ES2335265T3 - Inhibidores de citoquina, especialmente de tnf-alfa. - Google Patents

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ES2335265T3 ES00988358T ES00988358T ES2335265T3 ES 2335265 T3 ES2335265 T3 ES 2335265T3 ES 00988358 T ES00988358 T ES 00988358T ES 00988358 T ES00988358 T ES 00988358T ES 2335265 T3 ES2335265 T3 ES 2335265T3
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Kevin Joseph Moriarty
Yvonne Shimshock
Gulzar Ahmed
Junjun Wu
James Wen
Wei Li
Shawn David Erickson
Jeffrey John Letourneau
Edward Mcdonald
Katerina Leftheris
Stephen T. Wrobleski
Zahid Hussain
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Abstract

Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, **(Ver fórmula)** en la que: W, X e Y se escogen de forma independiente de -CH= y -N=, y dos o más de W, Y y X son =N-; V es -NR5, o -O-; Z es -N(R1)(R2), -S-arilo, o S-arilo sustituido; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R5 es hidrógeno; R7 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi o halógeno; R8 es hidrógeno; R9 es -C(O)R10; R10 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, o N(R31)(R32); R31 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R32 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R11 es -N(R12)(R13); R12 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R13 es -(CH2)mR14; m es 1, 2 ó 3; R14 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, -C(O)N(R31)(R32), N(R33)C(O)R34, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido o **(Ver fórmula)** R15 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R16 es hidrógeno o alquilo; o -N(R12)(R13) tomados en conjunto pueden formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido; R33 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y R34 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, con la condición de que el compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** está excluido, de modo que alquilo significa estructuras de hidrocarburo lineal o ramificado y combinaciones de los mismos de 1 a 20 carbonos; alquilo inferior significa grupos alquilo de 1 a aproximadamente 10; arilo significa un radical de hidrocarburo aromático de 6 a aproximadamente 16 átomos de carbono, preferentemente de 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono y, más preferentemente, de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; cicloalquilo se refiere a estructuras de anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 12 átomos de carbono y, preferentemente, de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo inferior se refiere a cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; heterociclilo se refiere a estructuras saturadas o parcialmente saturadas de 3 a 8 átomos, y estructuras bicíclicas de 9 ó 10 átomos que contienen uno o más átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, N y S; heteroarilo se refiere a estructuras insaturadas de 5 a 6 átomos y estructuras bicíclicas de 9 ó 10 átomos que contienen uno o más carbonos y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, N y S; alcoxi significa una configuración de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico y sus combinaciones, incluidos de 1 a 20 átomos de carbono; y un átomo de oxígeno en el punto de unión; alcoxi inferior se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; alquiltio se refiere a dichos grupos que tienen un átomo de azufre en el punto de unión; alquenilo se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado de modo que contenga al menos un doble enlace, alquenilo inferior se refiere a dichos radicales que contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; alquinilo se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado que contiene al menos un triple enlace; alquilo sustituido significa un alquilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono alifático son sustituidos con un sustituyente tal como -N(R31)(R32), alcoxi, alquiltio, halógeno, ciano, carboxilo, hidroxilo, -SO2-alquilo, CO2-alquilo, -C(O)-alquilo, nitro, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -C(O)-N(R31)(R32) o -NH-C(O)-alquilo; cicloalquilo sustituido significa un cicloalquilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono en anillo están sustituidos con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, N(R31)(R32), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, SO2-alquilo, -CO2-alquilo, C(O)-alquilo, -C(O)-N(R31)(R32), o -NH-C(O)-alquilo, en esta definición también se incluyen los anillos de cicloalquilo que tienen un anillo condensado, **(Ver fórmula)** Y similares; arilo sustituido significa un arilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono aromático están sustituidos con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, N(R31)(R32), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, SO2-alquilo, -CO2-alquilo, C(O)-alquilo, -C(O)-N(R31)(R32), o -NH-C(O)-alquilo; heteroarilo sustituido o heterociclilo sustituido significa un heteroarilo o heterociclilo sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno disponibles, preferentemente en uno o dos átomos de carbono y/o nitrógeno, con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, -N(R31)(R32), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, oxo, carboxilo, hidroxilo, -SO2-alquilo, -CO2-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-N(R31)(R32), o -NH-C(O)-alquilo.

Description

Inhibidores de citoquina, especialmente de TNF-\alpha.
La presente invención se refiere a compuestos N-heterocíclicos que son eficaces en el bloqueo de la producción de citoquinas y, en particular, en la expresión de TNF alfa (TNF-\alpha) mediante la inhibición de la p38quinasa. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como, por ejemplo, artritis reumatoide.
La sobreproducción de citoquinas tales como IL-1 y TNF-\alpha está implicada en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias, incluidas artritis reumatoide (AR), psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardíaca congestiva, entre otras [Henry y col., Drugs Food, 24:1345-1354 (1999); Salituro y col., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. Existen pruebas convincentes en pacientes humanos de que los antagonistas proteicos de las citoquinas, tales como, por ejemplo, anticuerpos monoclonales frente al TNF-\alpha (Enbrel) [Rankin y col., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)], la proteína de fusión Fc-receptor del TNF-\alpha soluble (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)] y o el antagonista del receptor de la IL-1 [Bresnihan y col., Arthritis Rheum., 41:2196-2204 (1998)], pueden proporcionar un tratamiento eficaz para las enfermedades inflamatorias crónicas. Dado que ninguno de los presentes tratamientos para enfermedades inflamatorias proporciona un alivio completo de los síntomas y como la mayoría de los tratamientos actuales están asociados con varios inconvenientes tales como efectos secundarios, mejores procedimientos para tratar enfermedades inflamatorias son deseables.
El TNF-\alpha es una proteína cuya síntesis se produce en muchos tipos de células en respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o traumatismo. La señalización desde la superficie celular al núcleo procede a través de varios mediadores intracelulares, incluidas las quinasas que catalizan la fosforilación de proteínas en dirección 3' en la cascada de señalización. Importantes mediadores de la producción de la citoquina TNF-\alpha son las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAP) y, en particular, la p38 quinasa.
Las p38 quinasas se activan en respuesta a varios estímulos de estrés, incluidos, entre otras, las citoquinas proinflamatorias, endotoxinas, luz ultravioleta y shock osmótico. La activación de la p38 requiere la fosforilación doble por las MAP quinasas en dirección 5' (MKK3 y MKK6) sobre la treonina y la tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr, característico de las isoenzimas de p38.
Se han descrito cuatro isoformas de la p38. Las formas \alpha y \beta se expresan en las células inflamatorias y se piensa que son mediadores clave en la producción del TNF-\alpha. La inhibición de las enzimas p38\alpha y \beta en las células tiene como resultado niveles menores de expresión del TNF-\alpha, y dichos inhibidores son eficaces en modelos de animales de enfermedad inflamatoria.
La clonación molecular de la p38\alpha humana identificó dos isoenzimas que son el producto variante de corte y empalme de un solo gen. Posteriormente se han identificado tres productos génicos adicionales, p38\beta, p38\gamma y p38\delta. Las p38 quinasas fosforilan y activan los factores de transcripción, ATF-2, MAX, CHOP y C/ERPb, lo que sugiere un papel de las p38 quinasas en la regulación génica. Además, las p38 quinasas fosforilan otras proteínas quinasas, tales como la proteína quinasa 2/3 activada por MAPK (MAPKAP-K2/3, o MK2/3) y la quinasa 1/2 que interacciona con la MAP quinasa (MNK1/2). Recientemente, se ha demostrado que la activación de MK2 es esencial para la expresión de TNF-\alpha inducible por LPS [Kotlyarov y col., Nature Cell Biol., 1:94-97 (1999)]. Los ratones que carecen de MK2 exhiben una reducción del 90% en la producción de TNF-\alpha y son resistentes al shock inducido por LPS. La reducción en las cantidades de TNF-\alpha no se debe a la menor producción del ARNm del TNF-\alpha sino a la menor producción de la proteína TNF-\alpha, lo que sugiere que MK2 regula la biosíntesis de TNF-\alpha a un nivel postranscripcional.
Muchas pruebas indican que la vía de p38 desempeña un papel importante en el proceso inflamatorio mediado por IL-1 y TNF-\alpha.
Cabe esperar que pequeñas moléculas inhibidoras de p38 tengan varias ventajas sobre los inhibidores proteicos del TNF-\alpha o de la IL-1. Los inhibidores de p38 no sólo bloquean la producción de TNF-\alpha y de IL-1, sino que también interfieren directamente en muchos de sus efectos biológicos secundarios. Además, no es probable que los inhibidores de moléculas pequeñas induzcan una reacción inmunitaria en pacientes y se cree que se activan tras la administración oral.
El documento EP 969 004 desvela derivados de 2,4,6-trianilino-1,3,5,-triazina, su preparación y su uso como protectores solares contra las radiaciones solares UV-3.
Fujiwara y col., Bioorganic & Med. Chem., vol. 10, 2000, pp. 1317-1320, desvelan la síntesis y bioactividades de nuevos derivados de piperidilpirimidina como inhibidores de la producción del factor \alpha de necrosis tumoral.
El documento WO 98/24782 desvela seleccionados compuestos pirimidin sustituidos que son eficaces para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1 \beta; IL-6 y/o IL-8.
El documento WO 99/01442 atañe a los derivados de triazina y su uso como agentes antibacterianos.
El documento US 5.840.893 desvela compuestos de la fórmula:
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en la que A, de forma independiente, =CH_{3} o CH_{2}CH_{3}, P=[O], 1 ó 2; y
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en las que X=NH_{2}, CH_{3}, o CH_{2}CH_{3}; X'=CH_{3} o CH_{2}CH_{3};
Y=NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}; y Z=H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}; o
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en las que Y' y Z', de forma independiente, =H, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2} o N'(CH_{3})_{3}; Q es N o CH; y sus sales.
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El documento EP 834 507 atañe a derivados sustituidos de diamino-1,3,5, triazina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del VIH, en el que la composición comprende los derivados y su preparación.
La presente invención proporciona compuestos nuevos que son inhibidores potentes y selectivos de p38\alpha y \beta y, como tales, son también inhibidores potentes de la expresión de TNF-\alpha en células humanas. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y de otro tipo mediadas por la expresión de p-38 y TNF-\alpha, incluidas, entre otras, resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados de enfermedad inflamatoria tópica, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal, trombos, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva y caquexia.
Los compuestos de la presente invención son eficaces como inhibidores de la actividad inadecuada de p38, especialmente las isoformas \alpha y \beta, y, a su vez, la producción de citoquinas y, en particular, de la expresión del TNF-alfa celular (TNF-\alpha). De acuerdo con esto, los compuestos de la invención son útiles para la inhibición, prevención y supresión de diversas patologías asociadas con tal actividad, tal como, por ejemplo, inflamación, asma, artritis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardíaca congestiva, entre otras.
En una forma de realización, los principios de la presente invención proporcionan un compuesto, o su sal, representado por la Fórmula I:
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en la que:
W, X e Y se escogen de forma independiente de -CH= y -N=, y dos o más de W, Y y X son =N-;
V es -NR^{5}, o -O-;
Z es -N(R^{1})(R^{2}), -S-arilo, o S-arilo sustituido;
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R^{5} es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi o halógeno;
R^{8} es hidrógeno;
R^{9} es -C(O)R^{10};
R^{10} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, o -N(R^{31})(R^{32});
R^{31} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
R^{32} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R^{11} es -N(R^{12})(R^{13});
R^{12} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
R^{13} es -(CH_{2})_{m}R^{14};
m es 1, 2 ó 3;
R^{14} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, -C(O)N(R^{31})(R^{32}), -N(R^{33})C(O)R^{34}, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido o
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R^{15} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
R^{16} es hidrógeno o alquilo; o -N(R^{12})(R^{13}) tomados juntos pueden formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido;
R^{33} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y
R^{34} es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, con la condición de que el compuesto de fórmula
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está excluido, de modo que
"alquilo" significa estructuras de hidrocarburo lineal o ramificado y sus combinaciones de 1 a 20 carbonos; "alquilo inferior" significa grupos de alquilo de 1 a aproximadamente 10; "arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático de 6 a aproximadamente 16 átomos de carbono, preferentemente de 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono y, más preferentemente, de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; "cicloalquilo" se refiere a estructuras en anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 12 átomos de carbono y, preferentemente, de 3 a 6 átomos de carbono; "cicloalquilo inferior" se refiere a cicloalquilo de 3 a 6 carbonos;
"heterociclilo" se refiere a estructuras monocíclicas saturadas o parcialmente saturadas de 3 a 8 átomos, y estructuras bicíclicas de 9 ó 10 átomos que contienen uno o más átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, N y S; "heteroarilo" se refiere a estructuras insaturadas de 5 a 6 átomos y estructuras bicíclicas de 9 ó 10 átomos que contienen uno o más carbonos y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, N y S; "alcoxi" significa una configuración de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico y sus combinaciones, incluidos de 1 a 20 átomos de carbono; y un átomo de oxígeno en el punto de unión; "alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; "alquiltio" se refiere a dichos grupos que tienen un átomo de azufre en el punto de unión; "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado de modo que contenga al menos un doble enlace, "alquenilo inferior" se refiere a dichos radicales que contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado que contiene al menos un triple enlace; "alquilo sustituido" significa un alquilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono alifático son sustituidos con un sustituyente tal como -N(R^{31})(R^{32}), alcoxi, alquiltio, halógeno, ciano, carboxilo, hidroxilo, -SO_{2}-alquilo, -CO_{2}-alquilo, -C(O)-alquilo, nitro, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}) o -NH-C(O)- alquilo; "cicloalquilo sustituido" significa un cicloalquilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono del anillo están sustituidos con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, -N(R^{31})(R^{32}), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, -SO_{2}-alquilo, -CO_{2}- alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}) o -NH-C(O)-alquilo, también se incluyen en esta definición los anillos de cicloalquilo que tienen un arilo condensado,
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y similares;
"arilo sustituido" significa un arilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono aromático están sustituidos con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, N(R^{31})(R^{32}), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, SO_{2}-alquilo, -CO_{2}-alquilo, C(O)-alquilo, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}), o -NH-C(O)-alquilo;
"heteroarilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" significa un heteroarilo o heterociclilo sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno disponibles, preferentemente en uno o dos átomos de carbono y/o nitrógeno, con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, -N(R^{31})(R^{32}), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, oxo, carboxilo, hidroxilo, -SO_{2}-alquilo, -CO_{2}-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}), o -NH-C(O)- alquilo.
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Los principios de la presente invención también proporcionan una cantidad eficaz de un compuesto representado pro la fórmula I, o su sal, para usar en la inhibición de la expresión del TNF-\alpha en un mamífero. Como se usa en la presente memoria descriptiva, con inhibir la expresión del TNF-\alpha se pretende incluir inhibir, suprimir y prevenir las afecciones asociadas con la expresión inadecuada del TNF-\alpha, incluidas, entre otras, inflamación, asma, artritis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardíaca congestiva.
Los principios de la presente invención además proporcionan una cantidad eficaz de un compuesto representado pro la fórmula I, o su sal, para usar en el tratamiento de los trastornos mediados por la p38 quinasa y el TNF-\alpha en un mamífero. Como se usa en la presente memoria descriptiva, un trastorno mediado por la p38 quinasa significa un trastorno asociado con una actividad inadecuada de la p38 quinasa; un trastorno mediado por TNF-\alpha significa un trastorno asociado con la expresión inadecuada del TNF-\alpha. Dichos trastornos incluyen, entre otros, inflamación, asma, artritis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardíaca congestiva.
