 2.7S<d, 3H), 505 3.13-3.17{m, 4H), 3.78(s.3H), 6.69(d, 1H).6.87{dd, [M+lf 1H), 7.07-7.17{m, 2H), 7.19-7.23(m, 2H), 7.54{d, 1H), 8.13(s, 1H), 8.45(s. 1H), 8.65-8.75(m, 1H), 9.04{s, 1H), 11.19(s, 1H) Ejemplo 36 (Compuestos intermedios para dejar anilinas) 36-1 Preparación de 2-amino-N-metil-benzamida A una suspensión de 16.3 g (100 mmol) de anhídrido isatóico en 100ml_ de H20 se agrega por porción 1 00mL de solución 2N metilamina-tetrahidrofuran (200 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita para 1 hora y después se extrae con AcOEt. La capa orgánica se enjuaga con H20 y salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra bajo presión reducida para dar 13.79 g de producto deseado, 2-amino-N-metil-benzamida (92 mmol, 92%) como sólido sin color. NMR (400MHz, CDCI3, d): 2.97 (d, 3H, J = 4.52 Hz), 5.49 (bs, 1 H), 6.07 (bs, 1 H), 6.64 (ddd, 1 H, J = 8.04, 7.56, 1 .0 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 8.32, 1 .0 Hz), 7.20 (ddd, 1 H, J = 8.32, 7.56, 1 .52 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 8.04, 1 .52 Hz). 36-2 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-met¡l-benzamida A una solución de 15.0 g (99.8 mmol) de 2-amino-N-metil- benzamida en DMF (300mL) se agregan 2,4,5-tricloropirimidina (23.8 g , 130 mmol) y carbonato de potasio (17.9 g, 130 mmol). La mezcla de reacción se agita a 75°C por 5 horas, se enfría a temperatura ambiente, y después se vierte en H20 (600mL). El precipitado resultante se recolecta por una filtración seguido por enjuague con 50% CH3CN acuoso (200mL) y se seca bajo presión reducida (40°C, 10 horas) para dar 2-(2,5-dícloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil- benzamida deseada como sólido (26.4 g, 88.9 mmol, 89%). NMR (400MHz, DMSO-d6, d): 2.81 (d, 3H, J = 4.52 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 8.56, 8.04 Hz), 7.60 (ddd, 1H, J = 8.56, 8.56, 1.0 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 8.04, 1.0 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 8.56 Hz) 8.80-8.90 (m, 1H), 12.18 (s, 1H). De acuerdo a la manera descrita arriba, los siguientes compuestos se preparan. 36-3 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida NMR (400MHz, DMSO-d6, d): 2.81 (d, 3H), 7.23 (ddd, 1H, J=7.54, 7.54, 1.0Hz), 7.59 (ddd, 1H, J=7.93, 8.06, 1.52Hz), 7.79 (dd, 1H, J=7.8, 1.52Hz), 8.47 (dd, 1H J=8.06, 1.0Hz), 8.55 (s, 1H), 8.81-8.87 (m, 1H), 12.0 (brs, 1H). Rf: 0.46 (n-Hexano: AcOEt=7: 3). 36-4 2-(2,5-D¡cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida NMR (400MHz, CDCI3, d): 1.28 (t, d=7.04, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 6.22 (br. s, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.51 (dd, J=1.0, 8.04, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.69-8.74 (m, 1H), 11.66 (br. s, 1H). Rf: 0.60 (Hexano: AcOEt=1:1). 36-5 Preparación de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfon amida Una suspensión de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3.0 mmol) y 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (559 mg, 3.0 mmol) en ?,?-dimetilformamida (10 mL) conteniendo carbonato de potasio (830 mg, 6.0 mmol) se agita a temperatura ambiente por 23 horas. Cloruro de amonio acuoso saturado se agrega y la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano-acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. 1H-NMR (CDCI3), d (ppm): 2.67 (d, 3H), 4.79 (q, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.52 (s, 1H). Rf (n-hexano:acetato de etilo = 10:3): 0.33. De acuerdo a la manera descrita arriba, el siguiente compuesto se prepara. 36-6 2-(2,5-Dicloro-pirimídin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida 1 H-NMR (400MHz, CDCl3, 5); 2.67 (d, 3H), 4.97-5.04 (m, 1 H), 7.29 (ddd, 1 H, J=7.54, 7.54, 1.0Hz), 7.66 (ddd, 1 H, J=7.93, 8.08, 1 .48Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 8.04, 1 .52Hz), 8.24 (s, 1 H), 8.51 (dd, 1 H J=8.06, 1 .0Hz), 9.64 (brs, 1 H). Rf: 0.45 (n-Hexano: AcOEt=4: 1 ). 36-7 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-bencenosulfonamida A una solución de 2-amino-N-isopropil-bencenosulfonamida (16.1 g, 75.1 mmol) en DMI (150mL) se agrega hidruro de sodio (6.6g, 165.3mmol) por porción a 0°C. Después la mezcla se agita a temperatura ambiente por una hora, 2,4,5-tricloropirimidina (20.7g, 1 12.7mmol) se agrega a 0°C. Después se agita además a temperatura ambiente por 5 hrs, agua se agrega y la mezcla se extrae con AcOEt tres veces. La capa orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (Hexano a Hexano: AcOEt=4:1) para proporcionar el compuesto del título como sólido café pálido (10.2g, 38%). H-NMR (400MHz, CDCI3, 5); 1.06 (d, 6H), 3.43-3.53 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.51 (brs, 1H). Rf: 0.45 (n-Hexano: AcOEt=4:1) Los siguientes compuestos se preparan de la misma manera como se describe arriba. 36-10 Preparación de 2-(2-cloro-5-nitro-pirim¡d¡n-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfon amida: 2,4-Dicloro-5-nitro~pirimidina (1.94 g, 10 mmol) y 2-amino- N-metil-bencenosulfonamida (1.86 g, 10 mmol) se disuelven en CHCI3 (30 ml_). La mezcla de reacción se calienta a 61°C por 2 h. El solvente se evapora y el residuo se enjuaga con éter para dar el producto del título. Rf = 0.5 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1). 1H-N R (400MHz, CDCI3), d (ppm): 2.67 (d, 3H), 4.6-4.7 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.7 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 11.2 (s, 1H). 36-11 Preparación de (2.5-Dicloro-pirimidin-4-il")-í2-(propano-1-sulfon¡n-fenil-amina A una solución 2-(Propano-1-sulfonil)-feni lamina (3.69g, 18.5 mmol) de ?,?-dimetilformamida (40ml_), hidruro de sodio (1.48g, 37 mmol) se agrega por porción a 0°C. Después de agitar, 2,4,5-tricloropirimidina (2.1mL, 18.5 mmol) se agrega. La mezcla se agita a 0°C por 30 minutes y se agita además a temperatura ambiente para 7hrs. Después se agrega cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora ¡n vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente n-hexano-acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como sólido sin color. H-N R (CDCIs), d (ppm): 0.99 (t, 3H), 1 .77 (d, 2H), 3.07-3.1 1 (m, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.32 (ddd, 1 H), 7.73 (ddd, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.61 (dd, 1 H), 9.94 (bs, 1 H). Rf (n-hexano: acetato de etilo = 3: 1 ): 0.63 De acuerdo a la manera descrita arriba, se preparan los siguientes compuestos. 1H), 8.31(s, 1H), fl.60(d, 1H>, 9.92(s, 1H). Rf: 0.67 (AcOEt). 1.01-1.06(m, 2H), 1.32-1.37(m. 2H), 2.49-Z55(m,1H), 36-14 7^9-7.33(m, 1H), 7.69-7.73(m, 1H), 7.91(dd. 1H), 8.31(s, 1H), 8.58(d, 1H), 9.90(s. 1H). Rf 0.69 (AcOEt) 0.99(í, 6H), 1.72-1.S0(m, 4H), 76-2.82(m, 1H), 7.26- 36-15 7.34(m, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.30(s, 1H), 8.62(d, 1H), 10.02(s, 1H). Rf.0.73 (AcOEt) Ejemplo 36-16 Síntesis de aminas substituidas que no se encuentran comercialmente disponibles: Preparación de 3-amino-4'-metoxi-4-trtetilbifenil A una solución de ácido 4-metoxifenil-borónico (500 mg, 3.29 mmol) en tolueno (5.2 mL) y etanol (1.3 mL), carbonato de potasio (910 mg, 6.58 mmol), éster de titanio (trifenilfosfina)-paladio (228.1 mg, 0.099 mmol) y 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (711 mg, 3.29 mmol) se agregan y se agita a 100°C por 7 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se enjuaga con agua y después salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica con cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el 4'-metoxi-4-metil-3-nitro-bifenil como un sólido amarillo. 1H-NMR (d, ppm): 2.62 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.02-6.98 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.68 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 3:1): 0.40. Una suspensión de 4'-metoxi-4-metil-3-nitrobifenil (630 mg, 2.95 mmol) y 10% paladio en carbón vegetal (63 mg, 0.059 mmol) en metanol (6 mL) se agita bajo atmósfera de hidrógeno por 12 horas. Catalizador de paladio se remueve por filtración y la solución resultante se evapora in vacuo para proporcionar el compuesto del título. 1H-NMR (d, ppm): 2.20 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.48 (d, 2H). Rf (n-hexano: acetato de etilo = 1:1): 0.50. Preparación de éster tert-butilo de ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoiB-piperazina-1 -carboxílico A una solución de ácido 4-metil-3-nitro-benzóico (300 mg, 2.76 mmol), N-butoxicarbonil-piperazina (340 mg, 1.83 mmol) en DMF (3.0 mL), trietilamina (300 µ?_, 3.59 mmol), TBTU (800 mg, 2.49 mmol) y HOAt (270.5 mg, 1.99 mmol) se agregan y se agita a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y después salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica con cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar éster tert-butil de ácido 4-(4-metiI-3-nitrobenzoil)-piperazina-1-carboxílico como un sólido sin color. 1H-NMR (d, ppm): 1.47 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 3.28-3.88 (m, 8H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 10: 1): 0.13. El compuesto del título se obtiene por reducción con hidrógeno sobre 10% paladio en carbón vegetal en solución de metanol. Preparación de 4-(3-amino-4-metilfen¡0-morfolina A una solución de 4-bromo-1-metil-2-n¡trobenceno (225 mg, 1.04 mmol), morfolina (125 pL, 1.25 mmol), y carbonato de cesio (474.4 mg, 1.46 mmol) en tolueno, diacetato de paladio (31.2 mg, 0.139 mmol) y 2-(di-t-butilfosfino)bifen¡I (125 mg, 0.403 mmol) se agregan y se agita a 100°C por 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtra para remover material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se enjuaga con agua y después salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica con cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfoIina como un sólido amarillo. 1H-N R (d, ppm): 2.50 (s, 3H), 3.17-3.19 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 7.04 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.47 (d, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 5: 1): 0.20. El compuesto del título se obtiene por reducción con hidrógeno sobre 10% paladio en carbón vegetal en solución de metanol. Ejemplo 37: Síntesis de aminas substituidas que no están comercialmente disponibles: 37-1 Preparación de 1-(3-Metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol A una suspensión de piperidin-4-ol (2.79g, 28 mmol) y carbonato de potasio (3.88 g, 28 mmol) en N, N-dimetilformamida (40 ml_), 4-Fluoro-2-metoxi-1 -nitro-benceno (4. Og, 23 mmol) se agrega y se agita a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se vierte en agua y el precipitado se recolecta por una filtración. El sólido resultante se seca in vacuo a 50°C para proporcionar 1 -(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol (5.23g) como sólidos amarillos en 89% de producción. 1 H-NMR (400MHz, CDCI3, d, ppm): 1 .54 (d, 1 H), 1 .62-1.71 (m, 2H), 1 .98-2. 