KR101693179B1 - 함질소 복소환 화합물 또는 그 염 - Google Patents

함질소 복소환 화합물 또는 그 염 Download PDF

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Abstract

급성 골수성 백혈병(AML) 치료약으로서 유용한 Fms 유사 티로신 키나아제3(FLT3) 저해제를 제공하는 것을 과제로 한다. 일반식[1]으로 나타내어지는 신규인 함질소 복소환 화합물 또는 그 염을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 그 염은 FLT3에 관련된 질환 또는 상태, 예를 들면 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL)의 처치를 위한 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

Description

함질소 복소환 화합물 또는 그 염{NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND OR SALT THEREOF}
본 발명은 Fms 유사 티로신 키나아제3 저해제로서 유용한 함질소 복소환 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
Fms 유사 티로신 키나아제3(FLT3)은 수용체형 티로신 키나아제의 클래스Ⅲ에 속하는 단백질이며, N말단 세포 외 도메인에 5개의 면역글로불린 유사 모티브, C말단에 2개의 키나아제 도메인을 갖는다. FLT3은 정상인 CD34 양성 인간 골수전구 세포 및 수지상 조세포 상에 발현이 확인되고, 이들 세포의 증식·분화 등에 중요한 역할을 한다(비특허문헌 1). 또한, FLT3의 리간드(FL)는 골수간 질세포 및 T세포에 발현되어 다수의 조혈계통의 세포 발생에 영향을 끼침과 아울러, 다른 성장 인자와의 상호작용에 의해 줄기 세포, 전구 세포, 수지상 세포 및 내츄럴킬러 세포의 증식을 자극하는 사이토카인 중 하나이다.
FLT3은 FL이 결합하면 2량체화되어 자기 인산화에 의해 활성화된다. 그 결과, PI3 및 RAS 시그널 전달 경로의 AKT 및 ERK의 인산화가 야기된다. FLT3은 조혈세포의 증식·분화에 중요한 역할을 한다.
정상인 골수에서는 FLT3의 발현은 조기 전구 세포에 제한되지만, 혈액암에서는 FLT3이 고농도로 발현되거나 또는 FLT3이 변이를 일으킴으로써 상기 시그널 전달 경로의 활성화를 통해 암의 증식 악성화에 기여한다. 혈액암으로서는, 예를 들면 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 미분화 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 약년성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T세포 ALL, 골수 이형성 증후군(MDS), 골수 증식성 질환(MPD)이 포함된다.
혈액암 중, AML에 대해서는 몇 개의 기존 요법에 의해 어느 정도의 성공이 보이지만 재발·저항성을 갖는 경우가 많아 5년 생존율이 24% 정도(미국)로 아직 난치성의 암이다(비특허문헌 2). 그 재발·저항성의 원인 중 하나로 AML 세포의 유전자 변이가 있고, 그 중에서도 FLT3의 유전자 변이는 가장 빈번히 확인되고 있다. FLT3 유전자 변이에는 막근방에 보이는 Internal Tandem Duplication(ITD) 변이(비특허문헌 3) 및 티로신 키나아제 부위의 활성화 변이(비특허문헌 4)가 있고, 리간드 비존재 하에서도 FLT3이 항상적으로 활성화되어 암세포의 증식을 항진시키는 것이 알려져 있다.
특히, ITD 변이는 AML 환자의 약 30%에게 보이며, 동 변이를 갖는 환자에서는 그 생명 예후가 불량한 것이 보고되고 있다(비특허문헌 5).
FLT3의 활성화 및 유전자 변이에 의한 활성화의 쌍방의 억제는 AML의 치료 및 예후의 개선에 중요하게 생각되어 FLT3 저해제의 개발이 행해지고 있다.
예를 들면, AC220(Ambit사)은 Ⅲ형 티로신 키나아제(FLT3, c-KIT, FMS, PDGFR)를 선택적으로 저해하는 화합물이며, AML을 대상으로 한 개발이 행해지고 있다(특허문헌 1).
한편, 생체 단백질에 공유 결합함으로써 지속성이 우수한 약제의 개발이 행해지고 있다. 예를 들면, 분자 내에 아크릴기를 갖는 EGFR 저해제로서 아파티닙(BIBW2992)이 보고되어 있다(특허문헌 2).
