JP7390487B2 - 焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物、およびそれを含む薬学的組成物に関する。
癌は、世界的に死亡率が高い疾病であって、その発生頻度が次第に増えているにもかかわらず、現代医学で適切な治療方法が未だに開発できていない最も恐ろしい難病として知られている。現在開発された抗癌剤は、主に細胞成長メカニズムを抑制するかまたは細胞死滅を誘導するメカニズムと関連した薬物であって、癌細胞だけでなく、正常細胞にもその影響を及ぼして細胞毒性を示すなどの副作用がある。近年、医生物学および分子生物学的技術が発達するにつれ、癌細胞ならではの固有特性が明らかになり、ゲノム塩基配列の分析を介してこのような特性に関与する新しい分子レベルの標的が多く発掘されており、それを標的とする標的抗癌剤の開発が活発に行われている。
一般的に細胞内に存在するシグナル伝達体系は、互いに有機的に連結されて複雑なメカニズムを形成することで、細胞の増殖、成長、転移、死滅などを調節する。シグナル伝達体系において、タンパク質チロシンキナーゼは、細胞内の調節機能に重要な役割を担う。多くの疾患がタンパク質チロシンキナーゼにより触発される異常な細胞反応と関わりがある。これらの疾患には自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ウイルス疾患およびホルモン関連疾患があり、特に癌細胞ではタンパク質チロシンキナーゼの異常な発現および変異が多く観察されるため、医薬化学では抗癌治療剤として効果的なタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を開発するために多くの研究が行われている現状である。
焦点接着キナーゼ（ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ、ＦＡＫ）は、ＰＴＫ２遺伝子によりコーディングされるタンパク質として細胞質内に存在する非受容体チロシンキナーゼであって、インテグリンおよび成長因子受容体からシグナルの伝達を受け、細胞の成長、増殖、接着、移動、浸潤および癌幹細胞の自己複製の調節に重要な役割をすることが知られている。ＦＡＫはＹ３９７の自己リン酸化により調節および活性化され、他のチロシンキナーゼであるＳｒｃタンパク質のＳＨ２ドメインを介して自己リン酸化されたＹ３９７に結合し、Ｓｒｃタンパク質はＦＡＫのＹ９２５をリン酸化して、アダプタータンパク質であるＧｒｂ２を誘引し、細胞増殖を調節するのに関与するｒａｓおよびＭＡＰキナーゼ経路の活性化を誘導する。
正常細胞の場合、ＦＡＫを経由したシグナル伝達は非常に厳格に調節されるが、腫瘍に変わった細胞ではＦＡＫが過発現および活性化され、悪性腫瘍の様々な特徴をもたらす。ＦＡＫの過発現は、腫瘍細胞の増殖、浸潤および転移を促進させ、癌細胞死滅を抑制し、血管新生を増加させることで、腫瘍化過程（腫瘍の形成、浸潤、転移など）に中枢的な役割をすることが知られている。このような過程でのＦＡＫ関連性を確認した研究の結果、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドでＦＡＫ活性を阻害した腫瘍細胞では正常な細胞接着が阻害され、細胞死滅化過程（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ、アポトーシス）を経ることを観察し、ＦＡＫ発現が欠乏した線維芽細胞では正常細胞と比べて細胞形状が方錐形から円形の形状に変形し、化学走化性シグナルに対する細胞遊走を抑制することが報告されており、このような現象は、ＦＡＫの再発現により再び元の状態に復帰することを確認した。
ＦＡＫタンパク質およびｍＲＮＡは、乳癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌などの様
々な固形癌だけでなく、急性骨髄性白血病のような血液癌において過発現されることが確認されており、活性を示すリン酸化されたＦＡＫが正常組織よりも悪性組織において増加している。特に癌患者においてＦＡＫの活性が高いほど、予後が良くないことから、ＦＡＫの活性が人体の癌の進行や転移過程に重要に関与するものと判断される。
また、ＦＡＫの唯一の亜型であるｐｒｏｌｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ２（ＰＹＫ２）は、神経細胞に最も多く分布しており、近年、小細胞肺癌、前立腺癌、肝細胞癌、神経膠腫などの抗癌剤開発の分子標的として価値が確認されている。
このようにＦＡＫの活性阻害による抗癌効果が期待されるにつれ、ＦＡＫの活性を阻害する低分子化合物が世界的に２０種余り開発されている。中でも、ＴＡＥ２２６は、Ｔａｘａｎｅ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（ＨｅｙＡ８、ＳＫＯＶ３ｉｐ）およびＴａｘａｎｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（ＨｅｙＡ８－ＭＤＲ）で形成された３種類の乳癌動物モデルにおいて、単独またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）の併用投与により、腫瘍の大きさが８７～９０％減少する卓越した効能を示したが、インスリン受容体（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を抑制して、予期しないグルコース代謝作用の抑制および血中濃度の低下などの深刻な副作用のために前臨床研究段階で中断され、現在、ＰＦ－０４５５４８７８およびＧＳＫ２２５６０９８が臨床段階の研究が進められている。
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７、６７：１０９７６－１０９８３ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ、２０１０、１９：７７７－７８８
本発明の一目的は、上記のような問題を解決するためのものであって、焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物を有効成分として含む薬学的組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、前記焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物を有効成分として含む、ＦＡＫ関連疾患の予防または治療用の薬学的組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、前記焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物の治療学的に有効な量を個体に投与するステップを含む、ＦＡＫ活性関連疾患の予防または治療方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、ＦＡＫ活性関連疾患の予防または治療のための前記焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その異性体、その水和物または溶媒和物の使用を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、ＦＡＫ活性関連疾患の予防または治療用の薬剤を製造するための前記焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その異性体、その水和物または溶媒和物の使用を提供することにある。
本発明の焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体、その薬学的に許
容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物は、下記化学式１で表される。
Figure 0007390487000001
前記化学式１中、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、単結合、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ２－１０アルケニレン、Ｃ２－１０アルキニレン、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－Ｒａ）－または－Ｓ－であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－１０ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３－１０シクロアルキレン、Ｃ５－１６アリーレンまたはＣ４－１０ヘテロアリーレンであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、－Ｏ－Ｒａ、＝Ｏ、－ＮＨ－Ｒａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－ＲａまたはＣ１－１０ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｏ－Ｒａであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－１０アルキルであり；
Ｒ７は、－ＣＦ３またはハロゲン原子であり；
Ｒａは、Ｈ、－ＣＦ３またはＣ１－１０アルキルであり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１である。
一実施形態において、前記化学式１のＲ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
Figure 0007390487000002
であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、－Ｏ－Ｒａ、＝Ｏ、－ＮＨ－Ｒａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｒａまたは
Figure 0007390487000003
であり、
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｗ４は、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり；
Ｒａは、Ｈ、－ＣＦ３またはＣ１－１０アルキルであり；
ａ、ｂ、ｃおよびｄは、それぞれ独立して、１、２または３であってもよい。
一実施形態において、前記化学式１のＲ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
Figure 0007390487000004
であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、－Ｏ－Ｒａ、＝Ｏ、－ＮＨ－Ｒａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｒａまたは
Figure 0007390487000005
であり；
Ｒａは、Ｈ、－ＣＦ３またはＣ１－１０アルキルであってもよい。
一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物であってもよい。
Figure 0007390487000006
 前記化学式２中、
Ｌ１は、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－または－Ｏ－であり；
Ｌ２は、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
Figure 0007390487000007
であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、－Ｏ－Ｒａ、＝Ｏ、－ＮＨ－Ｒａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｒａまたはモルホリジニルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１－１０アルキルであり；
Ｒ７は、－ＣＦ３またはＣｌであり；
Ｒａは、Ｈ、－ＣＦ３またはＣ１－１０アルキルであり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１である。
本発明の焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物は、ＦＡＫとＰｙｋ２（ＦＡＫ
２）の活性を選択的に阻害するとともに、インスリン受容体（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｉｎｓ－Ｒ）の活性は阻害しない作用効果を示す。
本発明に係るアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物は、ＦＡＫの異常な活性を抑制することができる。ＦＡＫの異常な活性を抑制することにより、誘導された異常細胞成長疾患の予防および治療に有用に利用されることができる。
図１は、本発明のアダマンタン誘導体化合物の癌細胞スフェロイドの成長阻害の程度を分析するための３Ｄ ｓｐｈｅｒｏｉｄ ａｓｓａｙ結果を示したものである。 図２は、本発明のアダマンタン誘導体化合物のヒトトリプルネガティブ乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１の３Ｄ浸潤阻害の程度を分析するための顕微鏡分析結果である。 図３は、本発明のアダマンタン誘導体化合物のヒトトリプルネガティブ乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１の３Ｄ浸潤阻害の程度を分析した結果である。 図４は、本発明のアダマンタン誘導体化合物のトリプルネガティブ乳癌の異種移植マウスモデル（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ）での腫瘍増殖抑制の程度を分析した結果である。
以下、本出願で用いられた用語は、単に特定の実施形態を説明するために用いられたものであって、本発明を限定しようとするものではない。単数の表現は、文脈上、明らかに他を意味しない限り、複数の表現を含む。本出願において、「含む」または「有する」などの用語は、明細書上に記載された特徴、ステップ、動作、構成要素、部分品またはこれらを組み合わせたものが存在することを指定しようとするものであって、一つまたはそれ以上の他の特徴、ステップ、動作、構成要素、部分品またはこれらを組み合わせたものの存在または付加可能性を予め排除するものではないことを理解しなければならない。
他に定義しない限り、技術的または科学的な用語を含めてここで用いられる全ての用語は、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者により一般的に理解されるものと同一の意味を有している。一般的に用いられる辞書に定義されているような用語は、関連技術の文脈上の意味と一致する意味を有するものと解釈しなければならず、本出願で明らかに定義しない限り、理想的または過度に形式的な意味に解釈されない。
アダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物
本発明において、官能基の「Ｃｘ」の表示において、ｘは、炭素（Ｃ）の個数を示し、Ｃｘ－ｙは、炭素数ｘ以上ｙ以下を有する官能基を意味することにする。
本発明において、用語「置換された」とは、主鎖の一つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を示す。「置換」または「～で置換された」とは、このような置換が置換された原子および置換体の許容される価数に従い、置換により安定した化合物、例えば、再配列、環化、除去などにより自然に変形しない化合物を誘導するという暗黙的条件を含むものと定義する。
本発明において、「単結合」は、Ｌ１またはＬ２に隣接する原子または原子団同士が直接結合している場合を意味する。
本発明において、「アルキル」は、直鎖状（ｌｉｎｅａｒ）飽和炭化水素基または分岐状（ｂｒａｎｃｈｅｄ）飽和炭化水素基を意味し、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチルなどを含み、これに限定されない。
本発明において、「アルキレン」は、上記のように定義されたアルキルから誘導された２価の官能基を意味する。
本発明において、「アルケニル」は、炭素間の少なくとも一つの二重結合を含む不飽和炭化水素基を意味し、「アルキニル」は、炭素間の少なくとも一つの三重結合を含む不飽和炭化水素基を意味する。
本発明において、「アルケニレン」は、上記のように定義されたアルケニルから誘導された２価の官能基を意味し、「アルキニレン」は、上記のように定義されたアルキニルから誘導された２価の官能基を意味する。
本発明において、「ハロゲン原子」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
本発明において、「アリール」は、一環芳香族または多環芳香族と、一環または多環芳香族に飽和炭化水素環が縮合した構造も含む。アリールは、フェニル基、ビフェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、アントラセニル、フェナントレニル、ピレニルなどを含み、これに限定されない。