04 (m, 2H), 3.22 (ddd, 4H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98-4.02 (m, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.43 (dd, 1 H), 8.00 (d, 1 H). Al repetir los procedimientos descritos arriba utilizando materiales iniciales apropiados y condiciones se obtienen los siguientes compuestos. -16 'H-NMR (400MHz, CDCI3): 1.91-1.81 (m, 2H), 2.06-1.97(m, V" 2H),2.48-2.40(m.1H).3.07-2.98(m, 2H),3.97-3.93(m, 2H). 3.93(s,3H>, 5.37-5.30(m, 1H),5.55-5.43 (m, 1H), 6.33(d, 1H)t 6.43{dd, 1H) 8.00(d, 1H). Rf 0.10 (AcOEt) ?-NMR (400MHz, CDC¾: 2. 8-2.07 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, -17 1H), 3.38(s, 3H).3.5e-3.44(m, 4H),3.S5 (s, 3H), 4.13 (ddd,1H), S.96(d, 1H), 6.12(dd, 1H) B.03(d, 1H). Rf 0.30 (AcOEt) -18 ?-N R (400MHz, CDCI3}: 1.46(s, SH),1.81-1.68(m, 4H), 2.73(bs, 3H),3,07-2.97(m, 2H), 3.95(s,3H), 4.03-3.94 (m, 2H), 6.32(d, 1H), 6.43(dd, 1H) 8.00(d, 1H). Rf 0.55 AcOEt) -19 ?-NMR (400MHz, CDCI3): 3.60-3.57(m, 2H),3.68-3.65(m, o" 2H), 3.97(s, 3H),4.07(s, 2H), 6.17(bs, 1H), 6.26(d, 1H), 6.39(dd, 1H) 8.04(d, 1H). Rf 0.85 (AcOEt) 38 Preparación de 1 -r4-f4-Metoxi-3-nitro-fenil -piperazin-1 -ill-etanona A una solución de 5-bromo-1 -metoxi-2-nitrobenceno (300 mg, 1 .29 mmol) en dioxano, 1 -acetil piperazina (400mg , 3.12 mmol), carbonato de cesio (1 . 0g , 3.07 mmol), diacetato de paladio (29.0 mg, 0.129 mmol) y 2-(di-t-butilfosfino) bifenil (77 mg, 0.258 mmol) se ag regan y se agita a 100°C por 8 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtra para remover material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se enjuaga con agua y después salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo gradiente) para proporcionar 1 -[4-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona (31 9mg , 44%) como sólidos amarillos 1 H-NMR (400MHz, CDCI3, d, ppm) : 2.14 (s, 3H) , 3.63 (ddd, 4H) , 3.63 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.03 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H). Rf (acetato de etilo): 0.18 39 Preparación de 1 -(3-Metoxi-4-n¡tro-fenil)-piperidin-4-ona A una solución de monohidrato de 4-piperidona hidrocloruro (10.0 g, 0. 065mol) en DMF (80 mL) se agregan 4-Fluoro-2-metoxi-1 -nitro-benceno (1 0.0 g, 0.058 mol) y carbonato de potasio (20.2 g), y la mezcla se agita a 70°C por 20 h. Después de una filtración, el filtrado se vierte en H20 (ca. 300 mL), y el precipitado resultante se recolecta por una filtración seguida por enjuague con H20 por varias veces para dar el compuesto del título (8.98 g) en 61 % de producción. Sólido naranja. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3, d): 2.65-2. 62 (4H, m), 3.81 -3.78 (4H, m), 3.98 (3H, s), 6.34 (1 H, d), 6.45 (1 H, dd), 8.05 (1 H, d). 40 Preparación de 1 -(1 -(3-Metoxi-4-nitro-fen¡n-piper¡d¡n-4-il1-4-metil-piperazina A una solución de 1-(3-Metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona (4.96g, 0. 020mol) en dicloroetano (50 mi) se agrega N-metilpiperazina (2.7ml, 0.024 mol) a 0°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 4 h, triacetoxi de sodio-borohidruro (5.04g, 0. 024mol) se agrega y la mezcla se agita además a temperatura ambiente por 24 h. Después de la adición de hidróxido de sodio 1N a 0°C, la mezcla se vierte en agua y se extrae tres veces con diclorometano. La capa orgánica se combina y se extrae tres veces con 1N hidrocloruro. La capa de agua se basifica con 2N hidróxido de sodio y se extrae tres veces con diclorometano. La capa orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora in vacuo para dar el compuesto del título como sólido amarillos (6. 04g) en 91 % producción. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3l d): 1.70-1.57 (2H, m), 2.03-1.93 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.55-2.38 (5H, m), 2.70-2.56 (4H, m), 2.97 (2H, ddd), 3.97-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.31 (1H, d,), 6.42 (1H, dd), 8.00 (1H, d). 41 Preparación de 4'-Metoxi-4-metil-3-nitro-bifenil A una solución de ácido 4-metoxifenil-borónico (500 mg, 3.29 mmol) en tolueno (5.2 mL) y etanol (1.3 mL), carbonato de potasio (910 mg, 6.58 mmol), éster de titanio (trifenilfosfina)-paladio (228.1 mg, 0.099 mmol) y 4-bromo-1 -metil-2-nitrobenceno (711 mg, 3.29 mmol) se agregan y se agita a 100°C por 7 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se enjuaga con agua y después salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica con cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5: 1) para proporcionar 4'-metoxi-4-metil-3-nitro-bifenil (630mg, 79%) como un sólido amarillo. 1H-NMR (400MHz, CDCI3, d, ppm): 2.62 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.02-6.98 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.68 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 3: 1): 0.40. 42 Preparación de 4-(2-Etoxi-etoxO-1-(3-metoxi-4-nitro-fen¡n-piperidina A una solución de 1-(3-Metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol (300mg, 1.2 mmol) en N, N-dimetilformamida (3.0 ml_), hidruro de sodio (1.52g, 3.8 mmol) se agrega. Después de agitar, 2-brometil metil éter (150111, 1.6 mmol) se agrega y la mezcla se agita además a 70°C por 15 horas. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente n-hexano-acetato de etilo) para proporcionar 4-(2-Metoxi-etoxi)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidina (111 mg, 29%) como un aceite amarillo. 1H-N R (400MHz, CDCI3, d, ppm): 1.52 (t, 3H), 1.95-2.00 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 3.23 (ddd, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H). Rf 0.53 (n-hexano: AcOEt=1:1). De acuerdo al procedimiento descrito utilizando haluros de alquilo apropiados, se preparan los siguientes compuestos.
Ejemplo: 43 2-Metox¡-4-(1 -metil-piperidin-4-iloxO-fen ¡lamina 4-(3-Metoxi-4-nitro-fenoxi)-1 -metil-piperídina A una solución de 4-Fluoro-2-metoxi-1 -nitro-benceno (10.3g, 60 mmol) en tolueno (50 mL) y 25% KOH ac. (50mL), 4-hidroxi-1 -metilpiperidina (13.8g, 120 mmol) y tetra-n-butil amonio bromuro (3.87g, 12mmol) se agregan a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 60°C por 1 día. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, vierte en agua fría y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga sucesivamente con dil.HCI y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora in vacuo para proporcionar el compuesto crudo en producción cuantitativa (13.4g). Rf = 0.22 (metanol: diclorometano = 1:4). 1H-NMR (400 Hz, CDCI3) d, ppm): 1.84-1.92 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.39-4.46 (m, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.99 (d, 1H). Ejemplo: 44 2- etoxi-4-(2-morfol i ?-4-il-etoxQ-feni lamina 3- etox¡-4-n ¡tro-fenol A una solución de 3-FIuoro-4-nitro-fenol (15.7g, 100 mmol) en TF (300 mL), 30% KOMe en metanol (49mL, 210mol) se agrega a 0°C. La mezcla se calienta a reflujo gentil por 18 horas. 4-í2-(3-Metoxi-4-nitro-fenoxi)-et¡n-morfolina A una solución de 3- etoxi-4-nitro-fenol (1.69g, 10 mmol) en DMF (25 ml_), 4-(2-Cloroetil) morfolina hidrocloruro (2.05g, 11 mmol), K2C03 (1.52g, 11mmol), Kl (332mg, 2mmoI) se agregan a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo gentil por 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y enfría con agua. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y después la capa orgánica se enjuaga sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, filtra y se evapora ¡n vacuo para proporcionar el compuesto crudo en 90% producción (2.55g). Rf = 0.11 (AcOEt solamente). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 2.56-2.61 (m, 4H), 2.83 (t, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se enfría lentamente con 1 NHCI ac a 0°C. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y después la capa orgánica se enjuaga sucesivamente con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, filtra y se evapora in vacuo para proporcionar el compuesto crudo en 94% producción (15.9g). Rf = 0.22 (metanol: diclorometano = 1:4). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 3.95 (s, 3H), 5.49 (s, 1H), 6.44 (dd, 1H, J = 8.8, 2.52Hz), 6.54 (di 1 H, J=2.52Hz), 7.96 (d, 1 H J=8.6Hz). 3.72-3.76 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 6.51 (dd, 1 H, J=9.08, 2.52Hz), 6.56 (d, 1 H, J=2.48Hz), 8.00 (d, 1 H J=9.08Hz). 2H), Ejemplo: 45 2-Metox¡-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina Ácido acético 4-metoxi-3-nitro-fenil éster A una solución de 4-Metoxifenol (12.4g, 100 mmol) en AcOH (50 ml_), Ac20 (50mL) se agrega a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo gentil por 1 .5 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y c. HN03 (d=1 .38, 10mL) se agrega lentamente a 0°C. La mezcla se calienta a 55°C por 1 .5h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y enfría con agua a 0°C. El sólido resultante se filtra en embudo Buchner para proporcionar el compuesto crudo en 76% producción (16. Og). Rf = 0.59 (AcOEt: n-Hexano = 3:7). H-NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 2.31 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.08 (d, 1 H, J=9.04Hz), 7.31 (dd, 1 H, J=9.04, 3.04Hz), 7.96 (d, 1 H J=3.04 Hz). 4-Metoxi-3-nitro-fenol A una solución de ácido acético de 4-metoxi-3-nitro-fenil éster (1.06g, 5 mmol) en EtOH (20 ml_), 1N NaOH ac (5.5mL) se agrega a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría con AcOH y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, filtra y se evapora in vacuo para proporcionar el compuesto crudo en producción cuantitativa (840mg). Rf = 0.59 (AcOEt: n-Hexano = 3:7). 1H-N R (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 3.91 (s, 3H), 6.99 (d, 1H, J=9.04Hz), 7.17 (dd, 1H, J=9.04, 3.00Hz), 7.38 (d, 1H J=3.04 Hz). 4-f2-(4-Metoxi-3-nitro-fenoxi)-etil1-morfolina A una solución de 4-Metoxi-3-nitro-fenol (1.01g, 6 mmol) en D F (15 mL), 4-(2-Cloroetil) morfolina hidrocloruro (1.34g, 7.2mmol), K2C03 (2.49g, 18mmol), Kl (2.99g, 18mmol) se agregan a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 80°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se enfría con solución NH4CI saturada en agua. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y después la capa orgánica se enjuaga sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, filtra y se evapora in vacuo para proporcionar el com puesto crudo en producción cuantitativa (1 .70g) . Rf = 0.14 (AcOEt solamente). 1 H-NMR (400MHz, DMSO, d, ppm) : 2.36-2.51 (m , 4H) , 2.67 (t, J=5.5, 2H), 3.52-3.60 (m , 4H) , 3.86 (s, 3H), 4.1 1 (t, J=6.0, 2H), 7.25-7.29 (m , 2H), 7.46-7.49 (m, 1 H) . Preparación de 2-Metoxi-4-(1 -metil-piperidin-4-iloxQ-fenilamina: solución de 4-(3-Metoxi-4-nitro-fenoxi)-1 -metil-piperidina (3.0g, 1 1 .3 mmol) en etanol (50 m L) , 5% paladio en carbono (300mg) se agrega bajo una atmósfera de nitrógeno. El envase de reacción se ajusta con un adaptador de globo y se carga con hidrógeno y se evacúa tres veces hasta que la reacción se encuentra bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se deja agitar durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojinete de Celita y enjuaga con metanol. El filtrado se concentra in vacuo para proporcionar 2- Metoxi-4-(1 -metiI-piperidin-4-iloxi)-fenilamina en producción cuantitativa (2.7g).