En consecuencia, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden usarse en la fabricación de una composición farmacéutica o medicamento para usar en el tratamiento profiláctico o terapéutico de estados de enfermedad en mamíferos. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas en forma de monoterapia, o en combinación con, por ejemplo, otros antiinflamatorios, por ejemplo un esteroide o AINE (fármaco antiinflamatorio no esteroideo) y/o agentes inmunosupresores. Dichos tratamientos de combinación pueden implicar la administración de las diversas sustancias farmacéuticas en una forma de dosificación única o en formas de dosificación múltiple administradas de forma simultánea o secuencial.
Para proporcionar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención se puede emplear cualquier vía de administración adecuada. Entre las vías de administración adecuadas se pueden incluir, por ejemplo, las vías oral, rectal, nasal, bucal, parenteral (tales como intravenosa, intratecal, subcutánea, intramuscular, intraesternal, intrahepática, intralesional, intracraneal, intraarticular e intrasinovial), transdérmica (tal como, por ejemplo, parches) y similares. Debido a su facilidad de administración, pueden preferirse las formas de dosificación oral, tales como, por ejemplo, comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cápsulas de gelatina blanda y similares. La administración también puede ser por medios de liberación controlada o sostenida y por dispositivos de liberación. Los procedimientos para la preparación de dichas formas de dosificación son bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos de la presente invención pueden incluir excipientes, un transportador farmacéuticamente aceptable, además de otros ingredientes terapéuticos. Excipientes tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, ligantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes de granulación, agentes disgregantes y similares pueden ser adecuados en función de la vía de administración. Por su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de unidad de dosificación más ventajosas. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases inorgánicas u orgánicas, y sus hidratos. Incluidas entre tales sales de bases están las sales de amonio, las sales de metal alcalino, tales como las sales de sodio y potasio, las sales de metal alcalino-térreo, tales como sales de calcio y de magnesio, las sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales como aminoácidos tales como arginina, lisina etc.
Abreviaturas y definiciones
Los siguientes términos y abreviaturas conservan el significado indicado a lo largo de esta divulgación.
ATP = adenosina trifosfato
ADNc = ADN complementario
DCE = dicloroetileno
DCM = diclorometano = cloruro de metileno = CH_{2}Cl_{2}
DIC = diisopropilcarbodiimida
DIEA = N,N-diisopropiletilamina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
DTT = ditiotreitol
EDTA = ácido etilendiaminotetraacético
EIA = inmunoensayo enzimático
ELISA = ensayo de inmunoadsorción ligado a enzimas
Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonilo
GST = glutation-S-transferasa
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
LPS = lipopolisacárido
PBM = proteína básica de la mielina
MES = ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico
ARNm = ARN mensajero
PCR = reacción en cadena de la polimerasa
Pr_{2}NEt = dipropiletilamina
i-Pr_{2}NEt = diisopropiletilamina
RPMI = Roswell Park Memorial Institute
TBS = t-butildimetilsililo
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
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Con "alquilo" se pretende incluir estructuras de hidrocarburo lineal o ramificado y sus combinaciones de 1 a 20 carbonos. "Alquilo menor" significa grupos alquilo de 1 a aproximadamente 10, preferentemente de 1 a aproximadamente 8, y, más preferentemente, de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares.
"Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático de 6 a aproximadamente 16 átomos de carbono, preferentemente de 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono y, más preferentemente, de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilo son fenilo, que es preferido, 1-naftilo y 2-naftilo.
"Cicloalquilo" se refiere a estructuras de anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 12 átomos de carbono y, preferentemente, de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilo inferior" se refiere a cicloalquilo de 3 a 6 carbonos.
"Heterociclilo" se refiere a estructuras monocíclicas saturadas o parcialmente saturadas de 3 a 8 átomos, preferentemente de 5 ó 6 átomos, y estructuras bicíclicas de 9 ó 10 átomos que contienen uno o más átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, N y S. "Heteroarilo" se refiere a estructuras insaturadas de 5 a 6 átomos y estructuras bicíclicas de 9 ó 10 átomos que contienen uno o más carbonos y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, N y S. El punto de unión de la estructura heterociclilo o heteroarilo está en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible. Ejemplos incluyen: Imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol, quinolina. Isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, piracina, tetrazol, pirazol, pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolindinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piracinilo, piperacinilo, 1,3,5-triacinilo, 1,2,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo y similares.
"Alcoxi" significa una configuración de hidrocarburo lineal ramificado o cíclico y sus combinaciones, que incluyen de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono y un átomo de oxígeno en el punto de unión. Entre los grupos alcoxi adecuados se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De igual modo, "alquiltio" se refiere a dichos grupos que tienen un átomo de azufre en el punto de unión.
"Alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo acíclico insaturado de tal modo que contiene al menos un doble enlace. "Alquenilo menor" se refiere a tales radicales que contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono y, más preferentemente, de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen propenilo, buten-1-ilo, isobutenilo, penten-1-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, 3-metilbuten-1-ilo, hexen-1-ilo, hepten-1-ilo y octen-1-ilo y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado que contiene al menos un triple enlace. Ejemplos incluyen etinilo, propinilo y similares.
"Alquilo sustituido" significa un alquilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono alifático están sustituidos con un sustituyente tal como -N(R^{31})(R^{32}), alcoxi, alquiltio, halógeno, ciano, carboxilo, hidroxilo, -SO_{2}-alquilo, -CO_{2}-alquilo, -C(O)-alquilo, nitro, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}) o -NH-C(O)-alquilo. Ejemplos de dichos grupos sustituyentes incluyen metoxi, etoxi, propoxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenil naftilo, cloro, flúor y similares.
"Cicloalquilo sustituido" significa un cicloalquilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono en anillo están sustituidos con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, -N(R^{31})(R^{32}), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, -SO_{2}-alquilo, -CO_{2}-alquilo, C(O)-alquilo, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}), o -NH-C(O)-alquilo. Ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo, cloro, flúor y similares. También incluidos en esta definición son anillos de cicloalquilo que tienen un arilo condensado, preferentemente fenilo o cicloalquilo tal como
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y similares.
"Arilo sustituido" significa un arilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono aromático están sustituidos con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, -N(R^{31})(R^{32}), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, -SO_{2}-alquilo, -CO_{2}-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}), o -NH-C(O)-alquilo. Ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo, cloro, flúor, -CO_{2}CH_{3}, -C(O)-NH_{2} y similares.
"Heteroarilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" significa un heteroarilo o heterociclilo sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno disponibles, preferentemente en uno o dos átomos de carbono y/o nitrógeno, con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, -N(R31)(R32), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, oxo, carboxilo, hidroxilo, -SO_{2}-alquilo, -CO_{2}-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}), o -NH-C(O)-alquilo. Ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo, cloro, flúor y similares.
Con "halógeno" se pretende incluir, por ejemplo, F, Cl, Br y I.
A lo largo de esta solicitud se usa terminología relacionada con las funcionalidades "protegidas", "protectoras" y/o "desprotectoras". Dicha terminología es bien entendida por las personas expertas en la técnica y se usa en el contexto de los procedimientos que implican tratamiento secuencia con una serie de reactivos. En este contexto, un grupo protector se refiere a un grupo que se usa para enmascarar una funcionalidad durante una etapa del procedimiento en la que, de otro modo, reaccionaría pero en la que no se desea la reacción. El grupo protector evita la reacción en dicha etapa, pero puede eliminarse después para exponer la funcionalidad original. La eliminación o "desprotección" se produce tras la finalización de la reacción o reacciones en las que la funcionalidad interferiría. Por tanto, cuando se especifica una secuencia de reactivos, como en los procedimientos de la invención, el experto en la técnica puede crear fácilmente dichos grupos que serían adecuados como "grupos protectores" para las funcionalidades implicadas.
En el caso de la presente invención, las funcionalidades típicas que deben protegerse son aminas. Grupos adecuados para tal fin se tratan en los libros de texto convencionales en el campo de la química, tal como Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991], que se incorpora en la presente memoria descriptiva por referencia. Se presta especial atención al capítulo titulado "Protection for the Amino Group" (páginas 309-405). Entre los grupos protectores preferidos se incluyen BOC y Fmoc. Ejemplos de procedimientos para proteger y desproteger con estos grupos se encuentran en Green y Wuts en las páginas 318 y 327.
Los materiales con los que se realizan las síntesis descritas en la presente memoria descriptiva se denominan soportes sólidos, perlas y resinas. Con estos términos se pretende incluir: (a) perlas, sedimentos, discos, fibras, geles o partículas tales como perlas de celulosa, perlas de poro-vidrio, geles de sílice, perlas de poliestireno opcionalmente reticulado con divinilbenceno y opcionalmente injertadas con polietilenglicol, perlas de poliacrilamida, perlas de látex, perlas de dimetilacrilamida opcionalmente reticuladas con N,N-bis-acriloiletilendiamina, partículas de vidrio recubiertas con polímero hidrófobo etc., es decir material que tiene una superficie rígida o semirígida; y (b) soportes solubles tales como polietilenglicol o poliestireno no reticulado de bajo peso molecular. Los soportes sólidos pueden, y normalmente lo hacen, tener grupos funcionales tales como grupos amino, hidroxi, carboxilo o halo; de los que los grupos amino son los más frecuentes.
TentaGel^{TM} NH_{2} (Rapp Polymere, Tubingen, Alemania) es una resina preferida de poliestireno con injerto de polietilenglicol funcionalizada con amina. La resina TentaGel^{TM}-S-PHB tiene un ligador de para-hidroxibencilo que se puede escindir mediante el uso de ácido trifluoroacético al 90% en DCM. En la técnica se conocen bien técnicas para funcionalizar la superficie de fases sólidas. La unión de lisina a los grupos amino en una perla (para incrementar el número de sitios disponibles) y la posterior unión de los ligantes, así como otras etapas en una síntesis combinatoria típica se describen en, por ejemplo, la solicitud PCT WO95/30642, cuya divulgación se incorpora en la presente memoria descriptiva por referencia. En la síntesis descrita en el documento WO95/30642, el ligador es un ligador fotolíticamente escindible, pero los principios generales del uso de un ligador están bien ilustrados.
Isómeros ópticos- Diastereómeros- Isómeros geométricos
Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva contienen uno o más centros asimétricos y pueden, por tanto, dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisométricas que pueden definirse en términos de estereoquímica como (R)- o (S)- o como (D)- o (L)-, para aminoácidos. Con la presente invención se quiere incluir todos estos posibles diaestereómeros, así como sus formas racémicas y óptimamente puras. Los isómeros (R)- y (S)-, o (D)- y (L) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales o se pueden resolver ópticamente usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica y a menos que se especifique lo contrario, se pretende incluir ambos isómeros geométricos (E)- y (Z)-. Asimismo, se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Los compuestos de la invención que incorporan diaminas quirales pueden resolverse en pares de enantiómeros mediante técnicas conocidas. Cuando los enantiómeros puros de los materiales de partida no están disponibles comercialmente, pueden obtenerse mediante resolución clásica, que puede emplear, por ejemplo, cristalización fraccional de sales diaestereoméricas. Los compuestos de la invención pueden tener más de un centro quiral, por ejemplo en los que la aminación reductora de un intermedio homoquiral conduce a una mezcla de diaestereómeros. Intermedios racémicos y compuestos de la invención también se pueden resolver mediante separación cromatográfica, tal como, por ejemplo, HPLC usando una columna cargada con un soporte homoquiral, para dar compuestos isoméricos puros.
La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparece en la presente memoria descriptiva se selecciona sólo por conveniencia y no se pretende designar una configuración concreta; por tanto, un doble enlace carbono-carbono representado de forma arbitraria en la presente memoria descriptiva como trans puede ser cis, trans o una mezcla de los dos en cualquier proporción.
En vista de las definiciones anteriores, los expertos en la técnica pueden entender con facilidad otros términos químicos usados a lo largo de esta solicitud. Los términos pueden usarse solos o en cualquier combinación de los mismos. Las longitudes de cadena de los radicales preferidas y más preferidas se aplican a dichas combinaciones.
Utilidad
Los compuestos de la presente invención han demostrado utilidad como inhibidores selectivos de la actividad inadecuada de la p38 quinasa, en particular, de las isoformas p38\alpha y la p38\beta. Como tales, los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad inadecuada de la p38 quinasa. Dichas afecciones incluyen enfermedades en las que los niveles de citoquinas están modulados como consecuencia de la señalización intracelular mediante la p38 y, en particular, enfermedades que están asociadas con una sobreproducción de citoquinas tales como Il-1, Il-4, IL-8 y, en particular, TNF-\alpha.
Como inhibidores de la actividad de la p-38 quinasa, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de afecciones mediadas por p-38 incluidas, entre otras, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades virales, alergias, isquemia miocárdica, reperfusión/isquemia en el ictus, ataques cardíacos, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, y afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2.
Enfermedades inflamatorias que se pueden tratar o prevenir incluyen, entre otras, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias y síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
Entre las enfermedades autoinmunitarias que se pueden tratar o prevenir se incluyen glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis o enfermedad de injerto contra huésped.
Entre los trastornos óseos destructivos que se pueden tratar o prevenir se incluyen osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple.
Entre las enfermedades proliferativas que se pueden tratar o prevenir se incluyen leucemia mielógena agudo, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi y mieloma múltiple.
Entre las enfermedades infecciosas que se pueden tratar o prevenir se incluyen sepsis, shock séptico y shigelosis.
Entre las enfermedades neurodegenerativas que se pueden tratar o prevenir con los compuestos de la presente invención se incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o la enfermedad neurodegenerativa producida por lesiones traumáticas.
Entre los trastornos angiogénicos que se pueden tratar o prevenir se incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular, hemangiomas infantiles.
Entre las enfermedades víricas que se pueden tratar o prevenir se incluyen infección por hepatitis aguda (incluidas hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV.
Además, los inhibidores de la p38 de la presente invención también exhiben inhibición de la expresión de proteínas pro-inflamatorias inducibles tales como la prostaglandin endoperóxido sintasa 2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2). De acuerdo con esto, las afecciones mediadas por p38 adicionales incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor producido por cáncer, dolor dental y dolor por artritis.
Como resultado de su actividad inhibidora de la p38, los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento y la prevención de enfermedades asociadas con la producción de citoquinas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de:
Enfermedades mediadas por la Il-1 tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, ictus, endotoxemia y/o síndrome del shock tóxico, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, diabetes, enfermedad de células \beta del páncreas y enfermedad de Alzheimer.
Enfermedades o afecciones mediadas por la IL-8 tales como, por ejemplo, las caracterizadas por una infiltración masiva de neutrófilos, tales como psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, lesión por reperfusión cardíaca y renal, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, trombosis y glomerulonefritis; y
Enfermedades o afecciones mediadas por TNF, tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, síndrome del shock séptico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias por infección, caquexia secundaria a infección, SIDA, ARC o neoplasia maligna, formación de mieloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Chron, colitis ulcerosa, pirexia, infecciones víricas tales como VIH, CMV, gripe y herpes; e infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluido, entre otros, el virus de la anemia infecciosa equina, o infecciones por retrovirus, incluidos el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina o el virus de la inmunodeficiencia canina.
Los compuestos de fórmula I que incluyen una sal farmacéuticamente aceptable o su hidrato se pueden administrar por cualquier vía adecuada tal como se ha descrito anteriormente para tratar las enfermedades y afecciones mencionadas en lo que antecede. Por supuesto, el procedimiento de administración variará en función del tipo de enfermedad que se esté tratando. La cantidad de compuesto activo también variará de acuerdo con el procedimiento de administración y la enfermedad que se esté tratando. Una cantidad eficaz estará dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg, en una o múltiples dosis administradas a intervalos adecuados a lo largo del día.
