JP6622726B2 - ピリミジン‐2,4‐ジアミン誘導体及びそれを有効成分として含有する抗癌用医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、下記化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
A及びEは、互いに独立して、C、O、NまたはSであり;
a及びbは、互いに独立して、0〜4の整数であり;
R1は、‐H、-OH、ハロゲン、または置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1-10の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、‐H、-OH、=O、置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1-10の直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていないかまたは1つ以上のヒドロキシ基が置換されているC1-10の直鎖または分岐鎖アルキル、C1-10の直鎖または分岐鎖アルコキシ、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換の3-10員環のヘテロシクロアルキル、非置換のC6-10のアリールで置換されたC1-10の直鎖または分岐鎖アルキル、-C(=O)R9、-C(=O)NHR10、-C(=O)(CH2)rOH、-SO2NR11R12、-(CH2)pNR13R14、‐(CH2)qC(=O)NR15R16または‐C(=O)(CH2)kNR17R18であり、
ここで、前記R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、互いに独立して、‐H、または置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐10の直鎖または分岐鎖アルキルであり、前記r、p、q及びkは、互いに独立して、0〜10の整数であり、前記置換された3‐10員環のヘテロシクロアルキルは、置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐5の直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される1種以上の置換基が1つ以上置換された3‐10員環のヘテロシクロアルキルであり;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のC3‐10のシクロアルキルを形成することができ;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにN、O及びSからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換の5‐10員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
ここで、前記置換された5‐10員環のヘテロシクロアルキルは、1つの=Oが置換された5‐10員環のヘテロシクロアルキルであり;
R6は、‐H、ハロゲン、または置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐10の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R7は、C1‐10の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R8はハロゲンである。
化学式2で表される化合物と、化学式3で表される化合物とを反応させることで、化学式4で表される化合物を製造するステップ(ステップ1)と、
前記ステップ1で得られた化学式4で表される化合物の‐Boc基を水素で置換することで、化学式5で表される化合物を製造するステップ(ステップ2)と、
前記ステップ2で得られた化学式5で表される化合物と、化学式6で表される化合物とを反応させることで、化学式1で表される化合物を得るステップ(ステップ3)と、を含む、前記化学式1で表される化合物の製造方法を提供する。
‐Bocは
または
であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、E、a、及びbは、前記化学式1で定義した通りである。
A及びEは、互いに独立して、C、O、NまたはSであり;
a及びbは、互いに独立して、0〜4の整数であり;
R1は、‐H、‐OH、ハロゲン、または置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐10の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、‐H、‐OH、=O、置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐10の直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていないかまたは1つ以上のヒドロキシ基が置換されているC1‐10の直鎖または分岐鎖アルキル、C1‐10の直鎖または分岐鎖アルコキシ、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換の3‐10員環のヘテロシクロアルキル、非置換のC6‐10のアリールで置換されたC1‐10の直鎖または分岐鎖アルキル、‐C(=O)R9、‐C(=O)NHR10、‐C(=O)(CH2)rOH、‐SO2NR11R12、‐(CH2)pNR13R14、‐(CH2)qC(=O)NR15R16または‐C(=O)(CH2)kNR17R18であり、
ここで、前記R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、互いに独立して、‐H、または置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐10の直鎖または分岐鎖アルキルであり、前記r、p、q及びkは、互いに独立して、0〜10の整数であり、前記置換された3‐10員環のヘテロシクロアルキルは、置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐5の直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される1種以上の置換基が1つ以上置換された3‐10員環のヘテロシクロアルキルであり;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のC3‐10のシクロアルキルを形成することができ;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにN、O及びSからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換の5‐10員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
ここで、前記置換された5‐10員環のヘテロシクロアルキルは、1つの=Oが置換された5‐10員環のヘテロシクロアルキルであり;
R6は、‐H、ハロゲン、または置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐10の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R7は、C1‐10の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R8はハロゲンである。
A及びEは、互いに独立して、C、NまたはSであり;
a及びbは、互いに独立して、0〜3の整数であり;
R1は、‐H、‐OH、ハロゲン、または置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐5の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、‐H、‐OH、=O、置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐5の直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていないかまたは1つ以上のヒドロキシ基が置換されているC1‐5の直鎖または分岐鎖アルキル、C1‐5の直鎖または分岐鎖アルコキシ、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換の3‐8員環のヘテロシクロアルキル、非置換のC6‐8のアリールで置換されたC1‐5の直鎖または分岐鎖アルキル、‐C(=O)R9、‐C(=O)NHR10、‐C(=O)(CH2)rOH、‐SO2NR11R12、‐(CH2)pNR13R14、‐(CH2)qC(=O)NR15R16または‐C(=O)(CH2)kNR17R18であり、
ここで、前記R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、互いに独立して、‐H、または置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐5の直鎖または分岐鎖アルキルであり、前記r、p、q及びkは、互いに独立して、0〜5の整数であり、前記置換された3‐8員環のヘテロシクロアルキルは、置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐5の直鎖または分岐鎖アルキル、ハロゲン、ニトリル及びニトロからなる群から選択される1種以上の置換基が1つ以上置換された3‐8員環のヘテロシクロアルキルであり;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のC3‐8のシクロアルキルを形成することができ;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにN、O及びSからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換の5‐8員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
ここで、前記置換された5‐8員環のヘテロシクロアルキルは、1つの=Oが置換された5‐8員環のヘテロシクロアルキルであり;
R6は、‐H、ハロゲン、または置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1‐5の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R7は、C1‐5の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R8は、‐F、‐Clまたは‐Brである。
A及びEは、互いに独立して、CまたはNであり;
a及びbは、互いに独立して、0〜2の整数であり;
R1は、メチル、ジフルオロメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはSec‐ブチルであり;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、‐H、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ベンジル、=O、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
または
であり;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成することができ;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにN、O及びSからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換または置換の6員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
ここで、前記置換された6員環のヘテロシクロアルキルは、1つの=Oが置換された6員環のヘテロシクロアルキルであり;
R6は‐Clであり;
R7はイソプロピルであり;
R8は‐Clまたは‐Brである。
(2)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(3)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(4)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐エチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(5)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐ヒドロキシエチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(6)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐アセチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(7)6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐N‐エチル‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキサミド;
(8)1‐6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル‐2‐ヒドロキシエタン‐1‐オン;
(9)6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐スルホンアミド;
(10)2‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル‐N,N‐ジメチルアセトアミド;
(11)1‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(12)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(13)1‐(6´‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐1´H‐スピロ[シクロペンタン‐1,4´‐イソキノリン]‐2´(3´H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(14)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2´,3´‐ジヒドロ‐1´H‐スピロ[シクロペンタン‐1,4´‐イソキノリン]‐6´‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(15)1‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐1´H‐スピロ[シクロヘキサン‐1,4´‐イソキノリン]‐2´(3´H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(16)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2´,3´‐ジヒドロ‐1´H‐スピロ[シクロヘキサン‐1,4´‐イソキノリン]‐6´‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(17)1‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(18)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソプロポキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(19)1‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐イソブトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(20)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソブトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(21)1‐(7‐(sec‐ブトキシ)‐6‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(22)5‐クロロ‐N2‐(7‐(sec‐ブトキシ)‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(23)5‐クロロ‐N2‐(2‐(2‐(ジメチルアミノエチル)‐7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(24)5‐クロロ‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(25)5‐クロロ‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(26)5‐クロロ‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐トリフルオロメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(27)5‐クロロ‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐エチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(28)5‐クロロ‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐イソプロピル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(29)1‐(6´‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐7´‐メトキシ‐1´‐メチル‐1´,4´‐ジヒドロ‐2´H‐スピロ[シクロプロパン‐1,3´‐イソキノリン]‐2´‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(30)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1´メチル‐1´,4´‐ジヒドロ‐2´H‐スピロ[シクロプロパン‐1,3´‐イソキノリン]‐6´‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(31)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐ベンジル‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(32)1‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(33)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(34)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(35)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(36)2‐(7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐エタン‐1‐オール;
(37)1‐(7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)エタン‐1‐オン;
(38)7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐N‐エチル‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキサミド;
(39)1‐(7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2‐ヒドロキシエタン‐1‐オン;