Rf = 0.41 (metanol: diclorometano = 1 : 1 ). H-NMR (400 MHz, CDCI3), 15 (ppm): 1 .75-1 .86 (m , 2H), 1 .92-2.05 (m, 2H), 2.2-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.4-3.7 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.1 -4.2 (m, 1 H), 6.37 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H). Al repetir los procedimientos descritos arriba utilizando materiales iniciales apropiados y condiciones se obtienen los siguientes compuestos.
Rx 45-1 ?-NM (400MHz, CDCfe, 6, ppm) : 3.92(s,3H), 3.97 ,2?), 6.75{d,1H), 7.00(dd, 1H). 7.12(d, 1H), 8.06{s, 1H). 8.41(s, 1H). Rf 0.32 (AcOEt) ti 46-2 'H-NMR (400MHz, CDC!* d, ppm) : 1.13(1, 3H), 1.77-1.86(m, 1H), 2.19-2.27(m,1H), 2.67-2.75(m, 2H), 3.01-3.06(m, 1H), 3.20-3.26(m, 1H), 3.33-3.38(m, 1H), 3.42-3.48(m, 2H), 3.84(s, 3H), 6.04-e.07(m, 1H), 6.14-6.15 1H), 6.64-«.66(m, 1H). Rf 0.2 (AcOEt 46-3 'H-NMR (400MHz, CDCfe, 6, ppm) : 2.44(s, 3H), 2.70-2.73(m, 4H).3.13-3.17(m, 4H), 3.48(brs, 2H), 3.84(s, 3H), 6.41(dd, 1H, J=8.5.2.52Hz), 6.51(d. 1H, J=Z52Hz), 6.64(d, 1H, J=8.5Hz}. Rf 0.2 (AcOEt 46-4 ?-NMR (400MHz, CDCIa, S. ppm) : 1.01-1.12(m, 1H), 1.57- 2.13(m, 6H), 2.26(s,3H), 2.74-2.77(m, 1H), 2.93-2.96(m, 1H). 3.47 (bs, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.82(s, 3H), 6.31-6.34{m. 1H), 6.44-6.43(m, 1H), 6.60-6.62(m, H). Rf 0.2 (AcOEt ¦ -59 'H-NMR (400MHz, CDCfe} :1.04 (t, 3H), 1.80 (ddd, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.90 {t, 2H), 6.22 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.69 {d, 1H). / -60 ?-NMR (400MHz, CDCl3) :2.94 (S, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.18 {dd, H), 6.25 (d, 1H), 6.72 (d, 1H).
I -61 'H-NMR {400MHz, CDCfe) :3.91(s, 3H>, 6.87 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H}, 7.05 {d, 1H), 7.44 (dd, 2H>, 8.59 (dd, 2H). -62 'H- MR (400MHz, CD 3) :3.91 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.96- 6.93{m, 1H), 7.31(ddd, 1H), 7.63-7.80 (m, 1H}, 8.51(dd, 1H), 8.78(dd, 1H). -63 ?-NMR (400MHz, CD ¾) :3,91 (s, 3H), 6.87 (dd, H), 7.16(ddd, 1H), 7.34(dtí, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 8.63-8.61 (m, 1H). -64 mp 148.6°C; 'H-NMR (500MHz, CDCfe) d (ppm): 1.63 (m; 2H), 1.99 (m; 2H), 2.27 (m; 1H), 2.60 (m; 6H), 3.52 (m; 2H), 3.71 I (m; 4H).3.78 (s; 3H}, 6.36 (dd; H); 6.52 (d; H}, 6.73 (d; 1HV 47. Preparación de éster tert-butil de ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoiD-piperazina-1 -carboxílico A una solución de ácido 4-metil-3-nitro-benzóico (300 mg, 2.76 m mol), N-butoxicarbonil-piperazina (340 mg , 1 .83 mmol) en DMF (3.0 mL) , trietilamina (300 pl_, 3.59 mmol), TBTU (800 mg , 2.49 mmol) y HOAt (270.5 mg, 1 .99 mmol) se agregan y se agita a temperatura am biente por 24 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con ag ua y después salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica con cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5: 1 ) para proporcionar éster tert-butil de ácido 4-(4-metil-3-nitrobenzoil)-piperazina-1 -carboxílico como un sólido sin color. 1 H-NM (d, ppm) : 1 .47 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 3.88-3.28 (m, 8H), 7.42 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H). Rf (hexano: acetato de etilo = 10: 1 ): 0.1 3. El compuesto del título se obtiene por reducción con hidrógeno sobre 1 0% paladio en carbón vegetal en solución de metanol . 48 Preparación de 4-(3-amino-4-metilfenil)-morfolina A una suspensión de 4-bromo-1-meíil-2-nitrobenceno (225 mg, 1.04 mmol), morfolina (125 µ?., 1.25 mmol), y carbonato de cesio (474.4 mg, 1.46 mmol) en tolueno, diacetato de paladio (31.2 mg, 0.139 mmol) y 2-(di-t-butilfosfino) bifenil (125 mg, 0.403 mmol) se agregan y se agita a 100°C por 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtra para remover material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se enjuaga con agua y después salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora in vacuo. El residuo se purifica con cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfolina como un sólido amarillo. 1H-N R (d, ppm): 2.50 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 4H), 3.88-3.86 (m, 4H), 7.04 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.47 (d, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 5: 1): 0.20. El compuesto del título se obtiene por reducción con hidrógeno sobre 10% paladio en carbón vegetal en solución de metanol. 49 Preparación de ácido 2-r5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il- fen¡lamino)-pirimidin-4-ilamino1-benzóico una solución de 1 .0 g (3.37 mmol) de 2-(2,5-dicloro-p¡rimidin-4-ilamino)~N-metil-benzamida en 15 mL de ácido acético se agregan 2-metoxi-4-morfolinoanilina dihidrocloruro (1 .9 g, 6.73 mmol) y 6.0 mL de solución etanólica 1 N de cloruro de hidrógeno (6.0 mmol). Después la mezcla de reacción se agita a 120°C por 16 horas se enfría a temperatura ambiente, solución de NaHC03 acuosa se agrega para ajusfar la acidez entre pH 5 y pH 6. El precipitado resultante se recolecta por una filtración y se seca bajo presión reducida para dar 2-f5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (970 mg, 2.12 mmol, 63%) como sólido marfil. NMR (400MHz, DMSO-d6, d): 3. 10-3.20 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 4H), 6.52 (dd, 1 H, J = 8.56,2.52 Hz), 6.67 (d, 1 H, J = 2.52 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 8.04,8.04 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.56 Hz), 7.35-7.45 (m, 1 H), 7.99 (dd, 1 H, J = 8.04, 1 .52Hz), 8.14 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H) 8.70-8.80 (m, 1 H). Ejemplo 50: Porciones de sulfonamida se preparan como sigue: Preparación de 2-amino-4-cloro-5-metil-bencenosulfonil cloruro A una solución de 2-amino-5-cloro-4-metil-bencenosulfónico (3.0 g, 1 .35 mmol) en dicloroetano (10 mL) se agrega cloruro de sulfurilo (4.4 mL, 3.83 mmol) y se agita a 60°C.
Después de una hora, cloruro de tionilo (1 .3 mL) se agrega y la mezcla se agita además a 100°C por 7.0 horas. La mezcla se vierte en agua fría y se extrae con éter tres veces. La capa orgánica se enjuaga con agua y después salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora in vacuo. 1 H-N (d, ppm) : 2.35 (s, 3H), 6. 68 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H). Cloruro de sulfonil substituido se reacciona con una amina adecuada. En la reacción, por ejemplo, con metilamina, 2-amino-5-cloro-4, N-dimetilbencenosulfonamida se forma. Ejemplo 51 Preparación de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino1-N ,N-dimetil-benznensulfonamida A una solución de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pir¡m idin-4-ilam¡no]-N-metil-bencenosulfonamida ( E j 3 - 1 9) (1 .0g, 1 .82mmol) en DMF (10mL), carbonato de potasio (300mg, 2. 17mmol) y yodometano (1 16, µ? 1 .86mmol) se agregan. La suspensión resultante se agita a 50°C por 1 h . A la mezcla de reacción, ag ua se agrega y se extrae con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se enjuaga con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna de óxido de aluminio (AcOEt) para proporcionar el compuesto del título (728mg, 71 % producción) . N R (400MHz, CDCI3, d): 2.74 ((s, 6H), 3.05-3.18 (m, 4H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.43 (dd, 1 H) , 6.53 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 9.27 (s, 1 H). Rf: 0.23 (AcOEt: Hexano=1 : 1 ). Ejemplo 52 Preparación de 2-f5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilaminol-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida Preparación de , 1 -dioxo-1 ,4-dihidro-2H-^6-benzoM ,2.41tiadiazin-3-ona A una solución de clorosulfonilisocianato (1 .2mL, 13.5mmol) en nitroetano (10mL), 4-fluoroanilina (1.0g, 8.97mmol) se agrega gota a gota a 0°C y la mezcla de reacción se agita por 30 min. A la solución, cloruro de aluminio (1 .3g, 9.87mmol) se agrega a 0°C y la mezcla se agita a 100°C por 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, agua se agrega y la mezcla se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se enjuaga con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se recolectan por una filtración y enjuagan con éter para dar sólidos ligeramente grises (803.9mg , 41 %). NMR (400MHz, DMSO-d6, d): 7.22-7.28 (m, 1 H), 7.45-7.57 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 1 1.15-1 1 .30 (m, 1 H). Rf: 0.43 (MeOH: AcOEt=1 : 5).
Preparación de 7-Fluoro-2-metil-1 .1 -oxo-1 .4-dihidro-2H-^6-benzof 1 ,2,4l tiadiazin-3-ona A una solución de 7-Fluoro- , 1 -dioxo-1 ,4-dihidro-2H-1 ^6-benzo [1 ,2,4]tiad¡azin-3-ona (5.19g, 24.0mmoi) en DMF (50mL), hidruro de sodio (1 .04g, 26.0mmol) y yodometano (1 .5mL, 24.0mmol) se agregan sucesivamente y la mezcla se agita por 1 hora a 70°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua y el precipitado se recolecta por una filtración y enjuaga con agua y hexano, sucesivamente, para dar sólidos ligeramente grises (5.38g, 94%). NMR (400MHz, DMSO-d6, d): 3.32 (s, 3H), 7.44 (dd, 1 H), 7.75 (ddd, 1 H), 7.94 (dd, 1 H). Rf (MeOH: AcOEt = 1 : 5): 0.21 . Rf: 0.39 (Hexano: AcOEt=1 : 1 ). Preparación de 2-Amino-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida 6.79g de 7-Fluoro-2-metil-1 , 1 -dioxo- ,4-dihidro-2H-1 6-benzo [ ,2,4]tiadiazin-3-ona (29.5mmol) se disuelve en 20% hidróxido de sodio ac. y la solución resultante se agita a 100°C por 13.5 horas.
La mezcla se enfría a temperatura ambiente y vierte en agua. 78mL de 5M HCI ac. se agrega y el precipitado se recolecta por una filtración y enjuaga con agua para proporcionar sólidos ligeramente morados (3.96g, 65%). NMR (400MHz, CDCI3, d): 2.60 (d, 3H), 4.55-4.82 (m, 3H), 6.74 (dd, 1 H), 7.05-7.12 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H). Rf: 0.41 (Hexano: AcOEt=1 : 1 ). 2-(5-bromo-2-cloro-pirim¡d¡n-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida reacción de pirimidina con 2-Amino-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida se realiza en la misma manera descrita en el ejemplo B. NMR (400MHz, CDCl3, d): 2.67 (d, 3H), 4.56 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 9.26 (s, 1H). Rf 0.59 (Hexano: AcOEt = 1:1). 2-r5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino1-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida La introducción de anilina substituida se realiza de acuerdo a la manera descrita en Ejemplo A. NMR (400MHz, CDCI3, d): 2.65 (d, 3H), 3.09-3.16 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.50 (q, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.70 (s, 1H). Rf 0.30 (Hexano: AcOEt = 1:1) ? NMR 400 HHz (DMSO-C/5) : V» <mfe) 5 = 6.S8 Hz), 3.51 (m, 2H), 329 (d, 1H, J = 19.2 Hz), 3.18 (m, 2H), 2.89 (d, 3H, J = 3J26 Hz), ZTT (8, 6H), 2.39 {?p, 2H), 222 (m, 2H), 1.40 (t 3H, J = 6.97 Hz). MS miz 561.4 (M*1) 6 Hz). Sm&560.4(M + 1). *1). 25 * 1). 1 0 2.26 (m, 3H), 2.08 <m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.66 {m, 1H), 0.89 (d, J = 6.65 Hz, 6H). MS miz 672.4674.4 ((? + 25 + 1). + 1). 25 34 Smfc561.4(M-M>. 1H), 251 (m, 1H), 1.50 (m, 6H), 1.10 {d, J = 6.56 Hz, 6H) .MS miz 575.4 (M + 1). 25 Ü j, MSmfc 587.4 ( + 1).
