JP2003519130A - Ｎ−ヘテロ環ＴＮＦ−α発現阻害剤 - Google Patents

Ｎ−ヘテロ環ＴＮＦ−α発現阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 ｐ３８キナーゼの阻害によるサイトカインの産生を妨害するＮ−ヘテロ環化合物を開示する。具体例として、本発明の化合物は、式Ｉ： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はサイトカイン産生、具体的には、p３８キナーゼの阻害によるＴＮＦ
−アルファ(ＴＮＦ−α)の発現の阻害に有効なＮ−ヘテロ環化合物に関する。本
発明の化合物は、例えば、慢性関節リュウマチなどの炎症性疾患の処置に有用で
ある。
【０００２】 ＩＬ−１およびＴＮＦ−αなどのサイトカインの過剰産生は、とりわけ、慢性
関節リュウマチ(ＲＡ)、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、菌体内毒素ショッ
ク、骨粗鬆症、アルツハイマー病、鬱血性心臓機能不全などの種々の炎症性疾患
に関連する[Henry et al., Drugs Fut., 24 : 1345-1354 (1999); Salituro et
al., Curr.Med.Claim., 6 : 807-823 (1999)]。例えば、ＴＮＦ−αに対するモ
ノクローナル抗体(Enbrel)[Rankin et al., Br.J.Rheumatol., 34 : 334-342 (1
995)]、可溶性ＴＮＦ−αレセプターＦc融合タンパク(Etanercept)[Moreland et
al., Ann.Intern.Med., 130 : 478-486 (1999)]および／またはＩＬ−１レセプ
ター拮抗剤[Bresnihan et al., Arthritis Rheum., 41 : 2196-2204 (1998)]な
どのサイトカインのタンパク拮抗剤が慢性の炎症性疾患に有効な処置をもたらし
得ることはヒト患者における説得力のある証拠が存在する。炎症性疾患の目下の
処置のいずれも症状の完全な緩解をもたらすものはなく、最新の治療も副作用な
どの欠点を伴うので、炎症性疾患の治療法の改善が望まれていた。
【０００３】 ＴＮＦ−αの合成は、例えば、マイトジェン、感染性生物または心的外傷など
の外部からの刺激に応答して多くの種類の細胞に起こる。細胞表面から核への情
報伝達が、情報伝達カスケードの下流でタンパク質の燐酸化を触媒するキナーゼ
を含む数種類の細胞間伝達物質を経て行われる。ＴＮＦ−αサイトカインの産生
の重要な伝達物質はマイトジェン活性化タンパク質キナーゼであり、特にｐ３８
キナーゼである。
【０００４】 ｐ３８キナーゼは、これらに限定されるものではないが、炎症誘発性サイトカイ
ン、エンドトキシン、紫外線および浸透圧性ショックを含む種々のストレス性刺
激に応答して活性化される。ｐ３８の活性化には、ｐ３８イソ酵素の特徴である
Thr-Gly-Tyrモチーフ内のスレオニンとチロシンに上流でのＭＡＰキナーゼキナ
ーゼ(ＭＫＫ３およびＭＫＫ６)による２重のリン酸化が必要である。
【０００５】 ｐ３８の４つのイソ−型が報告されている。αおよびβ型は炎症性細胞中に発
現し、ＴＮＦ−α産生の重要な伝達物質であると考えられている。細胞中のｐ３
８αおよびβの阻害はＴＮＦ−αの発現量を減少させ、この阻害剤は炎症性疾患
の動物モデルで有効である。
【０００６】 ｐ３８αの分子クローニングにより単一の遺伝子の接合変異体である２つのイ
ソ酵素が同定された。さらに３つの遺伝子生成物、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ
３８δが順次同定された。ｐ３８キナーゼは転写制御因子、ＡＴＦ−２、ＭＡＸ
、ＣＨＯＰおよびＣ／ＥＲＰｂをリン酸化し活性化し、これは遺伝子制御におけ
るｐ３８キナーゼの役目を示唆している。さらに、ｐ３８キナーゼは、ＭＡＰＫ
活性化タンパク質キナーゼ−２／３(ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２／３またはＭＫ２／３)
およびＭＡＰ−キナーゼ−相互作用キナーゼ１／２(ＭＮＫ１／２)などの他のタ
ンパク質キナーゼをリン酸化する。最近、ＭＫ２の活性化がＬＰＳ−誘導ＴＮＦ
−α発現に重要であることが示された [Kotlyarov et al., Nature Cell Biol.,
1 : 94-97 (1999)]。ＭＫ２欠損マウスはＴＮＦ−αの産生を９０％阻害し、Ｌ
ＰＳ誘導ショックに抵抗性を示す。ＴＮＦ−α量の減少はＴＮＦ−α ｍＲＮＡ
の減少によるものでなく、ＴＮＦ−αタンパク質の産生の減少によるものであり
、このことはＭＫ２が転写後段階でＴＮＦ−αの生合成を制御していることを示
唆している。
【０００７】 ｐ３８経路がＩＬ−１およびＴＮＦ−αによって伝達される炎症プロセスにお
ける重要な役目を果たしていることを示す十分な証拠がある。
【０００８】 ｐ３８の小分子阻害剤はＴＮＦ−αおよびＩＬ−１のタンパク質阻害剤にいく
つかの利点を有することが期待されている。ｐ３８阻害剤はＴＮＦ−αおよびＩ
Ｌ−１の産生を妨害するたげでなく、それらの二次的な生物学的作用の多くに直
接干渉する。さらに、小分子阻害剤は患者に免疫反応を誘導しないようであり、
経口投与後に活性になると考えられている。
【０００９】 本発明はｐ３８αおよびβの強力かつ選択的阻害剤である新規化合物を提供す
るものであり、このものはまたヒト細胞におけるＴＮＦ−α発現の強力な阻害剤
である。本発明の化合物はｐ３８−およびＴＮＦ−α発現−伝達性炎症および、
これらに限定されるものではないが、骨再吸収、移植片に対する宿主の反応、ア
テローム性動脈硬化、関節炎、骨関節炎、リュウマチ性関節炎、通風、乾癬、局
所性炎症疾患症、成人呼吸困難症、喘息、慢性肺炎症性疾患、心臓再潅流障害、
腎臓再潅流障害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患
、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ
血性心不全および悪液質を含む他の疾患の治療に有効である。
【００１０】 本発明の化合物は不適当なｐ３８活性、特に、イソ型のαおよびβ、また、サ
イトカイン産生の、特に細胞性ＴＮＦ−アルファ(ＴＮＦ−α)発現の阻害剤とし
て有効である。従って、本発明の化合物は、例えば、特に、炎症、喘息、関節炎
、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、骨粗鬆症、自己免疫疾患、アルツハイ
マー病およびうっ血性心不全などのこの活性に関連する種々の病状の阻害、予防
および抑制に有効である。
【００１１】 １つの具体例において、本発明の本質は式Ｉ：
【化３１】 (式中、 Ｖは、−ＣＨＲ5−、−ＮＲ5−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれ； Ｗ、ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選ばれ； Ｚは、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリ
ール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテ
ロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、−ＳＲ3、−０−Ｒ3および
−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)から選ばれ； −Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)は一緒になって、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール
、ヘテロ環または置換されたヘテロ環を形成しているか、または Ｒ1は、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選ばれ；および Ｒ2は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換
されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換
されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ； Ｒ3は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリー
ル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ
環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ； Ｒ5は、水素およびアルキルから選ばれ；
【００１２】 Ｒ6は、
【化３２】 であり； Ｒ７は、水素，−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換された
アルキル、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれ； Ｒ8は、水素およびハロゲンから選ばれ； Ｒ9は、ニトロ、カルボキシ，−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ31)(Ｒ3 2 )、−Ｎ(Ｒ33)ＳＯ2Ｒ34、−Ｃ(О)Ｎ(Ｒ33)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ
)Ｒ34、−ＣＨ2Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ)Ｒ34、−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｒ34
、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル
、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリ
ール、置換されたヘテロアリールおよびＣ(Ｏ)Ｒ10から選ばれ； Ｒ10は、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロ
アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換された
アリール、アルキル、置換されたアルキルおよびＮ(Ｒ31)(Ｒ32)から選ばれ；、
または Ｒ8およびＲ9は一緒になって−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ33)ＣＨ2−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ33 )Ｃ(Ｏ)−を形成していてもよく； Ｒ31およびＲ33は、独立して、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから
選ばれ； Ｒ32は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換
されたアリール、シクロアルキル、アリールオキシ、置換されたシクロアルキル
、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリ
ールから選ばれ； Ｒ34は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シ
クロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘ
テロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ； Ｖが−ＮＲ5のとき、−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ6)はヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテ
ロアリールまたは置換されたヘテロアリールを形成していてもよく； Ｒ11は、ハロゲン、О−Ｒ13およびＮ(Ｒ12)(Ｒ13)から選ばれ； Ｒ12は、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選ばれ； Ｒ13は、−(ＣＨ2)mＲ14であり； ｍは、０、１、２または３であり；
【００１３】 Ｒ14は、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−
Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ)Ｒ34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換さ
れたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換さ
れたヘテロアリールおよび
【化３３】 から選ばれ； Ｒ15は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、−Ｃ(Ｏ)−アル
キル、−Ｃ(Ｏ)−置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−置換さ
れたアリール、−Ｃ(Ｏ)−アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロ
アルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロ
アリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ；
【００１４】 Ｒ16は、水素、アルキル、置換されたアルキルおよび
【化３４】 から選ばれ； Ｒ17は、水素、アルキル、置換されたアルキル，−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(
О)−置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリールおよびＣ(Ｏ)−置換されたアリ
ールから選ばれ；、または −Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になってヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリ
ールまたは置換されたヘテロアリールを形成していてもよい) で示される化合物またはその塩を提供する。
【００１５】 本発明の本質は、また哺乳動物におけるＴＮＦ−αの発現を阻害する方法であ
って、哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはそのプロドラッグまたは塩の有効
量を投与することを特徴とする方法を提供する。この明細書において、ＴＮＦ−
α発現の阻害とは、これらに限定されるものではないが、炎症、喘息、関節炎、
アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、骨粗鬆症、自己免疫疾患、アルツハイマ
ー病およびうっ血性心不全を含む不適当なＴＮＦ−α発現に関連する症状の阻害
、抑制および予防を含むことを意味する。
【００１６】 本発明の本質はさらに、ｐ３８キナーゼおよびＴＮＦ−α伝達障害を治療する
方法であって、治療を必要とする哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはそのプ
ロドラッグまたは塩の有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。この
明細書において、ｐ３８キナーゼ伝達障害とは、不適当なｐ３８キナーゼ活性に
関連する障害を意味する；ＴＮＦ−α伝達障害とは、不適当なＴＮＦ−α発現に
関連する障害を意味する。このような障害は、これらに限定されるものではない
が、炎症、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、骨粗鬆症、自
己免疫疾患、アルツハイマー病およびうっ血性心不全を含む。
【００１７】 従って、本発明の化合物およびプロドラッグおよびその塩は哺乳動物における
疾患症状の予防および治療のための医薬組成物または医薬の製造に用いることが
できる。本発明の化合物は単独療法または、例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩ
Ｄ(非−ステロイド性抗炎症薬)などの他の抗炎症剤およびまたは自己免疫抑制剤
と組合せて医薬組成物として投与することができる。この併用療法は、単一剤形
態または同時または順次に投与される多剤形態として種々の医薬の投与を含む。
【００１８】 本発明の化合物の有効量を患者に投与するのにいずれの適当な投与経路も採用
できる。投与の適当な経路には、例えば、経口、直腸、経鼻、口腔錠、非経口(
例えば、静脈内、くも膜下腔内。皮下、筋肉内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋
内、関節内、経皮(例えば、パッチ))などを挙げることができる。投与を簡単に
するために、経口投与形態、例えば、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、
カプセル、軟ゼラチンカプセルなどが好ましい。投与はまた、放出を制御または
遅延方式および送達手段によって制御することができる。これらの投与形態の製
造方法は当分野で公知である。
【００１９】 本発明の化合物が処方される医薬組成物は、さらに他の治療成分に加えて、添
加剤、医薬的に許容され得る担体を含むことができる。澱粉、砂糖、微結晶性セ
ルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、色素、着香剤、顆粒剤、崩壊剤などの添加
剤は投与経路に従って適当に変えることができる。投与を簡便にするために、最
も有利な経口投与単位形態は錠剤またはカプセルである。所望により、錠剤は一
般的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【００２０】 本発明の化合物は、それらの無機または有機の塩基から誘導される医薬的に許
容され得る塩および水和物の形態で用い得る。そのような塩基の塩には、アンモ
ニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、、カルシウムお
よびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ
−メチル−D−グルカミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンなどのア
ミノ酸との塩などが含まれる。
【００２１】 省略＆定義 下記の用語および省略はこの明細書を通じて表示された意味を有する。 ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸塩 cＤＮＡ＝相補ＤＮＡ ＤＣＥ＝ジクロロエチレン ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝メチレンクロリド＝ＣＨ2Ｃｌ2 ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチレンアミン ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＤＴＴ＝ジチオスレイトール ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ＥＩＡ＝酵素免疫法 ＥＬＩＳＡ＝酵素−結合免疫測定法 Ｆmoc＝９−フルオレニルメトキシカルボニル ＧＳＴ＝グルタチオンＳ−転移酵素 ＨＯＢt＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＬＰＳ＝リポポリサッカライド ＭＢＰ＝ミエリン塩基タンパク質 ＭＥＳ＝２−(Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸 mＲＮＡ＝メッセンジャーＲＮＡ ＰＣＲ＝ポリメラーゼ連鎖反応 Ｐr2ＮＥt＝ジプロピルエチルアミン i−Ｐr2ＮＥt＝ジイソプロピルエチルアミン ＲＰＭＩ＝ロズウエルパークメモリアル研究所 ＴＢＳ＝t−ブチルジメチルシリル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００２２】 "アルキル"とは、１〜２０個の炭素の直鎖または分枝の炭化水素構造およびそれ
らの組合せを含むことを意味する。"低級アルキル"とは、１〜約１０個、好まし
くは１〜約８個であり、より好ましくは１〜約６個の炭素原子のアルキル基をい
う。このような残基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、iso-アミル、ヘキシル、
オクチルなどが含まれる。
【００２３】 "アリール"とは、６〜約１６個の炭素原子の芳香族、好ましくは６〜約１２個
の炭素原子、より好ましくは６〜約１０ 個の炭素原子の炭化水素残基をいう。
アリール基の例は、フェニルであり、好ましくは１−ナフチルおよび２-ナフチ
ルである。
【００２４】 "シクロアルキル"とは、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原
子の飽和炭化水素環をいう。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチルなどである。"低級シク
ロアルキル"とは、３〜６個の炭素のシクロアルキルをいう。
【００２５】 "ヘテロ環"とは、飽和または部分的に飽和された、１またはそれ以上の炭素原
子および０、ＮおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜８個の
原子、好ましくは５または６個の原子の単環構造および９または１０個の原子の
二環の構造をいう。"ヘテロアリール"とは、１またはそれ以上の炭素原子および
０、ＮおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、５または６個の原子
の不飽和構造および９または１０個の原子の二環の不飽和構造をいう。ヘテロ環
またはヘテロアリール構造の結合点として、炭素または窒素原子を用いることが
できる。例として: イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾ
ピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン
、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、ピラゾール、ピロリル
、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、
テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１,３−ジ
オキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジ
ニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,
３−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ-ピラニ
ル、ピペリジニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペ
ラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,５−トリチアニル、ベンゾ(b)チオ
フェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニルなどが含まれる。
【００２６】 "アルコキシ"とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、
より好ましくは１〜約４個の炭素原子および結合点の酸素原子を含む、直鎖、分
枝または環式炭化水素の立体配置およびそれらの組合せをいう。適当なアルコキ
シ基には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ
、iso−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロ
ヘキシルオキシなどを含む。"低級アルコキシ"とは、１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基をいう。同様に、"アルキルチオ"とは、結合点に硫黄原子を有す
る基をいう。
【００２７】 "アルケニル"とは、少なくとも１個の二重結合を含有する不飽和非環式炭化水
素残基をいう。"低級アルケニル"とは、約２〜約１０個の炭素原子、好ましくは
約２〜約８個の炭素原子およびより好ましくは２〜約６個の炭素原子を含有する
ような残基をいう。適当なアルケニル残基の例には、プロペニル、ブテン−１−
イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２-メチルブテン−１−イル、３-メ
チルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イルおよびオクテ
ン−１−イルなどを含む。
【００２８】 "アルキニル"とは、少なくとも１個の三重結合を含有する不飽和非環式炭化水
素残基をいう。例には、エチニル、プロピニルなどを含む。
【００２９】 "置換されたアルキル"とは、脂肪族炭素に結合する１またはそれ以上の水素、
好ましくは１、２または３個の水素が、−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、アルコキシ、アルキ
ルチオ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ2−アルキル
、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、ニトロ、シクロアルキル、置換さ
れたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘ
テロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ3 2 )またはＮＨ−Ｃ(Ｏ)−アルキルなどの置換基で置換されているアルキルをいう