(40)7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐スルホンアミド;
(41)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2‐エチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(42)2‐(7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐N,N‐ジメチルアセトアミド;
(43)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐(2‐(ジメチルアミノエチル)‐6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(44)7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐1(2H)‐オン;
(45)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1,2,3,4‐テトラヒドロキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(46)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(47)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(48)7‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐8‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐1‐オン;
(49)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(3‐エチル‐6‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(50)1‐(7‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐3(2H)‐イル)エタノン;
(51)1‐(7‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐3(2H)‐イル)‐2‐ヒドロキシエタノン;
(52)2‐(7‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐8‐メトキシ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐3(2H)‐イル)エタノール;
(53)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐3‐(ピペリジン‐4‐イル)‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(54)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(55)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(3‐シクロブチル‐6‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(56)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(57)8‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐7‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐1‐オン;
(58)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐エチル‐7‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(59)1‐(8‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐7‐メトキシ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐2(3H)‐イル)エタノン;
(60)1‐(8‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐7‐メトキシ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐2(3H)‐イル)‐2‐ヒドロキシエタノン;
(61)2‐(8‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐7‐メトキシ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐2(3H)‐イル)エタノール;
(62)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐(ピペリジン‐4‐イル)‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(63)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(64)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐(オキセタン‐3‐イル)‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(65)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(8‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(66)7‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐8‐メトキシ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐2(3H)‐オン;
(67)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(3‐エチル‐8‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(68)1‐(7‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐3(2H)‐イル)‐2‐ヒドロキシエタノン;
(69)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐N2‐8‐メトキシ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐3(2H)‐イル)エタノール;
(70)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソプロポキシ‐1‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(71)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソプロポキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(72)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(73)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(1‐エチル‐7‐メトキシ‐1‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(74)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(1,1‐ジエチル‐7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(75)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(76)6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐1,2,3,4‐ジヒドロイソキノリン‐1‐カルボン酸;
(77)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐エチル‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(78)1‐6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル‐2‐ヒドロキシエタン‐1‐オン;
(79)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐エチル‐7‐イソプロポキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(80)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐イソプロポキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(81)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐エトキシ‐2‐エチル‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(82)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐エチル‐6‐イソプロポキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(83)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐スピロ(シクロペンタン‐1,4‐イソキノリン)‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(84)9‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐10‐メトキシ‐2,3,6,7‐テトラヒドロ‐1H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン)‐4(11bH)‐オン;
(85)10‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐9‐メトキシ‐7,7‐ジメチル‐1,2,3,6,7,11b‐ヘキサヒドロ‐4H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン)‐4‐オン;
(86)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(9‐メトキシ‐7,7‐ジメチル‐1,3,4,6,7,11b‐ヘキサヒドロ‐2H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン‐10‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(87)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(5‐ブロモ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(88)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(5‐クロロ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(89)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(8‐ブロモ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(90)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(8‐クロロ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(91)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,4,4‐トリメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(92)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐エチル‐6‐メトキシ‐4,4‐トリメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(93)2‐(7‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)エタン‐1‐オール;
(94)1‐(7‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2‐(ジメチルアミノ)エタン‐1‐オン;
(95)1‐(7‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2‐ヒドロキシエタン‐1‐オン;
(96)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐スピロ(シクロプロパン‐1,4‐イソキノリン)‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(97)10‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐9‐メトキシ‐1,2,3,6,7,11b‐ヘキサヒドロ‐4H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン)‐4‐オン;
(98)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(9‐メトキシ‐1,3,4,6,7‐11b‐ヘキサヒドロ‐2H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン‐10‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(99)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐エトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(100)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐ジフルオロメトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(101)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンヒドロクロリド;
(102)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐プロピル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(103)6‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリジン‐2‐イル)アミノ)‐7‐メトキシ‐2,2‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐2‐イウムヨージド;
(104)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(8‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(105)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(8‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;及び
(106)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,1‐ジメチルイソインドリン‐5‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン。
化学式2で表される化合物と、化学式3で表される化合物とを反応させることで、化学式4で表される化合物を製造するステップ(ステップ1)と、
前記ステップ1で得られた化学式4で表される化合物の‐Boc基を水素で置換することで、化学式5で表される化合物を製造するステップ(ステップ2)と、
前記ステップ2で得られた化学式5で表される化合物と、化学式6で表される化合物とを反応させることで、化学式1で表される化合物を得るステップ(ステップ3)と、を含む、前記化学式1で表される化合物の製造方法を提供する。
‐Bocは
または
であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、E、a、及びbは、前記化学式1で定義した通りである。
前記反応式1の出発物質である化学式3で表される化合物は、下記反応式2に示したように製造して使用することができる。
前記ステップ1で得られた化学式8で表される化合物にニトロ基を置換して、化学式9で表される化合物を得るステップ(ステップ2)と、
前記ステップ2で得られた化学式9で表される化合物を、酸の存在下で分子内環化反応させて、化学式10で表される化合物を得るステップ(ステップ3)と、
塩基の存在下で、前記ステップ3で得られた化学式10で表される化合物からトリフルオロアセチル基を除去して、化学式11で表される化合物を得るステップ(ステップ4)と、
前記ステップ4で得られた化学式11で表される化合物のアミンを‐Boc基で保護して、化学式12で表される化合物を得るステップ(ステップ5)と、
前記ステップ5で得られた化学式12で表される化合物のニトロ基をアミン基に還元させて、化学式3で表される化合物を得るステップ(ステップ6)と、を含む製造方法により製造されることができる。
‐Bocは、
または
であり;
R1、R2、R3、R4、a、及びbは、前記化学式1で定義した通りである。
または
が使用できる。
前記反応式1の出発物質である化学式3で表される化合物は、下記反応式3に示したように製造して使用することができる。
前記ステップ1で得られた化学式14で表される化合物を酸の存在下で分子内環化反応させて、化学式15で表される化合物を得るステップ(ステップ2)と、
前記ステップ2で得られた化学式15で表される化合物にニトロ基を置換して、化学式16で表される化合物を得るステップ(ステップ3)と、
前記ステップ3で得られた化学式16で表される化合物のカルボニル基を水素で置換して、化学式17で表される化合物を得るステップ(ステップ4)と、
前記ステップ4で得られた化学式17で表される化合物のアミンに‐Boc基を置換して、化学式18で表される化合物を得るステップ(ステップ5)と、
前記ステップ5で得られた化学式18で表される化合物に触媒を加え、ニトロ基をアミン基に還元させることで、化学式3で表される化合物を得るステップ(ステップ6)と、を含む製造方法により製造されることができる。
‐Bocは
または
であり;
R1、R2、R3、R4、a、及びbは、前記化学式1で定義した通りである。
または
が使用できる。
ステップ1:2,2,2トリフルオロN(4メトキシフェネチル)アセトアミドの製造
4メトキシフェネチルアミン(12.0g、79.4mmol)をジクロロメタンに溶かした後、トリフルオロ無水酢酸(13.5mL、95.2mmol)を添加した。温度を0℃に低め、トリエチルアミン(27.6mL、198mmol)をゆっくりと入れ、常温で3時間攪拌した。反応終了後、水を入れて薄め、エチルアセテートで2回抽出して、無水マグネシウムサルフェートで乾燥してから減圧濃縮した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(19g、97%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.46 (s, 1H);
LC/MS 248.30 [M++H].