N 1 1? NMR 600 MHz (acetona -d¿) S 10.35 (m, 1H), 8.72 (s. br. 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.50 {t, J = 7.77 Hz, 1H), 6.55 <s, 1H), 6.43 <d, J = 8.51 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H). 422 (q, J = 6.93 Hz, 2H), 3.97 <m, 2H>.3,80 (t, J = 8.45 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 8.38 H¾, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.7B (ni, 1H>, 2.66 {m, 1H), 2.15 (ir>, 2H), 1.73 (d. 12.9 Hz, 2H). 1.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.43 (m, 3H), 1.35 (m, 2H>, 1.25 <m, 1H). S mfc 599.4 (M + 1). + 1). 8.65 (far, 7.76 Hz, 6J38 (m, 1H), 4.12 1H), 3.71 {rn, 1H), 3A2 (m, 2.57 (tn, 1H), 226 (m, 1H), 1.39 (t, J - 7.28 Hz, 20 3H), 1.34 (t, J = 6.96 Hz, 3H). MS ntó 524.4 < + 1). 25 1.47 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 0.75 (m, 1H), 0.30 (?¾ 2H), 0.00 (m, 2H). MS mz 600.4 10 25 + 1). 25 2.73 (s, 6H), 2.33 (d, J - 12.14 Hz, 2H), 157 { , 2H).1.30 (d, J = 6.04 H¾ 6H). MS/w5?630.5( +1). MSntó 629.5 (M+1).
MSm& 594.5 (M+1). 1H NMR 600 Hz (D SG-tfe) * 11.7 (bs, 7.89 (d, « 4 .8 Hz), 3.1 (m, 4H), 2.40 (m, 3H), 1.24 (m, 3H); MS fz 485.1 ( + ).
*H N R 600 MH2 (DMSO-cfe) * 9.97 (bs, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.48 (bs, 1H>, 8.34 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (q, 1H, J = 4.8 Hz>, 7.77 <d, 1H, J - 7.8 Hz), 7.48 (m, 1H), 2H. J = 9.0 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.88 (S, 3H). 2.42 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 1.64 (m, 2H), 0.85 & 3H, J « 72 Hz>; MS mfz 590.1 (M + 1). 25 ¾ NMR 600 MHz (D S0-d9) Í 10.0 (bs. 1H), 9.34 (s, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.3a (bs, 1H), 8.30 (s, 1H}, 7.79 (S, 1H), 7.78 (d, 1H, 101 = 9.0 Hz), 2.94 {{, 2H, J = 11 Hz), 2.88 {s, 3H), 2.43 (d, 3H, "j = 4.8 Hz); MS m¾ 606.1 (M + 1).
¾ NMR 400 MHz (DMS0-rfe) í 9.35 (s, 1H), 9.02 (s, 1H}, 8.52 (s, 1H), 8-17 (ba. 7.2£ (m, 8.0 Hz), 4H, J = 2.41 (d, 3H, J ¦ 4-0 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MSjrtfc 510.4 (M + 1). 107 MS afc 524.5 (M + 1). 1H N R 600 Hz (D SO-£¾) 5 9.61 (s, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.35 (b¾ 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.41 (bs, 1H), 7.26 (t, Hz), 108 3.77 Hz), 2.52 {q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.41 {d, 3H, J - 4.8 Hz}, 1.06 (t, 3H, J = 7.2 Hz}¡ MS m z 503.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-<¼) £ 9.91 (bs, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H). 7.74 (d, 1H, J = 7.6 Hz), - 11.4 Hz), 2.88 (a, 3H), 2.64 (s, 6H), 253 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 8.0 Hz); S fz 530.2 (M + 1). 25 32 ( 1" B M Htí*mMe MSm&561.1( + 1). < cntX 1H NMR 600 MHz (DMSO-cfc) S 10.35 {bs, 1H), 9.45 (s, 1H).8.47 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.33 (s, 1H), 8.23 <s, 1H), 7.79 (d, 1H, J * 8.4 Hz), 7.57 {t, 1H, J = 72 Hz}, 7.52 (d, 1H. J = 9.6 Hz), 7.23 (t, 1H, J * 7.2 Hz), 6.88 (s, 0.4H), 6.64 {s, 0.6H), 6.50 {s, 0.6H), 6.49 (s, 0.4H), S.19 (s, 0.6H). 5.15 (s, 0.4H). 4.58 <m, 1H). 3.99 {m. 0.4H}, 3.73 (ni, 1.6H), 3.36 (m, 0.6H}, 3.26 (rn, 0.8H), 3.15 (m. 0.6H), 2.96 (s, 1.2H), 2.89 <s, 1.8H), 2.64 (s, 6H), 2.60 {m, 1H), 2.24 {m, 0.6H), 2.07 {m, 0.4H), 1.2Q (d, 6H, J = é.O Hz); MS «*¾561.2 (M + 1). 25 ? N R 600 MHz (DMSO-cf.) 9.81 (fas, 0.4H), 9.74 {fas, 0.6H), 9.59 (ba, 1H), 8.48 3, 1?), 8.34 (s. 0.4?), 8.33 (s, 0.6H), 8.232 {s, 0.6H), 8.223 (s. 0.4H), 7.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (m. 1H), 7.49 (d, 0.6H, J = 8.4 Hz), 7.47 (d, 0.4H, J = 8.4 Hz), 7.3+ {q, 1H, J = 7.2 Hz), 6.75 (s, 1H), 3.35 (m, 0.4H), 3.33 (m, 0.6H), 3.21 (m, 1H), 3.11 (ra, H). 2.85 (d, 1.8H, J = 4.8 Hz), 2.82 (d, 1.2H, J = 3.0 Hz), 2.25 (m, 1H), 2.07 (m, 0.4H), 2.05 (m, 0.6H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.20 (d, 3.6H, J = 6.0 Hz), 1.18 (d, 2.4H, J = 6.0 Hz), .15 (d, 6H, J = 7.2 Hz); MS mfe 574-2 (M + ).
¾ NMR 400 ?? (D SO-üfc) 510.07 (bs, 1?), 9.44 (s, 1?), 8.54 (s, 1HJ, 8.52 ». 153 3.86 (s, 3H), 3.46 (m, 2H>, 3.22 (m, 2H). 3.08 (m.2H), 2.83 (s, 3H), 2.66 (s, 6H); MSmfe5S0.1{M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-rffl) d 10.05 (bs, 1H), 9.42 (s. 1H), 8.43 (d, 1H, J = 7.6 Hz), *H N R 600 MHz <DMSO-í¾¡) d 9.45 {s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.38 {s, 1H), 7.8 Hz), 7.66 25 NMR 600 MHz (DMSO-rf») £ 9.66 (s, 1H), 8.43 (bs, 1H). 8.40 (d, 1H, J = 8.8 H2), 8.30 (s, 1H), 7.6S {dd, 1H, J = 1.6 Hz, 71 1.94 (m. 4H), 1.28 (d, 6H. J = 8.0 Hz), 1-15 (d, 6H, J = 6.0 H2); MS mfz 687.2 {M ÷ 1>. 1H NMR 600 MHz (DMSO-cfe) d 9.63 (bs. 1H). 8.50 (fas, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.29 {s, 1H), 7.82 (d, 1H. J = 7.2 Hz), 7.61 {t, 1H, J * 72. Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8-4 Hz), 7.34 (t, 1H), 6.58 (d, 1H, 172 J = 7.2 Hz), 3.82 .44 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.85 {s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 1.16 <d, 6H, J « 7.2 Hz); MS mfz 628.2 ( + 1).
NM 600 MHz <DMSO-í¾} S 9.43 (s. 1H), 8.45 {bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J = BA Hz), 751 <t, 1H, J = 7.2 Hz). 7A& 175 3.59 {m. 5H), 3.30 (m, 1H), 325 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2-82 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1 S ft 3H, J = 6.6 Hz), 0.92 (á, 6H, J = 7.2 Hz); MS mfzMZZ (M + 1).
*H NMR 400 MHz (D SO-tfe) * 9.94 (bs. 1H), 9.53 (s, 1H). 8.49 (m, 2H), 8.23 (s. 1H), 7.79 (dd. 1H, J, = 2.0 Hz. J2 ¦ 8.0 Hz).7.58 (t, 1H. J = 7.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J 184 2H. J = 12 Hz). 3.51 (d, 2H. J = 11.2 Hz). 3.38 (t 1H, J ~ 12 Hz). 3.13 (m. 2H), 2.73 {t, 2H, J = 11.2 Hz); 2.64 (s, 6H), 2.16 ( 2H, J = 11.2 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.24 (t, 3H. J = 7.2 Hz); MS ntfz 616.3 ( + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-de) d 9.86 <bs, 1H), 9.58 {s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.24 {a. 1H), 7.79 (dd, 1H, Ji = 1.6 192 (m, 2H), 3.28 (m, 1H>, 3.11 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J s 12 Hz}. 2-64 (s, 6H), 2.15 <d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.03 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.73 (mt 2H), 1.24 (t, 3H, J = 6.B Hz); MS nafe 600.2 ( + 1). 93 MSm¾626.2( + 1}.
'? NMR 400 ??? (CD3OD) d 9.29 (s, br, 1H).8.07 (s, br, 1H), 7.96 <d, 1H, J=7.8 3H, J=¾.6 Hz), 0.98 (d, 6H, J=8.6Hz); MS /p?560.40( +1). 1H NMR 400 Hz (CD3OD) S 8.30 {a, br, 195 2.48 (ro, 1H), 220 (m, 1H), 1.27 {t, 3H. J*8.6 Hz); MS mz 546.40 (M * 1).