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Compuestos preferidos de la presente invención son los de la fórmula I, incluida una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que
Dos o más de W, Y y X son =N-;
V es - -NH- o -O-;
Z es -N(R^{1})(R^{2}), -S-arilo, o S-arilo sustituido;
R^{1} es hidrógeno o alquilo o de 1 a 4 carbonos;
R^{2} es alquilo o alquilo sustituido, en el que el alquilo es de 1 a 8 carbonos;
R^{7} es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos, alcoxi de 1 a 4 carbonos, o halógeno;
R^{8} es hidrógeno;
R^{9} es -C(O)R^{10};
R^{10} es -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH_{2}-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos;
R^{11} es -N(R^{12})(R^{13}), en el que N(R^{12})(R^{13}) tomados juntos forman un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5 a 7 átomos que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales o en el que
R^{12} es hidrógeno;
R^{13} es alquilo o de 1 a 4 carbonos o
10
y
R^{15} y R^{16} se seleccionan, de forma independiente, de hidrógeno y metilo.
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Compuestos preferidos de la presente invención son los de la fórmula I, incluida una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que
W, Y y X con, cada uno, =N-;
V es - -NH- o -O-;
Z es -N(R^{1})(R^{2}), -S-arilo, o -S-arilo sustituido;
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es alquilo o de 1 a 8 carbonos;
R^{7} es hidrógeno, metilo, metoxi, Cl, Br o F;
R^{8} es hidrógeno;
R^{9} es -C(O)R^{10};
R^{10} es -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH_{2}-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos, especialmente -NH_{2}-, -NH-CH_{3}, NH-C_{2}H_{5}, -NH-OCH_{3} o -NH-OC_{2}H_{5}.
R^{10} es -NH_{2}, -NH-alquilo o -NH-alcoxi, en el que alquilo y alcoxi son de 1 a 6 carbonos, especialmente metilo o metoxi;
R^{11} es -N(R^{12})(R^{13}) en el que N(R^{12})(R^{13}) tomados juntos forman un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5 a 7 átomos, que contienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno adicionales o en el que R^{12} es hidrógeno y R^{13} es alquilo de 1 a 4 carbonos, o, especialmente, en el que R^{11} es
11
NH-CH_{3}, o
12
y
Los valores de CI_{50} (concentración requerida para inhibir el 50% de la unión específica) de los compuestos de la presente invención para la inhibición de la actividad de p38 son inferiores a 30 \muM. Los compuestos preferidos (como los indicados como ejemplo en la Tabla 1) tienen una CI_{50} inferior a 1 \muM, los compuestos más preferidos tienen una CI_{50} inferior a 300 nM y los más preferidos tienen una CI_{50} inferior a 100 nM.
Los compuestos mostrados en las tablas 1-4 se han sintetizado de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva y se han analizado de acuerdo con los protocolos descritos más adelante. Estos compuestos se proporcionan únicamente a modo de ilustración y no se pretende que la invención se limite a ellos.
Ensayos biológicos Generación de p38 quinasas
ADNc de la p38\alpha y las isoenzimas \beta y \gamma se clonaron mediante PCR. Estos ADNc se subclonaron en el vector de expresión pGEX (Pharmacia). La proteína de fusión GST-p38 se expresó en E. coli y se purificó de precipitados bacterianos mediante cromatografía de afinidad usando glutatión agarosa. La proteína de fusión p38 se activó mediante incubación con MKK6 activa de forma constitutiva. La p38 activa se separó de MKK6 mediante cromatografía de afinidad. La MKK6 constitutivamente activa se generó de acuerdo con Raingeaud y col. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
Producción de TNF-\alpha por PBMCS estimulada con LPS
Se obtuvo sangre entera humana heparinizada de voluntarios sanos. Se purificaron las células monocucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre entera humana mediante centrifugación por gradiente de densidades en ficoll-Hypaque y se resuspendieron a una concentración de 5 x 10^{6}/ml en medio de ensayo (medio RPMI que contiene 10^{5} de suero bovino fetal). Se incubaron 50 \mul de la suspensión celular con 50 \mul del compuesto de prueba (4 veces la concentración en el medio de ensayo que contienen DMSO al 0,2%) en placas de cultivo tisular de 96 pocillos durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después, a la suspensión celular se añadieron 100 \mul de LPS (200 ng/ml de la madre) y la placa se incubó durante 6 horas a 37ºC. Tras la incubación, se recogió el medio de cultivo y se almacenó a -20ºC. La concentración de TNF\alpha en el medio se cuantificó usando un kit de ELISA estándar (Pharmingen-San Diego, CA). Las concentraciones de TNF\alpha y los valores de CI50 para los compuestos de prueba (concentración del compuesto que inhibía la producción de TNF\alpha estimulada por LPS en un 50%) se calcularon mediante análisis de regresión lineal.
Producción de TNF inducido por LPS en células THP-1
Células THP-1 monocíticas humanas se mantuvieron en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal. Las células (40.000 células en 80 \mul) se añadieron a pocillos de placas de fondo plano de 96 pocillos. Los compuestos analizados (10 \mul) o vehículo (3% de DMSO) se añadieron a los pocillos. Posteriormente se añadió LPS (Sigma, #L7261; 10 \mul/pocillo) a las células para una concentración final de 1 \mug/ml. Las placas se incubaron durante la noche a 37ºC y 5% de CO_{2}. El sobrenadante (50 \mul/pocillo) se recogió para un ensayo ELISA. El TNF se capturó mediante un anticuerpo anti-TNF humano (R&D, #MAB610) que se pre-absorbió en placas de EIA de unión alta (Costar, #3590). El TNF capturado se reconocí mediante un anticuerpo policlonal anti-TNF humano biotinilado (R&D, #BAF210). A cada pocillo se añadió estreptavidina conjugada con peroxidasa y la actividad peroxidasa se cuantificó con un kit de sustrato peróxido (Pierce, #34062 y #34006).
Ensayo de p38
Los ensayos se realizaron en placas de 96 pocillos de fondo en V. El volumen final del ensayo fue de 60 \mul preparados a partir de tres adiciones de 20 \mul de enzima, sustratos (MBP y ATP) y compuestos de prueba en tampón de ensayo (Tris 50 mM a pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 50 mM y DTT 1 mM). La p38 activada expresada en bacterias se pre-incubó con los compuestos de prueba durante 10 minutos antes del inicio de la reacción con los sustratos. La reacción se incubó a 25ºC durante 45 minutos y se terminó añadiendo a cada muestra 5 \mul de EDTA 0,5M. La mezcla de reacción se aspiró sobre un filtro pre-humidificado usando un cosechador Skatron Micro96 Cell Harvester (Skatron, Inc.), después se lavó con PBS. A continuación, el filtro se secó en un horno microondas durante 1 minuto, se trató con cera de centelleo MeltilLex A (Wallac) y se contó en un contador de centelleo microbeta modelo 1450 (Wallac). Los datos de inhibición se analizaron mediante regresión no lineal de mínimos cuadrados usando Prizm (GraphPad Software). La concentración final de los reactivos en los ensayos es ATP, 1 \muM; [\gamma-^{33}P]ATP, 3 nM,; MBP (Sigma, # M1891), 2 \mug/pocillo; p38, 10 nM; y DMSO, 0,3%.
Procedimientos de síntesis
Los procedimientos generales de síntesis para los compuestos de la presente invención se ilustran con los ejemplos siguientes. Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante técnicas estándar conocidas en la técnica que implican química en fase tanto de solución y como sólida. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o un experto en la técnica puede prepararlos con facilidad con procedimientos conocidos o con procedimientos desvelados en la presente memoria descriptiva. Formas de realización específicas descritas se presentan únicamente a modo de ilustración y la invención no se limita a las mismas. Modificaciones y variaciones en cualquier material o etapa de procedimiento dados serán evidentes fácilmente para el experto en la técnica y todos se incluirán dentro del alcance de la invención.
Como se ilustra en el esquema 1, los compuestos de fórmula I en los que V es -NR^{5}-; cada uno de W, X e Y son N; Y cada uno de Z y R^{11} están unidos al núcleo de triacina por -N-, pueden prepararse a partir de triclorotriacina mediante reacciones secuencias con tres aminas diferentes (1, 2, 3, 4 representan una N-sustitución en la amina 3). Preferentemente, una de las aminas será una anilina y otra será una diamina adecuadamente protegida en su extremo N. el experto en la técnica reconocerá que las propias aminas, así como la secuencia de las tres sustituciones, pueden variar y no están limitadas por el ejemplo concreto que se muestra en el esquema 1.
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Esquema 1
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13 
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Con respecto a la fórmula I de la invención, la amina 1 corresponde a -N(R^{5})(R^{6}); la amina 2 corresponde a -Z; y la amina 3 corresponde a -R^{11} y tales designaciones se usan de forma intercambiable en la descripción siguiente.
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Preparación de aminas 1 [-N(R^{5})(R^{6})] N,N-dimetil (3-amino-4-metil)benzamida
14
Ácido 3-amino-4-metilbenzoico (9,06 g, 60 mmol) y NaOH (4,8 g, 120 mmol) se disolvieron en 100 ml de acetona 50%/agua a 0ºC. A la solución se añadieron gota a gota 13,2 g de Boc_{2}O (60 mmol) en acetona. La reacción progresó a 0ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 3-4 horas. La solución se evaporó al vacío y la solución acuosa resultante se acidificó mediante HCl 2N hasta llegar a un pH de 2 y, después, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución de HCl 1N, NaCl saturado, se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la evaporación al vacío proporcionó el intermedio deseado (11,6 g, 77%).
15
El intermedio (5 g, 20 mmol) obtenido de este modo se disolvió en 40 ml de THF. A la solución se añadió dimetilamina 2N en THF (10 ml), DIC (3,13 ml, 20 mmol) y HOBt (2,7 g, 20 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se filtró. Los filtrados se evaporaron al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante una columna ultrarrápida para dar 4,5 g de producto (81%). El posterior tratamiento del producto con 20 ml de TFA 50%/DCM a temperatura ambiente dio el producto final deseado.
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N,N-metil (3-amino-4-metil)benzamida
16
Preparado de acuerdo con el mismo protocolo que el anterior.
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3-Amino-2metilbenzamida
La preparación se consiguió mediante una combinación de química en fase de solución y de fase sólida que se muestra a continuación.
17
La protección de N-Boc (2,03 g, 81%) se llevó a cabo siguiendo el mismo protocolo que el descrito anteriormente.
18
La resina de amida RINK (2 g, 0,4 mmol/g) en un vaso de reacción se trató con 20 ml de 20% de piperidina/DMF a temperatura ambiente durante 20 minutos. La resina se lavó con DMF (4 veces). A esta pasta de resina/DMF (5 ml) se añadió ácido Boc-3-amino-2-metilbenzoico (0,6 g, 2,4 mmol), HBTU (0,91 g, 2,4 mmol), HOBt (32 g, 2,4 mmol) y DIEA (0,43 ml, 2,4 mmol). El vaso se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La resina se lavó con DMF, CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} sucesivamente. El posterior tratamiento de la resina con 20 ml de TFA 50%/DCM dio el producto deseado (66 mg, 55%).
Ácido 3-amino-4,5-dimetilbenzoico y ácido 2-amino-3,4-dimetilbenzoico
19
A una solución de ácido sulfúrico concentrado (20 ml) se añadieron gota a gota 1,7 ml de ácido nítrico. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y el ácido 3,4-dimetilbenzoico (6 mg, 40 mmol) en varias porciones pequeñas. La reacción progresó a 0ºC durante 20 minutos, después a temperatura ambiente durante 60 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua fría. El precipitado resultante se filtró, recogió y purificó mediante columna ultrarrápida.
El producto se disolvió en 25 ml de CH_{3}OH y se sometió a hidrogenación (10% de Pd/C, H_{2}, 344,7 kPa) a temperatura ambiente durante 3-4 horas. La filtración y evaporación proporcionó los productos deseados en forma de una mezcla 1:1 de los isómeros Regio (4 g, 61%).
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Preparación de las aminas 2 [-Z] 3-metil-3-n-propilpirrolidina
20
El compuesto \alpha-metil-\alpha-propil-succinimida (310 mg, 2 mmol) se disolvió en THF y a la solución se añadieron 84 mg de LiAlH_{4} (2,2 mmol) en tres porciones pequeñas. La reacción progresó a 0ºC durante 5 minutos, después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua fría para inactivar la reducción. La solución se filtró a través de celite. Los filtrados se combinaron y se evaporaron al vacío. El producto (160 mg, rendimiento del 63%) estaba listo para usar.
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4,4-dimetilpiperidina
21
Preparado de acuerdo con el mismo protocolo que el anterior.
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Preparación de las aminas 3 [-R^{11}]
22
En un matraz de 500 ml, el compuesto (3R)-(+)-3-aminopirrolidina (10,0 g, 116 mmol) se disolvió en DCM (160 ml). La solución se añadió con benzofenona imina (1,0 equivalente) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida para dar la imina deseada (24,3 g).
De la imina obtenida en lo que antecede, 2,4 g se disolvieron en DCM (30 ml). A la solución se añadió 2,6-lutidina (2,5 equivalentes) y cloroformiato de alilo (1,2 equivalentes), después se enfrió con hielo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. A la mezcla resultante se añadió acetato de etilo (100 ml) y solución de cloruro amónico acuoso (20 ml). Separada de la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con solución de cloruro amónico acuoso saturado dos veces, con salmuera dos veces y se secó con sulfato sódico, y después se concentró.
El producto anterior se disolvió con metanol (30 ml). A la solución se añadió HCl 0,4N (30 ml) después de enfriar con hielo. Agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua t se lavó con DCM (2 x 30 ml). Se añadió solución de carbonato sódico para ajustar el pH de la fase acuosa a 10 y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de cloruro amónico acuoso saturado dos veces, con salmuera dos veces y se secó con sulfato sódico, y después se concentró para dar el producto deseado (1,02 g, rendimiento del 63%). EM (m/z) calcd para C_{8}H_{14}N_{2}O_{2} (MH+), 171: encontrado, 171.
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1-(2-piridilmetil)-3-aminopirrolidina 
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23 
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A la solución de 3-(t-butoxicarbonilamino)-pirrolidina (racémica, 745 mg, 4 mmol) en diclorometano se añadió 2-piridincarboxialdehído (0,38 ml, 4,0 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (848 mg, 4 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se evaporó al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante columna ultrarrápida para dar 790 mg de producto puro (71%). El producto se trató después con HCl 4N/dioxano para dar el producto final en forma de sal HCl.
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1-(3-metoxietil)-3-aminopirrolidina 
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24 
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Los compuestos 3-(f-butoxicarbonilamino)-pirrolidina (racémica, 932 mg, 5 mmol) y ácido 2-metoxiacético (0,39 ml. 5 ml) se disolvieron en DCM. A la solución se añadieron 0,78 ml de DIC (5 mmol) y 675 mg de HOBt (5 mmol). La reacción progresó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se filtró. Los filtrados se combinaron y se evaporaron al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante columna ultrarrápida para dar 843 mg de producto puro (65%).
A una solución del intermedio anterior (258 mg, 1 mmol) en THF se añadieron gota a gota 3 ml de BH_{3} 1,0 M en THF. La solución se agitó a 60ºC durante 3 horas y después se enfrió. Se añadió metanol. La solución se evaporó al vacío. El residuo resultante se extrajo con acetato de etilo y se saturó con solución de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con agua, solución de cloruro sódico saturado y se secó sobre sulfato sódico. El residuo oleoso obtenido mediante filtración y evaporación se trató después con 50% de TFA/DCM a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar 50 mg del producto final (35%) en forma de sal de TFA.