本発明において、「ヘテロアリール」は、前記アリール基において少なくとも一つ以上の炭素原子が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）で置換された一環または多環のヘテロ環を意味する。ヘテロアリールは、ピリジニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、プリニル、インドリジニル、クロマニル、クロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニルなどを含み、これに限定されない。
本発明において、「シクロアルキル」は、環を含む明示された数の炭素原子を一般的に有する飽和炭化水素環を意味し、飽和炭化水素環は、一環および多環、２個以上の環が１対以上の炭素原子を共有している環構造を全て含む意味である。シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロナフタレニル、アダマンチルなどを含み、これに限定されない。
本発明において、「ヘテロシクロアルキル」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から独立に選択された１～４個のヘテロ原子を含有する飽和した一環および多環のヘテロ環または２個以上の環が１対以上の炭素原子を共有している環構造を意味する。ヘテロシクロアルキルは、オキシラニル、オキセタニル、モルホリニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、６－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルなどを含み、これに限定されない。
本発明における「シクロアルキレン」は、シクロアルキルから誘導された２価の官能基を意味し、「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロシクロアルキルから誘導された２価の
官能基を意味する。
本発明に係る化学式１で表されるアダマンタン誘導体は、下記表に示した化合物からなる群から選択されたいずれか一つの化合物であってもよい。
Figure 0007390487000008
Figure 0007390487000009
Figure 0007390487000010
Figure 0007390487000011
Figure 0007390487000012
Figure 0007390487000013
Figure 0007390487000014
Figure 0007390487000015
Figure 0007390487000016
Figure 0007390487000017
本発明において、「立体異性体」は、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）および光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒ）を含むものであって、光学異性体は、鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）だけでなく、鏡像異性体の混合物およびラセミ体まで全て含む。
本発明において、「薬学的に許容可能な塩」は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどから製造された無機イオン塩；塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、ヨウ化水素酸および硫酸などから製造された無機酸塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸およびバニリン酸などから製造された有機酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩；グリシン、アルギニンおよびリジンなどから製造されたアミノ酸塩；およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジンおよびピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩により本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明の「水和物」は、アダマンタン誘導体、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩と水が非共有的分子間力により結合されているものであって、化学量論的または非化学量論的な量の水を含んでもよい。具体的には、前記水和物は、活性成分１モルを基準として水を約０．２５モル～約１０モル比で含んでもよく、より具体的には、約０．５モル、約１モル、約１．５モル、約２モル、約２．５モル、約３モル、約５モルなどで含んでもよい。
本発明の「溶媒和物」は、アダマンタン誘導体、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩と水ではない溶媒が分子間力により結合されているものであって、溶媒を化学量論的または非化学量論的な量で含んでもよい。具体的には、前記溶媒和物は、活性成分１モルを基準として溶媒分子を約０．２５モル～約１０モル比で含んでもよく、より具体的には、約０．５モル、約１モル、約１．５モル、約２モル、約２．５モル、約３モル、約５モルなどで含んでもよい。
本発明において、「阻害剤」は、酵素の活性を遮断または減少させる化合物を示す。阻害剤は、可逆的にまたは非可逆的に結合してもよく、よって、本用語は、酵素の基質を死滅させる化合物を含む。阻害剤は、酵素活性部位上のまたはその近くの一つ以上の部位を変形させるか、酵素上の他部位の形態変化を招くことができる。
アダマンタン誘導体化合物を含む組成物、その使用およびそれを用いた治療方法
本発明は、アダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物を有効成分として含む薬学的組成物を提供する。
本発明は、アダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物を有効成分として含む、ＦＡＫ活性関連疾患の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明のアダマンタン誘導体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、ＦＡＫおよびＰｙｋ２（ＦＡＫ２）のうち少なくともいずれか一つの活性を抑制することができる。
ＦＡＫ活性と関連する疾患は、ＦＡＫの異常な活性により誘導される異常細胞成長疾患であって、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ウイルス疾患およびホルモン関連疾患からなる群から選択される少なくても一つであってもよく、好ましくは、胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣癌、頭頸部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、中皮腫などを含む固形癌、および白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫などを含む血液癌からなる群から選択されたいずれか一つであってもよい。より好ましくは、ＦＡＫの異常な活性により誘導される異常細胞成長疾患は、浸潤性および転移性の強いトリプルネガティブ乳癌、大腸癌、肺癌および悪性中皮腫からなる群から選択されたいずれか一つであってもよい。この他にも、ＦＡＫの異常な機能と関連した症状または疾患を含む。
本発明は、ＦＡＫ活性関連疾患の予防または治療のための本発明のアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物の使用を提供する。
また、本発明は、治療学的に有効な量のアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物を個体に投与することを含む、ＦＡＫ活性関連疾患の予防または治療する方法を提供する。
本発明で用いられる用語、「予防」とは、本発明に係る化合物の投与により、ＦＡＫ活性関連疾患を抑制させるかまたは発病を遅延させる全ての行為を意味する。
本発明で用いられる用語、「治療」とは、本発明に係る化合物の投与により、ＦＡＫ活性関連疾患に対する症状が好転するかまたは有益に変更される全ての行為を意味する。
また、本発明は、アダマンタン誘導体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与するステップを含む、ＦＡＫおよびＰｙｋ２（ＦＡＫ２）の活性を抑制する方法を提供する。
本発明のＦＡＫ活性関連疾患の予防または治療方法は、アダマンタン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物を投与することで、兆候の発現前に疾病そのものを取り扱うだけでなく、その兆候を阻害するかまたは避けることも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的用量は、疾病または状態の本性（ｎａｔｕｒｅ）と深刻度、そして活性成分が投与される経路に応じて様々である。用量および用量の頻度は、個別患者の年齢、体重および反応に応じて様々である。好適な用量用法は、このような因子を当然考慮する本分野における通常の知識を有する者により容易に選択できるものである。また、本発明のＦＡＫ活性関連疾患の予防または治療方法は、アダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、
その水和物または溶媒和物とともに、疾患の治療に役立つ追加の活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含んでもよく、追加の活性製剤は、アダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物とともに相乗効果または補助的効果を示すことができる。
また、本発明は、ＦＡＫ活性関連疾患の予防または治療用の薬剤を製造するためのアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物の使用を提供しようとする。薬剤を製造するためのアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物または溶媒和物は、許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合してもよく、その他の活性製剤とともに複合製剤に製造されることで、活性成分の相乗作用を有することができる。
本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含んでもよい。
この際、薬学的に許容される担体は、製剤時に通常用いられるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルなどを含むが、これに限定されない。また、前記成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含んでもよい。
また、本発明の薬学的組成物は、細胞シグナル伝達阻害剤（ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、有糸分裂阻害剤（ｍｉｔｏｓｉｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、アルキル化剤（ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、代謝拮抗剤（ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）、抗生剤（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、成長因子阻害剤（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、細胞周期阻害剤（ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、トポイソメラーゼ阻害剤（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、生物学的反応修飾剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）、抗ホルモン剤（ａｎｔｉｈｏｒｍｏｎａｌ ａｇｅｎｔｓ）、抗アンドロゲン剤（ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ）、細胞分化／増殖／生存阻害剤（ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ／ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ／ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、アポトーシス誘導剤（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｒ）からなる群から選択された薬剤をさらに含んでもよく、本発明の薬学的組成物を製剤化する場合には、前記追加的に含まれる薬剤と併用するかまたは複合製剤化してもよい。
本発明の薬学的組成物は、目的とする方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）してもよく、投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および時間に応じて異なるが、当業者により適宜選択されてもよい。
本発明の薬学的組成物は、治療学的に有効な量で投与する。
本発明において、「治療学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な受恵／リスクの割合で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量レベルは、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、同時に用いられる薬物を含む要素、およびその他の医学分野で周知の要素に応じて決定されてもよい。本発明に係る薬学的組成物は、個別治療剤として投与されるか、または他の治療剤と併用して投与されてもよく、従来の治療剤とは順次にまたは同時に投
与されてもよく、単一または多重投与されてもよい。前記要素を全て考慮して副作用がなく最小限の量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、これは、当業者により容易に決定できるものである。
具体的に、本発明の薬学的組成物の有効量は、患者の年齢、性別、状態、体重、体内での活性成分の吸収度、不活性率および排泄速度、疾病の種類、併用薬物に応じて異なり得るし、一般的には、体重１ｋｇ当たりに０．００１～１６０ｍｇ、好ましくは、０．０１～１００ｍｇを毎日または隔日投与するか、または１日に１～３回に分けて投与してもよい。しかし、投与経路、肥満の重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減可能であるため、前記投与量がいかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
本発明において、「個体」とは、疾病を予防または治療しようとする対象を意味し、より具体的には、ヒト、猿、マウス（ｍｏｕｓｅ）、犬、猫、馬、牛などの哺乳類を意味し得るが、これに限定されない。
本発明の使用、組成物、治療方法で言及された事項は、互いに矛盾しない限り同様に適用され、その他の本発明で用いられた用語および略語は、他に定義しない限り、その本来の意味を有する。
以下、本発明の理解を助けるために実施例を挙げて詳しく説明することにする。ただし、下記の実施例は、本発明の内容を例示するためのものにすぎず、本発明の範囲が下記の実施例に限定されるものではない。本発明の実施例は、当業界における平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
＜実施例１＞２－（（２－（（４－（（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物１）
Figure 0007390487000018
［ステップ１］ （ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000019
ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オール、４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン、炭酸カリウム、ジメチルスルホキシドをよく撹拌しつつ、５時間１２０℃に加熱した。常温に冷ました後によく撹拌しつつ、反応溶液に水を加えて析出させ、
析出された固体を濾過して得た。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
［ステップ２］ （ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000020
前記ステップ１で製造された（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールをエタノールに溶かした後、１０％パラジウム／炭素触媒を入れ、水素圧力下で１５時間撹拌した。反応完了後、セライトを通して濾過して濾液を減圧濃縮し、追加精製なしに直ちに次のステップに用いた。
［ステップ３］ （ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000021