前記ステップ1で得た2,2,2トリフルオロN(4メトキシフェネチル)アセトアミド(20g、80.1mmol)をトリフルオロ酢酸(206mL)に溶かし、0℃で濃い硝酸溶液(5.09g、80.1mmol)を添加した。0℃で2時間反応させた後、減圧下でトリフルオロ酢酸を除去し、エチルアセテートで2回抽出した。有機層を蒸留水と飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥してから減圧濃縮した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(19.2g、81%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 6.9, 12.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H);
LC/MS 293.28 [M++H].
硫酸(150mL)と酢酸(100mL)の混合溶液に、前記ステップ2で得た2,2,2‐トリフルオロ‐N‐(4‐メトキシ‐3‐ニトロフェネチル)アセトアミド(25.0g、85.6mmol)及びパラホルムアルデヒド(14.5g)を加え、50℃で4時間加熱した。反応溶液を氷水に注ぎ、エチルアセテートで2回抽出した後、無水マグネシウムサルフェートで乾燥してから減圧濃縮した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(15.1g、58%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.86-2.92 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.81 (s, 1.3H), 4.85 (s, 0.7H), 7.33 (s, 0.6H), 7.38 (s, 0.4H), 7.76 (s, 1H);
LC/MS 305.40 [M++H].
前記ステップ3で得た2,2,2‐トリフルオロ‐1‐(7‐メトキシ‐6‐ニトロ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)エタン‐1‐オン(15.0g、49.3mmol)をエタノール(125mL)に溶かし、蒸留水(25mL)に溶かした炭酸カリウム(27.2g、197mmol)溶液を添加した。反応溶液を90℃で1時間反応させた後、常温に温度を低め、減圧下でエタノールを除去してエチルアセテートで2回抽出した後、無水マグネシウムサルフェートで乾燥してから減圧濃縮した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(8.1g、79%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H);
LC/MS 209.41 [M++H].
前記ステップ4で得た7‐メトキシ‐6‐ニトロ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン(7.0g、33.6mmol)をジクロロメタンに溶かし、0℃でジ‐tert‐ブチルジカーボネート(11g、46.1mmol)及びトリエチルアミン(21.2g、210mmol)を添加した。常温で4時間後に反応溶液を水で薄め、ジクロロメタンで抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(8.9g、86%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.68 (s, 1H);
LC/MS 309.38 [M++H].
前記ステップ5で得たtert‐ブチル‐7‐メトキシ‐6‐ニトロ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレート(8.5g、27.6mmol)をエチルアセテート(90mL)に溶かし、パラジウム触媒(Palladium activated on carbon、0.80g)を入れた後、水素気体下で常温で攪拌した。16時間反応後に、セライトパッドにより反応溶液を濾過してパラジウム触媒を除去し、減圧濃縮してからカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(6.0g、75%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 2.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.56 (s, 1H);
LC/MS 279.34 [M++H].
ステップ1:メチル3‐メトキシフェネチルカルバメートの製造
3‐メトキシフェネチルアミン(30.0g、198mmol)をジクロロメタンに溶かした後、炭酸ナトリウム(42.1g、396mmol)を添加した。0℃でメチルクロロホルメート(18.6mL、238mmol)をゆっくりと入れて2時間攪拌した。反応終了後に水を入れ、有機層を分離して無水マグネシウムサルフェートで乾燥した。減圧濃縮して目的化合物(35g、86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.69 (brs, 1H), 6.74-6.79 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 1H);
EI/MS 209.1 [M+].
ポリリン酸(184mL、184mmol)を反応容器に入れて120℃に温度を上げた後、前記ステップ1で得たメチル3‐メトキシフェネチルカルバメート(35.0g、167mmol)をゆっくりと添加してから、常温で6時間攪拌した。氷水に注いで希釈し、炭酸カリウムで中和させた後、ジクロロメタンで抽出してブラインで洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮して目的化合物(22.0g、65%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.91-2.99 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.71 (m, 1H), 6.79-6.91 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H);
EI/MS 177.1 [M+].
前記ステップ2で得た6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐1(2H)‐オン(22.0g、124mmol)をアセトニトリルに溶解させ、0℃でトリフルオロ無水酢酸(69.0mL、197mmol)を添加した。反応溶液に硝酸カリウム(10.6g、90.3mmol)をゆっくりと入れ、0℃で1時間反応させた後、徐々に常温に加熱した。反応溶液を氷水に徐々に注いで希釈し、炭酸カリウムで中和させた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮して目的化合物(22.0g、65%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H);
EI/MS 222 [M+].
前記ステップ3で得た6‐メトキシ‐7‐ニトロ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐1(2H)‐オン(14.0g、63.0mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶かし、0℃でBH3‐THF complex(1M solution in THF、315mL、315mmol)を添加した後、12時間還流攪拌した。0℃で反応溶液にメタノールをゆっくりと加え、減圧濃縮した後、反応混合物に2N塩酸水溶液を添加した。反応溶液を3時間加熱した後、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮して目的化合物(8.0g、66%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.14-3.12 (m, 4H), 2.82-2.86 (m, 4H), 2.68-2.69 (m, 2H);
EI/MS 208 [M+].
前記ステップ4で得た6‐メトキシ‐7‐ニトロ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン(8.0g、38.4mmol)をジクロロメタンに溶かし、トリエチルアミン(13.4mL、96.1mmol)を添加した。0℃でジ‐tert‐ブチルジカーボネート(10.1g、46.1mmol)を入れ、常温で一晩攪拌した。反応溶液を水で薄め、ジクロロメタンで抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(4.6g、39%)を得た。
18: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H);
EI/MS 308 [M+].
前記ステップ5で得たtert‐ブチル‐6‐メトキシ‐7‐ニトロ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレート(4.5g、14.6mmol)をメタノールに溶かし、パラジウム触媒(Palladium activated on carbon、0.50g)を入れた後、水素気体下で常温で攪拌した。16時間反応後に、セライトパッドにより反応溶液を濾過してパラジウム触媒を除去し、減圧濃縮してからカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(3.3g、81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (brs, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.48 (s, 9H);
LC/MS 279 [M++H].
ステップ1:tert‐ブチル5‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イルアミノ)‐6‐メトキシイソインドリン‐2‐カルボキシレートの製造
2,5‐ジクロロ‐N‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐4‐アミン(1.01g、2.92mmol)をTHF(50mL)に溶かした後、tert‐ブチル5‐アミノ‐6‐メトキシイソインドリン‐2‐カルボキシレート(814mg、2.92mmol)を添加し、キサントホス(65.5mg、0.29mmol)、Cs2CO3(3.1g、8.76mmol)、Pd(OAc)2(84.5mg、0.15mmol)を順に添加した。その後、窒素を充填して脱ガスの後、130℃で18時間攪拌した。反応終了後、EA/H2Oで抽出した後、有機層をMgSO4で乾燥して濾過してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー(Hx:EA、3:1)で精製して目的化合物(524mg、31%)を得た。
前記ステップ1で得たtert‐ブチル5‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イルアミノ)‐6‐メトキシイソインドリン‐2‐カルボキシレート(524mg、0.89mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かし、4M HClが溶解されたジオキサン3mLを添加した後、常温で2時間攪拌した。反応終了後、HCl溶液を減圧下で除去して目的化合物(510mg、95%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.93-3.64 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 8H);
LC/MS 474 (M++H).