1-(3-metoxipropil)-3-aminopirrolidina
25
Preparado de acuerdo con el mismo protocolo que el anterior.
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N-t-butil pirrolidina 
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26 
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Los compuestos anhídrido de N-carbonilbenciloxi-L-aspártico (2,49 g, 10 mmol) y t-butilamina (0,80 g, 10,9 mmol) se mezclaron en 5 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se calentó en un baño de aceite a 120ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La filtración, concentración y purificación mediante cromatografía ultrarrápida (disolvente 6:4 de hexano:acetato de etilo) proporcionaron 0,84 g (rendimiento del 28%) del producto.
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27 
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El producto de la etapa anterior (0,54 g, 1,78 mmol) se disolvió en 5 ml de THF anhidro y se enfrió con un baño de hielo. Lentamente se añadió hidruro de litio-aluminio (1,0 M en THF, 4,5 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 3,5 horas, después se inactivó con agua hasta que cesó la evolución de hidrógeno. El residuo inorgánico se filtró y se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se secaron y evaporaron para obtener 0,44 g (89%) del producto.
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28 
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El producto de la etapa previa (180 mg, 1,27 mol) se disolvió en 2 ml de ácido acético y se agitó con 10% de Pd/Cl (18 mg) bajo presión de hidrógeno de 413,7 kPa durante 2 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar 120 mg de sal de ácido acético de t-butil-3-aminopirrolidina (91%).
1 fenil-3-aminopirrolidinas
29 
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A una solución de 559 mg (3S)-3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidina (3 mmol) en 5 ml de DMSO se añadieron 0,32 ml de 2-fluoro-2-nitrobenceno (3 mmol) y 0,52 ml de DIEA (3 mmol). La solución se agitó a 100ºC durante 16 horas. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución de HCl 1N y solución de cloruro sódico saturado sucesivamente y se secó sobre sulfato sódico. La filtración, evaporación y purificación mediante cromatografía ultrarrápida proporcionaron 660 mg del producto deseado (72%).
30
El producto (600 mg, 2 mmol) anterior se trató con 10 ml de TFA al 50%/DCM a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se evaporó al vacío. El residuo oleoso se disolvió en acetona a 0ºC. a la solución se añadieron 777 mg de Fmoc-Cl (3 mmol) y 828 mg de carbonato potásico (6 mmol). La reacción progresó a 0ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se evaporó al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, solución de cloruro sódico saturado sucesivamente y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó y el producto se purificó mediante columna ultrarrápida. (680 mg, 79%).
31
El producto obtenido de este modo (600 mg, 1,4 mmol) se mezcló con 249 mg de estaño (2,1 mmol) en un matraz RB de 50 ml. A la mezcla se añadieron gota a gota 10 ml de cloruro de hidrógeno concentrado (si la reacción era demasiado enérgica era necesario un baño de agua con hielo).La reacción progresó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, a la mezcla de reacción se añadió solución de NAOH ac. 2N hasta que la solución se basificó. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución de cloruro sódico saturado sucesivamente y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante columna ultrarrápida para proporcionar 130 mg del producto deseado junto con 400 mg del material de partida recuperado.
32
El producto obtenido de este modo (54 mg, 0,14 mmol) se disolvió en 3 ml de etanol absoluto a 0ºC. A la solución se añadieron 0,22 ml de ácido sulfúrico concentrado, seguido por 37 mg de nitrito sódico en 1 ml de agua. La solución se agitó a 0ºC durante 5 minutos, después a temperatura ambiente a 60ºC. Después, a la solución de reacción se añadió polvo de cobre (87 mg, prelavados con éter). La solución se agitó a 60ºC durante 2-3 horas. Después de enfriar, la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución de cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante columna ultrarrápida para dar 32 mg del producto.
El producto se trató después con 1 ml de piperidina al 20%/DMF a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto final se purificó mediante columna ultrarrápida (9 mg, 40%).
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Procedimientos generales para la preparación de pirrolidinas N-sustituidas
Las aminaciones reductoras del grupo -NH de las aminas 3 se llevaron a cabo a temperatura ambiente en dicloroetano usando 2-10 equivalentes de aldehídos o cetonas y triacetoxiborohidruro sódico, NaHB(OAc)_{3}. Tras el procesamiento fue necesario realizar separaciones mediante cromatografía para la purificación del producto fina. Las N-acilaciones y las N-alquilaciones mediante aperturas con epóxido se llevaron a cabo mediante procedimientos usados habitualmente en la literatura.
Los compuestos en los que V es -CHR^{5}- pueden prepararse de acuerdo con los ejemplos siguientes: (no abarcados en la presente invención).
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Ejemplo de referencia
Éster terc-butílico de ácido 3-{4-(5-ciano-2-metil-bencil)-6-[(2,2-dimetil-propil)-metil-amino]-[1,3,5]triazin-2-ilami- no}-pirrolidin-1-carboxílico 
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33 
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Una suspensión de A (0,036 g, 0,09 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,025 g, 0,02 mmol) y bromuro de 3-cianobencilcinc (0,5 M en THF, 2 ml, 1 mmol) se agitó durante 16 horas a 80ºC en un tubo sellado. Tras la filtración y la concentración de la solución, el producto se purificó mediante HPLC prep. (36 mg, 81%, C_{27}H_{39}N_{7}O_{2}, EM m/z 494 (M+H)+.
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3-[4-[(2,2-dimetil-propil)-metil-amino]-6-(pirrolidin-3-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilmetil]-4-metil-benzamida 
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Una suspensión de B (0,03 g, 0,06 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (4 ml) se agitó durante 90 minutos a 60ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se basificó con hidróxido sódico acuoso 6N. Después, el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre sulfato sódico anhidro) y se concentraron. Después, el producto se purificó mediante HPLC-Prep. (5,2 mg, 21%, C_{22}H_{33}N_{7}O, EM m/z 412 (M+H)+.
Los compuestos en los que V es -S- pueden prepararse de acuerdo con los ejemplos siguientes: (no abarcados en la presente invención).
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Ejemplo de referencia
Preparación de tiofenoles
Etapa 1: Compuesto A
35
A ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico (2,0 g, 13 mmol) en metanol anhidro (20 ml) a 0ºC en argón se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,4 ml, 20 mmol) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC, después a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml x 2), salmuera (50 ml), después se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El compuesto bruto (2,0 g, rendimiento del 91%) se usó directamente en la siguiente reacción sin posterior purificación. HPLC Tiempo de retención: 2,56 minutos RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,30 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,52 (d, 1H).
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Etapa 2: Compuesto B
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36
Al compuesto A (2,0 g, 12 mmol) en DMF (60 ml) a temperatura ambiente en argón se añadió hidruro sódico (0,67 g, 17 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, después se añadió cloruro de dimetiltiocarbonilo (2,1 g, 17 mmol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de inactivar con agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 4). La capa orgánica se lavó con agua (40 ml x 2), salmuera (50 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para dar 2,8 g (92%) de un sólido casi blanco. HPLC Tiempo de retención: 2, 90 min. CLEM MH+ (m/z) 253 RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,26 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,47 (s, 1H), 3,89 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (d, 1H).
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Etapa 3: Compuesto C
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37
El compuesto B (4,3 g, 17 mmol) se calentó en argón a 240ºC durante 4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se obtuvieron 4,1 g (94%) de aceite marrón viscoso y el producto deseado. HPLC Tiempo de retención: 3,11 min. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,46 (s, 3H), 3,02 (as, 3H), 3,14 (as, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H).
Etapa 4: Compuesto D
38
Al compuesto C (4,1 g, 16 mmol) en 3:1 de metanol:agua (60 ml) a 0ºC se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,68 g, 17 mmol) en una porción. Después de calentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante la noche. Después de la eliminación del disolvente al vacío, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml x 2). La capa acuosa se llevó hasta un pH de 1 con HCl acuoso y el sólido resultante se recogió mediante filtración para dar 3,2 g (83%) de un sólido de color amarillo claro. HPLC Tiempo de retención: 2, 79 min. CLEM MH+ (m/z) 240 RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,48 (s, 3H), 3,03 (as, 3H), 3,15 (as, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
Etapa 5: Compuesto E
39
Al compuesto D (1,3 g, 5,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) enfriado a -20ºC se añadió N-metil morfolina (0,63 ml, 5,7 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,74 ml, 5,7 mmol) sucesivamente. La mezcla resultante se agitó a -20ºC durante 0,5 horas. En este momento, gota a gota se añadió una solución 2M de amoniaco en metanol (4,3 ml, 8,6 mmol), seguido por agitación a -20ºC durante 1 hora a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 2), carbonato sódico acuoso al 10% (50 ml) y salmuera (50 ml), después la solución se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El compuesto bruto se trituró con acetato de etilo al 20% en hexano y éter, para dar 0,77 g (56%) de un sólido casi blanco como el producto puro. HPLC Tiempo de retención: 2,20 min. CLEM MH+ (m/z) 239 RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,46 (s, 3H), 3,03 (as, 3H), 3,14 (as, 3H), 5,5 (as, 1H), 6,1 (as, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H).
Etapa 6: Compuesto F
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40 
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Al compuesto E (0,77 g, 3,2 mmol) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente se añadió solución de hidróxido sódico acuoso 5N (3,2 ml, 16 mmol), seguido por reflujo durante 1 hora. Después de la eliminación del disolvente al vacío, la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml x 2). La capa acuosa se llevó hasta un pH de 1 con HCl acuoso y el sólido resultante se recogió mediante filtración para dar 0,40 g (74 %) de un sólido de color amarillo claro. HPLC Tiempo de retención: 2,09 min. CLEM MH+ (m/z) 167 RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 5,70 (as, 1H), 6,00 (as, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H).
Etapa 7: Compuesto G
41
Al compuesto D (1,0 g, 4,2 mmol) en DMF (15 ML) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (0,67 g, 5,0 mmol), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3 etilcarbodiimida clorhidrato (0,96 g, 5,0 mmol), i-Pr2NEt (2,2 ml, 12 mmol) y metilamina clorhidrato (0,34 g, 5,0 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con agua, HCl acuoso 1N (50 ml x 2), agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, después la solución se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó al vacío para dar 0,89 g (84%) de un sólido de color amarillo claro. HPLC Tiempo de retención: 2, 37 min. CLEM MH+ (m/z) 252 RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,44 (s, 3H), 2,98 (d, 3H), 3,02 (as, 3H), 3,13 (as, 3H), 6,12 (as, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Compuesto H
42
El compuesto H se preparó a partir del compuesto D usando el mismo procedimiento que para el compuesto E sustituyendo la metoxiamina clorhidrato en lugar de metilamina HCl.
Compuesto I
43
El compuesto I se preparó a partir del compuesto G usando el mismo procedimiento que para el compuesto F.
Compuesto J
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44
El compuesto J se preparó a partir del compuesto I usando el mismo procedimiento que para el compuesto F.
Compuesto K
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45 
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A cloruro cianúrico (0,20 g, 1,1 mmol) en DCM (2 ml) enfriado en un baño de hielo se añadió gota a gota una solución de N-metilneopentilamina clorhidrato (0,15, 1,1 mmol) y DIEA (0,60 ml, 3,5 mmol) en 1 ml de DCM. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se enfrió hasta 0ºC. El compuesto I en DCM (2 ml) se añadió después, gota a gota, seguido por agitación a 0ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se purificó directamente mediante cromatografía en columna para dar 0,36 g (86%) de una espuma blanca como el producto puro. HPLC Tiempo de retención: 3,60 min. CLEM MH+ (m/z) 394.
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Compuesto L
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46 
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El compuesto L se preparó a partir del compuesto K usando el mismo procedimiento que para el compuesto K.
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Compuesto M
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47 
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El compuesto M se preparó a partir del compuesto F usando el mismo procedimiento que para el compuesto K.
Compuesto N
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48 
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Al compuesto K (25 mg, 0,07 mmol) en acetonitrilo (0,2 ml) se añadió 1-metilhomopiperacina (11 mg, 0,1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 horas. El producto puro se aisló en forma de un sólido blancuzco tras la HPLC preparativa. HPLC Tiempo de retención: 3,01 min. CLEM MH+ (m/z) 458.
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Compuesto O a S
Los compuestos O a S se prepararon usando un procedimiento similar al usado para el compuesto N, excepto porque el compuesto L, el compuesto M y la 2-(aminometil)piridina se sustituyeron como materiales de partida cuando fue adecuado. Véase la tabla 2.
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Compuestos T a V
Los compuestos T a V se prepararon usando un procedimiento similar al usado para el compuesto N, excepto porque el compuesto L, el compuesto M y la 3-(R)-N-tercbutoxicarbonilpirrolidina se sustituyeron como materiales de partida cuando fue adecuado. Además, los intermedios obtenidos a partir de este procedimiento se expusieron después a HCl 4N en dioxano a temperatura ambiente durante 1 hora para escindir el grupo protector BOC, seguido por concentración al vacío para dar las correspondientes sales HCl de los productos puros. Véase la Tabla 2.
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Preparación de fluoroanilinas
Compuesto W
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49 
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A ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (5,0 g, 27 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) a temperatura ambiente se añadió, lentamente, cloruro de oxalilo (12 ml, 0,14 mol), seguido por 1 gota de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se eliminó el disolvente al vacío para dar el cloruro ácido intermedio en forma de un sólido amarillo.
A una porción del cloruro ácido bruto (2,0 g, 9,9 mmol) en diclorometano anhidro (35 ml) se añadió trietilamina (4,1 ml, 30 mmol), seguido por metoxilamina clorhidrato (12 g, 15 mmol) y la mezcla resultante se añadió a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (50 ml x 2), NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml x 2), salmuera (50 ml), después se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico para dar 1,3 g (60%) de un sólido de color amarillo claro como el producto puro. HPLC Tiempo de retención: 1,57 minutos RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,86 (s,3H), 7,35 (dd, 1H), 8,24 (ddd, 1H), 8,65 (dd, 1H), 11,75 (s, 1H).
Compuesto X
50
El compuesto X se preparó usando un procedimiento similar al usado para el compuesto W a excepción de que la metoxilamina clorhidrato se sustituyó por la solución de amoniaco en metanol como material de partida.
Compuesto Y
51 
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Al compuesto W (0,25 g) en etanol soluble (20 ml) se añadió paladio sobre carbono (50 mg, 10% en peso) y se hidrogenó en hidrógeno (206,8 kPa) durante 3 horas. La solución se filtró mediante un lecho de celite y el disolvente se eliminó al vacío para dar 0,21 g de un aceite espeso de color marrón claro como producto. HPLC Tiempo de retención: 0, 67 min. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,86 (as, 5H), 6,98 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 8,63 (s, 1H).
Compuesto Z
52 
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El compuesto Z se preparó a partir del compuesto X usando el mismo procedimiento que para el compuesto Y.
Compuestos A_{1} y B_{1}
53
Los compuestos A_{1} y B_{1} se prepararon a partir de los compuestos Y y Z usando un procedimiento similar al usado para el compuesto K sustituyendo el compuesto I por los compuestos Y y Z.
Compuestos C_{1} y D_{1}
Los compuestos C_{1} y D_{1} se prepararon a partir de los compuestos A_{1} y B_{1} usando un procedimiento similar al usado para el compuesto N. Véase la tabla 3.
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Compuestos E_{1} y F_{1}
Los compuestos se prepararon a partir de los compuestos A_{1} y B_{1} usando un procedimiento similar al usado para el compuesto N a excepción de que se usó 3-(R)-amino-N-tercbutoxicarbonil pirrolidina en lugar de N-metil homopiperizina. Además, los intermedios obtenidos a partir de este procedimiento se expusieron después a HCl 4N en dioxano a temperatura ambiente durante 1 hora para escindir el grupo protector BOC, seguido por concentración al vacío para dar las correspondientes sales HCl de los productos puros. Véase la Tabla 3.
