SA519410722B1 - N2، n4-مشتق ثنائي فينيل بيريميدين- ۲، ٤-ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه - Google Patents

N2، n4-مشتق ثنائي فينيل بيريميدين- ۲، ٤-ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه Download PDF

Info

Publication number
SA519410722B1
SA519410722B1 SA519410722A SA519410722A SA519410722B1 SA 519410722 B1 SA519410722 B1 SA 519410722B1 SA 519410722 A SA519410722 A SA 519410722A SA 519410722 A SA519410722 A SA 519410722A SA 519410722 B1 SA519410722 B1 SA 519410722B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
amino
phenyl
cancer
methanesulfonamide
chloro
Prior art date
Application number
SA519410722A
Other languages
English (en)
Inventor
شين إنجي
تشول تشو بيونج
يوك جيون بيونج
وون بارك تشاي
هاك تشاي تشونج
تشوي جيلدون
بابو دوجيرالا كريشنا
لي كوانجهو
إون جونج ميونج
كيم هوان
جيونج تشوي هيون
Original Assignee
كوريا ريسيرتش إنستيتيوت اوف كيميكال تكنولوجي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by كوريا ريسيرتش إنستيتيوت اوف كيميكال تكنولوجي filed Critical كوريا ريسيرتش إنستيتيوت اوف كيميكال تكنولوجي
Publication of SA519410722B1 publication Critical patent/SA519410722B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمشتق N2، N4-ثنائي فينيل بيريميدين diphenylpyrimidin - ۲، ٤-ثنائي أمين diamine derivative ، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان cancer أو علاجه. يُظهر المُشتق تأثير مُثبط لنشاط EGFR ضعيف نسبيًا على النوع البري من EGFR، قدرة تثبيط مرتفعة على طفرة EGFR، وقدرة تثبيط مرتفعة على FLT3 وطفرة FLT3 أيضًا، ومن ثم يُمكن استخدامها بشكل فعال لعلاج السرطان نتيجة طفرة EGFR أو سرطان بـ FLT3 أو طفرة منه، ويُظهر المشتق تأثير تآزري عند زمن إعطاء التوليفة، ومن ثم يُمكن استخدامه بشكل فعال للعلاج الخاص بإعطاء توليفة.

Description

مشتق ‎SENG N2‏ فينيل بيريميدين- ‎OY‏ 4 -ثنائي أمين؛ وطريقة لتحضيره؛ وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه ‎N2,N4-Diphenylpyrimidin-2,4-Diamine Derivative, Method for Preparing Same,‏ ‎and Pharmaceutical Composition Containing Same as Active Ingredient for‏ ‎Prevention or Treatment of Cancer‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتق 2ل ‎JENA‏ فينيل بيريميدين ‎Diphenylpyrimidin‏ - 7 ¢— ثناتي أمين ‎Diamine Derivative‏ ؛ وطريقة لتحضيره؛ وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه. يرتبط حدوث السرطانات ‎cancers‏ بعدد من العوامل البيثية التي تتضمن المواد الكيميائية ‎chemical substances‏ ؛ الإشعاع ‎radiation‏ « الفيروسات ‎Virus‏ ؛ وتغيرات الجينات الورمية ‎«changes of oncogenes‏ جينات كابتة للورم ‎«tumor suppressor genes‏ الجينات المرتبطة بموت الخلية وإصلاح الحمض النووي ‎(DNA) nucleic acid‏ وما شابه ذلك. ‎dase‏ ‏ينبغى فهم ‎ty J‏ الجزيئية للسرطانات؛ مما يجعل العلاج المستهدف المضاد للسرطان ¢ الذي يكون عبارة عن علاج جديد؛ متاحًا. يتم تحضير العوامل العلاجية المستهدفة بشكل عام لإظهار التأثير بواسطة استهداف الجزيئات التي تتميز بها الخلايا السرطانية ‎cancer cells‏ . تكون الأهداف الجزيئية عبارة عن جينات مرتبطة بمسار تحويل الإشارة للخلايا السرطانية؛ تكوين الأوعية ‎angiogenesis‏ ؛ المصفوفة الخلوية ‎cellular matrix‏ « منظم دورة الخلية ‎«cell cycle regulator‏ موت الخلايا المبرمج ‎Wg apoptosis 5‏ شابه. يتضمن العامل العلاجي المستهدف الهام المستخدم في العلاج الحالي مثبطات مسار تحويل الإشارة؛ ‎La‏ في ذلك مثبطات تيروسين كيناز ‎dtyrosine kinase‏ ومثبطات تكوين الأوعية ‎angiogenesis inhibitiors‏ وما شابه ذلك.
وجد أن بروتين التيروسين كيناز ‎protein tyrosine kinase‏ يلعب دورًا مهمًا في عدد من الأورام الخبيثة. على ‎dag‏ الخصوص» يُعرف أن مستقبلات عامل نمو البشرة ‎epidermal growth‏ ‎(EGFR) factor receptor‏ وهي عبارة عن مستقبلات تيروسين كيناز من عائلة ‎ErbB‏ يتم تنشيطها بشكل غير طبيعي في عدد من أورام الخلايا الظهارية ‎Ww epithelial cell tumors‏ في ذلك سرطان الرئة غير صغير ‎«(NSCLC) non-small cell lung carcinoma Wl‏ سرطان ‎breast cancer gall‏ « ورم دبقي ‎glioma‏ ؛ سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة ‎squamous cell carcinoma of head and neck‏ « سرطان القولون والمستقيم ‎colorectal‏ ‎Cancer‏ سرطان المستقيم الغدي ‎rectal adenocarcinoma‏ » سرطان الرأس والرقبة ‎head‏ ‎and neck cancer‏ ؛ سرطان المعدة ‎gastric cancer‏ , وسرطان البروستاتا ‎prostate‏ ‎Cancer 0‏ ؛ وسبب تنشيط تيروسين كيناز ‎EGFR tyrosine kinase receptors‏ أعلاه تكاثر مستمر ‎(DIAL‏ غزو الأنسجة المحيطة؛ نقائل بعيدة؛ وتكون أوعية دموية؛ ويزيد من بقاء الخلية. على وجه التحديد؛ يكون ‎(EGFR‏ الذي يكون عبارة عن أحد مستقبلات تيروسين كيناز ‎tyrosine‏ ‎kinase‏ لمجموعة ‎Ble (ErbB—4 4 (ErbB-3 (HER-2 (EGFR)ErbB‏ عن تيروسين كيناز عبر الغشاء الذي يحتوي على نطاق ريط ركب ترابطي خارجي خارج الخلية ونطاق خارج 5 الخلية بما في ذلك تيروسين كيناز. في ‎Ala‏ ارتباط المركب الترابطي بمستقبل يُشكل دايمر متجانس أو دايمر غير متجانس ‎homodimer or heterodimer‏ ؛ يتم تنشيط تيروسين كيناز في خلية؛ وتقوم ‎sli)‏ يحفزها ‎Je EGFR‏ هذا_النحو_ بتنشيط فوسفاتيديل إينوسيتول 3-كيناز ‎RAS/RAF/MAPK (AKT/ mTOR [(PI3K) phosphatidylinositol 3-kinase‏ ومسار تحويل إشارة ‎.(Nat Rev Cancer 2007;7:169-81) JAK/STAT‏ على وجه الخصوص» يتم التعبير بصورة مفرطة عن ‎EGFR‏ على الأقل في نصف سرطان الرئة غير صغير الخلايا ‎(NSCLC) non-small cell lung cancer‏ وبالتالي» تم إجراء عدد من الدراسات التي يمثل فيها ‎haa EGFR‏ للعلاج. تم تطوير 1415 ‎EGFR‏ مثبطات تيروسين كيناز ‎tyrosine kinase inhibitors‏ ؛ والتي يعمل على تثبيط نشاط تيروسين كيناز ‎(EGFR‏ وتتضمن العقاقير التوضيحية )™ ‎(Gefitinib (IRESSA‏ إيرلوتينيب ‎«(TARCEVA ™) erlotinib‏ لاباتينيب ‎((TARCEVA™)‏ لاباتينيب ‎(TYKERB™, TYVERB™) lapatinib‏
من ناحية ‎coal‏ ورد أنه في عام 2004؛ ترتبط طفرات تنشيط ‎EGFR‏ باستجابة للعلاج بجيفيتينيب ‎Gefitinib‏ في سرطان الرئة غير صغير الخلايا ‎Science [2004] Vol.304, ( (NSCLC)‏ ‎and New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350, 2129-‏ 1497-500 39(. على وجه ‎con‏ يُعرف أن طفرة ‎EGFR‏ المذكورة أعلاه يتم تصنيفها إلى حدٍ كبير في طفرة الحساسية وتعتبر طفرة مقاومة؛ وحذف إكسون ‎exon‏ 19 وطفرة نقطة ‎L8S8R‏ لإكسون ‎exon‏ ‏1 أهم طفرات الحساسية وتشكل حوالي 85 إلى 90 96 من طفرة الحساسية؛ وطفرة ‎del‏ 19 إكسون الأكثر حساسية ل ‎TKI‏ من ناحية أخرى» يُعرف أن طفرة نقطة ‎TTIOM‏ لإكسون 20 هي أهم طفرة مقاومة وتوجد في 50 96 على الأقل من المرضى المقاومين المكتسبين ( ‎Clin Cancer Res‏ 0 2006:12:6494-6501). تتضمن الطفرات الجسدية التي تم تحديدها حتى الآن الحذف في الإطار في إكسون 19 أو الإدراج في إكسون 20؛ وكذلك طفرة النقطة التي يتم فيها تعديل الوحدة البنائية لحمض نووي فردي داخل بروتين تم التعبير ‎die‏ (على سبيل المثالء 8584 67195 67190 67198 ‎(L861Q‏ ‎Fukuoka et al.
JCO 2003; Kris et al JAMA 2003; and Shepherd et al )‏ ‎(NEJM 2004 15‏ على الرغم من التأثير السريري المبكر لجيفيتينيب/ إيرلوتينيب ‎gefitinib/erlotinib‏ في مرضى ‎NSCLC‏ الذين يعانون من طفرة ‎(EGFR‏ يتطور السرطان التقدمي في معظم المرضى في النهاية بينما يتلقى هؤلاء المرضى ‎We‏ بهذه العقاقير. في دراسة مبكرة للعينات المتكررة؛ تم تحديد طفرة ‎EGFR‏ ثانوية» /1790» مما يجعل جيفيتينيب وإربلوتينيب يكونا مثبطات غير فعالة لنشاط كيناز ‎.(Kobayashi et al NEJM 2005 and Pao et al PLOS Medicine 2005) EGFR 0‏ ثبت في دراسة المتابعة أنه وجدت طفرة ‎EGFR TT90M‏ في 50 % تقريباً )48/24( من الأورام المشتقة من المرضى الذين حصلوا على مقاومة ضد جيفيتينيب ‎gefitinib‏ أو إيرلوتينيب ‎erlotinib‏ ‎Kosaka et al CCR 2006; Balak et al CCR 2006; and Engelman et al)‏ ‎(Science 2007‏ يحدث التعديل الوراثي الثانوي في موضع مشابه لوحدة ‎"2d‏ بنائية وأليل مقاومة
ثانوي مرتبط به في المرضى الذين تتم معالجتهم بمثبط كيناز (على سبيل المثال» ‎Jala T3151‏
‎ABL‏ في ‎CML‏ مقاوم لإيميتينيب). يُعرف منذ فترة طويلة أن ‎EGFR _dell19‏ أو ‎(EGFR_L858R‏ وهو عبارة عن طفرة ‎(EGFR‏ ‏يُعد سبباً رئيسياً لسرطان الرئة غير صغير الخلايا ‎non-small cell lung cancer‏ وسرطان الرأس والعنق؛ وتم تطوير ‎IRESSA‏ و8/اع1840,؛ ‎Lag‏ عبارة عن عقاقير علاجية للسرطانات؛ وستخدمان حالياً في التجارب السريرية. ومع ذلك؛ عندما تم إعطاء هذه العقاقير لمرضى السرطان؛ لوحظت مقاومة مكتسبة ناتجة عن طفرة ‎EGFR‏ الثانوية بناءً على بنية العقار. بالإضافة إلى ذلك؛ جد أن هذا في الواقع سبباً رئيسياً لمقاومة العقار. إذا تم استخدام مثبطات الجيل الأول من ‎EGFR‏ ‏لمدة حوالى عشرة أشهر فى المتوسط » تحدث مقاومة ‎(dunia‏ عبارة عن طفرة ‎T790M‏ موضوعة
‏0 في منفذ كيناز ‎(EGFR‏ لمنع مثبطات الجيل الأول من ‎EGFR‏ التي تبذل تأثيرًا ‎Gala‏ وهذا يعني حدوث طفرة مزدوجة ‎EGFR_del19_T790M‏ أو ‎EGFR_L8S8R_T790M‏ لمنع العوامل العلاجية التقليدية من بذل تأثير طبي. ‎ly‏ على هذه الحقائق؛ لا بد من تطوير عقاقير الجيل الثاني والجيل الثالث التي تتسم بتأثير طبي فائق ‎dng‏ جديدة.
‏5 على مدى السنوات الخمس الماضية؛ يوجد العديد من مرشحى العقاقير الجديدة من الجيل الثالث ‎al‏ تُظهر ‎hil‏ على طفرة ‎EGFR TTO0M‏ مزدوجة قيد ‎skill‏ وبتم إجراء دراسات سريرية. يُعد 821009291 الذي طورته شركة ‎(AstraZeneca‏ وهي شركة عقاقير متعددة الجنسيات؛ هو العقار الواعد. ومع ذلك؛ ذُكر أنه بعد مرور عشرة أشهر تقريبًا؛ حدثت مقاومة أخرى ضد 209291 أيضًا لفقدان التأثير الطبى ل 0209291. على وجه الخصوص» ذُكر أن المقاومة الناتجة عن طفرة
‏0 ثلاثية تتضمن 07975 حدثت )2015 ‎.(Thress et al, Nature Medicine‏ وبالتالي؛ توجد حاجة لتطوير مثبط يُظهر تثبيطًا أعلى على ‎EGFR‏ لصورة تنشيط أو طافرة مقاومة معينة مع إظهار تثبيط منخفض نسبيًا على ‎WT EGFR‏ وبالتالي؛ ‎Lay‏ كان المخترعين يحاولون تطوير عامل علاجي للسرطان يعمل على تثبيط طفرة ‎EGFR‏ متعددة؛ وجد المخترعون الذين تم منعهم أن مشتق 112 4ل1- ثنائي ‎dad‏ بيريميدين- 2؛
4 ثنائي أمين ‎Gay‏ للاختراع الحالي تُظهر تثبيطًا منخفضًا نسبيًا على ‎EGFR‏ من النوع البري وقدرة تثبيطية مرتفعة على طفرة ‎(EGFR‏ وبالتالي؛ يمكن استخدامها بفعالية للوقاية من السرطان أو علاجه. بناءً على النتائج المذكورة أعلاه؛ تم إكمال الاختراع الحالي. الوصف العام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى توفير مشتق ‎IND‏ 4ل1- ثنائي فينيل بيريميدين - 2؛ 4 ثنائي أمين ‎N2,N4-diphenylpyrimidin-2,4-diamine‏ « أيزومر ضوئي ‎optical isomer‏ منه أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يكمن هدف آخر للاختراع الحالي في توفير طريقة لتحضير مشتق 12 4ل1- ثنائي فينيل بيريميدين - 2 ثنائى أمين ‎.N2,N4-diphenylpyrimidin-2,4-diamine‏ ‏0 يكمن هدف آخر للاختراع الحالي في توفير تركيبة صيدلانية للوقاية من السرطان أو معالجته؛ تحتوي على مشتق 812 ‎-N4‏ ثنائي ‎das‏ بيريميدين- 2 4 ثنائي أمين ‎N2N-‏ ‎diphenylpyrimidin-2,4-diamine‏ » أيزومر ضوئثي ‎Optical isomer‏ منه؛ أو ملح مقبول صيدلائياً منه كمكون ‎Jada‏ ‏يكمن هدف آخر للاختراع الحالي في توفير تركيبة غذائية وظيفية للصحة للوقاية من السرطان أو 5 تحسينه؛ تحتوي على مشتق 812 4ل1- ثنائي فينيل بيريميدين- 2؛ 4 ثنائي أمين ‎N2N4-‏ ‎diphenylpyrimidin-2,4-diamine‏ » أو أيزومر ‎«ai optical isomer isa‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط. حل المشكلة لتحقيق الأهداف المذكورة أعلاه؛ 0 يوفر الاختراع الحالي مركب تمثله الصيغة 1:
‎RK! AL >‏ اب لب اتام > م 5 ‎EN‏ ‎HN 0 (Het.Cy)‏ , ‎RX.
ZN EEN Ne‏ ‎LA‏ ‎N N [‏ ص )1( ‎led‏ ‏1 عبارة عن ‎CH3‏ أو ‎NH2‏ ؛ ‎R2‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ ؛ ميثوكسي ‎methoxy‏ « أو ميثيل , ‎methyl 5‏ لا يوجد به استبدال أو به استبدال بواحدة أو ‎5ST‏ من هالوجينات ‎halogens‏ ؛ ‎R3‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « هالوجين ‎halogen‏ « 61-6 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ ‎R4‏ عبارة عن 6- 1 ‎C‏ ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ و ‎TN‏ ‎|Het.Cy;‏ ‎Se Ne‏ . . عبارة عن سيكلو الكيل غير متجانس به 5 إلى 7 ذرات لا يوجد به استبدال أو به 0 استبدال يشتمل على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التى تُختار من المجموعة ‎Al‏ تتكون من اوكسجين ‎oxygen‏ (0) ؛ نيتروجين ‎(N) Nitrogen‏ ؛ و كبريت ‎sulfur‏ (5) « حيث يمكن أن يكون السيكلو ألكيل غير المتجانس ‎heterocycloalkyl‏ الذي به استبدال به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تُختار من المجموعة التي تتكون من 01-3 ألكيل ا7ا2مستقيم أو متفرع؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ 61-3 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع أسيتيل ‎acetyl 5‏ ؛ أمين لا يوجد به استبدال أو به استبدال بواحدة أو أكثر من 61-3 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع» وببربدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ لا يوجد به استبدال أو به استبدال» و وببربدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ الذي به استبدال يمكن أن يكون به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تُختار من المجموعة التي تتكون من 01-3 ألكيل
‎mii alkyl‏ أو متفرع؛ هيدروكسي 01-3 ألكيل مستقيم أو متفرع؛ أسيتيل؛ و 01-5 ألكوكسي كريونيل ‎alkoxycarbonyl‏ مستقيم أو متفرع؛ أيزومر ‎Sa‏ منه أو ملح مقبول صيد ‎wy‏ منه. بالإضافة إلى ذلك»؛ يوفر الاختراع ‎Mall‏ طريقة لتحضير المركب الذي تمثله الصيغة 1؛ تشتمل على خطوة تفاعل مركب تمثله الصيغة 2 ومركب تمثله الصيغة 3 لتحضير المركب الذي تمثله الصيغة 1؛ على النحو الموضح في مخطط التفاعل 1: [مخطط التفاعل 1] ‎H‏ الع ‎gM‏ صصص ‎H‏ اج ‎en,‏ 0 07 0 7 3 بخ ‎LN‏ ب ~ و ‎Het.Cy } o [| R?‏ | 8 7 ل ‎a “A —— 2 1 1 | Het.Cy |‏ + ب ‎HN‏ ‎FNL‏ الوك تب أ ‎Ay‏ ع ‎A Is J‏ ينا ‎T 1 HaN he‏ ‎“N EN X 0 4 N N 5‏ ف 3 2 1 ل الإ0 48 ) ضح ٍ في ‎(R3 (R2 (R1‏ جا" اء و ترد كما تم تعريفها فى الصيغة 1 أعلاه؛ و 0 #ل عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ . علاوة على ذلك»؛ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية للوقاية من السرطان أو معالجته؛ تحتوي على مركب تمثله الصيغة 1؛ أيزومر ضوئي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط. بالإضافة إلى ذلك؛ يوفر الاختراع الحالي غذاء وظيفيًا صحيًا للوقاية من السرطان أو تحسينه؛ يحتوي على المركب الذي تمثله الصيغة 1؛ أيزومر بصري منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط. 5 بالإضافة إلى ذلك» يوفر الاختراع الحالي طريقة للوقاية من السرطان أو معالجته؛ تشتمل خطوة إعطاء تركيبة صيدلانية أو تركيبة غذائية وظيفية صحية تحتوي على المركب الذي تمثله الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط لخاضع بحاجة إليها.
بالإضافة إلى ذلك» يوفر الاختراع الحالي استخدام تركيبة صيدلانية أو تركيبة غذائية وظيفية صحية تحتوي على المركب الذي تمثله الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه في الوقاية من السرطان أو تأثير الاختراع يُظهر مشتق 82 4ل ثنائي ‎das‏ بيربميدين- 2 4 ثنائي أمين ‎N2,N4—‏ ‎diphenylpyrimidin—2,4-diamine‏ وفقًا للاختراع الحالي تأثير تثبيطي لنشاط ‎EGFR‏ ضعيف نسبيًا على ‎EGFR‏ من النوع ‎«gull‏ قدرة تثبيطية مرتفعة على طفرة ‎(EGFR‏ وقدرة تثبيطية مرتفعة حتى على ‎FLT3‏ وطفرة ‎FLT3‏ ¢ وبالتالى يمكن استخدامها يبشكل فعال لعلاج السرطان مع طفرة ‎EGFR‏ أو سرطان مع ‎FLT3‏ أو طفرة منهك؛ وُظهر المشتق تأثير تأزري فى وقت إعطاء التوليفة؛ وبالتالى » يمكن استخدامها بشكل فعال لعلاج بالإعطاء المشترك . شرح مختصر للرسومات الشكل 1 عبارة عن رسم بياني يوضح قابلية الخلية النسبية للحياة في وقت إعطاء بريجيناتيب ‎brigatinib‏ مع سيتوكسيماب ‎cetuximab‏ لسلالة خلية ‎Ba/F3 Dell9/T7T90M/CT97S‏ (محسوب بواسطة اختبار ‎—t‏ ببرنامج ‎P* «0.001> P**) sigmaplot's‏ >0.01)). 5 الشكل 2 ‎Sle‏ عن رسم بياني يوضح قابلية الخلية النسبية للحياة في وقت إعطاء مركب من المثال 10 بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب لسلالة الخلية ‎Ba/F3 Del 19/TT90M/CT9TS‏ (محسوب بواسطة اختبار ‎—t‏ ببرنامج ‎P* «0.001> P**) sigmaplot's‏ >0.01)). الشكل 3 عبارة عن رسم بياني يوضح قابلية الخلية النسبية للحياة في وقت إعطاء مركب من المثال 1 بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب لسلالة الخلية ‎Del19/TTOOM/CTITS‏ 88/73 (محسوب 0 بواسطة اختبار +- ببرنامج ‎P#*) sigmaplot's‏ <0.001؛ ‎P*‏ >0.01)). الشكل 4 عبارة عن رسم بياني يوضح قابلية الخلية النسبية للحياة في وقت إعطاء سيتوكسيماب فقط بمفرده لسلالة الخلية ‎Dell9/TTOOM/CTOTS‏ 88/73 (محسوب بواسطة اختبار +- ببرنامج ‎P* «0.001> ©**( sigmaplot's‏ >0.01)).
— 0 1 — يوضح الشكل 5 نشاط إشارة فرعية عند إعطاء بريجاتينيب بمفرده أو بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب لسلالة خلية ‎C7978‏ //ا1790 /06119 ‎.Ba/ F3‏ يوضح الشكل 6 نشاط إشارة فرعية عند إعطاء مركب من المثال 10 بمفرده أو بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب لسلالة الخلية 67975 ‎F3 Del19/ T790M/‏ /88. يوضح الشكل 7 نشاط إشارة فرعية عند إعطاء مركب من المثال 11 بمفرده أو بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب لسلالة ‎da‏ 67975 //ا1790 ‎Ba/ F3 Del19/‏ الوصف التفصيلي: فيما يلي سيتم وصف ا لاختراع الحالي بالتفصيل . يوفر الاختراع ‎Jal‏ مركب تمثله الصيغة 1: ‎H‏ » = 87 ‎o 0 TO a STN‏ لامعال 0 ٍ نز ‎RZ‏ ‏اا ا يم + كب ا م ير لم م © ‎R 10‏ )1( فيهاء 1 عبارة عن ‎NH2 4 CH3‏ « ‎R2‏ عبارة عن هيدروجين ‎(h) hydrogen‏ « هالوجين ‎halogen‏ ؛ ميثوكسي ‎methoxy‏ « أو ميثيل ‎methyl‏ لا يوجد به استبدال أو به استبدال بواحدة أو ‎5ST‏ من هالوجينات ‎halogens‏ ؛ ‎se 3 5‏ عن هيدروجين ‎(h) hydrogen‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ « أو 61-6 ألكيل ‎alkyl‏ ‏مستقيم أو متفرع؛ ‎R4‏ عبارة عن 6- 1 ‎C‏ ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ و
— 1 1 —
TN
Het.Cy) . . hr ‏لا يوجد به استبدال أو به استبدال غير متجانس‎ cycloalkyl ‏عبارة عن سيكلو الكيل‎ ‏من الذرات غير المتجانسة التى تُختار من المجموعة‎ AST ‏به 5 إلى 7 ذرات يشتمل على واحدة أو‎ التى تتكون من اوكسجين ‎(O) oxygen‏ ؛ نيتروجين ‎(N) Nitrogen‏ ؛ و كبريت ‎(S) sulfur‏ ‎٠‏ حيث يمكن أن يكون السيكلو ألكيل غير المتجانس ‎heterocycloalkyl‏ الذي به استبدال به استبدال بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال التى تُختار من المجموعة ‎All‏ تتكون من 61-3 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ هيدروكسي 61-3 ألكيل ‎hydroxyCl-3alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ أسيتيل ‎acetyl‏ « أمين 807106 لا يوجد به استبدال أو به استبدال بواحدة أو أكثر من 61-3 ألكيل مستقيم أو متفرع» وببريدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ لا يوجد به استبدال أو به استبدال» وببربدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ الذي به استبدال يمكن أن يكون به 0 استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تُختار من المجموعة التي تتكون من 01-3 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ هيدروكسي 61-3 ألكيل مستقيم أو متفرع؛ أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ و 61-5 ألكوكسي كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ مستقيم أو متفرع؛ أيزومر ‎Sa‏ منه أو ملح مقبول صيد ‎wy‏ منه. 1 يمكن أن تكون عبارة عن .0113 5 41 يمكن أن تكون عبارة عن ‎NH2.‏ ‎R2‏ يمكن أن تكون ‎le‏ عن هيدروجين ‎Br (Cl (F « hydrogen‏ ميثوكسي ‎methoxy‏ « أو ميثيل ‎methyl‏ لا يوجد به استبدال أو به استبدال بواحدة أو ‎SST‏ من فلورو ‎fluoro‏ ؛ ‎R3‏ يمكن أن تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ‎«Cl <F‏ أو مستقيم أو متفرع 01-3 ألكيل؛ و 0 44 يمكن أن تكون عبارة عن مستقيم أو متفرع 61-3 ألكيل. 2 يمكن أن تكون عبارة عن هيدروجين ‎Br (Cl » hydrogen‏ ميثيل ‎«CF3 » methyl‏ أو ميثوكسى ‎methoxy‏ ؛
‎R3‏ يمكن أن تكون عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ميثيل ‎methyl‏ ؛ و ‎(Sa R4‏ أن تكون عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ ‏4 ‎|Het.Cy,‏ ‎SN‏ ‎Ble ¥‏ عن سيكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ لا يوجد به استبدال أو به استبدال به 5 أو 6 ذرات يشتمل على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي تُختار من المجموعة التي تتكون من اوكسجين ‎oxygen‏ (0) ؛ نيتروجين ‎(N) Nitrogen‏ ؛ و كبريت (5) ‎sulfur‏ ¢ حيث يمكن أن يكون السيكلو ألكيل غير المتجانس الذي به استبدال به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تُختار من المجموعة التي تتكون من ميثيل ‎methyl‏ ؛ إيثيل ‎ethyl‏ « هيدروكسي ‎hydroxymethyl (iw‏ ¢ هيدروكسي إيثيل ‎«hydroxyethyl‏ أسيتيل ‎acetyl‏ ¢ أمين ‎amine‏ لا يوجد به استبدال أو به استبدال بواحدة أو أكثر من ميثيل ‎methyl‏ ¢ 0 و ببربدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ لا يوجد به استبدال أو به استبدال؛ و ببريدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازبنيل ‎piperazinyl‏ الذي به استبدال يمكن أن يكون به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تُختار من المجموعة التي تتكون من ميثيل ‎methyl‏ ؛ إيثيل ‎ethyl‏ ‏‘ هيدروكسي ميقل ‎hydroxymethyl‏ « هيدروكسي ‎hydroxyethyl Ji‏ « أسيتيل ‎acetyl‏ « و1 - بيتوكسي كربونيل ‎.tert-butoxycarbonyl‏ ‏2 ‏ال4660 ‏اب ‏15 “ عبارة عن سيكلو ألكيل غير متجانس | ‎heterocycloalkyl‏ لا يوجد به استبدال أو به استبدال به 5 أو 6 ذرات يشتمل على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة التي تُختار من المجموعة التي تتكون من اوكسجين ‎(O) oxygen‏ ؛ نيتروجين ‎(N) Nitrogen‏ ؛ حيث يمكن أن يكون السيكلو ألكيل غير المتجانس ‎heterocycloalkyl‏ الذي به استبدال به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تُختار من المجموعة التي تتكون من ميثيل؛ هيدروكسي ‎«hydroxyethyl Ji) 0‏ أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ 10112-» ‎—N(CH3)2‏ وببربدينيل أو ببرازينيل لا يوجد به استبدال أو به استبدال» ببريدينيل الا0106100 أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ الذي به استبدال يمكن أن يكون به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تُختار من المجموعة التي
— 3 1 — تتكون من ميثيل ‎methyl‏ « إيثيل ‎ethyl‏ ؛ هيدروكسى ميثيل ‎«hydroxymethyl‏ هيدروكسى إيثيل ‎«hydroxyethyl‏ أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ و] - بيتوكسى كربونيل ‎.tert-butoxycarbonyl‏ ‏صم ‏3 ُ ل ‎a 8 ) 60‏ ‎EN‏ لقي : عبارة عن ؛ حيث تكون ‎Al‏ عبارة عن ‎Nl CH‏ » و2 عبارة عن ‎N-R5 4 «CH-R5 «O «NH‏ « شريطة أنه إذا كانت ‎Al‏ عبارة عن ‎(CH‏ عندئاً لا تكون ‎A2‏ ‏5 عبارة عن ‎(CH-RS‏ حيث ‎RS‏ على حدة عبارة عن هيدروجين؛ ميثيل 6 هيدروكسي ‎dil‏ ‎Cr‏ ‎oN :‏ ‎hydroxyethyl‏ « أسيتيل ‎acetyl‏ « 2لا ‎«~N(CH3)2‏ “ + أو ‎_R®‏ ‏© ‎by N A‏ ‎(KRG « 0:‏ أن تكون على حدة ‎Ble‏ عن هيدروجين؛ ميثيل؛ هيدروكسي إيثيل؛ أسيتيل ‎tf‏ - بيتوكسي كريونيل. مس 5 5 5 م ‎Rr‏ كي ‎NL N R‏ 8 سل = لل ىا تن ‎SL ~~ ra Ne ad‏ 5 . عبارة عن 2 ‎Set N‏ م 0 ‎NT‏ : و © ؛ حيث تكون ‎RS‏ على حدة ‎Ble‏ عن هيدروجين؛ ميثيل؛ هيدروكسي إيثيل؛ أسيتيل؛ ‎RS‏ “0# ~ ‎g “N° [y‏ ل 0 ل ‎WN‏ : ‎«—N(CH3)2 «—NH2‏ 8“ ؛ أو “ »و6 يمكن ان تكون على حدة عبارة عن هيدروجين؛ ميثيل؛ هيدروكسي إيثيل؛ أسيتيل؛ أو ‎—t‏ بيتوكسي كريونيل.