ステップ1:6‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートの製造
2,5‐ジクロロ‐N‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐4‐アミン(1.01g、2.92mmol)をTHF(50mL)に溶かした後、前記製造例1のステップ6で得たtert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレート(814mg、2.92mmol)を添加し、キサントホス(65.5mg、0.29mmol)、Cs2CO3(3.1g、8.76mmol)、Pd(OAc)2(84.5mg、0.15mmol)を順に添加した。その後、窒素を充填して脱ガスの後、130℃で18時間攪拌した。反応終了後、EA/H2Oで抽出した後、有機層をMgSO4で乾燥して濾過してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー(Hx:EA、3:1)で精製して目的化合物(524mg、31%)を得た。
前記ステップ1で得た6‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレート(524mg、0.89mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かし、4M HClが溶解されたジオキサン3mLを添加した後、常温で2時間攪拌した。反応終了後、HCl溶液を減圧下で除去して目的化合物(510mg、95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 3H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H);
LC/MS 488.1 (M++H).
前記〈実施例2〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン(50mg、0.10mmol)をエタノール(1mL)に溶かし、ジイソプロピルアミン(0.04mL、0.25mmol)及びヨウ化メチル(0.01mL、0.15mmol)を0℃で加えた後、常温で18時間攪拌した。反応溶液を水で薄め、ジクロロメタンで3回抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物(38mg、75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.92 (s, 3), 3.30-3.15 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 501.1 (M+).
ヨウ化メチルに代えて、ヨウ化エチルを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.33-3.16 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 5.1, 15.9 Hz, 4H), 2.71 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.38-1.21 (m, 9H);
LC/MS 516.2 (M++H).
ヨウ化メチルに代えて、2‐ブロモエタノール(2‐bromoethanol)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.48 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, H), 7.57 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.21 (s, 4H), 4.05-3.77 (m, 8H), 3.31-3.16 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
LC/MS 531.2 (M+).
ヨウ化メチルに代えて、無水酢酸(acetic anhydride)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 11.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-750 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 6.63 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.32-3.18 (m, 1H), 2.70 (dt, J = 5.4, 27.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 530.2 (M++H).
ヨウ化メチルに代えて、エチルイソシアネート(ethyl isocyanate)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36-7.20 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.55-4.37 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70-3.53 (m, 2H), 3.40-3.16 (m, 3H), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LC/MS 559.1 (M++H).
ヨウ化メチルに代えて、グリコール酸(glycolic acid)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.53 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68-7.3 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.62 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.56 (m, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.80-2.62 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H);
LC/MS 546.1 (M++H).
ヨウ化メチルに代えて、スルホンアミド(sulfonamide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70-7.53 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6..58 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 2H)1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 567.1 (M++H).
ヨウ化メチルに代えて、2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミド(2‐chloro‐N,N‐dimethylacetamide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.47-5.23 (m, 4H), 5.10 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.78-4.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 573.1 (M++H).
ステップ1:5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2,2,2‐トリフルオロアセチルヨージド(2,2,2‐trifluoroacetyliodide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.93 (br, 1H), 9.69 (s, 1H);
LC/MS 611.84 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.85 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 3.28 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H);
LC/MS 515.76 (M++H).
ステップ1:5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐スピロ[シクロペンタン‐1,4‐イソキノリン]‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、
を使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐スピロ[シクロペンタン‐1,4‐イソキノリン]‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2,2,2‐トリフルオロアセチルヨージド(2,2,2‐trifluoroacetyliodide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.35 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.52-1.57 (m, 8H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 337.76 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、
を使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 1.59-1.72 (m, 8H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 541.87 (M++H).
ステップ1:5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐スピロ[シクロヘキサン‐1,4‐イソキノリン]‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、
を使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐スピロ[シクロヘキサン‐1,4‐イソキノリン]‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2,2,2‐トリフルオロアセチルヨージド(2,2,2‐trifluoroacetyliodide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.04 (br, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.78 (s, 1.6H), 4.69 (s, 0.4H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.15-1.63 (m, 10H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 651.80 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、
を使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.31 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.72 (br, 1H), 1.38-1.59 (m, 10H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 555.77 (M++H).
ステップ1:5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソプロポキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソプロポキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2,2,2‐トリフルオロアセチルヨージド(2,2,2‐trifluoroacetyliodide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H) 6.65 (s, 0.4H), 6.62 (s, 0.6H), 4.73 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.58 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.26 (hept J = 6.9 Hz, 1H), 2.69-2.76 (m, 2H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 612.0 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (br, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.54 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.26 (hept J = 6.9 Hz, 1H), 3.08-3.13 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 2H), 1.93 (br, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 516.0 (M++H).
ステップ1:5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソブトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐イソブトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソブトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2,2,2‐トリフルオロアセチルヨージド(2,2,2‐trifluoroacetyliodide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.52-8.57 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (br, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H) 6.64 (s, 0.6H), 6.61 (s, 0.4H), 4.73 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.79-3.86 (m, 4H), 3.25 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.77 (br, 2H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
LC/MS 626.0 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐イソブトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.10 (br, 2H), 2.59 (br, 2H), 2.14-2.18 (m, 1H), 1.71 (br, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
LC/MS 530.0 (M++H).
ステップ1:5‐クロロ‐N2‐(7‐(sec‐ブトキシ)‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐sec‐ブトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で得た5‐クロロ‐N2‐(7‐(sec‐ブトキシ)‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2,2,2‐トリフルオロアセチルヨージド(2,2,2‐trifluoroacetyliodide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H) 6.64 (s, 0.7H), 6.61 (s, 0.3H), 4.72 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.34-4.35 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 2H), 3.26 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.75 (br, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.34 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS 626.0 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐sec‐ブトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.29-4.31 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.24 (hept J = 6.6 Hz, 1H), 3.10 (br, 2H), 2.57 (br, 2H), 2.25 (br, 1H), 1.61-1.83 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 9H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LC/MS 530.0 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例2〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2‐クロロ‐N,N‐ジメチルエタンアミン(2‐chloro‐N,N‐dimethylethanamine)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 8.07 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64-4.51 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.26 (s, 6H);
LC/MS 559 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例2〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び4‐ヨードピペリジン(4‐iodopiperidine)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53-9.42 (m, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.89-3.85 (m, 5H), 3.68-3.85 (m, 3H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 571 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐1‐メチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (br,1H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.95 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.55 (br, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.21-3.30 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 1.78 (br, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.31 (dd, J = 1.5 Hz, 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 501.9 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐1‐(トリフルオロメチル)‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.30-3.12 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.29-1.17 (m, 9H);
LC/MS 556.00 (M+).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐1‐エチル‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.40 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 2H), 5.60 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H);
LC/MS 646.74 (M+).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐1‐イソプロピル‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.40 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 2H), 5.60 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.02-4.01(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H);
LC/MS 646.74 (M+).
ステップ1:5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐メチル‐1,4‐ジヒドロ‐2H‐スピロ[シクロプロパン‐1,3‐イソキノリン]‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、
を使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐メチル‐1,4‐ジヒドロ‐2H‐スピロ[シクロプロパン‐1,3‐イソキノリン]‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2,2,2‐トリフルオロアセチルヨージド(2,2,2‐trifluoroacetyliodide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.64 (br, 1H), 5.09 (br, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (br, 1H), 3.25 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.89 (br, 1H), 1.70 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.31 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 6H), 1.20-1.25 (m, 1H), 1.02-1.04 (m, 2H), 0.75 (br, 1H);
LC/MS 624.0 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、
を使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.10 (q J = 6.6 Hz, 1H), 3.23 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.69 (br, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 6H), 0.78-0.85 (m, 1H), 0.54-0.69 (m, 2H), 0.35-0.39 (m, 1H);
LC/MS 528.0 (M++H).