。そのような置換基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルナフチル、塩素、フッ素などが含まれる。
【００３０】 "置換されたシクロアルキル"とは、環式炭素に結合する１またはそれ以上の水
素、好ましくは１、２または３個の水素が、アルキル、置換されたアルキル、−
Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、
ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＯ2−アルキル
、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)または
ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−アルキルなどの置換基で置換されているシクロアルキルをいう。
そのような基の例としては、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素など
が含まれる。またこの定義には、縮合したアリール、好ましくはフェニルまたは
シクロアルキルを有するシクロアルキル、例えば、
【化３５】 などが含まれる。
【００３１】 "置換されたアリール"とは、芳香族炭素に結合する１またはそれ以上の水素、
好ましくは１、２または３個の水素が、アルキル、置換されたアルキル、−Ｎ(
Ｒ31)(Ｒ32)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、ハ
ロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ2−アルキル、−ＣＯ2−
アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)またはＮＨ−Ｃ(Ｏ)
−アルキルなどの置換基で置換されているアリールをいう。そのような基の例に
は、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素、ＣＯ2ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ 2 などが含まれる。
【００３２】 "置換されたヘテロアリール"または"置換されたヘテロ環"とは、１またはそれ
以上の利用可能な炭素または窒素原子において、好ましくは１または２個の炭素
および／または窒素原子において、アルキル、置換されたアルキル、−Ｎ(Ｒ31)
(Ｒ32)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、ハロゲン
、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＳＯ2−アルキル
、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)または
ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−アルキルなどの置換基で置換されているヘテロアリールまたはヘ
テロ環をいう。そのような基の例には、メチル、イソプロピル、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、
フッ素などが含まれる。
【００３３】 "ハロゲン"とは、例えば、Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩを含有することをいう。
【００３４】 用語"プロドラッグ"とは、インビボの代謝経路で活性試剤に変換される化学化
合物をいう[例えば、 N.BoderおよびJ.J.Kaminski, Ann.Rep.Med.Chem.22 : 303
(1987)およびH.Bundgarrd, Adv.Drug Delivery Rev., 3 : 39 (1989)参照]。本
発明に関して、式Ｉの化合物のプロドラッグはインビボの代謝経路によって式Ｉ
の化合物に変換される化合物を意味することを意図する。この明細書に記載され
た方法において、式Ｉの化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内にあると
解釈されそのように意図される。
【００３５】 用語"保護された"、"保護"および／または"脱保護"基に関する用語がこの明細
書に用いられている。このような用語は当業者によって十分理解されており、一
連の試薬による連続的な処理が関与する方法が関連する場合に用いられる。これ
に関連して、保護基とは、反応が有害であって、もしそうでなければ反応する処
理工程中官能性を遮蔽するために用いられる基をいう。保護基はその工程で反応
を妨害するが、その後もとの官能性を示すために除去することができる。除去す
なわち"脱保護"は、その官能基が遮蔽されている反応または複数の反応の終了後
に起こる。すなわち、一連の試薬が特定されると、本発明の方法内にあれば、当
業者は関連する官能基のための"保護基"として適当な保護基を容易に想像し得る
。
【００３６】 本発明の場合、保護されるべき典型的な官能基はアミンである。その目的のた
めの適当な基は、T.W.グリーンによる「有機合成における保護基」[John Wiley &
Sons, New York, 1991]などの化学分野の一般的な教科書で論じられており、そ
れをここに引用してこの明細書の記載とする。具体的な記載は"アミノ基の保護"
と題する章(３０９−４０５頁)にある。好ましい保護基にはＢＯＣおよびＦmoc
が含まれる。これらの基の保護および脱保護の方法の例は、３１８頁および３２
７頁のグリーンおよびウッツに見られる。
【００３７】 この明細書に記載の合成が行われる材料は、固体の支持体、ビーズおよび樹脂
をいう。これらの用語は下記のものを含む：(a)ビーズ、ペレット、繊維、ジェ
ルまたはセルロースビーズ、多孔性ガラスビーズ、シリカゲル、所望によりジビ
ニルベンゼンで架橋されるかまたは所望によりポリエチレングリコールと結合さ
れたポリスチレンビーズ、ポリ−アクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、所
望によりＮ,Ｎ−ビス−アクリロイルエチレンジアミンで架橋されたジメチルア
クリルアミドビーズなどの粒子、疎水性ポリマーでコーティングされたガラス粒
子など、すなわち、剛体または半剛体の表面を有する材料；および(b)ポリエチ
レングリコールまたは低分子量の非架橋ポリスチレンなどの可溶性支持体。固体
の支持体は、通常そうであるが、アミノ、ヒドロキシまたはハロ基などの官能基
を有する；その場合、アミノ基が最も普通である。
【００３８】 テンタジェル(TentaGel(登録商標))ＮＨ2(Rapp Polymere, Tubingen,germany)
は好ましいアミン反応性ポリエチレングリコール−結合ポリスチレン樹脂である
。テンタジェル(TentaGel(登録商標))−Ｓ−ＰＨＢ樹脂は、ＤＣＭ中９０％トリ
フルオロ酢酸の使用によって切断され得るパラ−ヒドロキシ−ベンジルリンカー
を有する。固相表面の官能基化の技術は当分野で周知である。ビース上のアミノ
基に対するリジンの結合(利用可能な部位数を増加させるため)および次のリンカ
ー結合リンカーならびに典型的な組合せ合成におけるさらなる工程が、例えば、
ＰＣＴ出願ＷＯ９５／３０６４２に記載されており、その開示をここに引用して
明細書の記載とする。ＷＯ９５／３０６４２に記載された合成においては、リン
カーは光分解的に切断され得るリンカーであるが、リンカーの使用の一般的な原
理は十分説明されている。
【００３９】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体 この明細書に記載の化合物のいくつかは、１つまたはそれ以上の不斉中心を含
んでおり、従って、エナンシオマー、ジアステレオマーおよび、(Ｒ)−および(
Ｓ)−またはアミノ酸の(D)および(L)などの他の絶対立体異性体を生じ得る。本
発明はすべての可能性のあるジアステレオマーおよびそれらのラセミおよび光学
的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−また
は(D)および(L)異性体はキラルな合成素子またはキラルな試薬を用いて製造する
かまたは通常の技術を用いて光学的に分割することができる。この明細書に記載
の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含み、特に断らなけ
れば、(E)−および(Z)−幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性体も含ま
れると解釈される。
【００４０】 キラルなジアミンが含まれる本発明の化合物は公知の技術によって対のエナン
シオマーに分割され得る。出発原料の純粋なエナンシオマーが市販されていない
ときは、古典的な分割によって得ることができ、例えば、ジアステレオマーの塩
の分別結晶を用いることができる。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有
することができ、例えば、単一のキラル中間体の還元的アミノ化によってジアス
テレオマーの混合物を生じる。ラセミ中間体および本発明の化合物はまたクロマ
トグラフィー分離によって分割することができ、例えば、単一のキラル支持体が
充填されたカラムを用いるＨＰＬＣなどで、純粋な異性体化合物を得ることがで
きる。
【００４１】 この明細書に記載される炭素−炭素二重結合の立体配置は便宜的に選択されて
いるだけであり、特定の立体は位置を指定しているわけではない；すなわち、こ
の明細書でtransとして任意に記載された炭素−炭素二重結合はcis、transまた
は任意の割合のそれら二つの混合物であってもよい。
【００４２】 上記の定義において、この明細書で用いられる他の化学用語は当業者によって
容易に理解され得る。用語は単独でまたはいずれかの組合せで用いることができ
る。残基の好ましいまたは最も好ましい鎖の長さはすべてのこれらの組合せに適
用される。
【００４３】 利用性 本発明の化合物は不適当なｐ３８キナーゼ活性、具体的には異性体ｐ３８αお
よびｐ３８βの選択的阻害剤としての利用性を示す。本発明の化合物はそれ自体
不適当なｐ３８キナーゼ活性に関連する症状の処置に効果を有する。そのような
症状には、サイトカイン濃度がｐ３８を経る細胞間情報伝達の結果として調節さ
れる疾患、具体的には、Ｉl−１、Ｉl−４、ＩL−８および特に、ＴＮＦ−αな
どのサイトカインの過剰産生に関連する疾患が含まれる。
【００４４】 p-３８キナーゼ活性の阻害剤として、本発明の化合物は、以下に限定されるも
のではないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊的骨疾患、増殖性疾患、血管形
成疾患、感染性疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー、心筋虚血、
脳卒中における再潅流／虚血、心臓発作、臓器低酸素症、血管肥厚、心肥大、ト
ロンビン−誘導血小板凝集およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼジ
ンターゼ−２に関連する症状を含む、ｐ−３８伝達の症状の治療および予防に有
効である。
【００４５】 治療または予防され得る炎症性疾患には、下記に限定されるものではないが、
急性膵臓炎、慢性膵臓炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸困難症などが含まれ
る。
【００４６】 治療または予防され得る自己免疫疾患には、下記に限定されるものではないが
、糸球体腎炎、リュウマチ性関節炎、全身性エリテマトーゼス、強皮症状、慢性
甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己
免疫好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無
力症、多発性硬化症、感染性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片
対宿主疾患を含む。
【００４７】 治療または予防され得る破壊性骨疾患には、下記に限定されるものではないが
、骨粗鬆症、変形関節炎および多発性骨髄腫関連骨疾患が含まれる。
【００４８】 治療または予防され得る増殖性疾患には、下記に限定されるものではないが、
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫および多発性
骨髄腫が含まれる。
【００４９】 治療または予防され得る感染性疾患には、下記に限定されるものではないが、
敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢が含まれる。
【００５０】 治療または予防され得る神経変性疾患には、下記に限定されるものではないが
、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、外傷性損傷による神経変性疾患
が含まれる。
【００５１】 治療または予防され得る血管形成疾患には、下記に限定されるものではないが
、固形腫瘍、 眼球新血管形成、小児性ヘマンジオマスが含まれる。
【００５２】 治療または予防され得るウイルス性疾患には、下記に限定されるものではない
が、急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およ
びＣＭＶ網膜炎が含まれる。
【００５３】 さらに、本発明のｐ３８阻害剤はまた、シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ−２)と
も言われるプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼジンターゼ−２(ＰＧＨ
Ｓ−２)などの誘導性前−炎症タンパク質の発現阻害を示す。従って、さらにｐ
３８伝達症状には、浮腫、鎮痛、例えば、神経筋痛、頭痛、癌による痛み、歯痛
および関節炎痛などの熱および痛みが含まれる。
【００５４】 本発明の化合物は、そのｐ３８の阻害活性の結果として、サイトカイン産生に
関連する疾患の治療および予防に有用性を示す。例えば、本発明の化合物は下記
の疾患の治療および予防に有効である:
【００５５】 Ｉl−１伝達性疾患、例えば、リュウマチ性関節炎、変形性関節炎、脳卒中、
内毒血症および／または毒ショック症候群、内毒素による炎症反応、炎症性腸疾
患、肺結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性症、悪液質、乾癬性関節炎、ラ
イター症候群、通風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓
Ｂ−細胞疾患およびアルツハイマー病;
【００５６】 Ｉl−８伝達性疾患または症状、例えば、広範囲の好中球浸潤を特徴とする疾
患、例として、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再潅流障害、成人呼
吸困難症、血栓症および糸球体腎炎など;および
【００５７】 ＴＮＦ−伝達疾患または症状、例えば、リュウマチ性関節炎、リュウマチ性脊
椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症ショック
症候群、成人呼吸困難症、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺ザルコイ
ドーシス、骨再吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、
感染症による熱および筋肉痛、感染後悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性メロ
イド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱、ＨＩＶ、ＣＭＶ、
インフルエンザおよびヘルペスなどのウイルス性感染症;および、これらに限定
されるものではないが、ウマ感染症貧血などを含むレンチウイルス感染；または
ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスを含
むレトロウイルス;などの動物ウイルス感染など。
【００５８】 医薬的に許容され得るそれらの塩または水和物を含む本発明の化合物は、上記
疾患および症状を処置するための既述の適当な経路によって投与することができ
る。投与方法は当然、処置され得る疾患の種類によって変化する。投与される活
性成分の量もまた投与方法および処置される疾患によって変わる。有効量は約０
.１〜約１００mg／kg、好ましくは約０.２〜約５０mg／kgの用量範囲内であり、
単一または複数の投与で１日に適当な間隔で投与される。
【００５９】 この発明の好ましい化合物はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む式Ｉで示
される化合物であり、式中： Ｗ、ＸおよびＹのうち２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−； Ｖが、−ＣＨＲ5−、−ＮＲ5−または−Ｏ−； Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、Ｓ−アリールまたはＳ−置換されたアリール； Ｒ1が、水素またはアルキル； Ｒ2が、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シ
クロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘ
テロアリールまたは置換されたヘテロアリール； Ｒ5が、水素；
【００６０】 Ｒ７が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシまたはハロゲン； Ｒ8が、水素； Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10； Ｒ10が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロ
アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘ
テロアリール、置換されたヘテロアリールまたは−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)； Ｒ31が、水素、アルキルまたは置換されたアルキル； Ｒ32が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換
されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換
されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール； Ｒ11が、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)； Ｒ12が、水素、アルキルおよび置換されたアルキル； Ｒ13が、−(ＣＨ2)mＲ14； ｍは、０、１、２または３；
【００６１】 Ｒ14が、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−
Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ)Ｒ34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換さ
れたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換さ
れたヘテロアリール、または
【化３６】 ； Ｒ15が、水素、アルキルまたは置換されたアルキル；
【００６２】 Ｒ16が、水素またはアルキル；または −Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)が一緒になってヘテロ環または置換されたヘテロ環； Ｒ33が、水素、アルキルまたは置換されたアルキル；および Ｒ34が、アルキル、置換されたアルキルまたは置換されたアリール。
【００６３】 本発明の最も好ましい化合物はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む式Ｉで
示される化合物であり、式中： Ｗ、ＸおよびＹのうち２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり、特に、Ｗ、Ｘお
よびＹがそれぞれ、＝Ｎ−； Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−； Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、Ｓ−アリールまたはＳ−置換されたアリール； Ｒ1が、水素または炭素数１〜４のアルキルであり、特に、メチル； Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルまたは置換されたアルキル、式中、上記アル
キルは炭素数１〜８、特に、炭素数１〜４のアルキル；
【００６４】 Ｒ７が、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはハ
ロゲン、特に、水素、メチル、メトキシ、Ｃl、ＢrまたはＦ； Ｒ8が、水素； Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10； Ｒ10が、−ＮＨ2−、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェ
ニルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル、式中、アルキルおよびアルコキシは、炭
素数１〜６であり、特に、メチルまたはメトキシ；
【００６５】 Ｒ11が、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、さらに１〜
３の窒素原子を含む原子数５〜７の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環ま
たは式中、Ｒ12が、水素であり、Ｒ13が、炭素数１〜４のアルキルまたは、
【化３７】 、特に、式中、Ｒ11が、
【化３８】 、−ＮＨ−ＣＨ3、または
【化３９】
【００６６】 ｐ３８活性の阻害のための本発明の化合物のＩＣ50値(特異的結合の５０％阻
害に必要な濃度)は、３０μＭより小である。好ましい化合物(Ｔable１の化合物
によって例示)ではＩＣ50値１μＭより小、より好ましい化合物ではＩＣ50値３
００nＭより小であり、最も好ましい化合物ではＩＣ50値１００nＭより小である
。
【００６７】 Ｔable１−４に示される化合物はこの明細書に記載の方法によって製造され、
下記に記載のプロトコルによって試験された。これらの化合物は具体的説明のた
めに記載され、発明を限定するためになされたものではない。
【００６８】 生物学的検討 ｐ３８キナーゼの調製 ヒトｐ３８α、βおよびγアイソザイムのcＤＮＡをＰＣＲによってクローニ
ングした。これらのcＤＮＡをpＧＥＸ発現ベクター(Pharmacia)中にサブクロー
ニングした。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質をＥ.Ｃoli中に発現させ、グルタチ
オンアガロースを用いてアフィニティクロマトグラフィーによって細菌ペレット
から精製した。ｐ３８融合タンパク質は構造的に活性なＭＫＫ６とインキュベー
トすることによって活性化された。活性ｐ３８はアフィニティクロマトグラフィ
ーによってＭＫＫ６と分離された。構造的活性ＭＫＫ６はレイノーらの方法[Mol
.Cell.Biol., 1247-1255 (1996)]によって調製した。
【００６９】 ＬＰＳ−刺激ＰＢＭＣＳによるＴＮＦ−αの製造 ヘパリン化ヒト全血を健康な志願者から採取した。末梢血単核細胞(ＰＢＭＣs
)をヒト全血からフィコル−ヘパック密度勾配沈澱法によって精製し、試験培地(
１０％ウシ胎仔血清含有ＲＰＭＩ培地)中濃度５×１０6／mlで再懸濁させた。細
胞懸濁液５０μlを、室温にて５分間９６ウエル−組織培養プレート中被験化合
物(０.２％ＤＭＳＯ含有試験培地中４×濃度)の５０μlとインキュベートした。
ついで、ＬＰＳ(２００ng／mlストック)１００μlを細胞懸濁液に添加し、プレ
ートを３７℃にて６時間インキュベートした。インキュベート後、培養培地を集
め、−２０℃にて貯蔵した。培地中のＴＮＦα濃度は標準ＥＬＩＳＡキット(Pha
rmingen-San Diego, CA)を用いて定量した。被験化合物のＴＮＦα濃度およびＩ
Ｃ50値(ＬＰＳ−刺激ＴＮＦ−α産生を５０％阻害した化合物の濃度)を直線回帰
分析法によって計算した。
【００７０】 ＴＨＰ−１細胞中のＬＰＳ−誘導ＴＮＦ産生 ヒト単球ＴＨＰ−１細胞を１０％ウシ胎仔血清で補足したＲＰＭＩ１６４０培
地に維持した。細胞(８０μl中４０,０００細胞)を９６−ウエル平底プレートの
ウエルに添加した。被験化合物(１０μl)または溶媒(３％ＤＭＳＯ)をウエルに
添加した。ついで、ＬＰＳ(Sigma, #7261; 10μl/ウエル)を、１μg／mLの最終
濃度で添加した。プレートを一夜３７℃および５％ＣＯ2にてインキュベートし
た。上清液(50μl/ウエル)をＥＬＩＳＡ法にかけるため採取した。ＴＮＦは高結
合ＥＩＡ(Costar, #3590)中で予吸着させた抗−ヒトＴＮＦ抗体(R & D, #MAB610
)で捕捉した。捕捉されたＴＮＦはビオチン化抗ヒトＴＮＦ−ポリクローナル抗
体(R & D, #BAF210)によって確認した。ペルオキシダーゼが結合したストレプト
アビジンを各ウエルに添加し、ペルオキシダーゼ活性をペルオキシド基質キット
(Pierce, #34062および#34006)で定量化した。
【００７１】 ｐ３８試験 この試験はＶ底９６−ウエルプレートで行った。最終試験容量は試験緩衝液(5
0 mM Tris pH 7.5, 10 mMmgCl2, 50 mM NaClおよび1 mM DTT)中、酵素、基質(MB
PおよびATP)および被験化合物の各２０μlから調製された６０μlである。細菌
で発現された活性ｐ３８を、基質との反応開始前１０分間被験化合物とプレイン
キュベートした。反応物を２５℃にて４５分間インキュベートし、各試料に０.