１，２－ジクロロエタンとｔ－ブタノールの混合溶媒（１：１）に２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを溶かした後、二塩化亜鉛を入れ、常温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、前記ステップ２で製造された（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールを１，２－ジクロロエタンとｔ－ブタノールの混合溶媒（１：１）に溶かして徐々に加えた。０℃で１時間撹拌した後、ジイソプロピルアミンを加え、常温で１５時間撹拌した。反応溶液に氷水を注いだ後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
［ステップ４］ ２－（（２－（（４－（（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000022
前記ステップ３で製造された（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オール、２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドを２－ブタノールに溶かした後、トリフルオロ酢酸を加え、５時間還流撹拌した。常温に冷ました後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．１１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ － １．６９ （ｍ， ８Ｈ）， １．６０ － １．４０ （ｍ， ３Ｈ）
＜実施例２＞２－（（２－（（４－（アダマンタン－２－イルアミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物２）
Figure 0007390487000023
［ステップ１］ Ｎ－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アダマンタン－２－アミンの製造
Figure 0007390487000024
実施例１のステップ１において、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールの代わりに、アダマンタン－２－アミンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ Ｎ－（アダマンタン－２－イル）－３－メトキシベンゼン－１，４－ジアミンの製造
Figure 0007390487000025
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、Ｎ－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アダマンタン－２－アミンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ３］ Ｎ－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ－（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２－メトキシベンゼン－１，４－ジアミンの製造
Figure 0007390487000026
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、Ｎ－（アダマンタン－２－イル）－３－メトキシベンゼン－１，４－ジアミンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ４］ ２－（（２－（（４－（アダマンタン－２－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000027
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、Ｎ－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ－（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２－メトキシベンゼン－１，４－ジアミンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ，
１Ｈ）， ７．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４ － １．６９ （ｍ， ９Ｈ）， １．５１ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例３＞２－（（２－（（４－（４－（アダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物３）
Figure 0007390487000028
［ステップ１］ １－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジンの製造
Figure 0007390487000029
実施例１のステップ１において、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールの代わりに、ピペラジンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ １－（アダマンタン－２－イル）－４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジンの製造
Figure 0007390487000030
前記ステップ１で製造された１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン、アダマンタン－２－オン、トリアセトキシナトリウムボロヒドリド、テトラヒドロフラン、酢酸を常温で１５時間撹拌した。反応溶液に氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィ
ーで精製して表題化合物を得た。
［ステップ３］ ４－（４－（アダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシアニリンの製造
Figure 0007390487000031
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、１－（アダマンタン－２－イル）－４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ４］ Ｎ－（４－（４－（アダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミンの製造
Figure 0007390487000032
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、４－（４－（アダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシアニリンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ５］ ２－（（２－（（４－（４－（アダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000033
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、Ｎ－（４－（４－（アダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２６ （ｓ， ２Ｈ，
ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例４＞２－（（２－（（４－（４－（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物４）
Figure 0007390487000034
［ステップ１］ （ｔｒａｎｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000035
実施例３のステップ２において、アダマンタン－２－オンの代わりに、５－ヒドロキシアダマンタン－２－オンを用いて、実施例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ （ｔｒａｎｓ）－４－（４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000036
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ３］ （ｔｒａｎｓ）－４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000037
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ４］ ２－（（２－（（４－（４－（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000038
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２６ （ｓ， ２Ｈ，
ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ － １．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）
＜実施例５＞２－（（２－（（４－（４－（（ｃｉｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物５）
Figure 0007390487000039
［ステップ１］ （ｃｉｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000040
実施例３のステップ２において、アダマンタン－２－オンの代わりに、５－ヒドロキシアダマンタン－２－オンを用いて、実施例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ （ｃｉｓ）－４－（４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペ
ラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000041
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｃｉｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ３］ （ｃｉｓ）－４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000042
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｃｉｓ）－４－（４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ４］ ２－（（２－（（４－（４－（（ｃｉｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000043
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｃｉｓ）－４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２６ （ｓ， ２Ｈ，
ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － １．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ － １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１ － １．２３ （ｍ， ３Ｈ）
＜実施例６＞２－（（２－（（４－（（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物６）
Figure 0007390487000044
［ステップ１］ ４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 0007390487000045
実施例１のステップ１において、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールの代わりに、４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ Ｎ－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－アミンの製造
Figure 0007390487000046
前記ステップ１で製造された４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをジクロロメタンに溶かした後、トリフルオロ酢酸を加えた後、常温で３時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
［ステップ３］ １－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－アミンの製造
Figure 0007390487000047
実施例３のステップ２において、１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに、Ｎ－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－アミンを用いて、実施例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ４］ Ｎ－（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－メトキシベンゼン－１，４－ジアミンの製造
Figure 0007390487000048
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、１－（アダマンタン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ５］ Ｎ－（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２－メトキシベンゼン－１，４－ジアミンの製造
Figure 0007390487000049
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、Ｎ－（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－３－メトキシベンゼン－１，４－ジアミンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ６］ ２－（（２－（（４－（（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000050
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、Ｎ－（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ－（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２－メトキシベンゼン－１，４－ジアミンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ － １．９２ （ｍ， ８Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７４ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３５ （ｍ， ４Ｈ）
＜実施例７＞２－（（２－（（４－（（１－（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物７）
Figure 0007390487000051
［ステップ１］ （ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000052
実施例６のステップ３において、アダマンタン－２－オンの代わりに、５－ヒドロキシアダマンタン－２－オンを用いて、実施例６と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ （ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000053
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ３］ （ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000054
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ４］ ２－（（２－（（４－（（１－（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000055
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ，
３Ｈ）， ３．２５ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３９ －