Los compuestos en los que V es -O- pueden prepararse de acuerdo con los ejemplos siguientes:
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Preparación de fenoles
Compuesto G_{1}
54 
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A una suspensión de ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico (2,5 g, 16 mmol) en 65 ml de DCM a temperatura ambiente se añadieron, sucesivamente, 5,7 ml de cloruro de oxalilo y 0,05 ml de DMF, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, después se concentró al vacío para dar el cloruro ácido intermedio en forma de un aceite viscoso de color amarillo claro (\sim 3 g).
Sin más purificación, el aceite bruto se disolvió en 30 ml de THF y la mitad de esta solución (15 ml) se añadió lentamente a 16 ml de una solución 2M de amoniaco en metanol a 0ºC. Después de calentar a temperatura ambiente y agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en KOH acuoso 3N (50 ml) y se lavó con DCM (2 x 75 ml). La porción acuosa se acidificó cuidadosamente usando HCL acuoso 6N hasta un pH \sim4 y el producto se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 0,90 g (72%) de producto puro en forma de un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 9,44 (as, 1H), 7,74 (as, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (as, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H).
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Compuesto H_{1}
55 
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El compuesto H_{1} se preparó usando el mismo procedimiento que para el compuesto G_{1} a excepción de que se usó una solución 8M de metilamina en metanol en sustitución de los 16 ml de una solución 2M de amoniaco en metanol. El compuesto H1 se aisló en forma de un sólido de color marrón claro. RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 9,46 (as, 1H), 8,20 (as, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H).
Compuesto I_{1}
56
Una mezcla de ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico (2,0 g, 13 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (3,3 g, 17 mmol), HOBt (2,1 g, 16 mmol), DIEA (7,2 ml, 53 mmol) y metoxilamina clorhidrato (1,3 g, 16 mmol) en 30 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla resultante se vertió en 350 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 75 ml), agua (3 x 75 ml) y salmuera (2 x 100 ml), después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró y se concentró al vacío y el sólido amarillo resultante se disolvió en \sim30 ml de hidróxido sódico acuoso 1N y se lavó con DCM (2 X 20 ml). A continuación, la porción acuosa se acidificó cuidadosamente usando HCL acuoso 3N hasta un pH -4 y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 0,47 g (20%) del producto puro en forma de un sólido blancuzco. RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 11,54 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Compuesto J_{1}
57
A una solución a 0ºC de cloruro cianúrico (0,20 g, 1,1 mmol) en DCM se añadió lentamente y gota a gota una solución del compuesto A (0,17 g, 1,1 mmol) y DIEA (0,23 ml, 1,3 mmol) en 1 ml de DMF. Después de agitar a 0ºC durante 15 minutos, lentamente y gota a gota a 0ºC se añadió una solución de N-metilneopentilamina clorhidrato (0,16 g, 1,1 mmol) y DIEA (0,62 ml, 3,5 mmol) en 1 ml de DCM. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, después lentamente se añadieron 4 ml de HCl 1N acuoso, seguido por dilución de la mezcla de reacción con 30 ml de cloruro de metileno. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HCl 1N acuoso adicional (2 x 15 ml), agua (15 ml) y salmuera (15 ml), después, la solución se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 0,4 g de un aceite de color amarillo claro como el monocloruro bruto intermedio.
El aceite bruto se disolvió en 0,9 ml de DMF y a un tercio (\sim0,3 ml) de la solución resultante se añadió N-metilhomopiperizina (56 mg, 0,50 mmol) y DIEA (30 \mul, 1,7 mmol). La mezcla se calentó hasta 85ºC durante 3 horas, seguido por enfriamiento hasta la temperatura ambiente. El compuesto D puro se obtuvo mediante HPLC preparativa de la mezcla de reacción, para dar 83 mg (92%) de la sal TFA correspondiente del producto puro en forma de un sólido blanco. HPLC Tiempo de retención: 2,66 min. CLEM MH+ (m/z) 442.
Compuestos K_{1} a O_{1}
Los compuestos K_{1} a O_{1} se prepararon usando el mismo procedimiento que para el compuesto Ji, excepto porque el compuesto H, el compuesto I y la 2-(aminometil)piridina se usaron como materiales de partida cuando fue adecuado. Los compuestos finales puros se obtuvieron mediante HPLC preparativa de la mezcla de reacción para dar los productos puros en forma de sus sales de ácido trifluoroacético. Véase la Tabla 4.
Compuestos P_{1} a R_{1}
Los compuestos P a R se prepararon usando el mismo procedimiento que para el compuesto J, excepto porque el compuesto H o el compuesto I y la 3-(R)-amino-N-(tercbutoxicarbonil)pirrolidina se usaron como materiales de partida cuando fue adecuado. Además, los intermedios obtenidos a partir de este procedimiento se expusieron después a HCl 4N en dioxano a temperatura ambiente durante 1 hora para escindir el grupo protector BOC, seguido por concentración al vacío para dar las correspondientes sales HCl de los productos puros. Véase la Tabla 4.
Los tiempos de retención de HPLC se determinaron usando una columna de cromatografía YMC S5 ODS 4.6 mm x 50 mm Ballistic con un tiempo de elución en gradiente total de 4 minutos y un caudal de 4 ml/min. El gradiente de elución usa 100% del disolvente A y aumenta gradualmente hasta el 100% del disolvente B durante el tiempo de elución de 4 minutos (disolvente A= 10% de metanol/90% de agua/0,2% de ácido fosfórico y disolvente B= 90% de metanol/10% de agua 0,2% de ácido fosfórico). Los productos eluidos se detectaron usando un detector UV a una longitud de onda de 220 nm.
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Síntesis ordinaria del sintón éster t-butílico de ácido 4-benciloxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico 
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58 
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El éster t-butílico de ácido 4-benciloxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico (1,00 g, 3,11 mmol) se suspendió en THF anhidro en argón y se enfrió hasta 0ºC. A la solución se añadió, gota a gota, BH_{3}THF (1,0M, 6,22 mmol, 6,22 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar después a 0ºC durante 30 minutos, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. Lentamente, la reacción se vertió en una solución de HCL 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida (1:1, hexano:acetato de etilo) Rendimiento 814 mg. RMN ^{1}H-(CD_{3}, 300 MHz): \delta 1,48 (s, 9H), 1,63-1,76 (m, 1H), 2,10-2,26 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,63-3,75 (m, 2H), 4,05-4,19 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,23-7,39 (m, 5H).
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Éster t-butílico de ácido 4-benciloxi-2-metoximetil-pirrolidin-1-carboxílico 
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59 
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El alcohol (250 mg, 0,81 mmol) y yoduro de metilo (344,91 mg, 2,43 mmol, 0,15 ml) se disolvieron en THF anhidro en argón. Lentamente, a la solución en argón se añadió NaH sólido (29,28 mg, 1,22 mmol). Después, la reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Lentamente, la reacción se vertió en una solución de HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida (4:1, hexano:acetato de etilo) Rendimiento 217 mg. RMN ^{1}H-(CD3, 300 MHz): d 1,27 (s, 9H), 2,06-2,16 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,40-3,52 (n, 3H), 4,09-4,21 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 7,23-7,36 (m, 5H).
Éster t-butílico de ácido 4-hidroxi-2-metoximetil-pirrolidin-1-carboxílico
60
El éster t-butílico de ácido benciloxi-2-metoximetil-pirrolidin-1-carboxílico (217,00 mg, 0,68 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso de Paar. La solución se lavó con argón y al vaso se añadió Pd/C (100 mg). La atmósfera de argón se sustituyó con hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. La atmósfera de hidrógeno se sustituyó por argón y la solución se filtró a través de una lámina de celite. La lámina se lavó dos veces con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento 148,35 mg. RMN ^{1}H-(CD_{3}, 300 MHz): \delta 1,42 (s, 9H), 1,80-2,10 (m, 2H), 3,05 (as, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,40-3,50 (m, 3H), 4,00 (as, 1H), 4,33- 4,40 (m, 1H).
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Éster t-butílico de ácido 4-metanosulfoniloxi-2-metoximetil-pirrolidin-1-carboxílico
61 
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El éster t-butílico de ácido 4-hidroxi-2-metoximetil-pirrolidin-1-carboxílico (148,35 mg, 0,64 mmol) se disolvió en DCM anhidro y se añadió trietilamina (194,28 mg, 1,92 mmol, 0,27 ml) en argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y con una jeringuilla se añadió cloruro de metanosulfonilo (80,64 mg, 0,70 mmol, 0,06 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Lentamente, la reacción se vertió en una solución de HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (2:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 172,26 mg. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): d 1,49 (s, 9H), 2,32 (as, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6Hz, 1H), 3,49-3,88 (m, 3H), 4,11 (as, 1H), 5,25 (m, 1H).
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Éster t-butílico de ácido 4-azido-2-metoximetil-pirrolidin-1-carboxílico
62 
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El éster t-butílico de ácido 4-metanosulfoniloxi-2-metoximetil-pirrolidin-1-carboxílico (172,26 mg, 0,56 mmol) se suspendió en DMF seco en argón y se añadió azida sódica (182,00 mg, 2,80 mmol). Después, la reacción se calentó hasta 60ºC durante 48 horas. Lentamente, la reacción se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (3:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 122,00 mg. C_{11}H_{22}N_{2}O_{3} EM m/e = 257,3 (M+H).
Éster t-butílico de ácido 4-amino-2-metoximetil-pirrolidin-1-carboxílico
63
El éster t-butílico de ácido 4-azido-2-metoximetil-pirrolidin-1-carboxílico (122,00 mg, 0,48 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso de Paar. La solución se lavó con argón y al vaso se añadió Pd/C (100,00 mg). La atmósfera de argón se sustituyó con hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. La atmósfera de hidrógeno se sustituyó por argón y la solución se filtró a través de una lámina de celite. La lámina se lavó dos veces con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento 99,76 mg. C_{11}H_{22}N_{2}O_{3} EM me/230,2 (M+).
Éster t-butílico de ácido 4-benciloxi-2-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico
64 
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El éster t-butílico de ácido 4-benciloxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (250 mg, 0,81 mmol) se suspendió en DMF seco en argón y se añadió imidazol (110,29 mg, 1,62 mmol). Se añadió f-butildimetilsililcloruro (134,29 mg, 0,89 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Lentamente, la reacción se vertió en una solución de HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (5:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 267,49 mg. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,02 (m, 6H), 0,83 (s, 9H), 1,25 (s, 9H), 1,98-2,13 (m, 1H), 2,13-2,24 (m, 1H), 3,36-3,70 (m, 3H), 3,86-3,95 (m, 1H), 4,00 (as, 1H), 4,15-4,28 (m, 1H), 4,50 (as, 2H), 7,23-7,37 (m, 5H).
Éster t-butílico de ácido 2(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico
65
El éster t-butílico de ácido 4-benciloxi-2-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (267,49 mg, 0,63 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso de Paar. La solución se lavó con argón y al vaso se añadió Pd/C (100 mg). La atmósfera de argón se sustituyó con hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. La atmósfera de hidrógeno se sustituyó por argón y la solución se filtró a través de una lámina de celite. La lámina se lavó dos veces con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento 192,15 mg. C_{16}H_{33}NO_{4} Si ms m/e = 3,32,2 (M+H).
Éster t-butílico de ácido 2(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metano-sulfoniloxi-pirrolidin-1-carboxílico
66
El éster t-butílico de ácido 4-hidroxi-2-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (192,15 mg, 0,58 mmol) se disolvió en DCM anhidro y se añadió trietilamina (176,07 mg, 1,74 mmol, 0,24 ml) en argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y con una jeringuilla se añadió cloruro de metanosulfonilo (73,08 mg, 0,64 mmol, 0,05 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Lentamente, la reacción se vertió en una solución de HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (4:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 220,94 mg. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,05 (m, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 2,20-2,43 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,48-3,92 (m, 4H), 3,93-4,10 (m, 1H), 5,31 (as, 1H).
Éster t-butílico de ácido 4-azido-2-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico
67
El éster t-butílico de ácido 4-metanosulfoniloxi-2(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (220,94 mg, 0,54 mmol) se suspendió en DMF seco en argón y se añadió azida sódica (175,31 mg, 2,70 mmol). Después, la reacción se calentó hasta 60ºC durante 48 horas. Lentamente, la reacción se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (5:1 hexano- acetato de etilo) Rendimiento 184,83 mg. C1_{6}H_{32}N_{4}O_{3}Si EM m/e = 357,3 (M+H).
Éster t-butílico de ácido 4-amino-2-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico
68
El éster t-butílico de ácido 4-azido-2-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (184,83 mg, 0,52 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso de Paar. La solución se lavó con argón y al vaso se añadió Pd/C (150 mg). La atmósfera de argón se sustituyó con hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. La atmósfera de hidrógeno se sustituyó por argón y la solución se filtró a través de una lámina de celite. La lámina se lavó dos veces con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento 154,69 mg. C_{16}H_{34}N_{2}O_{3}Si EM m/e = 331,2 (M+H).
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Éster t-butílico de ácido 4-benciloxi-2-metanosulfoniloximetil-pirrolidin-1-carboxílico 
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69 
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El éster t-butílico de ácido 4-benciloxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (219,09 mg, 0,71 mmol) se suspendió en DCM anhidro y se añadió trietilamina (215,53 mg, 2,13 mmol, 0,30 ml) en argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y con una jeringuilla se añadió cloruro de metanosulfonilo (89,81 mg, 0,78 mmol, 0,06 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Lentamente, la reacción se vertió en una solución de HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (3:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 234,14 mg. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,47 (as, 9H), 2,05-2,32 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,31 3,63 (m, 2H), 4,04-4,78 (m, 6H), 7,27-7,40 (m, 5H).
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Éster t-butílico de ácido 4-hidroxi-2-metoximetil-pirrolidin-1-carboxílico 
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70 
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El éster t-butílico de ácido 4-benciloxi-2-metanosulfoniloximetil-1-pirrolidin-1-carboxílico (234,14 mg, 0,65
mmol) se suspendió en THF anhidro en argón y se enfrió hasta 0ºC. Mediante una jeringuilla se añadió Super-Hydride (1,0M, 0,98 mmol, 0,98 ml) durante 10 minutos. La solución se agitó durante 1 hora a 0ºC, la TLC indicó que no quedaba ningún material de partida. Lentamente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (4:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 168,57 mg. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,22 (d, J = 9,0Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,65-1,77 (m, 1H), 2,13- 2,24 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 7, 12 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 7Hz, 1H), 3,94-4,04 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 7,27-7,39 (m, 5H).
Éster t-butílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico
71
El éster t-butílico de ácido 4-benciloxi-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico (168,57 mg, 0,58 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso de Paar. La solución se lavó con argón y al vaso se añadió Pd/C (100,00 mg). La atmósfera de argón se sustituyó con hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. La atmósfera de hidrógeno se sustituyó por argón y la solución se filtró a través de una lámina de celite. La lámina se lavó dos veces con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento 110,89 mg. C_{10}H_{19}NO_{3}Si EMm/e = 202,1 (M+H).