— 4 1 — سم 5ج سب ‎R® ~~ N R®‏ صرح ‎Id | (Het.Cy)‏ ] الخ > 6 > ‎N‏ ب ‎WN Se‏ . ‎٠‏ عبارة عن : : © أو م 0 نا > صر ‎٠“‏ ؛ حيث ‎RS‏ يمكن أن تكون ‎Ble‏ عن هيدروجين؛ ‎(ine‏ هيدروكسي إيثيل؛ أسيتيل؛ ‎A‏ تس ‎A AN‏ ‎N N NH‏ ‎LJ ] ]‏ ري ‎TN BT‏ كاذ ‎«—N(CH3)2 «—NH2‏ كا “ا 0% ¢ ‎O‏ 0 ‎TN Mo ~ SO Boc EN J‏ ‎dd NH ON 2‏ :0 رب ‎NT N hg N wr‏ ل ‎N‏ . ‎y ¢ 0‏ ¢ 6 6 ‎EN OH A H‏ ‎Fo NTO‏ ‎Ne REN‏ كا أو ‎Ln‏ ‎RS FN‏ \ / ‎CY |Het.Cy,‏ ا د صخ ‎٠“‏ عبارة عن ؛ حيث تكون ‎RS‏ على حدة عبارة عن ‎—=N(CH3)2‏ ‎Re‏ ‎RE‏ ‎“N°‏ ‎A RY‏ ثاب أو ؛ حيث تكون ‎Re‏ و40 على حدة عبارة عن هيدروجين» 5 ‎RO‏ يمكن أن تكون عبارة عن ميثيل. تتضمن الأمثلة على المركب المُتمثل بالصيغة 1 ‎Bg‏ للاختراع الحالي المركبات التالية: 0 81-(2-((5-كلورو -2- ((2-ميثوكسي-4- (ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4- يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro—2-((2-methoxy—4—(piperidin-4-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏
— 5 1 — ١١-(2-((5-كلورو‏ -2- ((2-ميثوكسي 5 ‎die‏ -4- (ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4- يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro—-2-((2-methoxy-5-methyl-4-(piperidin—4-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‎DNS‏ ((5-برومو -2-((2-ميثوكسي -4- (ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4- يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5-bromo-2-((2-methoxy—4—(piperidin-4-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‎N‏ )2 ((5-ميثوكسي -2- ((2-ميذوكسي -4-(ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4- 0 يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N—(2—((5—-methoxy-2-((2-methoxy-4—(piperidin—4-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏ا1١1-(2-‏ ((2-((2-ميثوكسي -4- (ببرازين -1 -يل)فينيل)أمينو)-5- (ثلاثي فلورو ميثيل)بيريميدين -4- يل )أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((2-((2-methoxy-4-(piperazin—1-yl)phenyljamino)-5- 15‏ ‎(trifluoromethyl)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏4-(4-((5-كلورو-4-((2-(سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين؛ ‎4-(4—((5-chloro—4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin—-2- 20‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine;‏
4--((5-برومو -4-((2- (سلفامويل ‏ أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين؛ ‎4-(4-((5-bromo-4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin-2-‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine;‏ ‎NS‏ -(2-((2-((2-ميثوكسي -4- (ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو))-5-ميثيل ... بيريميدين-4-يل أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((2-((2-methoxy—4—(piperidin—4-yl)phenyl)amino))-5-‏ ‎methylpyrimidin—4-ylamino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏لا١-(2-((2-((2-ميثوكسي‏ -4- (ببريدين -4- يل)فينيل )أمينو)بيريميدين -4-يل )أمينو)فينيل)ميثان 0 سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro-2-((2-methoxy—4-(4-(4-methylpiperazin—1-‏ ‎yl)piperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎yl) amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ١١-(2-((5-كلورو‏ -2- ((2-ميثوكسي -4-(4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ببريدين-1- يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro-2-((2-methoxy—4-(4-(4-methylpiperazin—1-‏ ‎yl)piperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎yl) amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ١1-ر2-((5-كلورو-2-((4-(4-(ثنائي ‎die‏ أمينو)ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي 0 فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro—2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin—1-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏
— 7 1 — ‎N‏ )2 ((5- كلورو 2 ((2-ميثوكسي -4-(1-ميثيل ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4- يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro—2—-((2-methoxy—4-(1-methylpiperidin—4-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏5 2-0 -((5-كلورو -2-((4-(1-(2-هيدروكسي إيثيل)ببريدين-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro—2-((4-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏1 (2- ((5-كلورو 2 ((4-(1 - (2- هيدروكسي إيثيل) [1:4 ثاني . ببريدين] 4 يد)-2- 0 ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro-2-((4-(1'-(2-hydroxyethyl)—[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏4١-(2-((2-((4-(1-أسيتيل‏ ببريدين-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين- 4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((2-((4-(1-acetylpiperidin—4-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-5- 5‏ :021180651020106( الا200100(01181( ال-4 11010/11171910 ١١-(2-((2-((4-([1:4'-ثاني‏ ببريدين]-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين - 4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((2-((4-([1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-5-‏ ‎chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide; 0‏ ا1-(2-((5-كلورو -2-((2 -ميثوكسي -4-(1'-ميثيل-[14'-ثاني ببربدين]|-4- يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛
— 8 1 — ‎N—(2—((5-chloro—2-((2-methoxy-4—-(1'-methyl-[1,4'-bipiperidin]—4-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏ا١-(2-((2-((4-(1'-أسيتيل-[1+4'-ثاني‏ ببريدين]-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5- كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((2-((4-(1'-acetyl-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2-methoxyphenyl) 5‏ ‎amino)-5-chloropyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏(1-(2-((2-((4-(4-(4-أسيتيل ببرازين -1 -يل)ببريدين -1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5- كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((2—((4—(4—(4—acetylpiperazin—1-yl)piperidin—1-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin—4-ylyamino)phenyl) 10‏ ‎methanesulfonamide;‏ ‏بيوتيل-ثالثي 4-(1-(4-((5-كلورو-4-((2- (ميثيل . سلفوناميدو)فينيل)أمينو)بيريميدين-2- يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -4-يل)ببرازين -1 -كريوكسيلات؛ ‎tert-butyl ~~ 4-(1-(4-((5-chloro-4-((2—-(methylsulfonamido)phenyl)amino)‏ ‎pyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidin—-4-yl)piperazine-1- 5‏ ‎carboxylate;‏ ‎N‏ )2 ((5-كلورو -2- ((2-ميثوكسي-4- (4-(ببرازين-1-يل)ببريدين -1- يل)فينيل )أمينو)بيريميدين -4- يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2~((5—chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(piperazin—1-yl)piperidin—1-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide; 0‏ 1 (2- ((5- كلورو 2 ((4-(4-(4- (2- هيدروكسي إيثيل)ببرازين 17 “يل)ببريدين 1 ‎(dr‏ 27“ ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛
— 9 1 — ‎N-(2-((5—chloro—2-((4-(4-(4—(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)piperidin-‏ ‎1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-‏ ‎yl) amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ -(2-((5-كلورو -2- ((2-مينوكسي -4- (ببرازين - 1 -يلإفينيل)أمينو )بيريميدين -4- يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛
N-(2-((5-chloro—2—((2-methoxy-4-(piperazin-1- yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide; ‏ببريدين -4- يل)ببرازين -1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-‎ ليقيسأ-1(-4(-4((-2((-2(-1١‎ ‏كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛‎ ‎N-(2-((2-((4-(4-(1-acetylpiperidin—4-yl)piperazin-1-yl)-2- 0‏ ‎methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide;‏ ‏(1-(2-((5-كلورو -2-((2-ميثوكسي-4-(4-(1-ميثيل ببريدين-4-يل)ببرازين-1- يل)فينيل )أمينو)بيريميدين -4- يل )أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro—2-((2-methoxy-4-(4—(1-methylpiperidin-4- 5‏ ‎yl)piperazin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide;‏ ‏بيوتيل-ثالثي 4-(4-(4-((5-كلورو-4-((2- (ميثيل سلفوناميدو)فينيل)أمينو)بيربميدين -2- يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين -1 -يل)ببريدين -1 -كريوكسيلات؛ ‎tert-butyl 4-(4-(4—((5—chloro—4-((2—(methylsulfonamido) phenyl) 0 amino)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazin—1-yl)piperidine- 1-carboxylate;
‎N‏ )2 ((5-كلورو -2- ((2-ميثوكسي-4- (4- (ببريدين -4- يل )ببرانين-1- يل)فينيل )أمينو)بيريميدين -4- يل )أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N—(2—((5-chloro—2-((2-methoxy-4-(4—(piperidin—4-yl)piperazin—-1-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏
‏5 ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((2-ميثوكسي-4-(4-ميثيل ببرازين -1 - يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4- يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro—-2-((2-methoxy—4-(4—-methylpiperazin—1-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏4-(4-((5-كلورو-4-((2-(سلفامويل ‏ أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي
‏0 فينيل)ببرازين؛ ‎4-(4-((5—chloro—4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin-2-‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine;‏ ‏4-(4-((5-برومو -4-((2- (سلفامويل. أمينو)فينيل)أمينو )بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين؛
‎4-(4-((5-bromo-4—((2—(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin-2—- 5‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine;‏ ‏١١-(2-((2-((2-ميثوكسي‏ -4- (ببرازين -4-يل)فينيل)أمينو)-5-(ثلاثي فلورو ميثيل)بيريميدين - 4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛
‎N-(2-((2-((2-methoxy-4-(piperazin-4-yl)phenyl)amino)-5- 0 (trifluoromethyl)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;
— 1 2 — ١1-(2-((5-كلورو‏ -2-((2-ميثوكسي -4-مورفولينو فينيل)أمينو)بيريميدين -4- يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro-2-((2-methoxy-4-morpholinophenyl)amino)pyrimidin—4-‏ ‎yl) amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((4-(4-((43ا.55)-35-ثنائي ميثيل ببرازين -1 -يل)ببريدين -1 -يل)-
2-ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro-2-((4-(4-((3R,55)-3,5-dimethylpiperazin—1-‏ ‎yl)piperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎yl) amino)phenyl)methanesulfonamide;‏
0 ل8-(2-((5-كلورو -2- ((2-ميثوكسي-4-(4-مورفولينو ببريدين-1-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين - 4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N—-(2-((5-chloro—-2-((2-methoxy—4-(4-morpholinopiperidin—1-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‎N‏ )2 ((5-كلورو -2- ((2-ميثوكسي -4-(4-(بيروليدين-1-يل)ببريدين -1-
5 يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5-chloro—2—((2-methoxy-4-(4-(pyrrolidin—1-yl)piperidin—1-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏(1-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-(ثنائي ‎die‏ أمينو)بريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو )بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)سلفامويل )كريامات؛
(N-(2-((5—chloro—-2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-2- 0 methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)sulfamoyl)carbamate;
— 2 2 — (10- (2- ((5-كلورو -2- ‎dled) dd Si)‏ برانين-1-يل)يبريدين-1- يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)سلفامويل )كريامات؛ ‎(N-(2-((5—chloro—-2-((2-methoxy-4—(4-(4-methylpiperazin—1-‏ ‎yl)piperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎yl)amino)phenyl)sulfamoyl)carbamate; 5‏ ل١١-(2-((2-((4-(4-أمينو‏ ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين -4- يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2—-((2—((4-(4—aminopiperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)—-5-‏ ‎chloropyrimidin—4-yljamino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏0 ل8-(1-(4-((5-كلورو-4-((2- (ميثيل . سلفوناميدو)فينيل)أمينو )بيريميدين -2-يل)أمينو)-3- ميثوكسي فينيل)ببريدين -4-يل)أسيتاميد ؛ ‎N—-(1-(4—((5-chloro-4—((2-(methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin—‏ ‎2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)acetamide;‏ ‏11-(2-((5-كلورو -2-((2-مينوكسي-4-(4- (ميثيل أمينو )ببريدين -1- يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro—2-((2-methoxy—4-(4—(methylamino)piperidin—1-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‎N‏ )2 ((5-كلورو -2-((4-(4-((2-هيدروكسي .. إيثيل)أمينو)ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5—chloro-2-((4-(4—((2-hydroxyethyl)amino)piperidin-1-yl)-2- 0‏ ‎methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏
١١-(2-((5-كلورو‏ 2 ((2-ميثوكسي- 4 (4- ((2-ميثوكسي إيثيل)أمينو)ببريدين -1- يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ و ‎N-(2-((5-chloro—-2—((2-methoxy-4-(4-((2-methoxyethyl)amino)piperidin-‏ ‎1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide; and‏ > ل18-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-((2- (ثنائي ‏ ميثيل أمينو)إيثيل)أمينو)ببريدين-1-يل)-2- ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4--يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد. ‎N—(2—((5-chloro—2-((4-(4—((2-(dimethylamino)ethyl)amino)piperidin—1-‏ ‎yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide.‏
يمكن استخدام المركب الذي تمثله الصيغة 1 من الاختراع الحالي في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ وملح إضافة حمض يتكون من حمض حر مقبول صيدلانيًا مفيد كملح. يتم الحصول على ملح إضافة الحمض من الأحماض غير العضوية ‎inorganic acids‏ ؛ مثل حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ؛ حمض تيتريك ‎nitric acid‏ ؛ حمض فوسفوربك ‎phosphoric acid‏ « حمض كبريتيك ‎sulfuric acid‏ « حمض هيدرويروميك ‎hydrobromic acid‏ « حمض هيدرويوديك
‎hydroiodic acid 5‏ ¢ حمض نيتروز ‎Nitrous acid‏ « وحمض فوسفوري ‎phosphorous acid‏ وما شابه ذلك» الأحماض العضوية غير السامة ‎NONtoxic organic acids‏ ؛ ‎Jie‏ مونو وثنائي كريوكسيلات أليفاتية ‎aliphatic 01000- and dicarboxylate‏ ؛ ألكانوات بها استبدال بفينيل ‎١. phenyl-substituted 2148008‏ ألكانوات هيدروكسي وألكان دايوات ‎hydroxy‏ ‎alkanoate and alkandioate‏ ¢ أحماض عطرية ‎aromatic acids‏ « أحماض سلفونيك أليفاتية
‏20 وعطرية ‎aliphatic and aromatic sulfonic acids‏ وما شابههاء أحماض عضوية ‎organic‏ ‎Jie « acids‏ أسيتات ‎acetate‏ « حمض بنزوبك ‎benzoic acid‏ ؛ حمض ستريك ‎citric acid‏ « حمض لاكتيك ‎lactic acid‏ ؛ حمض ماليك ‎maleic acid‏ ؛ حمض جلوكونيك ‎gluconic‏ ‎acid‏ ؛ حمض ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic acid‏ ؛ حمض 4- تولوين سلفونيك -4
‎fumaric acid ‏حمض فيوماريك‎ ¢ tartaric 8010 ‏حمض طرطريك‎ ctoluenesulfonic acid,
وما شابه ذلك. تتضمن أنواع هذه الأملاح غير السامة صيدلانياً كبربتات ‎sulfate‏ ؛ بيروكبريتات 6 ؛ ثنائي كبريتات ‎bisulfate‏ » كبريتيت ‎sulfite‏ ¢ باي كبريتيت ‎bisulfite‏ ؛ نيترات ‎nitrate‏ ¢ فوسفات ‎phosphate‏ ؛ فوسفات أحادي الهيدروجين ‎monohydrogen phosphate‏ ؛» فوسفات ثنائي هيدروجين ‎dihydrogen phosphate‏ « ميتافوسفات ‎metaphosphate‏ « كلوريد ‎pyrophosphate chloride‏ « بروميد ‎bromide‏ ؛ يوديد 100106 ¢ فلوريد بيروفوسفات 106 + أسيتات 46 ؛ بروبيونات ‎propionate‏ ؛ ديكانوات 060800816 » كبريلات ‎caprylate‏ » أكريلات ‎acrylate‏ ¢ فورمات ‎formate‏ » أيزوبيوتيرات ‎isobutyrate‏ ؛ كبرات ‎caprate‏ ؛ هيبتانوات ‎heptanoate‏ ؛ بروبيولات ‎propiolate‏ « أوكسالات ‎oxalate‏ ؛ مالونات ‎malonate‏ « سكسينات ‎succinate‏ ؛ سوبيرات ‎suberate‏ ؛ سيباكات 56080816 « فيومارات ‎fumarate 0‏ « ماليات ‎maleate‏ ؛ بيوتين-1» 4-دايوات ‎butyne—1,4-dioate‏ ؛ هكسان-1؛ 6-دايوات ‎hexane-1,6—dioate‏ « بنزوات ‎benzoate‏ ؛ كلوروينزوات ‎chlorobenzoate‏ « ميثيل بنزنزوات ‎methylbenzoate‏ « ثنائي نيتروينزوات ‎dinitrobenzoate‏ ؛ هيدروكسي بنزوات ‎hydroxybenzoate‏ ¢ ميثوكسي ‎methoxybenzoate «iy,‏ ؛ فثالات ‎phthalate‏ ؛ ‎«Ya yi‏ ‎terephthalate‏ ؛ بنزين سلفونات ‎benzene sulfonate‏ « سلفونات تولوين ‎toluene‏ ‎sulfonate 15‏ ؛ سلفونات كلورو بنزين ‎chlorobenzene sulfonate‏ ؛ سلفونات زيلين ‎xylene‏ ‎sulfonate‏ ؛ أسيتات فينيل ‎phenylacetate‏ « بروييونات فينيل ‎phenylpropionate‏ ؛ بيوتيرات ‎phenylbutyrate Jud‏ ؛ سترات ‎citrate‏ ؛ لاكتات ‎lactate‏ ؛ ‎—f‏ هيدروكسي بيوتيرات -] ‎hydroxybutyrate‏ ¢ جليكولات ‎glycolate‏ ؛ مالات ‎malate‏ » طرطرات ‎tartrate‏ ¢ ميثان سلفونات ‎methane sulfonate‏ ؛ سلفونات برويان ‎propane sulfonate‏ ؛ نافثالين -2-
0 سلفونات ‎naphthalene—2-sulfonate‏ « مانديلات ‎mandelate‏ وما شابه ذلك. يمكن تحضير ملح إضافة الحمض ‎ty‏ للاختراع الحالي بطريقة تقليدية؛ على سبيل ‎etal)‏ يمكن تحضيره بواسطة إذابة مشتق له الصيغة 1 في مذيب عضوي ‎Organic solvent‏ ؛ مثل ميثانول ‎methanol‏ « إيثانول ‎ethanol‏ ¢ أسيتون ‎acetone‏ كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ « أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ وما شابه ذلك؛ إضافة حمض عضوي أو حمض غير عضوي» ترشيح
— 5 2 — المادة المترسبة الناتجة والتجفيف أو يمكن تحضيره بواسطة تقطير مذيب وحمض بكمية زائدة تحت ضغط مخفضء ثم التجفيف؛ والتبلر تحت مذيب عضوي ‎organic solvent‏ . بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحضير ملح فلزي مقبول صيدلانياً باستخدام قاعدة. يتم الحصول على فلز قلوي أو ملح فلز قلوي؛ على سبيل المثال» عن طريق إذابة المركب في محلول هيدروكسيد فلز قلوي ‎alkali metal hydroxide‏ أو محلول هيدروكسيد فلز قلوي ‎alkaline earth metal‏ ‎hydroxide solution‏ بكمية زائدة؛ ترشيح ملح المركب غير الذائب»؛ تبخير المادة المرشحة؛ والتجفيف. في هذه الحالة؛ يكون ملح الصوديوم 5001017 ¢ البوتاسيوم ‎potassium‏ أو الكالسيوم 0 مناسبًا صيدلانيًا لتحضير ملح فلزي. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم الحصول على الملح المناظر بواسطة تفاعل فلز قلوي ‎alkali metal‏ أو ملح فلز قلوي أرضي ‎alkaline earth metal‏ ‎salt 0‏ مع ملح فضة ‎silver salt‏ مناسب على سبيل ‎(Jl‏ نترات فضة ‎silver nitrate‏ علاوة على ذلك؛ يشتمل الاختراع الحالي على كل المركب الذي ‎alia‏ الصيغة 1 وملح مقبول صيدلانياً منه؛ وكذلك ذوابة؛ أيزومر ضوئى ‎optical isomer‏ هيدرات ‎hydrate‏ وما شابه ذلك مما يمكن تحضيرها منه. بالإضافة إلى ذلك؛ يوفر الاختراع الحاليى طريقة لتحضير المركب الذي تمثله الصيغة 1؛ تشتمل 5 على خطوة تفاعل مركب تمثله الصيغة 2 ومركب تمثله الصيغة 3 لتحضير المركب الذي تمثله الصيغة 1؛ على النحو الموضح في مخطط التفاعل 1: [مخطط التفاعل 1] ‎rR! H‏ حص نور ‎STN‏ ا ‎RUN.‏ ‏ل ‎I‏ 00 الهم © سب نور ‎J Ls ; HN RS 1‏ | نا 6 ‎Het.Cy |‏ 1 لاا + اص ‎J‏ الل أ بقع هد سه 7 ; > ‎HN‏ ‏م ‎RE.
Ss FON Fr‏ ‎ll [ I‏ ا ‎NEN HN‏ رحا يرد ‎J‏ )0 ‎“Rr H 5‏ رك ير ‎“Ri‏ ‏3 2 1
— 6 2 — ‎ITN‏ ‎\Het.Cy,‏ ‎ft‏ . فيهاء ‎(R3 42 (RI‏ 44 5 ¥ ترد كما تم تعريفها فى الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ و ‎se X‏ عن هالوجين ‎halogen‏ . فيما يلي في هذا الطلب؛ يتم وصف طريقة التحضير ‎Al‏ يمثلها مخطط التفاعل 1 أعلاه بالتفصيل. في طريقة لتحضير المركب ‎ly‏ للإختراع الحالي يمثلها مخطط التفاعل 1 أعلاه؛ الخطوة 1 عبارة عن خطوة تفاعل مركب تمثله الصيغة 2 ومركب تمثله الصيغة 3 لتحضير المركب الذي تمثله الصيغة 1. على ‎dag‏ التحديد؛ ‎aad‏ عبارة عن خطوة ‎Jeli‏ هالوجين 18109617 من مركب تمثله الصيغة 2 وأمين ‎Jol‏ من مركب تمثله الصيغة 3 لتشكيل المركب الذي تمثله الصيغة 1. لا يُعد التفاعل فى مخطط التفاعل 1 أعلاه ‎Tagine‏ على وجه الخصوص إذا كانت ظروف التفاعل 0 عبارة عن ظروف يمكن بموجبها تشكيل رابطة أمين بواسطة ربط هالوجين ‎halogen‏ وأمين ‎.amine‏ ‏يستخدم الاختراع ‎all‏ ظروف حمض» ويكون الحمض المستخدم في الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ عبارة عن حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ . بالإضافة إلى ذلك؛ كما فى طريقة التحضير من مخطط التفاعل 2 أدناه؛ يمكن إدخال سلفوناميد 5 قبل إجراء تفاعل ربط هالوجين ‎halogen‏ وأمين ‎amine‏ فى مخطط التفاعل 1؛ أو يمكن إدخال سلفوناميد ‎sulfonamide‏ بعد إجراء تفاعل ربط هالوجين وأمين دون إدخال سلفوناميد ‎.sulfonamide‏ ‏تتضمن المذيبات المتوفرة فى مخطط ‎sel 1 Je tal)‏ 4 ولكن لا تقتصر على ‎dag‏ الخصوص على 3 كحولات صغرى بما فى ذلك أيزو برويانول ‎isopropanol‏ ؛ ميثانول ‎methanol‏ « إيثانول ‎propanol gly» « ethanol 0‏ » وبيوتاتول ‎butanol‏ ؛ رياعى هيدروفيوران 16178/01010181 ‎dioxane luSsls ¢( THF)‏ ؛ مذيبات إيثر بما في ذلك إيثر ‎ethyl etherdi‏ ؛ 1« 2- ثنائي ميثوكسى إيثان ‎1,2-dimethoxyethane‏ وما ‎de AW eld ald‏ فورماميد
‎(DMF) dimethylformamide‏ ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎«(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ كلوريد ميثيلين ‎Al « methylene chloride‏ كلورو إيثان ‎waterel ¢ dichloroethane‏ « أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ « بنزين سلفونات ‎benzene sulfonate‏ « تولوين سلفونات , ‎toluene sulfonate‏ ؛ كلورو بنزين سلفونات ‎chlorobenzene sulfonate‏ ؛ زبلين سلفونات ‎xylene sulfonate 5‏ ؛ أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ ؛ فينيل أسيتات 01160/18061816 « فينيل بروييونات ‎phenylpropionate‏ ؛ فينيل ‎phenylbutyratec in‏ » سترات 011:81 ؛ لاكتات ‎lactate‏ ؛ هيدروكسى بيوتيرات ‎hydroxybutyrate‏ ¢ جليكولات ©181ا260ا9 ؛ مالات ‎malate‏ ‎٠»‏ طرطرات ‎tartrate‏ ؛ ميثان سلفونات ‎methane sulfonate‏ ؛ برويان سلفونات ‎propane‏ ‎naphthalene—1-sulfonate liseli -1- (ul ¢ sulfonate‏ ؛ نافثالين -2- سلفونات ‎naphthalene-2-sulfonate 10‏ » مانديلات 01180061816 » أسيتونيتزيل ‎acetonitrile‏ وما ‎ald‏ ذلك والتى يمكن استخدامها بمفردها أو بصورة مشتركة بهذه الطريقة. يتم استخدام مذيب كحول صغير في ‎J‏ لاختراع الحالي ¢ ولكن لا يقتصر عليه . بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحضير المركب الذي تمثله الصيغة 1 وفقاً للاختراع ‎Cuno Mall‏ تكون 41 عبارة عن ‎(NH2‏ بواسطة طريقة التحضير التي تشتمل على خطوة تفاعل مركب تمثله الصيغة 4 ومركب تمثله الصيغة 3 لتحضير مركب تمثله الصيغة 5 (الخطوة 1)؛ خطوة اختزال المركب الذي تمثله الصيغة 5 الذي تم الحصول عليه فى الخطوة 1 أعلاه من خلال تفاعل اختزال لتحضير مركب تمثله الصيغة 6 (الخطوة 2)؛ 0 خطوة تفاعل المركب الذي تمثله الصيغة 6 الذي تم الحصول عليه في الخطوة 2 أعلاه مع مركب ‎alia‏ الصيغة 8 (الخطوة 3)؛ و
— 8 2 — خطوة ‎Je las‏ المركب الذي تمثله الصيغة 8 الذي تم الحصول عليه فى الخطوة 3 أعلاه لتحضير المركب الذي ‎alia‏ الصيغة 1 (الخطوة 4)؛ على النحو الموضح في مخطط التفاعل 2: [مخطط التفاعل 2] ا ‎AR 8 ts]‏ ‎Re‏ أ الاي فين م ‎Hy A‏ خطوة ¥ اا هايح خطوة . 1 ‎Hah‏ 0 حبك ب ‎Yd RW‏ 3 <> 8 8 * 4 ام شيل اق ارام من يحص 0 ل ‎i: Ce‏ ا 1 ِ 8 ا 8 8 اوس ل 1 8 ‎LT‏ امسر > - ‎Ih SE [ET i" =n‏ ‎TE Te‏ اده ددا خطوة * ار هد اح ‎NN oy‏ لبي ‎Fg‏ & يطل اع ‎Tae‏ ا #8 8 ‎BN‏ ‏5 ‎oe‏ ‏حم ‎{H et.Cy‏ م الخصة ] في ‎٠ 5«R4 (R3 (R2‏ ترد كما تم تعريفها في الصيغة 1 أعلاه؛ ‎X‏ عبارة عن هالوجين؛ و ‎PG‏ عبارة عن مجموعة حماية أمين تُختار من المجموعة التي تتكون من +- بيوتيل أوكسي كربونيل ‎(Boe) t-butyloxycarbonyl‏ كريوينزيل أوكسى ‎((Cbz) carbobenzyloxy‏ 9- فلورينيل ميثيل أوكسى كربونيل ‎«(Fmoc) 9-fluorenylmethyloxycarbonyl‏ أسيتيل ‎«(Ac) acetyl‏ بنزويل ‎(Bz) benzoyl‏ بنزيل ‎(Bn) benzyl‏ م- ميتوكسي بنزيل ‎p-methoxybenzyl‏ ‎(PMB)‏ 3 4-ثنائي ميثوكسي بنزيل ‎«(DMPM) 3,4-dimethoxybenzyl‏ م- ‎Sse‏ ‏فينيل ‎(PMP) p-methoxyphenyl‏ توسيل ‎(Ts) tosyl‏ 2 2 2- ثلاثي كلورو إيتوكسي كريونيل ‎¢(Troc) 2,2,2~-trichloroethoxycarbonyl‏ 2- ثلاثي ميثيل سيليل إيثتوكسي كريونيل ‎dls «(Teoc) 2-trimethylsilylethoxycarbonyl 5‏ أوكسى كريونيل ‎aryloxycarbonyl‏ ‎.(Alloc)‏
‎Lad‏ يلي في هذا الطلب؛ يتم وصف طريقة التحضير يمثلها مخطط التفاعل 2 أعلاه بالتفصيل. في طريقة التحضير التي يمثلها مخطط التفاعل 2 أعلاه ‎dy‏ للاختراع ‎call‏ تكون الخطوة 1 أعلاه ‎Ble‏ عن خطوة تفاعل مركب تمثله الصيغة 4 ومركب تمثله الصيغة 3 لتحضير مركب تمثله الصيغة 5. على ‎dag‏ التحديد؛ تكون عبارة عن خطوة تفاعل هالوجين من مركب تمثله الصيغة 4 وأمين أولي من مركب تمثله الصيغة 3 لتشكيل مركب تمثله الصيغة 5. لا يُعد التفاعل من الخطوة 1 أعلاه مقيداً على ‎dag‏ الخصوص إذا كانت ظروف التفاعل ‎Ble‏ عن ظروف يتم بموجبها تشكيل رابطة أمين بواسطة ربط هالوجين وأمين. يستخدم الاختراع الحالي ظروف حمض» ويكون الحمض المستخدم في الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ عبارة ن حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 0 تتضمن المذيبات المتوفرة في الخطوة 1 أعلاه؛ ولكن لا تقتصر على ‎dng‏ الخصوص على كحولات صغرى بما في ذلك أيزو برويانولا1500100810 ؛ ميثانول ‎methanol‏ ؛ إيثانول ‎ethanol‏ « برويانول ‎0100800١‏ » وبيوتانول ‎butanol‏ ؛ ‎¢(THF) tetrahydrofurang,sés ne eb,‏ دايوكسان ‎dioxane‏ ؛ مذيبات إيثر ‎Le‏ في ذلك إيثر إيثيل إيثر إيثيل ‎ethyl ether‏ « 1« 2- ثنائي ميثوكسي إيثان ‎wld Ly 1,2-dimethoxyethane‏ ذلك؛ ثنائي ميثيل فورماميد ‎SUS (DMF) dimethylformamide 15‏ ميثيل سلفوكسيد ‎«(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ )»؛ كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ « ثنائي كلورو إيثان ‎water: « dichloroethane‏ أسيتونيتريل ‎٠» acetonitrile‏ بنزين سلفونات ‎benzene sulfonate‏ , تولوين سلفونات , ‎toluene sulfonate‏ ؛ كلورو بنزين سلفونات501/00816 ‎(ply « chlorobenzene‏ سلفونات ‎xylene sulfonate‏ ؛ أسيتات إيثيل ‎Jud « ethyl acetate‏ أسيتات1806181©6/ا01610-؛ فينيل 0 بروبيونات ‎phenylpropionate‏ « فينيل ‎phenylbutyratecyiy‏ سترات ‎citrate‏ ؛ لاكتات 156 ؛ هيدروكسي بيوتيرات هيدروكسي بيوتيرات ‎hydroxybutyrate‏ » جليكولات ‎glycolate‏ ‏» مالات ‎malate‏ « طرطرات ‎tartrate‏ ؛ ميثان سلفونات ‎methane sulfonate‏ برويان سلفونات ‎propane sulfonate‏ ؛ نافثالين -1- سلفونات ‎naphthalene—-]1-sulfonate‏ « نافثالين -2- سلفونات ‎naphthalene—2-sulfonate‏ » مانديلات ‎«mandelate‏ أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏
— 0 3 — وما شابه ذلك» يمكن استخدامها بمفردها أو بصورة مشتركة بهذه الطريقة. يتم استخدام مذيب كحول صغير في ا لاختراع الحالي ¢ ولكن لا يقتصر عليه . في طريقة التحضير التي يمثلها مخطط التفاعل 2 أعلاه وفقاً للإختراع ‎call‏ تكون الخطوة 2 أعلاه عبارة عن خطوة اختزال المركب الذي تمثله الصيغة 5 الذي تم الحصول عليه في الخطوة 1 أعلاه من خلال تفاعل اختزال لتحضير مركب ‎alia‏ الصيغة 6. على ‎dag‏ التحديد» تكون عبارة عن خطوة اختزال نيترو من مركب تمثله الصيغة 5 إلى أمين أولي من خلال تفاعل اختزال لتشكيل مركب تمثله الصيغة 6. يمكن تنفيذ ‎J dela‏ لاختزال بواسطة الطريقة المعروفة بصورة عامة . في طريقة التحضير يمثلها مخطط التفاعل 2 أعلاه وفقاً للاختراع ‎Mall‏ تكون الخطوة 3 أعلاه 0 عبارة عن خطوة تفاعل المركب الذي تمثله الصيغة 6 الذي تم الحصول عليه في الخطوة 2 أعلاه مع مركب تمثله الصيغة 7 لتحضير مركب تمثله الصيغة 8. على ‎dag‏ التحديد؛ تكون ‎Ble‏ عن خطوة تفاعل أمين أولي من مركب تمثله الصيغة 6 مع كلورو من +- بيوتيل كلورو سلفونيل كريامات ‎tert-butyl chlorosulfonylcarbamate‏ يمثله الصيغة 7 لتشكيل مركب تمثله الصيغة 8 يتم فيها إدخال مجموعة سلفونيل ‎sulfonyl‏ . 5 في هذه الحالة؛ يمكن استخدام المركب الذي تمثله الصيغة 7 أعلاه إما بواسطة الشراء كمنتج متوفر تجارياً أو بواسطة التحضير بواسطة الطريقة المعروفة بصورة عامة . في الاختراع الحالي» يتم تحضيره بواسطة استخدام كلورو سلفونيل أيزو سيانات ‎chlorosulfonyl‏ ‎isocyanate‏ و]-بيوتانول ‎t-butanol‏ ؛ ولكن لا يقتصر عليه. تتضمن المذيبات المتوفرة في الخطوة 3 أعلاه؛ ولكن لا تقتصر على وجه الخصوص على؛ كحولات صغرى بما فى ذلك أيزو برويانول ‎isopropanol‏ ¢ ميثانول ‎methanol‏ « إيثانول ‎ethanol‏ « بروياتول ‎propanol‏ ؛ وبيوتاتول ‎butanol‏ ؛ ‎el)‏ هيدروفيوران ‎¢(THF) tetrahydrofuran‏ دايوكسان ‎dioxane‏ ؛ مذيبات إيثر ‎Lo ether solvents‏ فى ذلك إيثر ‎ethyl ether Ji)‏ ؛ 1« ‎Sl -2‏ ميثوكسى إيثان ‎1,2-dimethoxyethane‏ .وما ‎ald‏ ذلك؛ ثنائى ميثيل فورماميد ‎(DMF) dimethylformamide‏ ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎«((DMSO)dimethyl sulfoxide‏
كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ « ثنائي كلورو إيثان 010010:061186 ‎«sls‏ أسيتونيتريل 016 + بنزين سلفونات ‎benzene sulfonate‏ « تولوين سلفونات ‎toluene sulfonate‏ ؛ كلورو بنزين سلفونات ‎chlorobenzene sulfonate‏ « زبلين سلفونات ‎Xylene sulfonate‏ « أسيتات إيثيل ‎Jud ¢ ethyl acetate‏ أسيتات 00607/18061816 + فينيل بروبيونات ‎phenylpropionate 5‏ ؛ فينيل بيتيرات ‎phenylbutyrate‏ « سترات ‎citrate‏ ¢ لاكتات ‎lactate‏ ؛ هيدروكسي بيوتيرات ‎hydroxybutyrate‏ ؛ جليكولات ‎glycolate‏ ؛ مالات ‎malate‏ « طرطرات ‎tartrate‏ ميثان سلفونات ‎methane sulfonate‏ « برويان سلفونات ‎propane sulfonate‏ « نافثالين -1- سلفونات ‎ naphthalene-]1-sulfonate‏ تافثالين -2- سلفونات ‎naphthalene—2-sulfonate‏ ؛ مانديلات ‎mandelate‏ « أسيتونيتريل ‎Lg acetonitrile‏ شابه
10 ذلك؛ الذي يمكن استخدامه بمفردها أو بصورة مشتركة بهذه الطريقة. في طريقة التحضير التي يمثلها مخطط التفاعل 2 أعلاه وفقاً للاختراع الحالي؛ تكون الخطوة 4 أعلاه عبارة عن خطوة تفاعل المركب الذي تمثله الصيغة 8 الذي تم الحصول عليه في الخطوة 3 أعلاه لتحضير المركب الذي تمثله الصيغة 1. على ‎dng‏ التحديد؛ تكون عبارة عن خطوة نزع الحماية من مجموعة حماية أمين مرتبطة بأمين من سلفونيل في المركب الذي تمثله الصيغة 8 للحصول
على مركب تمثله الصيغة 1. يمكن تنفيذ تفاعل نزع الحماية بواسطة استخدام ظروف تفاعل نزع حماية تقليدي. يستخدم الاختراع الحالي ظروف ‎(pass‏ ويمكن استخدام حمض هميدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎acid‏ ؛ حمض كبريتيك ‎sulfuric acid‏ « حمض ‎lw‏ سلفونيك ‎methanesulfonic acid‏ « حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ بمثابة الحمض .
0 بالإضافة إلى ‎old‏ تتضمن المذيبات المتوفرة في التفاعل المذكور أعلاه ‎ely‏ هيدروفيوران ‎«tetrahydrofuran‏ دايوكسان ‎dioxane‏ ؛ ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ؛ مذيبات إيثر ‎ether solvents‏ ؛ مثل 1 2- ثنائي ميثوكسي إيثان ‎1,2-dimethoxyethane‏ وما شابه ذلك؛ مذيبات هيدروكريون عطرية ‎aromatic hydrocarbon solvents‏ « مثل بنزين ‎benzene‏ ‎٠»‏ تولوين ‎toluene‏ ؛ زيلين ‎Xylene‏ وما شابه ذلك؛ مذيبات كحول ‎alcohol solvents‏ ؛ ‎Jie‏
ميثانول ‎٠ methanol‏ إيثانول ‎ald Ly ethanol‏ ذلك؛ ‏ ثنائي ميثيل فورماميد ‎(DMF) dimethylformamide‏ ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ « أسيتونيتريل ‎«acetonitrile‏ ماء وما شابه ‎cll‏ والتي يمكن استخدامها بمفردها أو بصورة مشتركة بهذه الطريقة. علاوة على ذلك»؛ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية للوقاية من السرطان أو علاجه؛ تحتوي على المركب الذي تمثله الصيغة 1 أيزومر ضوئي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط. في هذه الحالة؛ يتم اختيار السرطان من واحدة أو أكثر من المجموعات التي تتكون من الورم المخاطي ‎ISH‏ سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد؛ ورم أرومي كبدي؛ سرطان الكبد؛ سرطان
الغدة الدرقية ‎thyroid cancer‏ » سرطان القولون 8006© ‎colon‏ ¢ سرطان الخصية ‎testis‏ ‎leukemia «cancer‏ سرطان ‎WAY‏ القاعدية ‎basal cell carcinoma‏ ؛ سرطان المبيض
« epithelial ovarian cancer ‏الظهاري‎ 10
ورم منوي مبيضي ‎Ovarian seminoma‏ ؛ سرطان الثدي الذكري ‎male breast cancer‏ « سرطان ‎brain cancerzall‏ ؛ ورم نخامي حميد ‎pituitary adenoma‏ »_الورم النخاعي المتعدد ‎«multiple myeloma‏ سرطان المرارة ‎gallbladder cancer‏ ؛ سرطان الأوعية الصفراوية ‎ccholangiocarcinoma‏ سرطان القولون والمستقيم ‎colorectal cancer‏ ؛ سرطان الدم النخاعي
5 المزمن ‎chronic myeloid leukemia‏ ؛ سرطان الدم النخاعي الليمفاوي المزمن ‎chronic‏ ‎«lymphocytic leukemia‏ » ورم أرومي شبكي ‎retinoblastoma‏ ؛ ورم ميلانين مشيموي ‎«choroidal melanoma‏ سرطان أمبولة فاتر ‎ampullar of vater cancer‏ « سرطان المثانة
‎bladder cancer‏ سرطان بريتوني ‎peritoneal cancer‏ ؛ سرطان الغدة جار الدرقية ‎parathyroid cancer‏ سرطان الغدة الكظرية ‎adrenal cancer‏ ؛ سرطان تجويف الأنف
‎1858١ and paranasal cavity cancer | 0‏ سرطان الرئة غير صغير الخلايا ‎non-small‏ ‎lung cancer‏ اال68»؛ سرطان اللسان ‎LAN lays + tongue cancer‏ النجمية 738 سرطان الرثة صغير الخلايا ‎small cell lung cancer‏ ؛ سرطان الدماغ عند ‎pediatric brain cancer uly!‏ ؛ ليمفوما عند الأطفال ‎pediatric lymphoma‏ ¢ سرطان الدم عند الأطفال ‎pediatric leukemia‏ » سرطان الأمعاء الدقيقة ‎small intestine cancer‏ « 5 ورم سحائي ‎meningioma‏ ؛ سرطان المريء ‎esophageal cancer‏ « ورم دبقي ‎glioma‏ ؛؛
سرطان الحوض الكلوي ‎renal pelvis cancer‏ ؛ سرطان الكلى ‎renal cancer‏ سرطان القلب ‎cheart cancer‏ سرطان الاثني عشر ‎duodenal cancer‏ « سرطان الأنسجة الرخوة الخبيثة ‎«malignant soft tissue cancer‏ سرطان العظام ‎malignant bone cancercwall‏ , سرطان الغدد الليمفاوية الخبيثة ‎malignant lymphoma‏ « ورم الظهارة المتوسطة الخبيث ‎cmalignant mesothelioma 5‏ سرطان الجلد الخبيث ‎malignant melanoma‏ ؛ سرطان العين ‎eye cancer‏ ؛ سرطان الفرج ‎vulvar cancer‏ « سرطان الحالب ‎ureteral cancer‏ « سرطان الإحليل ‎urethral cancer‏ ؛ سرطان الموقع الأساسي غير المعروف ‎cancer of‏ ‎cunknown primary site‏ ليمفومة معدية ‎gastric lymphoma‏ ؛ سرطان المعدة ‎gastric‏ ‎«cancer‏ شبيه سرطان المعدة ‎gastric carcinoid‏ ؛ ورم سدوي معدي معوي ‎gastrointestinal‏ ‎stromal tumor | 0‏ ورم ‎Wilms” tumor jab‏ « سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ ساركوما ‎lay sarcoma‏ القضيب ‎penile cancer‏ « سرطان البلعوم ‎pharyngeal cancer‏ « سرطان مشيمي حملي ‎gestational choriocarcinoma‏ « سرطان عنق الرحم ‎cervical‏ ‎8006٠‏ سرطان بطانة الرحم ‎endometrial cancer‏ « ساركوما ‎uterine sarcomas‏ « سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ سرطان العظم ‎metastatic bone cancer \Laill‏ « 15 سرطان الدماغ النقيلي ‎Metastatic brain cancer‏ « سرطان ‎mediastinal cancer _iais‏ « سرطان المستقيم ‎rectal cancer‏ « ؛ سرطان المهبل ‎Vaginal cancer‏ ¢ سرطان العمود الفقري ‎spinal cancer‏ ¢ ورم الظهارة الدهليزي ‎schwannoma vestibular‏ سرطان البنكرياس ‎cancer‏ 08006816 سرطان الغدة اللعابية ‎salivary gland cancer‏ ؛ ساركوما كابوزي ‎«Kaposi's sarcoma‏ مرض باجيت ‎disease‏ 080615 سرطان اللوزتين ‎tonsillar‏ ‎cancer | 0‏ « سرطان ‎WAN‏ الحرشفية ‎squamous cell cancer‏ سرطان الغدة الرثوي ‎cadenocarcinoma of lung‏ سرطان الرئة ‎dung cancer‏ سرطان الخلية الحرشفية في الرئة ‎csquamous cell lung cancer‏ سرطان الجلد ‎¢skin cancer‏ سرطان الشرج ‎«anal cancer‏ سركوما عضلية مخططة ‎rhabdomyosarcoma‏ سرطان الحنجرة ‎laryngeal cancer‏ سرطان ‎«pleura cancer ual‏ وسرطان الغدة الصعترية ‎thymic cancer‏ ويمكن ان يكون السرطان مع طفرة تم التعبير عنها على واحدة أو أكثر من المجموعات التي تتكون من ‎ALK (EGFR‏ ‎.PLK4 4 KIT JAK3 (FLT3 (FAK‏
في هذه الحالة؛ يمكن أن تكون طفرة ‎EGFR‏ عبارة عن واحدة أو أكثر من المجموعة التي تتكون من 06119 ‎EGFR (EGFR del19/T790M/C797S (EGFR del19/T790M (EGFR‏ ‎.EGFR L858R/TT90M/CT97S 5 (EGFR L858R/T790MS (L858R‏ في هذه الحالة؛ يمكن أن تكون طفرة ‎FLT3‏ عبارة عن واحدة أو أكثر من المجموعة التي تتكون من ‎FLT3(ITD) (FLT3(D835Y) FLT3(D835V) FLT3(D835H) 5‏ ‎(FLT3(N841l) (FLT3(K663Q) FLT3(ITD,F691L) (FLT3(ITD,D835V)‏ و ‎FLT3(R834Q)‏ ‎(Sa‏ استخدام تركيبة صيدلانية للوقاية من سرطان أو معالجته؛ تحتوي على المركب الذي تمثله الصيغة 1؛ أيزومر ضوئي منه؛ أو الملح المقبول صيدلانياً منه كمكون نشط إما عن طريق الإعطاء 0 كعامل علاجي فردي أو عن طريق الإعطاء بصورة مشتركة مع عامل آخر مضاد للسرطان قيد الاستخدام. يمكن أن تعزز تركيبة صيدلانية للوقاية من السرطان أو معالجته؛ تحتوي على المركب الذي تمثله الصيغة 1؛ أيزومر بصري منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط من تأثير مضاد للسرطان عن طريق الإعطاء بصورة مشتركة مع عامل مضاد للسرطان. يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 من الاختراع الحالي تأثير مثبط لنشاط ‎EGFR‏ ضعيف ‎Ga‏ ‏على ‎EGFR‏ من النوع ‎ll‏ وقدرة تثبيطية مرتفعة ‎Galil‏ على طفرة ‎(EGFR‏ وبصفة خاصة قدرة تثبيطية مرتفعة على 67975 ‎EGFR L858R/ T790M/ EGFR del19/ T790M/‏ 385 والتي تكون عبارة عن طفرة ثلاثية (انظر المثال التجريبي رقم 1 والجدول رقم 4( يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 من الاختراع الحالي قدرة تثبيطية مرتفعة انتقائيًا على طفرة 0 2658 في سلالة خلية ‎F3‏ /88؛ وبصفة خاصة قدرة تثبيطية مرتفعة على 06119 ‎EGFR‏ وهي عبارة عن طفرة فردية (انظر المثال التجريبي 2 والجدول 5). يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 من الاختراع الحالي قدرة تثبيطية فائقة بشكل انتقائي على كيناز مرتبط بالسرطان؛ بصفة خاصة كيناز 3 ‎FLT‏ وهو عبارة عن كيناز مرتبط بأورام دموية خبيثة؛ وقدرة تثبيطية مرتفعة على ‎FLT3‏ من النوع البري» كذلك» ‎(FLT3(D835V) (FLT3(D835H)‏