WO 2007-109120 A2 일본 특허 공표 2009-515851
Brown P 외, European Journal of Cancer, 제 40 권, 707-721페이지, 2004년 American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, 9-24페이지, 2012년 Yokota S 외, Leukemia, 제 11 권, 1605-1609페이지, 1997년 Choudhary C 외, Blood, 제 106 권, 265-273페이지, 2005년 Kiyoi H 외, Oncogene, 제 21 권, 2555-2563페이지, 2002년
AML 치료약으로서 유용한 FLT3 저해제가 강하게 요망되고 있다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 일반식[1]
Figure 112014107934384-pct00001
[식 중, R1은 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기 또는 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기를 나타내고, R3은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기 또는 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기를 나타내고, 또는 R2 및 R3은 하나가 되어서 결합손을 형성해도 좋고, R4는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기 또는 이미노 보호기를 나타내고, m개의 R5는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, m개의 R6은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, 또는 동일 탄소 원자에 결합하는 R5 및 R6은 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C2 -6알킬렌기, 치환되어도 좋은 O-C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 N(R13)-C1 -6알킬렌기(식 중, R13은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 이미노 보호기를 나타낸다), 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기, 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-N(R13)-C1 -3알킬렌기(식 중, R13은 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고, n개의 R7은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, n개의 R8은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, 또는 동일 탄소 원자에 결합하는 R7 및 R8은 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C2 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 O-C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 N(R14)-C1-6알킬렌기(식 중, R14는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 이미노 보호기를 나타낸다), 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기, 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-N(R14)-C1 - 3알킬렌기(식 중, R14는 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고, R9는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 N(R15)(R16)(식 중, R15는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기 또는 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기를 나타내고, R16은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고, 또는 R15 및 R16은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋다)을 나타내고, R10은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고, R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기 또는 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기를 나타내고, R12는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어도 좋은 카르바모일기를 나타내고, X1은 일반식[2]
Figure 112014107934384-pct00002
[식 중, X4는 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기, 치환되어도 좋은 2가의 방향족 탄화수소기, 치환되어도 좋은 2가의 복소환식기, 일반식[3]
Figure 112014107934384-pct00003
[식 중, p개의 R17은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, 또는 p개로부터 선택되는 1개의 R17은 R4와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O기, 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-N(R19)기(식 중, R19는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 이미노 보호기를 나타낸다), 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기, 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-N(R19)-C1 - 3알킬렌기(식 중, R19는 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고, p개의 R18은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, 또는 동일 탄소 원자에 결합하는 R17 및 R18은 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C2 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 O-C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 N(R20)-C1 -6알킬렌기(식 중, R20은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 이미노 보호기를 나타낸다), 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기, 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-N(R20)-C1 - 3알킬렌기(식 중, R20은 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고, p는 1~6의 정수를 나타낸다]으로 나타내어지는 기 또는 결합손을 나타내고, X5는 산소 원자, N(R21)(식 중, R21은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기 또는 이미노 보호기를 나타내고, 또는 R21은 R4와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기를 형성해도 좋다), C(=O), C(=O)-N(R21)(식 중, R21은 상기와 같은 의미를 갖는다) 또는 결합손을 나타낸다]으로 나타내어지는 기를 나타내고, X2는 치환되어도 좋은 C1-6알킬렌기, 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기, 치환되어도 좋은 2가의 방향족 탄화수소기 또는 치환되어도 좋은 2가의 복소환식기를 나타내고, X3은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐렌기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐렌기, 치환되어도 좋은 O-C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 S(O)q-C1 - 6알킬렌기(식 중, q는 0, 1, 또는 2를 나타낸다), 치환되어도 좋은 N(R22)-C1 - 6알킬렌기(식 중, R22는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기 또는 이미노 보호기를 나타낸다), N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다) 또는 결합손을 나타내고, Z1은 질소 원자 또는 C(R23)(식 중, R23은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타낸다)을 나타내고, m은 0~6의 정수를 나타내고, n은 0~6의 정수를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염이 FLT3 저해제로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성했다.
본 발명은 하기를 제공한다.
(1) 상기에서 정의한 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
(2) (1)에 있어서, Z1이 질소 원자인 화합물 또는 그 염.
(3) (1) 또는 (2)에 있어서, X3이 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐렌기 또는 N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기 또는 이미노 보호기를 나타낸다)인 화합물 또는 그 염.
(4) (1) 또는 (2)에 있어서, X3이 에티닐렌기인 화합물 또는 그 염.
(5) (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R1이 수소 원자, R2가 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기인 화합물 또는 그 염.
(6) (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R1이 수소 원자, R2가 디(C1-6알킬)아미노기로 치환되어 있는 C1 - 6알킬기인 화합물 또는 그 염.
(7) (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, R9가 N(R15)(R16)(식 중, R15는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기 또는 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기를 나타내고, R16은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고, 또는 R15 및 R16은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋다)인 화합물 또는 그 염.
(8) (7)에 있어서, R15가 수소 원자, R16이 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기인 화합물 또는 그 염.
(9) (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, R11이 수소 원자, R12가 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기인 화합물 또는 그 염.
(10) (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, R11이 수소 원자, R12가 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 피리딜기, 치환되어도 좋은 피라졸릴기, 치환되어도 좋은 티에닐기, 치환되어도 좋은 옥사졸릴기, 치환되어도 좋은 티아졸릴기, 치환되어도 좋은 이소티아졸릴기, 치환되어도 좋은 인다졸릴기, 치환되어도 좋은 피라졸로피리디닐기, 치환되어도 좋은 퀴놀릴기, 치환되어도 좋은 이소퀴놀릴기, 치환되어도 좋은 신놀리닐기, 치환되어도 좋은 프탈라지닐기, 치환되어도 좋은 퀴녹살리닐기, 치환되어도 좋은 벤조푸라닐기 또는 치환되어도 좋은 벤조티아졸릴기인 화합물 또는 그 염.
(11) (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, R4가 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기인 화합물 또는 그 염.
(12) (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, R4가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 염.
(13) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, X2가 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기 또는 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기인 화합물 또는 그 염.
(14) (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, X1이 일반식[2]
Figure 112014107934384-pct00004
[식 중, X4는 일반식[3]
Figure 112014107934384-pct00005
[식 중, p개의 R17은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, p개의 R18은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, p는 1~6의 정수를 나타낸다]으로 나타내어지는 기를 나타내고, X5는 C(=O)-N(R21)(식 중, R21은 수소 원자를 나타낸다)을 나타낸다]으로 나타내어지는 기인 화합물 또는 그 염.
(15) (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기인 화합물 또는 그 염.