５ＭＥＤＴＡ５μｌを添加して終了させた。反応混合物を、Skatron Micro96 Ce
ll Harvester (Skatron, Inc.)を用いて、予め湿らせたフィルターマット上に吸
引し、ついでＰＢＳで洗滌した。このフィルターマットをついで１分間電子レン
ジで乾燥させ、MeltilLex A シンチレーションワックス(Wallac)で処理し、Micr
obeta シンチレーション計数器Model 1450 (Wallac)で計数した。阻害データは
非線形最小二乗回帰によって、Prizm (GraphPad Software)を用いて分析した。
試験での試薬の最終濃度はATP, 1μM; [γ−33P]ATP, 3nM; MBP (Sigma, #M1891
), 2μg/ウエル; p38, 10nM;およびDMSO, 0.3%である。
【００７２】 合成方法 本発明の一般的な合成方法は下記の実施例に記載されている。本発明の化合物
は当分野で公知の液相および固相化学の両方の一般的な技術によって製造できる
。出発原料は市販されているかまたは公知の方法を用いてまたはこの明細書に記
載の方法によって当業者によって容易に製造することができる。記載されている
具体例は説明のためにのみ提示されており、発明を限定するものではない。所与
の材料および方法における修正および変更は当業者にとって自明であり、すべて
この発明の範囲内に含まれる。
【００７３】 反応式１に示すように、式Ｉ(式中、Ｖは、−ＮＲ5−であり、Ｗ、ＸおよびＹ
のそれぞれは、Ｎであり；ＺおよびＲ11のそれぞれは、−Ｎ−によって、トリア
ジン核に結合している)の化合物は３つの異なるアミン(１、２、３；４は、アミ
ンのＮ−置換基を示す)と連続反応によってトリクロロトリアジンから製造され
る。好ましくは、アミンのうちの１つはアニリンであり、もう１つのアミンはそ
の末端のＮが適当に保護されているジアミンである。アミン自体および一連の３
つの置換基は変えることができ、反応式１に記載の特定の例に限定されないこと
は当業者に自明である。
【００７４】 反応式１
【化４０】
【００７５】 本発明の式Ｉに関して、アミン１は−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ6)に対応し；アミン２は−Ｚ
に対応し；アミン３は−Ｒ11に対応し、この定義は下記の記載において相互に交
換して用いられる。
【００７６】 アミン１[−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ6)]の製造 Ｎ,Ｎ−ジメチル(３−アミノ−４−メチル)ベンズアミド
【化４１】 ３−アミノ−４−メチル安息香酸(9.06g, 60mmol)およびＮaＯＨ(4.8g, 120mm
ol)を５０％アセトン／水１００mLに０℃にて溶解させた。 この溶液にアセトン
中ＢＯＣ2Ｏ１３.２g(60mmol)を滴下しながら添加した。反応を０℃にて３０min
、ついで室温にて３−４h行った。溶液を真空下蒸発させ、得られた水溶液を２N
ＨＣlにてpＨ２に酸性化し、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、１N
ＨＣl溶液、飽和ＮaＣlで洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、真空
下蒸発させて所望の中間体を得た(11.6g, 77%)。
【００７７】
【化４２】 得られた中間体(5g, 20mmol)をＴＨＦ４０mLに溶解させた。この溶液にＴＨＦ
(10mL)中２Nジメチルアミン、ＤＩＣ(3.13mL, 20mmol)およびＨＯＢt(2.7g, 20m
mol)を添加した。溶液を室温にて１６h攪拌し、ついでろ過した。ロ液を真空下
蒸発させた。油状の残渣をフラッシュカラムによって精製し、生成物４.５gを得
た(81%)。この生成物をさらに室温にて５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ２０mLで処理し、
所望の最終生成物を得た。
【００７８】 Ｎ−メチル(３−アミノ−４−メチル)ベンズアミド
【化４３】 上記と同じプロトコルで製造された。
【００７９】 ３−アミノ−２−メチルベンズアミド この製造は下記に記載の液相および固相化学の組合せによって行われた。
【化４４】 Ｎ−Ｂoc保護(2.03g, 81%)は上記と同じプロトコルに従って行った。
【００８０】
【化４５】 反応容器中のリンクアミド樹脂(2g, 0.4mmol/g)を室温にて２０％ピペリジン
／ＤＭＦ２０mLで２０min処理した。樹脂をＤＭＦで洗滌した(4x).この樹脂／Ｄ
ＭＦ(5mL)スラリーにＢoc−３−アミノ−２−メチル安息香酸(0.6g, 2.4mmol)、
ＨＢＴＵ(0.91g, 2.4mmol)、ＨＯＢt(32g, 2.4mmol)およびＤＩＥＡ(0.43mL, 2.
4mmol)を添加した。容器を室温にて２h振盪した。樹脂をＤＭＦ、ＣＨ3ОＨおよ
びＣＨ2Ｃ12で連続して洗滌した。ついで５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ２０mLにて樹脂
を処理し、所望の生成物(66mg, 55%)を得た。
【００８１】 ３−アミノ−４,５−ジメチル安息香酸および２−アミノ−３,４−ジメチル 安息香酸
【化４６】 濃硫酸(20mL)に硝酸１.７mLを滴下しながら添加した。得られた溶液を０℃に
て５分間攪拌し、３,４−ジメチル安息香酸(6mg, 40mmol)を少しずつ添加した。
反応を０℃にて２０min、ついで室温にて６０min行った。反応混合物に冷水を添
加した。得られた沈澱物をろ過して集め、フラッシュカラムで精製した。
【００８２】 生成物をＣＨ3ＯＨ２５mLに溶解させ、３−４h、室温にて還元した(10% Pd/C,
H2, 50psi)。ろ過し蒸発させて所望の生成物を、レジオ異性体の１：１混合物
として得た(4g, 61%)。
【００８３】 アミン２[−Ｚ]の製造 ３−メチル−３−n−プロピルピロリジン
【化４７】 α−メチル−α−プロピル−スクシンイミド(310mg, 2mmol)をＴＨＦに溶解さ
せ、この溶液にＬiＡlＨ4 ８４mg(2.2mmol)を３回にわけて少しずつ添加した。
反応を０℃にて５min、室温にて２h行った。冷水を反応を終了させるために添加
した。溶液をセライトでろ過した。濾液をあつめ、真空下で蒸発させた。生成物
はそのまま使用した(160mg, 収率 63%)。
【００８４】 ４,４−ジメチルピペリジン
【化４８】 上記と同じプロトコルで製造した。
【００８５】 アミン３[−Ｒ11]の製造
【化４９】 ５００mLフラスコ中、(３Ｒ)−(+)−３−アミノピロリジン(10.0g, 116mmol)
をＤＣＭ(160mL)に溶解させた。溶液にベンゾフェノンイミン(1.0当量)を添加し
、室温にて１６h攪拌した。溶媒を真空下除去した。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、所望のイミンを得た(24.3g)。
【００８６】 上記で得たイミン２.４gをＤＣＭ(30mL)に溶解させた。溶液に２,６−ルチジ
ン(2.5当量)およびアリルクロロホーメート(1.2当量)を添加し、ついで氷で冷却
した。反応物を室温にて3h攪拌し、真空下濃縮した。得られた反応混合物に酢酸
エチル(100mL)および塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加した。有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで
濃縮した。
【００８７】 上記の生成物をメタノール(30mL)に溶解させた。氷冷後、溶液に０.４N ＨＣl
(30mL)を添加した。室温にて、２h攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ(2x30
mL)で洗滌した。炭酸ナトリウム溶液を添加し、水層をpＨ１０に調整し、生成物
を酢酸エチルで抽出した(3x30mL)。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水
溶液で２回、飽和食塩水で２回洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで濃縮
し、所望の生成物を得た(1.02g, 収率 63%)。 Ｃ8Ｈl4Ｎ2О2(MH+)につき、MS(m/z), 計算値 171: 測定値 171。
【００８８】 １−(２−ピリジルメチル)−３−アミノピロリジン
【化５０】 ジクロロエタン中３−(t−ブトキシカルホボニルアミノ)−ピロリジン(ラセミ
体 745mg, 4mmol)の溶液に、２−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.38mL, 4.0mm
ol)およびトリアセトキシボロヒドリド(848mg, 4mmol)を添加した。溶液を室温
にて２h攪拌した。溶液を真空下蒸発させた。油状の残渣をフラッシュカラムで
精製し、純粋な生成物７９０mgを得た(71%)。さらに、生成物を４N ＨＣl／ジオ
キサンで処理し、最終生成物を塩酸塩として得た。
【００８９】 １−(３−メトキシエチル)−３−アミノピロリジン
【化５１】 ３−(t−ブトキシカルホボニルアミノ)−ピロリジン(ラセミ体 932mg, 5mmol)
および２−メトキシ酢酸(0.39mL, 5mL.)の溶液をＤＣＭに溶解させた。この溶液
に、ＤＩＣ０.７８mL(5mmol)およびＨＯＢt６７５mg(5mmol)を添加した。反応を
室温にて１６h行った。溶液をろ過した。濾液を一緒にし、真空下蒸発させた。
油状残渣をフラッシュカラムで精製し、純粋な生成物８４３mgを得た(65%)。
【００９０】 ＴＨＦ中上記中間体(258mg, 1mmol)の溶液を、ＴＨＦ中 １.０M ＢＨ3を滴下
しながら添加した。溶液を６０℃にて３h攪拌し、ついで冷却した。メタノール
を添加した。溶液を真空下蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、炭
酸水素ナトリウム溶液で飽和させた。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過および蒸発によって油状の残渣を得
、さらに、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭにて室温にて３０min処理し、最終生成物５０m
gをＴＦＡ塩として得た(35%)。
【００９１】 １−(３−メトキシエチル)−３−アミノピロリジン
【化５２】 上記と同じプロトコルにて製造した。
【００９２】 Ｎ−t−ブチルピロリジン
【化５３】 N−カルボニルベンジルオキシ−１−アスパラギン酸無水物(2.49g 10mmol)お
よびt-ブチルアミン(0.80g, 10.9mmol)をＤＭＦ５mL中で混合した。混合物を室
温にて一夜攪拌し、 ついで、 １２０℃にて２４h油浴にて加熱した。反応混合
物水と酢酸エチルに分配した。 有機層を一回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(溶媒 6:4 ヘキ
サン: 酢酸エチル)によって精製し、生成物０.８４gを得た(収率 28%)。
【００９３】
【化５４】 上記工程の生成物(0.54g, 1.78mmol)を無水ＴＨＦ５mLに溶解させ、氷浴で冷
却した。水素化リチウムアルミニウム(1.0 M ＴＨＦ4.5mL中)をゆっくりと添加
した。混合物を０℃にて３.５h攪拌し、ついで、水素の噴出が止まると水で反応
を終了させた。無機物の残渣を濾過し、酢酸エチルで洗滌した。一緒にした濾液
を乾燥させ、蒸発させて、生成物０.４４gを得た(89%)。
【００９４】
【化５５】 前記工程の生成物(180mg, 1.27 mol)を酢酸２mLに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ
ｌ(18mg)と水素圧６０psi下２h振盪した。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、t−ブ
チル−３−アミノピロリジン酢酸塩１２０mgを得た(91%)。
【００９５】 １−フェニル−３−アミノピロリジン
【化５６】 ＤＭＳＯ５mL中(３S)−３−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(3mmol
)５５９mgの溶液に、２−フルオロ−1−ニトロベンゼン(3mmol)０.３２mLおよび
ＤＩＥＡ０.５２mL(3mmol)を添加した。溶液を１００℃にて１６h攪拌した。溶
液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１N ＨＣ
l、飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過、蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物６６０mg
を得た(72%)。
【００９６】
【化５７】 上記の生成物(600mg, 2mmol)を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ１０mLで室温にて３０mi
n処理した。溶液を真空下蒸発させた。油状残渣を０℃にてアセトンに溶解させ
た。溶液にＦmocＣl ７７７mg(3mmol)および炭酸カリウム８２８mg(6mmol)を添
加した。反応を０℃にて３０min、ついで室温にて１６h行った。溶液を真空下蒸
発させた。残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を、水、飽和塩化ナト
リウム溶液で続けて洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、生成
物をフラッシュカラムで精製した(680mg, 79%)。
【００９７】
【化５８】 得られた生成物(600mg, 1.4mmol)を、５０mLＲＢフラスコ中スズ２４９mg(2.1
mmol)と混合した。混合物に濃塩酸１０mLを添加した(反応が激しすぎるときは氷
水浴が必要)。反応を室温にて２h行った。ついで、反応混合物に２N ＮaОＨ水
溶液を溶液が塩基性になるまで添加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した
。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
真空下蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、回収された出発原料
４００mgとともに所望の生成物１３０mgを得た。
【００９８】
【化５９】 得られた生成物(54mg, 0.14mmol)を無水エタノール３mLに０℃に溶解させた。
溶液に濃硫酸０.２２mL、ついで、水１mL中亜硝酸ナトリウム３７mgを添加した
。溶液を０℃にて５min、ついで、室温にて６０min攪拌した。ついで、銅粉(87m
g, エーテルで予洗)を反応溶液に添加した。溶液６０℃にて２−３h攪拌した。
冷却後、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
滌し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過および真空下蒸発させた。粗生成物をフラッ
シュカラムで精製し、生成物３２mgを得た。
【００９９】 さらに、生成物を２０％ピペリジン/ＤＭＦ１mLで室温にて１h処理した。最終
生成物をフラッシュカラムにて精製した(9mg, 40%)。
【０１００】 Ｎ−置換ピロリジンの一般的製造方法 アミン３のＮＨ基の還元的アミノ化はアルデヒドまたはケトン２−１０当量お
よびトリアセトキシホウ素化ナトリウム、ＮaＨＢ(ＯＡc)3を用いて室温にてジ
クロロエタン中で行った。クロマトグラフィーによる処理後の分離が最終精製セ
物のために必要であった。エポキシド開裂を経るＮ−アシル化およびＮ−アルキ
ル化は文献記載の通常の方法で行った。
【０１０１】 化合物(式中、Ｖが−ＣＨＲ5−)は、下記の例によって製造することができる
。
【０１０２】 ３−{４−(５−シアノ−２−メチル−ベンジル)−６−[(２,２−ジメチルプロ ピル)−メチル−アミノ]−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ}−ピロリジ
ン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステル
【化６０】 Ａ(0.036g, 0.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(
0.025g, 0.02mmol)および３−シアノベンジル亜鉛ブロミド(ＴＨＦ２mL中0.5M、
1mmol)の懸濁液を密閉管中で８０℃にて１６h攪拌した。溶液の濾過および濃縮
後、生成物を分取−ＨＰＬＣにて精製した(36mg, 81%) Ｃ27Ｈ39Ｎ7Ｏ2, MS m/z 494(M+H)+
【０１０３】 ３−[４−[(２,２−ジメチルプロピル)−メチル−アミノ]−６−(ピロリジン
−３−イルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イルメチル]−４−メチル−ベ ンズアミド
【化６１】 濃硫酸(4mL)中Ｂ(0.03g, 0.06mmol)の懸濁液を６０℃にて９０min攪拌した。
室温に冷却後、反応溶液水(20mL)で希釈し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基
性にした。ついで、生成物を酢酸エチルで抽出した(2 x 20mL)。一緒にした有機
層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。ついで、生成物を分取
−ＨＰＬＣで精製した(5.2mg, 21%) Ｃ22Ｈ33Ｎ7О, MS m/z 412(M+H)+
【０１０４】 化合物(式中、Ｖが−Ｓ−)は下記の例によって製造できる。 チオフェノールの製造 工程１:化合物Ａ
【化６２】 無水メタノール(20mL)中３−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(2.0g, 13mmol)
を０℃にてアルゴン気流下で塩化チオニル(1.4mL, 20mmol)を滴下しながら１０m
inかけて添加した。混合物を０℃にて１h、ついで、室温にて一夜攪拌した。溶
媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液(50mL x 2)、食塩水(50mL)で洗滌し、ついで、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空下濃縮した。粗化合物(2.0g, 91% 収率)をさらに精製するこ
となく、直接つぎの反応に用いた。 ＨＰＬＣ保持時間: 2.56min. 1ＨnMＲ(400 MHz, CDC13): δ 2.30(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.26(s, 1H), 7.1
8(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.52(d, 1H).
【０１０５】 工程２:化合物Ｂ
【化６３】 ＤＭＦ(60mL)中化合物Ａ(2.0g, 12mmol)に、水素化ナトリウム(0.67g, 17mmol
)を室温にてアルゴン気流下少しずつ添加した。反応物を室温にて０.５h攪拌し
、ついで、塩化ジメチルチオカルボニル(2.1g, 17mmol)を少しずつ添加した。反
応物を室温にて一夜攪拌した。水で反応を終了させた後、反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出した(100mL x 4)。有機層を水(40mL x 2)、食塩水(50mL)で洗滌し、つ
いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮した。粗化合物をカラムクロマ
トグラフィーで精製し、ほぼ白色の固体２.８gを得た(92%)。 ＨＰＬＣ保持時間: 2.90min. ＬＣＭＳ MH+(m/z)253. 1ＨnMＲ(400 MHz, CDC13):δ 2.26(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.89
(s, 3H), 7.30(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.90(d, 1H).
【０１０６】 工程３:化合物Ｃ
【化６４】 化合物Ｂ(4.3g, 17mmol)をアルゴン気流下２４０℃にて４h加熱した。室温に
冷却後、茶色の粘稠な油状物質４.１gを所望の生成物として得た(94%)。 ＨＰＬＣ保持時間: 3.11min. lＨnMＲ(400 MHz, CDC13):δ2.46(s, 3H), 3.02(br.s, 3H), 3.14(br.s, 3H),
3.88(s, 3H), 7.37(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.15(d, 1H).