２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － １．９５
（ｍ， ７Ｈ）， １．７７ － １．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， ４Ｈ）。
＜実施例８＞２－（（２－（（４－（（１－（（ｃｉｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物８）
Figure 0007390487000056
［ステップ１］ （ｃｉｓ）－４－（４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000057
実施例６のステップ３において、アダマンタン－２－オンの代わりに、５－ヒドロキシアダマンタン－２－オンを用いて、実施例６と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ （ｃｉｓ）－４－（４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000058
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｃｉｓ）－４－（４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ３］ （ｃｉｓ）－４－（４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールの製造
Figure 0007390487000059
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｃｉｓ）－４－（４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ４］ ２－（（２－（（４－（（１－（（ｃｉｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000060
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｃｉｓ）－４－（４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ，
３Ｈ）， ３．２５ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３９ －
２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － １．９５
（ｍ， ７Ｈ）， １．７７ － １．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， ４Ｈ）。
＜実施例９＞２－（（２－（（４－（（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物９）
Figure 0007390487000061
［ステップ１］ ４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 0007390487000062
実施例１のステップ１において、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールの代わりに、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ ４－（３－メトキシ－４－ニトロフェノキシ）ピペリジンの製造
Figure 0007390487000063
実施例６のステップ２において、４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、実施例６と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ３］ １－（アダマンタン－２－イル）－４－（３－メトキシ－４－ニトロフェノキシ）ピペリジンの製造
Figure 0007390487000064
実施例３のステップ２において、１－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに、４－（３－メトキシ－４－ニトロフェノキシ）ピペリジンを用いて、実施例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ４］ ４－（（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２－メトキシアニリンの製造
Figure 0007390487000065
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、１－（アダマンタン－２－イル）－４－（３－メトキシ－４－ニトロフェノキシ）ピペリジンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ５］Ｎ－（４－（（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミンの製造
Figure 0007390487000066
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、４－（（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２－メトキシアニリンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ６］ ２－（（２－（（４－（（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000067
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、Ｎ－（４－（（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ －
２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － １．９２
（ｍ， ８Ｈ）， １．９２ － １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ － １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）。
＜実施例１０＞２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（４－オキソアダマンタン－１－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物１０）
Figure 0007390487000068
［ステップ１］ ５－（３－メトキシ－４－ニトロフェノキシ）アダマンタン－２－オンの製造
Figure 0007390487000069
実施例１のステップ１において、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールの代わりに、５－ヒドロキシアダマンタン－２－オンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ ５－（４－アミノ－３－メトキシフェノキシ）アダマンタン－２－オンの製造
Figure 0007390487000070
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、５－（３－メトキシ－４－ニトロフェノキシ）アダマンタン－２－オンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ３］ ５－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェノキシ）アダマンタン－２－オンの製造
Figure 0007390487000071
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、５－（４－アミノ－３－メトキシフェノキシ）アダマンタン－２－オンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ６］ ２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（４－オキソアダマンタン－１－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000072
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、Ｎ－（４－（（１－（アダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミンを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０２ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６７ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）
＜実施例１１＞２－（（２－（（４－（（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物１１）
Figure 0007390487000073
［ステップ１］ ２－（（２－（（４－（（４－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000074
前記実施例１０で製造された２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（４－オキソアダマンタン－１－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミド、トリアセトキシナトリウムボロヒドリド、テトラヒドロフラン、酢酸を常温で１５時間撹拌した。反応溶液に氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ，
２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｂｒ
ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ
＝ ４．６， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ － １．２３
（ｍ， ２Ｈ）
＜実施例１２＞２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノアダマンタン－１－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物１２）
Figure 0007390487000075
［ステップ１］ ２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（４－モルホリノアダマンタン－１－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000076
前記実施例１０で製造された２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（４－オキソアダマンタン－１－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミド、モルホリン、トリアセトキシナトリウムボロヒドリド、テトラヒドロフラン、酢酸を常温で１５時間撹拌した。反応溶液に氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ －
７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｂｒ ｓ，
１Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．２
７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．３４ － ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ － １．６４ （ｍ， ７Ｈ）， １．２１ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例１３＞２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物１３）
Figure 0007390487000077
［ステップ１］ ２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000078
実施例１２のステップ１において、モルホリンの代わりに、４－メチルピペラジンを用いて、実施例１２と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ － ６．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ２．６５ （ｍ，
１２Ｈ）， ２．２８ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － １．６４ （ｍ， １１Ｈ）， １．３２ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例１４＞２－（（２－（（４－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－イル）アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物１４）
Figure 0007390487000079
［ステップ１］ ２－（（２－（（４－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－イル）アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000080
実施例１２のステップ１において、モルホリンの代わりに、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドを用いて、実施例１２と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ，
Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － １．９０ （ｍ， １０Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ７Ｈ）
＜実施例１５＞２－（（２－（（４－（（（ｃｉｓ）－４－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－イル）アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物１５）
Figure 0007390487000081
［ステップ１］ ２－（（２－（（４－（（（ｃｉｓ）－４－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－イル）アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000082
実施例１２のステップ１において、モルホリンの代わりに、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドを用いて、実施例１２と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄ，
Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － １．８７ （ｍ， ８Ｈ），
１．８７ － １．６４ （ｍ， ７Ｈ）， １．６４ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．０４ （ｍ， ５Ｈ）。
＜実施例１６＞４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの製造（化合物１６）
Figure 0007390487000083
［ステップ１］ ４－（３－メトキシ－４－ニトロフェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの製造
Figure 0007390487000084
実施例１のステップ１において、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールの代わりに、４－ヒドロキシアダマンタン－１－カルボン酸メチルを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ ４－（４－アミノ－３－メトキシフェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの製造
Figure 0007390487000085
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、４－（３－メトキシ－４－ニトロフェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ３］ ４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの製造
Figure 0007390487000086