(16) (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, R5, R6, R7 및 R8이 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
(17) (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, R10이 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
(18) 일반식[1]-(1)
Figure 112014107934384-pct00006
[식 중,
R2a는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고,
R4a는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고,
R17a는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, 단 R17a는 R4a, R4a가 결합하는 질소 원자, 및 R17a가 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 2가의 함질소 복소환식기를 형성해도 좋고,
R17b 및 R18b는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, 단 R17b 및 R18b는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C(=O), 또는 R17b 및 R18b는 그들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 복소환식기를 형성해도 좋고,
R9a는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 N(R15)(R16)(식 중, R15는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기 또는 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기를 나타내고, R16은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고, 또는 R15 및 R16은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋다)을 나타내고,
R12a는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고,
X2a는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기 또는 치환되어도 좋은 2가의 방향족 탄화수소기를 나타내고,
X3a는 치환되어도 좋은 C2-6알키닐렌기 또는 N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기 또는 이미노 보호기를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
(19) (18)에 있어서, R2a가 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며, R2a가 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기의 치환기가 할로겐 원자, 히드록실기, 치환기군 A-3으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기, 치환기군 A-3으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1 - 6알킬)아미노기 또는 치환기군 A-3으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기인 (18)에 기재된 화합물 또는 그 염(여기에서, 치환기군 A-3은 할로겐 원자, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 히드록실기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이다).
(20) (18) 또는 (19)에 있어서, R4a가 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기인 화합물 또는 그 염.
(21) (18) 내지 (20) 중 어느 하나에 있어서, R17a가 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기인 화합물 또는 그 염.
(22) (18) 내지 (21) 중 어느 하나에 있어서, R17b 및 R18b가 C1 - 6알킬기, 또는 R17b 및 R18b가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성되는 C(=O)인 화합물 또는 그 염.
(23) (18) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서, R9a가 N(R15)(R16)(식 중, R15는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기 또는 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기를 나타내고, R16은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고, 또는 R15 및 R16은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋다)인 화합물 또는 그 염.
(24) (18) 내지 (23) 중 어느 하나에 있어서, R12a가 치환되어도 좋은 아릴기인 화합물 또는 그 염.
(25) (18) 내지 (24) 중 어느 하나에 있어서, X2a가 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기 또는 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기인 화합물 또는 그 염.
(26) (18) 내지 (25) 중 어느 하나에 있어서, X3a가 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐렌기인 화합물 또는 그 염.
(27) (1) 내지 (26) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약 조성물.
(28) (27)에 있어서, FLT3에 관련된 질환 또는 상태의 처치를 위한 의약 조성물.
(29) (27)에 있어서, 급성 골수성 백혈병의 처치를 위한 의약 조성물.
(30) (1) 내지 (26) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 FLT3 저해제.
본 발명은 또한 하기를 제공한다.
(a) 의약으로서 사용하기 위한 상기에서 정의한 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
(b) FLT3에 관련된 질환 또는 상태의 처치에 사용하기 위한, 바람직하게는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 미분화 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 약년성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T세포 ALL, 골수 이형성 증후군(MDS) 또는 골수 증식성 질환(MPD)의 처치에 사용하기 위한, 보다 바람직하게는 AML 및 APL의 처치에 사용하기 위한, 더욱 바람직하게는 AML의 처치에 사용하기 위한 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
(c) 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 함께 약리학적으로 허용되는 첨가물을 포함하는 의약 조성물.
(d) 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 FLT3에 관련된 질환 또는 상태의 처치에 사용하기 위한, 바람직하게는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 미분화 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 약년성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T세포 ALL, 골수 이형성 증후군(MDS) 또는 골수 증식성 질환(MPD)의 처치에 사용하기 위한, 보다 바람직하게는 AML 및 APL의 처치에 사용하기 위한, 더욱 바람직하게는 AML의 처치에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 사용.
(e) FLT3에 관련된 질환의 처치를 위한, 바람직하게는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 미분화 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 약년성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T세포 ALL, 골수 이형성 증후군(MDS) 또는 골수 증식성 질환(MPD)의 처치에 사용하기 위한, 보다 바람직하게는 AML 및 APL의 처치에 사용하기 위한, 더욱 바람직하게는 AML의 처치를 위한 방법으로서, 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 치료상 유효량을 그와 같은 처치가 필요한 대상(인간을 포함하는 포유 동물)에게 투여하는 공정을 포함하는 방법.
(발명의 효과)
본 발명의 함질소 복소환 화합물 또는 그 염은 우수한 항종상 활성을 갖고, FLT3 저해제로서 유용하다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, 각 용어는 다음의 의미를 갖는다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
C1 - 6알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬기를 의미한다.
C1 - 3알킬기란 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 의미한다.
C2 - 6알케닐기란 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 1,3-부타디에닐, 펜테닐 및 헥세닐기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 - 6알케닐기를 의미한다.
C2 - 6알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 - 6알키닐기를 의미한다.
C3 - 8시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기 등의 C3 - 8시클로알킬기를 의미한다.
아릴기란 페닐 또는 나프틸기를 의미한다.
아르C1 - 6알킬기란 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 및 나프틸메틸기 등의 아르C1- 6알킬기를 의미한다.
C1 - 6알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 시클로부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등의 직쇄상, 환상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬옥시기를 의미한다.
C1 - 3알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기를 의미한다.
C1 - 6알콕시C1 - 6알킬기란 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸기 등의 C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬기를 의미한다.
아르C1 - 6알콕시C1 - 6알킬기란 벤질옥시메틸 및 페네틸옥시메틸기 등의 아르C1 - 6알킬옥시C1- 6알킬기를 의미한다.
C2 - 6알카노일기란 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 - 6알카노일기를 의미한다.
아로일기란 벤조일 또는 나프토일기를 의미한다.