ステップ1:5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び(ヨードメチル)ベンゼンを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s,1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (br, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.24 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.68 (br, 2H), 2.51 (br, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 606.0 (M++H).
ステップ1:5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2,2,2‐トリフルオロアセチルヨージド(2,2,2‐trifluoroacetyliodide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (br, 2H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.71 (br, 2H), 1.84 s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 612.3 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.94 (m, 2H), 7.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.71 (br, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 516.2 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐7‐アミノ‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記実施例2と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.18-8.50 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4034 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57-3.38 (m, 3H), 3.20-3.06 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS 488.5 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンに代えて、前記〈実施例34〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.92 (s, 3), 3.30-3.15 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 501.1 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例34〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2‐ブロモエタノール(2‐bromoethanol)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.67 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.59-4.43 (m, 5H), 3.97-3.79 (m, 3H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.93-2.67 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
LC/MS 532.2 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例34〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び無水酢酸(acetic anhydride)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4, 17.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81-7.58 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.33-3.16 (m, 1H), 2.84 (dt, J = 5.8, 13.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
LC/MS 530.1 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例34〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びエチルイソシアネート(ethyl isocyanate)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), .7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.42-3.15 (m, 3H), 2.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
LC/MS 559.1 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例34〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びグリコール酸(glycolic acid)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.52 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 1H), 6.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.31-3.15 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 546.1 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例34〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びスルホンアミド(sulfonamide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.00-4.75 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.87 (s, 3), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 567.1 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例34〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化エチルを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.33-3.16 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 5.1, 15.9 Hz, 4H), 2.71 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.38-1.21 (m, 9H);
LC/MS 516.2 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例34〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミド(2‐chloro‐N,N‐dimethylacetamide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.69-3.53 (m, 4H), 3.33-3.17 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 573.1 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例34〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2‐ヨード‐N,N‐ジメチルエタンアミン(2‐iodo‐N,N‐dimethylethanamine)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89-7.87 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.73-3.49 (m, 6H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H);
LC/MS 559 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐7‐アミノ‐6‐メトキシ‐1‐オキソ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.3 9 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 552 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例34〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び4‐ヨードピペリジン(4‐iodopiperidine)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.58 (m, 5H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.87-2.65 (m, 6H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 671 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐7‐アミノ‐6‐メトキシ‐1‐メチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (br, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.68-2.70 (m, 1H), 1.78 (br, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
LC/MS 501.9 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐7‐アミノ‐8‐メトキシ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐2(3H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.01-4.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 4H), 1.29-1.15 (m, 6H);
LC/MS 552.10 (M+).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐7‐アミノ‐8‐メトキシ‐1‐オキソ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐2(3H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.48(d, J = 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.13-7.10 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H);
LC/MS 516.10 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例47〉で製造した5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化エチルを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.49, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.86, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.68-1.67 (m, 2H), 1.34-1.14 (m, 6H), 1.11-1.09 (m, 3H);
LC/MS 530.10 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例47〉で製造した5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び無水酢酸(acetic anhydride)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.47 (d, J = 18.57, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.15 (d, J = 9.03, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.32-1.25 (m, 6H);
LC/MS 544.10 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例47〉で製造した5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びグリコール酸(glycolic acid)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.28 (d, J = 13.53 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 6H);
LC/MS 560.04 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例47〉で製造した5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2‐ブロモエタノール(2‐bromoethanol)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.62-7.57 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.32-3.20 (q, J = 6 Hz, 1H), 3.00-2.86 (m, 5H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.35-2.30 (s, 1H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6H);
LC/MS 546.08 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例47〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び4‐ヨードピペリジン(4‐iodopiperidine)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.55 (d, J = 14.16 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.72-7.51 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.92-3.77 (m, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 2.76-2.44 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.37-1.17 (m, 6H), 1.00-0.77 (m, 2H);
LC/MS 546.10 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例47〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び4‐ヨード‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン(4‐iodo‐tetrahydro‐2H‐pyran)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.34-3.16 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.37-1.23 (m, 6H);
LC/MS 585.15 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例47〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び3‐ヨードオキセタン(3‐iodooxetane)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.54 (d, J = 11.97 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 14.16 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.59 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 6H);
LC/MS 556.12 (M+).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐8‐アミノ‐7‐メトキシ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐2(3H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 9.00-8.75 (s. 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (d, J=6 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.05-4.00 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 4H), 1.17-1.10 (m, 6H);
LC/MS 502.03 (M+).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐8‐アミノ‐7‐メトキシ‐1‐オキソ‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐2(3H)‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 1H), 36.15-3.13 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.17 (s, 6H);
LC/MS 516.01 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例56〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化エチルを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
LC/MS 530.2 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例56〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び無水酢酸(acetic anhydride)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 0.5H), 9.53 (s, 0.5H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 8.24-8.11 (m, 2H), 7.99-7.86 (m, 1H), 7.77-7.61 (m, 1H), 7.55 (s, 0.5H), 7.46 (s, 0.5H), 7.35-7.20 (m, 1H), 6.72 (s, 0.5H), 6.68 (s, 0.5H), 4.44 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.89 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.82 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.34-3.18 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.04 (s, 1.5H), 1.86 (s, 1.5H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 6H);
LC/MS 544.2 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例56〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びグリコール酸(glycolic acid)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 0.5H), 9.53 (s, 0.5H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.28 (s, 0.5H), 8.26-8.13 (m, 1.5H), 8.21-7.95 (m, 1H), 7.78-7.59 (m, 1H), 7.54 (s, 0.5H), 7.48 (s, 0.5H), 7.35-7.21 (m, 1H), 6.72 (s, 0.5H), 6.69 (s, 0.5H), 4.48 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.58-3.49 (m, 1.5H), 3.43-3.37 (m, 0.5H), 3.37-3.25 (m, 1 H), 2.96-2.93 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 560.2 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例56〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2‐ブロモエタノール(2‐bromoethanol)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 546.2 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例56〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び4‐ヨードピペリジン(4‐iodopiperidine)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.33-8.16 (m, 2H), 8.16-8.00 (m, 1H), 7.90-7.73 (m, 1H), 7.73-7.59 (m, 1H), 7.59-7.42 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.60-4.29 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.52 (m, 7H), 3.24-3.00 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.17 (m, 4H), 1.41-1.22 (m, 6H);
LC/MS 585.3 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例56〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び4‐ヨード‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン(4‐iodo‐tetrahydro‐2H‐pyran)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.96-3.81 (m, 6H), 3.33-3.14 (m, 5H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 586.2 (M++H).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例56〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐8‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び3‐ヨードオキセタン(3‐iodooxetane)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02-7.90 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.77-4.58 (m, 1H), 4.51-4.33 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.34-3.18 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
LC/MS 558.2 (M++H).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐7‐アミノ‐8‐メトキシ‐1,2,4,5‐テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン‐3‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.23 (m, 2H), 8.16-8.14 (s, 1H), 7.78-7.74 (s, 1H), 7.60-7.56 (s, 1H), 7.40-7.33 (s, 1H), 7.00-6.98 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, 5H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.35-1.13 (m, 6H);
LC/MS 502.03 (M+).
tert‐ブチル‐6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキシレートに代えて、tert‐ブチル‐7‐アミノ‐8‐メトキシ‐2‐オキソ‐1,2,4,5‐テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン‐3‐カルボキシレートを使用したことを除き、前記〈実施例2〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.46 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 21 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.8 (s, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.38-1.05 (m, 7H);
LC/MS 516.20 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例65〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(8‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化エチルを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.85-2.60 (m, 6H), 1.25-1.20 (m, 9H);
LC/MS 530.08 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例65〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(8‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びグリコール酸(glycolic acid)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (d, J = 18 Hz, 1H), 8.59-8.52 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 3H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 1.38 (m, 6H);
LC/MS 560.06 (M+).