【０１０７】 工程４:化合物Ｄ
【化６５】 ３:１メタノール/水(60mL)中化合物Ｃ(4.1g, 16mmol)に、水酸化リチウム一水
和物(0.68g, 17mmol)を０℃にて少しずつ添加した。室温に暖めた後、混合物を
一夜攪拌した。溶媒を真空下除去した後、混合物を水(50mL)で希釈し、ジエチル
エーテルで抽出した(50mL x 2)。
【０１０８】 水層をＨＣl水溶液でpＨ１にし、得られた個体を濾過して集め、薄黄色固体３
.２gを得た(83%)。 ＨＰＬＣ保持時間: 2.79min. ＬＣＭＳ MH+(m/z)240. 1ＨnMＲ(500 MHz, CDC13):δ 2.48(s, 3H), 3.03(br.s, 3H), 3.15(br.s, 3H)
, 7.40(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.20(s, 1H).
【０１０９】 工程５:化合物Ｅ
【化６６】 −２０℃に冷却したＣＨ2Ｃ12(20mL)中化合物Ｄ(1.3g, 5.7mmol)に、Ｎ−メチ
ル モルホリン(0.63mL, 5.7mmol)およびイソブチルクロロホーメート(0.74mL, 5
.7mmol)を続けて添加した。得られた反応混合物を−２０℃にて０.５h攪拌した
。今回は、メタノール中２Ｍアンモニア水溶液(4.3mL, 8.6mmol)を滴下しながら
添加し、ついで−２０℃にて１h、室温にて2h攪拌した。酢酸エチル(300mL)を添
加し、有機層を水(50mL x 2)、１０％炭酸ナトリウム水溶液(50mL)および食塩水
(50mL)を洗滌し、ついで、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、真空下濃縮した。粗
化合物をヘキサンおよびエーテル中２０％酢酸エチルで粉末化し、ほぼ白色固体
０.７７gを純粋な生成物として得た(56%)。 ＨＰＬＣ保持時間: 2.20min. ＬＣＭＳ MH+(m/z)239. 1ＨnMＲ(400 MHz, CDC13):δ2.46(s, 3H), 3.03(br.s, 3H), 3.14(br.s, 3H),
5.5(br.s, 1H), 6.1(br.s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.89(d, 1H).
【０１１０】 工程６:化合物Ｆ
【化６７】 メタノール(10mL)中化合物Ｅ(0.77g, 3.2mmol)に、室温にて５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液(3.2mL, 16mmol)を添加後、１h還流させた。溶媒を真空下除去後、混
合物を水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(50mL x 2)。水層をＨＣ
l水溶液でpＨ１にし、得られた個体を濾過して集め、薄黄色固体０.４０gを得た
(74%)。 ＨＰＬＣ保持時間: 2.09min. ＬＣＭＳ MH+(m/z)167. 1ＨnMＲ(400 MHz, CDC13):δ 2.38(s, 3H), 3.42(s, 1H), 5.70(br.s, 1H); 6
.00(br.s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.77(d, lH).
【０１１１】 工程７:化合物Ｇ
【化６８】 ＤＭＦ(15mL)中化合物Ｄ(1.0g, 4.2mmol)に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール(0.67g, 5.0mmol)、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩(0.96g, 5.0mmol)、i−Pr2ＮＥt(2.2mL, 12mmol)およびメチル
アミン塩酸塩(0.34g, 5.0mmol)を室温にて続けて添加し、得られた混合物を一夜
攪拌した。水を添加後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水、１Ｎ塩酸水
溶液(50mL x 2)、水、飽和ＮaＨＣО3水溶液および食塩水で続けて洗浄し、つい
で、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下除去し、薄黄色固体０
.８９gを得た(84%)。 ＨＰＬＣ保持時間: 2.37min. ＬＣＭＳ MH+(m/z)252. 1ＨnMＲ(400 MHz,CDC13):δ 2.44(s, 3H), 2.98(d, 3H), 3.02(br.s, 3H), 3.
13(br.s, 3H), 6.12(br.s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.82(d, 1H).
【０１１２】 化合物Ｈ
【化６９】 化合物Ｈは化合物ＤからメチルアミンＨＣlのかわりにメトキシアミン塩酸塩
を用いて、化合物Ｅの製造法と同じ方法で製造できる。
【０１１３】 化合物Ｉ
【化７０】 化合物Ｉは化合物Ｇから化合物Ｆの製造法と同じ方法で製造できる。
【０１１４】 化合物Ｊ
【化７１】 化合物Ｊは化合物Ｈから化合物Ｆの製造法と同じ方法で製造できる。
【０１１５】 化合物Ｋ
【化７２】 氷浴中で冷却したＤＣＭ(2mL)中塩化シアヌール(0.20g, 1.1mmol)にＮ−メチ
ルネオペンチルアミン塩酸塩(0.15g, 1.1mmol)の溶液およびＤＣＭ１mL中ＤＩＥ
Ａ(0.60mL, 3.5mmol)を滴下しながら添加した。得られた混合物を０℃にて１５m
in、室温にて１５min攪拌し、ついで、０℃に冷却した。ついでＤＣＭ(2mL)中化
合物Ｉを滴下しながら添加後、０℃にて15min、室温にて２h攪拌した。得られた
混合物を直接カラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物として白色泡状
物質０.３６gを得た(86%)。 ＨＰＬＣ保持時間: 3.60min. ＬＣＭＳ MH+(m/z)394.
【０１１６】 化合物Ｌ
【化７３】 化合物Ｌは化合物Ｋから化合物Ｋの製造法と同じ方法で製造した。
【０１１７】 化合物Ｍ
【化７４】 化合物Ｍは化合物Ｆから化合物Ｋの製造法と同じ方法で製造した。
【０１１８】 化合物Ｎ
【化７５】 アセトニトリル(0.2mL)中化合物Ｋ(25mg, 0.07mmol)に１−メチルホモピペラ
ジン(llmg, 0.1mmol)を添加し、得られた混合物を８０℃にて２h加熱した。分取
ＨＰＬＣ後、純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。 ＨＰＬＣ保持時間: 3.01min. ＬＣＭＳ MH+(m/z)458.
【０１１９】 化合物Ｏ〜Ｓ 化合物Ｏ〜Ｓは、出発原料として化合物Ｌ、化合物Ｍおよび２−(アミノメチ
ル)ピリジンを適当に置換する以外は、化合物Ｎの製造法と同様の方法を用いて
製造した。Ｔable２参照。
【０１２０】 化合物Ｔ〜Ｖ 化合物Ｔ〜Ｖは出発原料として化合物Ｌ、化合物Ｍおよび３−(R)−Ｎ−tert
−ブトキシカルボニルピロリジンを適当に置換する以外は、化合物Ｎの製造法と
同様の方法を用いて製造した。さらに、この方法から得られた中間体をついでジ
オキサン中４N ＨＣlで室温にて１h処理し、ＢＯＣ保護基を切断後、真空下濃縮
し、純粋な生成物の対応するＨＣｌ塩を得た。Ｔable２参照。
【０１２１】 フルオロアニリンの製造 化合物Ｗ
【化７６】 無水ジクロロメタン(200mL)中４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸(5.0g, 27mm
ol)に、塩化オキザリル(12mL, 0.14 mol)を室温にてゆっくり添加後、ＤＭＦ１
滴を添加した。反応物を室温にて２h攪拌し、ついで、溶媒を真空下除去し、黄
色固体として中間体の酸塩化物を得た。
【０１２２】 無水ジクロロメタン(35mL)中粗塩化物の一部(2.0g, 9.9mmol)にトリエチルア
ミン(4.lmL, 30mmol)、ついでメトキシルアミン塩酸塩(1.2g, 15mmol)を添加し
、得られた混合物を室温にて一夜攪拌した。反応混合物をＥtＯＡcで希釈し、水
(50mL x 2)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(50mL x 2)、食塩水(50mL)で洗滌し、ついで
、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および真空下濃縮した。得られた残渣をジエチ
ルエーテル中で粉末化し、純粋な生成物として薄黄色固体１.３gを得た(60%)。 ＨＰＬＣ保持時間: 1.57min. 1ＨnMＲ(400MHz, CDC13):δ 3.86(s, 3H), 7.35(dd, 1H), 8.24(ddd, lH), 8.
65(dd, 1H), 11.75(s, 1H).
【０１２３】 化合物Ｘ
【化７７】 化合物Ｘは、出発物質としてメタノール溶液中アンモニアの代わりにメトキシ
ルアミン塩酸塩を用いる以外は化合物Ｗの方法と同様の方法を用いて製造された
。
【０１２４】 化合物Ｙ
【化７８】 無水アルコール(20mL)中化合物Ｗ(0.25g)に、パラジウム炭素(50mg, 10%wt)を
添加し、水素下(30psi)３h水素添加した。溶液をセライト層で濾過し、溶媒を真
空下除去し、生成物として薄茶色粘稠油状物質０.２１gを得た。 ＨＰＬＣ保持時間: 0.67min. 1ＨnMＲ(400 MHz, CDC13):δ 3.86(br.s, 5H), 6.98(dd, 1H), 7.00(dd, 1H),
7.23(dd, 1H), 8.63(s, 1H).
【０１２５】 化合物Ｚ
【化７９】 化合物Ｚは化合物Ｘから化合物Ｙの方法と同じ方法を用いて製造された。
【０１２６】 化合物Ａ1およびＢ1
【化８０】 化合物Ａ1およびＢ1は、化合物ＹおよびＺから化合物Ｉを化合物ＹおよびＺで
置換して化合物Ｋの方法と同様の方法を用いて製造した。
【０１２７】 化合物Ｃ1およびＤ1 化合物Ｃ1およびＤ1は、化合物Ａ1およびＢ1から化合物Ｎに用いるのと同様の
方法を用いて製造された。Ｔable３参照。
【０１２８】 化合物Ｅ1およびＦ1 化合物は、化合物Ａ1およびＢ1から、３−(Ｒ)−アミノ−Ｎ−tert−ブトキシ
カルボニルピロリジンをＮ−メチルホモピペリジンの代わりに用いる以外は、化
合物Ｎのための方法と同様の方法を用いて製造された。さらに、この方法から得
られた中間体をついでジオキサン中４N ＨＣlで室温にて１h処理し、ＢＯＣ保護
基を切断後、真空下濃縮し、純粋な生成物の対応するＨＣｌ塩を得た。Ｔable３
参照。
【０１２９】 化合物(式中、Ｖが−О−)は下記の例によって製造できる。
【０１３０】 フェノールの製造 化合物Ｇ1
【化８１】 ＤＣＭ６５mL中３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸(2.5g, 16mmol)の懸濁液
に、塩化オキザリル５.７mLおよびＤＭＦ０.０５mLを室温にて続けて添加し、得
られた混合物を室温にて１７h攪拌し、ついで、真空下濃縮し、粗酸塩化物中間
体を粘稠黄色油状物質として得た(〜3g)。
【０１３１】 さらに、精製することなく、粗油状物質をＴＨＦ３０mLに溶解させ、この溶液
の半分(15mL)をゆっくりとメタノール中２Ｍアンモニア溶液１６mLに０℃にて添
加した。周囲温度に暖めた後、１５h攪拌し、反応混合物を真空下濃縮し、得ら
れた残渣を３N ＫＯＨ水溶液(50mL)に溶解させ、ＤＣＭで洗滌した(2x75mL)。水
層部分を注意深く６N ＨＣ1水溶液を用いてpＨ〜４の酸性にし、生成物をＤＣＭ
で抽出した(3 x 50mL)。一緒にした有機層抽出物を食塩水で洗滌し(40mL)、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、薄茶色の固体として純粋な
生成物０.９０gを得た(72%)。 1ＨnMＲ(400 MHz, d6−ＤＭＳＯ):δ 9.44(br s, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.27
(s, 1H), 7.21(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.13(br s, 1H), 7.09(d, J = 8.2Hz, 1H),
2.14(s, 3H).
【０１３２】 化合物Ｈ1
【化８２】 化合物Ｈ1は、メタノール中２Ｍアンモニア溶液１６mLの代わりに、メタノー
ル中８Ｍメチルアミン溶液４mLを用いる以外は、化合物Ｇ1のための方法と同じ
方法を用い製造した。化合物Ｈ1を薄茶色の固体として分離した。 1ＨnMＲ(400 MHz, d6−ＤＭＳＯ):δ9.46(br s, 1H), 8.20(br s, 1H), 7.25(
s, 1H), 7.16(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.1Hz, 1H), 2.74(d, J = 4.6H
z, 3H), 2.14(s, 3H).
【０１３３】 化合物Ｉ1
【化８３】 ３−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(2.0g, 13mmol)、１−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.3g, 17mmol)、ＨＯＢt(2.1g,
16mmol)、ＤＩＥＡ(7.2mL, 53mmol)およびＤＭＦ３０mL中メトキシルアミン塩
酸塩(1.3g, 16mmol)の混合物を室温にて３日攪拌した。得られた混合物を水３５
０mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した(4 x 100mL)。一緒にした抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液(3 x 75mL)、水(3 x 75mL)および 食塩水(2 x 100mL)で洗
浄し、ついで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、真空下濃縮し
、得られた黄色個体を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液〜３０mLに溶解させ、ＤＣＭ
で洗滌した(2 x 20mL)。ついで、水層部を３N ＨＣ1を用いてpＨ〜４の酸性にし
、水溶液を酢酸エチルで抽出した(3 x 30mL)。一緒にした有機抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、オフホワイトの固体として純粋
な生成物０.４７gを得た(20%)。 1ＨnMＲ(400 MHz, d6−ＤＭＳＯ):δ 11.54(s, 1H), 9.59(s, 1H), 7.18(s, 1
H), 7.12(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.7Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 2.14(s,
3H).
【０１３４】 化合物Ｊ1
【化８４】 ＤＣＭ中塩化シアヌール(0.20g, 1.1mmol)の０℃溶液に、化合物Ａ(0.17g, 1.
1mmol)の溶液および ＤＭＦ１mL中ＤＩＥＡ(0.23mL, 1.3mmol)をゆっくり滴下し
ながら添加した。０℃にて１５min攪拌後、Ｎ−メチルネオペンチルアミン塩酸
塩(0.16g, 1.1mmol)およびＤＣＭ１mL中ＤＩＥＡ(0.62mL, 3.5mmol)を０℃にて
ゆっくり滴下しながら添加した。得られた混合物を０℃にて１h攪拌し、ついで
、 １ＮＨＣ1水溶液４mLをゆっくり添加した後、メチレンクロリド３０mLで反応
混合物を希釈した。層を分離し、さらに有機層を１N ＨＣ1水溶液(2 x 15mL)、
水(15mL)および食塩水(15mL)で洗滌し、ついで、溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空下濃縮し、粗のモノクロリド中間体として薄黄色油状物質
０.４gを得た。
【０１３５】 粗の油状物質をＤＭＦ０.９mLに溶解させ、得られた溶液の３分の１(〜0.3mL)
にＮ−メチルホモピペリジン(56mg, 0.50mmol)および ＤＩＥＡ(30μL, 1.7mmol
)を添加した。混合物を８５℃にて３h加熱し、その後室温に冷却した。反応混合
物の分取ＨＰＬＣにより純粋な化合物Ｄを得、純粋な生成物の対応するＴＦＡ塩
として白色固体８３mgを得た(92%)。 ＨＰＬＣ保持時間: 2.66min. ＬＣＭＳ MH+(m/z)442.
【０１３６】 化合物Ｋ1〜О1 化合物Ｋ1〜О1は、化合物Ｈ、化合物Ｉおよび２−(アミノメチル)ピリジンを
適当に出発原料として用いる以外は、化合物Ｊ1のための方法と同じ方法を用い
て製造した。純粋な最終化合物を反応混合物の分取ＨＰＬＣによって得、純粋な
生成物として、それらのフルオロ酢酸塩として得た。Ｔable４参照。
【０１３７】 化合物Ｐ1〜Ｒ1 化合物Ｐ〜Ｒは、化合物Ｈまたは化合物Ｉおよび３−(Ｒ)−アミノ−Ｎ−(ter
t−ブトキシカルボニル)ピロリジンを適当に出発原料として用いる以外は、化合
物Ｊのための方法と同じ方法を用いて製造した。さらにこの方法から得られた中
間体をついでジオキサン中４N ＨＣ1で室温にて１h処理し、ＢＯＣ保護基を切断
し、真空下濃縮し、純粋な生成物の対応するＨＣl塩を得た。Ｔable４参照。
【０１３８】 ＨＰＬＣ保持時間は、総勾配溶出時間４minおよび流速4mL/minのＹＭＣ Ｓ５
ＯＤＳ 4.6mm x 50mm、バリスティククロマトグラフィーカラムを用いて測定
した。溶出勾配は溶媒Ａ１００％であり、溶出時間４minをかけて溶媒Ｂ１００
％に漸増(溶媒Ａ=10%メタノール/90%水/0.2%リン酸および溶媒Ｂ=90%メタノール
/10%水/0.2%リン酸)。溶出生成物は、波長２２０nmのＵＶ検出器を用いて検出し
た。
【０１３９】 特別合成素子合成 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化８５】 ４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−t−ブチルエス
テル(1.00g, 3.11mmol)をアルゴン気流中無水ＴＨＦ中に取り、０℃に冷却した
。ＢＨ3ＴＨＦ(1.0 M, 6.22mmol, 6.22mL)を溶液に１０minかけて滴下しながら
添加した。ついで、反応混合物を０℃にて３０min攪拌し、室温に暖め、さらに
３０min攪拌した。反応物をゆっくりと１N ＨＣ1溶液に注ぎ、水層を３回酢酸エ
チルで抽出した。一緒にした有機層水および食塩水で洗滌し、ついで、ＭgＳ０4 で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー(1 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 814mg。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.48(s, 9H), 1.63−1.76(m, 1H), 2.10−2.
26(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.50−3.60(m, 1H), 3.63−3.75(m, 2H), 4.05−4.19
(m, 2H), 4.49(s, 2H), 7.23−7.39(m, 5H).