복소환식 카르보닐기란 니코티노일, 테노일, 피롤리디노카르보닐 또는 프로일기를 의미한다.
(α-치환)아미노아세틸기란 아미노산(글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 히드록시리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 히드록시프롤린 등의 아미노산을 들 수 있다)으로부터 유도되는 N말단이 보호되어도 좋은 (α-치환)아미노아세틸기를 의미한다.
아실기란 포르밀기, 숙시닐기, 글루타릴기, 말레오일기, 프탈로일기, C2 - 6알카노일기, 아로일기, 복소환식 카르보닐기 또는 (α-치환)아미노아세틸기를 의미한다.
아실C1 - 6알킬기란 아세틸메틸, 벤조일메틸 및 1-벤조일에틸기 등의 아실C1 - 6알킬기를 의미한다.
아실옥시C1 - 6알킬기란 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 벤조일옥시메틸 및 1-(벤조일옥시)에틸기 등의 아실옥시C1 - 6알킬기를 의미한다.
C1 - 6알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 1,1-디메틸프로폭시카르보닐기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
아르C1 - 6알콕시카르보닐기란 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르C1- 6알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
아릴옥시카르보닐기란 페닐옥시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐기를 의미한다.
C1 - 6알킬아미노기란 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬아미노기를 의미한다.
C1 - 3알킬아미노기란 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 이소프로필아미노기를 의미한다.
디(C1-6알킬)아미노기란 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, (에틸)(메틸)아미노 및 (메틸)(프로필)아미노기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 디(C1-6알킬)아미노기를 의미한다.
디(C1-3알킬)아미노기란 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, (에틸)(메틸)아미노 및 (메틸)(프로필)아미노기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 디(C1-3알킬)아미노기를 의미한다.
C1 - 6알킬술포닐기란 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐기 등의 C1 - 6알킬술포닐기를 의미한다.
아릴술포닐기란 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 또는 나프탈렌술포닐기를 의미한다.
C1 - 6알킬술포닐옥시기란 메틸술포닐옥시 및 에틸술포닐옥시기 등의 C1 - 6알킬술포닐옥시기를 의미한다.
아릴술포닐옥시기란 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기를 의미한다.
C1 - 6알킬술포닐아미노기란 메틸술포닐아미노 및 에틸술포닐아미노기 등의 C1 - 6알킬술포닐아미노기를 의미한다.
환상 아미노기란 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피페리디닐, 테트라히드로피리딜, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 퀴누클리디닐 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 1개 이상의 질소 원자를 포함하고, 1개 이상의 산소 원자 또는 황 원자를 더 포함해도 좋은 환상 아미노기를 의미한다.
단환의 함질소 복소환식기란 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 피리딜, 호모피페리디닐, 옥타히드로아조시닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 호모피페라지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자만을 포함하는 단환의 함질소 복소환식기를 의미한다.
단환의 함산소 복소환식기란 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피라닐기를 의미한다.
단환의 함황 복소환식기란 티에닐기를 의미한다.
단환의 함질소·산소 복소환식기란 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 모르폴리닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 단환의 함질소·산소 복소환식기를 의미한다.
단환의 함질소·황 복소환식기란 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오모르폴리닐, 1-옥사이드티오모르폴리닐 및 1,1-디옥사이드티오모르폴리닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 황 원자만을 포함하는 단환의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
단환의 복소환식기란 단환의 함질소 복소환식기, 단환의 함산소 복소환식기, 단환의 함황 복소환식기, 단환의 함질소·산소 복소환식기 또는 단환의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소 복소환식기란 인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피라졸로피리디닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐 및 퀴누클리디닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자만을 포함하는 2환식의 함질소 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함산소 복소환식기란 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디옥사닐 및 1,4-벤조디옥사닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 산소 원자만을 포함하는 2환식의 함산소 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함황 복소환식기란 2,3-디히드로벤조티에닐 및 벤조티에닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 황 원자만을 포함하는 2환식의 함황 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소·산소 복소환식기란 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조모르폴리닐, 디히드로피라노피리딜, 디히드로디옥시노피리딜 및 디히드로피리도옥사지닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 2환식의 함질소·산소 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소·황 복소환식기란 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴 및 벤조티아디아졸릴기 등의 상기 환을 형성하는 이항 원자로서 질소 원자 및 황 원자를 포함하는 2환식의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
2환식의 복소환식기란 2환식의 함질소 복소환식기, 2환식의 함산소 복소환식기, 2환식의 함황 복소환식기, 2환식의 함질소·산소 복소환식기 또는 2환식의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
복소환식기란 단환의 복소환식기 또는 2환식의 복소환식기를 의미한다.
C1 - 6알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 헥실렌기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬렌기를 의미한다.
C2 - 6알킬렌기란 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 헥실렌기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 - 6알킬렌기를 의미한다.
C1 - 3알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌기를 의미한다.
C2 - 6알케닐렌기란 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 및 펜테닐렌기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 - 6알케닐렌기를 의미한다.
C2 - 6알키닐렌기란 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌 및 펜티닐렌기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 - 6알키닐렌기를 의미한다.
2가의 지환식 탄화수소기란 1,2-시클로부틸렌, 1,3-시클로부틸렌, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,4-시클로헥실렌, 비시클로(3.2.1)옥틸렌, 비시클로(2.2.0)헥실렌 및 비시클로(5.2.0)노닐렌기 등의 지환식 탄화수소환으로부터 2개의 수소 원자를 제거해서 형성되는 기를 의미한다.