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Éster t-butílico de ácido 4-metanosulfoniloxi-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico
72
El éster t-butílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico (110,89 mg, 0,55 mmol) se disolvió en DCM anhidro y se añadió trietilamina (166,96 mg, 1,65 mmol, 0,23 ml) en argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y con una jeringuilla se añadió cloruro de metanosulfonilo (69,30 mg, 0,61 mmol, 0,05 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Lentamente, la reacción se vertió en una solución de HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (3:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 135,21 mg. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1.27 (D, J= 9Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,81-1,92 (m, 1H), 2,43 (as, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,56 (dd, J = 7,17Hz, 1H), 3.84 (as, 1H), 4,01 (as, 1H), 5,17 (as, 1H).
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Éster t-butílico de ácido 4-azido-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico
73
El éster t-butílico de ácido 4-metanosulfoniloxi-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico (135,21 mg, 0,48 mmol) se suspendió en DMF seco en argón y se añadió azida sódica (156,00 mg, 2,40 mmol). Después, la reacción se calentó hasta 601C durante 48 horas. Lentamente, la reacción se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 y salmuera, después se secaron sobre MgSO4. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (5:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 93,41 mg. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1.32 (d, J = 9Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,72 (dt, J = 2, 12Hz, 1H), 2,28-2,37 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 7, 12Hz, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 3,93 (as, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H).
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Éster t-butílico de ácido 4-amino-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico 
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El éster t-butílico de ácido 4-azido-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico (93,41 mg, 0,41 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso de Paar. La solución se lavó con argón y al vaso se añadió Pd/C (100,00 mg). La atmósfera de argón se sustituyó con hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. La atmósfera de hidrógeno se sustituyó por argón y la solución se filtró a través de una lámina de celite. La lámina se lavó dos veces con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento 79,65 mg. C_{10}H_{20}N_{2}O_{2} EMm/e = 200,2 (M+H).
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Éster t-butílico de ácido 2-metil-4-(4-nitro-benzoiloxi)-pirrolidin-1-carboxílico 
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75 
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El éster t-butílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico (300,00 mg, 1,49 mmol) y trifenilfosfina (512,54, 1,95 mmol) se disolvieron en THF anhidro y se añadieron a una mezcla de ácido para-nitrobenzoico (249,00, 1,49 mmol) y DEAD (268,00 mg, 1,54 mmol, 0,24 ml) en THF anhidro a 0ºC en argón. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. Tras 1 hora, la TLC indicó que no quedaba material de partida y la mezcla de reacción se vertió en una solución de HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO4. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (2:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 391,54 mg. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,39 (d, J = 9Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,99 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,24-2,33 (m, 1H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 7, 12Hz, 1H), 4,13 (as, 1H), 5,52-5,56 (m, 1H), 8,20-8,35 (m, A_{2}B_{2}), 4H).
Éster t-butílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico 
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76 
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El éster t-butílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico (391,54 mg, 1,12 mmol) se disolvió en una mezcla 4:1 de THF-agua y se añadió LiOH (5,59 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución de HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (2:1 hexano:acetato de etilo) Rendimiento 220,90 mg.
RMN ^{1}H-(CD_{3}, 300 MHz): \delta 1.35 (d, J = 9Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,67 (dt, J = 2, 15Hz, 1H), 3,38 (as, 1H), 3,60 (dd, J = 7, 17Hz, 1H), 3,84-3,97 (m, 1H), 4,34-4,42 (m, 1H).
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Éster t-butílico de ácido 4-amino-2-metil-pirrolidin-1-carboxílico 
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77 
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El isómero R se preparó mediante los procedimientos experimentales siguientes. Rendimiento 163,99 mg.
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Éster 2-metílico de éster 1-t-butílico de ácido 4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico 
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78 
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El éster 2-metílico del éster 1-t-butílico de ácido 4-benciloxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (500 mg, 1,49 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso de Paar. La solución se lavó con argón y al vaso se añadió Pd/C (200 mg). La atmósfera de argón se sustituyó con hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. La atmósfera de hidrógeno se sustituyó por argón y la solución se filtró a través de una lámina de celite. La lámina se lavó dos veces con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento 350,98 mg. C_{11}H_{19}NO_{5} EM m/e = 246,2 (M+H).
Éster 2-metílico de éster 1-t-butílico de ácido 4-metanosulfoniloxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
79
El éster 2-metílico del éster 1-t-butílico de ácido 4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (350,98 mg, 1,43 mmol) se disolvió en DCM anhidro y se añadió trietilamina (434,11 mg, 4,29 mmol, 0,6 ml) en argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y con una jeringuilla se añadió cloruro de metanosulfonilo (180,19 mg, 1,57 mmol, 0,12 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Lentamente, la reacción se vertió en una solución de HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (2:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 406,92 mg. C_{12}H_{21}NO_{7}S EM m/e = 323,1 (M+H).
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Éster 2-metílico de éster 1-t-butílico de ácido 4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
80
El éster 2-metílico del éster 1-t-butílico de ácido 4-metanosulfoniloxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (406,92 mg, 1,26 mmol) se suspendió en DMF seco en argón y se añadió azida sódica (409,50 mg, 6,30 mmol). Después, la reacción se calentó hasta 601C durante 48 horas. Lentamente, la reacción se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (3:1 hexano:acetato de etilo) Rendimiento 303,10 mg. C_{11}H_{18}N_{4}O_{4} EM m/e = 271,2 (M+H).
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Éster 2-metílico de éster 1-t-butílico de ácido 4-amino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
81
El éster 2-metílico del éster 1-t-butílico de ácido 4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (303,10 mg, 1,12 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso de Paar. La solución se lavó con argón y al vaso se añadió Pd/C (400,00 mg). La atmósfera de argón se sustituyó con hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. La atmósfera de hidrógeno se sustituyó por argón y la solución se filtró a través de una lámina de celite. La lámina se lavó dos veces con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento 262,66 mg. CnH_{20}N_{2}O_{2} EM m/e = 244,2 (M+).
Éster t-butílico de ácido (3R)-aminopirrolidin-1-carboxílico
82
A una solución de (3R)-(+)-3-aminopirrolidina (5,0 g, 58,0 mmol) en DCM (100 ml), se añadió benzofenonaimina (10,52 g, 58,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 horas, Se obtuvo la imina mediante la eliminación del disolvente a presión reducida.
A la imina se añadieron DCM (120 ml) y DIEA (20,0 ml, 115,1 mmol) y, después, a la solución se añadió dicarbonato de di-t-butilo (14,0 g, 63,8 mmol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en salmuera y se extrajo con DCM (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (primero con 10% de acetato de etilo-hexano, y después 20% de acetato de etilo-hexano como eluente). La Boc-amina se obtuvo en forma de un sólido blanco. (12,89 g, 63%) EM (m/z) calcd para C_{22}H_{26}N_{2}O_{2} (MH+), 351; encontrado, 351.
A la solución de metanol (100 ml) de Boc-amina a 0ºC, se añadió HCl 0,4M (110,0 ml, 44,2 mmol) y la solución resultante se agitó durante 2 horas a 0ºC. La mezcla se vertió en agua y se lavó con DCM (3 x 40 ml). Se añadió NaOH 6N para ajustar el pH de la fase acuosa a 10 y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y la concentración posterior dio el producto, éster t-butílico de ácido (3R)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílico en forma de un sólido blanco (6,0 g, 88%). EM (m/z) calcd para C_{9}H_{18}N_{2}O_{2} (MH=), 187; encontrado, 187.
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(2,2-dimetil-propil)-etil-amina 
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83
Una solución de neopentilamina (2,0 g, 23,0 mmol), cloruro de acetilo (1,96 ml, 27,6 mmol), trietilamina (3,84 ml, 27,5 mmol) y DCM (100 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM (3 x 40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó para dar N-neopentilacetamida en forma de un sólido blanco (2,90 g, 98%). La RMN confirmó la estructura de N-neopentilacetamida.
A una solución de THF (100 ml) de N-neopentilacetamida (2,90 g, 22,5 mmol), se añadió, gota a gota, a temperatura ambiente LiAlH_{4} 1M (28 ml, 28,0 mmol) en THF y la reacción se agitó durante 18 horas a 70ºC. Después de enfriar, gota a gota se añadió NaOH 1N (28,0 ml) a la solución. La mezcla se agitó durante 15 minutos y la solución de suspensión blanca se filtró a través de celite. A la solución se añadió HCl 1M en dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El disolvente se eliminó para dar (2-dimetil-propil)-etil-amina en forma de sal de HCl (3,10 g, 89%). EM (m/z) calcd para C_{7}H_{17}N (MH+), 116; encontrado, 231 (dímero).
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Metil-(1-metil-ciclopentilmetil)-amina 
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84
A una solución en THF (5 ml) de ciclopentanocarbonitrilo (4,39 ml, 42,0 mmol) se añadió, gota a gota, NaHMDS 2M (25,0 ml, 50,0 mmol) en THF en argón a 0ºC. La reacción se agitó durante 15 minutos y, después, a la solución a 0ºC se añadió gota a gota yoduro de metilo (3,14 ml, 50,4 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC y a la mezcla se añadió a temperatura ambiente BH_{3} 1M (126 ml, 126 mmol) en THF. La mezcla se agitó durante 3 horas y se añadió a la mezcla, gota a gota, HCl 6N a 0ºC hasta que el pH alcanzó un valor de 2. La mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se vertió en agua y se lavó con DCM (3 X 40 ml). Se añadió NaOH 6N a la fase acuosa para ajustar el pH a 11. La (1-metil-diciclopentilmetil)amina se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó para dar (1-metil-ciclopentilmetil)-amina en forma de un aceite amarillo (2,0 g, 44%). EM (m/z) calcd para C_{7}H_{15}N (MH+), 114; encontrado, 227 (dímero), 340 (trímero).
Una solución de (1-metil-ciclopentilmetil)-amina (1,5 g, 13,3 mmol), cloroformiato de etilo (1,52 ml, 16 mmol) y N,N-DIEA (2,79 ml, 16,0 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM (3 x 40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó para dar éster etílico de ácido (1-metil-ciclopentilmetil)carbámico en forma de un aceite incoloro (1,62 g, 66%). EM (m/z) calcd para C_{10}H_{19}NO_{2} (MH+), 186; encontrado, 186.
A una solución en THF (15 ml) de éster etílico de ácido (1-metil-ciclopentilmetil)carbámico (0,84 g, 4,54 mmol), se añadió gota a gota LiALH_{4} (5,45 ml, 5,45 mmol) en THF a la solución. La reacción se agitó durante 18 horas a 70ºC. Después de enfriar, se añadió gota a gota NaOH (5,45 ml) a la solución. La mezcla se agitó durante 15 minutos. La suspensión blanca se filtró a través de celite. A la solución se añadió HCl 1M (3 ml) en dioxano. La mezcla se agitó durante 15 minutos. El disolvente se eliminó para dar metil(1-metil-ciclopentilmetil)amina en forma de una sal HCL (380 mg, 51%). EM (m/z) calcd para C_{8}H_{17}N (MH+), 128; encontrado, 128, 255 (dímero).
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3-amino-N-etil-4-metil-benzamida 
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85 
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Cloruro de 4-metil-3-nitro-benzoílo (1,0 g, 5,0 mmol) se disolvió en DCM y la solución se enfrió hasta 0ºC. Al cloruro ácido se añadió, gota a gota, etilamina (2,0M en THF, 5,0 ml, 10 mmol) y la reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se retiró el baño de hielo y la reacción continuó agitándose durante 3. La solución se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. La anilina resultante (0,75 g) se usó sin purificación adicional.
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Acoplamiento de cloruro cianúrico con aminobenzamida 1. 3-cloro-5-(4,6-dicloro-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-4-metil-benzamida 
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86 
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A una solución de acetona (5 ml) de 3-amino-5-cloro-4-metilbenzamida (65,0 mg, 0,35 mmol) a 0ºC se añadió cloruro cianúrico (65,0 mg, 0,35 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. Se añadió hielo a la mezcla y la posterior filtración dio 3-cloro-5-(4,6-dicloro-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-4-metilbenzamida (101,0 mg, 87%) en forma de un sólido blanco. EM (m/z) calcd para C_{11}H_{8}N_{5}0 (MH+), 331; encontrado, 331. encontrado, 331.
2. 3-(4,6-dicloro-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-4-metil-N-fenetil-benzamida
87
A una solución de acetona (15 ml) de 3-amino-4-metil-N-fenetil-benzamida (1,02 g, 4,02 mmol) a 0ºC se añadió cloruro cianúrico (0,74 g, 4,02 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. A la mezcla se añadió hielo y se agitó durante 15 minutos. El disolvente se eliminó para dar 3-(4,6-dicloro-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-4 metil N-fenetil-benzamida (1,52 g, 94%) en forma de un sólido blanco. EM (m/z) calcd para C_{19}H_{17}Cl_{2}N_{5}O (MH+), 402; encontrado, 402
N,N-dietil-4-metil-benzamida
88
Los compuestos dimetilamina (13,00 g, 177,87 mmol, 18,40 ml) y piridina (38,37 g, 485,10 mmol, 39,23 ml) se disolvieron en 500 ml de DCM anhidro en argón y se enfrió hasta 0ºC. A la solución se añadió lentamente cloruro de p-tolilo (25,00 g, 161,70 mmol) disuelto en 75 ml de DCM anhidro. Tras la finalización de la adición, la solución se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado, agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (4:1 hexano:acetato de etilo) Rendimiento 25,36 g.
N,N-dietil-2-formil-4-metil-benzamida
89
Tetrametiletilenamina (6,20 g, 5336 mmol, 8,05 ml) se disolvió en THF anhidro (100 ml) en argón y se enfrió hasta menos 78ºC. A la solución se añadió lentamente s-butil-litio (1,30M, 53,36 mmol, 41,04 ml) a través de una jeringuilla. La solución se agitó durante 10 minutos a menos 78ºC, después, a la mezcla de reacción se añadió N,N-dietil-4-metil-benzamida (9,28 g, 48,51 mmol) disuelta en 50 ml de THF anhidro durante 15 minutos. La reacción se agitó durante 1 hora a menos 78ºC, rápidamente a la solución se añadió el DMF (7,09 g, 97,02 mol, 7,51 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y agitar durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado, agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (3:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 7,98 g. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,08 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,13 (c, 2H), 3,42 (a, 2H), 7,28 (d, J = 8, 1H), 7,45 (d, J = 7, 1H), 7,77 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
3-hidroxi-5-metil-3H-isobenzofuran-1-ona
90
N,N-dietil-2-formil-4-metil-benzamida (7,98 g, 36,39 mmol) se suspendió en 100 ml de HCl 6N y se calentó hasta reflujo durante 48 horas. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado, agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (3:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 4,66 g. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,47 (s, 3H), 6,05 (as, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,33 (d, J= 9, 1H), 7,95 (d, J= 9, 1H).
8-metil-3-fenil-2,3-dihidro-9bH-oxazol[2,3-a]isoindol-5-ona
91
Los compuestos 3-hidroxi-5-metil-3H-isobenzofuran-1-ona (4,66 g, 28,39 mmol) y H-fenilglicinol (3,89 g, 28,39 mmol) se suspendieron en tolueno seco y se calentaron hasta reflujo en argón durante 12 horas. El agua generada se recogió en un TRAP de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado, agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (4:1 hexano:acetato de etilo) Rendimiento 5,20 g.
RMN ^{1}H-(CD_{3}, 300 MHz): \delta 2,49 (s, 3H), 4,16 (dd, J = 7, 9Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 8, 9Hz, 1H), 5,21 (t, J = 7, 1H), 6,01 (s, 1H), 7,31-7,45 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8Hz, 1H).