‎FLT3(ITD,F691L) ~~ (FLT3(ITD,D835V) (FLT3(ITD) (FLT3(D835Y)‏ ‎FLT3(R834Q) (FLT3(N841I) (FLT3(K663Q)‏ والتي تكون عبارة عن صور طفرة (انظر المثال التجريبي 3 والجدول 6). يمكن ملاحظة أن المركب الذي تمثله الصيغة 1 من الاختراع الحالي يُظهر قابلية للحياة منخفضة للخلية على سلالة خلية 67975 ‎F3 Dell9/ T790M/‏ /88 مع طفرة ‎EGFR‏ ثلاثية عند إعطاؤه بمفرده عن عقار تقليدي؛ ويظهر قابلية للحياة منخفضة للخلية بشكل ملحوظ عند إعطائه بصورة مشتركة مع عقار تقليدي عنها عند إعطاءه بمفرده؛ وبالتالي؛ يُظهر قدرة فائقة على موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية على سلالة خلية مع طفرة ‎EGFR‏ ثلاثية حتى عند إعطائه بمفرده؛ وكذلك؛ يُظهر ‎il‏ مرتفع مضاد للسرطان بشكل ملحوظ عند إعطائه بصورة مشتركة مع عقار 0 تقليدي. على ‎dag‏ الخصوص» يمكن ملاحظة أن المركب الذي ‎alias‏ الصيغة 1 من الاختراع الحالي يوضح قابلية ‎shall‏ منخفضة للخلية بنسبة 9620 على الأقل عنها عند إعطاء بريجاتينيب؛ الذي ‎Jie‏ العقار التقليدي قيد الاستخدام» بصورة مشتركة مع عقار ‎coulis‏ وبالتالي يوضح تأثير فائق مضاد للسرطان عن بريجاتينيب 00988010(انظر المثال التجريبي 4 والأشكال 1 إلى 4) يمكن ملاحظة أن المركب الذي ‎alia‏ الصيغة 1 من الاختراع الحالي يظهر نشاطًا يعتمد على 5 التركيز في ‎PAKT pERK‏ 056 وهو عبارة عن إشارة ‎EGFR‏ فرعية؛ حتى عند إعطائه بمفرده؛ وكذلك؛ يُظهر نشاطً فائقاً عند إعطاء بصورة مشتركة مع عقار تقليدي. على ‎dag‏ الخصوص؛ يمكن ملاحظة أن المركب الذي تمثله الصيغة 1 من الاختراع الحالي يُظهر ‎Wali‏ فائقاً عنها عند إعطاء بريجاتينيب 00981010 ؛ وهو عبارة عن عقار تقليدي قيد الاستخدام» بصورة مشتركة مع عقار تقليدي؛ وبالتالي؛ يُظهر تأثير فائق مُضاد للسرطان عن بريجاتينيب ‎kibrigatinib‏ المثال 0 التجريبي 4 والأشكال 5 إلى 7). لذلك؛ يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 ‎hy‏ للاختراع الحالي قدرة تثبيطية مرتفعة على طفرة ‎(EGFR‏ وبالتالي» يمكن استخدامه بفعالية لعلاج السرطان مع طفرة ‎(EGFR‏ مثل 08119 ‎(EGFR‏ ‎EGFR (EGFR L858R (EGFR del19/T790M/C797S EGFR del19/T790M‏ ‎EGFR L858R/T790M/CT97S (L858R/TTOOMS‏ وما شابه ذلك. على ‎dag‏ الخصوص؛ 5 يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 ‎Gy‏ للاختراع الحالي قدرة تثبيطية فائقة بشكل ملحوظ على
‎EGFR del19/ TT90M/ 5‏ أو 7975© ‎(EGFR L858R/ T790M/‏ وهو عبارة عن طفرة ثلاثية؛ وبالتالي» يمكن استخدامه بشكل فعال لعلاج السرطان مع ‎EGFR del19/ TTO0M/‏ أ ‎.EGFR L858R/ T790M/ C797S‏ بالإضافة إلى ذلك؛ يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 وفقًا للاختراع الحالي قدرة تثبيطية مرتفعة 5 على 3 ‎FLT‏ وطفرة ‎«aw‏ مثل ‎«FLT3(D835Y) (FLT3(D835V) FLT3(D835H)‏ ‎«FLT3(K663Q) (FLT3(ITD,F691L) FLT3(ITD,D835V) FLT3(ITD)‏ ‎(FLT3(N841)‏ أو ‎(FLT3(R834Q)‏ ويالتالي؛ يمكن استخدامه بشكل فعال لعلاج السرطان المرتبط بنشاط 3 ‎FLT‏ أو صورة طفرة من 3 ‎FLT‏ وبصفة خاصة ورم دموي خبيث ‎hematologic‏ ‎malignancy‏ . بالإضافة إلى ذلك؛ يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 ‎Gy‏ للاختراع الحالي تأثيرًا تأزريًا عند إعطائه بصورة مشتركة مع عقار تقليدي؛ وبالتالي؛ يمكن استخدامه بفعالية عند إعطائه بصورة مشتركة مع عقار تقليدي. يمكن إعطاء المركب الذي تمثله الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه في صيغ مختلفة عن طريق الفم وبالحقن عند الإعطاء السريري. يتم تحضيره باستخدام مواد مخففة ‎diluents‏ أو سواغات ‎excipients 5‏ ؛ مثل مواد ‎«fillers Lk‏ عوامل إكساب قوام ‎«bulking agents‏ مواد رابطة ‎binders‏ » عوامل ترطيب ‎wetting agents‏ ¢ عوامل تشتيت ‎disintegrating agents‏ ؛ خوافض توتر سطحي ‎surfactants‏ وما ‎legals‏ والتي تُستخدم عموماً في التشكيل. تشتمل الصيغ الصلبة للإعطاء عن طريق الفم على أقراص؛ حبوب؛ مساحيق؛ حبيبات؛ كبسولات وما شابه ذلك. يتم تحضير هذه الصيغ الصلبة عن طريق خلط واحد أو أكثر من السواغات على الأقل؛ على سبيل 0 المثال؛ النشاء كريونات كالسيوم ‎calcium carbonate‏ ؛ سكروز ‎sucrose‏ أو اللاكتوز ‎lactose‏ ‏؛ جيلاتين ‎gelatin‏ وما شابه ذلك مع واحد أو أكثر من المركبات. علاوة على ‎ell‏ بالإضافة إلى السواغات البسيطة؛ يتم أيضًا استخدام مواد مزلفة ‎(ie‏ ستيارات مغنيسيوم ‎lily‏ وما شابه. تتضمن الصور السائلة للإعطاء عن طريق الفم معلقات ومحاليل عن طرق الفمو؛ مستحلبات وأشرية وما شايه ذلك. بالإضافة إلى المواد المخففة البسيطة؛ ‎Jie‏ الماء والبارافين السائل ‎liquid paraffin‏ ¢ 5 الذي يستخدم بصورة شائعة؛ يمكن إدراج سواغات مختلفة؛ على سبيل المثال عوامل ترطيب» عوامل
تحلية؛ عوامل عطرية؛ ومواد حافظة وما شابه ذلك. تتضمن صيغ الإعطاء بالحقن الوريدي محاليل مائية معقمة؛ مذيبات غير مائية؛ معلقات ومستحلبات. ‎So‏ استخدام بروبيلين جليكول ‎Propylene glycol‏ « بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ ؛ زيوت نباتية ‎vegetable‏ ‎Jie ¢ oils‏ زبت الزبتون؛ إستر قابل للحقن؛ مثل إيثيل أوليات ‎ethyl oleate‏ وما شابه ذلك كمذيبات غير مائية؛ وتعليق المذيبات. يمكن إعطاء تركيبة صيدلانية تحتوي على المركب الذي تمثله الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً ‎di‏ كمكون ‎dali‏ بالحقن ويتم الإعطاء بالحقن بواسطة طرق تسريب ‎Gall‏ تحت الجلد ‎subcutaneous injection‏ ؛ الحقن في الوريد ‎«intravenous injection‏ الحقن داخل العضل ‎intramuscular injection‏ أو الحقن ‎Jala‏ الصدر ‎intrathoracic injection‏ . في هذه الحالة؛ لتشكيل صيغ الإعطاء عن طريق الحقن؛ يتم خلط المركب الذي تمثله الصيغة 1 أو الملح المقبول صيدلانياً منه مع عامل تثبيت أو محلول منظم في الماء لتحضير محلول أو معلق؛ ‎(Sag‏ تصنيعه في صور ‎Bang‏ جرعة أمبول أو قنينة. يمكن تعقيم التركيبة و/ أو احتوائها على مواد حافظة؛ عوامل تثبيت؛ عوامل ترطيب؛ عوامل إسراع استحلاب؛ مواد مساعدة؛ مثل أملاح و/ أو محاليل منظمة لتنظيم الضغط الأسموزي وما شابه ذلك»؛ وغيرها من المواد المفيدة ‎(ladle‏ ومكن 5 تشكيلها وفقًا لطريقة تقليدية من طرق ‎halal‏ التحبيب؛ أو التغليف. تتضمن الصيغ الخاصة بالإعطاء عن طريق الفم؛ على سبيل ‎(JE‏ أقراص؛ حبوب؛ كبسولات صلبة/ رخوة؛ محاليل؛ معلقات؛ مستحلبات؛ أشرية؛ حبيبات» إكسيرات» أقراص طبية وما شابه ذلك. تحتوي هذه الصيغ؛ بالإضافة إلى المكون النشطء على مواد مخففة ‎le)‏ سبيل المثال؛ لاكتوز ‎«lactose‏ دكستروز ‎sucrose jy Su « dextrose‏ « مانيتول ‎mannitol‏ « سوربيتول ‎sorbitol 0‏ ؛ سليولوز ‎cellulose‏ ¢ و/ أو جليسين ‎glycine‏ ؛ مواد مزلقة ‎glidants‏ على سبيل ‎(JU‏ سيليكا ‎silica‏ ؛ تلك ‎tale‏ ؛ حمض ستيريك ‎stearic acid‏ ومغنيسيوم ‎magnesium‏ ‏أو ملح الكالسيوم ‎calcium‏ منه؛ و/ أو بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ يمكن أن تحتوي الأقراص على مواد رابطة؛ ‎Jie‏ سيليكات ألمنيوم مغنيسيوم ‎magnesium aluminum‏ ‎«silicate‏ عجينة النشا ‎starch paste‏ ¢ جيلاتين ‎«gelatin‏ ميثيل سليولوز ‎methylcellulose 5‏ ؛ كريوكسي ميثيل سليولوز صوديوم ‎carboxymethylcellulose sodium‏
¢ و/ أو بولي فينيل بيروليدين ‎polyvinylpyrrolidine‏ وما شابه ذلك؛ ويمكن أن تحتوي؛ حسب الحاجة؛ على عوامل تفكك؛ مثل نشاء أجار ‎agar‏ حمض الجينيك ‎alginic acid‏ أو ملح صوديوم ‎Ly sodium‏ شابه ذلك أو ‎LDA‏ فوارة و/ أو مواد ‎absorbents dale‏ ؛ مكسبات لون
.sweetening agents ‏وعوامل تحلية‎ » flavoring agents ‏؛ عوامل نكهة‎ colorants ‏بالإضافة إلى ذلك» يوفر الاختراع الحالي غذاء وظيفي صحي للوقاية من السرطان أو تخفيفه؛ يحتوي‎ 5 ‏على المركب الذي تمثله الصيغة 1 أيزومر ضوئي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط.‎ ‏يكون السرطان عبارة عن واحد أو أكثر يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من الورم المخاطي‎ ‏الكاذب» سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد؛ ورم أرومي كبدي؛ سرطان الكبد؛ سرطان الغدة‎ myelodysplastic ‏الدرقية؛» سرطان القولون» سرطان الخصية؛ متلازمة خلل التنسج النخاعي‎ ‏سرطان الشفاة‎ ¢ oral cancer ‏؛ سرطان فمي‎ glioblastoma ‏الاكورم أرومي دبقي‎ 068 10 acute ‏؛ سرطان الدم النخاعي الحاد‎ mycosis fungoides ‏فطار فطراني‎ ¢ clip cancer ‏؛ سرطان‎ acute lymphocytic leukemia ‏سرطان الدم الليمفاوي الحاد‎ «myeloid leukemia epithelial ovarian ‏الظهاري‎ andl ‏؛ سرطان‎ basal cell carcinoma ‏الخلايا القاعدية‎
«cancer « male breast cancer ‏؛ سرطان الثدي الذكري‎ Ovarian seminoma ‏ورم منوي مبيضي‎ 5 ‏»_الورم النخاعي المتعدد‎ pituitary adenoma ‏؛ ورم نخامي حميد‎ brain cancerzall ‏سرطان‎ ‏؛ سرطان الأوعية الصفراوية‎ gallbladder cancer ‏سرطان المرارة‎ «multiple myeloma ‏؛ سرطان الدم النخاعي‎ colorectal cancer ‏سرطان القولون والمستقيم‎ ccholangiocarcinoma chronic ‏؛ سرطان الدم النخاعي الليمفاوي المزمن‎ chronic myeloid leukemia ‏المزمن‎ ‏ورم ميلانين مشيموي‎ ¢ retinoblastoma ‏ورم أرومي شبكي‎ 6 {lymphocytic leukemia 20 ‏سرطان المثانة‎ « ampullar of vater cancer ‏سرطان أمبولة فاتر‎ «choroidal melanoma ‏سرطان الغدة جار الدرقية‎ « peritoneal cancer ‏سرطان بريتوني‎ bladder cancer ‏؛ سرطان تجويف الأنف‎ adrenal cancer ‏سرطان الغدة الكظرية‎ parathyroid cancer non-small ‏ا1858؛ سرطان الرئة غير صغير الخلايا‎ and paranasal cavity cancer ‏الخلايا النجمية‎ lays + tongue cancer ‏سرطان اللسان‎ ccell lung cancer 25
738 سرطان الرثة صغير الخلايا ‎small cell lung cancer‏ ؛ سرطان الدماغ عند ‎pediatric brain cancer uly!‏ ؛ ليمفوما عند الأطفال ‎pediatric lymphoma‏ ¢ سرطان الدم عند الأطفال ‎pediatric leukemia‏ » سرطان الأمعاء الدقيقة ‎small intestine cancer‏ « ورم سحائي ‎meningioma‏ ؛ سرطان المريء ‎esophageal cancer‏ » ورم دبقي ‎glioma‏ « ¢ سرطان الحوض الكلوي ‎renal pelvis cancer‏ سرطان الكلى ‎renal cancer‏ سرطان القلب ‎cheart cancer‏ سرطان الاثني عشر ‎duodenal cancer‏ « سرطان الأنسجة الرخوة الخبيثة ‎«malignant soft tissue cancer‏ سرطان العظام ‎malignant bone cancercwall‏ , سرطان الغدد الليمفاوية الخبيثة ‎malignant lymphoma‏ « ورم الظهارة المتوسطة الخبيث ‎cmalignant mesothelioma‏ سرطان الجلد الخبيث ‎malignant melanoma‏ ؛ سرطان 0 العين ‎eye cancer‏ ؛ سرطان الفرج ‎vulvar cancer‏ « سرطان الحالب ‎ureteral cancer‏ « سرطان الإحليل ‎urethral cancer‏ ؛ سرطان الموقع الأساسي غير المعروف ‎cancer of‏ ‎cunknown primary site‏ ليمفومة معدية ‎gastric lymphoma‏ ؛ سرطان المعدة ‎gastric‏ ‎«cancer‏ شبيه سرطان المعدة ‎gastric carcinoid‏ ؛ ورم سدوي معدي معوي ‎gastrointestinal‏ ‎«stromal tumor‏ ورم وبلمز ‎Wilms” tumor‏ « سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ ساركوما ‎lay sarcoma 15‏ القضيب ‎penile cancer‏ « سرطان البلعوم ‎pharyngeal cancer‏ « سرطان مشيمي حملي ‎gestational choriocarcinoma‏ « سرطان عنق الرحم ‎cervical‏ ‎8006٠‏ سرطان بطانة الرحم ‎endometrial cancer‏ « ساركوما ‎uterine sarcomas‏ « سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ سرطان العظم ‎metastatic bone cancer \Laill‏ « سرطان الدماغ النقيلي ‎Metastatic brain cancer‏ « سرطان ‎mediastinal cancer sais‏ « سرطان المستقيم ‎rectal cancer‏ « ؛ سرطان المهبل ‎Vaginal cancer‏ ¢ سرطان العمود الفقري ‎spinal cancer‏ ¢ ورم الظهارة الدهليزي ‎schwannoma vestibular‏ سرطان البنكرياس ‎(pancreatic cancer‏ سرطان الغدة اللعابية ‎salivary gland cancer‏ « ساركوما كابوزي ‎«Kaposi's sarcoma‏ مرض ‎disease cual‏ 080615 سرطان اللوزتين ‎tonsillar‏ ‎cancer‏ » سرطان ‎WAN‏ الحرشفية ‎squamous cell cancer‏ سرطان الغدة الرئوي ‎adenocarcinoma of lung 5‏ سرطان الرئة ‎dung cancer‏ سرطان الخلية الحرشفية في الرئة ‎csquamous cell lung cancer‏ سرطان الجلد ‎¢skin cancer‏ سرطان الشرج ‎«anal cancer‏
سركوما عضلية مخططة ‎rhabdomyosarcoma‏ سرطان الحنجرة ‎laryngeal cancer‏ سرطان ‎pleura cancercual)‏ ؛ وسرطان الغدة الصعترية ‎thymic cancer‏ ويشكل مفضل أكثرء يمكن أن يكون السرطان ‎Sle‏ عن سرطان مع طفرة على واحدة أو أكثر من المجموعات التي تتكون من ‎.PLK4 4 KIT JAK3 (FLT3 (FAK (ALK (EGFR‏ يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 ‎Gy‏ للاختراع الحالي قدرة تثبيطية مرتفعة على طفرة ‎(EGFR‏ ‏وبالتالي؛ يمكن إضافته إلى الأطعمة الوظيفية الصحية؛ مثل الأطعمة والمشرويات وما شابه ذلك؛ بمثابة تركيبة غذائية وظيفية صحية للوقاية من أو تحسين السرطان» وبصفة خاصة سرطان مع طفرة ‎.EGFR‏ ‏يمكن إضافة المركب الذي تمثله الصيغة 1 ‎Gy‏ للاختراع الحالي إلى الأطعمة كما هو؛ أو يمكن 0 استخدامه مع الأطعمة الأخرى أو المكونات الغذائية؛ ‎Sarg‏ استخدامه بشكل مناسب وفقًا للطرق التقليدية. يمكن تحديد كمية الخلط للمكون النشط بشكل مناسب بناءًا على الغرض من استخدامه (للوقاية منه أو تخفيفه). بصفة عامة؛ يمكن إضافة كمية من المركب في الأطعمة الصحية في 0.1 إلى 90 جزء بالوزن من إجمالي وزن الأطعمة. ومع ذلك؛ يمكن أن تكون الكمية أقل من النطاق المذكور أعلاه في حالة تناوله على المدى الطويل للصحة والنظافة؛ أو للتنظيم الصحي؛ ويمكن 5 أيضًا استخدام المكون النشط بكمية تزيد عن النطاق المذكور أعلاه نظرًا لعدم وجود مشكلة تتعلق للأمان. بالإضافة إلى ذلك» يمكن أن تحتوي تركيبة المشرويات الوظيفية الصحية من الاختراع الحالي؛ بالإضافة إلى المركب المذكور أعلاه كمكون أساسي في النسبة المشار إليهاء على مكونات أخرى غير محدودة بصفة خاصة. يمكن أن تحتوي تركيبة المشروبات الوظيفية الصحية من الاختراع الحالي 0 على عوامل نكهة مختلفة أو كربوهيدرات طبيعية وما شابه ذلك كمكونات إضافية؛ مثل المشروبات التقليدية. تشتمل أمثلة الكريوهيدرات الطبيعية المذكورة أعلاه على السكربات التقليدية؛ ‎Jie‏ السكريات الأحادية؛ على سبيل المثال جلوكوز ‎glucose‏ ؛ فركتوز ‎fructose‏ وما شابه ذلك؛ ثنائي سكاريد ‎disaccharides‏ ¢ على سبيل المثال مالتوز ‎maltose‏ ؛ سكروز ‎sucrose‏ وما شابه ذلك؛ ‎Jie cab Kull‏ دكسترين ‎dextrin‏ ؛ سيكلودكسترين 071010060170 وما شابه ذلك» وكحولات 5 السكر ‎sugar alcohols‏ « مثل زبليتول ‎xylitol‏ » سوربيتول ‎sorbitol‏ » إريثريتول ‎erythritol‏
— 4 1 —
وما شابه ذلك. كعوامل إكساب نكهة بالإضافة إلى تلك الموصوفة أعلاه؛ يمكن استخدام عوامل
النكهة الطبيعية ثوماتين ‎thaumatin‏ ¢ مستخلص ستيفيا ‎stevia extract‏ على سبيل المثال؛
ريباودايوسيد ‎rebaudioside A A‏ ؛ جليسريزين ‎glyeyrrhizin‏ وما شابه وعوامل النكهة التخليقية
سكارين ‎saccharin‏ « أسبارتام ‎Ly aspartame‏ شابه ذلك بفعالية. تتراوح نسبة الكريوهيدرات
الطبيعية ‎Lesacnatural carbohydrate‏ من حوالي 1 إلى 20 جرام لكل 100 ‎aba‏ من تركيبة
‎J‏ لاختراع الحالي « ‎JS‏ مفضل من حوالي 5 إلى 12 جم.
‏علاوة على ذلك»؛ يمكن أن تحتوي تركيبة المشرويات الوظيفية الصحية من الاختراع الحالي؛ بالإضافة
‏إلى تلك المذكورة أعلاه؛ العديد من المواد الغذائية؛ الفيتامينات؛ المعادن (الإلكتروليتات)» عوامل
‏إكساب نكهة؛ مثل عوامل إكساب النكهة التخليقية وعوامل النكهة الطبيعية وما شابه ذلك؛ ومواد 0 ملونة ومعززات (الجبن» الشيكولاتة وما شابه ذلك)؛ الأحماض البكتينية ‎pectic acids‏ وأملاحهاء
‏أحماض ألجينيك ‎alginic acids‏ وأملاحهاء والأحماض العضوية؛ وعوامل إكساب سمك غروية
‏وقائية؛ وعوامل ضبط ‎(PH‏ ومواد مثبتة؛ ومواد حافظة؛ جلسرين؛ كحول؛ وعوامل إشباع بثاني أكسيد
‏الكريون مستخدمة فى المشروبات الغازية وما شابهها. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحتوي تركيبة
‏المشرويات الوظيفية الصحية من ‎١‏ لاختراع الحالي على لب الفاكهة لتحضير عصير الفاكهة الطبيعي 5 مشرويات عصير الفاكهة والمشرويات النباتية.
‏بالإضافة إلى ذلك» يوفر الاختراع الحالي طريقة للوقاية من السرطان أو معالجته؛ تشتمل على خطوة
‏لإعطاء تركيبة صيدلانية أو تركيبة غذائية وظيفية صحية تحتوي على المركب الذي تمثله الصيغة
‏1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه كمكون نشط لخاضع معين بحاجة له.
‏بالإضافة إلى ذلك» يوفر الاختراع الحالي استخدام تركيبة صيدلانية أو تركيبة غذائية وظيفية صحية 0 تحتوي على المركب الذي تمثله الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه في الوقاية من السرطان أو
‏نموذج لاستخدام الاختراع
‎Lad‏ يلي؛ سيتم وصف الاختراع الحالي بالتفصيل من خلال الأمثلة والأمثلة التجريبية.
— 2 4 — ومع ذلك» ستكون الأمثلة التالية والأمثلة التجريبية هي للتوضيح الاختراع الحالي ‎edad‏ ولا تكون محتويات الاختراع الحالي محدود بالأمثلة التالية والأمثلة التجريبية. تم تحضير مركبات المثال 1 و2 وفقًا لمثال التفاعل 1 أدناه. [تفاعل مثال 1] ‎PLN‏ اا ‎AA #8 =‏ ب ° | 0 ف الي لح لي © دا ‎Ege eee HET‏ ‎mks San vee CF CY‏ قاض ‎Se *# 5‏ ‎want‏ ‎RH,‏ ‏5 ‏الذي ‎cad‏ شير ‎R3=H‏ إلى مركب الصيغة 1؛ وتُشير ‎R3=CH3‏ لمركب المثال 2 ‎Jie‏ 1< تحضير ‎-2)-N‏ )68-5 -2- ((2- ميثوكسي ‎d=‏ (ببريدين -4- يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2~((5—chloro-2~((2-methoxy-4-(piperidin-4-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide; 0‏ خطوة 1: تحضير ‎(2))=2)-N‏ 5-ثنائي كلورو بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2~((5—chloro-2~((2-methoxy-4-(piperidin-4-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏تم خلط لا١١-(2-أمينوفينيل)ميثان‏ سلفوناميد ‎N-(2—aminophenyl)methanesulfonamide‏ ‏5 (18.6 مجم؛ 0.1 مللي ‎S245 (Je‏ كلورو بيريميدين ‎2,4,5~trichloropyrimidine‏ ‏)14 ميكرولتر؛ 0.12 ‎Ae‏ مول)؛ 5 ‎DIPEA‏ (ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎diisopropyl ethyl‏ 6 + 38 ميكرولتر» 0.22 مللي مول) مع كحول الأيزوبروبيل ‎isopropyl alcohol‏ )1 مل). تم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه طوال الليل عند 60 م. تم تركيز الخليط المذكور ‎el‏ ‏تحت ضغط منخفض. تم تركيز الراسب بواسطة استشراب العمود الوميضي من هلام السيليكا
‏للحصول على‎ (5:1 (EtOAc/(CH2CI2 silica gel flash column chromatography
N=-(2-((2,5- ‏كلورو بيربميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ يئانث-25((-2(-1١ا‎ ‏مجم؛ مادة صلبة‎ 15) dichloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide .7042 ‏بيضاء اللون) في انتاج من‎ 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.38 (brs, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.05 ‏ل ,ه)‎ - 5 7.5 Hz, 1 H), 7.46-7.37 (m, 2 H), 7.31-7.29 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 3.08 (s, 3 H); LC-MS calcd for 011110012014025 332.0, found 333.0 (M + H+)
Arp) A aS) 2S) YN ems 2 ‏خطوة‎ ‏يل)فينيل )أمينو)بيربميدين -4--يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ ‎N-(2-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(piperidin-4- 0‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏إلى ©-بيوتانول )1 مل) من ل١-(2-((2:5-ثنائي‏ كلورو بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2—-((2,5-dichloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide‏ )5.0 مجم 0.015 ‎(Use Ae‏ وبيوتيل-ثالثي 4-(4-أمينو-3- ‏5 ميثوكسي فينيل)ببريدين -1 - كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(4-amino-3-‏ ‎methoxyphenyl)piperidine-]1-carboxylate‏ )5.0 مجم؛ 0.016 مللي مول) تم إضافة محلول ديوكسان ‎dioxane‏ )0.15 مل؛ 0.012 مللي مول) من 0.08 عياري ‎HCI‏ تم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه طوال الليل عند 95 م. تم تركيز الخليط المذكور أعلاه تحت ضغط منخفض» وتم تنقية الراسب بواسطة 101-0!-التحضيري للحصول على ل١-(2-((5-كلورو-2-‏ ‏0 ((2-ميثوكسي-4- (ببريدين -4-يل)فينيل) أمينو )بيريميدين -4-يل) أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N=‏ ‎(2-((5—chloro—2-((2-methoxy—-4-(piperidin—4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-‏ ‎2.2)4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ مجم؛ مادة صلبة بيضاء اللون) في انتاج من 7030.
IH NMR (500 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.12 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.63-7.60 (m, 1 H), 7.54-7.52 (m, 1 H), 7.41-7.36 (m, 2 H), 6.93 (s, 1
H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.18-3.13 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 2.93-2.88 (m, 1 H), 2.11-2.08 (m, 2
H), 1.95-1.88 (m, 2 H); LC-MS calcd for C23H27CIN6O3S 502.2, found 5 503.2 (M + H+) -4- ‏ميثوكسي - 5 -ميثيل -4- (ببربدين‎ 2)) = 2 5518-5) -2)-N ‏<مثال 22> تحضير‎ ‏)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ drm d= ‏يل)فينيل )أمينو)بيربميدين‎
N-(2~((5—chloro-2~((2-methoxy-5-methyl-4-(piperidin—4- yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 0 ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في مثال 1 أعلاه للحصول على ل١-(2-((5-كلورو -2-((2- ميثوكسي-‎
N=(2- ‏5-ميثيل-4- (ببريدين -4-يل)فينيل) أمينو)بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ ((5—chloro—2—-((2-methoxy—-5-methyl-4—(piperidin—4- 28) yhphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide (%30 ‏مجم؛‎ 5
IH NMR )300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.16 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J - 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.43 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.36 (td,
J=17.381.5Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.91 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.55 (d,
J =12.6 Hz, 2 H), 3.27-3.14 (m, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.00- 1.97 (m, 4 H); LC-MS calcd for C24H29CIN6O3S 516.2, found 516.8 (M 0 + H+) ‏للتفاعل مثال 2 أدناه.‎ Bg 3 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ ]2 ‏[تفاعل مثال‎
— 4 5 — 8 ‏يحب اننا‎ ‏ليت‎ oy i > ‏ضع‎ - Pl
Eg es RET meh ed ‏اها‎ ١ ‏لي خطوة ؟ وخ 8 خطوة‎ egy NE 0" ‏تحضير | ل(18-(2-((5-برومو-2-((2-ميثوكسي-4- (ببريدين-4-‎ <3 Jue ‏)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ drm d= ‏يل)فينيل )أمينو)بيربميدين‎
N-(2~((5-bromo-2~((2-methoxy-4-(piperidin-4- yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 5 ‏خطوة 1: تحضير لا-(2-((5-برومو-2-كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ of N-(2-((5—-bromo-2-chloropyrimidin-4-yljamino)phenyl) methanesulfonamide ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على لا-(2-((5-برومو-‎
N-(2-((5-bromo-2- ‏2-كلورو بيربميدين -4-يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد‎ 0 .)7630 ‏مجم‎ 25) chloropyrimidin—4-yljamino)phenyl)methanesulfonamide 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.35 (s, 1 H), 8.03 (dd, J = 5.3, 1.0 Hz, 1
H), 7.46-7.38 ) 2 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.08 (s, 3 H);
LC-MS calcd for C11H10BrCIN40O28 375.9, found 376.9 (M + H+) 1 Hz 1.0 8.3 - ‏ل‎ «dd) 8.03 ) 1 ¢s) 8.35 § (CDCI3 «MHz 300) NMR 1H 5 3 ‏(5؛‎ 3.08 «(H 1 ‏(5؛‎ 6.57 «(H 1 «m) 7.26-7.31 «(H 2 «m) 7.38-7.46 «(H (H+ + M) 376.9 ‏جد‎ 375.9 C11H10BrCIN4O2S ‏المحسوية ل‎ LC-MS ¢(H -4 - ‏خطوة 2: تحضير ا4١-(2-((5-برومو 2 = ))2 -ميثوكسي -4- (ببريدين‎ ‏)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ drm d= ‏يل)فينيل )أمينو)بيربميدين‎
— 4 6 —
N-(2~((5-bromo-2~((2-methoxy-4-(piperidin-4- yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على لا-(2-((5-برومو-‎ ‏2-((2-ميثوكسي-4-(ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ 5
N-(2~((5-bromo-2~((2-methoxy-4-(piperidin-4- 13) ylphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide (%3T ‏مجمء‎ ‎IH NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.11 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.33-7.21 (m, 3 H), 6.85 (s, 1 H), 6.61 0 (d, J =7.9Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.08-3.01 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.83-2.77 (m, 1 H), 1.99-1.80 (m, 4 H); LC-MS calcd for C23H27BrN6O3S 546.1, found 546.7 (M + H+) ‏للتفاعل مثال 3 أدناه.‎ Bg 4 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ ]3 ‏[تفاعل مثال‎ 5 > 8 : ‏حب ها‎ ‏اا لح‎ TRA ‏بيس‎ ‎CGT ‏عطي‎ wet, FEED MO ey - 1 ‏يذ‎ A Tf | > N ‏م ا‎ ’ 2 -4- ‏ميثوكسي -4- (ببربدين‎ 2) - 2 Se 5))-2)-N ‏<مثال 4> تحضير‎ ‏يل)فينيل )أمينو)بيربميدين -4--يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2-((5-methoxy-2~((2-methoxy-4-(piperidin—4- yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 0
‏خطوة 1: تحضير ل١-(2-((2-كلورو-5-ميثوكسي بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2-((2—chloro—5-methoxypyrimidin—4-yl)amino)phenyl) methanesulfonamide -ورولك-2((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على‎
N-(2-((2-chloro-5- ‏5-ميثوكسي بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ 5 .)768 ‏مجم‎ 6) methoxypyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ‏7.98-7.95ة‎ (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.45 (dd, ‏,هاا 0.6 ,7.9 - ل‎ 1H), 7.38 (td, J =7.4, 1.0 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H); LC-MS calcd for C12H13CIN4O3S 328.0, found 328.9 (M + H+) 0 -4- ‏ميثوكسي -4- (ببربدين‎ 2) - 2 Se 5))-2)-N ‏خطوة 2: تحضير‎ ‏يل)فينيل )أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N—(2—((5—-methoxy-2-((2-methoxy-4—(piperidin—4- yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide ‏.تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على لا-(2-((5-‎ 5 ‏ميثوكسي-2- ((2-ميثوكسي -4- (ببريدين -4-يل )فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو )فينيل)ميثان‎
N—(2—((5—-methoxy-2-((2-methoxy-4-(piperidin—4- ‏سلفوناميد‎ ‎5.5)yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide ‎(%58 ‏مجم؛‎ ‎1H NMR (300 MHz, CD30D) 6 7.87-7.84 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.51- 0 7.45 (m, 2 H), 7.39-7.34 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.55-3.51 (m, 2 H),
— 4 8 — 3.20-3.11 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.94-2.90 (m, 1 H), 2.21-1.90 (m, 4
H); LC-MS calcd for C24H30N604S 498.2, found 498.8 (M + H+) تم تحضير المركب الخاص بمثال 5 ‎Bg‏ للتفاعل مثال 4 أدناه. [تفاعل مثال 4] ات و # ا ‎“$s o% i © 0 a oT‏ سم ‎FE fg pe‏ خطوة ¥ ‎i‏ رعق اخطوة | - ‎NE‏ ‎Te ¥ EN A ty A‏ " مض ‎o.‏ * يود ميا ‎Nps >5 Ji‏ )2 ((2- ((2-ميثوكسي ‎A‏ (يبرازين -1-يل)فينيل)أمينو)-5- (ثلاثي ‏فلورو ميثيل)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2-((2-methoxy-4-(piperazin—1-yl)phenyljamino)-5- ‎(trifluoromethyl)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide ‏خطوة 1: تحضير 1-(2-((2-كلورو-5- (ثلاثي فلورو ميثيل)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان‎ 10 ‏سلفوناميد ‎N-(2-((2-chloro-5—(trifluoromethyl)pyrimidin—4-yljamino)phenyl) ‎methanesulfonamide ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على ل١-(2-((2-كلورو-‏ 5 5-(ثلاثي فلورو ميثيل)بيربميدين -4-يل )أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2-chloro—-5-‏ ‎199) (trifluoromethyl)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl) methanesulfonamide ‏مجمء %18( ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.47 (s, 1 H), 8.23 (brs, 1 H), 7.92 (d, J = ‎7.8 Hz, 1 H), 7.46-7.28 (m, 3 H), 6.27 (br s, 1 H), 3.05 (s, 3 H); LC-MS calcd for C12H10CIF3N402S 366.0, found 366.8 (M + H+) 0
— 4 9 — ‏(ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو)-5-(ثلاثي‎ —4- Sse 2))=2))-2)-N ‏خطوة 2: تحضير‎ ‏فلورو ميثيل)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2~((2-((2—-methoxy-4-(piperidin—4-yl)phenyl)amino)-5- (trifluoromethyl)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide -2((-2((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على‎ 5 ‏مثيل)بيريميدين-4-‎ sph ‏ميثوكسي-4- (ببريدين-4-يل)فينيل)أمينو)-5- (ثلاثي‎
N-(2-((2—((2-methoxy—4-(piperidin—4- ‏يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ yl)phenyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin—4- .)7631 ‏مجم‎ 15) yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 1H NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.38 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 0 7.48 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.42-7.29 (m, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 6.60 (brs, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.49 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 2 H), 3.11 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 2 H), 2.89-2.85 (m, 4 H), 2.04-1.81 (m, 4 H); LC-MS calcd for 024112773816035 536.2, found 536.8 (M + H+) ‏للتفاعل مثال 5 أدناه.‎ Bg 6 ‏"تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ 5 ]5 ‏[تفاعل مثال‎ ‏ادا الح‎ Hy ‏يي‎ BE og AF - ‏الاين‎ EN hy ne Sg td enw A tng IESE A ‏الهاي‎ ١ ‏لماعي خطوة ؟ اليا خطوة‎ 8 # ‏و‎ ‏يحب وذ ل ا‎ ¢ Bere hes io "0 A = omg A ad eee EL visas GL pbs YE OH v3 Ny
— 0 5 — ‎Jue‏ 6< تحضير 4-(4-((5-كلورو-4-((2-(سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2- يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين ‎4-(4—((5-chloro—4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin—-2-‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine;‏ ‏5
خطوة 1: تحضير_بيوتيل-ثالثي 4-(4-((5-كلورو-4-((2-نيترو فينيل)أمينو)بيريميدين -2- يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين- 1 -كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(4-((5-chloro—4—-((2-nitrophenyl)amino)pyrimidin—-2-‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine—1-carboxylate‏
10 إلى “٠-بيوتانول ‎(de 10) n-butanol‏ من 25-ثنائي كلورو-لا١-(2-نيترو‏ فينيل)بيربميدين - 4-أمين ‎2,5-dichloro-N~(2-nitrophenyl)pyrimidin-4-amine‏ (1.0 جم» 3.5 مللي مول) وبيوتيل-ثالثي 4-(4-أمينو -3-ميثوكسي فينيل)ببريدين- 1 -كريوكسيلات -4 ‎tert-butyl‏ ‎1.1)(4-amino-3-methoxyphenyl)piperidine—1-carboxylate‏ جم؛ 3.5 مللي مول) تم إضافة محلول 1.4-ديوكسان ‎«Je 0.7) dioxane‏ 2.8 مللي مول) من 4 ع 101ا. تم تقليب
خليط التفاعل المذكور أعلاه طوال الليل عند 95 م. تم تركيز المتفاعل المذكور أعلاه تحت ضغط منخفض. إلى المحلول المترسب الذي تم تركيزه تحت ضغط منخفض تم إضافة ‎CH2CI2‏ )10 ‎(de‏ وثنائي-بيوتيل- ثالثي ‎AS‏ كريونات 01681000816 ‎di-tert-butyl‏ )1.2 جم 5.3 مللي ‎EN 5 (Use‏ )0.98 مل؛ 7.0 مللي مول) عند 0 م وتقليبهم طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف الخليط المذكور أعلاه في ميثيلين كلوريد ‎methylene chloride‏ )200 مل)؛ غسله
مع محلول ‎le‏ مُشبع من ‎(Je 100) NaHCO3‏ ثم تم غسله بالماء )100 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية المذكورة أعلاه فوق 119504 اللامائية وتركيزها تحت الفراغ للحصول على بيوتيل- ‎A‏ 4-(4-((5-كلورو-4-((2-نيترو . فينيل)أمينو)بيريميدين-2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين = 1 -كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(4-((5—chloro-4-((2-‏
— 1 5 — ‎nitrophenyljamino)pyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine-1-‏ ‎1.0)carboxylate‏ جم) في انتاج من 70657. ‎IH NMR )300 MHz, CDCI3) 6 10.61 (s, 1 H), 8.95 (d, J = 8.5 Hz, 1 H),‏ ‎(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H),‏ 8.29 ‎(m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 6.81-6.77 (m, 2 5‏ 7.67-7.61 ‎H), 4.31-4.25 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.83 (t, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.65 (dt,‏ ‎J=12.1, 3.4 Hz, 1 H), 1.88-1.84 (m, 2 H), 1.72-7.62 (m, 2 H), 1.51 (s,‏ ‎H); LC-MS calcd for C27H31CIN6OS 554.2, found 555.0 (M + H+)‏ 9 خطوة 2: تحضير بيوتيل-ثالثي 4-(4-((4-((2-أمينوفينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين-2- 0 يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين-1 -كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(4-((4-((2—aminophenyl)amino)-5-chloropyrimidin—2-‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine—1-carboxylate‏ ‏تم إضافة بيوتيل-ثالثي 4-(4-((5-كلورو-4-((2- نيترو فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)- 3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -1 -كربوكسيلات | -2))-5-0010:0-4))-4)-4 ‎Tert-butyl‏ ‎nitrophenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine-1- 5‏ ‎1.4)carboxylate‏ جم؛ 2.4 مللي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 1 ‎del‏ مسحوق حديد )0.68 ‎(Je Mo 12 cpa‏ وا10/140 )0.65 جم؛ 12 ‎Me‏ مول) إلى 120/1117 )1:1« 24 مل). تم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه لمدة ساعة عند 60 م. بعد إكتمال التفاعل؛ تم ترشيح خليط التفاعل المذكور أعلاه خلال السيليت وتركيزها تحت الفراغ. تم غسل الراسب المذكور 0 أعلاه بالماء وترشيحه للحصول على بيوتيل-ثالثي 4-(4-((4-((2- أمينوفينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل )ببريدين -1 -كريوكسيلات -4))-4)-4 ‎tert-butyl‏ ‎((2-aminophenyl)amino)-5-chloropyrimidin—-2-yl)amino)-3-‏ ‎0.50)methoxyphenyl)piperidine—1-carboxylate‏ جم) في انتاج من 9053 بدون عملية
(H+ + M) 525.0 ‏المحسوية ل 02711330181603 524.2« وجد‎ LC-MS ‏تحضير_بيوتيل-ثالثي 4-(4-((4-((2-((1-(بيوتوكسي كريونيل-ثالثي)سلفامويل‎ :3 sls ‏)أمينو)فينيل)أمينو)-5-كلورو .. بيريميدين-2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي .. فينيل)ببريدين-1-‎
كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(4-((4-((2—((N-(tert-butoxycarbonyl)sulfamoyl)amino)phenyl) 5‏ ‎amino)-5-chloropyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏إلى محلول ميثيلين كلوريد ‎(Je 1) methylene chloride‏ لا مائي من كلوروسلفونيل أيزوسيانات ‎chlorosulfonyl isocyanate‏ )8.7 ميكرولتر» 0.1 مللي مول) تم إضافة قطرة قطرة من 0 ميثيلين كلوريد لا مائي )1 مل) من +-بيوتانول )9.5 ميكرولترء 0.1 مللي مول) عند 0 م. تم تقليب الخليط المذكور أعلاه لمدة 30 دقيقة عند 0 م؛ وتم إضافة 5431 (16 ميكرولتر» 0.11 مللي مول) والتقليب لمدة 30 دقيقة عند 0 م. تم إضافة محلول التفاعل المذكور أعلاه ببطئ عند 0م إلى محلول ميثيلين كلوريد (1 مل) من بيوتيل-ثالثي 4-(4-((4-((2-أمينوفينيل)أمينو)-5- كلورو بيريميدين-2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -1 -كريوكسيلات -4)-4 ‎tert-butyl‏ ‎((4-((2-aminophenyl)amino)-5-chloropyrimidin-2-ylyamino)-3- 5‏ ‎methoxyphenyl)piperidine—1-carboxylate‏ )26 مجم» 0.05 ‎Me‏ مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 2 أعلاه. تم تقليب الخليط المذكور أعلاه لمدة 3 ساعات في درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف الخليط المذكور أعلاه في ميثيلين كلوريد ‎methylene chloride‏ )20 مل) وغسله بالماء (10 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية المذكورة أعلاه فوق 1/9504 ‎ALOU‏ وتركيزها 0 تحت الفراغ. تم تركيز_ ‎cull‏ بواسطة استشراب_العمود الوميضي من هلام السيليكا ‎EtOAc/(CH2CI2‏ 5:1( للحصول على بيوتيل-ثالثي 4-(4-((4-((2-((ل1-(بيوتوكسي كريونيل-ثالثي)سلفامويل . )أمينو)فينيل)أمينو)-5-كلورو. بيريميدين-2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين = 1 -كريوكسيلات ‎tert-butyl 4=(4-((4=((2—-((N—(tert-‏ ‎butoxycarbonyl)sulfamoyl)amino)phenyl)amino)-5-chloropyrimidin—-2-‏
‎se axe 17) yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine—1—-carboxylate‏ صلبة بيضاء اللون) في انتاج من 049 ‎1H NMR (300 MHz, )003(250( 6 8.13 (s, 1 H), 7.97-7.92 (m, 1 H), 7.89-‏ ‎(m, 1 H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26-7.13 (m, 3 H), 6.88 (s, 1‏ 7.85 ‎H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3H), 5‏ ‎(m, 2 H), 2.68-2.58 (m, 1 H), 1.74 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.57-‏ 2.86-2.72 ‎(m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.39 (s, 9 H); LC-MS calcd for‏ 1.46 ‎C32H42CINTO7S 703.3, found 704.8 (M + H+)‏ خطوة ‎ :4‏ تحضير 4-(4-((5-كلورو-4-((2-(سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو )بيريميدين-2- 10 يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين ‎4-(4—((5-chloro—4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin—-2-‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine‏ ‏تم تقليب 0112012/ثلاثي فلورو حمض الأسيتيك ‎(Je 1 ¢1:1) trifluoroacetic acid‏ من بيوتيل-ثالثي 4-(4-((4-((2-((1-(بيوتوكسي كريونيل-ثالثي)سلفامويل )أميثو)فينيل)أمينو)-5- كلورو بيريميدين-2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -1 -كريوكسيلات -4)-4 ‎tert-butyl‏ ‎((4—((2—((N—(tert-butoxycarbonyl)sulfamoyl)amino)phenyl)amino)-5-‏ ‎chloropyrimidin—2-yljamino)-3-methoxyphenyl)piperidine—1-carboxylate‏ ‏)4 مجم؛ 0.006 مللي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 3 أعلاه لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة. إلى الخليط المذكور أعلاه تم إضافة 1.4-ديوكسان ‎dioxane‏ )10 ميكرولتر) من 4 ‎HClg 0‏ تم تركيز خليط التفاعل المذكور أعلاه تحت الفراغ للحصول على 4-(4-((5-كلورو-4- ((2-(سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين-2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -4)-4 ‎((5—chloro—4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin—2-yl)amino)—‏ ‎3-methoxyphenyl)piperidine‏ )4.2 مجم؛ مادة صلبة بيضاء اللون) في انتاج كمي.