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、４－（４－アミノ－３－メトキシフェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ４］ ４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの製造
Figure 0007390487000087
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェノキシ）アダマンタン
－１－カルボン酸メチルを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ，
１Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．１０ （ｍ， ６Ｈ），
２．０６ － １．８０ （ｍ， ７Ｈ）， １．７７ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）
＜実施例１７＞４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸の製造（化合物１７）
Figure 0007390487000088
［ステップ１］ ４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸の製造
Figure 0007390487000089
前記実施例１６で製造された４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルに塩酸水溶液を加えた後、５時間還流撹拌した。反応完了後、反応溶液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － １．８４ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）
＜実施例１８＞４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカル
バモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－メチルアダマンタン－１－カルボキサミドの製造（化合物１８）
Figure 0007390487000090
［ステップ１］ ４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－メチルアダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000091
前記実施例１６で製造された４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸、メチルアミン塩酸塩、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かした後、トリエチルアミンを加え、５時間常温で撹拌した。反応完了後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ），
３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０
－ ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０９ － １．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．７９ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例１９＞２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（モルホリン－４－カルボニル）アダマンタン－２－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物１９）
Figure 0007390487000092
［ステップ１］ ２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（モルホリン－４－カルボニル）アダマンタン－２－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000093
実施例１８のステップ１において、メチルアミン塩酸塩の代わりに、モルホリンを用いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ３Ｈ），
３．７８ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１
（ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例２０＞２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）アダマンタン－２－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物２０）
Figure 0007390487000094
［ステップ１］ ２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）アダマンタン－２－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの
製造
Figure 0007390487000095
実施例１８のステップ１において、メチルアミン塩酸塩の代わりに、１－メチルピペラジンを用いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ － ６．３８ （ｍ，
１Ｈ）， ６．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ５Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９
－ ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）
＜実施例２１＞２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－カルボニル）アダマンタン－２－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物２１）
Figure 0007390487000096
［ステップ１］ ２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－カルボニル）アダマンタン－２－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000097
実施例１８のステップ１において、メチルアミン塩酸塩の代わりに、（Ｓ）－Ｎ－（ピ
ロリジン－３－イル）アセトアミドを用いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ），
４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．５２
（ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８
（ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）
＜実施例２２＞２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（モルホリン－４－カルボニル）アダマンタン－２－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物２２）
Figure 0007390487000098
［ステップ１］ ４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの製造
Figure 0007390487000099
実施例１のステップ１において、ｔｒａｎｓ－４－アミノアダマンタン－１－オールの代わりに、４－アミノアダマンタン－１－カルボン酸メチルを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ ４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの製造
Figure 0007390487000100
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ３］ ４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの製造
Figure 0007390487000101
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ４］ ４－（（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アミノ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの製造
Figure 0007390487000102
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ５］ ４－（（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アミノ）アダマンタン－１－カルボン酸の製造
Figure 0007390487000103
実施例１７のステップ１において、４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの代わりに、４－（（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アミノ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルを用いて、実施例１７と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ６］ ２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（モルホリン－４－カルボニル）アダマンタン－２－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000104
実施例１９のステップ１において、４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸の代わりに、４－（（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アミノ）アダマンタン－１－カルボン酸を用いて、実施例１９と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ，
３Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ －
２．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７９
（ｍ， ６Ｈ）
＜実施例２３＞２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）アダマンタン－２－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物２３）
Figure 0007390487000105
［ステップ１］ ２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）アダマンタン－２－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000106
実施例２２のステップ６において、モルホリンの代わりに、１－メチルピペラジンを用いて、実施例２２と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － １．９６ （ｍ， ７Ｈ）， １．９４ － １．７７ （ｍ， ６Ｈ）
＜実施例２４＞２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－カルボニル）アダマンタン－２－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物２４）
Figure 0007390487000107
［ステップ１］ ２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（５－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－カルボニル）アダマンタン－２－イル）アミノ）フェニル）アミ
ノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000108
実施例２２のステップ６において、モルホリンの代わりに、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドを用いて、実施例２２と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｍ，
１Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３
（ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８
－ ２．０３ （ｍ， ８Ｈ）， １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， ６Ｈ）
＜実施例２５＞Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－モルホリノアダマンタン－１－カルボキサミドの製造（化合物２５）
Figure 0007390487000109
［ステップ１］Ｎ－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－オキソアダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000110
４－オキソアダマンタン－１－カルボン酸、３－メトキシ－４－ニトロアニリン、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かした後、トリエチルアミンを加え、５時間常温で撹拌した。反応完了後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
［ステップ２］Ｎ－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－４－オキソアダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000111
実施例１のステップ２において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、Ｎ－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－オキソアダマンタン－１－カルボキサミドを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ３］Ｎ－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－４－オキソアダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000112
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、Ｎ－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－４－オキソアダマンタン－１－カルボキサミドを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ４］Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－オキソアダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000113
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、Ｎ－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）－４－オキソアダマンタン－１－カルボキサミドを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ５］Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－モルホリノアダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000114
実施例１２のステップ１において、２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（４－オキソアダマンタン－１－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの代わりに、Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－オキソアダマンタン－１－カルボキサミドを用いて、実施例１２と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ，
１Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６
－ ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例２６＞Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造（化合物２６）
Figure 0007390487000115
［ステップ１］Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000116
実施例２５のステップ５において、モルホリンの代わりに、４－メチルピペラジンを用いて、実施例２５と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ），
３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ），
２．４８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ （ｓ， ７Ｈ）， １．３８ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例２７＞（ｔｒａｎｓ）－４－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造（化合物２７）
Figure 0007390487000117
［ステップ１］ （ｔｒａｎｓ）－４－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000118
実施例２５のステップ５において、モルホリンの代わりに、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドを用いて、実施例２５と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ），
２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ４Ｈ），
２．２６ － ２．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０９ － １．８３ （ｍ， １２Ｈ）， １．７１ （ｍ， ５Ｈ）
＜実施例２８＞（ｃｉｓ）－４－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造（化合物２８）
Figure 0007390487000119
［ステップ１］ （ｃｉｓ）－４－（（Ｓ）－３－アセトアミドピロリジン－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000120
実施例２５のステップ５において、モルホリンの代わりに、（Ｓ）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）アセトアミドを用いて、実施例２５と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ，
３Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ，
１Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ － １．８７ （ｍ， １７Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４５ （ｄ， ２Ｈ）
＜実施例２９＞４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造（化合物２９）
Figure 0007390487000121
［ステップ１］ ４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000122
実施例１１のステップ１において、２－（（２－（（２－メトキシ－４－（（４－オキソアダマンタン－１－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの代わりに、Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－４－オキソアダマンタン－１－カルボキサミドを用いて、実施例１１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ － ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．２０ （ｍ，
２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ），
６．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ，
３Ｈ）， ３．６８ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５， ３Ｈ）， ２．１５ － １．９６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８８ － １．７４ （ｍ， ７Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例３０＞（ｔｒａｎｓ）－４－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造（化合物３０）
Figure 0007390487000123
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－１－（（ｔｒａｎｓ）－５－（（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）アダマンタン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの製造
Figure 0007390487000124
実施例２５のステップ５において、モルホリンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカルバメートを用いて、実施例２５と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ （ｔｒａｎｓ）－４－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000125
前記ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－１－（（ｔｒａｎｓ）－５－（（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）アダマンタン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを４Ｍ塩酸ジオキサン溶液に溶かした後、常温で撹拌した。反応終結をＴＬＣで確認した後、反応溶液にＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ），
２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８５ － １．２５ （ｍ， ２４Ｈ）
＜実施例３１＞（ｃｉｓ）－４－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造（化合物３１）
Figure 0007390487000126
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－１－（（ｔｒａｎｓ）－５－（（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）アダマンタン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートの製造
Figure 0007390487000127
実施例２５のステップ５において、モルホリンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカルバメートを用いて、実施例２５と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ （ｃｉｓ）－４－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000128
前記ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－１－（（ｃｉｓ）－５－（（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）アダマンタン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを４Ｍ塩酸ジオキサン溶液に溶かした後、常温で撹拌した。反応終結をＴＬＣで確認した後、反応溶液にＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ），
２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８５ － １．２５ （ｍ， ２４Ｈ）
＜実施例３２＞２－（（２－（（４－（１－（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物３２）
Figure 0007390487000129
［ステップ１］ ２－（（２－（（４－（１－（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000130
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７２ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ，
３Ｈ）， ２．１３ － １．２０ （ｍ， １３Ｈ）
＜実施例３３＞２－（（２－（（４－（１－（（ｃｉｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物３３）
Figure 0007390487000131
［ステップ１］ ２－（（２－（（４－（１－（（ｃｉｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000132
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（ｃｉｓ）－４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）アダマンタン－１－オールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７２ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ，
３Ｈ）， ２．１３ － １．２０ （ｍ， １３Ｈ）
＜実施例３４＞２－（（２－（（４－（１－（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－メチルベンズアミドの製造（化合物３４）
Figure 0007390487000133
［ステップ１］ ２－（（２－（（４－（１－（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－メチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000134
実施例３２のステップ１において、２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの代わりに、２－アミノ－３－メチルベンズアミドを用いて、実施例３２と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ），
６．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ），
２．１３ － １．２０ （ｍ， １４Ｈ）
＜実施例３５＞２－（（２－（（４－（１－（（ｃｉｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－メチルベンズアミドの製造（化合物３５）
Figure 0007390487000135
［ステップ１］ ２－（（２－（（４－（１－（（ｃｉｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－メチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000136
実施例３３のステップ１において、２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの代わりに、２－アミノ－３－メチルベンズアミドを用いて、実施例３３と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － １．２０ （ｍ， １４Ｈ）
＜実施例３６＞２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物３６）
Figure 0007390487000137
［ステップ１］ ２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000138
２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドおよびＮａＨＣＯ３をエタノールに溶かした後、２，４，５－トリクロロピリミジンを入れ、８０℃で撹拌した。反応終結をＴＬＣで確認した後、溶媒を濃縮し生成された固体を酢酸エチルに溶かし、蒸留水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、アセトニトリル：蒸留水＝２０：１で再結晶して表題化合物を得た。
［ステップ２］ ２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（（ｔｒａｎｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000139
４－（４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－オールおよび前記ステップ１で製造された２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドを２－ブタノールに溶かした後、メタンスルホン酸を入れ、１２０℃で撹拌した。反応完了後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ），
１．４２ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）
＜実施例３７＞メチル（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートの製造（化合物３７）
Figure 0007390487000140
［ステップ１］メチル（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007390487000141
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、メチル（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］メチル（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007390487000142
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、メチル（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ － ５．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ），
１．９１ － １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２０ （ｍ，
２Ｈ）
＜実施例３８＞メチル（ｃｉｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートの製造（化合物３８）
Figure 0007390487000143
［ステップ１］メチル（ｃｉｓ）－４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007390487000144
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、メチル（ｃｉｓ）－４－（４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］メチル（ｃｉｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007390487000145
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、メチル（ｃｉｓ）－４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ － ５．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ － １．４８ （ｍ， ６Ｈ）
＜実施例３９＞（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボン酸の製造（化合物３９）
Figure 0007390487000146