2가의 4, 5 또는 6원환 지환식 탄화수소 잔기란 1,2-시클로부틸렌, 1,3-시클로부틸렌, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,4-시클로헥실렌, 비시클로(3.2.1)옥틸렌 및 비시클로(2.2.0)헥실렌 등의 4, 5 또는 6원환 지환식 탄화수소환으로부터 2개의 수소 원자를 제거해서 형성되는 기를 의미한다.
2가의 방향족 탄화수소기란 페닐렌, 인데닐렌, 나프틸렌, 플루오레닐렌, 페난트레닐렌, 안트릴렌 및 피레닐렌기 등의 방향족 탄화수소환으로부터 2개의 수소 원자를 제거해서 형성되는 기를 의미한다.
2가의 함질소 복소환식기란 아제티딘디일, 피롤리딘디일, 피롤린디일, 피페리딘디일, 테트라히드로피리딘디일, 호모피페리딘디일, 이미다졸리딘디일, 이미다졸린디일, 피라졸리딘디일, 피페라진디일 및 호모피페라진디일 등의 함질소 복소환으로부터 2개의 수소 원자를 제거해서 형성되는 기를 의미한다.
2가의 복소환식기란 피롤린디일, 푸란디일, 티오펜디일, 피라진디일, 피리딘디일 및 피리미딘디일기 등의 복소환식 환으로부터 2개의 수소 원자를 제거해서 형성되는 기를 의미한다.
실릴기란 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 트리부틸실릴기를 의미한다.
탈리기로서는 할로겐 원자, C1 - 6알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다. C1 - 6알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기는 치환되어도 좋다.
아미노 보호기로서는 통상의 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면 T．W．Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 696~926 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 아르C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬기, 아실기, C1 - 6알콕시카르보닐기, 아르C1 - 6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1 - 6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기를 들 수 있다.
이미노 보호기로서는 통상의 이미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면 T. W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 696~868 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 아르C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬기, 아실기, C1 - 6알콕시카르보닐기, 아르C1 - 6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기를 들 수 있다.
히드록실 보호기로서는 통상의 히드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면 T. W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 16~299 페이지, 2007년, JohnWiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, 아르C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬기, 아르C1 - 6알콕시C1 - 6알킬기, 아실기, C1 - 6알콕시카르보닐기, 아르C1 - 6알콕시카르보닐기, C1 - 6알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 실릴기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
카르복실 보호기로서는 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면 T. W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 533~643 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, 아릴기, 아르C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬기, 아르C1 - 6알콕시C1 - 6알킬기, 아실C1 - 6알킬기, 아실옥시C1 - 6알킬기 또는 실릴기를 들 수 있다.
할로겐화 탄화수소류란 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄을 의미한다.
에테르류란 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니졸, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디에틸렌글리콜디에틸에테르를 의미한다.
알콜류란 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 2-메틸-2-프로판올을 의미한다.
케톤류란 아세톤, 2-부탄온, 4-메틸-2-펜탄온 또는 메틸이소부틸케톤을 의미한다.
에스테르류란 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 또는 아세트산 부틸을 의미한다.
아미드류란 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈을 의미한다.
니트릴류란 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 의미한다.
술폭시드류란 디메틸술폭시드 또는 술포란을 의미한다.
방향족 탄화수소류란 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌을 의미한다.
무기염기란 수산화나트륨, 수산화 칼륨, tert-부톡시나트륨, tert-부톡시칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘을 의미한다.
유기염기란 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데카-7-엔(DBU), 4-디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모르폴린을 의미한다.
팔라듐 촉매란 팔라듐-탄소 및 팔라듐 흑 등의 금속 팔라듐; 염화팔라듐 등의 무기 팔라듐염; 아세트산 팔라듐 등의 유기 팔라듐염; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ)디클로라이드, (E)-디(μ-아세테이트)비스(o-(디-o-톨릴포스피노)벤질)디팔라듐(Ⅱ) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 유기 팔라듐 착체 및 폴리머 담지 비스(아세테이트)트리페닐포스핀팔라듐(Ⅱ) 및 폴리머 담지 디(아세테이트)디시클로헥실페닐포스핀팔라듐(Ⅱ) 등의 폴리머 고정화 유기 팔라듐 착체를 의미한다.
리간드란 트리메틸포스핀 및 트리-tert-부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀류; 트리시클로헥실포스핀 등의 트리시클로알킬포스핀류; 트리페닐포스핀 및 트리톨릴포스핀 등의 트리아릴포스핀류; 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트 및 트리부틸포스파이트 등의 트리알킬포스파이트류; 트리시클로헥실포스파이트 등의 트리시클로알킬포스파이트류; 트리페닐포스파이트 등의 트리아릴포스파이트류; 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨클로라이드 등의 이미다졸륨염; 아세틸아세톤 및 옥타플루오로아세틸아세톤 등의 디케톤류; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리이소프로필아민 등의 아민류; 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2', 6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐을 의미한다.
일반식[1]의 화합물의 염으로서는 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기, 히드록실기 및 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염; 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 아스파르트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모늄 염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서 바람직한 염으로서는 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반식[1]
Figure 112014107934384-pct00007
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X1, X2, X3, Z1, m 및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물이다.
R1은 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며, 바람직하게는 수소 원자이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R1의 C1 - 6알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다. 여기에서, C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이다.
R2는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기 또는 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기이며, 바람직하게는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이다. 여기에서, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 치환되어도 좋은 메틸기이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R2의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기 또는 C2 - 6알키닐기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 -6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1 - 6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기, 옥소기.
치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 아릴기, 복소환식기, 옥소기.