2-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
92
8-metil-3-fenil-2,3-dihidro-9bH-oxazol[2,3-a]isoindol-5-ona (5.20g, 19.60 mmol) se suspendió en DCM anhidro (100 ml) en argón y se enfrió hasta menos 78ºC. A través de una jeringuilla se añadió trietilsilano (9,12 g, 78,40 mmol. 12,52 ml), seguido por tetracloruro de titanio en DCM (1,0M, 58,50 mmol, 58,80 ml). La solución se agitó a menos 78ºC durante 5 horas y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Lentamente, la reacción se vertió en hielo y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado, agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (1:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 4,72 g. RMN-_{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,40 (s, 3H), 4,12-4,42 (m, 5H), 5,31 (dd, J = 4, 8Hz, 1H), 7,10-7,39 (m, 7H), 7,67 (d, J = 8, 1H).
Éster 2-(5-metil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-fenil-etílico de ácido metanosulfónico
93
Los compuestos 2-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-5-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (4,72 g, 17,66 mmol) y trietilamina (5,36 g, 53,97 mmol, 7,38 ml) se suspendieron en DCM anhidro (50 ml) en argón y se enfriaron hasta 0ºC. A la reacción se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,22 g, 19,43 mmol, 1,5 ml) durante 1o minutos. La reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC, después se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Lentamente, la reacción se vertió en bicarbonato sódico saturado y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N, agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación. Rendimiento 5,61 g.
RMN ^{1}H-(CD_{3}, 300 MHz): \delta 2,44 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,15 (d, J = 16Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 9, 11Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 5, 9Hz, 1H), 7,20-7,38 (, 7H), 7,76 (d, J = 8, 1H).
5-metil-2-(fenil-alil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
94
En argón, a etanol anhidro se añadió, lentamente metal sodio (0,58 g, 24,37 mmol). Después de que todo el sodio hubo reaccionado, a la mezcla de reacción se añadió éster 2-(5-metil-2-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-fenil-etílico de ácido metanosulfónico (5,61 g, 16,25 mmol) disuelto en etanol y la solución se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Lentamente, la reacción se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación. Rendimiento 3,64g. RMN ^{1}H-(CD_{3}, 300 MHz): \delta 2,45 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 7,22-7,36 (m, 7H), 7,80 (d, J = 8Hz, 1H).
5-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
95
La 5-metil-2-(fenil-alil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (3,64 g, 14,61 mmol) se suspendió en una mezcla 50/50 de etanol-3M HCl (100 ml) y se calentó hasta 80ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el etanol se eliminó a presión reducida. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (1:1 hexano:acetato de etilo) Rendimiento 1,40 g. RMN ^{1}H-(CD_{3}, 300 MHz): \delta 2,51 (s, 3H), 4,48 (9s, 2H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8Hz, 1H).
5-metil-4-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
96
5-metil-6-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
97
5-metil-2,3-dihidruro-isoindol-1-ona (1,00 g, 6,79 mmol) se suspendió en ácido sulfúrico y se enfrió hasta 0ºC. A la solución se añadió un equivalente de ácido nítrico y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y agitar durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y la capa acuosa se extrajo cuatro veces con acetato de etilo y las capas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. Dos productos se aislaron mediante cromatografía ultrarrápida. (10% metanol-acetato de etilo). Rendimiento 813,40 mg del 4-nitro y 100 mg del 6-nitro. RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): 4-nitro \delta 7,76 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,98 (as, 1H); 6-nitro \delta 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9Hz), 8,91 (as, 1H).
6-metil-5-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
98
La 5-metil-6-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (100,00 mg, 0,52 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso Para y se lavó con argón. Se añadió paladio sobre carbono (25 mg) y la atmósfera de argón se sustituyó por hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. Después, el hidrógeno se sustituyó con argón y el catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 65,8 mg de la amina deseada. C_{9}H_{10}N_{2}O EM m/e = 163,2 (M+H).
4-metil-5-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
99
La 5-metil-4-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (800,00 mg, 4,16 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso Para y se lavó con argón. Se añadió paladio sobre carbono (100 mg) y la atmósfera de argón se sustituyó por hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. Después, el hidrógeno se sustituyó con argón y el catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 539,8 mg de la amina deseada. C_{9}H_{10}N_{2}O EM m/e = 163,2 (M+H).
2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-5-nitro-fenil)-acetamida
100
La 2-metil-5-nitro-fenilamina (3,00 g, 1972 mmol) se suspendió en DCM seco en argón y se añadieron trietilamina (3,39 g, 39,44 mmol, 5,50 ml) y DMAP (0,24 g, 1,97 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y con una jeringuilla se añadió lentamente anhídrido trifluoroacético (6,21g, 29,58 mmol, 4,18 ml). La reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado, agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (3:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 3,91 g. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,43 (s, 3H), 7,45 (d, J = 9Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
N-(5-amino-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida
101
La 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-5-nitro-fenil)-acetamida (3,91 g, 15,78 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso Para y se lavó con argón. Se añadió paladio sobre carbono (400 mg) y la atmósfera de argón se sustituyó por hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. Después, el hidrógeno se sustituyó con argón y el catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 3,27 g de la amina deseada. C_{9}H_{9}F_{3}N_{2}O EM m/e = 219,1 (M+H).
N-(5-acetilamino-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida
102
La N-(5-amino-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (3,27 g, 14,99 mmol) se suspendió en DCM anhidro (75 ml) y se enfrió hasta 0ºC. se añadió piridina (3,56 g, 44,97 mmol, 3,64 ml), seguida por una lenta adición de cloruro de acetilo (1,18 g, 14,99 mol, 1,07 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado, agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (3:1 hexano/acetato de etilo) Rendimiento 2,93 g. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,13 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 7,25 (d, J = 9Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9Hz, 1H), 7,61 (s, 1H).
N-(3-amino-4-metil-fenil)-acetamida
103 
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La N-(5-acetilamino-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (2,93 g, 11,24 mmol) se suspendió en metanol (50 ml) y se añadió carbonato sódico (5,96, 56,20 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento 1,60 g. RMN ^{1}H-(CD_{3}, 300 MHz): \delta 2,16 (s, 3H) 2,31 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9Hz, 1H), 7,64 (s, 1H).
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Éster 4-metil-3-nitro-bencílico de ácido metanosulfónico
104 
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El (4-metil-3-nitro-fenil)-metanol (3,00 g, 17,95 mmol) se suspendió en DCM anhidro en argón y se añadió trietilamina (5,45 g, 53,85 mmol, 7,51 ml). La solución se enfrió hasta 0ºC y con una jeringuilla se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (2,26 g, 19,74 mmol, 1,53 ml). La solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y agitar durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (5:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 2,00 g. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,62 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).
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2-(metil-3-nitro-bencil)-isoindol-1,3-diona
105 
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A DMF anhidro (20 ml) se añadió éster 4-metil-3-nitro-bencílico de ácido metanosulfónico (0,45 g, 1,83 mmol) en argón y se añadió ftalimida de potasio (0,34 g, 1,83 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en HCl 1N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida. (4:1 hexano-acetato de etilo) Rendimiento 0,45 g. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,58 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,30 (d, J = 7Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7Hz, 1H), 7,24-7,77 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 2H), 8,02 (s, 1H).
2-(3-amino-4-metil-bencil)-isoindol-1,3-diona 
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106 
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La 2-(metil-3-nitro-bencil)-isoindol-1,3-diona (0,45 g, 1,52 mmol) se suspendió en acetato de etilo en un vaso Para y se lavó con argón. Se añadió paladio sobre carbono (100 mg) y la atmósfera de argón se sustituyó por hidrógeno a 344,7 kPa. El vaso se agitó durante 12 horas. Después, el hidrógeno se sustituyó con argón y el catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 0,40 g de la amina deseada. C_{16}H_{14}N_{2}O_{2} EM m/e = 267,3 (M+H).
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Procedimiento general para la síntesis de N-alquil-3-(4,6-dicloro-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-4-metil-benzamidas 
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107 
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Cloruro de 4-metil-3-nitro-benzoílo (1 equivalente molar) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la solución se enfrió hasta 0ºC. Al cloruro ácido se añadió, gota a gota, la amina adecuada (2 equivalentes M) y la reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se retiró el baño de hielo y la reacción continuó agitándose durante 3 horas. La solución se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. La amida resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
Después, la amida se disolvió en EtOAc y se añadió una cantidad catalítica de Pd/C. La solución se presurizó hasta 344,7 kPa de H_{2} durante 15 horas. La solución se filtró a través de celite y se concentró al vacío. La anilina se usó sin purificación adicional.
Gota a gota se añadió una solución de anilina (1 equivalente molar) en acetona a una solución a 0ºC de cloruro cianúrico (1 equivalente molar) en acetona. Se retiró el baño frío y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La acetona se eliminó al vacío. El sólido resultante se lavó con hexano, después se secó en alto vacío.
108 
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A la solución de 4-metil-3-nitroanilina (0,75 g, 5,0 mmol) en DCM (10 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió cloroformiato de metilo (1,01 equivalentes) y base de Hunig (1,1 equivalentes). La solución se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con solución de cloruro amónico acuoso dos veces y con salmuera dos veces. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió después en acetato de etilo (20 ml) y la solución se añadió con 105 de paladio sobre polvo de carbono. La mezcla de reacción se introdujo en el aparato de hidrogenación. La hidrogenólisis se realizó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del producto bruto con cromatografía ultrarrápida dio 0,75 g de carbamato de 3-amino-4-metilfenilamino de metilo (rendimiento 85%).
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió carbamato de 3-amino-4- metilfenilamino de metilo (0,75 g) y acetona (10 ml). La solución se enfrió con un baño de hielo y se añadió triclorotriazina (1,0 equiv.). La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos antes de la adición de solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml). Con agitación continua a 0ºC durante 15 minutos, la mezcla se filtró y se lavó con etanol frío. El sólido se secó y se disolvió en DMF anhidro (10 ml). Enfriada en un baño de hielo, a la solución se añadió N-metilneopentilamina clorhidrato (1,0 equiv.) y base de Hunig (1,2 equiv.). La solución se agitó a 0ºC durante 0,5 horas antes de la adición de acetato de etilo y solución acuosa de cloruro amónico. La capa orgánica se separó y se lavó con solución amónica acuosa y salmuera dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida.
El producto obtenido en lo que antecede (80 mg) se disolvió en DMSO (1 ml). A la solución se añadió 1-Boc-(3R)-aminopirrolidina (1,5 equiv.) y base de Hunig (2 equiv.) La mezcla se calentó hasta 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y solución de cloruro amónico acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó con solución amónica acuosa y salmuera dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Después, el producto bruto se disolvió en una solución al 50% de ácido trifluoroacético en DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El producto se purificó con HPLC y se obtuvieron 50,1 mg del compuesto final.
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Preparaciones en fase sólida de los compuestos de fórmula I
Los compuestos de fórmula I también se pueden preparar en fase sólida. Normalmente, una resina funcionarizada con amino, tal como perlas de poliestireno injertadas con PEG (p. ej., ArgoGel^{TM}), puede modificarse mediante reacción con bis-Fmoc-lisina para incrementar los sitios de reacción disponibles para la unión del ligando. Tras la desprotección, se puede unir un ligador de aldehído a través de los sitios de amina libre. La aminación reductora con una amina primaria da una amina secundaria unida a resina. Las descripciones siguientes son ilustrativas de los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula I en fase sólida.
Procedimiento 1 
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109 
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La resina ArgoGel (3,0 g) con ligador escindible con ácido en un vaso agitador se lavó con 1,2-diclorometano dos veces. Después de drenar se añadieron 120 ml de 1,2-dicloroetano, seguido por la adición de ciclopentilamina (20 equivalentes). El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5 con la adición de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (20 equivalentes). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la resina se filtró y se lavó con metanol y DCM (5 ciclos).
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110 
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La resina ArgoGel obtenida en lo que antecede se lavó con DMF dos veces. Después de drenar se añadieron 50 ml de DMF anhidro y base de Hunig (10 equivalentes), seguido por la adición de 2-(5-aminocarbonil-2-metil)fenilamino 4,6-diclorotriazina (3,0 equivalentes). La reacción se dejó progresar a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la resina se filtró y se lavó con metanol y DCM (5 ciclos) y se secó sobre vacío.
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111 
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La resina ArgoGel (50 mg) obtenida en lo que antecede se introdujo en un vial de reacción pequeño. Al vial se añadió n-BUOH anhidro (1.0 mL) y 1-N-Boc-(3R) aminopirrolidina (0,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 16 horas. Después, la resina se filtró y se lavó con metanol y DCM (5 ciclos) y se trató con una solución al 50% de ácido trifluoroacético en DCM. El producto se recogió mediante filtración y se purificó mediante HPLC.
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Procedimiento 2
Este procedimiento permite la N-derivación de los soportes sólidos.
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La resina TentaGel^{TM} (3,5 g) unida al ligador escindible por ácido se lavó con 1,2-diclorometano dos veces (5 minutos en agitación cada vez). Después de drenar, a la resina se añadió 1,2-diclorometano (30 ml). Se añadió carbamato de (3R)-amino-1-pirrolidin alilo (1,00 g) y el pH de la solución se ajustó a 5 mediante la adición de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La resina se filtró y se lavó con metanol, DCM y THF. Después se secó sobre vacío.
0,9 g de la resina obtenida en lo que antecede se lavó con DMF dos veces y se suspendió en DMF (8 ml). A la suspensión de la resina se añadió base de Hunig (5,0 equivalentes) y después el derivado de diclorotriazina (3,0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La resina se filtró y se lavó con DMF, metanol, DCM y, después, se suspendió en DMSO (6 ml). A la suspensión se añadió 1-isobutil-1-metilamina (10 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante la noche. La resina se filtró y se lavó con metanol, DCM y THF. Después se secó sobre vacío.
50 mg de la resina obtenida en lo que antecede se suspendieron en THF (3 ml). Se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,15 g) y 5,5-dimetil-1,3 ciclohexano-dionea(10 equiv.) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La resina se lavó con solución al 0,5% de dietilditiocarbamato sódico en DMF y después solución al 0,5% de DMF de base de Hunig antes de que se lavara con metanol, DCM.
La resina se lavó con 1,2-dicloroetano dos veces y se suspendió en 1,2-dicloroetano (3 ml). Se añadieron acetona (0,1 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La resina se filtró y se lavó con metanol, DCM y se escindió con TFA/DCM (1:1). La escisión dio el producto bruto final en un rendimiento global del 80%.
Procedimiento 3 Unión del ligador escindible por ácido a la resina 
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Bis-Fmoc lisina se acopló a TentaGel^{TM} funcionalizado con amina mediante la formación de enlaces amida, el acoplamiento se consiguió mediante la reacción de una suspensión de la resina (40 g, 11,2 mmol) en 100 ml de DMF con bis-Fmoc lisina (20 g, 33,8 mmol), HOBt (5,2 g, 33,9 mmol) y DIC (10,6 ml, 67,6 mmol). La suspensión se agitó durante la noche, después se drenó y se lavó en sucesión con MeOH, DMF y DCM, después se secó al vacío.
Una suspensión de la resina en piperidina:DMF a 1:3 (50 ml) se agitó aproximadamente 2 horas, después se lavó con MeOH, DMF y DCM. Esta resina de diamina (40 g, 20 mmol) se suspendió en 160 ml de DMF y se trató con MPB (9,6 g, 40,3 mmol) y HOBt (6,2 g, 40,5 mmol). Tras 30 minutos se añadió DIC (12 ml, 76,6 mmol). La suspensión se agitó durante la noche, después se drenó y la resina se lavó con MeOH, DMF y DCM. La resina MPB se secó al vacío.