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例65〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(8‐メトキシ‐2,3,4,5‐テトラヒドロ‐1H‐ベンゾ[d]アゼピン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2‐ブロモエタノール(2‐bromoethanol)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.53(d, J = 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.62-7.57 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.32-3.20 (q, J = 6 Hz, 1H), 3.00-2.86 (m, 5H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.35-2.30 (s, 1H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6H);
LC/MS 546.08 (M+).
ステップ1:1‐(6‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンの製造
2,5‐ジクロロ‐N‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐4‐アミン(76mg、0.22mmol)をイソプロピルアルコール(11mL)に溶かした後、1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン(63mg、0.20mmol)及びp‐TsOH(38mg、0.20mmol)を添加し、窒素を充填して脱ガスの後、90℃で10時間攪拌した。反応終了後、EA/H2Oで抽出した後、有機層をMgSO4で乾燥して濾過してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー(Hx:EA、3:1)で精製して目的化合物(48mg、38%)を得た。
前記ステップ1で得た1‐(6‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン(40mg、0.06mmol)をエタノール(1mL)に溶かし、K2CO3(35mg、0.26mmol)が溶解された水0.5mLを添加した後、90℃で4時間攪拌した。反応終了後、EA/H2Oで抽出した後、有機層をMgSO4で乾燥して濾過してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー(MC:MeOH、9:1)で精製して目的化合物(20mg、59%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s,. 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.13 (s, br, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.31 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 6H);
LC/MS 530.4 [M++H]
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.56 (sept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.79 (br, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 544.4 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(7‐アミノ‐6‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン(
)を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.46 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.78 (br, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (s, 6H);
LC/MS 516.3 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(6‐アミノ‐1‐エチル‐7‐メトキシ‐1‐メチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (br, 2H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 1.41 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08-3.09 (m, 2H), 2.56 (br, 2H), 2.15 (br, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LC/MS 530.6 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(6‐アミノ‐1,1‐ジエチル‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.95 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.15 (br, 2H), 2.95 (br, 1H), 2.62 (br, 2H), 1.73-1.93 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H);
LC/MS 544.6 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(7‐アミノ‐6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, br, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 1.94 (s, br, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H);
LC/MS 516.3 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、6‐アミノ‐7‐メトキシ‐2‐(2,2,2‐トリフルオロアセチル)‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐1‐カルボン酸
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (br, 1H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69-7.75 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.10-3.33 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 532.2 [M++H].
ステップ1:5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(6‐アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンを使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨードエタンを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, br, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.81-2.83 (br, 2H), 2.57-2.64 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 1.14-1.18 (m, 3H);
LC/MS 544.2 [M++H].
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びグリコール酸を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 4.20 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (br, s, 1H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.25 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66-2.69 (m, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 574.1 [M++H].
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例71〉で製造した5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソプロポキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨードエタンを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.54 (sept, J = 6.2 Hz, 2H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.84-2.61 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.17 (br, 3H);
LC/MS 572.1 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(7‐アミノ‐6‐イソプロポキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (s, br, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.60 (sept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) 2.87 (s, 2H), 2.17 (br, s, 1H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (s, 6H);
LC/MS 544.2 [M++H].
ステップ1:5‐クロロ‐N2‐(6‐エトキシ‐2‐エチル‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(7‐アミノ‐6‐エトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で製造した5‐クロロ‐N2‐(6‐エトキシ‐2‐エチル‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨードエタンを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LC/MS 558.2 [M++H].
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例80〉で製造した5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐イソプロポキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨードエタンを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.59 (sept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
LC/MS 572.2 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.20 (s, br, 1H), 1.79-1.88 (m, 8H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 542.2 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、9‐アミノ‐10‐メトキシ‐2‐(2,2,2‐トリフルオロアセチル)‐2,3,6,7‐テトラヒドロ‐1H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン‐4(11bH)‐オン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52-3.72 (m, 3H), 3.24 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.76-2.92 (m, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 1.64 (br, s, 1H), 1.31 (dd, J = 4.7, 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 557.2 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、10‐アミノ‐9‐メトキシ‐7,7‐ジメチル‐2‐(2,2,2‐トリフルオロアセチル)‐2,3,6,7‐テトラヒドロ‐1H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン‐4(11bH)‐オン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 9.51 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.61-4.69 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.46-3.66 (m, 2H), 3.15-3.31 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 2H), 1.61 (s, br, 1H), 1.23-1,36 (m, 12H);
LC/MS 584.8 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(10‐アミノ‐9‐メトキシ‐7,7‐ジメチル‐3,4,6,7‐テトラヒドロ‐1H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン‐2(11bH)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22-3.33 (m, 1H), 2.76-3.09 (m, 5H), 2.32-2.49 (m, 4H), 1.95 (s, br, 1H), 1.23-1.38 (m, 12H);
LC/MS 571.2 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(6‐アミノ‐5‐ブロモ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, br, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (s, br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.22 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.03 (s, br, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 594.1 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(6‐アミノ‐5‐クロロ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, br, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (s, br, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.72 (s, br, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 550.1 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(6‐アミノ‐8‐ブロモ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, br, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, br, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 595.9 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(6‐アミノ‐8‐クロロ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, br, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, br, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 550.1 [M++H].
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例75〉で製造した5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, br, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.24 (sept, J = 6.9 Hz 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H);
LC/MS 530.2 [M++H].
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例75〉で製造した5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨードエタンを使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, br, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.24 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS 544.2 [M++H]
ステップ1:5‐クロロ‐N2‐(6‐エトキシ‐2‐エチル‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンの製造
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(7‐アミノ‐6‐エトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記ステップ1で製造した5‐クロロ‐N2‐(6‐エトキシ‐2‐エチル‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2‐ヨードエタノール(2‐iodoethanol)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, br, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, br, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz 1H), 2.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.32-1.30 (m, 12H);
LC/MS 560.2 [M++H].
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例75〉で製造した5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及び2‐(ジメチルアミノ)アセチルヨージド(2‐(dimethylamino)acetyl iodide)を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, br, 0.4H), 9.49 (s, br, 0.5H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 0.4H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H), 8.18 (s, 0.4H), 8.15 (s, 0.6H), 8.03 (s, 0.6H), 8.01 (s, 0.4H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.3 Hz, 0.6H), 7.68 (t, J = 8.3 Hz, 0.4H), 7.58 (s, 0.5H), 7.55 (s, 0.3H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 0.4H), 6.81 (s, 0.4H), 6.78 (s, 0.6H), 4.64 (s, 0.8H), 4.56 (s, 1.2H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 0.7H), 3.53 (s, 1.2H), 3.29-3.19 (m, 3H), 2.34 (s, 3.7H), 2.30 (s, 2.3H), 1.32-1.27 (m, 12H);
LC/MS 601.20 [M++H].