【０１４０】 ４−ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t
−ブチルエステル
【化８６】 アルコール(250mg, 0.81mmol)およびヨウ化メチル(344.91mg, 2.43mmol, 0.15
mL)を無水ＴＨＦにアルゴン気流下溶解させた。固体のＮaＨ(29.28mg, 1.22mmol
)を溶液にアルゴン気流下ゆっくり添加した。ついで、反応物を室温にて１２h攪
拌した。反応物をゆっくり１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した
。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ついで、ＭgＳ０4で乾燥させた
。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(4 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 217mg。 1ＨnMＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.27(s, 9H), 2.06−2.16(m, 2H), 3.32(s, 3H)
, 3.40−3.52(n, 3H), 4.09−4.21(m, 1H), 2.49(s, 2H), 7.23−7.36(m, 5H).
【０１４１】 ４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブ
チルエステル
【化８７】 ベンジルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチ
ルエステル(217.00mg, 0.68mmol)を、パール容器中酢酸エチルに取った。溶液に
アルゴンを通し、容器にＰｄ／Ｃ(100mg)を添加した。アルゴンガスを５０psi水
素ガスに置換した。容器を１２h振盪させた。水素ガスをアルゴンガスで置換し
、溶液をセライトパッドで濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒
を減圧下除去した。生成物はさらに精製することなく用いた。収量 148.35mg。 1ＨnMＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.42(s, 9H), 1.80−2.10(m, 2H), 3.05(bs, 1H
), 3.30(s, 3H), 3.34−3.50(m, 3H), 4.00(bs, 1H), 4.33−4.40(m, 1H).
【０１４２】 ４−メタンスルホニルオキシ−2−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボ
ン酸 t−ブチルエステル
【化８８】 ４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチ
ルエステル(148.35mg, 0.64mmol)を無水ＤＣＭに溶解させ、トリエチルアミン(1
94.28mg, 1.92mmol, 0.27mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を０℃に冷
却し、メタンスルホニルクロリド(80.64mg, 0.70mmol, 0.06mL)をシリンジで添
加した。反応物を０℃にて３０min攪拌し、室温に暖め、１２h攪拌した。反応物
をゆっくり１N ＨＣ1溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にし
た有機層を、水および食塩水で洗浄し、ついで、ＭgＳО4で乾燥させた。溶液を
濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分離した。収量 172.26mg。 lＨnMＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.49(s, 9H), 2.32(bs, 2H), 3.04(s, 3H), 3.3
5(s, 3H), 3, 44(d, J = 6Hz, 1H), 3.49−3.88(m, 3H), 4.11(bs, 1H), 5.25(m
, 1H).
【０１４３】 ４−アジド−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエ ステル
【化８９】 ４−メタンスルホニルオキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボ
ン酸 t−ブチルエステル(172.26mg, 0.56mmol)をアルゴン気流下乾燥ＤＭＦに取
り、アジ化ナトリウム(182.00mg, 2.80mmol)を添加した。ついで、反応物を６０
℃にて４８h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。
一緒にした有機層を飽和ＮaＨＣО3および食塩水で洗滌し、ＭgＳО4で乾燥させ
た。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(3 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 122.00mg。 Ｃ11Ｈ22Ｎ2О3 MS m/e = 257.3(M+H).
【０１４４】 ４−アミノ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエ ステル
【化９０】 ４−アジド−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエ
ステル(122.00mg, 0.48mmol)をパール(Paar)容器中の酢酸エチルに添加した。溶
液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(100.00mg)を添加した。アルゴン雰囲気
を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置
換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌
した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 9
9.76mg. Ｃ11Ｈ22Ｎ2О3 MS me/230.2(M+).
【０１４５】
【化９１】 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t
−ブチルエステル(250mg, 0.81mmol)をアルゴン気流下乾燥ＤＭＦにとり、イミ
ダゾール(110.29mg, 1.62mmol)を添加した。T−ブチルジメチルシリルクロリド(
134.29mg, 0.89mmol)を添加し、溶液を室温にて１２h攪拌した。反応物をゆっく
りと１N ＨＣ1溶液に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機
層を水および食塩水で洗滌し、ついで、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、
溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5 : 1 ヘキサ
ン−酢酸エチル)で分離した。収量 267.49mg。 1ＨnMＲ(CDC13, 300 MHz):δ 0.02(m, 6 h), 0.83(s, 9H), 1.25(s, 9H), 1.9
8−2.13(m, 1H), 2.13−2.24(m, 1H), 3.36−3.70(m, 3H), 3.86−3.95(m, 1H),
4.00(bs, 1H), 4.15−4.28(m, 1H), 4.50(bs, 2H), 7.23−7.37(m, 5H).
【０１４６】 ２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシ−ピロリ
ジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９２】 ４−ベンジルオキシ−２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−４
−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(267.49mg, 0.6
3mmol)をパール(Paar)容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し
、容器にＰd／Ｃ(100mg)を添加した。アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換し
た。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパ
ッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去
した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 192.15mg. Ｃ16Ｈ33ＮО4Ｓi MS m/e = 3.32.2(M+H).
【０１４７】 ２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−４−メタンスルホニルオ
キシ−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９３】 ４−ヒドロキシ−２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−ピロリ
ジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(192.15mg, 0.58mmol)を無水ＤＣＭ中
に溶解させ、トリエチルアミン(176.07mg, 1.74mmol, 0.24mL)をアルゴン気流下
添加した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(73.08mg, 0.
64mmol, 0.05mL)をシリンジを用いて添加した。反応物を０℃にて３０min攪拌し
、放置して室温まで戻し、１２h攪拌した。反応物をゆっくり１N ＨＣ1溶液中に
注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で
洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物
をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン 酢酸エチル)で分離した。収
量 220.94mg。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 0.05(m, 6H), 0.89(s, 9H), 1.46(s, 9H), 2
.20−2.43(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.48−3.92(m, 4H), 3.93−4.10(m, 1H), 5.3
1(bs, 1H).
【０１４８】 ４−アジド−２−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジ
ン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９４】 ４−メタンスルホニルオキシ−２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチ
ル)−ピロリジン−１− カルボン酸 t−ブチルエステル(220.94mg, 0.54mmol)を
アルゴン気流下乾燥ＤＭＦに取り、アジ化ナトリウム(175.31mg, 2.70mmol)を添
加した。ついで、反応物を６０℃にて４８h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層
を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮaＨＣО3および食塩水
で洗滌し、ＭgＳО4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(5 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。
収量 184.83mg。 Ｃ16Ｈ32Ｎ4О3Ｓi MS m/e = 357.3(M+H).
【０１４９】 ４−アミノ−２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−ピロリジン
−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９５】 ４−アジド−２−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−ピロリジン
−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(184.83mg, 0.52mmol)をパール(Paar)容器
中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(150mg)を
添加した。アルゴンガスを５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水
素ガスをアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを
２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製するこ
となく用いた。収量 154.69mg。 Ｃ16Ｈ34Ｎ2О3Ｓi MS m/e = 331.2(M+H).
【０１５０】 ４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１− カルボン酸 t−ブチルエステル
【化９６】 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t
−ブチルエステル(219.09mg, 0.71mmol)を無水ＤＣＭ中に溶解させ、トリエチル
アミン(215.53mg, 2.13mmol, 0.30mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を
０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(89.81mg, 0.78mmol, 0.06mL)をシリ
ンジを用いて添加した。反応物を０℃にて３０min攪拌し、放置して室温まで戻
し、１２h攪拌した。反応物をゆっくり１N ＨＣ1溶液中に注ぎ、水層を３回酢酸
エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾
燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマト
グラフィー(3 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分離した。収量 234.14mg。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.47(bs, 9H), 2.05−2.32(m, 2H), 2.98(s,
3H), 3.31−3.63(m, 2H), 4.04−4.78(m, 6H), 7.27−7.40(m, 5H).
【０１５１】 ４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチ ルエステル
【化９７】 ４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−
カルボン酸 t−ブチルエステル(234.14mg, 0.65mmol)をアルゴン気流下無水ＴＨ
Ｆ中に取り、０℃に冷却した。スーパー−ヒドリド(Super−Hydride)(1.OM, 0.9
8mmol, 0.98mL)をシリンジを用いて１０minで添加した。溶液０℃にて１h攪拌す
ると、ＴＬＣが残存する出発原料を示さなくなった。反応混合物をゆっくり１N
ＨＣ1溶液に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水お
よび食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去
した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分
離した。収量 168.57mg。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.22(d, J = 9.0Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 1.6
5−1.77(m, 1H), 2.13−2.24(m, 1H), 3.45(dd, J = 7, 12Hz, 1H), 3.61(d, J
= 7Hz, 1H), 3.94−4.04(m, 1H), 4.50(s, 2H), 7.27−7.39(m, 5H).
【０１５２】 ４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステ ル
【化９８】 ４−ベンジルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエ
ステル(168.57mg, 0.58mmol)をパール(Paar)容器中の酢酸エチルに添加した。溶
液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(100.00mg)を添加した。アルゴン雰囲気
を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置
換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌
した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 1
10.89mg. Ｃ11Ｈ19ＮО3 MS m/e=202.1(M+H).
【０１５３】 ４−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t− ブチルエステル
【化９９】 ４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステ
ル(110.89mg, 0.55mmol)を無水ＤＣＭ中に溶解させ、トリエチルアミン(166.96m
g, 1.65mmol, 0.23mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を０℃に冷却し、
メタンスルホニルクロリド(69.30mg, 0.61mmol, 0.05mL)をシリンジを用いて添
加した。反応物を０℃にて３０min攪拌し、放置して室温まで戻し、１２h攪拌し
た。反応物をゆっくり１N ＨＣ1溶液中に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出し
た。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液
を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 :
1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 135.21mg。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz): 8 1.27(D, J=9Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 1.81−1
.92(m, 1H), 2.43(bs, 1H), 3.04(s, 3H), 3.56(dd, J = 7.17Hz, 1H), 3.84(bs
, 1H), 4.01(bs, 1H), 5.17(bs, 1H).
【０１５４】 ４−アジド−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化１００】 ４−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−
ブチルエステル(135.21mg, 0.48mmol)をアルゴン気流下乾燥ＤＭＦに取り、アジ
化ナトリウム(156.00mg, 2.40mmol)を添加した。ついで、反応物を６０℃にて４
８h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にし
た有機層を飽和ＮaＨＣО3および食塩水で洗滌し、ＭgＳО4で乾燥させた。溶液
を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5 :
1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 93.41mg。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.32(d, J = 9Hz, 3H), 1.47(s, 3H), 1.72(
dt, J = 2, 12Hz, 1H), 2.28−2.37(m, 1H), 3.34(dd, J = 7, 12Hz, 1H), 3.63
−3.72(m, 1H), 3.93(bs, 1H), 4.054.14(m, 1H).
【０１５５】 ４−アミノ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化１０１】 ４−アジド−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル(9
3.41mg, 0.41mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを
通気し、容器にＰd／Ｃ(100.00mg)を添加した。アルゴン雰囲気を５０psiの水素
で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセ
ライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減
圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 79.65mg。 Ｃ10Ｈ20Ｎ2О2 MS m/e = 200.2(M+).
【０１５６】 ２−メチル−４−(４−ニトロ−ベンゾイルオキシ)−ピロリジン−１−カルボ ン酸 t−ブチルエステル
【化１０２】 ４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステ
ル(300.00mg, 1.49mmol)およびトリフェニルホスフィン(512.54, 1.95mmol)を無
水ＴＨＦに溶解させ、無水ＴＨＦ中パラ−ニトロ安息香酸(249.00mg, 1.49mmol)
および ＤＥＡＤ(268.00mg, 1.54mmol, 0.24mL)の混合物にアルゴン気流下添加
した。混合物を０℃にて１h攪拌した。１h後、ＴＬＣは出発物質が残っていない
ことを示した。反応混合物を１N ＨＣ1溶液に溶解させ、水層を３回酢酸エチル
で抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させ
た。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(2 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 391.54mg。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.39(d, J = 9Hz, 3H), 1.49(s, 9H), 1.99(
d, J = 15Hz, 1H), 2.24−2.33(m, 1H), 3.62−3.71(m, 1H), 3.82(dd, J = 7,
12Hz, 1H), 4.13(bs, 1H), 5.52−5.56(m, 1H), 8.20−8.35(m, A2B2), 4H).
【０１５７】 ４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステ ル
【化１０３】 ４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステ
ル(391.54mg, 1.12mmol)をＴＨＦ−水(4 : 1)の混合物に溶解させ、ＬiОＨ(5.5
9mmol)を添加した。混合物を室温にて１２h攪拌した。反応混合物を１N ＨＣ1
溶液に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食
塩水で洗滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離し
た。収量 220.90mg。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.35(d, J = 9Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 1.67(
dt, J = 2, 15Hz, 1H), 3.38(bs, 1H), 3.60(dd, J = 7, 17Hz, 1H), 3.84−3.9
7(m, 1H), 4.34−4.42(m, 1H).
【０１５８】 ４−アミノ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化１０４】 Ｒ−異性体は前記の実験方法で製造された。収量 163.99mg。
【０１５９】 ４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−t−ブチルエステル ２−メチルエステル
【化１０５】 ４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−t−ブチルエス
テル ２−メチルエステル(500mg, 1.49mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加
した。溶液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(200mg)を添加した。アルゴン雰
囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴン
で置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで
洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収
量 350.98mg。 Ｃ11Ｈ19ＮО5 MS m/e = 246.2(M+H).
【０１６０】 ４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−t−ブ
チルエステル ２−メチルエステル
【化１０６】 ４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン２−ジカルボン酸 １−t−
ブチルエステル ２−メチルエステル(350.98mg, 1.43mmol)を無水ＤＣＭ中に溶
解させ、トリエチルアミン(434.11mg, 4.29mmol, 0.6mL)をアルゴン気流下添加
した。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(180.19mg, 1.57m
mol, 0.12mL)をシリンジを用いて添加した。反応物を０℃にて３０min攪拌し、
放置して室温まで戻し、１２h攪拌した。反応物をゆっくり１N ＨＣ1溶液中に注
ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗
滌し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物を
フラッシュクロマトグラフィー(2 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分離した。収量 4
06.92mg。 Ｃ12Ｈ21ＮО7Ｓ MS m/e = 323.1(M+H).
【０１６１】 ４−アジド−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−t−ブチルエステル ２− メチルエステル
【化１０７】 ４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸 １−t−ブ
チルエステル ２−メチルエステル(409.50mg, 6.30mmol)をアルゴン気流下乾燥
ＤＭＦに取り、アジ化ナトリウム(156.00mg, 2.40mmol)を添加した。ついで、反
応物を６０℃にて４８h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで
抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮaＨＣО3および食塩水で洗滌し、ＭgＳО4 で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー(3 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 303.10mg。 Ｃ11Ｈ18Ｎ4О4 MS m/e = 271.2(M+H).
【０１６２】 ４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２ −メチルエステル
【化１０８】 ４−アジド−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸−１−t−ブチルエステル−２
−メチルエステル(303.10mg, 1.12mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加した
。溶液にアルゴンを通気し、容器にＰd／Ｃ(400.00mg)を添加した。アルゴン雰
囲気を５０psiの水素で置換した。容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴン
で置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを２回酢酸エチルで
洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収
量 262.66mg。 Ｃ11Ｈ20Ｎ2О4 MS m/e = 244.2(M+).
【０１６３】 (３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステル
【化１０９】 ＤＣＭ(100mL)中(３Ｒ)−(+)−３−アミノピロリジン(5.0g, 58.0mmol)の溶液
に、ベンゾフェノンイミン(10.52g, 58.0mmol)を室温にて添加した。混合物を１
８h攪拌した。イミンは減圧下溶媒を除去して得た。
【０１６４】 ＤＣＭ(120mL)および ＤＩＥＡ(20.0mL, 115.1mmol)をイミンに添加し、つい
で、ジ−t−ブチル ジカーボネート(14.0g, 63.8mmol)を少しずつ溶液に添加し
た。反応物を室温にて４h攪拌した。混合物を食塩水に注ぎ、ＤＣＭ(3x40mL)で
抽出した。一緒にした有機相をＮa2ＳО4で乾燥させ、ついで、濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として、最初１０％酢酸エチル−ヘキ
サン、ついで、２０％酢酸エチル−ヘキサン)で精製した。Ｂoc−アミンを白色
固体として得た(12.89g, 63%)。 Ｃ22Ｈ26Ｎ2О2 MS(m/z) 理論値 (MH+), 351; 測定値, 351.
【０１６５】 Ｂoc−アミンのメタノール溶液(100mL)に０℃にて０.４M ＨＣ1(110.0mL, 44.
2mmol)を添加し、得られた溶液０℃にて２h攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣ
Ｍで洗滌した(3x40mL)。６N ＮaＯＨを添加し、水層をpＨ１０に調節し、生成物
を酢酸エチルで抽出した(3x40mL)。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、ついで濃縮
し、生成物、(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステ
ルを白色固体として得た(6.0g, 88%)。 Ｃ9Ｈ18Ｎ2О2 (MH+) MS(m/z) 理論値, 187; 測定値, 187.
【０１６６】 (２,２−ジメチル−プロピル)−エチル−アミン
【化１１０】 ネオペンチルアミン(2.0g, 23.0mmol)、塩化アセチル(1.96mL, 27.6mmol)、ト
リエチルアミン(3.84mL, 27.5mmol)およびＤＣＭ(100mL)の溶液を室温にて２h攪
拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した(3x40mL)。有機層をＮa2ＳＯ4で
乾燥させ、溶媒を除去し、Ｎ−ネオペンチルアセトアミドを白色固体として得た
(2.90g, 98%)。ＮＭＲでＮ−ネオペンチルアセトアミドの構造を確認した。 Ｎ−ネオペンチルアセトアミド(2.90g, 22.5mmol)のＴＨＦ(100mL)溶液に、Ｔ
ＨＦ中１M ＬiＡlＨ4(28mL, 28.0mmol)を室温にて滴下しながら添加し、反応物
を７０℃にて１８h攪拌した。冷却後、１N ＮaＯＨ(28.0mL)を滴下しながら溶液
に添加した。混合物を１５min攪拌し、白色懸濁液をセライトを用いて濾過した
。ジオキサン中１M ＨＣ1(10mL)を溶液に添加し、混合物を１５min攪拌した。溶
媒を除去し、(２,２−ジメチルプロピル)−エチル−アミンをＨＣ1として得た(3
.10g, 89%)。Ｃ7Ｈ17Ｎ(MH+) MS(m/z) 理論値, 116; 測定値, 231(二量体).