? NM 400 MHz (CD30D) S 8.37 (s, br 1H}, 2.28 (m, 1H), 1.35 (t, 3H, J=6.6 Hz), 1.01 {d, 6H, J=6.6 Hz); S mtz 560.40 ( + 1). *? NMR 400 MHz (C£¾OD) í 3.3G (s, br, 3H), 2.50 (m, 1HJ, 2.'25 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.75 {m, 2H), 1.50 { , 2H), 1.31 {t, 3H, J=7J- Hz); MS rafc 572.40 (M + 1 ). 204 MM-Ss- Js. 1[ 1 MSntó 532.40 '? N R 400 MKz (CD3OD) d 8.27 (s, br. 2.51 (m.1H), 2.23 (m, 1H), 1.31 (t, 3H, 3=7.2 Hz), 0.742 {s, br 1H), 0.32 (s, 2H), 0.00{s,2H); S m¾ 572.40 ( + ). ? NMR 400 MHz (C!¾OD) d 2A ¡&, br, 1H}, 8.07 (s, br.1H), 7.93 (d, 1H, J=8.4 1.30 (t, 3H, <J=7.2 Hz}, 0.73 {m, 1H), 0.31 (m, 2H>, 0.01(m, 2H); MS mz 572.40 QA + 207 MSnifc 545.40 (M + 1). 25 1H NMR 400 MHz (C¾OD) Í 8.30 (tf, 1H, - 231 - 25 241 O | || f |J MSmfc533.3(M + 1). ?? ?? 25 25 NMR 400 MHz (CD3OD) d 8.29 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.24 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H, HN N NH J*1 2, 7.8 Hz), 7.57 {m, 2H), 7.35 (t, 1H, O e J=7.2 Hz), 6.9B {d, 1H, J~9.0 Hz), 6.77 290 {dd, 1H, J=3.0, 9.0 Hz), 4.18 (t, 2H, J= .S Hz), 3.82 {s, 3H), 3.5S (m, 2H), 3.17 ft 2H, J=4.8 Hz). 3.3 <s, 1H), 3.01 (m. 2H}. Z53 (s, 3H), 1.S2 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.53 (m, 1H); m + 1) ?? ?? ?? 25 - 256 - - 257 - ?? B (d, 1H, Hz).7.86 1H>.7.46 2H), 3.75 3H); MS 25 25 MS m/z 635.20 / 637.20 (M + 1) MS m/z 456.10 /458.ia{ + 1) MS m/z 472.10/474.10 ( + ) MS m/z 585.20 / 587.20 ( + 1) MS m/z 571 ZO 1573.10 (M ÷ 1} US mtz 48.10/ 450.10 {M + 1) MS miz.527.20 / 529.20 ( + 1 ) MS miz 492, 10 / 494.10 (M + } MS mfz 508.00 / 510.05 (M-M) MS m/z 607.10 / 609.10 (M + 1) MSmfe 563.10 / 565.10 (M + 1) MS mfe 487.10/489.10 (M + 1) 25 390 391 392 393 1 H>.5.16 ím.1H).4.01-3.68 ím.3H), 3.48- 94 MS m/z 587.40 / 589.40 {M + 1) 95 MS mfe 573.40 / 575.40 {M + ) 1H).6.46 fm.1H).5.19 fm.1 ).4.04 (m, MS mfe 57320 / 575.20 {M * 1 ) MS mfe 573.20 / 575.20 (M + 1 ) MS mfc 587.40/ 589,40 {M + 1) MS mfe 573.40 / 575.40 ( + 1) MS m/z 587.40 / 589.40 <M + 1) MS mfe 586.40 / 588.40 (M + 1) MS m/z 586.40 /588.40 (M + 1) 25 4G8 409 410 411 412 MS m/z 588.50 / 590.40 {M + 1 } 413 MS vnfz 637.50 / 639.50 (M + 1) i 25 US m/z 541.40 / 643.40 {M * 1) MS miz 505.40 / 507.40 {M + 1) MS m/z 667.30 / 669.30 (M + 1) MS mfe 632.30 / 634.30 {M + ) MS mfe 573.40 / 575.40 (M +· 1) 20 25 1). 20 25 25 25 ?? 20 25 25 25 Ejemplo 54: Análisis de quinasa ZAP-70 libre de célula El análisis de quinasa ZAP-70 se basa en transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo (FRET). 80 nM ZAP-70 se incuban con 80 nM Lck (quinasa de tirosina de proteína de célula T linfoide) y 4 µ ATP en regulador de quinasa ZAP-70 (20 mM Tris, pH 7.5, 10 pM Na3V04, 1 mM DTT, 1 m MnCI2, 0.01 % BSA, 0.05 % Tween-20) por 1 hora a temperatura ambiente en un tubo de polipropileno siliconizado. Después, el inhibidor Lck selectivo PP2 (1 -tert-butil-3-(4-cloro-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamina; Alexis Biochemicals) se agrega (concentración final 1 .2 µ?) y se incuba por un adicional de 10 min. 10 µ!_ de esta solución se mezcla con 10 pL de péptido biotinilado LAT-1 1 (1 µ?) como substrato y 20 µ?_ de diluciones seriales y se incuban por 4 horas a temperatura ambiente. La reacción de quinasa se termina con 10 µ? de una solución EDTA de 10 m en regulador de detección (20 mM Tris, pH 7.5, 0.01 % BSA, 0.05 % Tween-20). 50 pL de anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio (Eu-PT66; concentración final 0.125 nM); y 50 µ? streptavidin-alloficocianina (SA-APC; concentración final 40 nM) en regulador de detección se agregan. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente se mide la fluorescencia en el contador Multilabel Counter (Wallac) a 665 nm. Los valores antecedentes (control bajo) se obtienen en la ausencia de muestras prueba y ATP y se substraen de todos los valores. Las señales obtenidas en la ausencia de muestras prueba se toman como 100% (control alto). La inhibición obtenida en la presencia de compuestos prueba se calcula como inhibición porcentual del control alto. La concentración de los compuestos prueba resultando en 50% inhibición (IC50) se determina de las curvas de respuesta a dosis. En este análisis, los agentes de la invención tienen valores IC50 en el rango de 10 nM a 2 µ , preferentemente de 10 nM a 100 nM. La quinasa ZAP-70 recombinante se obtiene como sigue: Un ácido nucleico que codifica ZAP-70 de humano de longitud completa (GenBank #L05148) se amplifica de una biblioteca de cADN Jurkat por RT-PCR y se clona en el vector pBluescript KS (Stratagene, California, USA). La autenticidad de la inserción de cADN ZAP-70 se valida por análisis de secuencia completa. Este plásmido donador se utiliza entonces para construir un vector de transferencia de baculovirus recombinante en base al plásmido pVL1392 (Pharmingen, California, USA) caracterizando además una marca hexahistidina de terminal N. Después de la co-transfección con ADN viral AcNPV, 10 aislados virales independientes se derivan a través de la purificación de placa, amplifican a escala pequeña y subsecuentemente se analizan para expresión de ZAP-70 recombinante por Western Blot usando un anticuerpo anti-ZAP-70 comercialmente disponible (Clona 2F3.1 , Upstate Biotechnology, Lake Plácido, NY, USA). En la amplificación adicional de una placa recombinante positiva, las reservas de virus concentradas se preparan y utilizan para infección de células Sf9 en medio SF900 II libre de suero (Life Technologies, Basel, Suiza) bajo condiciones optimizadas, definidas. La proteína ZAP-70 se aisla del lisato de células Sf9 infectadas por cromatografía de afinidad en una columna Ni-NTA (Qiagen, Basel, Suiza). ZAP-70 marcado con His recombinante también está disponible de PanVera LLC, adison, Wisconsin, USA. LAT-1 1 (enlazador para activación de célula T): El péptido biotinilado LAT-1 1 (Biotin-EEGAPDYENLQELN) utilizado como un substrato en el análisis de quinasa ZAP-70 se prepara en analogía a métodos conocidos de la síntesis de péptido. El grupo N-a Fmoc de Fmoc-Asn (Trt)-oximetil-4-fenoximetil-co(pol ¡estiren o- 1 %-divinil-benceno), contenido de Asn aprox. 0.5 mmol/g, se separa usando piperidina, 20% en DMF. Cuatro equivalentes por grupo amino de aminoácido Fmoc protegido en sus cadenas laterales [Asp (OtBu), Glu (OtBu), Asn (Trt), Gin (Trt) y Tyr (tBu)] se acoplan usando DIPCDI y HOBt en DMF. Después del ensamble completo de la cadena de péptido el grupo protector Fmoc terminal se remueve con piperidina en DMF como antes. Ácido L(+)-biot¡nil-aminohexanóico se acopla entonces al grupo amino terminal utilizando usando DIPCDI y HOBt en DMF usando cuatro equivalentes de los reactivos por cuatro días a RT. El péptido se separa de la resina de soporte y todos los grupos protectores de cadena lateral se remueven simultáneamente al utilizar un reactivo consistiendo de 5% dodecilmetilsulfuro y 5% de agua en TFA por dos horas a RT. Las partículas de resina se filtran, enjuagan con TFA y el producto se precipita de los filtrados combinados por la adición de 10 a 20 volúmenes de éter dietilo, enjuaga con éter y se seca. El producto se purifica por cromatografía en una columna de sílice de poro amplio C-18 utilizando un gradiente de acetonitrilo en 2% ácido fosfórico acuoso. Las fracciones conteniendo el compuesto puro se recolectan, filtran a través de una resina de intercambio de anión (Biorad, forma de acetato AG4-X4) y se liofiliza para dar el compuesto del título. US: 1958.0 (M-H)"1 Ejemplo 56: Análisis de crecimiento de célula tumoral independiente de la sujeción Las células 4T1 de carcinoma de mamífero de ratón (5 x 103) se colocan en placas de 96 cavidades de unión ultra baja (#3474, Corning I nc.) en 100 µ? medio modificado de Dulbecco conteniendo 10% FBS. Las células se cultivan por 2h y los inhibidores se agregan a varias concentraciones en una concentración final de 0.1 % DMSO. Después de 48 h, el crecimiento celular se analiza con el equipo 8 de conteo celular (Wako Puré Chemical), que utiliza una sal de tetrazolio soluble en agua WST8. Veinte pL del reactivo se agrega en cada cavidad y las células se cultivan además por 2 h. La densidad óptica se mide a 450 nm. La concentración del compuesto causando 50% de inhibición de crecimiento se determina. Ejemplo 59 Actividad in vivo en el modelo de xenoinjerto de ratón desnudo: Ratones desnudos BALB/c macho y hembra (5-8 semanas de edad, Charles River Japan, Inc. , Yokohama, Japón) se mantienen bajo condiciones estériles con agua y se alimentan ad libitum. Los tumores se inducen por inyección subcutánea de células tumorales (estirpe de célula epitelial humana MIA PaCa-2; Colección Europea de Cultivos Celulares (ECACC); Salisbury, Wiltshire, UK, N úmero de Catálogo 85062806; estirpe de célula de un macho Caucásico de 65 años de edad; estirpe de célula de carcinoma pancreático de humano sin deferenciar) en el flanco izquierdo o derecho de ratones bajo anestesia Forene® (Abbott Japan Co. , Ltd, Tokio, Japón) . El tratamiento con el compuesto prueba se inicia cuando los volúmenes de tumor promedio alcanzaron aproximadamente 1 00 m m3. El crecimiento del tumor se mide dos veces por semana y 1 día después del último tratamiento al determinar la longitud de dos ejes perpendiculares. Los volúmenes del tumor se calculan de acuerdo con métodos publicados (ver Evans et al., Brit. J. Cáncer 45, 466-8 , 1982) . La eficacia anti-tumor se determina como el incremento promedio en volumen de tumor de los animales tratados dividido por el incremento promedio en volumen de tumor de los animales sin tratar (controles) y, después de la multiplicación por 1 00, se expresa como delta T/C [%]. La regresión de tumor se reporta como los cam bios promedio de volumen de tumor de los animales tratados divididos por el volumen de tumor promedio al inicio del tratamiento y, después de la multiplicación por 100, se expresa como regresión [%]. El compuesto prueba se administra oralmente diariamente con o sin temporadas de fármacos. Como una alternativa para la estirpe de célula MIA PaCa-2, otra estirpe de célula puede también utilizarse en la línea de la misma manera, por ejemplo: La estirpe de célula de carcinoma de mama 4T1 (Número ATCC CRL-2539; ver también Cáncer, 88(12 Supple.) 2979-2988, 2000) con ratones BALB/c hembras (inyección en la pata del mamífero). En la base de estos estudios, un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la invención muestra eficacia terapéutica especialmente contra enfermedades proliferativas en respuesta a una inhibición de una quinasa de tirosina. Ejemplo 60: Tabletas Las tabletas comprendiendo 50 mg de ingrediente activo, por ejemplo, uno de los compuestos de la fórmula I descritos en los Ejemplos 1 a 131 , y teniendo la siguiente composición se preparan en manera común. Composición I ngrediente activo 50 mg Almidón de trigo 150 mg Lactosa 125 mg Ácido silícico coloidal 12.5 mg Talco 22.5 mg Estearato de magnesio 2.5 mg Total: 362.5 mg Preparación El ingrediente activo se mezcla con una porción del almidón de trigo, con la lactosa y el ácido silícico coloidal y la mezcla se forza a través de una criba. Una porción adicional del almidón de trigo se hace en una pasta, en un baño de agua, con cinco veces la cantidad de agua y la mezcla en polvo se mezcla con la pasta hasta que se obtiene una masa ligeramente plástica. La masa de plástico se presiona a través de una criba de aproximadamente 3mm de tamaño de malla y se seca, y los granulos secos resultantes se forzan de nuevo a través de una criba. Después el resto del almidón de trigo, el talco y el estearato de magnesio se mezclan y la mezcla se comprime para formar tabletas pesando 145 mg y teniendo una parte de rompimiento. Ejemplo 61 : Cápsulas suaves 5000 cápsulas de gelatina suaves comprendiendo cada una 50 mg de ingrediente activo, por ejemplo uno de los compuestos de la fórmula I descrito en los Ejemplos 1 a 131 , se preparan en manera común. Composición: Ingrediente activo 250 g Lauroglicol 2 litros Preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglikol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A. , Saint Priest, Francia) y se tritura en un pulverizador húmedo a un tamaño particular de aprox. 1 a 3 pm. 0.41 9 g de porciones de la mezcla se distribuyen entonces en cápsulas de gelatina suave utilizando una máquina de llenado de cápsula.