— 5 4 —
IH NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.13 (s, 1 H), 7.83 ) J = 7.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.39-7.27 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.53 ) J = 12.3 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 12.0
Hz, 2 H), 2.94 (m, 1 H), 2.12 (m, 2 H), 2.02-1.91 (m, 2 H); LC-MS calcd for 22112601007035 503.2, found 503.8 (M + H+) 5 ‏للتفاعل مثال 6 أدناه.‎ Bg 7 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ ]6 ‏[تفاعل مثال‎ ‏ان و8‎ ait Ey BN ‏ا‎ ‏ماين‎ wg He es HN EN ~ ‏جمور‎ ‎Be A, a BRA ي#‎ NE RN Bee iy Ca Ear - t ‏ل 0 : ا خطوة ؟ الا م 4 خطوة‎ ‏بخ يا ايع ٍ 2 3 يج‎ . 8 18: 5 ‏حي لي ضع‎ Hath. Be,
SAY see ‏للد‎ - ‏اد اليو حب اللاي الاي« لحم‎ » + ‏اح لا خطوة ؟ اياي خطوة‎ -2- ‏تحضير 4-(4-((5-برومو-4-((2-(سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين‎ <7 Jue ‏_يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين‎ 0 4-(4-((5-bromo-4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin-2- yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine -2- ‏خطوة 1: تحضير_بيوتيل-ثالثي 4-(4-((5-برومو-4-((2-نيترو_فينيل)أمينو)بيريميدين‎ ‏يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -1 -كريوكسيلات‎ tert-butyl 4-(4—-((5-bromo-4-((2-nitrophenyl)amino)pyrimidin-2- 5 yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine—1-carboxylate
— 5 5 — -4 ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي‎ - ‏(4-((5-برومو-4-((2-نيترو فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين‎ tert-butyl 4-(4-((5-bromo-4-((2- ‏1-كريوكسيلات‎ ‎nitrophenyljamino)pyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine-1- ‎.(%58 ‏مجم‎ 68) carboxylate 5
IH NMR (300 MHz, CDCI3) 6 10.52 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.62 (t, J - 7.5 ‏هلا‎ 1H), 7.52 )6 1 H), 7.18 (t J - 7.5 2, 1H), 6.78- 6.76 (m, 2 H), 4.27 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.82 (t, J = 12.3
Hz, 2 H), 2.68-2.60 (m, 1 H), 1.85 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.71-1.57 (m, 0 2 H), 1.50 (s, 9 H); LC-MS calcd for C27H31BrN60O5 598.2, found 599.7 (M + He) -2- ‏خطوة 2: تحضير بيوتيل -ثالثي 4-(4-((4-((2-أمينوفينيل)أمينو)-5-بروموبيريميدين‎ ‏يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -1 -كريوكسيلات‎ tert-butyl 4-(4-((4-((2-aminophenyl)amino)-5-bromopyrimidin-2- 5 yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine—1-carboxylate -4 ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي‎ - ‏أمينوفينيل)أمينو)-5-بروموبيربميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين‎ -2((-4((-4( tert-butyl 4-(4-((4-((2-aminophenyl)amino)-5- ‏1-كريوكسيلات‎ ‎bromopyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate 0 (%94 ‏مجم‎ 60) (H+ + M) 569.8 25 «568.2 C2TH33BrN6O3 ‏المحسوية ل‎ LC-MS
— 5 6 — خطوة 13 تحضير ‎dies‏ 4-(4-((5-برومو-4-((2-((11-(بيوتوكسي كريونيل- ثالثي)سلفامويل . )أمينو)فينيل)أمينو)بيربميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي . فينيل)ببريدين-1- tert-butyl 4-(4-((5-bromo-4—((2-((N-(tert-butoxycarbonyl)sulfamoyl) amino) phenyl) amino)pyrimidin-2-yljamino)-3-methoxyphenyl)piperidine- 5 1-carboxylate تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 3 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي 4- (4-((5-برومو -4- ((2-((1١-(بيوتوكسي‏ كربونيل -ثالثي)سلفامويل )أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين - tert-butyl 4—(4—((5-bromo-4- ‏2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -1 -كريوكسيلات‎ ((2—((N—(tert-butoxycarbonyl)sulfamoyl)amino)phenyl)amino)pyrimidin-2- 0 .)71670 ‏مجم‎ 30) yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate
IH NMR )500 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.12 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (d,J =8.1 Hz, 1 H),7.42(d, J=8.0Hz, 1H), 7.34 ) J = 7.2 Hz, 1 H), 7.27 (t J = 8.1 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 2.89-2.86 (m, 2 H), 2.70-2.65 15 (m, 1 H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.63-1.57 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.49 (s, 9 H); LC-MS calcd for C32H42BrN707S 747.2, found 749.6 (M + H+) خطوة ‎ :4‏ تحضير ‏ 4-(4-((5-برومو-4-((2-(سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2- 0 يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين 4-(4-((5-bromo-4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin-2- yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 4 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على 4-(4-((5-برومو- 4-((2-(سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -4)-4
‎((5—bromo—-4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin—2-yl)amino)-‏ ‎«pas 24) 3-methoxyphenyl)piperidine‏ انتاج كمي). ‎1H NMR (300 MHz, CD30D) 6 8.21 (s, 1 H), 7.85-7.83 (m, 1 H), 7.53-‏ ‎(m, 5 H), 6.99 (s, 1 H), 6.80-6.78 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.54 (d,‏ 7.27 ‎J =12.3 Hz, 2 H), 3.21-3.12 (m, 2 H), 2.99-2.90 (m, 1 H), 2.10 d, J 5‏ ‎Hz, 2 H), 2.02-1.87 (m, 2 H); LC-MS calcd for C22H26BrN703S‏ 13.4= ‎found 547.7 (M + H+)‏ ,547.1 تم تحضير المركب الخاص بمثال 8 ‎Bg‏ للتفاعل مثال 7 أدناه. [تفاعل مثال 7] بحا ‎WE‏ ‏بس ‎“oh‏ حا ‎Ay‏ ‏رضي العا ‎ogee 8 een‏ ‎vas [FR‏ اراب خطوة ا شيا ‎Sng oR a.‏
‎Jie‏ 8< تحضير ل١-(2-((2-((2-ميثوكسي‏ -4- (ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو))-5-ميثيل بيربميدين -4-يل أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2-((2—-methoxy-4-(piperidin—4-yl)phenyl)amino))-5-‏ ‎methylpyrimidin—-4-ylamino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏15 خطوة 1: تحضير ل1-(2-((2-كلورو-5-ميثيل بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد -4- تعنص لام الإط2-01010-5-002))-2) -لذا ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على ل١-(2-((2-كلورو-‏ 5-ميثيل بيربميدين -4-يل )أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2-chloro-5-‏ ‎methylpyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 0‏ في انتاج من 97626.
— 5 8 — 1H NMR (300 MHz, CDCI3) & 9.37 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.21 (sd, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.49-7.45 (m, 1 H), 7.32-7.24 (m, 2
H), 2.97 (s, 3 H), 2.17 (sd, J = 0.9 Hz, 1 H); LC-MS calcd for
C12H13CIN402S 312.0, found 312.9 (M + H+) ‏خطوة 2: تحضير ل١-(2-((2-((2-ميثوكسي -4- (ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو))-5-ميثيل‎ 5 ‏بيريميدين -4-يل أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2-((2-((2—-methoxy-4-(piperidin—4-yl)phenyl)amino))-5- methylpyrimidin—-4-ylamino)phenyl)methanesulfonamide -2((-2((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على‎ ‏ميثوكسي-4- (ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو))-5-ميثيل . بيريميدين-4-يل . أمينو)فينيل)ميثان‎ 0
N-(2~-((2—((2-methoxy-4-(piperidin—4-yl)phenyl)amino))—5- ‏سلفوناميد‎ ‎.970665 ‏في انتاج من‎ methylpyrimidin—4-ylamino)phenyl)methanesulfonamide 1H NMR (300 MHz, CD30D) § 9.54 (brs, 1 H), 9.49 (brs, 1 H), 9.26 (sd,
J=3.6Hz 1H), 875 (brs, 1H), 858 (brs, 1H), 7.89 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1 H), 7.41-7.35 (m, 5 1 H), 7.32-7.23 (m, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.52 (sd, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.38 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.05-2.76 (m, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 1.92-1.75 (m, 4 H); LC-MS calcd for 024113016035 482.2, found 483.0 (M + H+) ‏للتفاعل مثال 8 أدناه.‎ Bg 9 ‏"تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ 20 [8 ‏مثال‎ Jeli]
— 5 9 —
Bi 3 1 ‏ا‎ ‏اا ل‎ oy a ‏ا‎ ‎og! 8 dy, J fw < £7 THM ‏ا[‎ To ‏هس‎ 8 > arenas A Se a, \ ‏خطوة‎ og " ‏خطوة‎ ٍّ 8 Fl 1 6
Sng WE 3 -4- ‏(ببريدين -4-يل)فينيل) أمينو )بيريميدين‎ -4- Sse 2))=2))-2)-N ‏<مثال 9> تحضير‎ ‏يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2-((2-((2-methoxy—-4-(piperidin—4-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4- yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 5 ‏خطوة 1: تحضير ل1-(2-((2-كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N—(2—((2-chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide ورولك-2((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على‎
N—(2—((2—chloropyrimidin—-4- ‏بيريميدين -4-يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد‎
SAT ‏(مادة صلبة بيضاء اللون) في انتاج من‎ yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 10
IH NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9.28 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.56-7.44 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 6.67 (d, J = 7
Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H); LC-MS calcd for C11H11CIN4O2S 298.0, found 298.9 (M + H+) -4- ‏(ببريدين -4-يل)فينيل ) أمينو )بيريميدين‎ -4- Sse 2))=2))-2)-N ‏خطوة 2: تحضير‎ 5 ‏يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2-((2-((2-methoxy—-4-(piperidin—4-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4- yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
— 6 0 — -2((-2((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على‎ 8-)2- ‏ميثوكسي-4- (ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو)بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ ((2—((2—methoxy—4~-(piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4- .70665 ‏في انتاج من‎ yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
IH NMR (300 MHz, CD30D) § 10.27 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 5
H), 8.78 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.54-7.46 (m, 3 H), 7.36-7.21 (m, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 6 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (brs, 1H), 3.82 (s, 3 H),3.39 (d, J =12.6 Hz, 2 H), 3.06-2.95 (m, 5 H), 2.87-2.79 (m, 1 H), 1.95-1.78 (m, 4 H); LC-
MS caled for C23H28N6O3S 468.2, found 469.0 (M + H+) 0 ‏للتفاعل مثال 9 أدناه.‎ Bg 10 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ ]9 ‏[تفاعل مثال‎ ‏يم‎ H . 1 T 50 8 py ‏ان لان خسم‎ ‏الخ‎ eT ‏زكر‎ ‎HAN ‏يح ال 1 7ج‎ I 0. NTN 2 9 ‏<مثال 10> تحضير لا١-(2-((5-كلورو -2-((2-ميتوكسي-4-(4-(4-ميثيل ببرازين-1-‎ ‏يل)ببريدين-1-يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ 5
N-(2~((5—chloro-2~((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin—1- yl)piperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl) methanesulfonamide -ورولك-5((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على‎ -4- ‏2-((2-ميثوكسي-4-(4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ببريدين-1 -يل)فينيل)أمينو)بيريميدين‎ 0
— 6 1 —
N-(2~((5—chloro-2—((2-methoxy-4-(4-(4- ‏يل)أمينو)فينيل)ميثان | سلفوناميد‎ methylpiperazin—1-yl)piperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4- (%57 ‏مجم‎ 51.3) yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 1H NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.10 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1
H), 7.53 (dd, , J =7.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, , J = 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (td, 5 , ‏هلا 1.9 ,7.4 حل‎ 1H), 7.36 (td, ,J=7.5,1.9Hz, 1H), 6.92 (sd, J =2.5
Hz, 1 H), 6.67 (dd, , J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.82 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.43 (br s, 4 H), 3.24-3.04 (m, 7 H), 2.96 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.19 (d, J = 12.7, 2 H), 1.99-1.86 (m, 2 H); LC-MS calcd
C28H37CIN8O3S 600.2, found 601.0 (M + H+) 0 ‏للتفاعل مثال 10 أدناه.‎ Bg 11 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ ]10 ‏[تفاعل مثال‎ ‏ا ل‎ IE ‏سس في‎ J ‏أن‎ ‎BY {3 Co ‏ل‎ ‎a. ‏ابيع خعلوة ؟ لابين خطوة ؛‎ ‏الا‎ 9 ‏حلي‎ ٍ ‏لجس الل‎ * ‏ا خطوة‎ oy a 0 ‏<مثال 11> تحضير لا-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو )ببربدين -1-يل)-2-‎ ‏ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ 5
N-(2~((5—chloro-2~((4-(4~-(dimethylamino)piperidin—1-yl)-2- methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide ‏خطوة 1: تحضير 1-(3-ميثوكسي-4-نيترو فينيل)-ل1:ا١-ثنائي ميثيل ببريدين-4-أمين‎
— 6 2-
of 1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylpiperidin-4-amine
تم غلق أنبوب تفاعل يحتوي على ‎DMF‏ )30 مل) الخاص بخليط من 4-فلورو -2-ميثوكسي-1-
نيترو ‎4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene yy‏ (5.00 جم؛ 29.22 ‎Ale‏ مول)؛
‎SENN‏ ميثيل ببريدين -4-أمين (6.53 جم؛ 35.06 مللي مول)ء؛ 4 ‎K2CO3‏ (6.06 جم؛
‏5 43.83 مللي مول) بغطاء مُبطن بالتيفلون ‎Teflon‏ » وتم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه لمدة
‏ساعتين عند 90 م. تم تركيز الخليط المذكور أعلاه تحت ضغط منخفض. تم تخفيف الخليط المذكور
‏أعلاه في إيثيل أسيتات ‎(Je 300) ethyl acetate‏ غسله بالماء )100 مل)؛ ثم؛ غسله بمحلول
‏ملحي (100 مل). تم تركيز الراسب بواسطة استشراب العمود الوميضي من هلام السيليكا
‎(MeOH[(CH2CI2‏ 9:1( للحصول على 1-(3-ميثوكسي-4-نيترو فينيل)-1ا1-ثنائي ميثيل 0 ببربدين-4-أمين (9.73 جم؛ مادة صلبة لونها أصفر فاتح) في انتاج من 9699.
‎1H NMR (300 MHz, CDCI3) § 7.99 (d, J - 9.4 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J = 94
‎2.6 Hz, 1 H), 6.31 (sd, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 13.0
‎Hz, 2 H), 2.97 (td, J = 12.3, 2.8 Hz, 2 H), 2.43-2.33 9 (m, 1 H), 2.30 (s,
‎6 H), 1.95 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 1.58 (qd, J = 11.9, 4.0 Hz, 2 H); LC-MS calcd for 014112181303 279.2, found 280.0 (M + H+) 5
‏خطوة 2: تحضير 1-(4-أمينو -3-ميثوكسي فينيل)-ل1.ا١-ثنائي‏ ميثيل ببريدين -4-أمين
‎1-(4-amino-3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylpiperidin—4-amine
‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على 1-(4-أمينو-3-
‏ميثوكسي فينيل)-ل:ل١-ثنائي‏ ميثيل ببريدين-4-أمين ‎1-(4-amino-3-methoxyphenyl)-‏ ‎N,N-dimethylpiperidin-4-amine 0‏ )8.50 مجم %96(
‎(H+ + M) 250.0 225 249.2 C14H24N30 ‏المحسوية ل‎ LC-MS
‏خطوة 3: تحضير لا١-(2-((5-كلورو‏ -2-((4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ببربدين -1-يل)-2-
‏ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد
— 6 3 —
N-(2~((5—chloro-2~((4-(4~-(dimethylamino)piperidin—1-yl)-2- methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide -ورولك-5((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على‎ -4- ‏2-((4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين‎ ‏يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد-4)-4))-5-0010:0-2))-2)-لا‎ 5 (dimethylamino)piperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4- (%57 ‏مجم‎ 46.7) yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
IH NMR (300 MHz, CD30D) 6 8.04 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.42-7.32 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 8.7, 1
H), 6.70 (sd, , J =2.5Hz 1 H), 6.50 (d, , J - 8.7 2 , 1H), 3.90 (d,J= 0 12.8 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.44-3.34 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.92- 2.82 (m, 8 H), 2.25 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 1.93-1.79 (m, 2 H); LC-MS calcd for C25H32CIN7O3S 545.2, found 546.0 (M + H+) ‏للتفاعل مثال 11 أدناه.‎ Bg 12 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ [11 ‏مثال‎ de] 5 0 ‏مدو‎ ) oy FI ‏اص‎ ‎WF vem ‏التي‎ a ‏كوس وي‎ ‏<مثال 12> تحضير ل١-(2-((5-كلورو -2-((2-ميثوكسي-4-(1-ميثيل ببربدين-4-‎ ‏)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ drm d= ‏يل)فينيل )أمينو)بيربميدين‎
N-(2-((5—chloro—2—-((2-methoxy—4-(1-methylpiperidin—4- yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 0 ‏خطوة 1: تحضير 2-ميثوكسي-4-(1-ميثيل ببريدين -4-يل)أنيلين‎
-4 6 — ‎2-methoxy-4-(1-methylpiperidin—4-yl)aniline‏ ‏إلى رياعي هيدروفيوران )18 ‎(de‏ معلق من ليثيوم رباعي هيدرو ألومينات | ‎lithium‏ ‎Ale 16.3 (ane 619.3) tetrahydroaluminate‏ مول) تم إضافة رياعي هيدروفيوران )18 ‎(de‏ من بيوتيل-ثالثي 4-(4-أمينو -3-ميثوكسي فينيل)ببريدين- 1 -كريوكسيلات -4 ‎tert-butyl‏ ‎(4-amino-3-methoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate 5‏ (500 مجم 1.63 مللي ‎(Use‏ عند 0 م. تم غلق أنبوب التفاعل المذكور أعلاه بغطاء مُبطن بالتيفلون» وتم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه لمدة 6 ساعات عند 90 م. تم تبريد خليط التفاعل المذكور أعلاه؛ تم إضافة 86040 )3 جم) ببطئ؛ وتم تقليبه لمدة 30 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح الخليط المذكور أعلاه وغسله بثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تم تجفيف الطبقة العضوية 0 المذكورة أعلاه فوق 109504 اللامائي وتركيزها تحت الفراغ للحصول على 2-ميثوكسي-4-(1- ميثيل ببربدين -4-يل)أنيلين ‎2-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl)aniline‏ )319.4 مجم؛ ‎sale‏ صلبة بنية اللون) في ‎z wl‏ %89. ‎1H NMR (300 MHz, CD30D) 6 6.68-6.64 (m, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 2.98-‏ ‎(m, 2 H), 2.43-2.34 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.07-1.98 (m, 2 H),‏ 2.92 ‎(m, 4 H); LC-MS calcd for C13H20N20 220.2, found 221.1 (M15‏ 1.82-1.77 ‎H+)‏ + خطوة 2: تحضير ل١-(2-((5-كلورو-2-((2-ميثوكسي-4-(1-ميثيل‏ ببريدين-4- يل)فينيل)أمينو)بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5—chloro—2—-((2-methoxy—4-(1-methylpiperidin—4-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 0‏ تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على ل١-(2-((5-كلورو-‏ 2-((2-ميثوكسي-4-(1-ميثيل ببريدين-4-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل) أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5—chloro—-2-((2-methoxy—4-(1-methylpiperidin—4-‏
— 6 5 — 55.1) yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide (%T1 ‏مجمء‎ 1H NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.12 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1
H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.41-7.31 (m, 2 H), 6.92 (sd, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.69 (d,,J=806Hz,1H),3.87(s,3H),3.63(d, 4 - 12.221 5
H), 3.15 (td, J = 12.1, 3.1 Hz, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.89- 2.82 (m, 1 H), 2.11 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 2.03-1.89 (m, 2 H); LC-MS calcd for C24H29CIN6O3S 516.2, found 516.9 (M + H+) تم تحضير المركب الخاص بمثال 13 ‎Bg‏ للتفاعل مثال 12 أدناه. 0 إتفاعل مثال 12[ > : ‏حي ابوك أل ب‎
RL ‏لاضن‎ Tags LM YY a 5 TH 5 ‏ب‎ <مثال 13> تحضير ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((4-(1-(2- هيد روكسي إيثيل )ببريدين -4-يل)-2- ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد
N-(2-((5—chloro—2-((4-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)-2- methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 5 خطوة 1: تحضير 2-(4-(4-أمينو-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين-1-يل)إيثيل أسيتات 2-(4-(4—amino-3-methoxyphenyl)piperidin—1-yl)ethyl acetate تم تقليب ‎[CH2CI2‏ ثلاثي فلورو حمض الأسيتيك ‎(Je 1 ¢1:1) trifluoroacetic acid‏ الخاص ببيوتيل -ثالثي 4-(4-أمينو -3-ميثوكسي فينيل)ببريدين-1 -كريوكسيلات -4)-4 ‎tert-butyl‏ ‎amino-3-methoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate 0‏ 30 )300 مجم؛ 0.98 مللي
— 6 6 — مول) لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة. تم تركيز المتفاعل المذكور أعلاه تحت ضغط منخفض. إلى محلول أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )10 مل) من الراسب المذكور أعلاه تم إضافة 2-برومو ‎Ji‏ أسيتات ‎2-bromoethyl acetate‏ )140 ميكرولتر» 1.22 ‎Ale‏ مول) وكربونات البوتاسيوم (1.00 جم؛ 7.83 مللي ‎(Use‏ خلال 4 ساعات عند 95 م. تم تركيز الخليط المذكور أعلاه تحت ضغط منخفض. تم تخفيف الخليط المذكور أعلاه في إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ )100 مل)
وغسله بالماء (50 مل). تم تركيز الراسب بواسطة استشراب العمود الوميضي من هلام السيليكا ‎«(MeOH/(CH2CI2‏ 9:1( للحصول على 2-(4-(4-أمينو-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -1- يل)إيثيل أسيتات ‎2-(4-(4—amino-3-methoxyphenyl)piperidin—1-yl)ethyl‏ ‎125.8)acetate‏ مجم؛ زبت لونه أصفر فاتح) في انتاج من 91644.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) § 6.66 (m, 3 H), 4.23 ) J = 6.1 Hz, 2 H), 0 3.83 (s, 3 H), 3.68 (brs, 2 H), 3.04 (dt, J = 11.3, 2.8 Hz, 2 H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.40 (t, J = 10.3, 5.1 Hz, 1 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.84-1.75 (m, 4 H); LC-MS calcd C16H24N203 292.2, found 293.0 (M + H+)
5 خطوة 2: تحضير ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((4-(1-(2-هيدروكسي إيثيل)ببريدين -4-يل)-2- ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5—chloro—2-((4-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على ل١-(2-((5-كلورو-‏
0 2-((4-(1-(2-هيدروكسي. إيثيل)ببريدين-4-يل)-2-ميثوكسي . فينيل)أمينو)بيريميدين -4- يل )أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N—(2—-((5—chloro—2—((4—-(1-(2-‏ ‎hydroxyethyl)piperidin—4-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-‏ ‎74)yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ مجم %61(
— 6 7 — 1H NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.12 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1
H), 7.54-7.49 (m, 2 H), 7.42-7.31 (m, 2 H), 6.93 (sd, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.70 (d, , J =8.3 Hz, 1 H), 3.94-3.91 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.74 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.30-3.28 (m, 2 H), 3.16 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.92-2.86 (m, 1 H), 2.14-1.97 (m, 4 H); LC-MS calcd 5
C25H31CIN6O4S 546.2, found 547.4 (M + H+) ‏للتفاعل مثال 13 أدناه.‎ Bg 14 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ ]13 ‏[تفاعل مثال‎ ‏د‎ ‎8 ‎0 ‏يم لس‎ #8 ‏أ اك اح‎ pin ‏رن ا اب ليم‎ ‏الحا كيين خطوة 3 اين‎ ¥ Byles on a. 5
Chg 8 8 ‏أ‎ ‏بي يكوا أ‎ ‏ا‎ gn ‏ال‎ pb en gob erm Hy a . FT EA Sed ‏د م 09 خطوة: لاض خطوة*‎ ape a Ww v o. >
ATAU ‏حمثال 14> تحضير ل1-(2-((5-كلورو-2-((4-(1'-(2-هيدروكسي‎ 0 ‏ببريدين]-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2-((5—chloro-2-((4-(1'-(2-hydroxyethyl)—[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2- methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide ‏خطوة 1 : تحضير بيوتيل -ثالثي 4-(4-(3-ميثنوكسي-4-نيترو فينيل)-6؛ 3-ثنائي هيدروبيريدين-‎ ‏211(1)-يل)بيريدين -1 -كريوكسيلات‎ 5 tert-butyl 4-(4-(3-methoxy—4-nitrophenyl)-3,6—-dihydropyridin—1(2H)-
yl)piperidine—1-carboxylate
تم تقليب 4-(3-ميثوكسي -4-نيترو فينيل)-16236-رياعي هيدروبيريدين ‎4-(3-methoxy—‏
-1 «(ds ‏مللي‎ 5.51 «xa 1.29( 4-nitrophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
بيوتوكسي كربونيل-4-ببريدون0610006م-1-500-4 )2.19 ‎<a‏ 11.01 مللي مول)؛
محلول ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ 1 مولار )170 ميكرولتر؛ 17.62 مللي مول)
من حمض الأسيتيك؛ و12-ثنائي كلورو إيثان )20 ‎(Je‏ من ثلاثي إيثيل أمين ‎triethylamine‏
)730 ميكرولتر» 5.23 مللي مول) لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة؛ ‎cad‏ تم إضافة صوديوم ثلاثي
أسيتوكسي بورو هيدريد ‎«pa 1.75) sodium triacetoxyborohydride‏ 8.26 مللي مول). 0 "تم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف الخليط المذكور
أعلاه بميثيلين كلوريد ‎methylene chloride‏ (200_مل)؛ غسله بمحلول ‎Sle‏ مشبع من
‎(Je 100) NaHCO3‏ ثم؛ غسله بالماء )100 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية المذكورة أعلاه
‏فوق 009504 اللامائي وتركيزها تحت الفراغ» وتم تركيز الراسب بواسطة استشراب العمود الوميضي
‏من هلام السيليكا ‎(MeOH/(CH2CI2‏ 9:1( للحصول على بيوتيل-ثالثي 4-(4-(3-مينوكسي- 5 4-نيترو فينيل)-3»6-ثنائي هيدروبيريدين -211(1) -يل)ببربدين -1 -كربوكسيلات -4 ‎tert-butyl‏
‎(4-(3—-methoxy—4-nitrophenyl)-3,6—-dihydropyridin—1(2H)-yl)piperidine—1-
‎50 ‏جم؛ مادة صلبة لونها بني فاتح) في انتاج من‎ 1.11)carboxylate
‎(H+ + M) 418.0 ‏المحسوية 022113111305 417.2« وجد‎ LC-MS
‏خطوة 2: تحضير 2-(4-(4-(4-أمينو-3-ميثوكسي فينيل)-36- ثنائي هيد روبيربدين -211(1)- 0 يل)ببريدين-1-يل)إيثيل أسيتات
‎2-(4-(4-(4—-amino-3-methoxyphenyl)-3,6—-dihydropyridin—1(2H)-
‎ylhpiperidin—1-yl)ethyl acetate
‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 13 أعلاه للحصول على 2-(4-(4-(4-
‏أمينو-3-ميثوكسي فينيل)-3:6-ثنائي هيدروبيريدين-211(1)-يل)ببريدين-1-يل)إيثيل أسيتات
— 9 6 — ‎2-(4-(4-(4—-amino-3-methoxyphenyl)-3,6—-dihydropyridin—1(2H)-‏ ‎yl)piperidin—1-yl)ethyl acetate‏ )536.6 مجم؛ %50( ‎LC-MS‏ المحسوية ل ‎(H+ + M) 404.1 225 «403.2 «C21H29N305‏ ‎gd‏ 3: تحضير 2-(4-(4-آمينو-3-ميثوكسي_ فينيل)-[14'-ثاني ببريدين]-1'-يل)إيثيل أسيتات ‎2-(4-(4-amino-3-methoxyphenyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)ethyl acetate‏ إلى ميثانول )10 ‎(de‏ من 2-(4-(4-(4-أمينو -3-ميثوكسي فينيل)-36-ثنائي هيدروبيريدين - 1)-يل)ببريدين -1-يل)إيثيل أسيتات ‎2~(4-(4-(4-amino-3-methoxyphenyl)-‏ ‎536.6)3,6-dihydropyridin—1(2H)-yl)piperidin—1-yl)ethyl acetate‏ مجم» 1.33 مللي مول) تم إضافة 9610 بالاديوم ‎palladium‏ / كربون (بالاديوم على فحم نشطء 141.5 ‎cana‏ 1.33 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه طوال الليل تحت جو هيدروجين ‎hydrogen atmosphere‏ . تم تركيز ناتج الترشيح الذي تم ترشيحه خلال السيليت تحت ضغط منخفض للحصول على 2-(4-(4-أمينو-3-ميتوكسي فينيل)-[1:4'-ثاني ببريدين]-1'-يل)إيثيل أسيتات ‎2-(4-(4-amino-3-methoxyphenyl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)ethyl‏ ‎399.9)acetate 5‏ مجم؛ صمغ بني اللون) في انتاج من 9680 بدون عملية تنقية منفصلة. ‎LC-MS‏ المحسوية ل 021113301303 375.3« وجد 376.2 ‎(H+ + M)‏ خطوة 4: تحضير ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((4-(1-(2-هيدروكسي إيثيل)-[164'-ثاني ببريدين]-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5—chloro-2-((4-(1'-(2-hydroxyethyl)—[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 0‏ تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على ل١-(2-((5-كلورو-‏ 2-((4-(1'-(2-هيدروكسي ...| ‎GLARE‏ بريدين]-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل )أمينو )بيربميدين -4- يل) أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5-chloro—2—((4-(1'-‏
-7 0 — (2-hydroxyethyl)—[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2- methoxyphenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide (%4 px 3.4)
IH NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.13 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J - 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.43-7.32 (m, 5 2H), 6.94 (s,1H), 6.70 (d,,J=8.4Hz, 1H) 3.93-3.84 (m, 7H), 3.72 (d, J =11.7 Hz, 2 H), 3.62-3.54 (m, 1 H), 3.24-3.13 (m, 4 H), 2.94-2.86 (m, 4 H), 2.48 (d, J=13.0 Hz, 2 H), 2.22-2.06 (m, 7 H); LC-MS calcd
C30H40CIN704S 629.3, found 630.0 (M + H+) ‏للتفاعل مثال 14 أدناه.‎ La, 15 Ja ‏تم تحضير المركب الخاص‎ 10 ]14 ‏[تفاعل مثال‎
N 1 ‏الوح‎ yy ‏بد صب الو‎ ‏ل واه‎ | oo ‏الب‎ 0
H N A I N H 0 NE ( > N ry
Ch, PN EN AA oT Cl EN Da A
SWE) Lr ‏لع‎ ‎HY wy 6 Oo. ‏<مثال 15> تحضير ل1-(2-((2-((4-(1-أسيتيل ببريدين-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-‎ ‏5-كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2-((2-((4-(1-acetylpiperidin—4-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-5- 5 chloropyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide -2((-2-ورولك-5((-2(-١ل ‏من‎ (J 2) dichloromethane ‏إلى محلول ثنائي كلورو ميثان‎ ‏ميثوكسي -4-(ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد -2)-ل8‎ ((5—chloro—2-((2-methoxy-4—(piperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4- ‏مجم 0.07 مللي مول) تم إضافة ثلاثي‎ 40)ylyamino)phenyl)methanesulfonamide 20
— 1 7- إيثيل أمين ‎«ly Sue 20) triethylamine‏ 0.14 مللي مول) و أسيتيك لا ‎acetic Jl‏ 6 ميكرولتر» 0.07 مللي مول) عند 0 م. تم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط المذكور أعلاه تحت ضغط منخفض؛ وتم تنقية الراسب بواسطة | -التحضيري للحصول على ل1-(2-((2-((4-(1- أسيتيل ببريدين -4- 5 .يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N=(2‏ ‎((2—((4—(1-acetylpiperidin—4-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-5-‏ ‎chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ )12.7 مجمء؛_مادة صلبة بيضاء اللون) في انتاج من %34. ‎(s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H),‏ 8.09 ة ‎IH NMR )300 MHz, CD30D)‏ ‎(dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.43-7.32 (m, 3 H), 6.94 (s, 1 H), 6.70 0‏ 7.51 ‎(d,,J=8.2Hz, 1H) 4.68 (d, J =13.2 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 13.6 Hz,‏ ‎H), 3.86 (s, 3 H), 3.24 )6 J = 12.1 Hz 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.87-2.66‏ 1 ‎(m, 2 H), 2.15 (s, 3H), 1.88 ) J = 13.7 Hz, 2 H), 1.76-1.51 (m, 2 H);‏ ‎LC-MS calcd for C25H29CIN6O4S 544.2, found 545.0 (M + H+)‏ تتم تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة 16 إلى 18 ‎Gg‏ للتفاعل مثال 15 أدناه. [تفاعل مثال 15] ‎Ry TS .R8‏ ع ‎Tg‏ احص م ا ] ]ذه ]5 ‎et‏ لس ست يرن © ني ‎HN‏ ‏بي ‎oy CT‏ خرص ‎Ew‏ ‎RACH,‏ ريا ‎SN‏ ترح ‎Se A‏ ب ‎H : H l‏ ‎Ré=Ac‏ 9 0 التي فيهاء ‎RO=H‏ 5035 إلى المركب الخاص بمثال 16( ‎R6=CH3‏ تُشير إلى المركب الخاص بمثال 17؛ و ‎R6=AC‏ تُشير إلى المركب الخاص بمثال 18. ‎JE 20‏ 16< تحضير 8-(2-((2-((4-(1.41'ثاني .ببريدين]-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد
-2 7- ‎N-(2—((2-((4—([1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-5-‏ ‎chloropyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏تم تقليب ل١-(2-((5-كلورو-2-((2-ميثوكسي‏ -4- (ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو )بيربميدين -4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2~((5-chloro-2~((2-methoxy-4-(piperidin—4-‏ ‎24.4)yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 5‏ مجم؛ 0.04 مللي مول)؛ 1-بيوتوكسي كريونيل-4-ببريدون ‎1-boc-4-piperidone‏ )16.9 مجم؛ 0.08 مللي مول)؛ محلول ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ 1 مولار (120 ميكرولتر؛ 0.12 مللي مول) من حمض الأسيتيك؛ و1:2-ثنائي كلورو إيثان ‎(Je 1( 1,2-dichloroethane‏ من ثلاثي إيثيل 0 أمين ‎triethylamine‏ (10 ميكرولتر» 0.04 مللي مول) لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة؛ ثم؛ تم إضافة صوديوم ثلاثي أسيتوكسي بورو هيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )12.7 مجم 6 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط المذكور أعلاه تحت ضغط ‎(aed‏ ‏5 .تم إضافة 0112012/ثلاثي فلورو حمض الأسيتيك ‎«(Je 1 ¢1:1) trifluoroacetic acid‏ وتم تقليبه لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل المذكور أعلاه تحت الفراغ» وتم تنقية الراسب بواسطة ©.101)-التحضيري للحصول على ل1-(2-((2-((4-([14'-ثاني ببربدين]-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5- كلورو بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد (9.4 مجم؛ مادة صلبة لونها أحمر اللون) في انتاج من %51 ‎1H NMR (300 MHz, CD30D) 6 8.10 (s, 1 H), 7.78-7.74 (m, 1 H), 7.53-‏ ‎(m, 1 H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.32 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 7.12 (sd, ,‏ 7.47 ‎J=1.6Hz, 1H) 6.99 (dd, J=8.2,1.6 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 13.4 Hz,‏ ‎H), 3.98 (s, 3 H), 3.89-3.78 (m, 1 H), 3.74-3.58 (m, 1 H), 3.52 (d, J =‏ 1
-7 3 — 13.0 Hz , 2 H), 3.21 ) J = 13.0 Hz , 2 H), 3.10 ) J = 13.6 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3H), 2.23 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 2.08-1.97 (m, 4 H), 1.84-1.71 (m, 2 H); LC-MS calcd C28H36CIN7O3S 585.2, found 586.0 (M + H+) ‏مثال 17 تحضير ل١-(2-((5-كلورو -2-((2-ميثوكسي-4-(1'-ميثيل-[1+4'-ثاني ببريبدين]-‎ ‏4-يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد‎ 5
N—(2—((5-chloro—2-((2-methoxy-4—-(1'-methyl-[1,4'-bipiperidin]-4- yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide -5((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 16 أعلاه للحصول على‎ -4- ‏كلورو -2-((2-ميثوكسي-4-(1'-ميثيل-[14'-ثاني ببريدين]-4-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين‎
N-(2-((5-chloro—2~((2-methoxy-4-(1'-methyl- ‏يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد‎ 0 [1,4'-bipiperidin]-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4- .(%88 ‏مجم‎ 73.3) yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 1H NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.13 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1
H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.40 (td, J - 7.6, 1.8 Hz, 1H),7.34 (td, J - 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 6.94 (sd, J = 1.8 Hz, 15 1H), 669d, ,J=82Hz, 1H), 3.87 (s,3H),3.72(d, J=11.9Hz 4
H), 3.66-3.53 (m, 1 H), 3.27-3.09 (m, 4 H), 2.94 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.91-2.84 (m, 1 H), 2.47 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 2.24-2.06 (m, 6 H); LC-
MS calcd C29H38CIN703S 599.2, found 600.0 (M + H+) ‏حمثال 18> تحضير ل1-(2-((2-((4-(1 '-أسيتيل-[4؛ 1-ثاني ببربدين]|-4-يل)-2-ميثوكسي‎ | 0 ‏فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2-((2—((4-(1'-acetyl-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2- methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl) methanesulfonamide
-4 7- تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 16 أعلاه للحصول على ل١-(2-((2-((4-‏ ‎ATA] dad)‏ ببريدين]-4-يل)-2-ميثوكسي_فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين-4- يل )أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2-((4-(1'-acetyl-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)—‏ ‎2-methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin—4-‏ ‎40.2)yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 5‏ مجم %46(. 1H NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.11 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1
H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 9.5 2 , 1H), 4.74 (d, J - 13.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.57-3.49 (m, 1 H), 3.21 (t, J = 12.9 Hz, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.92-2.85 (m, 1 H), 2.68 (t, J = 12.7 Hz 0 , 1 H), 2.24-2.17 (m, 7 H), 2.08-1.92 (m, 2 H), 1.85-1.61 (m, 2 H); LC~
MS calcd C30H38CIN704S 627.2, found 628.0 (M + H+) ‏للتفاعل مثال 16 أدناه.‎ Gg 22 ‏تم تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة 19 إلى‎ ]16 ‏[تفاعل مثال‎
— 5 7 — ‎SE om‏ ‎yt [ho Ch‏ أن مضي الا ا د ‎Ad RE‏ ت؟ مار اب ار 7 ايع تي كي ‎VEER‏ الب بيج ‎thks‏ ل ‎a 5.‏ ما لال لد ‎en‏ لاق د ‎Gis, ey iil =‏ خطوة 3 ‎a T‏ برضي خطوة ّ ‎iy‏ ص ‎"١‏ شيج "0 8 ‎Sigg‏ ‏وح اح ا << ‎og x‏ اص ا ب « لهت آل ‎FX‏ ‎ign et oy ot‏ غيم ‎tgs Sew‏ ‎ie‏ و ‎Ww‏ مضع حا 1 ها 8 ممق ‎a.‏ ‏لاق ‎pg‏ اح فى لان قيض الع ‎RNR.