［ステップ１］ （ｔｒａｎｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボン酸の製造
Figure 0007390487000147
実施例１７のステップ１において、４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの代わりに、メチル（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１７と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ － ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ －
２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６
－ １．８４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例４０＞（ｃｉｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボン酸の製造（化合物４０）
Figure 0007390487000148
［ステップ１］ （ｃｉｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボン酸の製造
Figure 0007390487000149
実施例１７のステップ１において、４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸メチルの代わりに、メチル（ｃｉｓ）－４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１７と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ － ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ －
２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７
－ １．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例４１＞４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアダマンタン－１－カルボキサミドの製造（化合物４１）
Figure 0007390487000150
［ステップ１］ ４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチルアダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000151
実施例１８のステップ１において、４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）アダマンタン－１－カルボン酸の代わりに、４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボン酸を用いて、実施例１８と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ － ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９８
（ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例４２＞４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造（化合物４２）
Figure 0007390487000152
［ステップ１］ ４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000153
実施例４１のステップ１において、メチルアミン塩酸塩の代わりに、塩化アンモニウムを用いて、実施例４１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ － ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ －
２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５
－ １．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例４３＞４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアダマンタン－１－カルボキサミドの製造（化合物４３）
Figure 0007390487000154
［ステップ１］ ４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－アダマンタン－１－カルボキサミドの製造
Figure 0007390487000155
実施例４１のステップ１において、メチルアミン塩酸塩の代わりに、ジメチルアミン塩酸塩を用いて、実施例４１と同様の方法で表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８， （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ － ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）
＜実施例４４＞２－（（２－（（４－（４－（５－アミノアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物４４）
Figure 0007390487000156
［ステップ１］ （９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－イル）カルバメートの製造
Figure 0007390487000157
実施例１のステップ３において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－アミノ－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－イル）カルバメートを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ２］ （９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－イル）カルバメートの製造
Figure 0007390487000158
実施例１のステップ４において、（ｔｒａｎｓ）－４－（（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）アミノ）アダマンタン－１－オールの代わりに、メチル（ｔｒａｎｓ）－４－（４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
［ステップ３］ ２－（（２－（（４－（４－（５－アミノアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000159
前記ステップ２で製造された（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（４－（３－メトキシ－４－（（４－（（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－イル）アダマンタン－１－イル）カルバメートをアセトニトリルに溶かした後、氷浴（ｉｃｅ ｂａｔｈ）にて冷却した。ジエチルアミンを徐々に滴加した。０℃で１時間撹拌した後、常温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２７ （ｓ， ２Ｈ，
ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）
＜実施例４５＞２－（（２－（（４－（４－（５－（メチルアミノ）アダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物４５）
Figure 0007390487000160
［ステップ１］ ２－（（２－（（４－（４－（５－メチルアミノアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000161
前記実施例４４で製造された２－（（２－（（４－（４－（５－アミノアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドをクロロホルムに溶かし、炭酸カリウムを加えて撹拌した。ヨードメタン１当量を徐々に加えた後、常温で撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２７ （ｓ， ２Ｈ，
ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）
＜実施例４６＞２－（（２－（（４－（４－（５－（ジメチルアミノ）アダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物４６）
Figure 0007390487000162
［ステップ１］ ２－（（２－（（４－（４－（５－ジメチルアミノアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000163
前記実施例４４で製造された２－（（２－（（４－（４－（５－アミノアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフル
オロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドをクロロホルムに溶かし、炭酸カリウムを加えて撹拌した。ヨードメタン（２ｅｑｕｉｖ．）を徐々に加えた後、常温で撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２７ （ｓ， ２Ｈ，
ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）
＜実施例４７＞２－（（２－（（４－（４－（５－アクリルアミドアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造（化合物４７）
Figure 0007390487000164
［ステップ１］ ２－（（２－（（４－（４－（５－アクリルアミドアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0007390487000165
前記実施例４４で製造された２－（（２－（（４－（４－（５－アミノアダマンタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドをクロロホルムに溶かし、炭酸カリウムを加えて撹拌した。塩化アクリロイルを徐々に加えた後、
常温で撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２７ （ｓ， ２Ｈ，
ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）
試験例
＜実験例１＞化合物のＦＡＫ、Ｐｙｋ２およびＩｎｓＲ阻害活性の測定
本発明のアダマンタン（Ａｄａｍａｎｔａｎｅ）誘導体化合物のＦＡＫ、Ｐｙｋ２およびＩｎｓＲに対する阻害活性は、生化学的キナーゼ分析により確認したものであって、下記表１は、各化合物の各キナーゼ阻害活性に対するＩＣ５０値を表記したものである。簡略に説明すれば、キナーゼ試験は、Ｐｒｏｍｅｇａ社の各キナーゼを含むＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＦＡＫ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ１９７１；Ｐｙｋ２、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ４０８３；ＩｎｓＲ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９４０１）を用いて、本発明のアダマンタン誘導体化合物を処理した後、製造会社の説明に従って遂行および定量した。
Figure 0007390487000166
前記表１を参照すれば、本発明に係るアダマンタン誘導体は、ＦＡＫおよびＰｙｋ２（ＦＡＫ２）に対する阻害活性に優れることが分かった。さらに、ＦＡＫおよびＰｙｋ２（ＦＡＫ２）の活性を選択的に阻害しながらも、インスリン受容体（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｉｎｓ－Ｒ）の活性は阻害しないことが分かった。
＜実験例２＞化合物のヒトトリプルネガティブ乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１でのＦＡＫ阻害活性の測定
本発明のアダマンタン誘導体化合物のインビトロでのＦＡＫに対する阻害活性を測定するために、ヒトトリプルネガティブ乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１を対象とし、ＦＡＫ［ｐＹ３９７］酵素結合免疫吸着検査法を行ったものであって、下記表２は、各化合物のＩＣ５０値を示したものである。簡略に説明すれば、６－ウェルプレートの各ウェルに１×１０６のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を分注した後に細胞の安定化を２４時間誘導し、各化合物を異なる濃度（０、１、５、１０、５０、１００、５００、１０００ｎＭ）で１時間処理した後、ＦＡＫ（Ｐｈｏｓｐｈｏ）［ｐＹ３９７］Ｈｕｍａｎ ＥＬＩＳＡ
Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＫＨＯ０４４１）を用いて、製造会社の説明に従って酵素結合免疫吸着検査法を行った。
Figure 0007390487000167
前記表２を参照すれば、本発明に係るアダマンタン誘導体は、ヒトトリプルネガティブ乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１でのＦＡＫ阻害活性に優れることが分かった。
＜実験例３＞様々なヒトトリプルネガティブ乳癌細胞株でのＦＡＫ阻害活性の測定
本発明のアダマンタン誘導体化合物である化合物４のインビトロでのＦＡＫに対する阻害活性は、様々なトリプルネガティブ乳癌細胞株において、上記で説明されたようにＦＡＫ［ｐＹ３９７］酵素結合免疫吸着検査により確認され、下記表３は、各細胞株に対するＩＣ５０値を示したものである。
Figure 0007390487000168
本発明の化合物４の様々なキナーゼに対する阻害活性能力は次のとおりである。
本キナーゼ活性阻害資料は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社のｋｉｎａｓｅ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇおよびｐｒｏｆｉｌｉｎｇ結果から算出されたものであって、下記表４は、化合物の単一濃度（１μＭ）での１０７種類のスクリーニングされたキナーゼのうち７０％以上阻害する該当のキナーゼの阻害活性の程度（％阻害率）およびこれらに対するＩＣ５０値を示したものである。
Figure 0007390487000169
前記表３を参照すれば、本発明に係るアダマンタン誘導体は、様々なトリプルネガティブ乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＨＣＣ７０、ＢＴ－２０、ＢＴ－５４９およびＨｓ５７８ＴでのＦＡＫ阻害活性に優れることが分かった。
＜実験例４＞様々なヒトトリプルネガティブ乳癌細胞株での成長阻害活性の測定
癌細胞の３次元（３Ｄ）培養条件での成長を測定するための方法は、３Ｄ ｓｐｈｅｒｏｉｄ ａｓｓａｙを行った。簡略に説明すれば、９６－ウェルフラットプレートの各ウェルに５×１０３のトリプルネガティブ乳癌細胞をＭａｍｍｏＣｕｌｔＴＭ Ｈｕｍａｎ
Ｍｅｄｉｕｍ Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃０５６２０）を用いて３日間３次元培養し、形成された癌細胞スフェロイドに異なる濃度（０、０．２、０．５、１、２、５、１０、２０μＭ）の化合物４を９６時間処理した。化合物の癌細胞成長阻害効果は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＲ ３Ｄ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ９６８１）を用いて、製造会社の説明に従って定量した。
図１は、３Ｄ ｓｐｈｅｒｏｉｄ ａｓｓａｙの代表例であって、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞において、異なる濃度の化合物の処理に応じた癌細胞スフェロイドの成長阻害の程度を示したものである。
下記表５は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１を含む様々なトリプルネガティブ乳癌細胞株における、本発明のアダマンタン誘導体化合物である化合物４に対する癌細胞スフェロイドの成長阻害活性をＩＣ５０値で示したものである。
Figure 0007390487000170
図１を参照すれば、本発明に係るアダマンタン誘導体は、全ての濃度において、癌細胞スフェロイド阻害活性に優れることが分かった。また、前記表５を参照すれば、本発明に係るアダマンタン誘導体は、様々なトリプルネガティブ乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＨＣＣ７０、ＢＴ－２０、ＢＴ－５４９およびＨｓ５７８Ｔでの癌細胞スフェロイド成長阻害活性に優れることが分かった。