R2의 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기 또는 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기의 각각의 치환기는 각각 바람직하게는 할로겐 원자, 히드록실기, 치환기군 A-1로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기, 치환기군 A-1로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1 -6알킬)아미노기 또는 치환기군 A-1로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기이다.
여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이며, 보다 바람직하게는 브롬 원자이다.
C1 - 6알킬아미노기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬아미노기이며, 보다 바람직하게는 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이며, 더욱 바람직하게는 메틸아미노기이다.
디(C1-6알킬)아미노기로서는 바람직하게는 디(C1-3알킬)아미노기이며, 보다 바람직하게는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 또는 (메틸)(에틸)아미노기이며, 더욱 바람직하게는 디메틸아미노기이다.
복소환식기로서는 바람직하게는 아제티디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이다.
치환기군 A-1은 할로겐 원자, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 히드록실기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이다. 여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R2는 바람직하게는 치환기군 A-1로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기 및 치환기군 A-1로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있는 C1 - 6알킬기이며, 보다 바람직하게는 C1 - 6알킬아미노기 및 디(C1-6알킬)아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있는 C1 - 6알킬기이며, 더욱 바람직하게는 디(C1-6알킬)아미노기로 치환되어 있는 C1 - 6알킬기이다.
여기에서, 디(C1-6알킬)아미노기로 치환되어 있는 C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 디(C1-3알킬)아미노기로 치환되어 있는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 디(C1-3알킬)아미노기로 치환되어 있는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 디(C1-3알킬)아미노메틸기이다.
디(C1-3알킬)아미노메틸기로서 바람직하게는 디에틸아미노메틸기 또는 디메틸아미노메틸기이며, 보다 바람직하게는 디메틸아미노메틸기이다.
R3은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기 또는 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기이며, R2 및 R3은 하나가 되어서 결합손을 형성해도 좋다. R3은 바람직하게는 수소 원자, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, 또는 R2 및 R3은 하나가 되어서 형성되는 결합손이며, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R3의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기 또는 C2 - 6알키닐기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R4는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기 또는 이미노 보호기이며, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기이며, 보다 바람직하게는 C1 - 6알킬기이다.
여기에서, C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R4의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기 또는 C3 - 8시클로알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
m개의 R5는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
m개의 R6은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 또는 동일 탄소 원자에 결합하는 R5 및 R6은 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C2 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 O-C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 N(R13)-C1 -6알킬렌기(식 중, R13은 상기와 같은 의미를 갖는다), 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기, 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-N(R13)-C1 - 3알킬렌기(식 중, R13은 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
n개의 R7은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
n개의 R8은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 동일 탄소 원자에 결합하는 R7 및 R8은 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C2 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 O-C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 N(R14)-C1 -6알킬렌기(식 중, R14는 상기와 같은 의미를 갖는다), 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기, 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-N(R14)-C1 - 3알킬렌기(식 중, R14는 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R5, R6, R7 또는 R8의 C1 - 6알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R5 및 R6이 하나가 되어서 형성하는 C2 - 6알킬렌기, O-C1 - 6알킬렌기, N(R13)-C1 -6알킬렌기(식 중, R13은 상기와 같은 의미를 갖는다), C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기 또는 C1 - 3알킬렌-N(R13)-C1 -3알킬렌기(식 중, R13은 상기와 같은 의미를 갖는다)는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R13 또는 R14의 C1 - 6알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R7 및 R8이 하나가 되어서 형성하는 C2 - 6알킬렌기, O-C1 - 6알킬렌기, N(R14)-C1 -6알킬렌기(식 중, R14는 상기와 같은 의미를 갖는다), C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기 또는 C1 - 3알킬렌-N(R14)-C1 -3알킬렌기(식 중, R14는 상기와 같은 의미를 갖는다)는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R9는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 N(R15)(R16)(식 중, R15 및 R16은 상기와 같은 의미를 갖는다)이며, 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 N(R15)(R16)(식 중, R15는 및 R16은 상기와 같은 의미를 갖는다)이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기 또는 N(R15)(R16)(식 중, R15는 및 R16은 상기와 같은 의미를 갖는다)이며, 더욱 바람직하게는 N(R15)(R16)(식 중, R15는 및 R16은 상기와 같은 의미를 갖는다)이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R9의 C1 - 6알킬기, C3 - 8시클로알킬기, 아릴기, C1 - 6알콕시기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R15의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기 또는 C3 - 8시클로알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R16의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 8시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3 - 6시클로알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R15 및 R16이 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어서 형성하는 환상 아미노기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
여기에서, R9의 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기로서는 치환되어 있지 않은 것을 적합하게 들 수 있고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜톡시기, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기 및 시클로펜톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 또는 시클로프로폭시기이다.
R9의 치환되어도 좋은 복소환식기로서는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피라졸릴기, 피페라지닐기, 트리아졸릴기 및 모르폴리닐기 등을 적합하게 들 수 있다. 또한, 복소환식기의 치환기로서는 불소 등의 할로겐 원자 및 메틸기 등의 C1 - 3알킬기를 적합하게 들 수 있다.
R15로서는 바람직하게는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, C1 - 6알킬기 또는 C3 -8시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
여기에서, C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, C3 - 8시클로알킬기로서는 시클로프로필이다.
R16으로서는 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이며, 더욱 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기이며, 특히 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1-6알킬기이다.
치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기의 치환기로서는 불소 원자 등의 할로겐 원자; 시아노기; 메톡시기 등의 C1 - 3알콕시기; 디메틸아미노 등의 디C1 - 3알킬아미노기; 페닐기 등의 아릴기; 테트라히드로피라닐기, 티에닐기 및 모르폴리닐기 등의 복소환식기를 적합하게 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자 등의 할로겐 원자; 또는 메톡시기 등의 C1 - 3알콕시기이다. 또한, 치환기를 갖지 않는 C1 - 6알킬기도 적합하게 사용할 수 있다.