【０１６７】 メチル−(1−メチル−シクロペンチルメチル)−アミン
【化１１１】 シクロペンタカルボニトリル(4.39mL, 42.0mmol)のＴＨＦ溶液(5mL)に、ＴＨ
Ｆ中２M ＮaＨＭＤＳ(25.0mL, 50.0mmol)を滴下しながらアルゴン気流下０℃に
て添加した。反応物を15min攪拌し、ついで、よう化メチル(3.14mL, 50.4mmol)
を滴下しながら溶液に０℃にて添加した。反応物を０℃にて２h攪拌し、ＴＨＦ
中１M ＢＨ3(126mL, 126mmol)を混合物に室温にて添加した。混合物３h攪拌し、
６N ＨＣ1を混合物に滴下しながら０℃にて、pＨが２になるまで添加した。混合
物を１５min攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで洗滌した(3x40mL)。ＮaＯＨ
を水層に添加しpＨを１１に調節した。(1−メチル−ジシクロペンチルメチル)−
アミンを酢酸エチルで抽出した(3x40mL)。有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させた。溶
媒を除去し、(1−メチル−シクロペンチルメチル)アミンを黄色油状物質として
得た(2.0g, 44%)。 Ｃ7Ｈ15Ｎ(MH+) MS(m/z) 理論値, 114; 測定値, 227(二量体)、340(三量体)
.
【０１６８】 ＤＣＭ(50mL)中(1−メチル−シクロペンチルメチル)アミン(1.5g, 13.3mmol)
、エチルクロロホーメート(1.52mL, 16mmol)およびＮ,Ｎ−ＤＩＥＡ(2.79mL, 16
.0mmol)の溶液を室温にて１８h攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した
(3x40mL)。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去し、(l−メチル−シクロ
ペンチルメチル)−カルバミン酸 エチルエステルを透明の油状物質として得た(1
.62g, 66%)。 Ｃ10Ｈ19ＮＯ2(MH+) MS(m/z) 理論値, 186; 測定値, 186.
【０１６９】 (l−メチル−シクロペンチルメチル)−カルバミン酸 エチルエステル(0.84g,
4.54mmol)のＴＨＦ(100mL)溶液に、ＴＨＦ中１M ＬiＡlＨ4(5.45mL, 5.45mmol)
を室温にて滴下しながら添加した。反応物を７０℃にて１８h攪拌した。冷却後
、１N ＮaＯＨ(5.45mL)を滴下しながら溶液に添加した。混合物を１５min攪拌し
、白色懸濁液をセライトを用いて濾過した。ジオキサン中１M ＨＣ1(3mL)を溶液
に添加し、混合物を１５min攪拌した。溶媒を除去し、メチル−(1−メチル−シ
クロペンチルメチル)−アミンをＨＣl塩として得た(380mg, 51%)。 Ｃ8Ｈ17Ｎ(MH+) MS(m/z) 理論値, 128; 測定値, 128, 255(二量体).
【０１７０】 ３−アミノ−Ｎ−エチル−４−メチル−ベンズアミド
【化１１２】 ４−メチル−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド(1.0g, 5.0mmol)をＤＣＭに溶
解させ、溶液を０℃に冷却した。エチルアミン(ＴＨＦ中2.0M, 5.0mL, 10mmol)
を酸クロリドに滴下しながら添加し、反応物を０℃にて5min攪拌した。氷浴を除
去し、反応を継続して3h攪拌した。溶液を食塩水で洗滌し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)
、真空下濃縮した。得られたアニリン(0.75g)をさらに精製することなく用いた
。
【０１７１】 シアヌール酸クロリドとアミノベンズアミドのカップリング １．３−クロロ−５−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルア ミノ)−４−メチル−ベンスアミド
【化１１３】 シアヌール酸クロリド(65.0mg, 0.35mmol)を３−アミノ−5−クロロ−４−メ
チル−ベンズアミド(65.0mg, 0.35mmol)のアセトン溶液(5mL)に０℃にて添加し
た。混合物を０℃にて１h攪拌した。氷を混合物に添加し、ついで、濾過し、３
−クロロ−５−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−
４−メチル−ベンスアミド(101.0mg, 87%)を白色固体として得た。 Ｃ11Ｈ8Ｎ5Ｏ(MH+) MS(m/z) 理論値, 331; 測定値, 331.
【０１７２】 ２．３−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−
メチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド
【化１１４】 シアヌール酸クロリド(0.74g, 4.02mL)を３−アミノ−４−メチル−Ｎ−フェ
ニルエチル−ペンズアミド(1.02g, 4.02mmol)のアセトン溶液(15mL)に０℃にて
添加した。混合物を０℃にて１h攪拌した。氷を混合物に添加し、１５min攪拌し
た。溶媒を除去し、３−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルア
ミノ)−４−メチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド(1.52g, 94%)を白色固体と
して得た。 Ｃ19Ｈ17Ｃl2Ｎ5Ｏ(MH+) MS(m/z) 理論値, 402; 測定値, 402.
【０１７３】 Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−メチル−ベンズアミド
【化１１５】 ジメチルアミン(13.00g, 177.87mmol, 18.40mL)およびピリジン(38.37g, 485.
10mmol, 39.23mL)を無水ＤＣＭ５００mLにアルゴン気流下溶解させ、０℃に冷却
した。p−トリルクロリド(25.00g, 161.70mmol)を、無水ＤＣＭ７５mLに溶解さ
せ、ゆっくりと溶液に添加した。添加終了後、溶液を室温にゆっくりと温め、１
２h攪拌した。反応混合物を１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した
。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 25.3
6g。
【０１７４】 Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−４−メチル−ベンズアミド
【化１１６】 テトラメチルエチレンアミン(6.20g, 5336mmol, 8.05mL)をアルゴン気流下無
水ＴＨＦ(100mL)に溶解させ、マイナス７８℃に冷却した。s−ブチル リチウム(
1.30M, 53.36mmol, 41.04mL)を溶液にゆっくりシリンジを用いて添加した。溶液
をマイナス７８℃にて１０min攪拌し、 ついで、無水ＴＨＦ５０mLに溶解させた
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−メチル−ベンズアミド(9.28g, 48.51mmol)を反応混合物
に１５minかけて添加した。反応物をマイナス７８℃にて１h攪拌し、溶液に急い
でＤＭＦ(7.09g, 97.02 mol, 7.51mL)を添加した。反応混合物をゆっくり室温に
に暖め、１２h攪拌した。反応混合物を１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチル
で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離し
た。収量 7.98g。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 1.08(t, 3H), 1.32(t, 3H), 2.46(s, 3H), 3
.13(q, 2H), 3.42(a, 2H), 7.28(d, J = 8, 1H), 7.45(d, J = 7, 1H), 7.77(s, 1H), 10.01(s, 1H).
【０１７５】 ３−ヒドロキシ−５−メチル ３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【化１１７】 Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−４−メチル−ベンズアミド(7.98g, 36.39mm
ol)を６N ＨＣ1 の１００mLに取り、４８h加熱還流させた。ついで、反応物を室
温に冷却し、水５０mLで希釈した。水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にし
た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 4.66g。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz): 8 2.47(s, 3H), 6.05(bs, 1H), 7.12(s, 1H),
7.33(d, J = 9, 1H), 7.95(d, J = 9, 1H).
【０１７６】 ８−メチル−３−フェニル−２,３−ジヒドロ−９bＨ−オキサゾロ[２,３−a] イソインドール−５−オン
【化１１８】 ３−ヒドロキシ−５−メチル ３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン(4.66g, 28.
39mmol)およびＨ−フェニルグリシノール(3.89g, 28.39mmol)を乾燥トルエンに
取り、アルゴン気流下１２h加熱還流させた。生成した水をディーン−スタルク
トラップに集めた。反応混合物を室温に冷却し、１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回
酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩
水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下
除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン/酢酸エチル
)で分離した。収量 5.20g。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.49(s, 3H), 4.16(dd, J = 7, 9Hz, 1H), 4
.83(dd, J = 8, 9Hz, 1H), 5.21(t, J = 7, 1H), 6.01(s, 1H), 7.31−7.45(m,
1H), 7.73(d, J = 8Hz, 1H).
【０１７７】 ２−(２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−５−メチル−２,３−ジヒド
ロ−イソインドール−１−オン
【化１１９】 ８−メチル−３−フェニル−２,３−ジヒドロ−９bＨ−オキサゾロ[２,３−a]
イソインドール−５−オン(5.20g, 19.60mmol)をアルゴン気流下無水ＤＣＭ(100
mL)に溶解させ、マイナス７８℃に冷却した。シリンジを用いてトリエチルシラ
ン(9.12g, 78.40mmol, 12.52mL)、ついで、ＤＣＭ中チタニウムテトラクロリド(
1.OM, 58.80mmol, 58.80mL)を添加した。溶液をマイナス７８℃にて５h攪拌し、 ついで、放置して室温に戻し、１２h攪拌した。反応物をゆっくり氷に注ぎ、水
層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、
水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒
を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1 : 1 ヘキサン/酢
酸エチル)で分離した。収量 4.72g。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.40(s, 3H), 4.12−4.42(m, 5H), 5.31(dd,
J = 4, 8Hz, 1H), 7.10−7.39(m, 7H), 7.67(d, J = 8, 1H).
【０１７８】 メタンスルホン酸 ２−(５−メチル−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソイ
ンドール−２−イル)−２−フェニル−エチルエステル
【化１２０】 ２−(２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−５−メチル−２,３−ジヒド
ロ−イソインドール−１−オン(4.72g, 17.66mmol)およびトリエチルアミン(5.3
6g, 53.97mmol, 7.38mL)を、アルゴン気流下無水ＤＣＭ(50mL)に取り、０℃に冷
却した。１０minかけて反応物にメタンスルホニルクロリド(2.22g, 19.43mmol,
1.5mL)を添加した。反応物を０℃にて１h攪拌し、放置してゆっくり室温に戻し
、４h攪拌した。反応物をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、水層を３回
酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をIN ＨＣ1、水、食塩水で洗滌し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成
物をさらに精製することなく次の工程の用いた。収量 5.61g。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.44(s, 3H), 3.01(s, 3H), 4.15(d, J = 16
Hz, 1H), 4.43(d, J = 17Hz, 1H), 4.77(dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 5.03(dd, J =
9, 1 lHz, 1H), 5.76(dd, J = 5, 9Hz, 1H), 7.20−7.38(, 7H), 7.76(d, J =
8, 1H).
【０１７９】 ５−メチル−２−(フェニル−アリル)−２,３−ジヒドロ−イソインドール−
１−オン
【化１２１】 アルゴン気流下金属ナトリウム(0.58g, 24.37mmol)を無水エタノールにゆっく
り添加した。すべてのナトリウムの反応終了後、エタノールに溶解させたメタン
スルホン酸 ２−(５−メチル−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール
−２−イル)−２−フェニル−エチルエステル(5.61g, 16.25mmol)を反応混合物
に添加し、溶液を室温にて６h攪拌した。反応物を水に注ぎ、水層を３回酢酸エ
チルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製するこ
となく次の工程の用いた。収量 3.64g。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.45(s, 3H), 4.49(s, 2H), 5.50(s, 1H), 5
.54(s, 1H), 7.227.36(m, 7H), 7.80(d, J = 8Hz, 1H).
【０１８０】 ５−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２２】 ５−メチル−２−(フェニル−アリル)−２,３−ジヒドロ−イソインドール−
１−オン(3.64g, 14.61mmol)をエタノール−３M ＨＣ1(100mL)の５０／５０混合
物に取り、８０℃にて２h加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下
除去した。水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で
洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去
した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で
分離した。収量 1.40g。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.51(s, 3H), 4.48 9s, 2H), 7.27−7.36(m,
2H), 7.75(d, J = 8Hz, 1H).
【０１８１】 ５−メチル−４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２３】
【０１８２】 ５−メチル−６−ニトロ−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２４】 ５−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(l.OOg, 6.79mmol)
を硫酸に取り、０℃に冷却した。溶液に硝酸１当量を添加し、混合物を放置して
ゆっくり室温に戻し、１２h攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、水層を４回酢酸
エチルで抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。２種類の生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー(10% メタノール−酢酸エチル)で分離した。４−ニト
ロ 収量 813.40mg、６−ニトロ 100mg。 1Ｈ ＮＭＲ(300MHz, d6−ＤＭＳＯ): ４−ニトロ δ 7.76(s, 1H), 8.19(s, 1
H), 8.98(bs, 1H); ６−ニトロ δ 7.69(d, J = 9 Hz, 1H), 7.84(d, J = 9Hz),
8.91(bs, 1H).
【０１８３】 ６−アミノ−５−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２５】 ５−メチル−6−ニトロ−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(100.0
0mg, 0.52mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通気した。パ
ラジウム炭素(25mg)を添加し、アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容
器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、触媒をセライトパッドを
用いて濾過した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン65.8mgを得た。 Ｃ9Ｈ10Ｎ2О MS m/e = 163.2(M+H).
【０１８４】 ４−アミノ−５−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２６】 ５−メチル−４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(800.
00mg, 4.16mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通気した。
パラジウム炭素(25mg)を添加し、アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。
容器を１２h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、触媒をセライトパッド
を用いて濾過した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン539.8mgを得た。 Ｃ9Ｈ10Ｎ2О MS m/e = 163.2(M+H).
【０１８５】 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−アセト アミド
【化１２７】 ２−メチル−５−ニトロ−フェニルアミン(3.00g, 1972mmol)をアルゴン気流
下乾燥ＤＣＭにとり、トリエチルアミン(3.99g, 39.44mmol, 5.50mL)およびＤＭ
ＡＰ(0.24g, 1.97mmol)を添加した。反応物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸
無水物(6.21g, 29.58mmol, 4.18mL)をシリンジを用いてゆっくり添加した。反応
物を放置してゆっくり室温に戻し、１２h攪拌した。反応物を１N ＨＣ1に注ぎ、
水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶
媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン/
酢酸エチル)で分離した。収量 3.91g。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.43(s, 3H), 7.45(d, J = 9Hz, 1H), 8.10(
d, J = 9Hz, 1H), 8.69(s, 1H).
【０１８６】 Ｎ−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−アセト アミド
【化１２８】 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−アセト
アミド(3.91g, 15.78mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通
気した。パラジウム炭素(400mg)を添加し、アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置
換した。容器を１２h振盪した。ついで、水素をアルゴンで置換し、触媒をセラ
イトを用いて濾過して除去した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン3.27gを得
た。 Ｃ9Ｈ9Ｆ3Ｎ2О MS m/e = 219.1(M+H).
【０１８７】 Ｎ−(５−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ −アセトアミド
【化１２９】 Ｎ−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−アセト
アミド(3.27gm 14.99mmol)を無水ＤＣＭ(75mL)に取り、０℃に冷却した。ピリジ
ン(3.56g, 44.97mmol, 3.64mL)、ついでアセチルクロリド(1.18g, 14.99 mol, 1
.07mL)をゆっくり添加した。反応物を放置して室温に戻し、３０min攪拌した。
反応物を１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマト
グラフィー(3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 2.93g。 lＨ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz) δ 2.13(s, 3H), 2.23(s, 3H), 7.25(d, J = 9H
z, 1H), 7.23(d, J = 9Hz, 1H), 7.61(s, 1H).
【０１８８】 Ｎ−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
【化１３０】 Ｎ−(５−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ
−アセトアミド(2.93g, 11.24mmol)をメタノール(50mL)にとり、炭酸ナトリウム
(5.96g, 56.20mmol)を添加した。反応物を室温にて１２h攪拌した。反応物を水
に入れ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗滌し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。
生成物をさらに精製することなく用いた。収量 1.60g。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz): δ 2.16(s, 3H).2.31(s, 3H), 7.18(d, J = 9H
z, 1H), 7.32(d, J = 9Hz, 1H), 7.64(s, 1H).
【０１８９】 メタンスルホン酸 ４−メチル−３−ニトロ−ベンジルエステル
【化１３１】 (４−メチル−３−ニトロ−フェニル)−メタノール(3.00g, 17.95mmol)をアル
ゴン気流下無水ＤＣＭにとり、トリエチルアミン(5.45g, 53.85mmol, 7.51mL)を
添加した。反応物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(2.26g, 19.74mmo
l, 1.53mL))をシリンジを用いてゆっくり添加した。溶液を放置して室温に戻し
、１２h攪拌した。反応物を１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した
。一緒にした有機層を水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(5 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 2.00g。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz): 8 2.62(s, 3H), 4.61(s, 2H), 7.36(d, J = 8H
z, 1H), 7.36(d, J = 8Hz, 1H), 8.02(s, 1H).
【０１９０】 ２−(メチル−３−ニトロ−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン
【化１３２】 メタンスルホン酸 ４−メチル−３−ニトロ−ベンジルエステル(0.45g, 1.83m
mol)をアルゴン気流下無水ＤＭＦ(20mL)に添加し、カリウムフタルイミド(0.34g
, 1.83mmol)を添加した。反応混合物６０℃にて１２h加熱した。反応混合物を冷
却し、１N ＨＣ1に注ぎ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層
を水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶
媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン/
酢酸エチル)で分離した。収量 0.45g。 1Ｈ ＮＭＲ(CDC13, 300 MHz):δ 2.58(s, 3H), 4.88(s, 2H), 7.30(d, J = 7H
z, 1H), 7.57(d, J = 7Hz, 1H), 7.24−7.77(m, 2H), 7.84−7.89(m, 2H), 8.02
(s, 1H).