＜実験例５＞ヒトトリプルネガティブ乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１での３Ｄ浸潤阻害効果
細胞の浸潤分析は、３Ｄ浸潤分析法に従って遂行および定量した。簡略に説明すれば、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を９６－ウェルラウンドプレート（５×１０３／ウェル）に３日間培養して癌細胞スフェロイドを形成した後、半固形のマトリゲルとタイプＩコラーゲンの混合に固定し、異なる濃度（１、５μＭ）の化合物４を処理した。浸潤の程度は、７２時間後、顕微鏡（図２参照）およびイメージソフトウェアであるＩｍａｇｅＪを用いて分析した面積値を下記公式（式１）に基づいて定量およびグラフで示した（図３参照）。
［式１］
浸潤率（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ）＝（化合物処理群の総面積－化合物処理群のスフェロイド面積）／（対照群の総面積－対照群のスフェロイド面積）
図２および３を参照すれば、本発明に係るアダマンタン誘導体は、ヒトトリプルネガティブ乳癌細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－２３１での浸潤阻害活性に優れることが分かった。
＜実験例６＞トリプルネガティブ乳癌の異種移植マウスモデル（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ）での腫瘍増殖抑制効果
５週齢の雄ヌードマウスの順応１週間後、１×１０６のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞をマウスに皮下接種し、１４日後である腫瘍の体積が約１００ｍｍ３を形成するまで観察した。トリプルネガティブ乳癌の異種移植マウスモデルにおける、導き出された候補物質の腫瘍増殖抑制効果を確認するために、群当たりに８匹を含ませ、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、３群の異なる濃度の実験群（４－２０ｍｇ／ｋｇ、４－４０ｍｇ／ｋｇおよび４－８０ｍｇ／ｋｇ）に分類し、各化合物を毎日１回処置した。マウスの腫瘍体積は隔日で１週間に３回測定し、マウスは細胞接種後２９日目に犠牲にした。図４は、下記公式（式２）に基づいて算出した腫瘍体積を、薬物処置開始日を１日としてグラフで示したものである。
［式２］
腫瘍体積（ｍｍ３）＝［（腫瘍の短径２×腫瘍の長径）／２］
下記表６は、対照群の平均腫瘍成長に対する各化合物処置群の平均腫瘍成長の比較を、下記公式（式３）に基づいて腫瘍増殖抑制率（％ＴＧＩ）として算出して示したものである。
［式３］
％ＴＧＩ＝１００×［１－（ＴＶｆｉｎａｌ ｔｒｅａｔｅｄ－ＴＶｉｎｉｔｉａｌ ｔｒｅａｔｅｄ）／（ＴＶｆｉｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ－ＴＶｉｎｉｔｉａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ）］
Figure 0007390487000171
図４および表６を参照すれば、本発明に係るアダマンタン誘導体は、トリプルネガティブ乳癌の異種移植マウスモデルでの腫瘍増殖抑制活性に優れることが分かった。
前記実験例１～６の結果から、本発明に係るアダマンタン誘導体は、ＦＡＫ活性関連疾患の治療効果に優れることが分かった。
以上、本発明の好ましい実施例を参照して説明したが、当該技術分野の熟練した当業者であれば、下記の特許請求範囲に記載された本発明の思想および領域から逸脱しない範囲内で本発明を多様に修正および変更可能であることを理解することができるであろう。

Claims (9)

  1. 下記化学式１で表されるアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物またはその溶媒和物：
    Figure 0007390487000172
     前記化学式１中、
    Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、単結合、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ２－１０アルケニレン、Ｃ２－１０アルキニレン、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－Ｒａ）－または－Ｓ－であり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１－１０ヘテロシクロアルキレン、Ｃ３－１
    ０シクロアルキレン、Ｃ５－１６アリーレンまたはＣ４－１０ヘテロアリーレンであり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、－Ｏ－Ｒａ、＝Ｏ、－ＮＨ－Ｒａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－ＲａまたはＣ１－１０ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ４は、－Ｏ－Ｒａであり；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－１０アルキルであり；
    Ｒ７は、－ＣＦ３またはハロゲン原子であり；
    Ｒａは、Ｈ、－ＣＦ３またはＣ１－１０アルキルであり；
    ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１である。
  2. 前記化学式１中、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、下式３で表される基
    Figure 0007390487000173
     であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、－Ｏ－Ｒａ、＝Ｏ、－ＮＨ－Ｒａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｒａまたは下式４で表される基
    Figure 0007390487000174
     であり、
    Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
    Ｗ４は、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり；
    Ｒａは、Ｈ、－ＣＦ３またはＣ１－１０アルキルであり；
    ａ、ｂ、ｃおよびｄは、それぞれ独立して、１、２または３である、請求項１に記載のアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物またはその溶媒和物。
  3. 前記化学式１中、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、下式５、式６または式７で表される基
    Figure 0007390487000175
     であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、－Ｏ－Ｒａ、＝Ｏ、－ＮＨ－Ｒａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｒａまたは下式８で表される基
    Figure 0007390487000176
    であり；
    Ｒａは、Ｈ、－ＣＦ３またはＣ１－１０アルキルである、請求項１に記載のアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物またはその溶媒和物。
  4. 前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物である、請求項１に記載のアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物またはその溶媒和物：
    Figure 0007390487000177
     前記化学式２中、
    Ｌ１は、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－または－Ｏ－であり；
    Ｌ２は、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－であり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、下式５、式６または式７で表される基
    Figure 0007390487000178
     であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、－Ｏ－Ｒａ、＝Ｏ、－ＮＨ－Ｒａ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｒａまたはモルホリジニルであり；
    Ｒ６は、ＨまたはＣ１－１０アルキルであり；
    Ｒ７は、－ＣＦ３またはＣｌであり；
    Ｒａは、Ｈ、－ＣＦ３またはＣ１－１０アルキルであり；
    ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１である。
  5. 前記化学式１で表される化合物は、下記表に示した化合物からなる群から選択されたいずれか一つである、請求項１に記載のアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物またはその溶媒和物：

    Figure 0007390487000179
    Figure 0007390487000180
    Figure 0007390487000181
    Figure 0007390487000182
    Figure 0007390487000183
    Figure 0007390487000184
    Figure 0007390487000185
    Figure 0007390487000186
    Figure 0007390487000187
  6. 請求項１～５のいずれか１項に記載のアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物またはその溶媒和物を有効成分として含む、薬学的組成物。
  7. 前記薬学的組成物は、ＦＡＫ活性関連疾患の予防または治療用である、請求項６に記載の薬学的組成物であって、
    前記ＦＡＫ活性関連疾患は、
    胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣癌、頭頸部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌及び中皮腫を含む固形癌、並びに白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含む血液癌からなる群から選択される少なくとも一つである、薬学的組成物。
  8. 前記アダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物ま
    たはその溶媒和物は、ＦＡＫおよびＰｙｋ２（ＦＡＫ２）のうち少なくともいずれか一つのキナーゼを阻害する、請求項６に記載の薬学的組成物。
  9. ＦＡＫ活性関連疾患の予防または治療用の薬剤を製造するための請求項１～５のいずれか１項に記載のアダマンタン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その水和物またはその溶媒和物の使用であって、
    前記ＦＡＫ活性関連疾患は、
    胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣癌、頭頸部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌及び中皮腫を含む固形癌、並びに白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含む血液癌からなる群から選択される少なくとも一つである、使用。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112341406B (zh) * 2020-11-18 2023-02-10 韶远科技（上海)有限公司 反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金刚烷-1-醇合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003026666A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
JP2003519130A (ja) 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコペイア， インコーポレイテッド Ｎ−ヘテロ環ＴＮＦ−α発現阻害剤
JP2005501860A (ja) 2001-08-22 2005-01-20 アムジエン・インコーポレーテツド 癌治療用の２−アミノ−４−ヘテロアリールアミノピリミジン誘導体
JP2007502260A (ja) 2003-08-15 2007-02-08 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
JP2009525337A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 エクセリクシス， インク． Ｊａｋ−２調節因子としての４−アリール−２−アミノ−ピリミジン類又は４−アリール−２−アミノアルキル−ピリミジン類と使用方法
CN106905303A (zh) 2017-03-16 2017-06-30 北京师范大学 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用
WO2018215795A2 (en) 2017-05-26 2018-11-29 United Kingdom Research And Innovation Senolytic compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2007333394C1 (en) * 2006-12-08 2011-08-18 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2012120051A1 (de) * 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN106883213B (zh) * 2015-12-15 2021-04-20 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂
CN108884101B (zh) * 2016-03-25 2020-07-24 正大天晴药业集团股份有限公司 取代的吡咯并嘧啶类cdk抑制剂、包含其的药物组合物以及它们的用途
JP7308146B2 (ja) * 2016-11-22 2023-07-13 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド インターロイキン１受容体関連キナーゼの阻害剤およびその使用
KR102163494B1 (ko) * 2018-10-26 2020-10-08 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해제인 헤테로방향족 매크로시클릭 유도체

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003519130A (ja) 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコペイア， インコーポレイテッド Ｎ−ヘテロ環ＴＮＦ−α発現阻害剤
JP2005501860A (ja) 2001-08-22 2005-01-20 アムジエン・インコーポレーテツド 癌治療用の２−アミノ−４−ヘテロアリールアミノピリミジン誘導体
WO2003026666A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
JP2007502260A (ja) 2003-08-15 2007-02-08 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
JP2009525337A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 エクセリクシス， インク． Ｊａｋ−２調節因子としての４−アリール−２−アミノ−ピリミジン類又は４−アリール−２−アミノアルキル−ピリミジン類と使用方法
CN106905303A (zh) 2017-03-16 2017-06-30 北京师范大学 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用
WO2018215795A2 (en) 2017-05-26 2018-11-29 United Kingdom Research And Innovation Senolytic compounds

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