Resultados Biológicos: Ejemplo FA Pho Crecimiento Migración de IGF- IC50 (nM) s ICSO (µ?> h lC50 (nM) célula T 1RIC50 (nM) IC50 (nft5) 1.00 140 ' 0.7 >10 2.00 13 1.2 3.01 44 0.34 > 0 3.02 36 0.85 4 3.03 9.1 0.14 0.8 3.04 32 0.53 2 3.05 21 0.17 2 >10 3.06 13 0. 1 2 3.07 16 0.45 2 3.08 74 0.3 6 3.09 48 0.5 0.7 3.10 52 0.95 >10 3.11 9 0.04 0.3 02 3.12 5.4 0.01 1 3.13 58 1.7 0.6 0.74 3.14 54 0.4 5 3.15 7 0.02 0.8 0.94 3.16 48 1.1 3 <0.0 3.17 2.8 0.03 0.2 3.18 130 1.5 9 3.19 6.8 0.35 0.8 0.1 320 16 0 2 0.3 322 120 0.9 2 323 38 0.39 0.5 324 64 3.5 5 325 22 0.3 0.3 0.81 3.26 50 0.79 2 3,28 43 0.71 0.7 3.29 89 0.6 >10 3.30 69 0.6 3 3.31 13 1.1 5 0,49 02 3.32 14 0.18 0.12 0.O 3.33 2.9 0.03 0.05 0.13 0.1 0.0 3.34 7 0.1 0.24 3.35 13 0,02 0.17 0.8 3.55 3.36 43 1.8 2.8 3.37 39 1.1 2.6 3.38 64 1.7 3.8 3.39 2 0.02 0.03 0.09 3.40 S >10 0.9 3.41 22 >10 0.43 3.42 29 0.35 0.3 3.43 5.6 0.2 0.11 027 3.44 11 0.05 0.09 0.09 3.45 0,9 0.02 0.02 3.46 4 0.1 0.18 0.3 3.47 1 0.1 0.06 3.48 7 0.07 0.3 0.21 3.49 39 10 0.39 3.50 13 0.12 1 1.19 3.51 29 0.2 0.4 0.41 3.52 29 0.42 2 3.53 6 0.07 0.21 O.0 3.54 0.9 0.01 0.07 3.55 34 >1Q 3 3.56 28 0.53 0.15 3.57 28 0.61 3 3.58 21 0.08 0.3 0.14 3.59 95 1.2 >10 3.60 90 0.93 2 3.61 12 10 >10 3.62 63 >10 >10 3.63 27 >to >10 02 3.64 5 0.13 0.7 3.65 8 0.08 0.1 0.15 3.66 1 0.08 0.07 0.25 3.67 6 0.38 0.39 3.68 5.5 0.2 0.63 1 0.5 3.69 4 0.2 0.11 3.70 3.5 0.02 0.13 3.71 11 0.05 0.06 3.72 2.1 0.1 0.06 3.73 11 0.03 0.29 1.63 3.74 15 0.1 0.15 3.75 72 0.5 1.3 3.76 15 0.29 1.3 0.7 3.77 65 >10 3 3.78 10 >10 022 3.79 5 1.3 0.12 3.80 12 022. 0.45 5 3.81 21 0.52 0.98 >10 3.82 4.8 0.2 0.07 3.83 20 0.08 0.32 0.68 3.84 10 1 0.08 6.00 110 0.35 5 0.0 7.00 5.3 0.21 0.47 0.19 7.01 4.7 0.6 0.54 0.19 7.02 7.5 0.1 0.36 0.77 7.03 2.9 0.3 0.39 0.27 7.04 5.2 Í 0 3 7.05 6.2 0.3 0.2 025 02 7.06 17 0.8 1.09 7.07 4.1 0.9 0.18 7.08 8.7 0.8 1 7.09 8.2 1 0.B5 7.10 6.6 1 0.98 7.11 2.5 0.6 1.2 0.77 7.12 1.9 0.9 1 0.3 0.62 7.13 5.6 0.8 1.22 7.14 7.6 0.3 0.36 0.33 7.15 4.5 0.06 0.19 0.26 7.16 6.4 0.2 0.42 7.17 4.3 0.7 0.69 7.18 6.2 0.5 0.7 7.19 13 0.33 7.20 2.5 >10 0.1 7.21 3.3 >10 0.46 7.22 25 0.48 7.23 1.4 0.25 7.24 5.1 0.09 7.25 13 0.2 0.73 7.25 2 >10 0.57 756 4.1 0.15 7.27 21 0.5 0-22 7.28 34 1 0.15 7.29 57 2 0.48 7.30 2.1 0.3 8.01 6.6 0.6 0.33 8.02 2.4 0.5 0.99 8.03 13 0,22 1 >10 8.04 6 >10 1.1 9.01 22 0.36 1 0.6 9.02 15 0.5 0.81 9.03 18 0.1 0.37 9.04 13 0J2 0.73 9.05 22 0.36 1.6 0.6 9.06 23 3 0.4 0.3 9.07 17 >10 0.26 10.01 39 1 0.44 10.02 26 0.9 1.06 10.03 23 0.9 2.4 11.01 9 0.7 0.85 11.02 4.1 0.8 0.69 11.03 26 0.41 G.1 11.04 4.3 >10 3.2 0.2 12.01 2.5 0.09 0.4 12.02 1.6 0.05 12.03 2.3 0.25 12.04 1.1 0.14 12.06 2.6 Í3.01 65 0.81 1.47 0.2 14.01 15 0.2 14.02 190 2 1.1 14.03 30 10 1.01 14.04 18 0.54 14.05 37 >10 1 14.06 63 10 1.11 14.07 7.5 0.2 1.4 16.01 15 10 0.47 15.02 21 >10 0.66 15.03 44 2 1.67 f6.01 44 >10 4 18.02 6 >10 0.6 16.03 21 3 >10 16.04 ?.e >10 0.92 16B 11 3 7 16.C 23 0.9 >10 1S.01 19 >10 1.29 02 19.01 <1 0.2 0.3 1.41 9 19.02 1.8 0,13 0.38 0.91 19.03 <1 0.3 0.09 0.64 19.04 1.6 0.2 034 0.14 0.0 19.05 1.8 0.2 0.67 0.47 7 19.06 5 1 0.7 19.07 2.1 0.3 0.11 0.2 19.08 3.2 0.03 0.4 0.13 9 19.09 1.3 0.17 0.39 0.3 0.48 19.10 1.3 0.06 0.58 1.02 19.11 38 >10 2 19.12 9 >10 0.7 0.63 19.13 2.5 0.3 1.1 19.14 2.6 0.4 1.13 0.44 19.15 3,1 0.5 0.36 19.16 2.3 0.7 1.1 19.17 1 >10 0.17 19.18 7 0.13 0.87 19.19 S.7 0.4 19.20 16 0.03 0.07 023 19.21 84 >10 1.71 19.22 ?? 0.12 0.51 19.23 6.4 0.7 0.71 19,24 1.8 0.05 0.12 19.25 72 1 0.49 024 26 6.1 0.1 0.3 19.27 1.5 0.3 0.4 19.28 4.8 0,1 0.12 0.3 0.46 19.29 1.9 19.30 <1 0.06 0.1 19.31 1.8 0.4 0.38 19.32 1.4 02 0.31 .2 0.01 10 0.3 0.18 0 0.7. 5 0.7 0.02 9 0.12 0.17 0.52 5 0.03 42 0-4 2.5 2.78 0.04 23 0.58 1.9 0.05 6.8 0.87 1.46 0.06 d 0.36 0.14 49 0.07 3 0.1 0.05 0.38 0.2 0.08 6.8 0.17 0.?5 9 0.09 2 0.3 0.01 0.10 2 0.1 0.02 0.11 26 2 0.4 0.12 9.5 0,13 6.3 0.04 20,14 33 0.32 20.15 14 0.4 0.97 0.3 20.16 7.5 0.06 20.17 2 0.14 20.18 15 0.81 20.19 23 0.21 3.1 20.20 0.1 2 20.21 26 3 0.68 20.22 8 >10 0.19 20.23 30 0.49 3 20.24 19 0.48 2 20.25 ?.2 0.21 0.06 20.26 5.3 0.76 0.27 20.27 12 0.85 0.05 0.29 20.28 9.2 0.17 0.08 0.42 20.29 6.1 0.2 0.05 0.31 20.30 7.6 0.3 0.08 0.67 20.31 39 0.5 20.32 13 0.11 20.33 2.5 0.38 20.34 13 1 0.12 20.35 8.7 0.09 0.09 0.15 21,01 1 0.07 0.19 0.47 21,02 8.5 0,33 >10 21.03 1.7 0.3 0.3 21,04 1.8 0.05 0.3 22.01 43 >10 >10 22.02 26 1 3 22.03 6.6 0.09 0.15 0.26 0.6 23.01 3.4 0.6 0.2 G.53 3 23.02 1.5 0.2 0.4 0.8 23.03 1.7 1 1.12 0.82 23.04 1.2 0.9 1.07 0.6 23.05 1.9 0 0.59 23.06 16 1 0,57 23.07 2.1 3 0.84 23.08 6.7 0.3 0.49 23.09 2.1 0.2 0.28 24.01 3.6 0.11 0.44 0.05 24.02 2.1 0.5 0.11 0.39 24.03 1 0.3 1.08 25.01 8.5 3 1 25.02 3 0.4 0.13 0.64 26.01 4.4 0.05 0,35 0.29 0.0 26.02 1.9 0.03 0.12 0,39 9 26.03 1.4 0.1 0.13 0.23 02 26.04 4.9 0.05 0.43 1.16 9 26.05 2.1 0.09 0.23 1.5 26.08 4.4 0.1 0.35 26.07 11 0.5 0.95 26,08 2.9 0.01 0.18 26.09 2.3 0.04 0.22 26.10 2 0.01 0.14 26.11 4.4 0.4 0.78 0.5 26.12 3.7 0.2 0.19 26.13 1.6 02 0.44 25.14 5 0.19 26.15 6.9 1.2 0.08 0.07 26.16 d 0.32 2 02 26.17 17 0.3 0.1 6 26.18 1.3 6 1.17 26,19 9.2 0.43 0.79 26.20 10 0.14 0.22 0.6 0.49 26.21 U 0.1 0.49 26-22 <1 0.1 058 26,23 1.4 0.3 0.09 0.3 0.18 26.24 1 0.5 0.48 0.9 26.25 <1 0.6 0.73 0.3 26.26 ?.d 0,2 0.07 0.34 26.27 4.8 0.6 1.49 26.28 2.1 0.5 1.52 26.29 <1 0.31 0.26 26.30 4.4 1 0.76 26.31 2 0.3 0.16 26.32 1.6 0.05 0.6 26.33 02 4 0.06 3 .2 26.34 7 0.1 0 5 26.35 4.5 0.05 0.3 0.0 28.38 1.9 0.07 9 26.37 <1 26.38 <1 26.39 3.1 27.01 14 0.06 0.47 27.02 5.1 0.5 1.1 27.03 6.3 >10 0.5ß 27.04 11 0.1 0.27 27.05 8.2 0.04 0.3 27.06 1 0.08 0.31 27.07 5.5 2 0.57 27.08 9.3 0.6 0.75 27.08 4.2 0.5 0.36 28.01 12 0.3 0.46 0.3 28.02 1.9 0.08 0.44 3.71 28.03 7.4 0.07 0.29 28.04 7.5 0.3 0.3 28.05 6.7 0.1 0.12 1.39 28.06 17 0.6 0.56 28.07 47 3 >10 28.08 4.6 0.4 0.37 28.09 3.1 0.5 0.36 28.10 20 3 1.85 28.11 4.2 0.5 0.63 28.12 3.2 0.3 0.43 0.1 28.13 7.8 0.1 0.55 0.2 9 28.14 3 0.1 1.44 28.15 10 0.5 0.69 2B.16 11 0.11 1 ' 0.6 28.17 15 0.16 1.9 28.18 9.1 >10 2.03 28.19 3.7 0.5 0.14 28.20 4.4 2 0.4 28.21 1.3 0.1 0.23 28.22 1.3 0.1 0.3 28.23 5.9 0.5 0.28 28.24 2.9 0.2 0.09 2.57 28.25 3.9 0.04 0.13 28.26 6,6 0.2 0.57 28.27 2.4 0.3 0.42 0.5 28.28 5.2 0.4 0.52 1 28.29 1 0.4 0.36 28.30 2.3 0.9 0.11 28.31 7.4 0.06 1.06 29.01 13 0.7 2.2 0.09 29.02 3.3 0.7 1.1 29.03 5.6 0.1 0.99 30.01 22 0.2 0.89 30.02 12 0.2 0.47 30.03 19 0.5 0.68 30.04 25 0.3 0.99 30.05 8.5 2 0.29 30.06 15 1 1.03 30.07 8.8 0.6 0.47 31.01 30 >10 1.6 31.02 31 0.28 0.29 0.42 32.01 4.1 0.1 0.29 32.02 5.9 0.05 0.37 0.12 33.01 2.5 0.08 0.25 33.02 5.2 0.06 0.25 0.1 34.01 8 0.1 0.37 0.28 34.02 11 0.08 1-17 34.03 33 0.19 2.25 34.04 13 >10 1.22 34.05 51 0.36 5.1 34.0S 14 >10 3 34.07 27 >10 2.7 34.08 8.7 >10 1.9 35.01 6,8 >10 1.43 35.02 6.1 0.7 0.23 51,00 8.1 3 0 01 0.19 0.2 52.00 13 0.2 0.41 „ a

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. compuesto de la fórmula en donde R se selecciona de arilo C6-i o, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3.12 y heterocicloalquilo C3- 1 0; cada uno de R°, R1 , R2, y R3 independientemente es hidrógeno, alquilo d-Cs, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci -C8, arilo C5-C10 alquilo C^Cs, hidroxialquilo d-Cs , aicoxi C-,-C8 alquilo d-Cs, am ino alquilo 0·,-08, haloalquilo Ci-C8, arilo C5-C1 0 substituido o sin substituir, heterociclilo substituido o sin substituir de 5 o 6 miembros comprendiendo 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S , hidroxi, aicoxi d-Cs, hidroxi aicoxi Ci -C8, aicoxi d-C8 aicoxi d-C8, halo aicoxi Ci -C8, aril C5-C1 0 aicoxi d-Cs substituido o sin substituir, heterocicliloxi substituido o sin substituir, heterociclilo substituido o sin substituir aicoxi d-C8, amino substituido o sin substituir, aiquiltio d-C8, alquilsulfinilo d-C8, alquilsulfonilo Ci-C3, arilsulfonilo C5-C1 0, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo d-C8 l carbamoilo substituido o sin substituir, sulfamoilo substituido o sin substituir, ciano, nitro, -S(O)0-2N R12R13, -S(0)o-2Ri 3, -N R12S(0)o.2Ri 3 , -C(0)NR12R1 3 ) -C(0)R1 3 y -C(0)OR13; en donde R-i2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C-i -6¡ y R-13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 .y cicloalquilo C3-12; o R° y R , R1 y R2, y/o R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros comprendiendo 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R4 es hidrógeno o alquilo Ci-C8; cada uno de R5 y R6 independientemente es hidrógeno, alquilo C^-C8, alcoxi C^-Cs alquilo C^Cs, haloalquilo C†-C8, alcoxi C C3, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C<i-C8, carbamoilo substituido o sin substituir, ciano, o nitro; R no se substituye o se substituye por R7, R8, R9, R10, y R'io', R7, R8, Rg, R10, o '10 es un substituyente independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C-i-Cg, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 alquilo C†-C8, arilo C5-C 0 alquilo C Cs, hidroxialquilo C^-Cs, alcoxi C-i-Cs alquilo C^Cs, amino alquilo C^-C8, haloalquilo C^-C8, arilo C5-C 0 substituido o sin substituir, heterociclilo substituido o sin substituir de 5 o 6 miembros comprendiendo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, hidroxi, alcoxi C†-C8, hidroxi alcoxi C^Ce, alcoxi C†-C8 alcoxi C^-Cs, halo alcoxi C^-C8, amino alcoxi C-i-C3 substituido o sin substituir, arilo C5-C10 alcoxi Ci-Cs substituido o sin substituir, heterocicliloxi substituido o sin substituir, heterociclilo alquilo C-i-C8 substituido o sin substituir, heterociclilo alcoxi C†-C3 substituido o sin substituir, amino substituido o sin substituir, alquiltio C|-C8, alquilsulfinilo C-i-Cs, alquilsulfonilo C -CS, arilsulfonilo C5-C10L heterociclosulfonilo, halógeno, carboxi, alquilcarbonilo alcoxicarbonilo 0·,-08, carbamoilo substituido o sin substituir, sulfamoilo substituido o sin substituir, ciano, nitro, -S(O)0-2NR12R13, -S(O)0-2R 2, -C(0)Rn, -OXR , -NR12XR11f -NR12XNR12R13, -OXNR12R13, -OXOR12 y -XRn; o dos substituyentes adyacentes en R pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; X es un enlace o alquileno C1-6; y Rn es independientemente seleccionado de arilo C6-io, heteroarilo C5- 10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-i0; y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de Rn es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C1-6, heterocicloalquilo C3- 0 alquilo C0-4 opcionalmente substituido con alquilo C1-6, -C(0)R12, -C(0)NR12Ri3, -XNR12R13, -NR12XNR 2Ri3 y -NR12C(0)Ri3; en donde X es un enlace o alquileno C -6; R12 y Ri3 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo C -6; y sales de los mismos en el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de quinasa tirosina de quinasa de linfoma anaplástico (ALK). 2. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, en donde R° o R2 independientemente es hidrógeno, alquilo C,-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo C^-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo CrC8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C 0 substituido o sin substituir, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N , O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi Ci-C8, por ejemplo, metoxi , etoxi o isopropoxi , halo alcoxi Ci-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -metil-4-piperidiloxi, heterociclilo d -C8 alcoxi substituido o sin substituir, por ejem plo, 2-( 1 -¡midazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquilsulfonilo Ci -C8, por ejemplo, metilsulfonilo, halógeno, por ejem plo, fluoro o cloro, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, ciclohexilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonil o morfolinocarbonilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo o dimetiisulfamoilo; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino o 1 -metil-4-piperidiloxi, -S(0)o-2N R12R1 3, -S (O)0-2Ri 3, -N R1 2S(O)0- Ri 3, C(0) NR 2Ri3 , y -C(0)OR 3 en particular hidrógeno; R1 es hidrógeno, alquilo C^-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo C^ -Cs, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C^ -C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10 substituido o sin substituir, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 o 6 miem bros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C^-C3, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, halo alcoxi C-¡-C3, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C1 0 por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -met¡I-4-piperidiloxi, heterociclilo alcoxi d-C8 substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(l -imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquilsulfonilo C|-C8, por ejemplo , metilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, ciclohexilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonil o morfolinocarbonilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoil o dimetilsulfamoil; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, 1 -metiI-4-piperidiniloxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, en particular hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo por ejemplo, metilo o etilo, hidroxialquilo Ci -Cs, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C -C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S , por ejemplo, 2-pirroIidonilo o S,S-dioxoisotiazolidinilo , alcoxi C^ -Ce, por ejemplo, metoxi , amino substituido, por ejemplo, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino , alquilsulfonilo C†-C8, por ejemplo, metilsulfonilo, propil-sulfonilo, ciclohexil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, arilsulfonilo C5-C1 0, por ejemplo, fenilsulfonilo, halógeno, por ejem plo, fluoro o cloro, carboxi, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, carbamoilo, metilcarbamoilo, etil-amino-carbonilo o dimetilcarbamoilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo, propilsulfamoilo, isopropilsulf amollo, isobutilsulfamoilo, ciclopropilmetil-sulfamoilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo o morfolinosulfonil dimetil-sulfamoilo, etil-sulfamoilo, 1 -etil-propil-sulfamoilo, ciclopentil-sulfamoilo, ciclobutil-sulfamoilo; preferentemente sulfamoilo, metilsulfamoilo o propilsulfamoilo; cada par de substituyentes adyacentes R° y R1 , o R1 y R2, o R2 y R3 son -CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-NH-CO-, -CH2-CO-NH-, -CH2-CH2-CO-NH-, -CH2-NH-S02-, -CH2-CH2-NH-S02-, -CH2-S02-NH-, -CH2-CH2-S02-NH-, -CH2-CH2-S02-, -CH2-CH2-CH2-S02-, -0-CH2-0-, o -0-CF2-O-, y tales pares en donde hidrógeno en NH se reemplaza por alquilo C C8; preferentemente el par de substituyentes adyacentes R° y R1 , o R y R2 siendo -0-CH2-0-, y el par de substituyentes adyacentes R2 y R3 siendo -CH2-NH-CO- o -CH2-N H-S02-. R4 es hidrógeno o alquilo Ci-C8, por ejemplo, metilo; preferentemente hidrógeno; R5 es hidrógeno; alquilo Ci-C8, por ejemplo, metilo o etilo, halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, haloalquilo C^-Ce, por ejemplo, trifluorometilo, ciano o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, trifluorometil o nitro; en particular cloro o bromo; R6 es hidrógeno; cada uno de R7 y R9 independientemente es hidrógeno, alquilo 0·,-03, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo CrC8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, alquilocarbonilo Ci-C8, por ejemplo metilcarbonilo, aminoalcoxi , por ejemplo dietilaminoetoxi, haloalquilo C-pCs, por ejem plo, trifluorometilo, arilo C5-C10 substituido o sin substituir, por ejemplo, feniio o metoxifeniio, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N , O y S , por ejemplo , morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C†-C5, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, halo alcoxi Ci-C3, por ejemplo, trifluorometoxi , ariloxi C5-C 0, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -metil-4-piperidiIoxi, heterociclilo alcoxi C^-C8 substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(1 -¡midazolil) etoxi , 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquilsulfonilo Ci-C8, por ejemplo, metilsulfonilo, heterociclosulfonilo, por ejemplo piperazinilsulfonilo, heterociclocarbonilo, por ejemplo, metilpirerazinilcarbonilo, ciano, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejem plo, ciclohexilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfoimocarbonilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo o dimetilsulfamoilo; preferentemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, feniio, metoxifeniio , piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi , fenoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1 -imidazolil)etoxi, ditnetilamino, fluoro, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o ciciohexilcarbamoilo; R8 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo C-i -C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo , haloalquilo C-i-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, heterocicliloalquilo, por ejemplo, metilpiperazinoetilo, heterociclilocarbonilo, por ejemplo, piperazinocarbonilo, heterociclilo alquiloamino d -C8, por ejemplo, piridiletil(metil)amino , alcoxi C Cs, por ejemplo, metoxi , etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C^-Ca, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C-io, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -metil-4-piperidiloxi, heterociclilo alcoxi CrC8 substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(1 -imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, alquilamino C-rCs-alquMamino Ci-C8, por ejemplo, dimetilamino-propilamino, alquilsulfonilo Ct-C8, por ejemplo, metilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, ciciohexilcarbamoilo, piperidinocarbonilo , piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo , metilsulfamoilo o dimetilsulfamoilo, ciano, o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino , morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 1 -metil-4-piperidiloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfoIinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, fluoro, cloro, sulfamoilo o nitro; R10 es hidrógeno, alquilo C-\-C&, por ejem plo, metilo, etilo o butilo, hidroxi, ciano, hidroxialquilo Ci-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalq uilo Ci-C8, por ejemplo, trifluorometilo, alcoxi C^-C8, por ejemplo, metoxi o etoxi, cicloalquiloalcoxi, ariloxi, haloalcoxi C^Ce, heterocililoalcoxi substituido o sin substituir C-\ -C8, por ejemplo, 2-(1 -imidazolíl)etox¡, am ino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro; carboxi , carbamoilo, o sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo , metilsulfamoilo o dimetilsulfamoilo; preferentemente metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-( 1 -imidazolil)etoxi, metilamino, dimetilamino o fluoro; y cada par de substituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R 0, son -NH-CH=CH-, -CH=CH-N H-, -NH-N=CH-, -CH = N-N H-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2C(CHs)20-, CH=C(CH3)0-, -OCH2CH2O-, -( orfolinopropil) N-CH=CH-, -CH=CH-0-, -O-CH2-O-, o -O-CF2-O-; preferentemente el par de substituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 siendo -0-CH2-0- o el par de substituyentes adyacentes R9 y R 0 siendo -IMH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -0-CF2-0-. 3. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en donde R7, R8, R9, R10 y R'10 son etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propil-amino, metoxi-etoxi, -XRn , -C(0)R-,-i y -OXR ; en donde X es un enlace, metileno o etileno; Rn se selecciona de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanil y 1 ,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ilo; en donde R1 ( es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetil-metil-amino, 3-dimeti!amino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente substituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino. 4. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación , en donde R° o R2 independientemente es hidrógeno, alquilo C -C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi Ci-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -metil-4-piperidilox¡, heterociclilo alcoxi C-rC8 substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(l -imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino o 1 -metil-4-piperidiloxi , en particular hidrógeno; R es hidrógeno, alquilo C^-Cs, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo Ci-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi Ci-C3, por ejemplo, metoxi, etoxi o ¡sopropoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -metil-4-piperidiloxi, substituido o sin substituir heterociclilo alcoxi Ci-C8, por ejemplo, 2-(1-imidazoIil)etox¡, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, 1 -metil-4-piperidiniloxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, en particular hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, por ejemplo, metilo o etilo, haloalquilo Ci-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, 2-pirrolidonilo o S,S-dioxoisotiazolidinilo, alcoxi Ci-C8, por ejemplo, metoxi, amino substituido, por ejemplo, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, alquilsulfonilo Ci-C8, por ejemplo, metilsulfonilo, arilsulfonilo C5-C10, por ejemplo, fenilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carboxi, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, carbamoilo, metilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo, propilsulfamoilo, isopropilsulfamoilo, isobutilsulfamoilo, ciclopropilmetil-sulfamoilo, 2,2, 2-trifluoroetilsuIfamoilo, ditnetilsulfamoilo o morfolinosulfonilo; preferentemente sulfamoilo, metilsulfamoilo o propilsulfamoilo; cada par de substituyentes adyacentes R° y R1 , o R1 y R2, o R2 y R3 son -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-S02-, -CH2-CH2-S02-, -0-CH2-0-, o -O-CF2-0-, y tales pares en donde hidrógeno en NH se reemplaza por alquilo C-|-C8; preferentemente el par de substituyentes adyacentes R° y R , o R y R2 siendo -0-CH2-0-, y el par de substituyentes adyacentes R2 y R3 siendo -CH2-NH-CO- o -CH2-NH-S02-. R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, haloalquilo (- -C8, por ejemplo, trifluorometilo, o nitro; preferentemente hidrógeno, cloro, bromo, trifluorometilo o nitro; en particular cloro o bromo; R6 es hidrógeno; cada uno de R7 y R9 independientemente es hidrógeno, alquilo Ci-Cs, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo Ci-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C1 0 substituido o sin substituir, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi Ci-Cs, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -meti!