【０１９１】 ２−(３−アミノ−４−メチル−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン
【化１３３】 ２−(メチル−３−ニトロ−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン(0.45
g, 1.52mmol)を、パール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通気した。パ
ラジウム炭素(100mg)を添加し、アルゴン雰囲気を５０psiの水素で置換した。容
器を１２h振盪した。ついで、水素をアルゴンで置換し、触媒をセライトを用い
て濾過して除去した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン0.40gを得た。 Ｃ16Ｈ14Ｎ2О2 MS m/e = 267.3(M+H).
【０１９２】 Ｎ−アルキル−３−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミ ノ)−４−メチル−ベンズアミドの一般的合成方法
【化１３４】 ４−メチル−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド(１モル当量)をＣＨ2Ｃ12に溶
解させ、溶液を０℃に冷却した、適当なアミン(２ M 当量)を滴下しながら酸ク
ロリドに添加し、反応物を０℃にて５min攪拌した。氷浴をとり除き、反応を継
続させ、３h攪拌した。溶液を食塩水で洗滌し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、真空下濃
縮した。得られたアミドをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９３】 ついで、アミドをＥtОＡcにに溶解させ、触媒量のＰd/Ｃを添加した。溶液を
５０psiのＨ2で１５h加圧した。溶液をセライトを通して濾過し、真空下濃縮し
た。アニリンはさらに精製することなく用いた。
【０１９４】 アセトン中アニリン(１モル当量)の溶液を滴下しながら、アセトン中シアヌー
ル酸クロリド(１モル当量)の０℃の溶液に添加した。冷浴を除去し、反応物を室
温にて３h攪拌した。アセトンを真空下除去した。得られた個体をヘキサンで洗
滌し、ついで、高真空下乾燥させた。
【０１９５】 カルバメート
【化１３５】 氷浴で冷却したＤＣＭ(10mL)中４−メチル−３−ニトロアニリン(0.75g, 5.0m
mol)の溶液に、メチルクロロホーメート(1.01当量)および ヒューニッヒ塩基(Hu
nig's base)(1.1当量)を添加した。溶液０℃にて０.５h攪拌した。反応混合物を
酢酸エチル(20mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液で２回、食塩水で２回洗滌
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を、つ
いで、酢酸エチル(20mL)に溶解させ、溶液に１０％パラジウム炭素粉末を添加し
た。反応混合物を還元装置に入れた。水素添加分解を室温にて０.５h行った。反
応混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮した。粗生成物の精製をフラッシュクロマ
トグラフィーで行い、３−アミノ−４−メチルフェニルアミノメチルカルバメー
ト0.75gを得た(収率 85%)。
【０１９６】 ５０mLの丸底フラスコに３−アミノ−４−メチルフェニルアミノメチルカルバ
メート(0.75g)およびアセトン(10mL)を添加した。溶液を氷浴で冷却し、トリク
ロロトリアジン(1.0当量)を添加した。混合物を０℃にて５min攪拌し、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液(20mL)を添加した。０℃にて１５min攪拌を継続した。混合
物を濾過し、冷エタノールで洗滌した。固体を乾燥し、無水ＤＭＦ(10mL)に溶解
させた。氷浴で冷却し、溶液にＮ−メチルネオペンチルアミン塩酸塩(1.0当量)
およびヒューニッヒ塩基(1.2当量)を添加した。溶液０℃にて０.５h攪拌し、酢
酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機層を分離し、アンモニ
ウム水溶液および食塩水で２回洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃
縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１９７】 上記で得られた生成物(80mg)をＤＭＳＯ(1mL)に溶解させた。溶液を１−Ｂoc
−(３Ｒ)−アミノピロリジン(1.5当量)およびヒューニッヒ塩基(2当量)に添加し
た。混合物を８０℃にて一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル
および塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、アンモニア水溶液
および食塩水で２回洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。粗
生成物を、ついで、ＤＣＭ中５０％トリフルオロ酢酸溶液に溶解させ、室温にて
２h攪拌した。溶媒を真空下除去した。生成物をＨＰＬＣで精製し、最終化合物5
0.1mgを得た。
【０１９８】 式Ｉの化合物の固体相製造 式Ｉの化合物はまた固体相上で製造することができる。具体的には、アミノ官
能基化レジン、ＰＥＧ−接合ポリスチレンビーズ(例えば、アルゴゲル(登録商標
))をビス−Ｆmocリジンとの反応によって修飾し、リガンド結合のための利用可
能な反応部位を増加させることができる。脱保護後、アルデヒドリンカーを遊離
アミン部位によって結合させることができる。第１級アミンとの還元的アミノ化
は、レジン−結合第２級アミンを生じさせる。下記の記載は固体相上での式Ｉの
化合物の製造方法を具体的に説明するものである。
【０１９９】 方法１
【化１３６】 振盪容器中の酸切断可能リンカーをもったアルゴゲルレジン(3.0g)を１,２−
ジクロロエタンで２回洗滌した。水切り後、１,２−ジクロロエタンを添加し、
ついで、シクロペンチルアミン(20当量)を添加した。反応混合物のpＨを酢酸を
添加して５に調節した。反応混合物を室温にて１５min振盪し、ナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド(20当量)を添加した。添加終了後、反応混合物を室温に
て１６h振盪した。レジンを、ついで、濾過し、メタノールおよびＤＣＭで洗滌
した(5サイクル)。
【０２００】
【化１３７】 上記で得られたアルゴゲルレジンをＤＭＦで２回洗滌した。水切り後、無水Ｄ
ＭＦ５０mLおよびヒューニッヒ塩基(10当量)を添加後、２−(５−アミノカルボ
ニル−２−メチル)フェニルアミノ−４,６−ジクロロトリアジン(3.0当量)を添
加した。反応を室温にて４h行った。レジンを、ついで、濾過し、メタノールお
よびＤＣＭで洗滌し(5サイクル)、真空下乾燥させた。
【０２０１】
【化１３８】 上記で得られたアルゴゲルレジン(50mg)を反応小バイアルに入れた。バイアル
に無水n−ＢＵＯＨ(1.0mL)および１−Ｎ−Ｂoc−(３Ｒ)−アミノピロリジン(0.5
mmol)を添加した。反応混合物を７０℃にて１６h加熱した。レジンを、ついで、
濾過し、メタノールおよびＤＣＭで洗滌し(5サイクル)、ＤＣＭ中トリフルオロ
酢酸の５０％溶液で処理した。生成物を濾過して集め、ＨＰＬＣで精製した。
【０２０２】 方法２ この方法は固体支持体のＮ−誘導体化を可能にする。
【化１３９】
【化１４０】 酸切断可能リンカーに結合されたテンタゲル(TentaGel)(登録商標)レジン(3.5
g)を１,２−ジクロロエタンで２回洗滌した(各回５min振盪)。水切り後、１,２
−ジクロロエタン(30mL)添加した。(３Ｒ)−アミノ−１−ピロリジンアリルカル
バメート(1.00g)を添加し、酢酸を添加して、溶液のpＨを５に調節した。反応混
合物を室温にて１５min振盪し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10当量
)を添加した。反応混合物を室温にて一夜振盪した。レジンを、ついで、濾過し
、メタノール、ＤＣＭ、ＴＨＦで洗滌した。ついで、これを真空下乾燥させた。
【０２０３】 上記で得られたレジン０.９gをＤＭＦで２回洗滌し、ＤＭＦ(8mL)中に懸濁さ
せた。レジン懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(5.0当量)、ついで、ジクロロトリア
ジン誘導体(3.0当量)を添加した。反応混合物を室温にて４h振盪した。レジンを
濾過し、ＤＭＦ、メタノール、ＤＣＭで洗滌し、ついで、ＤＭＳＯ(6mL)中に懸
濁させた。懸濁液に、１−イソブチル−１−メチルアミン(10当量)を添加した。
反応混合物を８０℃にて一夜加熱した。レジンを濾過し、メタノール、ＤＣＭお
よびＴＨＦで洗滌した。ついで、これを真空下乾燥させた。
【０２０４】 上記で得られたレジン５０mgをＴＨＦ(3mL)に懸濁させた。テトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(O)(0.15g)および ５,５−ジメチル−１,３−シク
ロヘキサン−ジオン(10当量)を添加した。反応混合物室温にて一夜振盪した。レ
ジンをＤＭＦ中ナトリウムジエチルジチオカルバメートの０.５％溶液で、つい
で、ヒューニッヒ塩基の０.５％ＤＭＦ溶液で洗滌し、これをメタノール、ＤＣ
Ｍで洗滌した。
【０２０５】 レジンを１,２−ジクロロメタンで２回洗滌し、１,２−ジクロロメタン(3mL)
中に懸濁させた。アセトン(0.1mL)および ナトリウムトリアセトキシボロヒドリ
ド(10当量)を添加した。反応混合物を室温にて一夜振盪した。レジンを濾過し、
メタノール、ＤＣＭで洗滌し、ＴＦＡ／ＤＣＭ(1 : 1)で切断した。切断によっ
て、粗最終生成物を総収率80％で得た。
【０２０６】 方法３−レジンへの酸分解可能リンカーの結合
【化１４１】 ビス−Ｆmocリジンを、アミノ結合形成によってアミノ−官能基化(functional
ized)テンタゲル(登録商標)に結合させた。結合はＤＭＦ１００mL中レジン(40g,
11.2mmol)の懸濁液を、ビス−Ｆmocリジン(20g, 33.8mmol)、ＨＯＢt(5.2g, 33
.9mmol)およびＤＩＣ(10.6mL, 67.6mmol)と反応させることによって行った。懸
濁液を一夜振盪し、ついで、水切りし、ＭeＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで連続し
て洗滌し、ついで、真空下乾燥させた。
【０２０７】 １：３ ピペリジン:ＤＭＦ(50mL)中レジンの懸濁液を約２h振盪し、ついで、
ＭeＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗滌した。このジアミンレジン(40g, 20mmol)を
ＤＭＦ１６０mLに懸濁させ、ＭＰＢ(9.6g, 40.3mmol)および ＨＯＢt(6.2g, 40.
5mmol)で処理した。３０min後、ＤＩＣ(12mL, 76.6mmol)を添加した。懸濁液を
一夜振盪し、ついで、水切りし、レジンを、ＭeＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗
滌した。ＭＰＢレジンを真空下乾燥させた。
【０２０８】 レジンへの(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸 t−ブチルエステ ルの結合
【化１４２】 ピロリジンアミン(0.5mg, 2.68mmol)をＤＣＥ４５mL中レジンの懸濁液(5g, 2.
5mmol)に添加し、混合物を３０min振盪した。ナトリウムトリアセトキシボロヒ
ドリド(0.8g, 3.7mmol)を、ついで、添加し、得られた混合物を１８h振盪し、懸
濁液の水切りをした。レジンをＭeＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗滌し、一夜真
空下乾燥させた。
【０２０９】 レジン−結合アミノピロリジンと３−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジ ン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンズアミドのカップリング
【化１４３】 レジン(2.7g, 1.35mmol)の懸濁液、ＤＩＥＡ(0.5mL)および乾燥ＴＨＦ１０mL
中３−(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチ
ル−ベンズアミド(0.5g, 1.67 mol)の懸濁液を７０℃にて１６h攪拌した。懸濁
液を水切りし、レジンをＭeＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗滌し、真空下乾燥さ
せた。
【０２１０】 ３−[４−(i−ブチル−メチル−アミノ)−６−(３Ｒ)−(ピロリジン−３−イ
ルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンズアミ ド
【化１４４】 乾燥ＴＨＦ１mL中レジン(0.1g, 0.05mmol)およびＮ−メチルイソブチルアミン
(0.1mL, 0.8mmol)の懸濁液を８０℃にて３h攪拌した。懸濁液を水切りし、レジ
ンをＭeＯＨ、ＤＭＦおよび ＤＣＭで洗滌した。レジンから生成物を切断するた
めに、レジンを攪拌しながらＴＦＡ１mLで１h処理した。溶液の濾過および濃縮
後、生成物を分取−ＨＰＬＣでＴＦＡ塩として精製した(4.2mg, 21％)。 Ｃ20Ｈ30Ｎ8О, ms m/z 399(M+H)+.
【０２１１】 ３−[４−(６,６−ジメチルビシクロ[３,１,１]ヘプト−２−イルメトキシ)− ６−(ピロリジン−３−イルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)
−４−メチル−ベンズアミド
【化１４５】 レジン(0.lg, 0.05mmol)、ＤＩＥＡ(0.1mL)および乾燥ＴＨＦ１mL中(１Ｓ,２
Ｓ,５Ｓ)−(−)−ミルタノール(0.08mL, 0.5mmol)の懸濁液に、ＮaＨ(油中60％,
0.04g, 1mmol)を添加し、得られた懸濁液を７５℃にて１６h攪拌した。懸濁液
の水切りをし、レジンをＭeＯＨ、ＤＭＦおよび ＤＣＭで洗滌した。レジンから
生成物を切断するために、レジンを攪拌しながらＴＦＡ１mLで１h処理した。溶
液の濾過および濃縮後、生成物を分取−ＨＰＬＣでＴＦＡ塩として精製した(1.2
mg, 5.2％)。 Ｃ25Ｈ35Ｎ7О2, MS m/z 466(M+H)+.
【０２１２】 ３−[４−(３−クロロ−フェニル)−６−(ピロリジン−３−イルアミノ)−[１ ,３,５]トリアジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ベンズアミド
【化１４６】 レジン(0.1g, 0.05mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0
)(0.015g, 0.012mmol)および３−クロロ−フェニル亜鉛ヨージド(ＴＨＦ中0.5M,
1.5mL, 0.75mmol)の懸濁液を８０℃にて１６h攪拌した。懸濁液を水切りし、レ
ジンを水、ＴＨＦ、ＭeＯＨ、ＤＭＦおよび ＤＣＭで洗滌した。レジンから生成
物を切断するために、レジンを攪拌しながらＴＦＡ１mLで２h処理した。溶液の
濾過および濃縮後、生成物を分取−ＨＰＬＣでＴＦＡ塩として精製した(1.9mg,
9％)。 Ｃ21Ｈ22ＣlＮ7О, MS m/z 424(M+H)+.
【０２１３】 ３−[４−イソブチルスルホニル−６−(ピロリジン−３−イルアミノ)−[１,
３,５]トリアジン−２−イルアミノ]−４−メチル ベンズアミド
【化１４７】 乾燥ＴＨＦ２mL中ＮaＨ(油中60％, 0.06g, 1.5mmol)の攪拌懸濁液にi−ブチル
チオール(0.07mL, 0.6mmol)を滴下しながら室温にて添加した。水素雰囲気の発
生が止まった後、この混合物をレジン(0.1g, 0.05mmol)に添加し、得られた懸濁
液を室温にて３０min、ついで、８０℃にて１６h攪拌した。懸濁液を水切りし、
レジンをＭeＯＨ、ＤＭＦおよび ＤＣＭで洗滌した。レジンから生成物を切断す
るために、レジンをＴＦＡ１mLで攪拌しながら１h処理した。溶液の濾過および
濃縮後、生成物を分取−ＨＰＬＣでＴＦＡ塩として精製した(3.5mg, 5.2％)。 Ｃ19Ｈ27Ｎ7ОＳ, MS m/z 402(M+H)+.
【０２１４】 ３−(４,６−ビス−アルキルアミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−４−メチ
ル−ベンズアミドの一般的合成方法
【化１４８】
【０２１５】 ３−{４−シクロペンチルアミノ−６−[(２,２−ジメチルプロピル)−メチル
−アミノ]−ピリジン−２−イルアミノ}−４−メチル−ベンズアミド
【化１４９】 ３−アミノ−４−メチル−ベンズアミド(1モル当量)を室温にてＴＨＦ中トリ
フルオロピリミジン(1モル当量)および ＤＩＥＰＡ(1.5モル当量)の溶液に添加
した。反応物を２４h攪拌し、ついで、真空下濃縮した。得られた２−および４
−ピリジン生成物の混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離した。
【０２１６】 ＤＭＳＯ(1mL)中置換されたピリミジン(34mg, 0.12mmol)、レジン結合−アミ
ン(140mg, 0.07mmol)およびＤＩＰＥＡ(50uL, 0.28mmol)を１２０℃にて２４h加
熱した。レジンをＤＭＦ(3x)および ＤＣＭ(3x)で洗滌した。
【０２１７】 得られたレジンをＤＭＳＯ(0.5mL)中アミン(120mg 1.1mmol)と８０℃にて１８
h反応させた。レジンをＤＭＦ(3x)、ＭeＯＨ(3x)、ＤＣＭ(3x)で洗滌し、ついで
、生成物を分離するためにＴＦＡで処理した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し
た。 Ｃ23Ｈ35Ｎ6ОＳ, MS(m/z)(MH+) 理論値 411;測定値 411.
【０２１８】 Ｎ−(３−{４−シクロペンチルアミノ−６−[(２,２−ジメチル−プロピル)− メチル−アミノ]−ピリジン−２−イルアミノ}−４−メチル−ベンジル)−アセ
トアミド
【化１５０】 レジン−結合フタルイミドを一般的な方法を用いて製造した。２M ヒドラジン
／エタノール(20mL)中レジン(200mg)の懸濁液を室温にて４h攪拌した。レジンを
ＭeＯＨ(3x)、ＤＭＦ(3x)、ＤＣＭ(3x)で洗滌し、ついで、高真空下乾燥させた
。
【０２１９】 酢酸無水物(40uL, 0.42mmol)を、レジン(80mg, 0.04mmol)、１０％ ピリジン
／ＤＣＭ中ＤＭＡＰ(cat.)を含むバイアルに添加した。反応物を室温にて１６h
攪拌した。レジンをＤＣＭ(3x)、ＭeＯＨ(3x)、ＤＣＭ(3x)で洗滌した。ＴＦＡ
１mL中レジンを３h攪拌し、生成物を分離させた。溶液を真空下濃縮し、残渣を
分取−ＨＰＬＣにて精製した。 Ｃ25Ｈ39Ｎ6ОＳ, MS(m/z)(MH+) 理論値 440;測定値 440.