ON‏ ‎Nh by‏ \~ التي فيهاء في المركب الذي تم إنتاجه بعد إجراء خطوة 5؛ تُشير ‎RE=AC‏ إلى المركب الخاص بمثال 19؛ وتُشير ‎R6=BOC‏ إلى المركب الخاص بمثال 20؛ والمركب الذي تم انتاجه بعد إجراء خطوة 6 هو المركب الخاص بمثال 21 والمركب الذي تم انتاجه بعد ‎shal‏ خطوة 7 هو المركب الخاص بمثال 22. حمثال 19> تحضير 1-(2-((2-((4-(4-(4-أسيتيل ببرازين-1-يل)ببريدين-1-يل)-2- ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2—((4—(4—(4—acetylpiperazin—1-yl)piperidin—1-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide 10‏ خطوة 1: تحضير 3-5 -ميثوكسي-4-نيترو فينيل)-4؛ 1 -ثنائي أوكسا-8- أزا اسبيرو[4.5]ديكان ‎8—(3—methoxy-4-nitrophenyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane‏
— 6 7- أثناء تقليب ‎(de 75) DMF‏ من 4-فلورو-2-ميثوكسي-1-نيترو بنزين ‎4-fluoro—2-‏ ‎5)methoxy—1-nitrobenzene‏ جم» 29.21 مللي مول) في درجة حرارة الغرفة؛ تم إضافة 4--ثنائي أوكسا-8-أزا اسبيرو[4.5]ديكان ‎5.0)1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane‏ ‎pn‏ 35.0 مللي مول) وكربونات البوتاسيوم (8.0 جم؛ 58.0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. تم تهدئة خليط التفاعل المذكور أعلاه بماء بارد وتقليبه لمدة 15 دقيقة. تم ترشيح المادة الصلبة المترسبة وتجفيفها للحصول على 8-(3 ميثوكسي- 4-نيترو فينيل) -1.4 -ثنائي أوكسا-8 -أزا اسبيرو[4.5]ديكان ‎—-methoxy—-4-‏ 3( -8 ‎x» 8.0) nitrophenyl)-1,4-dioxa—-8-azaspiro[4.5]decane‏ %94( كمادة صلبة صفراء اللون. ‎(d, J - 9.3 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 9.4, 0‏ 8.01 ة ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3)‏ ‎Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.02 (s, 4 H), 3.96 (s, 3 H), 3.72-‏ 2.6 ‎(m, 4 H), 2.24-1.72 (m, 4 H).‏ 3.46 خطوة 2: تحضير 2 -ميثوكسي-4-(4؛ 1 -ثنائي أوكسا-8- أزا اسبيرو[5. 4يكان -8-يل)أنيلين ‎2-methoxy-4-(1,4-dioxa—-8-azaspiro[4.5]decan—8-yl)aniline‏ ‏5 إلى ميثانول )15 ‎(Je‏ محلول مقلب من 8-(3-ميثوكسي-4-نيترو فينيل)-1:4-ثنائي أوكسا-8- أنا ‏ اسبيرو[4.5]ديكان ‎8—(3-methoxy-4-nitrophenyl)-1,4-dioxa-8-‏ ‎azaspiro[4. 5]decane‏ (1.0 جم» 3.39 مللي مول) تم إضافة 9610 بالاديوم/ كربون (بالاديوم على ‎pad‏ نشطء 36 ‎Ale 0.33 cane‏ مول) تحت جو أرجون ‎.argon‏ تم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه لمدة 3 ساعات في درجة حرارة الغرفة تحت ضغط غاز هيدروجين يُعادل 1 ضغط 0 جوي. تم ترشيح خليط التفاعل المذكور أعلاه خلال السيليت وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على 2-ميثوكسي-4-(1:4-ثنائي أوكسا -8 - أزا اسبيرو[5. 4]ديكان -8-يل)أنيلين -2 ‎methoxy-4—(1,4-dioxa—-8-azaspiro[4.5]decan—8-yl)aniline‏ )800 مجم %90( كمادة صلبة بنية اللون.
— 7 7 — ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3) § 6.67-6.50 (m, 3 H), 4.02 (s, 4 H), 3.87 (br‏ ‎s, 3 H), 3.22 (brs, 4 H), 1.95 (brs, 4 H)‏ ‎sshd‏ 3: تحضير لا-(2-((5-كلورو -2-((2-ميثوكسي-4-(164-ثنائي أوكسا-8- أزا اسبيرو[4.5]ديكان -8-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5-chloro—2—((2-methoxy-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8- 5‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏إلى ١-بيوتانول‏ )5 مل) خليط من ل١-(2-((2:5-ثنائي‏ كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2,5-dichloropyrimidin—4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ )200 مجم؛ 0.60 مللي مول) و2-ميثوكسي- 0 4-(14-ثنائي أوكسا-8-أزا اسبيرو[4.5]ديكان -8-يل)أنيلين ‎2-methoxy—4-(1,4-‏ ‎dioxa—8-azaspiro[4.5]decan—8-yl)aniline‏ )158 مجم 0.60 مللي مول) تم إضافة محلول ٠-بيوتانول‏ (3.75 ‎«de‏ 0.30 مللي مول) من 0.08 ع ‎HCI‏ أو ‎TFA‏ (ثلاثي فلورو حمض الأسيتيك). تم غلق أنبوب التفاعل المذكور أعلاه بغطاء مُبطن بالتيفلون؛ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 95 م. تم تركيز الخليط المذكور أعلاه تحت ضغط منخفض» وتم تنقية الراسب بواسطة 1010ا-التحضيري للحصول على ل١-(2-((5-كلورو-2-((2-ميثوكسي‏ -4- (1:4-ثنائي أوكسا-8- أزا اسبي رو [4.5]ديكان - 8 -يل)فينيل )أمينو )بيريميدين -4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2~((5-chloro—2~((2-methoxy-4-(1,4-dioxa-‏ ‎8—azaspiro[4.5]decan—8-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-‏ ‎83S (%40 «axe 150) yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ صلبة بيضاء اللون. ‎ski 20‏ 4 تحضير ل8!-(2-((5-كلورو-2-((2-ميثوكسي-4-(4-أوكسو . ببريدين-1- يل)فينيل)أمينو)بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N—-(2-((5-chloro—2-((2-methoxy—4-(4-oxopiperidin—1-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏
أثناء تقليب ميثانول )2 ‎(de‏ الخاص ب ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((2-ميتوكسي-4-(1+4- ثنائي أوكسا-8-أزا اسبيرو[4.5إديكان -8-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5-chloro—2—((2-methoxy-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ )150 مجم 0.267 مللي مول)»؛ تم إضافة 6 ‎(Je 2) ١10١‏ في درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل المذكورة أعلاه عند 60م لمدة 3 ساعات. تم تبريد خليط التفاعل المذكور أعلاه في درجة حرارة الغرفة»؛ وتم إزالة مادة متطايرة تحت ضغط منخفض. تم تخفيف المنتج غير النقي الناتج بالماء ؛ تحويله إلى الصورة القلوية (الرقم الهيدروجيني ~8( بمحلول مائي 5 ع ‎(NaOH‏ ثم؛ استخلاصه بثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تم فصل الطبقة العضوية المذكورة أعلاه؛ غسلها بالماء 0 ومحلول ملحي؛ ثم؛ تجفيفها فوق ‎(Na2804‏ وتبخيره تحت ضغط منخفض للحصول على ل١-(2-‏ ((5-كلورو-2-((2-ميثوكسي-4-(4-أوكسو ‎Arie (Usd los‏ يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5—chloro-2—-((2-methoxy-4-(4-‏ ‎oxopiperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-‏ ‎«axe 100) yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ %72( كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3) § 8.06 (s, 1 H), 7.88-7.65 (m, 3 H), 7.64- 5‏ ‎(m, 1 H), 7.43-7.31 (m, 2 H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J‏ 7.45 ‎Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.54 ) J = 6.2 Hz, 4 H), 2.96 (s, 3 H),‏ 2.5 ,8.8 = ‎(t, J = 6.0 Hz, 4 H)‏ 2.61 خطوة 5: تحضير ل8-(2-((2-((4-(4-(4-أسيتيل بيرازين-1-يل)يبريدين-1-يل)-2- 0 ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2—((4—(4—(4—acetylpiperazin—1-yl)piperidin—1-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide‏
بعد تقليب ل18-(2-((2-((4-(4-(4-أسيتيل ببرازين -1-يل)ببريدين -1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد -4)-4)-4))-2))-2)-ل١!‏ ‎acetylpiperazin—1-yl)piperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-5-‏ ‎chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ )60 مجم؛ 0.11 مللي ‎«(dss 5‏ 1-أسيتيل ببرازين )28 ‎pase‏ 0.17 مللي مول)؛ 1 مولار محلول )220 ميكرولترء 0.17 مللي مول) من ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ من حمض الأسيتيك؛ و12-ثنائي كلورو إيثان (1 ‎(de‏ من ثلاثي ‎Ji)‏ أمين ‎triethylamine‏ (50 ميكرولتر» 0.34 مللي مول) لمدة ساعة في درجة ‎sha‏ الغرفة؛ تم ‎Bla)‏ صوديوم ‏ ثلاثي أسيتوكسي بورو هيدريد ‎sodium‏ ‎triacetoxyborohydride‏ )49 مجم؛ 0.23 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه 0 طول الليل في درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط المذكور أعلاه تحت ضغط منخفض. تم تنقية الراسب بواسطة ©101!-التحضيري للحصول على ل١-(2-((2-((4-(4-(4-‏ أسيتيل ببرازين-1- يل)ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2—((4—(4—(4—acetylpiperazin—1-yl)piperidin—1-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)‏ ‎35)methanesulfonamide 5‏ مجم؛ مادة صلبة بيضاء اللون) في انتاج من 9648. ‎1H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 8.10 (s, 1 H), 7.79-7.75 (m, 1 H), 7.72 (dd,‏ ‎J=17.2,2.3 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2 H), 7.38-7.32 (m, 3 H), 6.51 (br‏ ‎s, 1 H), 6.33 (d, J =8.9 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.69-3.61 (m, 4 H), 2.93‏ ‎(s, 3H), 2.71 (t, J = 11.7 Hz, 4 H), 2.13 (br s, 3 H), 2.03 (s, 4 H), 1.80‏ ‎(bs, 4 H); LC-MS calcd for C29H37CIN8O4S 628.23, found 627.0 (M - 0‏ ‎H+)‏
<مثال 20> تحضير بيوتيل -ثالثي 4-(1-(4-((5- كلورو -4- ((2- ‎Hise)‏ ‏سلفوناميدو )فينيل)أمينو )بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين-4-يل)ببرازين-1- كربوكسيلات tert-butyl ~~ 4-(1-(4-((5-chloro-4-((2—-(methylsulfonamido)phenyl)amino) pyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl) piperidin-4-yl) piperazine-1- carboxylate -4 ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 5 الخاصة بمثال 19 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثتي‎ ‏سلفوناميدو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-‎ U2) 4-5) 4)L) 5 ert-butyl 4-)1-)4-))5-001010- ‏ميثوكسي فينيل)ببربدين -4-يل )ببرازين - 1 --كربوكسيلات‎ 4—-((2—(methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin—2-yl)amino)-3- (%63 ‏مجم؛‎ 52)methoxyphenyl)piperidin—-4-yl)piperazine—1-carboxylate
IH NMR (300 MHz, CDCI3) é 8.09 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.57-7.52 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.38-7.31 (m, 2 10
H), 7.26 (s, 1 H), 6.50 (brs, 1 H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3
H), 3.69-3.54 (m, 6 H), 2.92 (s, 3 H), 2.77-2.62 (m, 6 H), 2.07-1.99 (m, 3 H), 1.83-1.74 (m, 2 H), 1.49 (s, 9H); LC-MS calcd for C32H43CIN8OS5S 686.28, found 685.0 (M - H+) - ‏حمثال 21> تحضير ل١-(2-((5-كلورو -2-((2 -ميثوكسي-4-(4- (ببرازين -1 -يل)ببريدين‎ 5 ‏1-يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4--يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N—(2—((5-chloro—2-((2-methoxy-4-(4-(piperazin—1-yl)piperidin—1- yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide -5((-4(-1(-4 ‏خليط من بيوتيل-ثالثي‎ (Je 1) dichloromethane ‏إلى ثنائي كلورو ميثان‎ ‏كلورو -4-((2- (ميثيل سلفوناميدو )فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي‎ 0 tert-butyl 4-(1-(4-((5—chloro—4—((2- ‏فينيل)ببريدين - 4-يل )ببرازين = 1 -كريوكسيلات‎ (methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin—-2-yl)yamino)-3- ‏مجم؛ 0.03 مللي‎ 20) methoxyphenyl)piperidin—4-yl)piperazine—]1-carboxylate ‏عند‎ HCl ‏مللي مول) الخاص ب 4 ع‎ 0.06 «de 0.014) dioxane ‏مول) تم إضافة ديوكسان‎
0م. تم رفع خليط التفاعل المذكور أعلاه إلى درجة حرارة الغرفة ‎dling‏ لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل المذكور أعلاه تحت ضغط منخفض للحصول على ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((2-ميثوكسي- 4-(4- (ببرازين -1-يل)ببريدين-1 -يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N—(2—((5-chloro—2-((2-methoxy-4-(4-(piperazin—1-yl)piperidin—1-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 5‏ )20 088 ‏مجم؛ مادة صلبة بيضاء اللون) في انتاج من‎
IH NMR )300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.19 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60-7.56 (m, 1 H), 7.52-7.44 (m, 2 H), 7.45-7.40 (m, 1 H), 7.16 (brs, 1 H), 6.85 (brs, 1 H), 3.94-3.88 (m, 5 H), 3.70-3.66 (m, 8 H), 3.50- 3.38 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.51-2.40 (m, 2 H), 2.34-2.18 (m, 2 H); 0
LC-MS calcd for 02711350118035 586.22, found 585.1 (M - H+) ‏<مثال 22> تحضير 1-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-(4-(2-هيدروكسي إيثيل)ببرازين-1-‎ ‏يل)ببريدين -1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N—-(2-((5-chloro-2-((4-(4—(4—(2-hydroxyethyl)piperazin—1-yl)piperidin- ‎1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl) 5‏ ‎methanesulfonamide‏ ‏أثناء تقليب ‎DMF‏ )1 مل) من ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((2 -ميثوكسي -4-(4-(ببرازين-1- يل)بريدين-1-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان . سلفوناميد -5)-2)-01 ‎chloro—-2-((2-methoxy—4-(4-(piperazin—1-yl)piperidin—1-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 20‏ )30 ‎cane‏ 0.05 مللي ‎(dee‏ تم إضافة ‎DIPEA‏ ثنائي أيزويروبيل ‎dil‏ أمين ‎«Je 0.017) diisopropylethylamine‏ 0.1 مللي مول) و2-أيودو إيثانول ‎2-iodoethanol‏ ‏)10.9 مجم 0.06 مللي ‎(se‏ في درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل المذكور أعلاه تحت 0م لمدة 30 دقيقة في ‎MW‏ (ميكروويف). تم تركيز خليط التفاعل المذكور أعلاه وتنقيته بواسطة
— 2 8 — ‎HPLC‏ للحصول على ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((4-(4-(4-(2-هيدروكسي إيثيل)ببرازين-1- يل)ببريدين -1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N=‏ ‎(2-((5-chloro—2-((4-(4-(4—(2-hydroxyethyl)piperazin—1-yl)piperidin—1-‏ ‎yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 5‏ )20.1 مجم؛ %70( كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎INMR (300 MHz, CD30D) 6 8.11 )6 1 H), 7.76 (dd, J - 7.4, 2.1 Hz, 1‏ ‎H), 7.58-7.53 (m, 1 H), 7.49-7.37 (m, 3 H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1 H),‏ ‎(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.92-3.80 (m, 7 H), 3.50 (br s, 4 H),‏ 6.66 ‎(m, 4 H), 3.12-3.16 (m, 4 H), 2.99 (s, 3 H), 2.23 (d, J = 12.4‏ 3.31-3.25 ‎Hz, 2 H), 1.99-1.87 (m, 2 H); LC-MS calcd for C29H39CIN8O4S 630.25, 0‏ ‎found 629.1 (M - H+)‏ تم تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة 23 و27 ‎Gg‏ للتفاعل مثال 17 أدناه. [تفاعل مثال 17] 3 ملح بكي " وض ‎o% 13 TROT‏ أ عي ف 8 لي مايخ ْ ‎gh‏ خطوة ‎١‏ يحضي ‎Sie LA‏ ‎OS Or‏ صلم ‎QT el (BOY‏ ‎Spt grind IRE NE‏ خطوةٌ ‎Y‏ ‎Ra ome EES‏ التي فيهاء يكون المركب الذي تم انتاجه بعد ‎chal‏ خطوة 1 هو المركب الخاص بمثال 23 وفي المركب الذي تم إنتاجه بعد إجراء خطوة 2؛ يُشير 86-86 المركب الخاص بمثال 24 يُشير ‎R6=Me‏ إلى المركب الخاص بمثال 25؛ ونشير ‎R6=BOC‏ إلى المركب الخاص بمثال 26 ويكون المركب الذي تم انتاجه بعد إجراء خطوة 3 هو المركب الخاص بمثال 27.
— 3 8 — <مثال 23< تحضير ‎-2)-N‏ )54-5 -2-((2-ميتوكسي -4- (ببرازين-1- يل)فينيل )أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5-chloro—2—((2-methoxy-4-(piperazin-1-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏5 إلى ٠-بيوتانول‏ )1 ‎(Je‏ خليط من 11-(2-((2:5-ثنائي كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2,5-dichloropyrimidin—4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ 2 )100 مجم؛ 0.30 ‎(Ae‏ مول) وبيوتيل-ثالثي 4-(4-أمينو -3-ميثوكسي فينيل )ببرازين ‎ 1-‏ كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(4-amino-3—‏ ‎methoxyphenyl)piperazine-1-carboxylate‏ )92.2 مجم؛ 0.30 مللي مول) تم إضافة 0 محلول “٠-بيوتانول‏ (3.75 ‎«de‏ 0.30 مللي مول) من 0.08 ع ‎HCI‏ أو ‎TFA‏ (ثلاثي فلورو حمض الأسيتيك). تم غلق أنبوب التفاعل المذكور أعلاه بغطاء مُبطن بالتيفلون؛ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 95 م. تم تركيز الخليط المذكور أعلاه تحت ضغط منخفض» وتم تنقية الراسب بواسطة 0 101١-التحضيري‏ للحصول على ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((2-مينوكسي -4- (ببرازين -1 -يل)فينيل)أمينو)بيربميدين -4-يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد -5-01110:0))-2)-ل! ‎2-((2-methoxy—4-(piperazin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4- 5‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ (150 مجم؛ %82( كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎IH NMR (500 MHz, 0030( 6 8.09 )6 1 H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.54‏ ‎(dd, J =7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.44-7.31 (m, 3 H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1 H),‏ ‎(s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.45 (m, 4 H), 3.41 (m, 4 H), 2.98 (s, 3 H)‏ 6.50 حمثال 24> تحضير 1-(2-((2-((4-(4-(1- أسيتيل ببريدين -4-يل)ببرازين -1-يل)-2- ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2—((4—(4—(1-acetylpiperidin—4-yl)piperazin—1-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide‏
— 8 4- -4((-2((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 4 الخاصة بمثال 19 أعلاه للحصول على‎ ‏(4-(1-أسيتيل ببريدين-4-يل)ببرازين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين-‎
N-(2-((2-((4-(4-(1-acetylpiperidin-4- ‏4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ yl)piperazin—1-yl)-2-methoxyphenyljamino)-5-chloropyrimidin—4- .(%64 ‏مجم‎ 60)yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 5
IH NMR (300 MHz, CDCI3) é 8.09 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75-7.68 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.57-7.50 (m, 1 H), 7.37-7.31 (m, 2
H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.29-3.18 (brs, 4 H), 3.16-3.40 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.90-2.81 (br s, 4 H), 2.66-2.52 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 2 H), 1.59-1.47 0 (s, 2 H); LC-MS calcd for C29H37CIN8O4S 628.23, found 627.0 (M - H+) ‏<مثال 25> تحضير ل١-(2-((5-كلورو-2-((2-ميثوكسي-4-(4-(1-ميثيل ببريدين-4-‎ ‏يل)ببرازين-1 -يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N—-(2-((5-chloro—-2-((2-methoxy—4-(4-(1-methylpiperidin—4- yl)piperazin—1-yl)phenyljamino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl) 5 methanesulfonamide -5((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 4 الخاصة بمثال 19 أعلاه للحصول على‎ ‏كلورو -2-((2-ميثوكسي-4-(4-(1-ميثيل ببريدين -4-يل)ببرازين-1-‎ ‏يل)فينيل)أمينو)بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد-2))-5-0010:0-2))-2)-ل!‎ methoxy—-4—(4—(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1- 0 29.6) yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide (%33 cpa
IH NMR (500 MHz, CD30D) é 8.08 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J - 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.40-7.33 (m, 3 H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz,
— 8 5 — 1 H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.62-3.45 (m, 8 H), 3.20-3.12 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.56-2.47 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 2.20-2.10 (m, 2 H); LC-MS calcd for 028113701018035 600.24, found 599.0 (M - H+) ‏4-(4-(4-((5-كلورو-4-((2- (ميثيل‎ يثلاث-ليتويب‎ pass 26 ‏حمثال‎ S ‏سلفوناميدو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين-1-يل)ببريدين-1-‎ tert-butyl ~~ 4-(4-(4-((5-chloro-4-((2—-(methylsulfonamido)phenyl)amino) pyrimidin—2-yljamino)-3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl) piperidine—1- carboxylate 10 -4 ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 4 الخاصة بمثال 19 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثتي‎ ‏(4-(4-((5-كلورو-4-((2-(ميثيل .- سلفوناميدو)فينيل)أمينو)بيريميدين-2-يل)أمينو)-3-‎ tert-butyl ‏ميثوكسي فينيل)ببرازين-1 -يل)ببريدين - 1 -كربوكسيلات--5-001010))-4)-4)-4‎ 4—-((2—(methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-3- 5 (%17 ‏مجم‎ 16.0) methoxyphenyl)piperazin—1-yl)piperidine—1-carboxylate 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.09 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74-7.68 (m, 1 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 6.49 (d, J =2.5Hz, 1 H), 6.32 (d, J =9.2 Hz, 1 H), 4.23 (brs, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.29 (brs, 4 H), 2.94 (br s, 7 H), 2.83-2.67 (m, 4 H), 2.08-2.98 (m, 2 20
H), 1.49 (s, 9 H); LC-MS calcd for 321143018055 686.28, found 684.9 (M - H+) - ‏حمثال 27> تحضير 18-(2-((5-كلورو-2- ((2-ميثوكسي-4-(4- (ببريدين -4-يل)ببرازين‎ ‏1-يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد‎
— 8 6 —
N—(2—((5-chloro—2-((2-methoxy-4-(4—(piperidin—4-yl)piperazin—-1- yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide -2((-2-ورولك-5((-2(-١ل ‏نفس الطريقة كما في مثال 21 أعلاه للحصول على‎ shal ‏تم‎ ‏ميثوكسي-4-(4- (ببريدين -4-يل)ببرازين -1 -يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل) أمينو)فينيل)ميثان‎
N—(2—((5—chloro—2-((2-methoxy-4-(4-(piperidin-4-yl)piperazin— ‏سلفوناميد‎ 5 16)1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide (%95 ‏مجم؛‎ ‎INMR (300 MHz, CD30D) 6 8.09 (s, 1 H), 7.75 (brs, 1 H), 7.55 (brs, J - 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.48-7.35 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.54 (brs, 1 H), 4.04-3.90 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.84-3.69 0 (m, 4 H), 3.66-3.58 (m, 2 H), 3.44-3.34 (m, 2 H), 3.27-3.11 (m, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.55 (d, J = 13.3 Hz, 2 H), 2.29-2.00 (m, 2 H); LC-MS calcd for C27H35CIN8O3S 586.22, found 585.0 (M - H+) ‏للتفاعل مثال 18 أدناه.‎ Bg 28 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ [18 ‏مثال‎ de] 5
H ‏ب‎ ‎> N ‏اا‎ 5 me ‏الها 0 اكد لق‎ ] . ° o [| ol 7 4 Ll
TTT Clo ‏مح‎ so . : - | ‏اسح‎ -
Cl Oy 8 ‏ل‎ 0 Bi ‏ل‎ NTN
NT TC Ho
Oo. ‏<مثال 28> تحضير ل١-(2-((5-كلورو -2-((2-ميثوكسي-4-(4-ميثيل ببرازين-1-‎ ‏يل)فينيل )أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2-((5—chloro—-2-((2-methoxy—4-(4—-methylpiperazin—1- yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 0
— 8 7 — -ورولك-5((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على‎ ‏2-((2-مينوكسي-4-(4-ميثيل ببرازين -1-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان‎
N-(2~((5—chloro-2~((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1- ‏سلفوناميد‎ ‎15.0)yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide ‎(%19 ‏مجمء‎ 5
IH NMR (300 MHz, CDCI3) é 8.09 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74-7.68 (m, 1 H), 7.59-7.51 (m, 2 H), 7.38-7.32 (m, 2 H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.35-6.28 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.34-3.26 (m, 4 H), 3.02-2.86 (m, 7 H), 2.59 (s, 3 H); LC-MS calcd for C23H28CIN7O3S 517.17, found 515.9 (M - H+) 0 ‏للتفاعل مثال 19 أدناه.‎ Bg 29 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ ]19 ‏[تفاعل مثال‎ ‏اح الي‎ Bln, HR aon ne ‏اليم‎ © we yas
Tho hg i pg ES ‏أن‎ rn BA nH ‏مني‎ Vise ‏ميتي‎ Thar {A hr “el as 8 x Y alas Sg ~ § ~ She
Ca AN see 3 8 ‏الي واي حي و‎ © ‏ال‎ - SL 216 ْ : 8 8 ye : RL 0 ‏يا اماي‎ ‏انا ا‎ eto ‏الى 0 الست‎ EE ‏خطوة»‎ (1 CTT ewes TY OY & Sg ye ‏الا كته‎ 8# ‏ل‎ 8 0. a. ‏<مثال 29> تحضير 4-(4-((5-كلورو-4-((2-(سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو)ببريميدين-2-‎ ‏يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين‎ 5
— 8 8 — ‎4-(4—((5-chloro—4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin—-2-‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine‏ ‏خطوة 1: تحضير بيوتيل-ثالثي 4-(4-((5-كلورو-4-((2-نيترو فينيل)أمينو)بيريميدين 2 يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين -1 -كريوكسيلات ‎tert-butyl 4-(4-((5-chloro-4~-((2-nitrophenyl)amino)pyrimidin-2—- 5‏ yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine—1-carboxylate -4 ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي‎ ‏(4-((5-كلورو-4-((2-نيترو فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين-‎ tert-butyl 4-(4-((5—chloro-4—((2- ‏1-كريوكسيلات‎ nitrophenyl)amino)pyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine-1- 0 .)7669 ‏جم‎ 1.35)carboxylate 11 NMR (300 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 10.61 (s, 1 H), 8.95 (dd, J - 8.7, 1.3 Hz, 1
H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1
H), 7.60 (td, J = 8.6, 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.16 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 5
H), 3.89 (s, 3 H), 3.71-3.50 (m, 4 H), 3.12-3.08 (m, 4 H), 1.49 (s, 9H);
LC-MS calcd for C26H30CIN7OS 555.2, found 555.9 (M + H+) ‏تحضير بيوتيل-ثالثي 4-(4-((4-((2-أمينوفينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين-2-‎ :2 sha ‏يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين -1 -كريوكسيلات‎ ‎tert-butyl 4-(4-((4-((2-aminophenyl)amino)-5-chloropyrimidin-2—- 0‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine—1-carboxylate‏ ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي 4- (4-((4-((2 - أمينوفينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين-
— 8 9 — tert-butyl 4-(4-((4-((2-aminophenyl)amino)-5- ‏1-كريوكسيلات‎ ‎chloropyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine—1-carboxylate ‎(%70 ‏مجم‎ 900) (H+ + M) 526.0 25 «525.2 C26H32BrN7O3 ‏المحسوية ل‎ LC-MS ‏تحضير_بيوتيل-ثالثي 4-(4-((4-((2-((1-(بيوتوكسي كريونيل- ثالثي)سلفامويل‎ 13 ba 5 ‏)أمينو)فينيل)أمينو)-5-كلورو | بيريميدين-2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي .| فينيل)ببرازين-1-‎ tert-butyl 4-(4-((4—((2-((N-(tert-butoxycarbonyl)sulfamoyl)amino)phenyl) amino) —5-chloropyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine—1- carboxylate 10 -4 ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 3 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي‎ - ‏(4-((5-كلورو-4-((2-((11-(بيوتوكسي كريونيل- ثالثي)سلفامويل )أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين‎ tert-butyl ‏2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل )ببرازين-1 -كريوكسيلات-5-001010-4))-4)-4‎ ((2—((N—(tert-butoxycarbonyl)sulfamoyl)amino)phenyl)amino)pyrimidin-2— 5 (%39 ‏مجم‎ 13.5) yl)yamino)-3-methoxyphenyl)piperazine—1-carboxylate
IH NMR (500 MHz, CDCI3) é 8.03-7.90 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 ) J = 5.0 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.48 (s, 18H) 0 ‏4-(4-((5-كلورو-4-((2- (سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين-2-‎ suman 4 ةوطخ‎ ‏يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين‎
— 9 0 — 4-(4—((5-chloro—4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin—-2- yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 4 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على 4-(4-((5-كلورو-‎ 4-)4- ‏(سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين‎ - 4 ((5—chloro-4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin—2-yl)amino)- 5 3-methoxyphenyl)piperazine ‏انتاج كمي).‎ cane 3.6)
IH NMR (300 MHz, CD30D) 6 8.05 (s, 1 H), 7.93-7.81 (m, 1 H), 7.50 (dd, J - 7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.43-7.24 (m, 3 H), 6.73 (s, 1 H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.43-3.40 (m, 8 H); LC-MS calcd for 10
C21H25CINBO3S 504.2, found 504.8 (M + H+) ‏للتفاعل مثال 20 أدناه.‎ Bg 30 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ ]20 ‏[تفاعل مثال‎ ‏ال في‎ Ou ‏دوي‎ Hl ‏الح‎ ‏يوري ابن لكاي‎ 0 ‏رجام سا الاب«‎ en WRC Be ‏أ اق اي‎ ‏ا‎ sles 1 ‏ل‎ LF fies FF OWT
Ny ¥ ‏خطوة‎ TET 5 las Sp gee © Roa 83 ’ 0 - 8 ‏بك ييه‎ HL 85 8 ‏حاتي‎ :
Spot Fale ‏با‎ ‎8 ‏“مر‎ 3 0 Hae ‏مت > ب‎ I bi vis LR OY ‏عي‎ 1 oy wy > plas She Y -2- ‏<مثال 30> تحضير 4-(4-((5-برومو-4-((2-(سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو )بيريميدين‎ 15 ‏يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين‎
— 9 1 — 4-(4-((5-bromo-4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin-2- yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine ‏خطوة 1: تحضير بيوتيل-ثالثي 4-(4-((5-برومو-4-((2-نيترو فينيل)أمينو)بيريميدين-2-‎ ‏يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين -1 -كريوكسيلات‎ tert-butyl 4-(4-((5-bromo-4—-((2-nitrophenyl)amino)pyrimidin-2- 5 yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine—1-carboxylate -4 ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي‎ - ‏(4-((5-برومو-4-((2-نيترو فينيل)أمينو)بيربميدين -2- يل )أمينو)-3--ميثوكسي فينيل)ببرازين‎ tert-butyl 4—(4-((5-bromo—4-((2- ‏1-كريوكسيلات‎ ‎nitrophenyl)amino)pyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine-1- 0 (%12 «pas 70)carboxylate 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 10.58 (s, 1 H), 8.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.30-8.25 (m, 2H), 8.04 (s, 1 H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1H), 3.90 (s, 3 H), 3.69 (brs, 4 H), 3.16 (brs, 4
H), 1.52-1.44 (s, 9 H); LC-MS calcd for C26H30BrN705 599.2, found 5 600.7 (M + H+) -2- ‏خطوة 2: تحضير بيوتيل-ثالثي 4-(4-((4-((2 - أمينوفينيل)أمينو)-5- بروموبيريميدين‎ ‏يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين -1 -كريوكسيلات‎ tert-butyl 4-(4-((4-((2-aminophenyl)amino)-5-bromopyrimidin-2- yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine—1-carboxylate 0 -4 ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي‎ ‏أمينوفينيل)أمينو)- 5 بروموبيربميدين --2- يل )أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين-‎ - 2((-4((-4( tert-butyl 4-(4-((4-((2-aminophenyl)amino)-5- ‏1-كريوكسيلات‎
— 9 2- bromopyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine—]1-carboxylate (%T74 «axe 50) (H+ + M) 569.8 25 «569.2 0261338081703 ‏المحسوية ل‎ LC-MS ‏خطوة 3: تحضير بيوتيل-ثالثي 4-(4-((5-برومو-4-((2-((١-(بيوتوكسي كريونيل-‎ ‏ثالثي)سلفامويل )أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين-1-‎ 5 tert-butyl 4-(4-((5-bromo-4—-((2-((N—-(tert-butoxycarbonyl)sulfamoyl) amino) phenyl) amino)pyrimidin—2-yl)amino)-3- methoxyphenyl)piperazine—1-carboxylate -4 ‏.تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 3 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي‎ 0 ‏كربونيل- ثالثي)سلفامويل‎ يسكوتويب(-١((-2((-4-ومورب-5((‎ -4( tert Dane Km 1- ‏)أمينو)فينيل)أمينو )بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين‎ butyl 4-(4-((5-bromo-4—((2—((N—(tert- butoxycarbonyl)sulfamoyl)amino)phenyl)amino)pyrimidin—2-yl)amino)-3- .(%33 ‏مجم‎ 20) methoxyphenyl)piperazine—-1-carboxylate 5 1H NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.07 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.31 (td, J =7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.27-7.19 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.62-3.52 (m, 4 H), 3.09 (brs, 4H), 1.49 (s, 9
H), 1.48 (s, 9 H); LC-MS calcd for C31H41BrN6O7S 748.2, found 748.6 0 (M + He) -2- ‏خطوة 4: تحضير 4-(4-((5-برومو-4-((2-(سلفامويل أمينو)فينيل) أمينو )بيريميدين‎ ‏يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين‎
— 3 9 — ‎4-(4-((5-bromo-4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin-2-‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine‏ ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 4 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على 4-(4-((5- برومو-4-((2- (سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو)بيربميدين -2- يل )أمينو) -3--ميثوكسي فينيل)ببرازين ‎4-(4-((5-bromo-4—((2—(sulfamoylamino)phenyl)amino)pyrimidin-2—- 5‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine‏ (16.9 مجم؛ انتاج كمي). ‎NMR (500 MHz, CD30D) 6 8.13 (s, 1 H), 7.90 )6 1 H), 7.50 (dd, J‏ 11 ‎Hz, 1 H), 7.41-7.25 (m, 3 H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.55‏ 1.6 ,7.7 - ‎(s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (9, J = 4.1, 3.6 Hz, 4H), 3.39 (dd, J = 6.7,‏ ‎Hz, 4H); LC-MS calcd for C21H25BrN8O3S 548.1, found 548.7 ) 0‏ 3.3 ‎H+)‏ + تم تحضير المركب الخاص بمثال 31 ‎Bg‏ للتفاعل مثال 21 أدناه. [تفاعل مثال 21] اب نا ب ‎i‏ 6 ‎Ng‏ لايع ‎oy > ٍ oF‏ . 8 0 ا اي ا اح ا ‎FO Sy ee LL‏ يا ‎Ed‏ 5 ب تح 3 خطوة ٍٍ واي ‎Fis‏ خطوة ‎١‏ ا 0 عير 2 ا ابيا حمثال 31> تحضير ‎m2) 2) N‏ ((2 ميوكسي -4- (ببرازين -4-يل)فينيل)أمينو)-5- (ثلاثي فلورو ميثيل)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2-((2-methoxy-4-(piperazin—-4-yl)phenyljamino)-5-‏ ‎(trifluoromethyl)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏خطوة 1: تحضير ل1-(2-((2-كلورو-5-(ثلاثي فلورو ميثيل)بيريميدين-4- يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد
— 9 4-
N-(2-((2—chloro—-5—(trifluoromethyl)pyrimidin—4- yl)amino)phenyl)methanesulfonamide تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على ‎=2))=2)-N‏ كلورو-5- (ثلاثي فلورو ميقيل)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد -2))-2)-ل1 ‎N=‏ (2—((2-chloro-5~(trifluoromethyl)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl) 5 (%18 ‏مجم‎ 199) methanesulfonamide 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.47 (s, 1 H), 8.23 (brs, 1 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.46-7.28 (m, 3 H), 6.27 (brs, 1 H), 3.05 (s, 3 H); LC~
MS caled for C12H10CIF3N402S 366.0, found 366.8 (M + H+) ‏(ببرازين -4-يل)فينيل)أمينو)-5-(ثلاثي‎ -4- Sse 2))-2))=2)-N ‏خطوة 2: تحضير‎ 10 فلورو ميثيل)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد
N-(2-((2-((2-methoxy-4-(piperazin—-4-yl)phenyljamino)-5- (trifluoromethyl)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 1 أعلاه للحصول على ‎=2))=2))=2)~N‏ ‏5 ميثوكسي-4- (ببرازين -4-يل)فينيل)أمينو)-5-(ثلاثي فلورو ميثيل)بيريميدين -4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2~((2~((2-methoxy—4-(piperazin—4—‏ yl)phenyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl) (%065 «xxx 54.2) methanesulfonamide 1H NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 8.32 (brs, 1 H), 7.68 (brs, 1 H), 7.49 (dd, J =7.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.43-7.29 (m, 3 H), 6.69 (brs, 1 H), 6.39 (br 0 s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.39 (brs, 8 H), 2.93 (s, 3 H); LC-MS calcd for
C23H26F3N703S 537.2, found 537.8 (M + H+) تم تحضير المركب الخاص بمثال 32 ‎Bg‏ للتفاعل مثال 22 أدناه.