5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びヨウ化メチルに代えて、前記〈実施例75〉で製造した5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン及びグリコール酸を使用したことを除き、前記〈実施例3〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, br, 0.4H), 9.51 (s, br, 0.5H), 8.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 0.4H), 8.17 (s, 0.5H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 0.6H), 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 0.4H), 7.58 (s, br, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 0.7H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 0.4H), 6.81 (s, 0.4H), 6.77 (s, 0.6H), 4.62 (s, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.22-4.21 (m, 1H), 3.92 (s, 1.2H), 3.90 (s, 1.7H), 3.69 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 12H);
LC/MS 574.20 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, br, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (s, br, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 1.86 (s, br, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H);
LC/MS 514.2 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、10‐アミノ‐9‐メトキシ‐2‐(2,2,2‐トリフルオロアセチル)‐2,3,6,7‐テトラヒドロ‐1H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン‐4(11bH)‐オン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, br, 1H), 9.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, br, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 1.59 (s, br, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29(d, J = 6.9 Hz, 3H);
LC/MS 557.2 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(10‐アミノ‐9‐メトキシ‐3,4,6,7‐テトラヒドロ‐1H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン‐2(11bH)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, br, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, br, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.28 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1.5H), 3.08-3.03 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 2.5H), 2.69-2.51 (m, 4H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
LC/MS 543.2 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(6‐アミノ‐7‐エトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, br, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, br, 1H), 7.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.91 (s, br, 1H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 529.5 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(6‐アミノ‐7‐(ジフルオロメトキシ)‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, br, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.49 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 3.25 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.01 (s, br, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 551.5 [M++H].
前記〈実施例33〉で得た5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン(52mg、0.1mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かし、4M HClが溶解されたジオキサン(3mL)を添加した後、常温で3時間攪拌した。反応終了後、HCl溶液を減圧下で除去して目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, br, 1H), 9.65 (s, br, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 515.5 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(6‐アミノ‐7‐メトキシ‐1‐プロピル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.50 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.95 Hz, 1H) 7.64-7.54 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.52-5.47 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 1.89-1.78 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 8H), 0.97 (t, J = 7.4, 3H);
LC/MS 530.2 [M++H].
前記〈実施例3〉で製造した5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンをエタノール(1mL)に溶かし、ジイソプロピルアミン(0.04mL、0.25mmol)及びヨウ化メチル(0.01mL、0.15mmol)を0℃で加えた後、常温で18時間攪拌した。反応溶液を水で薄め、ジクロロメタンで3回抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s,1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 3.32 - 3.16 (m, 1H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS (ESI) m/z 516.2 [M-127 (I-)]+
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(7‐アミノ‐8‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐ベンゾ[c]アゼピン‐2(3H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.03 - 7.88 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS (ESI) m/z 530.2 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(7‐アミノ‐8‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,4,5‐テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン‐3‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (CDCl3,300MHz) δ 9.48 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.05, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.30 (d, J = 15.3, 6H);
LC/MS (ESI) m/z 530.2 [M++H].
1‐(6‐アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オンに代えて、1‐(5‐アミノ‐6‐メトキシ‐1,1‐ジメチルイソインドリン‐2‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタノン
(
)
を使用したことを除き、前記〈実施例70〉と同様の方法で行って目的化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.28 (t, J = 6.6 Hz ,1H), 6.67 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 501.9 [M++H].
クリゾチニブを公知の方法により製造した。
LDK‐378を公知の方法により製造した。
本発明による化学式1で表される化合物の、リンパ種キナーゼ(ALK)の増殖抑制活性を酵素ステップで測定するために、下記のような実験を行った。
本発明による化学式1で表される化合物の癌細胞増殖抑制能を調べるために下記のような実験を行った。
細胞培養液であるRPMI1640培地、FBS(fetal bovine serum)及びトリプシンはGibco社(Grand Island、NY)から購入し、炭酸水素ナトリウム、アンフォテリシンB及びゲンタマイシンはシグマケミカル社の製品を使用した。
細胞毒性測定のためのELISAリーダー(microplate reader)としては、Molecular Devices社(Sunnyvale、CA)のE‐maxやSpectraMax250機種を使用した。
ステップ1:細胞培養
ジメチルスルホキシドの最終濃度が0.5%以下となるようにした。
96ウェル(well)平底マイクロプレート(flat‐bottom microplate)の各ウェル(well)に1×104cellsを分注し、細胞が底面に付着するように24時間培養した後、培養液を除去した。これに、実施例1〜106の化合物がそれぞれ希釈された培養液を加え、72時間培養した。前記化合物との培養が終了した後、細胞毒性を、タンパク質染色試薬であるSRBを用いて測定するか、MTSアッセイ法を用いて測定した。実施例1〜106の化合物との培養が終了した後、培養液を除去し、各ウェル(well)に冷たいTCA溶液を処理して4℃で1時間放置して、細胞を固定させた。前記TCA溶液を除去し、室温で乾燥させた後、1%酢酸溶液に0.4%SRBを溶かした染色溶液を加え、室温で30分間放置して細胞を染色した。細胞と結合していない余分なSRBを1%酢酸溶液で洗浄して除去し、染色された細胞にpH10.3〜10.5の10mMトリス緩衝溶液(Trisma base;unbuffered)を加えてSRBを溶出させた。各ウェル(well)の吸光度は、ELISAリーダー(microplate reader)を用いて520nMの波長範囲で測定した。
Tz=Tの場合には[(T−Tz)/(C−Tz)]100の数式により;または
Tz>Tの場合には[(T−Tz)/(Tz)]100の数式により薬物の細胞毒性を計算した。
本発明による化学式1で表される化合物のBaF3 EML4‐ALK L1196M及びBaF3 EML4‐ALK WT細胞に対する細胞毒性を測定するために、下記のような実験を行った。
1‐1.散剤の製造
化学式1の誘導体 500mg
乳糖 100mg
タルク 10mg
化学式1の誘導体 500mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
化学式1の誘導体 500mg
トウモロコシ澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
化学式1の誘導体 500mg
注射用滅菌蒸留水 適量
pH調節剤 適量
化学式1の誘導体 100mg
異性化糖 10g
マンニトール 5g
精製水 適量
Claims (10)
- 下記化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
AはCであり;Eは、Nであり;
aが1である場合、bは1であり、aが0である場合、bは2であり;
R1は、置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンで置換されているC1−10の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、‐H、置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンが置換されているC1-10の直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていないかまたは1つ以上のヒドロキシ基で置換されているC1-10の直鎖または分岐鎖アルキル、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換の3-10員環のヘテロシクロアルキル、非置換のC6-10のアリールで置換されたC1-10の直鎖または分岐鎖アルキル、-C(=O)R9、-C(=O)NHR10、-C(=O)(CH2)rOH、-SO2NR11R12、-(CH2)pNR13R14、‐(CH2)qC(=O)NR15R16または‐C(=O)(CH2)kNR17R18であり、
ここで、前記R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、互いに独立して、‐H、または置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンで置換されているC1−10の直鎖または分岐鎖アルキルであり、前記r、p、q及びkは、互いに独立して、0〜10の整数であり;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のC3−10のシクロアルキルを形成することができ;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにN、O及びSからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換の5‐10員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ;
R6は、ハロゲンであり;
R7は、C1‐10の直鎖または分岐鎖アルキルであり;そしてR8 はハロゲンである。) - 前記化学式1中、
AはCであり;Eは、Nであり;
aが1である場合、bは1であり、aが0である場合、bは2であり;
R1は、置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンで置換されているC1‐5の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、‐H、置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンで置換されているC1−5の直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていないかまたは1つ以上のヒドロキシ基で置換されているC1‐5の直鎖または分岐鎖アルキル、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換の3‐8員環のヘテロシクロアルキル、非置換のC6−8のアリールで置換されたC1−5の直鎖または分岐鎖アルキル、‐C(=O)R9、‐C(=O)NHR10、‐C(=O)(CH2)rOH、‐SO2NR11R12、‐(CH2)pNR13R14、‐(CH2)qC(=O)NR15R16または‐C(=O)(CH2)kNR17R18であり、
ここで、前記R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、互いに独立して、‐H、または置換されていないかまたは1つ以上のハロゲンで置換されているC1−5の直鎖または分岐鎖アルキルであり、前記r、p、q及びkは、互いに独立して、0〜5の整数であり;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のC3−8のシクロアルキルを形成することができ;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにN、O及びSからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換の5‐8員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ;
R6は、ハロゲンであり;
R7は、C1−5の直鎖または分岐鎖アルキルであり;
R8は‐F、‐Clまたは‐Brであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化学式1中、
AはCであり;Eは、Nであり;
aが1である場合、bは1であり、aが0である場合、bは2であり;
R1は、メチル、ジフルオロメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはsec‐ブチルであり;
R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、‐H、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ベンジル、
または
であり;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、同一の位置の炭素原子に同時に置換され、これらが連結された炭素原子とともに非置換のシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成することができ;
前記R2、R3、R4、R5のうち2個の置換基は、互いに隣接した原子にそれぞれ置換され、これらが連結された原子とともにN、O及びSからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む非置換の6員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ;
R6は‐Clであり;
R7はイソプロピルであり;