여기에서, C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 에틸기 또는 프로필기이며, 더욱 바람직하게는 프로필기이다.
C3 - 8시클로알킬기로서는 치환기를 갖지 않는 것을 적합하게 들 수 있고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기가 바람직하고, 시클로프로필기가 보다 바람직하다.
치환되어도 좋은 아릴기의 치환기로서는 불소 원자 등의 할로겐 원자; 시아노기; 메틸기, 에틸기 및 프로필기 등의 C1 - 3알킬기; 메톡시기 및 에톡시기 등의 C1 - 3알콕시기를 적합하게 들 수 있다. 또한, 치환기를 갖지 않는 아릴기도 적합하게 사용할 수 있다. 여기에서, 아릴기로서는 바람직하게는 페닐기이다.
치환되어도 좋은 복소환식기의 치환기로서는 메톡시기 및 에톡시기 등의 C1 - 3알콕시기를 적합하게 들 수 있다. 또한, 치환기를 갖지 않는 복소환식기도 적합하게 사용할 수 있다. 여기에서, 복소환식기로서는 바람직하게는 피리딜기 또는 퀴놀릴기이다.
R10은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기이며, 바람직하게는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R10의 C1 - 6알킬기, C3 - 8시클로알킬기, 아릴기, C1 - 6알콕시기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
치환되어도 좋은 아릴기의 치환기로서는 불소 원자, 염소 원자 등의 할로겐 원자를 적합하게 들 수 있고, 아릴기로서는 바람직하게는 페닐기이다.
R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기 또는 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기이며, 바람직하게는 수소 원자이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R11의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기 또는 C3 - 8시클로알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R12는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어도 좋은 카르바모일기이며, 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기이며, 더욱 바람직하게는 치환되어도 좋은 아릴기이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R12의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 8시클로알킬기, 아릴기, 복소환식기 또는 카르바모일기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R12의 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어도 좋은 카르바모일기의 각각의 치환기는 각각 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A-2로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 A-2로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환기군 A-2로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환기군 A-2로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기, 치환기군 A-2로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1 - 6알킬)아미노기 또는 치환기군 A-2로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기이다.
치환기군 A-2는 할로겐 원자, C1 - 6알킬기, C3 - 8시클로알킬기, C1 - 6알콕시기 및 복소환식기이다.
R12의 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 치환되어 있는 C1 - 6알킬기이며, 보다 바람직하게는 치환되어 있는 C1 - 3알킬기, 더욱 바람직하게는 치환되어 있는 메틸기 또는 치환되어 있는 에틸기이다.
치환되어 있는 C1 - 6알킬기의 치환기로서는 바람직하게는 히드록실기; 피리딜기, 피롤리디닐기 및 모르폴리닐기 등의 복소환식기; 또는 디메틸아미노기 등의 디(C1-6알킬)아미노기이다. 특히, 피리딜기, 피롤리디닐기 및 모르폴리닐기 등의 복소환식기로 치환되어 있는 C1 - 6알킬기가 바람직하다.
R12의 치환되어도 좋은 아릴기는 바람직하게는 치환되어 있는 아릴기이며, 보다 바람직하게는 치환되어 있는 페닐기이다.
치환되어 있는 페닐기의 치환기로서는 바람직하게는 할로겐 원자; 시아노기; 아실기에 의해 보호되어 있는 아미노기; C1 - 6알킬기 및 C3 - 8시클로알킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기; 할로겐 원자 및 복소환식기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기; 또는 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자; 시아노기; 할로겐 원자 및 복소환식기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; 또는 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 시아노기, C1 - 6알킬기 또는 C1 - 6알콕시기이며, 특히 바람직하게는 시아노기이다.
여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
C3 - 8시클로알킬기로서는 시클로프로필기를 적합하게 들 수 있다.
C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
복소환식기로서는 피라졸릴기 및 트리아졸릴기를 적합하게 들 수 있다.
아릴기가 페닐기일 경우, 페닐기는 o-위치에 치환기를 갖지 않고, m-위치 및/또는 p-위치에 치환기를 갖는 것이 바람직하고, o-위치에 치환기를 갖지 않고, m-위치 또는 p-위치에 치환기를 갖는 것이 보다 바람직하고, p-위치에만 치환기를 갖는 것이 더욱 바람직하다.
m-위치 또는 p-위치의 바람직한 치환기는 상기와 같다.
R12의 치환되어도 좋은 복소환식기는 바람직하게는 치환되어도 좋은 피리딜기, 치환되어도 좋은 피라졸릴기, 치환되어도 좋은 티에닐기, 치환되어도 좋은 옥사졸릴기, 치환되어도 좋은 티아졸릴기, 치환되어도 좋은 이소티아졸릴기, 치환되어도 좋은 인다졸릴기, 치환되어도 좋은 피라졸로피리디닐기, 치환되어도 좋은 퀴놀릴기, 치환되어도 좋은 이소퀴놀릴기, 치환되어도 좋은 신놀리닐기, 치환되어도 좋은 프탈라지닐기, 치환되어도 좋은 퀴녹살리닐기, 치환되어도 좋은 벤조푸라닐기 또는 치환되어도 좋은 벤조티아졸릴기이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 피리딜기, 치환되어도 좋은 인다졸릴기 또는 치환되어도 좋은 피라졸로피리디닐기이며, 더욱 바람직하게는 치환되어도 좋은 피리딜기이다.