— 5 9 — ‎Jeli]‏ مثال 22[ ا يي سب اي افر وم لحان وم ‎Sy‏ 0 الاين باصي ‎By‏ اال ماين ‎By etnies 5 Novy‏ ‎Yighs © & | |‏ وري © ‎LS‏ خطو ‎SH Ne‏ نم #8 #8 ب يا :0 ‎Sythe‏ ‏اا ل ‎Ae‏ 5 8 ‎HY Si ّ 4‏ ارم لا ‎vig‏ ‎et‏ وخ ‎Sa‏ ‏8 1 <مثال 32> تحضير ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((2-ميثوكسي -4-مورفولينو فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5—chloro-2-((2-methoxy-4-morpholinophenyl)amino)pyrimidin-4- 5‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏خطوة 1: تحضير 5-كلورو -2ل١-(2‏ -ميثوكسي -4-مورفولينو فينيل)-114-(2-نيترو فينيل)بيريميدين-2+4- ثنائي أمين ‎5-chloro-N2-(2-methoxy—-4-morpholinophenyl)-N4-(2-‏ ‎nitrophenyl)pyrimidin-2,4-diamine 0‏ تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على 5-كلورو ‎“N2=‏ ‏(2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)-114-(2-نيترو فينيل)بيريميدين -2+4- ثنائي أمين -5 ‎chloro-N2-(2-methoxy-4-morpholinophenyl)-N4-(2-‏ ‎nitrophenyl)pyrimidin—2,4-diamine‏ )125.2 مجم %39(
— 9 6 — 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 11.08 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 8.52 (d, J - 7.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 5.8
Hz, 1 H), 7.57-7.47 (m, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.86 (d, J =7.1 Hz, 1 H), 4.12 (brs, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.44 (br s, 4 H). (H+ + M) 456.9 255 «457.1 2111220181604 ‏المحسوية ل‎ LC-MS ¢ 5 خطوة 2: تحضير 4-(2- أمينوفينيل)-5-كلورو -2ل1-(2-ميثوكسي -4-مورفولينو فينيل)بيربميدين -24-ثنائي أمين ‎N4-(2-aminophenyl)-5-chloro-N2—-(2-methoxy-4-‏ ‎morpholinophenyl)pyrimidin-2,4-diamine‏ 10 تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على ‎=2)-N4‏ ‏أمينوفينيل)-5-كلورو -112-(2-ميثوكسي -4-مورفولينو فينيل)بيريميدين-2+4-ثنائي أمين -4ل8 ‎(2-aminophenyl)-5-chloro-N2-(2-methoxy-4-‏ ‎43.2)morpholinophenyl)pyrimidin—-2,4-diamine‏ مجم 71692). ‎LC-MS‏ المحسوية ل 02111240181602 427.2« وجد 426.9 ‎(H+ + M)‏ خطوة 3: تحضير ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((2-ميثوكسي -4-مورفولينو فينيل)أمينو)بيربميدين - 4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5—chloro-2-((2-methoxy-4-morpholinophenyl)amino)pyrimidin—4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏إلى ثنائي كلورو ميثان ‎(Je 2) dichloromethane‏ من 4ل1-(2-أمينوفينيل)-5-كلورو ‎=N2-‏ 0 (2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)بيريميدين -24- ثنائي أمين ‎N4-(2-aminophenyl)-5-‏ ‎chloro—N2-(2-methoxy-4-morpholinophenyl)pyrimidin—-2,4-diamine‏ )43.2 مجم؛ 0.10 مللي مول) تم إضافة ثلاثي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )50 ميكرولتر» 0.40 ‎le‏ مول) و ميثان سلفونيل كلوريد ‎methanesulfonyl chloride‏ )30 ميكرولتر» 0.30 مللي
مول) عند 0 م. تم تقليب خليط التفاعل المذكور أعلاه طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط المذكور أعلاه تحت ضغط منخفض؛ وتم تنقية الراسب بواسطة استشراب العمود الوميضي ‎EtOAc/(CH2CI2‏ 5:1( للحصول على ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((2-ميثوكسي-4-مورفولينو فينيل)أمينو )بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5-chloro-2-((2-‏ ‎methoxy-4-morpholinophenyl)amino)pyrimidin-4- 5‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ )16.1 مجم مادة صلبة لونها أصفر فاتح) في انتاج من %32 ‎(s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H),‏ 8.07 ة ‎IH NMR (300 MHz, CDCI3)‏ ‎(m, 1 H), 7.53-7.50 (m, 1 H), 7.45 (brs, 1 H), 7.34-7.30 (m,‏ 7.70-7.67 ‎2H), 7.27 (brs, 1 H), 6.47 (sd, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 8.9, 2.5 0‏ ‎Hz, 1 H), 3.88-3.85 ) 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3.10-3.07 (m, 4 H), 2.90 (s,‏ ‎H); LC-MS calcd for C22H26CIN604S 505.1, found 504.9 (M + H+)‏ 3 <مثال 33> تحضير ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((4-(4-((43ا.55)-35-ثنائي ميثيل ببرازين - 1-يل)ببريدين -1-يل)-2-ميثوكسي فينيل )أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5-chloro-2-((4-(4-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1- 5‏ ‎yl)piperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في مثال 19 أعلاه للحصول على ل١-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-‏ ((43ا.55)-35-ثنائي ميثيل ببرازين -1-يل )ببريدين -1 -يل)-2-ميثوكسي فينيل )أمينو )بيريميدين -4-يل )أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد -4)-4))-5-010:0-2))-2)-لذا ‎((3R,58)-3,5-dimethylpiperazin—1-yl)piperidin—1-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏)10.7 مجم؛ %18(
11 NMR (300 MHz, CD30D) ‏ة‎ 9.65 (s, 1 H), 9.31 (dd, J - 7.3, 2.1 Hz, 1 H), 9.14-9.04 (m, 2 H), 9.06-8.95 (m, 1 H), 9.00-8.86 (m, 2 H), 8.44 (sd, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 5.54 (s, 3 H), 5.41 (d, J = 14.7 Hz, 2 H), 5.22-5.02 (m, 3 H), 4.82-4.60 (m, 3 H), 4.52 (s, 3H), 4.32 ) J = 12.3 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 5 3.62-3.40 (m, 2 H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS (M + H+) calcd for
C29H40CIN8O3S 615.3, found 615.1. ‏<مثال 34> تحضير ل١-(2-((5-كلورو-2-((2-ميثوكسي-4-(4-مورفولينو ببريدين-1-‎ ‏)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ drm d= ‏يل)فينيل )أمينو)بيربميدين‎ ‎N-(2—((5—chloro—2-((2-methoxy-4-(4-morpholinopiperidin-1- 0‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في مثال 19 أعلاه للحصول على ل1-(2-((5-كلورو-2-((2- ميثوكسي-4-(4-مورفولينو .| ببريدين-1-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين-4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد -4-00010110110001(811010-1)-4-/0ه2-021))-5-010190-2))-2) حلا ‎15.3) yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 5 .)1627 cpa 1H NMR (300 MHz, CD30D) 6 8.05 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.56-7.48 (m, 1 H), 7.38 (qd, J = 7.3, 1.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.70 (sd, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = ‎19.2, 8.3 Hz, 2 H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.81-3.68 0 (m, 2 H), 3.65-3.48 (m, 2 H), 3.48-3.34 (m, 1 H), 3.29-3.15 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.93-2.79 (m, 2 H), 2.28 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.87 (qd,
J =12.3, 4.2 Hz, 2 H); LC-MS (M + H+) calcd for C27H35CIN704S 588.2, found 588.0
— 9 9 — ‏<مثال 35> تحضير ل١-(2-((5-كلورو -2-((2-ميثوكسي-4-(4- (بيروليدين-1-‎ ‏يل)ببريدين -1 -يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N—(2—((5—chloro—2-((2-methoxy-4-(4-(pyrrolidin—1-yl)piperidin—1- yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide -2((-2-ورولك-5((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في مثال 19 أعلاه للحصول على‎ 5 -4- ‏ميثوكسي-4-(4-(بيروليدين -1 -يل)ببريدين -1 -يل)فينيل)أمينو )بيريميدين‎
N-(2~((5-chloro—2~((2-methoxy—4-(4— ‏يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد‎ (pyrrolidin—1-yl)piperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4- .(%14 ‏مجم‎ 7.8) yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 1H NMR (300 MHz, CD30D) § 8.05 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 10 7.56-7.48 (m, 1 H), 7.38 (qd, J = 7.3, 1.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.70 (sd, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 19.2, 8.3 Hz, 2 H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.81-3.68 (m, 2 H), 3.65-3.48 (m, 2 H), 3.48-3.34 (m, 1 H), 3.29-3.15 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.93-2.79 (m, 2 H), 2.28 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.87 (qd, 15
J =12.3, 4.2 Hz, 2 H); LC-MS (M + H+) calcd for C27H35CIN703S 572.2, found 572.0 ‏للتفاعل مثال 23 أدناه.‎ Bg 36 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ ]23 ‏[تفاعل مثال‎
ب 0 0 : ٍ حي نافيا 1 د 7 8 ‎Oo‏ ‏ل اص امم الاين " ل © ني © ل واب ‎Sy TT YE Ey VESPA NE SRNL‏ ‎Lhe TB SN ees 0‏ تم ‎TE‏ ا ل ا ا 3 84 بدا ! "# 7 # 9 0 إْ كج الي 8 : ‎Bog, Sethe‏ ‎NE A 8 IN nH,‏ ليح ‎NA fy‏ مايق 8 اقيم ‎oy‏ مم ‎Sy rn‏ مسن ‎Ln ET‏ اياي خطوة ‎١‏ ‏0 8 8 <مثال 36> تحضير (ل1-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ببريدين-1-يل)-2- ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)سلفامويل )كريامات ‎(N-(2-((5—chloro-2~-((4-(4-(dimethylamino)piperidin—1-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)sulfamoyl)carbamate 5‏ خطوة 1: تحضير 5-كلورو-112-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ببربدين-1 -يل)-2-ميثوكسي فينيل)-114-(2-نيترو فينيل)بيريميدين-24-ثنائي أمين ‎5—chloro-N2-(4-(4-(dimethylamino)piperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)-‏ ‎N4-(2-nitrophenyl)pyrimidin-2,4-diamine 0‏ تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على 5-كلورو ‎“N2=‏ ‏(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ببريدين -1 -يل)-2-ميثوكسي فينيل)-114-(2-نيترو فينيل)بيريميدين -24-ثنائي أمين ‎5-chloro-N2-(4~(4~(dimethylamino)piperidin—‏ ‎1-yl)-2-methoxyphenyl)-N4~-(2-nitrophenyl)pyrimidin-2,4-diamine‏ )120 1 مجم؛ %45( .
11 NMR (500 MHz, chloroform-d) 10.65 (s, 1 H), 9.00 (dd, J = 8.7, 1.3
Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.7
Hz, 1 H), 7.68 - 7.58 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 2 H), 7.23-7.14 (m, 1 H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.75 (td, J = 12.2, 2.4 Hz, 2 H), 2.41 (bs, 7 5
H), 2.02 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.80-1.68 (m, 2 H). خطوة 2: تحضير 4-(2 - أمينوفينيل)-5-كلورو-112-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو )ببربدين - 1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)بيريميدين-2.4-ثنائي أمين
N4-(2-aminophenyl)-5-chloro-N2-(4-(4-(dimethylamino)piperidin—1- yl)-2-methoxyphenyl)pyrimidin-2,4-diamine 0 تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على ‎=2)-N4‏ أمينوفينيل)-5-كلورو-112-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)بيربميدين -24-ثنائي أمين ‎N4-(2-aminophenyl)-5-chloro-N2-(4-(4~‏ (dimethylamino)piperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)pyrimidin—2,4-diamine (%85 ‏مجم؛‎ 90) 5 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) 8.04 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 7.38 - 7.36 (m, 2 H), 7.19 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.77 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.33 - 6.29 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.84-3.77 (m, 2 H), 3.66 - 3.57 (m, 3 H), 2.68 (td, J = 12.2, 2.3 Hz, 3 H), 2.47-2.38 (bs, 8 H), 2.00 (dd, J = 11.9, 3.2 Hz, 2 0
H), 1.72-1.68 (m, 2 H). خطوة 3: تحضير بيوتيل-ثالثي (ا1-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ببريدين- 1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو )فينيل)سلفامويل )كربامات tert-butyl (N-(2—((5-chloro-2—((4-(4-(dimethylamino)piperidin—1-yl)-2- methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)sulfamoyl)carbamate =N) ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 3 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالتي‎ ‏(2-((5-كلورو-2-((4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي‎ tert-butyl ‏فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)سلفامويل )كريامات-5))-2)-ل6)‎ 5 chloro—2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin—1-yl)-2- methoxyphenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)sulfamoyl)carbamate (%48 ‏مجم‎ 62) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.06 (s, 1 H), 7.9 - 7.88 (m, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.55 )0 J =8.8Hz, 1H), 7.27-7.21(m, 1H), 7.12 - 7.04 10 (m, 2H), 6.61 (d, J =2.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.66 - 2.54 (m, 9 H), 1.92 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.65 - 1.54 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H). ‏خطوة 4: تحضير (ل1-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو )ببربدين- 1-يل)-2-‎ ‏ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)سلفامويل )كربامات‎ 5 (N-(2-((5—chloro-2~-((4-(4-(dimethylamino)piperidin—1-yl)-2- methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)sulfamoyl)carbamate =5))=2)=N) ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 4 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على‎ -4- ‏كلورو-2-((4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ببريدين-1 -يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)بيربميدين‎ ‏يل)أمينو )فينيل)سلفامويل )كربامات-4)-4))-5-01110:0-2))-2)-ل1)‎ 0 (dimethylamino)piperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4- (%60 «pax 30) yl)amino)phenyl)sulfamoyl)carbamate 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) 8.04 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.33
= 7.21 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 8.8, 2.5 1
H), 3.86 (s, 3 H), 3.69 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 2.75 - 2.65 (m, 2 H), 2.36 (bs, 7 H), 2.02 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.66 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 2 H). ‏للتفاعل مثال 24 أدناه.‎ Bg 37 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ [24 ‏[تفاعل مثال‎ 5 ‏حي في‎ . Boy SN sw ‏ير‎ ٍ ٍ ‏أ لحي الا ا‎ Fry ST are Me io ; rr EN on MA ‏امج م ههه لقي © ل‎ ‏واي‎ SE ¥ Sy oF 0 or ‏ال ال‎ EN
Cath FET Nhe ‏خطوة*‎ 1 ١ ‏و0‎ ‎8# ‏ال‎ ‏إن أ‎ ‏ا‎ 0 oH, a rh at Wh elt ‏م 8 جعي 8 ا أ » ممح تي 8 لي 8 مسد سس‎ = 8 w * ‏خطوة + الا اع خطوة‎ Cg 8 EL ‏-2-((2-ميثوكسي-4-(4-(4-ميثيل ببرازين-1-‎ 9 )5lS=5))=2)-N) ‏<مثال 37> تحضير‎ ‏يل)ببريدين -1 -يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)سلفامويل )كريامات‎ (N-(2-((5—chloro—-2-((2-methoxy-4—(4-(4-methylpiperazin—1- yl)piperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)sulfamoyl) 0 carbamate -1- ‏خطوة 1: تحضير 5-كلورو -12١-(2-ميثوكسي-4-(4-(4-ميثيل ببرازين-1 -يل)ببريدين‎ ‏يل)فينيل)-114-(2-نيترو فينيل)بيريميدين-24- ثنائي أمين‎ 5-chloro-N2-(2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)piperidin—1- yl)phenyl)-N4-(2-nitrophenyl)pyrimidin-2,4-diamine 5
-١ل2- ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على 5-كلورو‎ ‏(2-ميثوكسي-4-(4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ببريدين -1 -يل)فينيل)-114-(2-نيترو‎ 5-chloro-N2-(2-methoxy-4-(4-(4- ‏فينيل)بيربميدين -24-ثنائي أمين‎ methylpiperazin—1-yl)piperidin—1-yl)phenyl)-N4—(2-nitrophenyl)pyrimidin— (%44 «xx. 130) 2,4-diamine 5 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) 10.65 (s, 1 H), 9.00 (dd, J = 8.6, 1.3
Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 7
Hz, 1 H), 7.63 ) J =7.7 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 1 H), 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.71 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.80 - 2.69 (m, 6 H), 2.64 - 2.42 (m, 4 H), 10 2.37 (s, 3H), 2.00 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.81 - 1.70 (m, 2 H). ‏خطوة 2: تحضير 4-(2 - أمينوفينيل)-5-كلورو-2ل-(2-ميثتوكسي-4-(4-(4-ميثيل‎ ‏ببرازين-1 -يل)ببربدين-1 -يل)فينيل)بيريميدين-2+4- ثنائي أمين‎
N4-(2-aminophenyl)-5-chloro-N2-(2-methoxy-4-(4-(4- methylpiperazin—1-yl)piperidin—1-yl)phenyl)pyrimidin—-2,4-diamine 5 =2)-N4 ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على‎ -1- ‏أمينوفينيل)-5-كلورو -12- (2-ميثوكسي -4-(4-(4-ميثيل ببرازين-1 -يل)ببريدين‎
N4-(2-aminophenyl)-5-chloro-N2-(2- ‏يل)فينيل )بيربميدين -24- ثنائي أمين‎ methoxy—4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin—1-yl)phenyl)pyrimidin- (%89 ‏مجم؛‎ 110) 2,4-diamine 0 1H NMR (500 MHz, chloroform-d) 8.04 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 7.40 - 7.34 (m, 2 H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.92 - 6.86 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 3.84 (s, 3 H), 3.81 (bs, 2 H), 3.62 (d, J = 11.9 Hz, 3 H), 2.72 - 2.36
(m, 12 H), 2.34 (s, 3 H), 1.96 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.77 - 1.67 (m, 3
H). ‏خطوة 3: تحضير بيوتيل-ثالثي (1-(2-((5-كلورو -2-((2-ميثوكسي-4- (4-(4-ميثيل‎ ‏ببرازين-1-يل)ببريدين -1 -يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو )فينيل)سلفامويل )كريامات‎ tert-butyl (N-(2—-((5-chloro—-2—-((2-methoxy—4-(4-(4-methylpiperazin-1- 5 yl)piperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4- yl)amino)phenyl)sulfamoyl)carbamate =N) ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 3 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالتي‎ ‏(2-((5-كلورو-2-((2-ميثوكسي-4- (4- (4-ميثيل ببرازين -1-يل)ببريدين-1-‎ tert-butyl ‏يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل )أمينو )فينيل)سلفامويل )كريامات -5))-2)-ل6)‎ 0 chloro—-2—-((2-methoxy—-4-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)piperidin—-1- 65)yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)sulfamoyl)carbamate (%44 axa 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.83 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1 H), 7.50 (d, J =8.7Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 1.7 5
Hz, 1 H), 7.14 - 7.03 (m, 2 H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (d, J = 12.1 Hz, 3 H), 2.80 - 2.58 (m, 10 H), 2.43 (bs, 4 H), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 3 H), 1.56 - 1.47 (m, 2
H), 1.38 (s, 9 H). ‏خطوة 4: تحضير (ل١-(2-((5-كلورو -2-((2-ميثوكسي-4-(4-(4-ميثيل ببرازين-1-‎ 20 ‏يل)ببريدين -1 -يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)سلفامويل )كريامات‎ (N-(2-((5—chloro—-2-((2-methoxy-4—(4-(4-methylpiperazin—1- yl)piperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl) sulfamoyl)carbamate
تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 4 الخاصة بمثال 6 أعلاه للحصول على (ل1-(2-((5- كلورو -2-((2-ميثوكسي-4-(4-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)ببريدين -1- يل)فينيل )أمينو )بيربميدين -4-يل )أمينو )فينيل)سلغامويل )كريامات ‎(N=(2—((5—chloro—2-‏ ‎((2-methoxy—4-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)piperidin—1-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)sulfamoyl)carbamate 5‏ )50 مجم؛ %66( ‎1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H),‏ ‎(s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H),‏ 7.98 ‎(m, 2 H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 8.8, 2.5‏ 7.17 = 7.23 ‎Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.79 - 2.38 (m, 11 0‏ ‎H), 2.30 (s, 3 H), 2.00 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.736 - 1.58 (m, 1 H).‏ تم تحضير المركبات الخاصة بالأمثلة 38 و39 ‎Bg‏ للتفاعل مثال 25 أدناه. [تفاعل مثال 25[ 8 0 ووأ ‎ef e “Mpg‏ ‎Se EN sos el‏ أي 0 : ‎ae 1 Co 1‏ بيع حضؤة ‎Y‏ كيين خطوة } 8 ا 8 : 8 ‎oe, B‏ ‎ST vege en‏ 8 بي ‎Bing A‏ خطوة { ‎Poe oy oo‏ ْ ا 0 ‎i‏ 1 الا ‎A‏ ب ‎ji ST‏ 3 8 8 8 ا التي فيهاء يكون المركب الذي تم انتاجه بعد إجراء خطوة 3 هو المركب الخاص بمثال 38؛ ويكون المركب الذي تم انتاجه بعد إجراء خطوة 4 هو المركب الخاص بمثال 39.
<مثال 38> تحضير 1-(2-((2-((4-(4-أمينو ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)- 5-كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2-((4-(4-aminopiperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-5-‏ ‎chloropyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏5 خطوة 1: تحضير بيوتيل-ثالثي (1-(3-ميثوكسي-4-نيترو فينيل)ببريدين -4-يل)كريامات tert-butyl (1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin—4-yl)carbamate ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 19 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي‎ tert-butyl (1-(3-methoxy—4- ‏(1-(3-ميثوكسي-4-نيترو فينيل)ببريدين -4-يل)كربامات‎ .)9678 ‏مجم‎ 400) nitrophenyl)piperidin-4-yl)carbamate
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7.88 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.69 (d, ‏د‎ = 0 7.8 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.01 - 3.95 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.59 - 3.51 (m, 1 H), 3.09 - 0 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.35 (m, 11 H). ‏خطوة 2: تحضير بيوتيل-ثالثي (1-(4-أمينو-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -4-يل)كريامات‎
‎tert-butyl (1-(4-amino-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)carbamate 5‏ تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 19 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي (1-(4-أمينو-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -4-يل)كريامات- 4-8100100-3)-1) ‎tert-butyl‏ ‎methoxyphenyl)piperidin—4-yl)carbamate‏ )320 مجم 9687). ‎IH NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6.85 (d, J - 7.6 Hz, 1 H), 6.57 - 1‏
‎) 2 H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.87 (bs, 2 H), 3.75 )6 3H), 3.41 - 0 3.34 (m, 2 H), 2.59 ) J = 11.8 Hz, 2 H), 1.79 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.56 - 1.45 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H).
خطوة 3: تحضير لا1-(2-((2-((4-(4-أمينو ‎Torn‏ 1 -يل)-2-ميثوكسي فينيل) أمينو)-5- كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2—-((2—((4-(4—aminopiperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)—-5-‏ ‎chloropyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏5 تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 3 الخاصة بمثال 19 أعلاه للحصول على ‎=2))=2)-N‏ ((4-(4-أمينو ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين-4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2~((2~((4~(4-aminopiperidin—1-yl)=2~‏ ‎methoxyphenyl)amino)-5-chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl)‏ ‎80)methanesulfonamide‏ مجم 1649).
IH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.31 (s, 1 H), 8.97 (bs, 1 H), 8.16 (s, 1 0
H), 7.95 - 7.88 (bs, 2 H), 7.83 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.47 - 7.40 (m, 1
H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.40 (d, J =8.9Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 2
H), 3.22 (bs, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.80 ) J = 12.6 Hz, 2 H), 1.97 (d, J = ‎Hz, 2 H), 1.69 - 1.54 (m, 1 H). 5‏ 11.9 <مثال 39> تحضير ل1-(1-(4-((5-كلورو -4- ((2- (ميثيل سلفوناميدو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -4-يل)أسيتاميد ‎N—-(1-(4—((5-chloro-4—((2-(methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin—‏ ‎2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)acetamide‏ ‏20 تم إجراء نفس الطريقة كما في مثال 15 أعلاه للحصول على ل١1-(1-(4-((5-كلورو-4-((2-‏ (ميثيل سلفوناميدو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين-4- يل)أسيتاميد ‎N-(1-(4~((5-chloro—4~((2~(methylsulfonamido)phenyl)amino)‏ ‎pyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidin—4-yl)acetamide‏ )25 مجمء ‎(%T8‏
11 NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.28 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.09 (s, 1
H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.70 (bs, 1 H), 3.61 (d,J 5 = 12.4 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 2.75 ) J = 10.7 Hz, 1 H), 1.86 - 9 (m, 5H), 1.55 - 1.44 (m, 2 H). ‏للتفاعل مثال 26 أدناه.‎ Bg 40 ‏تم تحضير المركب الخاص بمثال‎ [26 ‏[تفاعل مثال‎ 0 ‏يس‎ hy i 0 ‏ا ا أ # اد ا‎ EY ‏م‎ ‏اس تج بيج‎ 0 \ rr 1 ‏تيد ان‎ ‏خطوةأ ل‎ ga ‏اين خطوة ؟‎ 9 8 i my rn i hE EN ¥ ‏خطوة‎ LE ‏اام‎ ‎“Sy Ny ‏<مثال 40> تحضير ل١-(2-((5-كلورو-2-((2-ميثوكسي-4-(4-(ميثيل أمينو)ببريدين-1-‎ ‏يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2-((5—chloro—2-((2-methoxy—4-(4—(methylamino)piperidin—1- yl)phenyl)amino)pyrimidin—4 -4- ‏خطوة 1: تحضير بيوتيل- ثالثي (1-(3- ميثوكسي -4-نيترو فينيل )ببربدين‎ 5 ‏يل) (ميثيل)كريامات‎ tert-butyl (1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin—4-yl)(methyl)carbamate
‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 1 الخاصة بمثال 19 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي‎ tert-butyl )1-)3- ‏(1-(3-ميثوكسي -4-نيترو فينيل)ببريدين -4- يل) (ميثيل)كريامات‎ .)9684 ‏مجم‎ 450) methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)(methyl)carbamate 1H NMR (300 MHz, chloroform-d) 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J - 9.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 5 3.97 (s, 3 H), 3.10 - 2.96 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.85 - 1.76 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H). -4- ‏خطوة 2: تحضير بيوتيل-ثالثي (1-(4-أمينو -3-ميثوكسي فينيل)ببريدين‎ ‏يل)(ميثيل)كريامات‎ ‎tert-butyl (1-(4-amino-3-methoxyphenyl)piperidin-4- 0 yl)(methyl)carbamate ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 2 الخاصة بمثال 19 أعلاه للحصول على بيوتيل-ثالثي‎ tert-butyl )1-)4- ‏-(4-أمينو -3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -4-يل) (ميثيل)كريامات‎ 1) ‏مجم‎ 400) amino—-3-methoxyphenyl)piperidin—4-yl)(methyl)carbamate (%96 5 1H NMR (300 MHz, chloroform-d) § 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.56 (bs, 1 H), 6.50 - 6.40 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 12.2 Hz, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 1.99 - 1.83 (m, 2 H), 1.80 - 1.69 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H). - 1= papa saad ‏-ميتوكسي -4-(4- (ميثيل‎ 2((-2- 548 5))-2)-N ‏خطوة 3: تحضير‎ 20 ‏يل)فينيل)أمينو)بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎
N-(2-((5—chloro—2-((2-methoxy—4-(4—(methylamino)piperidin—1- yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
-5((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في خطوة 3 الخاصة بمثال 19 أعلاه للحصول على‎ -4- ‏كلورو -2-((2-ميثوكسي-4- (4-(ميثيل أمينو)ببريدين -1-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين‎
N-(2~((5-chloro—2~((2-methoxy—4-(4— ‏يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد‎ (methylamino)piperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4- .(%33 ‏مجم‎ 50) yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.96 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (d,J=8.7THz, 1 H),7.29-7.19 (m, 1
H), 6.94 (td, ‏ل‎ - 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 6.81 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.71 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 2.90 - 2.81 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 12.2 Hz, 0 2H), 2.49 (s, 3H), 1.99 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.59 - 1.50 (m, 2 H). ‏للتفاعل مثال 27 أدناه.‎ Bg ‏تم تحضير المركبات الخاصة بمثال ]4 42؛ و43‎ [27 ‏[تفاعل مثال‎ ‏وبين‎ ‎H R= HN Aa Oh H
Ss hl Ss hl 0” “0 Lae | 1 0 ‏يربز‎ - oo hs A - ‏8ج‎ ‏لض م يمي‎ HN ‏ب" م‎ oT A od, KT
Li I ‏ل‎ ‎NC nN hid N ‏ل‎ 71 0. 9
Fp oH
H
AO
REx N ‏ض ب‎ ‏ب م‎ N ST wa N
H
‏التي فيهاء‎ 15 ‏تفاعل مع مادة بادئة‎ sale ‏يمثل‎ R
يكون المركب حيث ‎RO‏ يُمثل ‎—“NH(CH2)20H‏ عبارة عن المركب الخاص بمثال 41؛ يكون المركب ‎RO Cus‏ يُمثل 11)0112(206113ل- عبارة عن المركب الخاص بمثال 42؛ و يكون المركب حيث ‎RO‏ يُمثل ‎“NH(CH2)2N(CH3)2‏ عبارة عن المركب الخاص ‎Jha‏ 43. <مثال 41> تحضير ل١-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-((2-هيدروكسي‏ إيثيل)أمينو)ببريدين-1- يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد
N-(2-((5—chloro—-2-((4-(4-((2-hydroxyethyl)amino)piperidin—-1-yl)-2- methoxyphenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide -4(-4((-2-ورولك-5((-2(-١ل ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في مثال 19 أعلاه للحصول على‎ -4- ‏((2-هيدروكسي إيثيل)أمينو)ببريدين -1-يل)-2-ميثوكسي فينيل )أمينو)بيريميدين‎ يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد -2))-4)-4))-5-010:0-2))-2)-لا ‎hydroxyethyl)amino)piperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ )25 مجم %46(. ‎1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) 8.06 (s, 1 H), 7.81 (d, J =7.5 Hz, 1‏ ‎H), 7.56 - 7.50 (m, 1 H), 7.44 - 7.35 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1‏
H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.93 - 3.81 (m, 15
TH), 3.23 ) J =5.2Hz, 2H), 2.99 (s, 3 H), 2.87 (dd, J = 13.4, 11.2
Hz, 2 H), 2.25 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.90 - 1.73 (m, 2 H). ‏((2-ميثوكسي-4-(4-((2-ميثوكسي‎ -2- 5,155))=2)-N ‏<مثال 42> تحضير‎ ‏)فينيل)أمينو )بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد‎ drm 1 - ‏إيثيل )أمينو)ببريدين‎
N-(2-((5-chloro—2—((2-methoxy-4-(4-((2-methoxyethyl)amino)piperidin- 0 1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide
تم إجراء نفس الطريقة كما في مثال 19 أعلاه للحصول على ل١-(2-((5-كلورو-2-((2-‏ ميثوكسي-4-(4-((2-ميثوكسي إيثيل)أمينو)ببريدين -1 -يل)فينيل)أمينو)بيربميدين -4- يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2~((5-chloro—2~((2-methoxy—4—(4—((2~‏ ‎methoxyethyl)amino)piperidin—1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎«aa 22) yl)amino)phenyl)methanesulfonamide 5‏ 9640). 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) 8.06 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 7.56 - 7.50 (m, 1 H), 7.42 - 7.35 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1
H), 6.70 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.91 - 3.80 (m, 5H), 3.73 - 3.65 ) 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.32 - 3.27 (m, 2 H), 2.98 (s, ‎3H), 2.85 ) J=12.0 Hz, 2 H), 2.28 - 2.19 (m, 2 H), 1.87 - 1.72 (m, 2 10‏ ‎H).‏ ‏<مثال 43> تحضير ل1-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-((2-(ثنائي ميثيل أمينو )إيثيل)أمينو)ببريدين ‎T=‏ -يل)-2- ميثوكسي فينيل) أمينو)بيريميدين -4-يل ‎sisal‏ )فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5—chloro-2-((4-(4—((2-(dimethylamino)ethyl)amino)piperidin-1- 5‏ ‎yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ‏تم إجراء نفس الطريقة كما في مثال 19 أعلاه للحصول على ل١-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-‏ ((2-(ثنائي ميثيل أمينو)إيثيل)أمينو)ببريدين -1 -يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)بيربميدين -4- ‏20 يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد -2))-4)-4))-5-010:0-2))-2)-لا ‎(dimethylamino)ethyl)amino)piperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)‏ ‎«xxx 10)pyrimidin—4-yljyamino)phenyl)methanesulfonamide‏ %18( ‎1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) 6 8.07 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1‏ ‎H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.41 (m, 1 H), 7.38 (dd, J =‏
7.5, 2.01 H), 7.28 (d, J=8.7Hz 1 H), 6.75 (d, J=2.5Hz1 H), 6.61 - 6.50 (m, 1 H), 3.90 (d, J=11.7Hz 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.64 - 3.54 (m, 4 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.02 0 6 H), 3.00 0 4 H), 2.93 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.28 (d, J=12.4 Hz 2 H), 1.94-1.78 (m, 2 H). ‏تم ترتيب التركيبات الكيميائية الخاصة بالمركبات التى تم تحضيرها في الأمثلة 43-1 والاشارة‎ 5 ‏إليها فى الجداول 1 إلى 3 أدناه.‎ ]1 ‏[جدول‎ ‎H H ‏حص اال الك‎ 2 NOUN ‏صر‎ 1 ‏ل ل‎ 3 Oy oN TL of To
HNT << [ "NH HN cH
Cl Ea. py LL 5. Ay PEN
Lon [od AA “N Es N id “NT ~ N ‏هخ‎ 8 o.. 0. ‏ا‎ H
NaN 4 ‏ارج لاني‎ 3 0% 1 J TN 0"% | i aN 0 " 1 "NH HN NH
MeO. SN SE eS Br. PS N LE EN od
Swe le i Ad
N WN
0. H o
HN nN EN ‏اي ان‎ 5 of TL oo 1
HN ‏م‎ 7 NH HN ‏كت‎ r NH
Cl obi ‏لحي‎ J FC A JN A
Cd ob Ld
WY VON
H 0. 0
H Hal H iN ‏كد ار‎ oS 0 ’ © ‏اال حر 9 ا ذل جل‎ 57 ‏حب‎ ‏اص‎ a ea Br. Sy EE Ne
I Ph Io | 1 A 0 i “NEN ‏بح‎ Ny
H o. o.
H H
‏كيم اح الور‎ 1 0 er N SE 0 © I pr AN J 0 ‘0 J =~ i . ot Bw ci Ay oN ‏نل ٍ ب ب‎ ‏ا ] م‎ Cy ‏ورك يو‎ RT ‏حار الل ا‎
N
Tol NY
H H
PL NPN 12 ‏حب أنه‎ 11 ‏يج‎ T | oN T 3 ‏ب خسم تير لخر 2 ب رخس نب ا سق‎
Cl ‏لب‎ N gn al ‏يرحب‎ as nr
Sy WONT
H o. Oo.
H H
‏احص الا ا‎ OH 14١ ‏الا“‎ 13 ‏الو‎ yy ‏سحي‎ tar Ry 0° be) 1 Pp | . IL | os I
RN 8 CNT © ‏اس اص اح ل‎ OH
Cl PN ET J hi { N
I! 1: 1 ّ © ‏ا “ين بس‎
Ne i TI ‏د‎ A 0 0
N I
. H + H gM “NH 16 gs 0 15 ‏ااه إْ أ اله‎ 0 © ‏ا لب أل‎ © J ‏يال ريض‎
HN wg ‏ا‎ Le ‏اراي اا يغ“‎ HN ~~ [ N ~ a I Py or ‏ا‎ ST Lo I
LO ‏الراك‎ ‎7 N 5 ~ N ‏ب‎ hd H ًْ
H 0 ‏ت-‎ ‎]2 ‏[جدول‎ ‏التركيب الكيميائي التركيب الكيمياتي‎ 0 ‏ا‎ H jp 0 ِ Rn > N A 1 8 5 N ~. ‏و 7 م‎ 1 7 ‏رح‎ T 1 | 0 0 ‏ل‎ ٍّ J 0 ir ase ye ‏بأ‎ - es ANE ‏راد‎ ‏ريص مضي‎ Hin ‏تتي>‎ ‎CI A ‏مرح م‎ Cl ‏تب‎ a. N hd i I ‏ل لبا‎ ‏لصي ريد‎ “nN 01 a 6 Oo.
. H 0 ‏يسم اص لو‎ 20 x, 1 ‏يس ب‎ A 1 9
AT aN ‏اا لصي‎ 9 ‏ا ال‎ J ‏رقتو‎ T
HN > ‏م‎ od ‏بحر‎ - N ; [ HN ‏كت‎ 2 0 Fy ‏ال ا‎ i : ‏م‎ Lo pS TE ‏_لار‎ ‎NT WY se J
N ‏كلم‎ ‎0 ‎1“ H Oo. i 8 ey ‏يض الم‎ AIH 22 A, 1 . 2 1 ors T a i 3 ‏بصم اح صب 5 اين ا‎ © ‏نب ان‎ PU 07 ‏ا‎ ‎Wo ‏فس صلم‎ ©. ‏ار ال‎ 0
EN ‏ا‎ Ns J ١ ! ‏برض 0 لحل لا‎ A ‏ب‎ ‎Li Ie
H o. - 5 ‏ا أ‎ N 2 5 a... 0 ‏ا‎ H ‏حاب 4 1 بال‎ 23 7 ‏او يض‎ ‏ا ال © 0 ا وه‎ ‏تي أ 17م‎ 2 N Pe ~~ H N i 1 1 H
C1 A N ~~ ‏يم‎ Cl. a N “r N_ ‏ل لتب‎ |! i [0
SE ‏من انج م‎ Tad SN ‏ري‎ ‎[ ‎H H 9 0 . H H
Js Mone ‏لقص‎ 20] Ng Nay ‏اي‎ 25 oN Fo] oN 1 1 [0]
HN Se’ ١ oe HN ‏سس 0 ~ ٍ ا مر‎ or
Cl hd 0 ‏وال 1 ميلا رصح‎ Py N A iN EN Ax ‏ل ا‎ 0 gE
H | NTN 7 o.. # he . H . H
SUN ‏اح‎ 1 AN. PEA AN 8 T ‏ب‎ 28 8 Neo «TNH 27 07 ‏إٍْ ال انا 0 : إٍْ‎ { 0 ~~ ay 0 ‏اي‎ PC
HN rN HN RL
Cl ‏ب ل ب‎ be FN FN NA
LIE Lr ‏ا‎ ‏ا‎ ‘N p Rope Nop pe TRY ‏م‎ ‎Rol ‏لا لا‎ 7 0 0
H H
NR 30[HN_ ‏ا‎ 29
No I ) ‏وض‎ | ]
Ny a EN A a a RS
HN ~ [ NH H N N H ‏د‎ N EN N ‏نح‎ Ci Sp ~~. N ry MN ‏نس‎ ‎“N A N SN Nn Peo N ‏صخ‎ ‎oO. 0 ~
: H \ H
Us Ne 32 NN 31 0 | | 5 Co 0 0 ‏ا ص‎ 07 1 ْ
HN > i 0 ‏ال ني ا صر‎ ch NA 0 [NH
TN = ‏ذه‎ i cr CO FO Ay ‏اراح‎ ‎why “YO
H 1 ‏ار ير‎ N NY " ‏إن‎ ‎]3 ‏[جدول‎ ‏التركيب الكيمياتي التركيب الكيميائي‎
H H ; ‏ال 2 ل م 34 ا حير .8 مه‎ NH 33
AS I ] ; LI I 1 ٍْ 0 0 ‏أ الح مر‎ ~~. N J 0 0 Ao en N J .
HN ‏تصرح ال م و‎ HN 7 0 1 ‏ا‎ ‏ا‎ ْ ab ‏اراح‎ ‎Ci ar N EN N Ne 0 ‏يرح‎ Pa Si
TY ][ TAL
N° NY NTN 5 ) Oo - 98 : H
OR | 36 ‏لي‎ 2 | 5
HN" 1 1 oo T ِْ ‏ا‎ ‎HN 7 Spe” CT N ‏ب‎ H N ‏ريج ص‎ #5 N J
Cl ‏جب‎ KN ‏سم داق‎ N Fae Cl. ‏جم‎ N ‏ب 07م‎ N ‏ني‎ ‎| ‏ل‎ i Ng I 1 oh Ee ‏حت‎ 1 ‏اا‎ N HN N gt ‏يم‎ ‘N 5
H H oO. 0.
H er 1 aN 38 % LN > ‏ين‎ 37 7 S. 7 ‏“لاوا‎ | [ oo J | © lx oN. an NH HN + 1 1 > ٍ 1 | he ETN N A
C I EN a N 2 re N a ‏إٍْ‎ | 1 1 | :
LL) ay ~~ N ANN N re Y 0 5
H
0 Te
H
Sao 8 ‏سس‎ i > ‏و[‎ 4 0 gt N ‏ب‎ EN 3 9
So - ١ H NY T 1 H 0 ‏جد ب‎ Pa ‏سُِ حم ا ب 0 5 0 ب‎ N ‏ص‎ ‎Ci L x T Cl hy PY Ne ‏ل‎ N J 0
SA Sw 1 s | r “oy A N~ ‏م‎ ‎Ng ag ‏ل‎ Re { " ‏]م‎ " 0 >
‎H‏ ‎SY 42 sy 41‏ ‎do i | oH oo [| oH‏ برح اص ص ‎HN r‏ بي تبي ‎T‏ ص ‎HN‏ ‏اللا ‎T‏ تم الي حب ‎Ci‏ ل ‎T‏ سحي ام حل 0 ل ل ‎AL N Ig‏ يي ‎Pra N A‏ ب ‎o..‏ 0 ‎ng Men 43‏ ‎oo Lh . ١‏ ‎ey‏ ال لان ‎Cla on NLA :‏ ب 7 ‎HN i‏ = ل لب ‎TLL‏ ‎H 0.‏ <المثال التجريبي 1> قياس قدرة تثبيطية على طفرة ‎EGFR 5 EGFR‏ من النوع البري لمركب ‎aba‏ الصيغة 1 ‎Bg‏ للاختراع الحالي ‎NA N2)‏ -ثنائي ‎did‏ بيريميدين -2؛ 4 -ثنائي أمين) لتأكيد القدرة التثبيطية على طفرة ‎EGFR 5 EGFR‏ من النوع البري للمركب الذي تمثله الصيغة 1 وففًا للاختراع الحالي؛ تم إجراء التجرية كما هو موضح أدناه. وترد النتائج في الجدول 4 أدناه.
تمت تجرية قياس نشاط على إنزيم طفرة من النوع البري و61 لمركب الاختراع الحالي باستخدام نظام ‎HTRF‏ المباع من ‎«Cisbio‏ على النحو التالي. تم استخدم إنزيم طفرة ‎EGFR‏ من النوع البري و08119 ‎EGFR del19/T790M 5 EGFR‏ بواسطة شراء البروتينات الناتجة عن ‎sage‏ الارتباط الجيني التي توفرها ‎«Carna Biosciences‏ وتم استخدام إنزيمات طفرة ‎EGFR‏
‎.SignalChem 0‏ كان تركيبة محلول الاختبار المنظم المستخدمة فى قياس النشاط عبارة عن 50 مم من ‎Tris—HCI‏ ‏له ‎pH‏ يبلغ 7.5 100 ملي مولار من ‎«NaCl‏ 7.5 ملي مولار من ‎«MgClI2‏ 3 ملي مولار من ‎«KCI‏ 0.01 % من توين 0؛ 0.1 90 من ‎BSA‏ 1 ملى مولار من ‎DTT‏ تم تنفيذ التفاعل الأنزيمي في هذا الطلب باستخدام ركيزة ببتيد مرقمة ب ‎ATP‏ بتركيز 50 ملي مولار وبيوتين بتركيز 5 يبلغ 0.5 ملي مولار. تم إجراء تحليل لتأثير تثبيطي على نشاط ‎EGFR‏ طبقًا لوصفة تفاعل التحليل أدناه. المكون 1: 4 مل من ‎EGFR‏ من النوع البري أو إنزيم طفرة
المكون 2: 2 مل من محلول مركب المكون 3: 4 مل من ببتيد مرقم ب ‎ATP‏ وبيوتين بدأ التفاعل الأنزيمي عن طريق خلط المكون 1 والمكون 2 أولاً؛ ثم إضافة المكون 3. بعد التفاعل لمدة ساعتين عند 37 درجة مئوية؛ تمت إضافة 10 مل من محلول قياس يتكون من ستريتافيدين - ‎XL665 5‏ متوفر من 0أ0150 والجسم المضاد لفوسفوتيروسين مرقم بيوروبيوم إلى محلول التفاعل الإنزيمي ويتفاعل لمدة 1 ساعة في درجة الحرارة المحيطة. أخيرًا؛ تم الحصول على نسبة من قيم ‎il‏ عند 615 نانومتر و665 نانومتر باستخدام مُعدات ‎Envision‏ من ‎«Perkin-Elmer‏ وتم قياس النشاط الإنزيمي كمياً» وتم تأكيد القدرة التثبيطية للمركب. تم تحليل قيم القياس المقاسة بالتركيزات السبعة للمركب باستخدام برنامج ‎Prism‏ (الإصدار 5.01 ‎Graphpad Software,‏ 10 .106)» وتم ‎١050 dad lua‏ للمركب؛ والتي تكون عبارة عن مؤشر للقدرة التثبيطية. [جدول 4] ‎EGFR EGFR| EGFR del19| EGFR wt.| Jt.‏ ‎del19/T790M/CT797S| del19/T790M‏ ‎el19/T790M/C797 el19/T790 C50 C50‏ (ميكرومولار) |(ميكرومولار) 1050 (ميكرومولار) 1050 (ميكرومولار)
0.015 0.016 0.020
0.003 0.012 0.013 079
0.002 0.005 0.018
0.014 0.013 0.033
0.011 0.010 0.026 0 6
0.002 0.038 0.079
كاش نك ما م ا ما كا م 7 مات كا م og
EE I I BL ww a
EE I BL BL
EE I I
EE I ‏ل‎ ‎EE I I ea ee eA في جدول 4 أعلاه؛ ‎nd‏ يشير إلى بدون بيانات.