R8 は‐Clまたは‐Brであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - 下記化合物の群から選択される何れか1つであることを特徴とする化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
(2)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(3)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(4)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐エチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(5)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐ヒドロキシエチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(6)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐アセチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(7)6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐N‐エチル‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキサミド;
(8)1‐6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル‐2‐ヒドロキシエタン‐1‐オン;
(9)6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐スルホンアミド;
(10)2‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル‐N,N‐ジメチルアセトアミド;
(11)1‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(12)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(13)1‐(6´‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐1´H‐スピロ[シクロペンタン‐1,4´‐イソキノリン]‐2´(3´H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(14)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2´,3´‐ジヒドロ‐1´H‐スピロ[シクロペンタン‐1,4´‐イソキノリン]‐6´‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(15)1‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐1´H‐スピロ[シクロヘキサン‐1,4´‐イソキノリン]‐2´(3´H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(16)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2´,3´‐ジヒドロ‐1´H‐スピロ[シクロヘキサン‐1,4´‐イソキノリン]‐6´‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(17)1‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐イソプロポキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(18)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソプロポキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(19)1‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐イソブトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(20)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソブトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(21)1‐(7‐(sec‐ブトキシ)‐6‐((5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(22)5‐クロロ‐N2‐(7‐(sec‐ブトキシ)‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(23)5‐クロロ‐N2‐(2‐(2‐(ジメチルアミノエチル)‐7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(24)5‐クロロ‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐2‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(25)5‐クロロ‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(26)5‐クロロ‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐トリフルオロメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(27)5‐クロロ‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐エチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(28)5‐クロロ‐N4‐2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐イソプロピル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(29)1‐(6´‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐7´‐メトキシ‐1´‐メチル‐1´,4´‐ジヒドロ‐2´H‐スピロ[シクロプロパン‐1,3´‐イソキノリン]‐2´‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(30)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1´メチル‐1´,4´‐ジヒドロ‐2´H‐スピロ[シクロプロパン‐1,3´‐イソキノリン]‐6´‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(31)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐ベンジル‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(32)1‐(6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2,2,2‐トリフルオロエタン‐1‐オン;
(33)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(34)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(35)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(36)2‐(7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐エタン‐1‐オール;
(37)1‐(7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)エタン‐1‐オン;
(38)7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐N‐エチル‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐カルボキサミド;
(39)1‐(7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2‐ヒドロキシエタン‐1‐オン;
(40)7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐スルホンアミド;
(41)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2‐エチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(42)2‐(7‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐N,N‐ジメチルアセトアミド;
(43)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐(2‐(ジメチルアミノエチル)‐6‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(45)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2‐(ピペリジン‐4‐イル)‐1,2,3,4‐テトラヒドロキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(46)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(70)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソプロポキシ‐1‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(71)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐イソプロポキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(72)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(73)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(1‐エチル‐7‐メトキシ‐1‐メチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(74)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(1,1‐ジエチル‐7‐メトキシ‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(75)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(76)6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐1,2,3,4‐ジヒドロイソキノリン‐1‐カルボン酸;
(77)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐エチル‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(78)1‐6‐(5‐クロロ‐4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル‐2‐ヒドロキシエタン‐1‐オン;
(79)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐エチル‐7‐イソプロポキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(80)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐イソプロポキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(81)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐エトキシ‐2‐エチル‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(82)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐エチル‐6‐イソプロポキシ‐4,4‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(83)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐スピロ(シクロペンタン‐1,4‐イソキノリン)‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(86)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(9‐メトキシ‐7,7‐ジメチル‐1,3,4,6,7,11b‐ヘキサヒドロ‐2H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン‐10‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(87)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(5‐ブロモ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(88)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(5‐クロロ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(89)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(8‐ブロモ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(90)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(8‐クロロ‐7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(91)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,4,4‐トリメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(92)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(2‐エチル‐6‐メトキシ‐4,4‐トリメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(93)2‐(7‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)エタン‐1‐オール;
(94)1‐(7‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2‐(ジメチルアミノ)エタン‐1‐オン;
(95)1‐(7‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン‐2‐イル)アミノ)‐6‐メトキシ‐4,4‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イル)‐2‐ヒドロキシエタン‐1‐オン;
(96)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(6‐メトキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐スピロ(シクロプロパン‐1,4‐イソキノリン)‐7‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(98)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(9‐メトキシ‐1,3,4,6,7‐11b‐ヘキサヒドロ‐2H‐ピラジノ[2,1‐a]イソキノリン‐10‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(99)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐エトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(100)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐ジフルオロメトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;
(101)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1,1‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミンヒドロクロリド;
(102)5‐クロロ‐N4‐(2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)‐N2‐(7‐メトキシ‐1‐プロピル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐6‐イル)ピリミジン‐2,4‐ジアミン;及び
(103)6‐((5‐クロロ‐4‐((2‐(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリジン‐2‐イル)アミノ)‐7‐メトキシ‐2,2‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐2‐イウムヨージド。 - 下記反応式1に示したように、
化学式2で表される化合物と、化学式3で表される化合物とを反応させることで、化学式4で表される化合物を製造するステップ(ステップ1)と、
前記ステップ1で得られた化学式4で表される化合物の-PG基を水素で置換することで、化学式5で表される化合物を製造するステップ(ステップ2)と、
前記ステップ2で得られた化学式5で表される化合物と、化学式6で表される化合物とを反応させることで、化学式1で表される化合物を得るステップ(ステップ3)とを含む、請求項1の化学式1で表される化合物の製造方法。
(前記反応式1中、
-PGは
または
であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、E、a、及びbは、請求項1の化学式1で定義した通りである。) - 請求項1の化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK、Anaplastic Lymphoma Kinase)の活性を抑制して、癌細胞の発現及び成長を抑制することを特徴とする、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、炎症性骨髄線維芽細胞腫瘍、縦横紋筋肉腫、筋線維芽細胞腫、乳癌、胃癌、肺癌、黒色腫、大細胞型B細胞リンパ腫、全身性組織球症、炎症性筋線維芽細胞肉腫、または食道扁平上皮癌であることを特徴とする、請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1の化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)の過活性(hyperactivity)により誘発される疾患の予防または治療用医薬組成物。
- 請求項1の化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤。
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