-4-piperidiloxi, heterociclilo alcoxi d-C8 substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(l -imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropox¡ o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro, carbamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, ciclohexilcarbamoilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarboniio, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo o dimetilsulfamoilo; preferentemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, o-, m-o p-metoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1 -imidazolil)etoxi, dimetilamino, fluoro, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarboniio o ciclohexilcarbamoilo; R8 es hidrógeno, alquilo C^ -Ce, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C^ -Cs , por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-Ci 0, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros substituido o sin substituir comprendiendo 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi Ci -C8 , por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, halo alcoxi por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi substituido o sin substituir, por ejemplo, 1 -metil-4-piperidiloxi, heterociclilo alcoxi C Ce substituido o sin substituir, por ejemplo, 2-(1 -imidazolil)etoxi, 3- morfoiinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino o dimetiiamino, halógeno, por ejem plo, fluoro o cloro, sulfamoilo substituido o sin substituir, por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo o dimetilsulfamoilo, o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 1 -metil-4-piperidiloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, fluoro, cloro, sulfamoilo o nitro; R10 es alquilo Ci-C8> por ejemplo, metilo, etilo o butilo, haloalquilo Ci-C8, por ejemplo, trifluorometilo, alcoxi C -C8, por ejemplo, metoxi o etoxi, substituido o sin substituir heterociclilo alcoxi Ci-C8, por ejemplo, 2-( 1 -imidazolil)etoxi, amino substituido o sin substituir, por ejemplo, metilamino o dimetiiamino, halógeno, por ejemplo, fluoro o cloro; preferentemente metilo , butilo, metoxi , etoxi, 2-( 1 -imidazolil)etoxi , metilamino, dimetiiamino o fluoro; y cada par de substituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R10, son -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, o -O-CF2-O-; preferentemente el par de substituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 siendo -0-CH2-O- o el par de substituyentes adyacentes R9 y R1 0 siendo -N H-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-o -0-CF2-0-. 5. Uso de un compuesto de la fórmula I en donde el compuesto se selecciona de un compuesto de los ejemplos 1 a 53. 6. Un compuesto de la fórmula con la condición de que no incluye ninguno de los compuestos de los ejemplos 1 a 52 inclusivos. en los cuales: n' se selecciona de 1 , 2 y 3; R't , se selecciona de arilo C6-io, heteroarilo C5-1 0, cicloalquilo C3-1 Z y heterocicloalquilo C3-Ci0; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R'i , es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 ) alcoxi-alquilo d.s-substituido, halo-alquilo C^e-substituido, halo- alcoxi C1-6 -substituido, -C(0)NR'5R'6 , -S(O)0-2NR'5R'6 , -S(O)0-2R'5, -C(0)R'4, -OXR"4, -NR'sXNR'sR' , -OXNR'sR'g , -OXOR'5 y -XR'4; en donde X' es un enlace o alquileno Ci-6; R's se selecciona de hidrógeno y alquilo d-ei R'Q se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-2 alquilo Ci.4; y R'4 es independientemente seleccionados de arilo C6- 0, heteroarilo C5_10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-10; y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R'4 es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C -6, heterocicloalquilo C3- 0-alquilo C0-4 opcionalmente substituido con alq uilo C1 -6, -C(0) NR'5R'6, -XNR'sR's, - R'eXNR^R'e y -NR'5C(0)R'6; en donde X es un enlace o alquileno C-,. e; R's y R'e son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo C -6; R'2 se selecciona de hidrógeno y halo, ciano, alquilo C1-6i halo-alquilo C -6-substituido; R'3 se selecciona de halo, -StO a R'gR'e, -S(O)0.2R'6, -NR'5S(O)0- 2R'e, -C(0)NR'5R'6, -C(0)R'6 y -C(0)OR'6; en donde R'5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C-i-6; y R'6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C -6 y cicloalquilo C3- 2; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, isómeros y profármacos de los mismos. 7. Un compuesto de la fórmula de acuerdo con la reivindicación 6 en el cual: n' se selecciona de 1 y 2; R'i se selecciona de arilo C6-io y heteroarilo C5- 0; en donde cualquier arilo o heteroaril de R-i es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C -6, alcoxi Ci. 6, -C(0)NR'5R'6, -OX'R , -C(0)R'4, -NR'sX'NR'sR'e, -OX'NR'sR's, -OX'OR's y -X'R'4; en donde X' es un enlace o alquileno C1-6; R'5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R'e se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-i2-alquiIo C1-4; y R'4 es heterocicloalquilo C3-i0 opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo Ci.e, halo-alquilo Ci-6-substituido, heterocicloalquilo C3-io-alquilo C0-4 opcionalmente substituido con alquilo C1-6, -CíOJNR'gR'e, -X'NR'sR'e, -NR'sX'NR'sR'e y -NR'5C(0)R'6; en donde X' es un enlace o alquileno C1 -6; R'5 y R'6 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo C1 -6; R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; R'3 se selecciona de halo, -SíOJo^NR'e 'e, -S(O)0-2R'6 , -NR'5S(Q)0. 2R'6, -C(0)NR'5R'6 y -C(0)OR'6; en donde R'5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C-i.e; y R'e se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-12 - 8. Un compuesto de la fórmula G de acuerdo con la reivindicación 6 o 7 en donde R'-, , se selecciona de fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R^ , es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propil-amino, metoxi-etoxi, -X'R , -C(0)R'4 y -OX'R'4; en donde X' es un enlace, metileno o etileno; R'4 se selecciona de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y ,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ilo; en donde R'4 es opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetil-metil-amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente substituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino. 9. Un compuesto de la fórmula G de acuerdo con la reivindicación 6, 7 u 8 en la cual R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; y R'3 se selecciona de halo, dimetil-sulfamoilo, isobutil-sulfamoilo, metil-sulfamoilo, etil-sulfamoilo, propil-sulfonilo, etil-amino-carbonilo, 1 -etil-propil-sulfamoilo, ciclopentil-sulfamoilo, isopropil-sulfamoilo, ciclohexil-sulfonilo, ciclopropil-metil-sulfamoilo, ciclobutil-sulfamoilo, isopropil-sulfonilo. 10. Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque el compuesto es un compuesto del ejemplo 53. 1 1 . Una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, como ingrediente activo junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. 12. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades neoplásticas y desordenes del sistema inmune. 13. Una combinación comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva, una cantidad según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y una o más substancias de fármaco adicionales, dicha sustancia de fármaco adicional siendo útil en el tratamiento de enfermedades neoplásticas o desórdenes del sistema inmune. 14. Un método para el tratamiento de enfermedades neoplásticas y desordenes del sistema inmune en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composición farmacéutica comprendiendo el mismo. 15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad que responde a la inhibición de FAK y/o ALK y/o ZAP-70 y/o IGF-IR. 16. El uso según la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad a tratarse se selecciona de enfermedad proliferativa. 17. El uso según la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad proliferativa a tratarse se selecciona de un tumor de, tumores de mama, renal, prostético, colorectal, tiroides, ovárico, pancreático, neuronal, pulmonar, uterino y gastrointestinal, así como también osteosarcomas y melanomas. 18. El uso según la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad a tratarse es una enfermedad inmune. 19. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de desorden inflamatorio y/o inmune. 20. Uso según la reivindicación 19, caracterizado porque el desorden inflamatorio y/o inmune se selecciona de rechazo de transplante, desórdenes de alergia y autoinmunes mediados por células inmunes incluyendo linfocitos T, linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, células germinales y eosinófilos. 21 . El uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque el compuesto es 2-[5-Bromo-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida o 5-Cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperid¡n-1 -il]-fenil}-N*4*-(2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamlna o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 22. El uso según cualquiera de las reivindicación 14 a 19, caracterizado porque el compuesto se selecciona de 2-[5-cloro-2- (2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida, N2-(4-[1 ,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-metoxi-fenil)-5-cloro-N4-[2-(propano-1 -sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina y 2-{5-Cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-bencenosulfonamida, o 5-Cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-fenil}-N*4*-(2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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