كما هو مُشار في جدول 4 أعلاه؛ يمكن ملاحظة أن جميع المركبات التوضيحية من الاختراع الحالي تُظهر تأثيرًا ‎Unie‏ لنشاط ‎EGFR‏ ضعيفًا نسبيًا عن ‎EGFR‏ من النوع البري» وقدرة تثبيطية مرتفعة انتقائياً عن ‎(EGFR sikh‏ على وجه الخصوص» وقدرة تثبيطية مرتفعة عن ‎(EGFR del19/ T790M/ 5‏ الذي يكون عبارة عن طفرة ثلاثية. <المثال التجريبي 2> قياس القدرة التثبيطية على ‎EGFR‏ 88/73 من النوع البري و طفرة
‎EGFR‏ 88/73 في سلالة خلية ‎Baf F3‏ لمركب تمثله الصيغة 1 ‎Bay‏ للاختراع الحالي (2لا؛ 4 -ثنائي فينيل بيريميدين -2؛ 4 -ثنائي أمين) ‎(N2,N4-diphenylpyrimidin-2,4-‏ ‎diamine derivative)‏ لتأكيد القدرة التثبيطية على طفرة ‎EGFR‏ 88/73 من النوع البري ‎EGFR‏ 88/73 في سلالة
‏0 خلية ‎F3‏ /88 للمركب الذي تمثله الصيغة 1 ‎Gy‏ للاختراع الحالي؛ تم إجراء التجرية كما تم وصفه أدناه. ويتم توضيح النتائج في الجدول 5 أدناه. تم اختبار قياس نشاط على سلالة خلية ‎F3 EGFR‏ /88 من النوع البري والطافر لمركب من الاختراع الحالي باستخدام نظام ‎CellTiter-Glo‏ تم بيعه بواسطة ‎(Promega‏ على النحو التالي. ‎aa)‏ اختبار ‎CellTiter-Glo‏ طريقة لقياس ‎ATP‏ الموجود في الخلايا في ظروف مزرعة الخلية
‏5 تلتحديد قدرة الخلية على الحياة. تم استخدام سلالات خلية ‎EGFR‏ 88/73 من النوع البري؛ و ‎EGFR del19/T790M (Ba/F3 EGFR 9‏ قارط //ا1790 ‎Ba/ F3 del19/‏ 5 طافرة بواسطة سلالات الخلايا التي توفرها ‎.Crown Bioscience, Inc‏ تمت زراعة سلالات خلية ‎EGFR‏ 88/73 من النوع البري و0619 ‎Ba/F3 EGFR « Ba/F3 EGFR‏ ‎del19/TTI0M/CTITS » 14‏ 88/73 طافرة في 37 م و965 من وسيلة
‏0 خحخضانة ‎CO2‏ عن طريق إضافة بوروميسين ‎puromycine‏ 1 ميكرو جرام إلى ‎RPMI‏ يحتوي على 9010 من ‎FBS‏ 961 من بنسلين ستربتومايسين ‎-penicillin—streptomycin‏ ‏تم إجراء تحليل للقدرة التثبيطية ل ‎EGFR‏ للمركب وفقًا لوصفة تفاعل التحليل المذكورة أدناه. تم استنبات 2500 خلية/ 90 ميكرو لتر بواسطة التمرير في طبق مزرعة خليه به 96 عين؛ ‎dag‏ ‏4 ساعة؛ تمت معالجتها بالمركب الذي تمثله الصيغة 1 بتركيزات 0« 0.01؛ 0.03؛ 0.1؛
0.3 1» 3 10 (ميكرو مولار). بعد ‎Je Lal)‏ لمدة 72 ساعة؛ تم السماح للطبق الذي تمت معالجته بالمركب بالاستقرار لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تمت معالجته أيضاً ب 100 ميكرو لتر من الكاشف؛ وتم رجه لمدة 10 دقائق عند درجة الحرارة المحيطة. في النهاية؛ تم الحصول على نسبة من قيم التألق عند 570 نانو متر بواسطة استخدام المعدات وقياسها من الناحية الكمية؛ وتم تأكيد القدرة التثبيطية للمركب. تم تحليل قيم القياس المُقاسة بتركيزات المركب الثمانية باستخدام برنامج ‎Prism‏ (الإصدار 5.01 ‎((Graphpad Software, Inc.‏ وتم حساب قيمة 1050 للمركب؛ التي تمثل مؤشر قدرة تثبيطية. [جدول 5] مثال ‎Ba/F3 EGFR| Ba/F3 EGFR| Ba/F3 EGFR Ba/F3|‏ ‎del19/T790M/C797S| del19/T790M del19| EGFR wit.‏ 0 (ميكرو 10501 (ميكرو 0 (ميكرو 106501 (ميكرو مولار) مولار) مولار) مولار) ‎ee‏ مو 0 ع ’ 7 | م ’ 9 م | م 0.0047 0.031 0.038
تع مك ‎I‏ ‏0 ‏تع ‎٠‏ ‏فق م م فق م م نك م م
‎BE‏ م ‎EE‏ ’ ’ ’ في جدول 5 أعلاه؛ ‎nd‏ يشير إلى بدون بيانات. كما هو مُشار فى جدول 5 أعلاه؛ تم التأكيد على أن المركبات التوضيحية وفقًا للاختراع ‎Mall‏ أظهرت قدرة تثبيطية مرتفعة عن ‎Sik‏ ‎Wy EGFR‏ في ذلك 7975© ‎(EGFR dell9/ T790M/‏ الذي يكون عبارة عن طفرة ثلاثية. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يتضح أن المركبات التوضيحية وفقًا للاختراع الحالي تُظهر قدرة تثبيطية لنشاط ضعيف نسبيًا عن ‎EGFR‏ من النوع البري في سلالة خلية ‎F3‏ /88 وقدرة تثبيطية مرتفعة انتقائيًا عن طفرة ‎La EGFR‏ في ذلك 67975 ‎(EGFR del19/ T790M/‏ الذي يكون عبارة عن طفرة ثلاثية. <المثال التجريبي 3> قياس القدرة التثبيطية على ‎FLT JUS‏ للمركب الذي تمثله الصيغة 1 وفقًا 0 ل للاختراع الحالي (مشتق ‎N2‏ 4ل1-ثنائي فينيل بيريميدين-2؛ 4 -ثنائي أمين) لتأكيد القدرة التثبيطية على كيناز ‎(FLT‏ المعروف أيضًا باسم كيناز مرتبط بأورام دموية خبيثة؛ من المركب الذي تمثله الصيغة 1 وفقًا للاختراع الحالي» تم إجراء التجرية كما هو موصوف أدناه. ويتم توضيح النتائج في الجدول 6 أدناه. تم قياس النشاط التثبيطي على كيناز ‎FLT‏ مثل صور طفرة 111 ‎FLT3 5 FLT4 (FLT3‏ من النوع البري» ‎«(FLT3(ITD) (FLT3(D835Y) (FLT3(D835V) (FLT3(D835H)‏ ‎«FLT3(N8411) (FLT3(K663Q) FLT3(ITD,F691L) FLT3(ITD,D835V)‏ ‎FLT3(R834Q)‏ . ترد طريقة التجرية المحددة كما هو موصوف أدناه.
تم تنفيذ تثبيط كيناز ‎FLT3‏ بواسطة طريقة ‎(DiscoverX Inc.) KINOMEscan‏ .5<( طريقة ‎KINOMESscan‏ من العمليات التالية. تم استنبات بكتريا 17 الملتهمة المرقمة ب ‎FLT‏ كيناز بواسطة عدوى ‎E. coli‏ المشتقة من 8121. بعد عدوى ‎Als SE. coli‏ 0.4 من ‎MOI‏ (تعدد العدوى)؛ تم استنباتها لمدة 90 إلى 150 دقيقة في 32 م لتحليل ‎LE.
GOli‏ تمت إزالة الحطام الخلوي بواسطة الطرد المركزي والترشيح؛ وتم تثبيت بروتين الكيناز الموجود في المادة الطافية. بالإضافة إلى ذلك؛ تم ترقيم بروتين كيناز باستخدام ‎DNA‏ لقياس ‎(QPCR‏ تمت معالجة الخرزات المغناطيسية المرقمة بستريتافيدين باستخدام المركب القياسي المرقم ببيوتين وتفاعلها لمدة 30 دقيقة. تم استخدام الخرزات الناتجة بمثابة خرزات ألفة تقارب لقياس نشاط كيناز. بدأ تفاعل ‎J‏ لارتباط بخلط بروتين كيناز وخرزات الالفة المرتبطة بمركب ترايطى 6 والمركب . فى هذه الحالة؛ بلغ المحلول المنظم المستخدم 9620 من ‎«PBS x0.17 «SeaBlock‏ %0.05 من ‎Tween‏ ‏20 6 ملي مولار من ‎٠ DTT‏ تم إجراء جميع التفاعلات في حجم 0 ميكرو لتر في طبق به 4 عين. بعد التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة الحرارة المحيطة؛ تم غسل الخرزات بالمحلول الذي يتكون من ‎(PBS X1‏ 960.05 من 20 ‎Tween‏ وفي النهاية؛ تمت تصفية الكيناز المرتبط بالخرزات باستخدام 1 ‎«PBS x‏ 960.05 من 20 ‎(Tween‏ 0.5 ميكرو مولار من مركب قياسي 5 غير مرقم ببيوتين. تم قياس آلفة المركب المراد اختباره بطريقة غير مباشرة بواسطة حساب كمية الكيناز الذي تمت تصفيته بواسطة ‎QPCR‏ ‏[جدول 6]
كما هو مُشار في جدول 6 أعلاه؛ تم التأكيد على أن مركبات المثالين 10 و11 من الاختراع الحالي أظهرت قدرة تثبيطية فائقة بشكل انتقائي على كيناز 3 ‎FLT‏ بالمقارنة مع 1 ‎FLT‏ و4 ‎FLT‏ وأظهرت أيضًا قدرة تثبيطية مرتفعة على ‎FLT3‏ من النوع البري؛ وكذلك» صور طفرة ‎(FLT3‏ مثل ‎(FLT3(D835H)‏ ‎(FLT3(ITD) (FLT3(D835Y) (FLT3(D835V) 5‏ (/3)110,08351 تا ‎(FLT3(ITD,F691L)‏ (©3)4663تا ‎.FLT3(R834Q) (FLT3(N841l)‏ <المثال التجريبي 4< تقييم نشاط الخلية على سلالة الخلية ‎Ba/ F3 Del19/ T790M/‏ وفقًا للإعطاء المشترك لتأكيد نشاط خلية على سلالة خلية 7975© ‎F3 06119/ T790M/‏ /88 عند إعطاء المركب ‎Gy 0‏ للاختراع الحالي بصورة مشتركة مع عقار تقليدي؛ تم استخدام سيتوكسيماب المراد استخدامه في علاج فردي أو علاج مشترك مع علاج كيميائي مضاد للسرطان في سرطان القولون والمستقيم النقيلي» سرطان الرأس والرقبة الظهاري الحرشفي النقيلي وما شابه ذلك لتقييم نشاط الخلية وفقا للإعطاء المشترك. على وجه التحديد؛ تم استخدام بريجاتينيب كعقار مقارنة؛ ولكل من 30 نانو مولار من بريجاتينيب؛ 5 تم إعطاء 30 نانو مولار من المركب من المثال 10 ‎Big‏ للاختراع الحالي؛ و15 نانو مولار من المركب من المثال 11 لسلالة الخلية ‎Del19/TTO0M/CTOTS‏ 8/73تابصورة مشتركة مع 0 ميكرو ‎aba‏ من سيتوكسيماب» وهو ‎Ble‏ عن جسم مضاد أحادي النسيلة. تم قياس قدرة الخلية النسبية على الحياة وتوضيحها في الأشكال رقم 1 إلى 4. بالإضافة إلى ذلك؛ عند إعطاء كل من بريجاتينيب؛ المركبات من المثالين 10 و11 ‎bow‏ لاختراع الحالي في 30 100« 300 1000 ‎Lb‏ مولار بمفردها أو مع 10 ميكرو جرام من سيتوكسيماب ¢ تم تقييم نشاط ‎١‏ لإشارة الفرعية على سلالة الخلية ‎afF3‏ ‏5 وتم توضيح النتائج في الأشكال من 5 إلى 7.
الشكل 1 عبارة عن رسم بياني يوضح قدرة الخلية النسبية على الحياة عند إعطاء بريجاتينيب مع
سيتوكسيماب لسلالة الخلية 06119/1790//07975 88/73 (محسوباً بواسطة اختبار +-
.))0.1 <P * «0.001 >P **)sigmaplot ‏بواسطة برنامج‎
الشكل 2 عبارة عن رسم بيانى يوضح قدرة الخلية النسبية على الحياة عند إعطاء مركب من المثال بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب لسلالة الخلية 7975© ‎Ba/ F3 Dell9/ T790M/‏
(محسوباً بواسطة اختبار +- باستخدام برنامج ‎<P * 0.001 >P **)sigmaplot‏ 0.1)).
الشكل 3 عبارة عن رسم بياتي يوضح قدرة الخلية النسبية على الحياة عند إعطاء مركب من المثال
1 بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب لسلالة الخلية 67975 ‎Ba/ F3 Del19/T790M/‏ (محسوباً
بواسطة اختبار +- باستخدام برنامج ‎<P * «0.001 >P **) sigmaplot‏ 0.1)).
0 الشكل 4 عبارة عن رسم بياني يوضح قدرة الخلية النسبية على الحياة عند إعطاء سيتوكسيماب فقط بمفرده لسلالة خلية 7975© ‎F3 Del19/ T790M/‏ /88 (محسويباً بواسطة اختبار +- باستخدام برنامج ‎<P * «0.001 >P *#*)sigmaplot‏ 0.1)). وببين الشكل 5 نشاط إشارة فرعية عند إعطاء بريجاتينيب بمفرده أو بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب لسلالة الخلية 7975© ‎F3 Del19/ T790M/‏ /88.
يوضح الشكل 6 نشاط إشارة فرعية عند إعطاء مركب من المثال 10 بمفرده أو بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب لسلالة الخلية 67975 ‎.Ba/ F3 Del19/ T790M/‏ يوضح الشكل 7 نشاط إشارة فرعية عند إعطاء مركب من المثال 11 بمفرده أو بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب لسلالة الخلية 67975 ‎.Ba/ F3 Del19/ T790M/‏ على النحو الموضح في الأشكال من 1 إلى 4؛
0 يمكن ملاحظة أن المركبات من المثالين 10 و11 من الاختراع الحالي تُظهر قدرة أقل للخلية بنسبة 0 على الأقل على سلالة الخلية 06119/17901//07975 ‎F3‏ /88 عند إعطائها بمفردها عن سيتوكسيماب»؛ وتظهر أن قدرة الخلية على الحياة انخفضت بما لا يقل عن 9650 عند إعطائها بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب عنها عند إعطائها بمفردهاء وبالتالي» تظهر قدرة موت الخلايا
المبرمج للخلايا السرطانية على سلالة خلية مع ‎sila‏ ثلاثية ‎EGFR‏ حتى عند إعطائها بمفردهاء وكذلك؛ تظهر تأثير مضاد للسرطان بشكل ملحوظ عند إعطائها بصورة مشتركة مع عقار تقليدي. على وجه الخصوص؛ يمكن ملاحظة أن المركبات من المثالين 10 و11 من الاختراع الحالي تظهر أن قدرة الخلية على الحياة تنخفض بنسبة 9620 على الأقل عنها عند إعطاء بريجاتينيب؛ وهو عبارة عن عقار تقليدي قيد الاستخدام؛ بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب ¢ وبالتالى ¢ تُظهر تأثير مضاد للسرطان فائق عن بريجاتينيب. على النحو الموضح في الأشكال 5 إلى 6؛ يمكن ملاحظة أن المركبات من المثالين 10 و11 من الاختراع الحالي تُظهر نشاطًا يعتمد على التركيز فى ‎(pAKT (pERK‏ 056 وهى عبارة عن إشارة ‎EGFR‏ الفرعية؛ حتى عند إعطائها 0 بمفردهاء وكذلك؛ تظهر نشاطًا فائقاً عند إعطائها في توليفة مع سيتوكسيماب. تظهر نشاطًا فائقاً مقارنة بإعطاء بريجاتينيب»؛ وهو عبارة عن عقار تقليدي قيد الاستخدام» بصورة مشتركة مع سيتوكسيماب؛ وبالتالي؛ يُظهر تأثير مضاد للسرطان ‎el‏ من بريجاتينيب. لذلك» يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 ‎Bay‏ للاختراع الحالي قدرة تثبيطية مرتفعة على طفرة ‎(EGFR 5‏ وبالتالي» يمكن استخدامه بفعالية لعلاج السرطان مع طفرة ‎(EGFR‏ مثل 08119 ‎EGFR‏
EGFR (EGFR L858R (EGFR del19/T790M/C797S (EGFR del19/T790M 5 58قا ‎EGFR L858R/T790M/CT97S‏ وما شابه ذلك. على ‎dag‏ الخصوص؛ يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 ‎By‏ للاختراع الحالي قدرة تثبيطية فائقة بشكل ملحوظ على ‎EGFR del19/ T790M/ C797S‏ أو 7975© ‎(EGFR L858R/ T790M/‏ التى تُعد طفرة ثلاثية؛ وبالتالى؛ يمكن استخدامه ‎Ja‏ فعال لعلاج السرطان مع ‎EGFR dell9/ T790M/‏ ‎.EGFR L858R/ T790M/ C797S ‏أ‎ 5 ‏بالإضافة إلى ‎cally‏ يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 ‎Gh‏ للاختراع الحالي قدرة تثبيطية مرتفعة ‎«(FLT3(D835Y) (FLT3(D835V) (FLT3(D835H) ic «aw ‏وطفرة‎ FLT 3 ‏على‎ ‎(FLT3(K663Q) FLT3(ITD,F691L) (FLT3(ITD,D835V) (FLT3(ITD)
(١1-13)81841؛‏ 5 ‎FLT3(R834Q)‏ ؛ وبالتالي؛ يمكن استخدامه بشكل فعال لعلاج السرطان المرتبط بنشاط 3 ‎FLT‏ أو صورة طفرة من 3 ‎FLT‏ وعلى وجه الخصوص ورم دموي خبيث. بالإضافة إلى ذلك؛ يُظهر المركب الذي تمثله الصيغة 1 ‎Gy‏ للاختراع الحالي ‎Gab‏ تأزريًا عند إعطائه بصورة مشتركة مع عقار تقليدي؛ وبالتالي؛ يمكن استخدامه بفعالية عند إعطائه مع عقار تقليدي. <مثال الصيغة 1> تحضير المساحيق تم تحضير المساحيق بواسطة خلط المكونات المذكورة أعلاه وتعبئتها في كيس محكم الإغلاق. <مثال الصيغة 2> تحضير أقراص تم تحضير الأقراص بواسطة خلط المكونات المذكورة أعلاه ثم تشكيل أقراص وفقاً للطرق التقليدية 0 لتصنيع الأقراص. <مثال الصيغة 3> تحضير كبسولات
تم تحضير الكبسولات بواسطة خلط المكونات المذكورة أعلاه ثم التعبئة في كبسولات جيلاتينية وفقًا للطرق التقليدية لتصنيع الكبسولات. > مثال الصيغة 4< تحضير الحقن تم تحضير الحقن بواسطة إدراج المكونات المذكورة أعلاه في محتويات موضحة أعلاه ‎Gg‏ للطرق التقليدية لتصنيع الحقن. <مثال الصيغة 5> تحضير الأغذية الصحية خليط الفيتامينات كمية كافية ا أسيتات فيتامين (أ) 0 مجم ‎Vitamin A acetate‏ فيتامين ‎A‏ 1.0 مجم ‎Vitamin E‏
بانتوثينات الكالسيوم 5 مجم
Calcium pantothenate ‏خليط معادن كمية كافية‎ en ‏كبريتات الحديدوز 5 مجم‎ ‏كور‎ ‏كريونات مغنيسيوم 3 مجم‎
Magnesium carbonate ‏فوسفات هيدروجين البوتاسيوم 15 مجم‎
Potassium dihydrogen phosphate
‎Calcium hydrogen‏ ‎phosphate‏ ‏سترات بوتاسيوم 90 مجم ‎Potassium citrate‏ كربونات كالسيوم ‎Calcium‏ 100 مجم ‎carbonate‏ ‏كلوريد مغنيسيوم ‎Magnesium‏ 8 مجم ‎chloride‏ ‎Led‏ يتعلق بنسبة تركيبة الفيتامينات وخليط المعادن؛ تم خلط المكونات المناسبة نسبيًا للأغذية الصحية وفقًا للأمثلة المفضلة؛ ولكن يمكن تعديل نسبة الخلط اختيارًا عند التطبيق. وفقًا للطرق التقليدية لتصنيع الأغذية الصحية؛ تم خلط المكونات الموضحة أعلاه ثم تحضيرها في حبيبات؛ ‎(Say‏ استخدامها في تحضير تركيبات غذائية صحية ‎By‏ للطرق التقليدية. حمثال الصيغة 6< تحضير المشرويات الصحية مشتق تمثله الصيغة 1 0 نانو جرام حمض الستريك ‎Citric acid‏ | 1000 مجم قليل سكاريد 100 مجم ‎Oligosaccharide‏ ‏مادة مركزة من المشمش اليابانيى 21 مجم ‎Japanese apricot‏ ‎concentrate‏
إضافة الماء النقى إلى ‎ea)‏ 900 مل وفقًا للطرق التقليدية لتصنيع المشرويات الصحية؛ تم خلط المكونات المذكورة أعلاه؛ ثم تقليبها وتسخينها عند 85 درجة مئوية لمدة ساعة ‎(Lj‏ ثم تم ترشيح المحلول الناتج؛ والحصول عليه في حاوية معقمة؛ محكمة الغلق؛ معقمة؛ ثم يتم تخزينه في الثلاجة؛ واستخدامه في تحضير تركيبات المشروب الصحي.
فيما يتعلق بنسبة التركيبة؛ تم خلط المكونات المناسبة نسبيًا للمشروبات المفضلة وفقًا للأمثلة المفضلة؛ ولكن يمكن تعديل نسبة الخلط اختياربًا عند التطبيق وفقًا للتفضيل الإقليمى والعرقى؛ ‎Jie‏ ‏فئة الطلب؛ ‎aly‏ الطلب؛ والغرض من الاستخدام وما شابه ذلك. قابلية التطبيق الصناعي
0 يمكن استخدام مشتق 02 4ل1- ثنائي فينيل بيريميدين-2؛ 4 -ثنائي أمين ‎Bay‏ للاختراع الحالي بشكل فعال لعلاج السرطان» وبصفة خاصة سرطان مع طفرة ‎EGFR‏ أو سرطان مع ‎FLT3‏ أو

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- مُركب تُمثله الصيغة 1: ‎H‏ اج بحب نور ‎ome‏ > 1 7ه ‎FN 3 / >‏ ‎HR ey)‏ ‎A ST‏ 2 ‎cy‏ يم- كرب ‎R‏ ‎a‏ ‎Sn “WN or‏ ‎H‏
    ‎O._,‏ ‎R‏ )1( فيهاء 1 عبارة عن 0113 ‎J‏ 2زالا؛ 42 عبارة عن هيدروجين ‎٠ (h) hydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ ؛ ‎sin‏ /0161707(7؛ أو ‎Jie‏ ‎methyl‏ لا يوجد به استبدال أو به استبدال بواحدة أو أكثر من هالوجينات ‎halogens‏ ؛ ‎R3‏ عبارة عن هيدروجين ‎(h) hydrogen‏ » هالوجين ‎halogen‏ » 61-6 ألكيل لاا مستقيم أو متفرع؛ 5 ‎ee‏ لرل ل ل ‎i Het.Cy‏ / \ ل ب ‎N_‏ حلا ‎SN RY Ne‏ ب ‎RS |, % RS‏ ار ‎RS‏ 5+ حيث ‎RS‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من هيدروجين ‎(h) hydrogen‏ « 61-3 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع ‎hydroxy uSs us‏ 61-3 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ أسيتيل ‎<—NRaRb « acetyl‏ مورفولينيل ‎morpholinyl‏ ؛ بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ + وببريدينيل ال01061010 أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ لا يوجد به استبدال أو به استبدال» حيث يكون ‎Rb Ra‏ 5 على حدة عبارة عن هيدروجين ‎(h) hydrogen‏ ¢ 61-3 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ ‎C1-3 hydroxy Ss us‏ ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع» 61-3 ‎alkoxy uSsSll‏ 61-2 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ أو ثنائي 61-3 ألكيل أمينو ‎alkylamino‏ 61-2 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع» وببريدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ الذي به استبدال يمكن أن يكون به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التى تُختار من المجموعة التى تتكون
    من 61-3 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ ‎hydroxy Ss me‏ 1-3© ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ 5 ‎C1-5‏ ألكوكسي كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ مستقيم أو متفرع. 2- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث المركب به استبدال بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من نظائر بصرية ‎Optical isomers‏ أو ملح مقبول صيدلانيًاً منها. 3- المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1؛ يتميز بأن ‎Ji RT‏ 0113. 4- المركب ‎By‏ لعنصر الحماية 1؛ يتميز بأن ‎RT‏ يُمتل ‎NH2‏ ‏10 ‏5- المركب ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1؛ يتميز ‎Ob‏ ‎R2‏ يُمثل هيدروجين ‎«Br (Cl © « (h) hydrogen‏ ميثوكسى /01600«7؛ أو ميثيل ‎methyl‏ ‏ليس به استبدال أو به استبدال بواحدة أو ‎AST‏ من ذرات الفلور ‎fluoro‏ ¢ ‎R3‏ يُمثل هيدروجين ‎(h) hydrogen‏ » ا ‎«CI‏ أو 01-3 ألكيل ‎alkyl‏ مُستقيم أو متفرع؛ و ‎fi 64 5‏ 01-3 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع. 6-> المركب ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1؛ يتميز ‎Ob‏ ‎R2‏ يُمثل هيدروجين ‎«Br «Cl « (h) hydrogen‏ ميثيل ‎«CF3 amethyl‏ أو ميثوكسى ل7إ0ا11610؛ ‎R3‏ يُمثل هيدروجين ‎(h) hydrogen‏ أو ميثيل ‎s¢smethyl‏ ‏20 44 يثل ميقل ‎methyl‏ ‏7- المركب ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1؛ يتميز ‎Ob‏ ‎RS‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من هيدروجين ‎(h) hydrogen‏ ؛ ميثيل ‎«methyl‏ هيدروكسى ميثيل ‎hydroxymethyl‏ ؛ أسيتيل ‎«NRaRb « acetyl‏ مورفولينيل ‎morpholinyl 5‏ « بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ » وببريدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ ‏لا يوجد به استبدال أو به استبدال حيث يكون ‎Rby Ra‏ على حدة ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎(h)‏
    ‎C1-3 00‏ ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ ‎hydroxy Ss us‏ ‎C 1 -3‏ ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ 3- 1 ‎C‏ ألكوكسي 2- 1 ‎C‏ ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛ أو ثنائي 61-3 ألكيل ‎alkylamino sud‏ 61-2 ألكيل ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع؛» ويبربدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ الذي به استبدال يمكن أن يكون به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التى تُختار من المجموعة التى تتكون من ميثيل ‎Jif methyl‏ هيدروكسى ميثيل ‎hydroxymethyl‏ هيدروكسى إيثيل ‎hydroxyethyl‏ « أسيتيل ‎ty « acetyl‏ - بيتوكسى كربونيل ‎.tert-butoxycarbonyl‏ ‏8- المركب ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1؛ يتميز ‎Ob‏ ‏0 45 يتم اختيارها بشكل مستقل من المجموعة المكونة من هيدروجين ‎(h) hydrogen‏ ؛ ‎Jie‏ ‎methyl‏ هيدروكسى ميثيل ‎hydroxymethyl‏ أسيتيل ‎«(NRaRb « acetyl‏ مورفولينيل ‎morpholinyl‏ ؛ بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ ؛ وببريدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ ‏لا يوجد به استبدال أو به استبدال حيث يكون ‎Rby Ra‏ على حدة ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎(h)‏ ‎chydrogen‏ ميثيل ‎methyl‏ أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ هيدروكسى إيثيل ‎hydroxyethyl‏ « - ‎«((CH2)20CH3 5‏ أو ‎«—(CH2)2N(CH3)2‏ وببريدينيل ‎piperidinyl‏ أو ببرازينيل ‎piperazinyl‏ ‏الذي به استبدال يمكن أن يكون به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تُختار من المجموعة ‎Al‏ تتكون من ميثيل ‎methyl‏ هيدروكسى إيثيل ‎hydroxyethyl‏ « أسيتيل ‎acetyl‏ « و1 - بيتوكسى كربونيل ‎fert-butoxycarbonyl‏ ‏0 9- المركب وففقًا لعنصر الحماية 1؛ يتميز ‎Ob‏ ‎RS‏ على حدة عبارة عن هيدروجين ‎(h) hydrogen‏ ؛ ميثيل ‎methyl‏ هيدروكسي ‎Ji)‏ ‎hydroxyethyl‏ » أسيتيل ‎—NRaRb « acetyl‏ مورفوليتيل ‎ morpholinyl‏ > بيروليدينيل ‎Re‏ ‏ند اح مج ‎BN‏ ‎0١‏ م ‎AeA‏ ٍ مج ل ‎N‏ 5 ‎x ¢ pyrrolidinyl‏ + أو 3 ‎٠‏ حيث ‎Ra‏ و45 يُمثلان على حدة هيدروجين ‎methyl (ii ¢ (h) hydrogen‏ أسيتيل ‎acetyl‏ « هيدروكسى إيثيل ‎hydroxyethyl‏
    ‎«—(CH2)20CHS3 «‏ أو 6112(2080)0113(2)-؛ 5 ‎Rdg Re‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين ‎«(h) hydrogen‏ ميثيل ‎amethyl‏ أو إيثيل ‎R6 «ethyl‏ بشكل مستقل ‎Ble‏ عن هيدروجين ‎<(h) hydrogen‏ ميثيل ‎methyl‏ هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethyl‏ ؛ أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ أو ‎~t‏ ‏بيتوكسى < ‎tert-butoxycarbonyl (ss‏ .
    0- المركب ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1؛ يتميز ‎Ob‏ ‏يكون ‎RS‏ على حدة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ميثيل ‎methyl‏ ؛ هيدروكسي إيثيل ‎«~NH(CH2)20H (-NH(C=0)CH3 «-NH(CH3) «~NH2 (ls. « hydroxyethyl‏ - ‎—N(CH3)2 —~NH(CH2)2N(CH3)2 «(NH(CH2)20CH3‏ مورفولينيل ‎morpholinyl‏ « ‎RC‏ ‎A RE RE‏ ‎N ry‏ - ‎RY i * wr‏ ل ‎gr N‏ 5 0 بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ « ك )أو * ‎٠‏ ¢ حيث يكون ‎Rds Re‏ على حدة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ او ميثيل ‎methyl‏ ؛ ويكون ‎RO‏ على حدة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ » ميثيل ‎methyl‏ « هيدروكسى إيثيل ‎hydroxyethyl‏ « أسيتيل ‎acetyl‏ « أو 1-بيوتوكسى كربونيل ‎tert-butoxycarbonyl‏ ‏5 11- المركب ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1؛ يتميز ‎Ob‏ ‎_R® STN‏ صب ‎OY (Hetcy)‏ ‎NN‏ .لظ ا ‎٠‏ يُمثل ‎٠‏ حيث يكون ‎RS‏ على حدة عبارة عن ‎"NH(CH3)‏ أو ‎Re‏ ‎J RS‏ 01 ‎N EN Rd‏ ا ‎٠‏ حيث يكون ‎Rds Re‏ على حدة عبارة عن هيدروجين؛ ويكون ‎RO‏ عبارة عن ميثيل.