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Unión del éster t-butílico de ácido (3R)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílico a la resina 
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A una suspensión de resina (5 g, 2,5 mmol) en 45 ml de DCE se añadió pirrolidinamina (0,5 mg, 2,68 mmol) y la mezcla se agitó 30 minutos. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,8 g, 3,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas y la suspensión se drenó. La resina se lavó con MeOH, DMF y DCM, y se secó durante la noche al vacío.
Acoplamiento de aminopirrolidina unida a resina con 3-(4,6-dicloro-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-4-metil-benzamida
115
Una suspensión de la resina (2,7 g, 1,35 mmol), DIEA (0,5 ml) y 3-(4,6 dicloro[1,3,5]triazin-2-ilamino)-4-metil-benzamida (0,5 g, 1,67 mol) en 10 ml de THF seco se agitó durante 16 horas a 70ºC. La suspensión se drenó, la resina se lavó con MeOH, DMF y DCM y se secó al vacío.
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3-[4-(butil-metil-amino)-6-(3R)-(pirrolidin-3-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-4-metil-benzamida
116
Una suspensión de la resina (0,1 g, 0,05 mmol) y N-metilisobutilamina (0,1 ml, 0,8 mmol) en 1 ml de THF seco se agitó durante 2 horas a 80ºC. La suspensión se drenó, la resina se lavó con MeOH, DMF y DCM. Con el fin de escindir el producto de la resina, la resina se trató con 1 ml de TFA durante 1 hora con agitación. Tras la filtración y la concentración de la solución, el producto se purificó mediante HPLC prep. en forma de una sal de TFA (4,2 mg, 21%, C_{20}H_{30}N_{8}O_{2}, EM m/z 399 (M+H)+.
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3-[4-(6,6-dimetil-biciclo[3,1,1]hept-2-ilmetoxi)-6-(pirrolidin-3-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-4-metil-benzamida
117
A una suspensión de la resina (0,1 g, 0,05 mmol), DIEA (0,1 ml) y (1S,2S,5S)-(-)-mirtanol (0,08 ml, 0,5 mmol) en 1 ml de THF seco se añadió NaH (60% en aceite, 0,04 g, 1 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 16 horas a 75ºC. La suspensión se drenó, la resina se lavó con MeOH, DMF y DCM. Con el fin de escindir el producto de la resina, la resina se trató con 1 ml de TFA durante 1 hora con agitación. Tras la filtración y la concentración de la solución, el producto se purificó mediante HPLC prep. en forma de una sal de TFA (1,2 mg, 5,2%, C_{25}H_{35}N_{7}O_{2}, EM m/z 466 (M+H)+.
3-[4-(3-cloro-fenil)-6-(pirrolidin-3-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-4-metil benzamida
118
Una suspensión de la resina (0,1 g, 0,05 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,015 g, 0,012 mmol) y yoduro de 3-cloro-fenilcinc (0,5M en THF, 1,5 ml, 0,75 mmol) se agitó durante 16 horas a 80ºC. La suspensión se drenó, la resina se lavó con agua, THF, MEOH, DMF y DCM. Con el fin de escindir el producto de la resina, la resina se trató con 1 ml de TFA durante 2 horas con agitación. Tras la filtración y la concentración de la solución, el producto se purificó mediante HPLC prep. en forma de una sal de TFA (1,9 mg, 9%, C_{21}H_{22}CIN_{7}O, EM m/z 424 (M+H)+.
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3-[4-isobutilsulfonil-6-(pirrolidin-3-ilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-4-metil-benzamida 
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119 
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A una suspensión en agitación de NaH (60% en aceite, 0,06 g, 1,5 mmol) en 2 ml de THF seco se añadió, gota a gota, i-butiltiol (0,07 ml, 0,6 mmol) a temperatura ambiente. Después del cese de la evolución del gas hidrógeno, esta mezcla se añadió a la resina (0,1 g, 0,05 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y 16 horas a 80ºC. La suspensión se drenó, la resina se lavó con MeOH, DMF y DCM. Con el fin de escindir el producto de la resina, la resina se trató con 1 ml de TFA durante 1 hora con agitación. Tras la filtración y la concentración de la solución, el producto se purificó mediante HPLC prep. en forma de una sal de TFA (3,5 mg, 5,2%, C_{19}H_{27}N_{7}OS. EM m/z 402 (M+H)+
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Procedimientos generales para la síntesis de 3-(4,6-bis-alquilamino-pirimidin-2-ilamino)-4-metil-benzamidas 
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3-{4-ciclopentilamino-6-[(2,2-dimetil-propil)-metil-amino]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-benzamida
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A una solución a temperatura ambiente de trifluoropirimidina (1 equivalente molar) y DIEPA (1,5 equivalentes molares) en THF se añadió 3-amino-4-metil-benzamida (1 equivalente molar). La reacción se agitó durante 24 horas, después se concentró al vacío. La mezcla resultante de los productos de 2 y 4-pirimidina se separó mediante cromatografía en gel de sílice.
La pirimidina sustituida (34 mg, 0,12 mmol), la amina unida a la resina (140 mg, 0,07 mmol) y DIPEA (50 \mul, 0,28 mmol) en DMSO (1 ml) se calentaron hasta 120ºC durante 24 horas. La resina se lavó con DMF (3 veces) y DCM (3 veces).
La resina resultante se hizo reaccionar con la amina (120 mg, 1,1 mmol) en DMSO (0,5 ml) a 80ºC durante 18 horas. La resina se lavó con DMF (3 veces), MeOH (3 veces), DCM (3 veces), después se trató con TFA para liberar el producto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. EM (m/z) calcd para C_{23}H_{35}N_{6}O2 (MH+), 411; encontrado, 411.
N-(3-(4-ciclopentilamino-6-[(2,2-dimetil-propil)-metil-amino]-pirimidin-2-ilamino)-4-metil-bencil)-acetamida
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La ftalimida unida a la resina se preparó usando procedimientos estándar. Una suspensión de resina (200 mg) en hidracina 2M/etanol (20 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó con MeOH (3 veces), DMF (3 veces), DCM (3 veces), después se secón en alto vacío.
A un vial que contiene la resina (80 mg, 0,04 mmol), DMAP (cat.) en 10% de piridina/DCM se añadió anhídrido acético (40 \mul, 0,42 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La resina se lavó con DCM (3 veces), MePH (3 veces), DCM (3 veces). Tras la agitación de la resina en 1 ml de TFA durante 3 horas se liberó el producto. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. EM (m/z) calcd para C_{25}H_{39}N_{6}O (MH+), 440; encontrado, 440.
Debe entenderse que aunque la presente invención se ha descrito en la presente memoria descriptiva en términos de formas de realización específicas expuestas con detalle, dichas formas de realización se presentan a modo de ilustración de los principios generales de la invención y la invención no necesariamente se limita a éstas.
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TABLA 2
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TABLA 3
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TABLA 4 
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Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo,
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en la que:
W, X e Y se escogen de forma independiente de -CH= y -N=, y dos o más de W, Y y X son =N-;
V es -NR^{5}, o -O-;
Z es -N(R^{1})(R^{2}), -S-arilo, o S-arilo sustituido;
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R5 es hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi o halógeno;
R8 es hidrógeno;
R^{9} es -C(O)R^{10};
R^{10} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, o N(R^{31})(R^{32});
R^{31} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
R^{32} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R^{11} es -N(R^{12})(R^{13});
R^{12} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
R^{13} es -(CH_{2})_{m}R^{14};
m es 1, 2 ó 3;
R^{14} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, -C(O)N(R^{31})(R^{32}), N(R^{33})C(O)R^{34}, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido o
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R^{15} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;
R^{16} es hidrógeno o alquilo; o -N(R^{12})(R^{13}) tomados en conjunto pueden formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido;
R^{33} es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y
R^{34} es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, con la condición de que el compuesto de fórmula
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está excluido, de modo que
"alquilo" significa estructuras de hidrocarburo lineal o ramificado y combinaciones de los mismos de 1 a 20 carbonos; "alquilo inferior" significa grupos alquilo de 1 a aproximadamente 10;
"arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático de 6 a aproximadamente 16 átomos de carbono, preferentemente de 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono y, más preferentemente, de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; "cicloalquilo" se refiere a estructuras de anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 12 átomos de carbono y, preferentemente, de 3 a 6 átomos de carbono; "cicloalquilo inferior" se refiere a cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
"heterociclilo" se refiere a estructuras saturadas o parcialmente saturadas de 3 a 8 átomos, y estructuras bicíclicas de 9 ó 10 átomos que contienen uno o más átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, N y S; "heteroarilo" se refiere a estructuras insaturadas de 5 a 6 átomos y estructuras bicíclicas de 9 ó 10 átomos que contienen uno o más carbonos y de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, N y S;
"alcoxi" significa una configuración de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico y sus combinaciones, incluidos de 1 a 20 átomos de carbono; y un átomo de oxígeno en el punto de unión; "alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; "alquiltio" se refiere a dichos grupos que tienen un átomo de azufre en el punto de unión; "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado de modo que contenga al menos un doble enlace, "alquenilo inferior" se refiere a dichos radicales que contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado que contiene al menos un triple enlace; "alquilo sustituido" significa un alquilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono alifático son sustituidos con un sustituyente tal como -N(R^{31})(R^{32}), alcoxi, alquiltio, halógeno, ciano, carboxilo, hidroxilo, -SO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquilo, -C(O)-alquilo, nitro, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}) o -NH-C(O)-alquilo;
"cicloalquilo sustituido" significa un cicloalquilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono en anillo están sustituidos con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, N(R^{31})(R^{32}), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, SO_{2}-alquilo, -CO_{2}-alquilo, C(O)-alquilo, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}), o -NH-C(O)-alquilo, en esta definición también se incluyen los anillos de cicloalquilo que tienen un anillo condensado,
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Y similares;
"arilo sustituido" significa un arilo en el que uno o más hidrógenos, preferentemente uno, dos o tres hidrógenos, unidos a un carbono aromático están sustituidos con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, N(R^{31})(R^{32}), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, SO_{2}-alquilo, -CO_{2}-alquilo, C(O)-alquilo, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}), o -NH-C(O)-alquilo;
"heteroarilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" significa un heteroarilo o heterociclilo sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno disponibles, preferentemente en uno o dos átomos de carbono y/o nitrógeno, con un sustituyente tal como alquilo, alquilo sustituido, -N(R^{31})(R^{32}), alcoxi, alquiltio, arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, oxo, carboxilo, hidroxilo, -SO_{2}-alquilo, -CO_{2}-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-N(R^{31})(R^{32}), o -NH-C(O)-alquilo.
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2. Un compuesto de la reivindicación 1, que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que: dos o más de W, Y y X son =N-;
V es - -NH- o -O-;
Z es -N(R^{1})(R^{2}), -S-arilo, o S-arilo sustituido;
R^{1} es hidrógeno o alquilo o de 1 a 4 carbonos;
R^{2} es alquilo o alquilo sustituido, en el que el alquilo es de 1 a 8 carbonos;
R^{7} es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos, alcoxi de 1 a 4 carbonos, o halógeno;
R^{8} es hidrógeno;
R^{9} es -C(O)R^{10};
R^{10} es -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH_{2}-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos;
R^{11} es -N(R^{12})(R^{13}), en el que N(R^{12})(R^{13}) tomados juntos forman un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5 a 7 átomos que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales o en el que
R^{12} es hidrógeno;
R^{13} es alquilo o de 1 a 4 carbonos o
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y
R^{15} y R^{16} se seleccionan, de forma independiente, de hidrógeno y metilo.
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3. Un compuesto de la reivindicación 2, que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que:
W, Y y X con, cada uno, =N-;
V es - -NH- o -O-;
Z es -N(R^{1})(R^{2}), -S-arilo, o S-arilo sustituido;
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es alquilo o de 1 a 8 carbonos;
R^{7} es hidrógeno, metilo, metoxi, Cl, Br o F;
R^{8} es hidrógeno;
R^{9} es -C(O)R^{10};
R^{10} es -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH_{2}-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos; y
R^{11} es -N(R^{12})(R^{13}), en el que N(R^{12})(R^{13}) tomados juntos forman un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5 a 7 átomos que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales.
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4. Un compuesto de la reivindicación 2, que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que:
W, Y y X con, cada uno, =N-;
V es - -NH- o -O-;
Z es -N(R^{1})(R^{2}), -S-arilo, o S-arilo sustituido;
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es alquilo o de 1 a 8 carbonos;
R^{7} es hidrógeno, metilo, metoxi, Cl, Br o F;
R^{8} es hidrógeno;
R^{9} es -C(O)R^{10};
R^{10} es -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH_{2}-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos;
R^{11} es
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o -NH-alquilo
en el que el alquilo es de 1 a 4 carbonos; y
R^{15} y R^{16} se seleccionan, de forma independiente, de hidrógeno y metilo.
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5. Un compuesto de la reivindicación 2, que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que: dos de W, Y e Y son, cada uno, =N y el otro es -CH=;
V es - -NH- o -O-;
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es alquilo o de 1 a 8 carbonos;
R^{1} es hidrógeno, metilo, metoxi, Cl, Br o F;
R^{2} es hidrógeno;
R^{9} es -C(O)R^{10};
R^{10} es -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH_{2}-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos;
R^{11} es -N(R^{12})(R^{13}), en el que N(R^{12})(R^{13}) tomados juntos forman un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5 a 7 átomos que contienen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales.
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6. Un compuesto de la reivindicación 2, que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que: dos de W, Y y X son, cada uno, =N y el otro es -CH=;
V es - -NH- o -O-;
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es alquilo o de 1 a 8 carbonos;
R^{7} es hidrógeno, metilo, metoxi, Cl, Br o F;
R^{8} es hidrógeno;
R^{9} es -C(O)R^{10};
R^{10} es -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-alcoxi, -NH-fenilo o -NH-CH_{2}-fenilo, en el que el alquilo y el alcoxi son de 1 a 6 carbonos;
R^{11} es:
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o -NH-alquilo
en el que el alquilo es de 1 a 4 carbonos; y
R^{15} y R^{16} se seleccionan, de forma independiente, de hidrógeno y metilo.
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7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, ó 6 que incluye una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que:
R^{10} es -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -NH-OCH_{3} o -NH-OC_{2}H_{5}.
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8. Un compuesto de la reivindicación 3, ó 5 que incluye su sal farmacéuticamente aceptable en el que:
R^{11} es:
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9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
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10. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto o su sal, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que incluye los compuestos excluidos en la reivindicación 1, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que además comprende uno o más ingredientes activos adicionales.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicho ingrediente activo adicional es un compuesto antiinflamatorio.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho ingrediente activo adicional se escoge de un esteroide y un AINE.
14. Uso de una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la expresión del TNF-\alpha en un mamífero.
15. Uso de una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno mediado por el TNF-\alpha.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el trastorno mediado por el TNF- \alpha es un trastorno inflamatorio.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el trastorno mediado por el TNF- \alpha se escoge de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados de enfermedad inflamatoria tópica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva y caquexia.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 10 es para ser administrada con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales, en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas.
19. Uso de una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una afección asociada con la expresión del TNF-\alpha en un mamífero.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la afección asociada con la expresión de TNF-\alpha es un trastorno inflamatorio.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la afección asociada con la expresión de TNF-\alpha se escoge de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados de enfermedad inflamatoria tópica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva y caquexia.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 10 es para ser administrada con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales, en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas.
23. Uso de una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una afección asociada con la actividad de la p38 quinasa en un mamífero.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la afección asociada con la actividad de la p38 quinasa es un trastorno inflamatorio.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la afección asociada con la actividad p38 quinasa se escoge de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados de enfermedad inflamatoria tópica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, shock endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardíaca congestiva y caquexia.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 11 es para ser administrada con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales, en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas.
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