【０２２０】 詳細に述べられた特定の具体例に関して本発明がこの明細書に記載されている
が、この具体例は本発明の総体的な原理の詳細を提示するものであって、本発明
は必ずしもこれに限定されるものではないと理解されるべきである。。所与の原
料、方法、工程または化学式における何らかの修正および変更は、本発明の真の
主旨および範囲から逸脱することなく当業者にとって容易かつ自明であり、その
ような修正および変更は特許請求の範囲内にあるとみなされるべきである。
【０２２１】
【表１】
【０２２２】
【表２】
【０２２３】
【表３】
【０２２４】
【表４】
【０２２５】
【表５】
【０２２６】
【表６】
【０２２７】
【表７】
【０２２８】
【表８】
【０２２９】
【表９】
【０２３０】
【表１０】
【０２３１】
【表１１】
【０２３２】
【表１２】
【０２３３】
【表１３】
【０２３４】
【表１４】
【０２３５】
【表１５】
【０２３６】
【表１６】
【０２３７】
【表１７】
【０２３８】
【表１８】
【０２３９】
【表１９】
【０２４０】
【表２０】
【０２４１】
【表２１】
【０２４２】
【表２２】
【０２４３】
【表２３】
【０２４４】
【表２４】
【０２４５】
【表２５】
【０２４６】
【表２６】
【０２４７】
【表２７】
【０２４８】
【表２８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/56 Ａ６１Ｋ 31/56 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 3/00 3/00 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 11/06 11/06 11/16 11/16 13/12 13/12 17/00 １０１ 17/00 １０１ 19/00 19/00 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ Ｃ０７Ｄ 239/50 Ｃ０７Ｄ 239/50 251/16 251/16 Ｃ 251/44 251/44 Ｃ 251/50 251/50 Ｄ 251/52 251/52 Ａ 251/70 251/70 Ｆ 401/12 401/12 401/14 401/14 403/04 403/04 403/12 403/12 403/14 403/14 405/14 405/14 413/12 413/12 // Ｃ０７Ｄ 498/04 １０３ 498/04 １０３ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カン パニー ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢ Ｂ ＣＯＭＰＡＮＹ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10154 ニューヨーク パーク アベニュー 345 (72)発明者 ケビン・ジョゼフ・モリアーティ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州ノ リスタウン、グリーンリッジ・ドライブ 3008番 (72)発明者 イボンヌ・シムショック アメリカ合衆国08844ニュージャージー州 ヒルズバーロウ、バナー・ドライブ13番 (72)発明者 グルザール・アーメッド アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤ ードリー、ポロ・ラン・ドライブ2017番 (72)発明者 ウ・ジュンジュン アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、レイブンズ・クレスト・ ドライブ1115番 (72)発明者 ウェン・ジェイムズ アメリカ合衆国08810ニュージャージー州 デイトン、シーニック・ドライブ12番 (72)発明者 リ・ウェイ アメリカ合衆国01720マサチューセッツ州 アクトン、レキシントン・ドライブ25番 (72)発明者 ショーン・デイビッド・エリクソン アメリカ合衆国07605ニュージャージー州 レオニア、オークツリー・プレイス122番 (72)発明者 ジェフリー・ジョン・ルトゥールノー アメリカ合衆国08550ニュージャージー州 プリンストン・ジャンクション、トラビ ス・コート17222番 (72)発明者 エドワード・マクドナルド アメリカ合衆国08558ニュージャージー州 スキルマン、アルバマー・コート１番 (72)発明者 カテリナ・レフセリス アメリカ合衆国08558ニュージャージー州 スキルマン、リッチモンド・ドライブ92番 (72)発明者 スティーブン・ティ・ロブルスキー アメリカ合衆国08889ニュージャージー州 ホワイトハウス・ステーション、サウス・ ブランチ・ドライブ1507番 (72)発明者 ザヒード・フサイン アメリカ合衆国08852ニュージャージー州 モンマス・ジャンクション、ジル・コート 11番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB03 BB04 BB09 CC43 CC81 DD03 DD10 DD12 DD23 DD36 DD43 EE01 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC01 CC11 EE03 FF03 GG07 HH07 UU01 4C084 AA19 MA02 NA05 NA14 ZA011 ZA161 ZA361 ZA451 ZA541 ZA591 ZA601 ZA661 ZA681 ZA811 ZA901 ZA961 ZA971 ZB051 ZB111 ZB112 ZB151 ZC021 ZC331 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC64 CB22 DA08 GA02 GA07 GA08 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA01 ZA16 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA60 ZA66 ZA68 ZA81 ZA90 ZA96 ZA97 ZB05 ZB11 ZB15 ZC02 ZC33

Claims (41)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 (式中、 Ｖは、−ＣＨＲ5−、−ＮＲ5−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれ； Ｗ、ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選ばれ； Ｚは、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリ
    ール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテ
    ロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、−ＳＲ3、−О−Ｒ3および
    −Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)から選ばれ； −Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)は一緒になって、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール
    、ヘテロ環または置換されたヘテロ環を形成しているか、または Ｒ1は、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選ばれ；および Ｒ2は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換
    されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換
    されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ； Ｒ3は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリー
    ル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ
    環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ； Ｒ5は、水素およびアルキルから選ばれ； Ｒ6は、 【化２】 であり； Ｒ７は、水素，−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換された
    アルキル、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれ； Ｒ8は、水素およびハロゲンから選ばれ； Ｒ9は、ニトロ、カルボキシ，−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ31)(Ｒ3 2 )、−Ｎ(Ｒ33)ＳＯ2Ｒ34、−Ｃ(О)Ｎ(Ｒ33)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ
    )Ｒ34、−ＣＨ2Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ)Ｒ34、−Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｒ34
    、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル
    、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリ
    ール、置換されたヘテロアリールおよびＣ(Ｏ)Ｒ10から選ばれ； Ｒ10は、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロ
    アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換された
    アリール、アルキル、置換されたアルキルおよびＮ(Ｒ31)(Ｒ32)から選ばれ；、
    または Ｒ8およびＲ9は一緒になって−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ33)ＣＨ2−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ33 )Ｃ(Ｏ)−を形成していてもよく； Ｒ31およびＲ33は、独立して、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから
    選ばれ； Ｒ32は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換
    されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換
    されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ； Ｒ34は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シ
    クロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘ
    テロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ； Ｖが−ＮＲ5のとき、−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ6)は一緒になってヘテロ環、置換されたヘ
    テロ環、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールを形成していてもよく
    ； Ｒ11は、ハロゲン、О−Ｒ13およびＮ(Ｒ12)(Ｒ13)から選ばれ； Ｒ12は、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選ばれ； Ｒ13は、−(ＣＨ2)mＲ14であり； ｍは、０、１、２または３であり； Ｒ14は、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−
    Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ)Ｒ34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換さ
    れたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換さ
    れたヘテロアリール、および 【化３】 から選ばれ； Ｒ15は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、−Ｃ(Ｏ)−アル
    キル、−Ｃ(Ｏ)−置換されたアルキル，−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−置換さ
    れたアリール、−Ｃ(Ｏ)−アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロ
    アルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロ
    アリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ； Ｒ16は、水素、アルキル、置換されたアルキル、および 【化４】 から選ばれ； Ｒ17は、水素、アルキル、置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(
    О)−置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリールおよびＣ(Ｏ)−置換されたアリ
    ールから選ばれ；、または −Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になってヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリ
    ールまたは置換されたヘテロアリールを形成していてもよい) で示される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 式中、 Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり； Ｖが、−ＣＨＲ5−、−ＮＲ5−または−Ｏ−であり； Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり； Ｒ1が、水素またはアルキルであり； Ｒ2が、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シ
    クロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘ
    テロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり； Ｒ5が、水素であり； Ｒ７が、水素，アルキル、置換されたアルキル、アルコキシまたはハロゲンで
    あり； Ｒ8が、水素であり； Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり； Ｒ10が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロ
    アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環また
    はＮ(Ｒ31)(Ｒ32)であり； Ｒ31が、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり； Ｒ32が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換
    されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換
    されたヘテロ環、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり； Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)であり； Ｒ12が、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり； Ｒ13が、−(ＣＨ2)mＲ14であり； ｍが、０、１、２または３であり； Ｒ14が、水素、アルキル、置換されたアルキル，−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ31)(Ｒ32)、−
    Ｎ(Ｒ33)Ｃ(Ｏ)Ｒ34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換さ
    れたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換さ
    れたヘテロアリール、または 【化５】 であり； Ｒ15が、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり； Ｒ16が、水素またはアルキルであり；または、 −Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になってヘテロ環または置換されたヘテロ環を形成し
    ていてもよく； Ｒ33が、水素、アルキルまたは置換されたアルキルであり；および Ｒ34が、アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリール
    である、請求項１記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
  3. 【請求項３】 式中、 Ｗ、ＸおよびＹの２つまたはそれ以上が、＝Ｎ−であり； Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり； Ｚが、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換アリールであり； Ｒ1が、水素または炭素数１〜４のアルキルであり； Ｒ2が、アルキルまたは置換されたアルキル(式中、アルキルは炭素数１〜８)
    であり； Ｒ７が、水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはハ
    ロゲンであり； Ｒ8が、水素であり； Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり； Ｒ10が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニ
    ルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数
    １〜６)であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環または、式中、 Ｒ12が、水素であり; Ｒ13が、炭素数１〜４のアルキル、または 【化６】 であり；および Ｒl5およびＲ16は、独立して水素およびメチルである、請求項２記載の化合物
    またはその医薬的に許容され得るそれらの塩。
  4. 【請求項４】 式中、 Ｗ、ＹおよびＸが、それぞれ、＝Ｎ−であり; Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｚが、−Ｎ(Ｒl)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換されたアリールであり
    ; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃl、ＢrまたはＦであり; Ｒ8が、水素であり; Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり; Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニ
    ルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数
    １〜６)であり;および Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)である、請求項３記載の化合物または医薬的に許容され得るそれら
    の塩。
  5. 【請求項５】 式中、 Ｗ、ＹおよびＸがそれぞれ、＝Ｎ−であり; Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｚが、−Ｎ(Ｒl)(Ｒ2)、−Ｓ−アリールまたはＳ−置換されたアリールであり
    ; Ｒlが、水素またはメチルであり； Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃl、ＢrまたはＦであり; Ｒ8が、水素であり; Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり; Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニ
    ルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数
    １〜６)であり; Ｒ11が、 【化７】 または、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)であり；および Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルから選ばれる、請求項３記載の
    化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  6. 【請求項６】 式中、 Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3または
    −ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、請求項４記載の化合物または医薬的に許容され得るそ
    れらの塩。
  7. 【請求項７】 式中、 Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3または
    −ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、請求項５記載の化合物または医薬的に許容され得るそ
    れらの塩。
  8. 【請求項８】 式中、 Ｗ、ＹおよびＸのうち２つが、それぞれ、＝Ｎ−であり、他の１つが、 −ＣＨ＝であり; Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃl、ＢrまたはＦであり; Ｒ8が、水素であり; Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり; Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニ
    ルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数
    １〜６)であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)である、請求項３記載の化合物または医薬的に許容され得るそれら
    の塩。
  9. 【請求項９】 式中、 Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3または
    −ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、請求項８記載の化合物または医薬的に許容され得るそ
    れらの塩。
  10. 【請求項１０】 式中、 Ｗ、ＹおよびＸのうち２つが、それぞれ、＝Ｎ−であり、他の１つが、 −ＣＨ＝であり; Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ7が、水素、メチル、メトキシ、Ｃl、ＢrまたはＦであり; Ｒ8が、水素であり; Ｒ9が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ10であり; Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ、−ＮＨ−フェニ
    ルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数
    １〜６)であり; Ｒ11が、 【化８】 または、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)であり；および Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルから選ばれる、請求項３記載の
    化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  11. 【請求項１１】 式中、 Ｒl0が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＮＨ−ＯＣＨ3または
    −ＮＨ−ＯＣ2Ｈ5である、請求項１０記載の化合物または医薬的に許容され得る
    それらの塩。
  12. 【請求項１２】 式中、 Ｒl1が、 【化９】 である、請求項４記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  13. 【請求項１３】 式中、 Ｒl1が、 【化１０】 である、請求項８記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  14. 【請求項１４】 有効成分として、請求項１に記載の化合物またはそれらの
    プロドラッグまたはそれらの塩および医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成
    物。
  15. 【請求項１５】 １つまたはそれ以上のさらなる有効成分を含む、請求項１
    ４記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 上記さらなる有効成分が、抗炎症化合物である、請求項１
    ５記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 上記さらなる有効成分が、ステロイドおよびＮＡＳＡＩＤ
    から選ばれる、請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 哺乳動物におけるＴＮＦ−α発現を阻害する方法であって
    、哺乳動物に請求項１４に記載の組成物の有効量を投与することを特徴とする方
    法。
  19. 【請求項１９】 ＴＮＦ−α伝達障害を処置する方法であって、上記処置を
    必要とする哺乳動物に請求項１４に記載の組成物の有効量を投与することを特徴
    とする方法。
  20. 【請求項２０】 上記ＴＮＦ−α伝達障害が抗炎症障害である、請求項１９
    記載の方法。
  21. 【請求項２１】 上記ＴＮＦ−α伝達障害が、骨再吸収、移植片に対する宿
    主の反応、アテローム性動脈硬化、関節炎、骨関節炎、リュウマチ性関節炎、通
    風、乾癬、局所性炎症疾患症、成人呼吸困難症、喘息、慢性肺炎症性疾患、心臓
    再潅流障害、腎臓再潅流障害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、
    炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイ
    マー病、うっ血性心不全および悪液質から選ばれる、請求項１９記載の方法。
  22. 【請求項２２】 請求項１４に記載の組成物が、１つまたはそれ以上のさら
    なる抗−炎症剤または免疫抑制剤とともに、単一投与形態または別々の投与形態
    として投与される、請求項１９記載の方法。
  23. 【請求項２３】 哺乳動物におけるＴＮＦ−α発現が関与する症状を処置す
    る方法であって、処置を必要とする哺乳動物に請求項１４に記載の組成物の有効
    量を投与することを特徴とする方法。
  24. 【請求項２４】 ＴＮＦ−α発現が関与する症状が、炎症性障害である、請
    求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ＴＮＦ−α発現が関与する症状が、骨再吸収、移植片に対
    する宿主の反応、アテローム性動脈硬化、関節炎、骨関節炎、リュウマチ性関節
    炎、通風、乾癬、局所性炎症疾患症、成人呼吸困難症、喘息、慢性肺炎症性疾患
    、心臓再潅流障害、腎臓再潅流障害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大
    腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アル
    ツハイマー病、うっ血性心不全および悪液質から選ばれる、請求項２３記載の方
    法。
  26. 【請求項２６】 請求項１４に記載の組成物が、１つまたはそれ以上のさら
    なる抗−炎症剤または免疫抑制剤とともに、単一投与形態または別々の投与形態
    として投与される、請求項２３記載の方法。
  27. 【請求項２７】 哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ活性が関与する症状を処
    置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に請求項１４に記載の組成物の
    有効量を投与することを特徴とする方法。
  28. 【請求項２８】 ｐ３８キナーゼ活性が関与する症状が、炎症性障害である
    、請求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 ｐ３８キナーゼ活性が関与する症状が、骨再吸収、移植片
    に対する宿主の反応、アテローム性動脈硬化、関節炎、骨関節炎、リュウマチ性
    関節炎、通風、乾癬、局所性炎症疾患症、成人呼吸困難症、喘息、慢性肺炎症性
    疾患、心臓再潅流障害、腎臓再潅流障害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍
    性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、
    アルツハイマー病、うっ血性心不全および悪液質から選ばれる、請求項２７記載
    の方法。
  30. 【請求項３０】 請求項１４に記載の組成物が、１つまたはそれ以上のさら
    なる抗−炎症剤または免疫抑制剤とともに、単一投与形態または別々の投与形態
    として投与される、請求項２７記載の方法。
  31. 【請求項３１】 式中、 Ｗ、ＹおよびＸのうち２つが、＝Ｎ−である、請求項１記載の化合物または医
    薬的に許容され得るそれらの塩。
  32. 【請求項３２】 式中、 Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ6が、 【化１１】 であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または 【化１２】 であり；および Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルである、請求項３１記載の化合
    物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  33. 【請求項３３】 式中、 Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ6が、 【化１３】 であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または 【化１４】 であり；および、 Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルである、請求項３１記載の化合
    物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  34. 【請求項３４】 式中、 Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ6が、 【化１５】 であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または 【化１６】 であり；および Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルである、請求項３１記載の化合
    物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  35. 【請求項３５】 式中、 Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ6が、 【化１７】 であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または 【化１８】 であり；および Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルである、請求項３１記載の化合
    物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  36. 【請求項３６】 式中、 Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ6が、 【化１９】 であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または 【化２０】 であり；および Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルである、請求項３１記載の化合
    物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  37. 【請求項３７】 式中、 Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ6が、 【化２１】 であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または 【化２２】 であり；および Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルである、請求項３１記載の化合
    物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  38. 【請求項３８】 式中、 Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ6が、 【化２３】 であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または 【化２４】 であり；および Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルである、請求項３１記載の化合
    物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  39. 【請求項３９】 式中、 Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ6が、 【化２５】 であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または 【化２６】 であり；および Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルである、請求項３１記載の化合
    物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  40. 【請求項４０】 式中、 Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ6が、 【化２７】 であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または 【化２８】 であり；および Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルである、請求項３１記載の化合
    物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
  41. 【請求項４１】 式中、 Ｖが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり; Ｒ1が、水素またはメチルであり; Ｒ2が、炭素数１〜８のアルキルであり; Ｒ6が、 【化２９】 であり; Ｒ11が、−Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)(式中、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)は一緒になって、１、２ま
    たは３のさらなる窒素原子を含有する５〜７員の単環のヘテロ環または置換され
    たヘテロ環)、−ＮＨ−アルキル(式中、アルキルは炭素数１〜４)、または 【化３０】 であり；および Ｒl5およびＲ16が、独立して水素およびメチルである、請求項３１記載の化合
    物または医薬的に許容され得るそれらの塩。
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