    2- المركب ‎lg‏ لعنصر الحماية 1؛ يتميز بأن المركب المُتمثل بالصيغة 1 عبارة عن أي مركب تم اختياره من المجموعة التي تتكون من المركبات التالية: ١1-(2-((5-كلورو‏ -2- ((2-ميثوكسي-4- (ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2~((5-chloro-2~((2-methoxy-4-(piperidin—4-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide; 5‏ ‎N‏ )2 ((5-كلورو -2- ((2-ميثوكسي -5-ميثيل-4-(ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5-chloro—2~((2-methoxy-5-methyl-4-‏ ‎(piperidin—4-yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎yl) amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‎S22) 25m 5) DN 0‏ -4-(ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2~((5-bromo-2~((2-methoxy—4-(piperidin—4-‏ ‎yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏١1-(2-((5-ميثوكسي-2-((2-ميثوكسي‏ -4-(ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو )بيريميدين -4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2~((5-methoxy—2~((2-methoxy-4-(piperidin—‏ ‎4-yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide; 5‏ ‎-2((-2(-1١‏ ((2-ميثوكسي-4- (ببرازين -1-يل)فينيل)أمينو)-5- (ثلاثي فلورو ميثيل)بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان | سلفوناميد؛ ‎N-(2—((2-((2-methoxy—4-‏ ‎(piperazin—1-yl)phenyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin—-4-‏ ‎yl) amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ 4-(4-((5-كلورو-4-((2-(سلفامويل أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين-2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين؛ ‎4-(4-((5-chloro—4—-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)‏ ‎pyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine;‏ ‏4-(4-((5-برومو-4-((2-(سلفامويل ‏ أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين-2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين ؛ ‎4-(4-((5-bromo-4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)‏ ‎pyrimidin—2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperidine; 5‏
    ‎-2((-2(-1١‏ ((2-ميثوكسي-4-(ببريدين -4-يل)فينيل)أمينو))-5-ميثيل ... بيريميدين-4-يل أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2~((2~((2-methoxy-4-(piperidin-4-‏ ‎yl)phenyl)amino))—-5-methylpyrimidin—4-ylamino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide;‏ ‏5 ١-(2-((2-((2-مينوكسي-4-(ببريدين-4-يل)فينيل)أمينو‏ )بيريميدين -4-يل)أمينو)فيئيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((2—((2-methoxy-4-(piperidin—4-yl)phenyl)amino)‏ ‎pyrimidin—4-yl) amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‎-2(-١١‏ ((5-كلورو -2- ((2-ميثوكسي -4-(4-(4-ميثيل ببرازين -1-يل)ببريدين-1- يل)فينيل )أمينو )بيربميدين -4-يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N—(2—((5—chloro—2—((2-‏ ‎methoxy—4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino) 10‏ ‎pyrimidin—4-yl)amino)phenyl) methanesulfonamide;‏ 11-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-(ثنائي ‎de‏ أمينو)ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل )أمينو )بيربميدين -4- يل) أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5-chloro-2—((4-(4~‏ ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide; 15‏ ‎N‏ )2 )19575 -2-((2-ميثوكسي-4-(1-ميثيل ‏ ببريدين-4-يل)فينيل)أمينو )بيريميدين-4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2~((5-chloro—2~((2-methoxy—4—(1-‏ ‎methylpiperidin—4yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide;‏ ‎-N 0‏ -((5-كلورو-2-((4-(1-(2-هيدروكسي إيثيل)ببريدين -4-يل)-2-ميثوكسي فينيل )أمينو )بيربميدين -4-يل )أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5-chloro-2—((4-(1-‏ ‎(2-hydroxyethyl)piperidin—4-yl)-2methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-‏ ‎yl)amino)phenyl) methanesulfonamide;‏ ١١-(2-((5-كلورو‏ -2-((4-(1'-(2-هيدروكسي إيثيل)-[1:4'-ثاني ببريدين]-4-يل)-2- ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4--يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2—((5-chloro—2-‏
    ‎((4-(1'-(2-hydroxyethyl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-2methoxyphenyl)amino)‏ ‎pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏1١-(2-((2-((4-(1-أسيتيل‏ ببريدين-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو_بيريميدين- 4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((2-((4—(1-acetylpiperidin—4-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)-5chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl) 5‏ ‎methanesulfonamide;‏ ‎S61) 4))-2))-2)N‏ ببريدين]-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين - 4-يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2~((2~((4~([1,4'-bipiperidin]—4-yl)=2~¢‏ ‎methoxyphenyl)amino)-5chloropyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide; 10‏ ا1-(2-((5-كلورو -2-((2 -ميثوكسي -4-(1'-ميثيل-[14'-ثاني ببربدين]|-4- يل)فينيل )أمينو )بيربميدين -4-يل )أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N—(2—((5—chloro—2—((2-‏ ‎methoxy-4-(1'-methyl-[1,4'-bipiperidin]-4yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏15 ا١-(2-((2-((4-(1'-أسيتيل-[1+4'-ثاني‏ ببريدين]-4-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5- كلورو بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((2—((4-(1'-acetyl-[1,4'~‏ ‎bipiperidin]-4-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-5chloropyrimidin—-4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏٠1-(2-((2-((4-(4-(4-أسيتيل‏ ببرازين-1-يل)ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5- 0 كلورو بيربميدين -4-يل )أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N=-(2-((2-((4-(4-(4-‏ ‎acetylpiperazin-1-yl)piperidin—1-yl)-2methoxyphenyl)amino)-5-‏ ‎chloropyrimidin—4-yl)amino)phenyl) methanesulfonamide;‏ ‎ast‏ 4-(1-(4-((5-كلورو-4-((2- (ميثيل .. سلفوناميدو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2- يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببريدين -4-يل)ببرازين -1 -كريوكسيلات؛ -4)-1)-4 ‎tert-butyl‏ ‎((5—chloro—-4—-((2-(methylsulfonamido)phenyljamino) pyrimidin-2—- 5‏ ‎yl)amino)—-3-methoxyphenyl)piperidin—4-yl)piperazine-1-carboxylate;‏
    ‎N‏ )2 )3,555 -2- ((2-ميثوكسي -4-(4- (ببرازين-1-يل)ببريدين -1- يل)فينيل )أمينو )بيربميدين -4-يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N—(2—((5—chloro—2—((2-‏ ‎methoxy-4-(4-(piperazin—1-yl)piperidin—1yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‎2-١1 5‏ -(ر5-كلورو -2-((4-(4-(4-(2-هيدروكسي إيثيل)ببرازين-1-يل)ببريدين -1-يل)-2- ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4--يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2—((5-chloro—2-‏ ‎((4—(4-(4—(2-hydroxyethyl)piperazin—1-yl)piperidin—1-yl)-‏ ‎2-methoxyphenyl) amino) pyrimidin—-4-yljamino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide;‏ ‎N10‏ )5855 -2- ((2-ميثوكسي -4- (ببرازين -1 -يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4- يل) أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2~((5-chloro—2~((2-methoxy—4-(piperazin—‏ ‎1-yl)phenyl)amino)pyrimidin—4yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏1-(2-((2-((4-(4-(1- أسيتيل ببريدين-4-يل)ببرازين -1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5- ‎ss‏ بيريميدين-4-يل)أمينو/فينيل)ميثان . سلفوتاميد؛ ‏ -4-4-01)-2))-2)- ‎acetylpiperidin—4-yl)piperazin—1-yl)-2methoxyphenyl)amino)-5- 5‏ ‎chloropyrimidin—4-yljamino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏١١-(2-((5-كلورو‏ -2- ((2-ميثوكسي-4-(4-(1-ميثيل ببريدين -4-يل)ببرازين-1- يل)فينيل )أمينو )بيربميدين -4-يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N—(2—((5—chloro—2—((2-‏ ‎methoxy—4-(4-(1-methylpiperidin—4-yl)piperazin—1yl)phenyl)amino)‏ ‎pyrimidin—4-yljamino)phenyl)methanesulfonamide; 20‏ ‎ost‏ 4-(4-(4-((5-كلورو-4-((2- (ميثيل .. سلفوناميدو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2- يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين-1 -يل)ببريدين -1 -كريوكسيلات؛ -4)-4)-4 ‎tert-butyl‏ ‎((5—chloro—4-((2-(methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin—-2-‏ ‎yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazin—1-yl)piperidine-1-carboxylate;‏ ‎N25‏ )2 )555-5 -2- ((2-ميثوكسي -4- (4- ‎Opin)‏ -4-يل)ببرازين-1- يل )فينيل )أمينو )بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5-chloro-2—‏
    ‎((2-methoxy—4-(4-(piperidin—-4-yl)piperazin—1yl)phenyl)amino)pyrimidin—‏ ‎4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏١١-(2-((5-كلورو‏ -2-((2-ميثوكسي -4-(4-ميثيل . ببرازين -1-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2~((5-chloro—2~((2-methoxy—4—(4-‏ ‎methylpiperazin—1yl)phenyl)yamino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl) 5‏ ‎methanesulfonamide;‏ ‏4-(4-((5-كلورو-4-((2-(سلفامويل . أمينو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين؛ ‎4-(4-((5-chloro—4—-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)‏ ‎pyrimidin—2yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine;‏ ‏10 4-(4-((5-برومو-4-((2-(سلفامويل ‏ أمينو/فينيل)أمينو)بيريميدين-2-يل)أمينو)-3-ميثوكسي فينيل)ببرازين؛ ‎4-(4-((5-bromo-4-((2-(sulfamoylamino)phenyl)amino)‏ ‎pyrimidin—2yl)amino)-3-methoxyphenyl)piperazine;‏ ‎N‏ )2 )2 ((2-ميثوكسي -4- (ببرازين -4-يل)فينيل)أمينو)-5-(ثلاثي فلورو ميثيل)بيريميدين- 4-يل)أمينو)فينيل)ميثان | سلفوناميد؛ ‎N-(2-((2-((2-methoxy-4-(piperazin—4-‏ ‎yl)phenyl)amino)-5(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl) 5‏ ‎methanesulfonamide;‏ ‎4,58-5))-2)-N‏ -2-((4-(4-((43ا.55)-35-ثنائي ميثيل ببرازين -1 -يل)ببريدين -1 -يل)- 2-ميثوكسي فينيل )أمينو )بيربميدين ‎sind id=‏ )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ -5-0110:0-2))-2)-الا ‎((4-(4-((3R,58)-3,5-dimethylpiperazin—1-yl)piperidin—1yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide; 20‏ ١1-(2-((5-كلورو‏ -2- ((2-ميثوكسي -4-(4-مورفولينو ‏ ببريدين-1-يل)فينيل)أمينو)بيريميدين - 4-يل)أمينو)فينيل)ميثان | سلفوناميد؛ | ‎N-(2-((5-chloro-2—((2-methoxy—4—(4-‏ ‎morpholinopiperidin—1yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide;‏ ‏5 ل١-(2-((5-كلورو‏ -2-((2-ميثوكسي-4-(4-(بيروليدين -1 -يل)ببريدين -1- يل)فينيل )أمينو )بيربميدين -4-يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5-chloro-2—((2-‏
    ‎methoxy—4-(4-(pyrrolidin—1-yl)piperidin—1yl)phenyl)amino)pyrimidin—-4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏(1-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-إثنائي ‎Ue‏ أمينو)ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل) أمينو)بيريميدين -4-يل) أمينو)فينيل)سلغامويل )كريامات؛ -4))-5-001600-2))-2)-1) ‎(4-(dimethylamino)piperidin—1-yl)-2methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4- 5‏ ‎yl)amino)phenyl) sulfamoyl)carbamate;‏ (1-(2-((5-كلورو -2- ((2-ميثوكسي-4-(4-(4-ميثيل بيرازين -1-يل)يبريدين-1- يل)فينيل )أمينو )بيربميدين -4-يل )أمينو )فينيل)سلغامويل )كريامات؛ ‎(N-(2—((5—chloro—2-‏ ‎((2-methoxy—4-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)piperidin-‏ ‎lyl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)sulfamoyl) carbamate; 10‏ 1١-(2-((2-((4-(4-أمينو‏ ببريدين -1-يل)-2-ميثوكسي فينيل)أمينو)-5-كلورو بيريميدين -4- يل)أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((2—((4-(4-aminopiperidin—1-yl)—2—¢‏ ‎methoxyphenyl)amino)-5chloropyrimidin—-4-yl)amino)phenyl)‏ ‎methanesulfonamide;‏ ‎U2) 4-555) 4) 1) N15‏ سلفوناميدو)فينيل)أمينو)بيريميدين -2-يل)أمينو) -3- ‎oS fae‏ فينيل)ببريدين -4- يل ) أسيتاميد ؛ ‎N—(1-(4—((5—chloro—4—((2-‏ ‎(methylsulfonamido)phenyl) amino) pyrimidin—2yl)amino)-3-‏ ‎methoxyphenyl)piperidin-4-yl)acetamide;‏ ‏١١-(2-((5-كلورو-2-((2-ميثوكسي‏ -4-(4- (ميثيل أمينو )ببريدين-1- 0 يل)فينيل)أمينو)بيربميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5-chloro-2-‏ ‎((2-methoxy—4-(4-(methylamino)piperidin—1yl)phenyl)amino)pyrimidin—4-‏ ‎yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏ ‏١١-(2-((5-كلورو-2-((4-(4-((2-هيدروكسي‏ .. إيثيل)أمينو)ببريدين-1-يل)-2-ميثوكسي فينيل )أمينو )بيربميدين -4-يل )أمينو )فينيل)ميثان سلفوناميد؛ ‎N-(2-((5-chloro-2—((4-(4-‏ ‎((2-hydroxyethyl)amino)piperidin—1-yl)-2methoxyphenyl)amino)pyrimidin— 5‏ ‎4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide;‏
    ١1-(2-((5-كلورو‏ -2- ((2-ميثوكسي -4-(4-((2-ميثوكسي إيثيل)أمينو)ببريدين -1- يل)فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5-chloro—2—((2=‏ ‎methoxy-4-(4-((2-methoxyethyl)amino)piperidin—‏
    ‎lyl)phenyl)amino)pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide‏ ¢ و ‎NS‏ (2-ز(ر5-كلورو-2-((4-(4-((2- إثنائي ‎die‏ أمينو)إيثيل)أمينو)ببريدين -1-يل)-2- ميثوكسي فينيل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أمينو)فينيل)ميثان سلفوناميد ‎N-(2-((5-chloro-2-‏
    ‎((4—(4—((2—(dimethylamino)ethyl)amino)piperidin—1-yl)-2methoxyphenyl)
    ‎amino) pyrimidin—4-yl)amino)phenyl)methanesulfonamide. ‏لعنصر الحماية 1 تتضمن خطوة تفاعل‎ Big 1 ‏طريقة لتحضير المركب المُتمثل بالصيغة‎ -13 0 ‏مُركب مُتمثل بالصيغة 2 ومُركب مُتمثل بالصيغة 3 لتحضير المركب المُتمثل بالصيغة 1؛ كما هو‎ :1 ‏مُشار فى مخطط التفاعل‎ ]1 ‏[مخطط التفاعل‎ 1 ‏لج‎ H ‏ب لير صر‎ ‏َو \ مم { 5ج ص خاو‎ 5 | 1 pom, ° 0 j® Ah HR ey) Sn Ae ‏ا‎ (heey ‏ب 2ج‎ Aa Ba Sn” ‏ل‎ Pd vad ‏نحم الل‎ ‏الي‎ on Tr 0 ‏ال أ‎ Ops SR nN 1 NT TX Ons 2 3 1 ‏يم‎ ‎\Het.Cy, ‎0 ‏لابب‎ ‏لعنصر‎ ld 1 ‏كما هو مُحدد في الصيغة‎ ١ ‏م اء و‎ (R3 (R2 (R1 ‏يكون‎ lead ‏التي‎ 15 ‏الحماية 1؛ و‎ . halogen ‏يمثل هالوجين‎ X ‏تحتوي على المركب المُتمثل‎ «cancer ‏تركيبة صيدلانية لعلاج أو الوقاية من السرطان‎ -4 ‏بالصيغة 1 وفقًا لعنصر الحماية 1 كمادة فعالة.‎ 0
    5- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 14؛ تتميز بأن المركب يثبط واحدة أو أكثر من المُختارة من من المجموعة التي تتكون من طفرة ‎EGFR‏ مستقبل عامل النمو البشروي» طفرة ‎FLT3‏ ‎FLT3,‏ ‏5 6- التركيبة الصيدلانية ‎hy‏ لعنصر الحماية 15 تتميز بأن الطفرة ‎EGFR‏ تكون عبارة عن واحدة أو أكثر تم اختيارها من المجموعة التي تتكون من 06119 ‎«EGFR del19/T790M (EGFR‏ ‎EGFR dell9/T790M/CT97S‏ +اوذقا ‎«EGFR L858R/T7T90MS (EGFR‏ ‎EGFR L858R/TT790M/CT97S ,‏ 10 7- التركيبة الصيدلانية وففًا لعنصر الحماية 15 تتميز بأن الطفرة ‎FLT3‏ تكون عبارة عن طفرة واحدة أو أكثر تم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎FLT3(D835V) FLT3(D835H)‏ ‎«FLT3(ITD,F691L) FLT3(ITD,D835V) 113) ( FLT3(D835Y)‏
    ‎.FLT3(R834Q) 5 (FLT3(N841I) (FLT3(K663Q)‏ 15 8- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 14 تتميز بأن السرطان يتضمن طفرة يتم التعبير الوراثي عنها على واحدة أو أكثر مُختارة من المجموعة التي تتكون من ‎(FAK (ALK (EGFR‏
    ‎.PLK4 5 «KIT JAK3 (FLT3‏ 9- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 14( تتميز بأن السرطان ‎cancer‏ يكون ‎Ble‏ عن 0 واحد أو أكثر تم اختياره من المجموعة التي تتكون من الورم المخاطي الكاذب ‎pseudomyxoma‏ ‏¢ سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد ‎intrahepatic cholangiocarcinoma‏ ؛ ورم أرومي كبدي ‎hepatoblastoma‏ ؛ سرطان الكبد ‎liver cancer‏ « سرطان الغدة الدرقية ‎thyroid‏ ‎cancer‏ سرطان القولون ‎colon cancer‏ ؛ سرطان الخصية ‎testis cancer‏ ؛ متلازمة خلل التنسج النخاعي ‎myelodysplastic syndrome‏ « ورم أرومي دبقي ‎glioblastoma‏ ¢ سرطان فمي ‎oral cancer‏ ؛ سرطان ‎lip cancer sill‏ ؛ فطار فطراني ‎mycosis fungoides‏ « سرطان الدم النخاعي ‎acute myeloid leukemiaalall‏ ؛ سرطان الدم الليمفاوي الحاد ‎acute‏
    ‎(dymphocytic leukemia‏ سرطان الخلايا القاعدية ‎basal cell carcinoma‏ ؛ سرطان
    ‏المبيض الظهاري ‎epithelial ovarian cancer‏ « ورم منوي مبيضي ‎seminoma‏ 0181180
    ‏سرطان الثدي الذكري ‎male breast cancer‏ ؛ سرطان ‎brain cancerzdll‏ ¢ ورم نخامي حميد
    ‎«pituitary adenoma‏ الورم النخاعي المتعدد ‎multiple myeloma‏ ؛ سرطان المرارة
    ‎«gallbladder cancer 5‏ سرطان الأوعية الصفراوية ‎cholangiocarcinoma‏ ؛ سرطان القولون
    ‏والمستقيم ‎colorectal cancer‏ ؛ سرطان الدم النخاعي المزمن ‎chronic myeloid leukemia‏
    ‏» سرطان الدم النخاعي الليمفاوي المزمن ‎chronic lymphocytic leukemia‏ ¢ ورم أرومي شبكي
    ‏038 ؛ ورم ميلانين مشيموي ‎choroidal melanoma‏ ؛ سرطان أمبولة فاتر
    ‎sin ‏سرطان‎ ¢ bladder cancer ‏سرطان المثانة‎ campullar of vater cancer
    ‎peritoneal cancer 10‏ سرطان الغدة جار الدرقية ‎parathyroid cancer‏ « سرطان الغدة
    ‎nasal and paranasal cavity cancer ‏؛ سرطان تجويف الأثف‎ adrenal cancer ‏الكظرية‎
    ‎tongue ‏سرطان اللسان‎ » non-small cell lung cancer WAY ‏سرطان الرئة غير صغير‎ ٠»
    ‎small cell ‏سرطان الرئة صغير الخلايا‎ ¢ astrocytoma ‏سرطان الخلايا النجمية‎ ccancer
    ‎lung cancer‏ سرطان الدماغ عند الأطفال ‎pediatric brain cancer‏ ؛ ليمفوما عند الأطفال
    ‎pediatric lymphoma 15‏ سرطان ‎all‏ عند ‎pediatric leukemia lly!‏ ؛ سرطان الأمعاء
    ‏الدقيقة ‎small intestine cancer‏ « ورم سحائي ‎meningioma‏ « سرطان المريء
    ‎renal pelvis cancer ‏سرطان الحوض الكلوي‎ » glioma ‏ورم دبقي‎ «esophageal cancer
    ‏« سرطان الكلى ‎renal cancer‏ ؛ سرطان القلب ‎heart cancer‏ ؛ سرطان_الاثني عشر
    ‎« malignant soft tissue cancer ‏سرطان الأنسجة الرخوة الخبيثة‎ «duodenal cancer
    ‏0 سرطان العظام الخبيث ‎«malignant bone cancer‏ سرطان_الغدد الليمفاوية الخبيثة
    ‎« malignant mesothelioma ‏ورم الظهارة المتوسطة الخبيث‎ «malignant lymphoma
    ‏سرطان الجلد الخبيث ‎malignant melanoma‏ ؛ سرطان ‎eye cancer (pall‏ « سرطان الفرج
    ‎« urethral cancer ‏؛ سرطان الإحليل‎ ureteral cancer ‏سرطان الحالب‎ vulvar cancer
    ‏سرطان الموقع الأساسي غير المعروف ‎«cancer of unknown primary site‏ ليمفومة معدية
    ‎cgastric lymphoma 25‏ سرطان المعدة ‎gastric cancer‏ ؛ شبيه سرطان المعدة ‎gastric‏
    ‏70م ورم سدوي معدي معوي ‎gastrointestinal stromal tumor‏ » ورم ويلمز ‎Wilms’‏
    ‎tumor‏ سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ ساركوما ‎sarcoma‏ « سرطان القضيب ‎penile‏ ‎«cancer‏ سرطان البلعوم ‎pharyngeal cancer‏ ؛ سرطان مشيمي حملي ‎gestational‏ ‏38 سرطان عنق الرحم ‎cervical cancer‏ ؛ سرطان بطانة الرحم ‎cendometrial cancer‏ ساركوما رحمية ‎uterine sarcoma‏ ¢ سرطان البروستاتا ‎prostate‏ ‎metastatic bone cancer all oLall ays cancer 5‏ « سرطان_الدماغ_النقيلي ‎mediastinal cancer sai (ays «metastatic brain cancer‏ « سرطان المستقيم ‎rectal cancer‏ شبيه سرطان المستقيم ‎rectal carcinoid‏ ؛ سرطان المهبل ‎vaginal cancer‏ ¢ سرطان العمود الفقري ‎spinal cancer‏ ¢ ورم الظهارة الدهليزي ‎schwannoma vestibular‏ ‎٠»‏ سرطان البنكرياس ‎«pancreatic cancer‏ سرطان الغدة اللعابية ‎salivary gland cancer‏ ساركوما كابوزي ‎(Kaposi's sarcoma‏ مرض باجيت ‎(Paget’s disease‏ سرطان اللوزتين ‎ctonsillar cancer‏ سرطان الخلايا الحرشفية ‎squamous cell cancer‏ سرطان الغدة الرئوي ‎adenocarcinoma of lung‏ سرطان الرئة ‎dung cancer‏ سرطان الخلية الحرشفية في الرئة ‎squamous cell lung cancer‏ سرطان الجلد ‎skin cancer‏ سرطان الشرج ‎anal‏ ‎cancer‏ سركوما عضلية مخططة ‎rhabdomyosarcoma‏ سرطان الحنجرة ‎laryngeal‏ ‎cancer 5‏ سرطان الجنب 680663 ‎pleura‏ « مرض خبيث دموي ‎pleura cancer‏ ؛ وسرطان الغدة الصعترية ‎thymic cancer‏ 0- تركيبة لإنتاج غذاء وظيفي صحي لتحسين أو الوقاية من السرطان ‎cancer‏ تحتوي على المركب المُتمثل بالصيغة 1 ‎By‏ لعنصر الحماية 1.
    ‏ل‎ ‏م‎ LTRS VY TU A , ; Lyd 1 = y oan ‏اجا ا‎ ee Ps =F mod ‏تال‎ > ‏ا ا ا‎ ‏الي‎ i i RO 27 VE FEA ‏ا صا اب‎ ‏ص‎ Boo Tet or Fae 14 dsr ‏الل‎ even, Piel FA ow Te ‏ا إن‎ BN ‏يم أ‎ ‏يوا سيا‎ “A AB i] Vel Boy BRL 4 \ ER bog Sh > ّ vo EN fondled Ee ‏يكرا‎ nN ‏ا اح ا‎ dd ‏اما‎ My) 2 ‏نا‎ INE Fa RH gs de J ofr 3 rs 0 25 3 ‏ا ع و‎ af of i Py 4 3 Sez } NAF 0 £4 EA ‏ا‎ ١ ‏ال‎ ‏اليا اك‎ Lad Oped Vr ‏بريجاثينيب‎ ‎i 0 6 5 3 2 i hy i
    ‎STN‏ بل ية ‎SaiP De 775‏ ‎BEE a fx‏ مااي 8 4 ‎nog‏ ‎YY a‏ 1 م . : ‎Ed‏ ; ‎go‏ : ال : ‎oy‏ 3 =“ : ْْ الاي - 1 8 م ‎i‏ 1 ‎Ee +‏ : ‎El Eg FE‏ ا الا د حي اذخ ‎i fa $a‏ = ‎Ves‏ لا 8 § ‎x ye‏ ‎Le‏ ارا ا إلا جد لها الا ا ‎A‏ ‎Le‏ الا بد ‎at‏ ‏اا ا 1 ‎oo TE Sa‏ ‎Reg Tad‏ 5 ‎A 1 ; i 05 3 Lh >‏ ] ‎Ee a‏ 3 ‎i EA Les‏ ل اود 3 ‎FY Fa‏ ا ‎Pied co Les‏ صر ال ‎PAT 3 Wd‏ ; مح ‎ol‏ ‏لي ‎Fa ashen a‏ - ‎Ry RR‏ لحي با ‎ay i i‏ * حي 2 ‎apse APSE‏ ‎i * a dS BON Wd‏ ‎Ea YEE BONE Sa‏ ‎Pat BONE La‏ ) ‎PERN A‏ يا ‎h AN‏ ‎PEL NOY Fs‏ 3 ‎ETO Bos‏ ‎PDD Na oR‏ ‎PES aE Ta =‏ ‎Es IG NN WE BX‏ ‎FAECES‏ ‎Bed‏ را ‎PESTON‏ ‏اج اي ال ا ا ‎By‏ ار ‎EATING‏ ‎Nad‏ اك اتات اا اتا اا اا 7 ‎F 7‏ #1 ‎softs A‏ 5 ب : في تا 4 أل ا أن الا ‎i‏ يتا لا ا ‎ga‏ 2 7 7 £4 حا اا 7 ‎SY whoa i‏ ‎a, 3m‏ مثال ‎Egg 7٠ ٠١‏ الا ل ‎tes‏ اب ‎i +‏ 1 للها ‎Vc‏
    ‎A‏ يم جم جاص ‎Fa Co ENE‏ كي ا ‎REET‏ لكاي ا ‎NRE RAGE Ferg‏ اراي ‎ea‏ 8 ‎I ry‏ } ‎Hi‏ 3 ' ‎x ARRAS ARERR,‏ ‎Y‏ 3 3 ‎Fa 3 ¥‏ ¥ ¥ 3 3 جحي ا 1 ‎Pore ee 1‏ حجن الا 2 ‎Pid Sa‏ ; ‎a A i ¥ Ba‏ ‎Fiat ST‏ ‎WE oy Fe 8 5‏ ‎A FYE airy‏ > ‎FAT FR‏ [©+* ‎a? Yay Re‏ ‎Fiat Ty‏ : 2 ‎ag 3 aN Nd‏ 7 ‎FR‏ $104 43 ‎Top ale SS‏ = ‎I‏ جد ‎PRY‏ 0 1 ‎ow IFAT EON Ba‏ ‎Fo LRN ES‏ م البح + ل ‎Te 2 PES BN BS‏ ا ل كاي ا ا % ل ادبي ا ‎BN‏ ا الا ‎ha . FLAN Fa «‏ ب ال كاي : 1 ¥ ‎AN BE oa‏ يم ال ‎FESCUE‏ : ; ‎isa WN LTE AO‏ 0 ل ‎Te RNY Ba RY‏ لماج ‎A‏ ‎POLO RG Ta ER‏ ‎PR RAT BEAN‏ ‎Fel TR OEE ERG‏ حا ل الح ‎led BR‏ ‎ART PA NN }‏ اال ‎SL A Ne‏ لخ 4 ‎ad‏ 3 ‎a‏ ل 7 ‎x 3 ho‏ ‎EAR . Taf‏ 3 ‎FONG I‏ أي ~ 3 3 | 5 اه 1 ‎Fy : Fi =‏ 2 رلا ا ال . & ‎i FL‏ و م ‎a ne‏ يه جات ا الكت ‎XR ALL % Y he 3 oo 3‏ ‎Rae‏ !؛ ! أ ‎gags‏
    ‏.* ‏ها ؟
    BafFa 5 * ‏ساس‎ q tim boob LES 1 : ‏ا ب أ‎ 7 ‏شم ا ديم ات‎ wg 4 ‏د ا‎ A, = ‏ا‎ 1 hl Ted 0 BE = 4 Cl
    4.8, 0 £3 a ow i 2 0 ‏ا‎ * TY Ld fod a 4 eB 3 BE ‏بم‎ ‎yd ‏م‎
    ‏.ب‎ 3 # ‏د‎ ا 77 ً: SAR & I< s ‏لا .اعد‎ 1 i | > 1
    لخ ا نظ ~ ‎١ :‏ يمر + 0 ‎xe‏ ا : ا 7 ا ‎Ba/F3‏ ‎Le ae‏ ري أب 3 ا ب 8 ,م د : ءا ني - 0 د : ‎w * ®‏ » .ا * ® * - سن ‎ad x‏ 0 د اط ‎he‏ اموت ا أثينيب ‎I‏ ‏ب حي اسن * ال مب ليا ‎WE‏ لدم هق 1 ‎ans § 3 i‏ + لجو جو ىا ااا ب + + لا ‎we EE‏ العا شهدا — ‎Ea‏ 1 : ٌ : ا 1 ‎oo‏ > 0 ل 1 ‎Rn SERA ER‏ حا سكل ماك كله لاما ااه لاه كاك حلت حمطا ‎SN‏ بالا اف اد ركاه كاه حا للستلا ‎x‏ . لوي ا ‎i aa‏ ابوك ام اودع واي وجي لجا اه ‎ne‏ وجح جردا ب اي أجلي ا و و ٍ ال ‎ei‏ ا ‎TN CT I aL‏ ىت اق ل اا ل ا تار ا اا 0 ‎Se RR rE na nn‏ ل ا ‎Fe‏ 3 ال ب ‎i : CE‏ ل ‎al‏ ‏ا 0 ل م ‎FE hn‏ 3 د ا ا ل ا ل ال و 7 ب 7 ٍ لست ا ا لا ا لا الا لاا ‎a‏ و اجا ا ا ات اس ال لا حا ‎iis‏ اتح ا حا ام جح م ونام ب لا الك ليا با اه الاج فد ايا لمانا ‎NH‏ عله هماما وااو وده ‎Ta‏ اواج تسا ااي لو الا ‎EA Se Tn a‏ ل لتق احج حر امور ل جك اه ‎RD‏ ل ا ل 1 ا ا ٍ ‎Re 8 x | 2 boy‏ 2 8 : م ا ‎abl‏ ‏ا ا ا ا ل ل 8 8 ‎st‏ ص 1 ‎A‏ ‏اد جما د ‎TC a Ir‏ وا اج باه لا جرع ناا اج ا ع ‎CR AR‏ ا كد بي م اا ا اا ا الا و رع حاو م اه لح الت اتا ان لكا جلاعا لعا اج ا ا لا ا ‎a‏ ا ل امت ا لي دي دما لت ل ا ا ‎A‏ . إل حا ‎RE‏ ا ات جر جا ‎NE‏ ‏ال الا ال ا ‎NTR‏ لا ا 8 0 ‎NR RSI 8 Dax 2 SEES‏ ا ا ا 0 1 ‎Pot BEY OE RR PR IgE Nig‏ ‎BE rb ae‏ ‎oN‏ ا ل ا اا ا ا ‎I Ln Se‏ ل د ل ا اد ل م ل ا ا ا لمزم جع دم جردت حجرت ‎A NA‏ مون اماج بحم حسمت يت لاط حي ردم محا لحي يج ‎SS 8‏ م ل تج ع اج ا ا ‎SE SE Ne EY‏ ل ا لح لا يه يه وت اا اا ايه لي الما ا ‎a‏ ا ا ال ‎RR I Se SINE‏ اا جا ‎tate, SE le ERNE‏ ا : . + ب رو ‎SR‏ وول وب ‎NI NC AH SE SE‏ 9 ‎ee SNA SE EAR‏ جو ‎BOR nN‏ = 3 ‎En Rey‏ رات ‎a‏ لج يي مياه ‎IN os FN Le‏ لجا ا لما ا ا ‎Re‏ ا را لاي لاط أي ال ايا لات ال ا ين ‎i‏ ايا لا ‎eee eT‏ وه ات ‎gop X ARR RR Sa AHIR FETE 9 0 0‏ ان ‎ef‏ 2“ ‎a eb‏ ا ا لح اي اا ارا ار اله رد يا جو ا ا ‎EE TY)‏ 4 ا ‎Gd‏ ل ‎AK T 5473 J Tia es SET SAR saul Sabha‏ ا لح ميا ل مي لت لم فجت فيه الج حا ا الا سا ال ا جه ل ا 4 ان ‎a A RR RR I a ma Rn ey‏ و ا لا 3 3 5 ‎a LL Ge he‏ تم حو ا م ا و تا ‎BL Sl Ime‏ ‎Fa TT EE RR rH Be TR Fa TTR Foe ee et‏ ل ‎Fr‏ ل ل ل ا ل ‎BE‏ ‎GAR A ame RN aN eae‏ لح ‎NN‏ انم اح م سجن مج ل اجو حك جات الو حول جا جل وديا وجي جد جد نم حي جلا جات و و لاح ال اا
    ‎i. i‏ ا ل ‎EE RR ORION. 0)‏ ل ‎ER JERK IR RR aan‏ 1 ار وجو وموم ميدن جو وين : ل ‎Satie mine‏ الل جل بك الت اجر لح ا الب الم ل لل لز وعد ع لاه لي ات ‎EI an Na Cm‏ را رج يا ب دي كت امم برج لادج ديه اجاج أب رجا المي ركاه الت د جد اي ا ® ‎Ey :‏ ل ‎ES EE esl.‏ تتا ‎BE‏ ‎aA A Ay‏ ا ا ا لي ‎NE nd‏ م ا وج مد نين لجيه لدم وي م ا جا ماق ا ل ا اليا م ا جا جد امد ‎a AEN 0 SEI ET UE‏ ا م الا تجا الجخ ‎dr Cd 6 Lr US‏ لان ‎CI SSE‏ ما 3 3 ‎ing‏ لم ا كا لخ مرا ار م لماعي لق لنت تاو لت ا 3 ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا م 011 ا ا ‎Se SE‏ ات ا تا ا ا ال سا ‎BE‏ وين جه د اا ااي ‎ESR‏ وم ردي - ‎PERN <=. 1 RRS Co A‏ 3 ات تك لحي لكا ايب ا م ل كد ل تن ل ل ‎Sh SN RI SR nae uc,‏ ‎EN eon TA pr Er Ea‏ ل م ‎EE BIRR‏ حي ‎I ER SS‏ لاد ‎LI‏ اي مجاه رات مودي ‎ER A‏ ‎A WN AGT SOL av‏ تا ااانا ‎GN‏ ونان ا ورا د ريا زان اوحار اك ارا الا اتا تا ‎TR,‏ ا ا ا ا ا لل اي ‎ER EN a Nha ma‏ ل اا لحت ا اتا ال ال ا ا د اح اج ا ا ل تا ا ل ل ل 2 ‎ad‏ ا ‎A SN COE 4) LE SN RAT SS‏ ا ‎In‏ 23 ‎AR‏ و ل ل ‎al‏ ‏ل ام ل ل ل جا : ا ل يا
    ‎Fe :‏ ال رض اح و ا ميل بل ا ‎SIRE 3 8 £3 FE PAGES‏ ‎R SF 3 Bue x 1: FD‏ د 3# 87 م5 ‎BEF WAR‏ جل + جر 8 ‎x ١ )‏ عا ان ‎LL‏ :ا ‎٠١ JB‏ (ثاثومو ا ‎iL ¢ 2 wn -‏ ‎ow .‏ « - ليبا ل * ‎Sal‏ نو ‎FA ge‏ 3 : ل« . 4 ‎i‏ بن ‎ger ey‏ ة & - ‎i‏ 2 8 ‎Ea po ’‏ سملا ® . ‎a : 0 1 &‏ ‎A ; :‏ $ 8 ب § جه لها © ‎AR =e wa ES J‏ لعا د © + 5 + ينتج ‎st lind‏ اا 7 ‎ry‏ ‏اللا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ل ‎me‏ ل وام م را دام ‎senate‏ و ا ل 1# ‎¥i {88 3 FANS‏ وطح ‎CRY 3 Tn Br RES XR 0‏ 4 3 ا ا 0 ‎i Ac RE EA Rak BR‏ ‎eR Er Rr rn‏ ا ‎TN‏ ® ‎a ST ssa‏ ا 000 الاج ‎HSER GREE EEE sm aE ESSE‏ ‎a‏ ‎i SS‏ ‎i‏ ل ل ‎oh‏ ‎a‏ ين ا د سن سي ا اجو أ ‎AN‏ م ا ‎NR OL‏ 3 : ل 7 ‎TeX‏ ‏اس ‎SRR, a‏ ‎nn ne‏ ‎A SB A a A TS SRC Gama nny‏ ‎ey‏ ل ا ‎SORE‏ الاج ‎TI RS CR‏ ‎ER ARR RENEE‏ 8 ا 8 ‎Rg‏ ‏ل ا ‎SER NR a‏ تت ال ‎Road BH‏ 0 9 اي ا ا ات ال نْ ا ا ال ل ل ل ل ا ا ا ا ‎BR EE EO a Re‏ ا ل ‎A a a Ta oasis‏ ل ل ل
    ‎a‏ ا ‎SRE a‏ ا ‎RN RA RRR‏ ا ا ا ‎RRES‏ ‏ا ‎Se‏ ا لمن ل اا د ا لت اح ا الا ل ‎EE AEE Ao‏ ‎I Rh‏ ‎RRR Se‏ ‎a Ie OS a‏ ا ‎pi‏ 0 . ‎RA SA RE RURAL‏ ل ا الا ا ل لت د ل ل ا ل ل الاج ‎fa‏ ا 8 ل ا ل ل ال ‎LX‏ ‏ا لا لت ل ات ا تا ار يشي 1 8 1_1 : : ‎ah ae‏ اتا ااا ات اتا ا اا ا ا جا ‎ee‏ ل ‎a‏ 0 0 ‎Re‏ ا اا ان ل ا ‎RR‏ ا الم ا 5 ‎AF‏ ‎I EE RR i‏ 0 ‎+X a‏ للا الاي ا الا ام اح ا ا م ا ا ا ل ‎IR i i i a‏ 1 ‎RR‏ ل ‎over‏ ‎Sb En 0 1‏ ‎EE Se RN‏ اللا 8 ‎oud x ny‏ ‎NE oO NS RR a a ee‏ . ‎a a NN ey‏ ا ا ا ‎es SE 0‏ ‎Ce‏ ا ا ل ال ا ل اج ان من ما ل ل ل ا ل ‎Ee‏ 88 ‎TERN IS a Rs‏ ال ا ات ا ا اتات اا ا ا ا ا اف ا ال ‎A‏ ا ا ‎=X‏ لو ا ل ا ا 8 ‎HA IRAE... A Sa SAORI”‏ 3 ‎Eh] HEE NT CR Re‏ ‎i ey‏ ل 8 : 8 ‎pas SE i en ey‏ ‎a a RS RRO,‏ ا ‎AR SS‏
    ا ‎FOF TR‏ 0 المج ا يج 1 © . . ‎Sa‏ . ا ل ال ا 1 3 ب 8 ‎bo LS Na a fe {5 3‏ ا 0 م لد ب : ‎TIT‏ ‏ري اي الاي 5 ‎Bad‏ + لخاد ‎RAE Fal,‏ - ب ل ب الج » ا “ د # 3 دا ‎reg‏ ا - ‎«ov‏ ل هاا - أ انو هو ازج أن + . ب ع 1 ; ‎FS‏ ‏* سج ‎a‏ 3 * 1 غلا 3 : اب ‎a‏ ال ال ‎x 1 3 2 §‏ . د ‎oe se . cake‏ اا ‎Ld‏ ‎we ow So x 4 >‏ اج 1 اجا 5 ‎sla‏ ‏عد امجم > 5 ل حت ا ل ل ا م ا ل ال ‎RRR aS Baa A‏ لمحي ‎SI § Ed‏ . ا 1 ا ل 8 ‎Shady ٠‏ ا ‎ey TR‏ تمتكتانا+ + 3 0 ‎WAN‏ ‏ل ‎A A‏ ا يج ‎RR‏ الي = ا ‎nn‏ ها ا الما ااا ل ا ا اا ا ل ل ا لا ‎a‏ كي لش و ا يع الا ا يد الاي د ‎Ae a‏ م ‎ps 0 Ba rT 0 A‏ ‎CERRY TREE : : 0‏ 3 : ‎TR SNR NR NR‏ ل ا ان و ا ل ‎LS‏ اماج ‎a Rh hl‏ ‎BE Re]‏ ‎NN i‏ ا ااا ا ‎TE‏ ‎le‏ ‎Sea EE 3 ENS‏ 1 3 ‎FIR FER FR RR SNE 2 RR RE a‏ ل ‎A‏ ال ا ا جه 88 3 ‎SRE a TY‏ 87 54 ل ‎nh‏ ‎SRS RRR RAS RRA ARR‏ ا ‎A EE‏ ل ل ل ‎A‏ ‏ل ل م ا ا ا ا ل ا لي لتحا اللي لطن ‎I‏ "م مي ‎SR‏ د لج ‎RRA ARR‏ اليو ‎pr‏ سيا الا الاج ا ‎RNR 8 3 EE‏ ل ‎FEN RRR BY‏ 8 تت ا اا ا سو :0000 ‎RE‏ ا ا ‎RY HE‏ ‎RUE: <- .‏ ل ا ‎SRA‏ لب سس ‎NT‏ ا ا ا ا ‎TENE‏ ‏0 ‏ا ا ا ا ا ل ا ا ‎N i i yy‏ : ا ل 3 ‎ETL S47‏ ا ل ل ل 9 § ل لخ ا ا 0 ‎FIER Rh‏ 1 ااا ‎ee Ee‏ ‎i hy‏ ‎ney‏ ل ‎ERR SE‏ لا ل اسع المج شعت تن ل ‎SR‏ ‎es RGR ea‏ ا ا ل د ا ل ا 8 3 ‎Nn A Ry‏ جم حنمي اللي م ا الت لج ل ا ا ا ‎RH‏ ‏ل 0 ‎SRE‏ ‏ل ‏ل ‏ا ل ل ا ا ا ا ا ا ل الجا ااا ااا اح ا ‎a‏ ال للا ل ااا ااا ‎A NS‏ ا ‎a‏ ل ل ل ‎TR‏ يخ ‎Rn,‏ ‎NE Eom‏ 0 : ل ‎Se RE 0 NASER‏ ‎EER ١0١ = | |‏ 68“ ا ا ل ّ > 0 ل اشام ل الا لل ل ا ل اع الع ايه علا لعا لاع ‎a‏ اللا تا ا اي ا لحا لاا ل الا حاتي لون حا لاي لل ‎ay‏ ا ا ا ل ل ل ل 0 #1 ‎RRA RA RAS Ba SNARES: So‏ الت المي ‎RS REINS...‏ الا ا ال ا ال ا ا ا ا ا ‎oy‏ ‎OO I SL ORT RAR KR RRR‏ الما ‎A En Rn a‏ لاست ‎BB‏ ‎NI SN Ss‏ ا ا الا ل اا ا لا لل ااا ا ا م ا ‎a k‏ ‎LR RAR SSR 1‏ ل : ا ال زر ‎i ‘ A NIN a a Tey‏ ‎ald NN a a ee ay‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA519410722A 2017-06-13 2019-12-03 N2، n4-مشتق ثنائي فينيل بيريميدين- ۲، ٤-ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه SA519410722B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20170073907 2017-06-13
KR1020170146241A KR20180135781A (ko) 2017-06-13 2017-11-03 N2,n4-디페닐피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA519410722B1 true SA519410722B1 (ar) 2023-03-15

Family

ID=70972831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA519410722A SA519410722B1 (ar) 2017-06-13 2019-12-03 N2، n4-مشتق ثنائي فينيل بيريميدين- ۲، ٤-ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11253516B2 (ar)
EP (1) EP3640246B1 (ar)
JP (1) JP6945015B2 (ar)
KR (2) KR20180135781A (ar)
CN (1) CN110740999A (ar)
AU (1) AU2018286361B2 (ar)
BR (1) BR112019026253A2 (ar)
CA (1) CA3066083C (ar)
CL (1) CL2019003589A1 (ar)
EA (1) EA201992722A1 (ar)
ES (1) ES2969701T3 (ar)
IL (1) IL271291B2 (ar)
JO (1) JOP20190281A1 (ar)
MX (1) MX2019014548A (ar)
NZ (1) NZ760089A (ar)
PL (1) PL3640246T3 (ar)
SA (1) SA519410722B1 (ar)
WO (1) WO2018230934A1 (ar)
ZA (1) ZA201908241B (ar)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101992621B1 (ko) 2017-12-07 2019-09-27 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
AU2020296620B2 (en) * 2019-06-20 2023-07-13 Oncobix Co.Ltd. Pyrimidine derivative inhibiting growth of cancer cell and medicinal use thereof
AU2020298444A1 (en) * 2019-06-20 2021-12-02 Board Of Regents Of The University Of Texas System Small molecule inhibitors of SRC tyrosine kinase
KR20220028075A (ko) * 2019-07-03 2022-03-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
CA3160150C (en) * 2019-12-16 2024-05-07 Sung-Eun Kim Novel deuterium-substituted pyrimidine derivative and pharmaceutical composition comprising same
CN113896744B (zh) * 2020-07-06 2024-04-16 成都先导药物开发股份有限公司 一种选择性egfr抑制剂
CN112390760B (zh) * 2020-10-15 2022-07-29 北京师范大学 靶向fak的化合物及其制备方法和应用
CN112239422B (zh) * 2020-10-16 2022-07-22 河北化工医药职业技术学院 一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法
CN116829143A (zh) * 2021-01-05 2023-09-29 住友制药肿瘤公司 非受体型酪氨酸激酶1（tnk1）抑制剂的形式和制剂
WO2022170164A1 (en) * 2021-02-08 2022-08-11 Accutar Biotechnology, Inc. Sulfonamides with egfr inhibition activities and their use thereof
BR112023019370A2 (pt) * 2021-04-01 2023-12-26 Univ Yonsei Iacf Composto, e, composição farmacêutica para prevenir, melhorar ou tratar câncer
WO2023287130A1 (ko) * 2021-07-13 2023-01-19 한국화학연구원 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2023201024A1 (en) * 2022-04-15 2023-10-19 Bridge Biotherapeutics, Inc. Composition and treatment for cancer with mutations

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2287156E (pt) * 2003-08-15 2013-08-26 Novartis Ag 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
GEP20125691B (en) 2006-12-08 2012-11-26 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
KR102090453B1 (ko) * 2012-03-15 2020-03-19 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염
KR101656382B1 (ko) 2014-02-28 2016-09-09 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
WO2015176010A1 (en) * 2014-05-15 2015-11-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmentof Health & Human Services Treatment or prevention of an intestinal disease or disorder
JP6622726B2 (ja) * 2014-06-17 2019-12-18 コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジーＫｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ピリミジン‐２，４‐ジアミン誘導体及びそれを有効成分として含有する抗癌用医薬組成物
RU2727195C2 (ru) 2014-08-22 2020-07-21 Фуджифилм Корпорэйшн Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, положительной по мутации flt3, ингибитор мутантного flt3 и их применение
KR101789934B1 (ko) 2015-07-31 2017-10-26 중앙대학교 산학협력단 상피세포성장인자수용체 변이체를 가진 종양 진단 및 종양 성장 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 포함하는 의학적 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CL2019003589A1 (es) 2020-07-03
AU2018286361A1 (en) 2020-01-16
JP6945015B2 (ja) 2021-10-06
AU2018286361B2 (en) 2020-11-19
IL271291B (en) 2022-10-01
BR112019026253A2 (pt) 2020-06-23
KR102023156B1 (ko) 2019-09-19
ZA201908241B (en) 2021-04-28
CN110740999A (zh) 2020-01-31
WO2018230934A1 (ko) 2018-12-20
US20220249482A1 (en) 2022-08-11
IL271291B2 (en) 2023-02-01
KR20180135815A (ko) 2018-12-21
EP3640246B1 (en) 2023-11-01
EP3640246A4 (en) 2020-08-05
JP2020523360A (ja) 2020-08-06
ES2969701T3 (es) 2024-05-22
MX2019014548A (es) 2020-02-07
EP3640246C0 (en) 2023-11-01
PL3640246T3 (pl) 2024-04-22
CA3066083C (en) 2021-11-30
EA201992722A1 (ru) 2020-04-02
EP3640246A1 (en) 2020-04-22
KR20180135781A (ko) 2018-12-21
US20200179384A1 (en) 2020-06-11
JOP20190281A1 (ar) 2019-12-02
NZ760089A (en) 2022-10-28
IL271291A (en) 2020-01-30
US11253516B2 (en) 2022-02-22
CA3066083A1 (en) 2018-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA519410722B1 (ar) N2، n4-مشتق ثنائي فينيل بيريميدين- ۲، ٤-ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه
AU2022201413B2 (en) Fused ring compounds
CA2956628C (en) Pyridinylaminopyrimidine derivatives, preparation process and use thereof
JP5977779B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
AU2015353210B2 (en) 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition and use thereof
JP2022084663A (ja) Ｔａｍ阻害剤としてのピロロトリアジン化合物
AU2014250836B2 (en) Quinazolines and azaquinazolines as dual inhibitors of RAS/RAF/MEK/ERK and PI3K/AKT/PTEN/mTOR pathways
US20220177473A1 (en) Azaaromatic amide derivatives for the treatment of cancer
JP2017536369A (ja) Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用
CN103012399B (zh) 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用
EA019941B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
IL209060A (en) Triazine compounds as kinase inhibitors 13p and mtor
MX2014012097A (es) Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno o sal del mismo.
TW200813042A (en) Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
CA3100731A1 (en) Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
CA2961607A1 (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
CA2967551A1 (en) Imidazopyridazine derivatives as pi3k.beta. inhibitors
CN102482281A (zh) 吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物
CN113853375A (zh) 含n杂芳基衍生物及包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物
CN103570731A (zh) 嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用
CN101137652A (zh) 具有tie2（tek）抑制活性的嘧啶化合物
KR20230155351A (ko) 5-클로로-2,4-다이아미노피리미딘을 포함하는 키나아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EA041822B1 (ru) N2,n4-дифенилпиримидин-2,4-диаминовое производное, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента, для профилактики и лечения рака
SA515360493B1 (ar) مشتقات بيريميدين-2، 4-داي أمين لعلاج السرطان