치환되어도 좋은 피리딜기의 치환기로서는 바람직하게는 할로겐 원자, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬아미노기 또는 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1 - 6알콕시기이다.
여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
C1 - 6알킬아미노기로서는 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 프로필아미노기이며, 보다 바람직하게는 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이며, 더욱 바람직하게는 메틸아미노기이다.
복소환식기로서는 모르폴리닐을 적합하게 들 수 있다.
R12이 치환되어도 좋은 피리딜기일 경우, 바람직하게는 하기 식[Ⅰ]-(1) 또는 식[Ⅰ]-(2)
Figure 112014107934384-pct00008
[식 중, R24, R25, R26 및 R27은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬아미노기 또는 복소환식기이며, *는 결합 위치이다]으로 나타내어지는 피리딜기이며, 보다 바람직하게는 식[Ⅰ]-(2)으로 나타내어지는 피리딜기이다.
바람직한 R24, R25, R26 및 R27은 상술한 치환되어도 좋은 피리딜기의 치환기에 기재한 것과 마찬가지이다. 여기에서, R24 및 R25 중 어느 한쪽, 또는 R26 및 R27 중 어느 한쪽은 수소 원자인 것이 보다 바람직하다.
치환되어도 좋은 피리딜기의 치환기로서는 바람직하게는 할로겐 원자; C1 - 6알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; C1 - 6알콕시기; 또는 디(C1-6알킬)아미노기이며, 보다 바람직하게는 C1 - 6알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; 또는 C1 - 6알콕시기이다.
여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
디(C1-6알킬)아미노기로서는 디메틸아미노기 등의 디(C1-3알킬)아미노기를 적합하게 들 수 있다.
R12이 치환되어도 좋은 인다졸릴기일 경우, 바람직하게는 하기 식[Ⅱ]-(1)~[Ⅱ]-(4)
Figure 112014107934384-pct00009
[식 중, R28, R30, R32 및 R34는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자; 또는 C1 - 6알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며, R29, R31, R33 및 R35는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자; 할로겐 원자; C1 - 6알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; C1 - 6알콕시기; 또는 디(C1-6알킬)아미노기이며, *는 결합 위치이다]으로 나타내어지는 인다졸릴기이며, 보다 바람직하게는 식[Ⅱ]-(1) 또는 [Ⅱ]-(2)으로 나타내어지는 인다졸릴기이며, 더욱 바람직하게는 [Ⅱ]-(1)으로 나타내어지는 인다졸릴기이다.
여기에서, C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
디(C1-6알킬)아미노기로서는 디메틸아미노기 등의 디(C1-3알킬)아미노기를 적합하게 들 수 있다.
R28, R30, R32 및 R34는 바람직하게는 수소 원자; 또는 C1 - 3알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 메톡시에틸기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이며, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R29, R31, R33 및 R35는 바람직하게는 수소 원자, C1 - 6알킬기 또는 C1 - 6알콕시기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이며, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
치환되어도 좋은 인다졸릴기의 치환기로서는 바람직하게는 C1 - 6알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; 또는 C1 - 6알콕시기이다.
여기에서, C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R12가 치환되어도 좋은 피라졸로피리디닐기일 경우, 바람직하게는 하기 식[Ⅲ]-(1)~[Ⅲ]-(4)
Figure 112014107934384-pct00010
[식 중, R36, R38, R40 및 R42는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자; 또는 C1 - 6알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며, R37, R39, R41 및 R43은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자; C1 - 6알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; 또는 C1 - 6알콕시기이며, *는 결합 위치이다]으로 나타내어지는 피라졸로피리디닐기이다. 보다 바람직하게는 식[Ⅲ]-(1) 또는 [Ⅲ]-(2)으로 나타내어지는 피라졸로피리디닐기이며, 더욱 바람직하게는 [Ⅲ]-(2)으로 나타내어지는 피라졸로피리디닐기이다.
여기에서, C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R36, R38, R40 및 R42는 바람직하게는 수소 원자; 또는 C1 - 3알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시에틸기 또는 메톡시기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이며, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R37, R39, R41 및 R43은 바람직하게는 수소 원자, C1 - 6알킬기 또는 C1 - 6알콕시기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
R12의 치환되어도 좋은 피라졸릴기의 치환기로서는 메틸기 등의 C1 - 6알킬기를 적합하게 들 수 있다.
R12의 치환되어도 좋은 티에닐기의 치환기로서는 시아노기나 카르바모일기 등의 복소환식기를 적합하게 들 수 있다.
R12의 치환되어도 좋은 옥사졸릴기의 치환기로서는 부틸기 등의 C1 - 6알킬기를 적합하게 들 수 있다.
R12의 치환되어도 좋은 티아졸릴기의 치환기로서는 시아노기를 적합하게 들 수 있다.
R12의 치환되어도 좋은 이소티아졸릴기의 치환기로서는 메틸기 등의 C1 - 6알킬기를 적합하게 들 수 있다.
R12의 치환되어도 좋은 벤조티아졸릴기의 치환기로서는 메틸기 등의 C1 - 6알킬기를 적합하게 들 수 있다.
R12의 치환되어도 좋은 이소퀴놀릴기, 치환되어도 좋은 신놀리닐기, 치환되어도 좋은 프탈라지닐기, 치환되어도 좋은 퀴녹살리닐기 및 치환되어도 좋은 벤조푸라닐기는 모두 치환되어 있지 않은 것도 바람직하다.
R12의 치환되어도 좋은 카르바모일기의 치환기로서는 피리딜기 등의 복소환식기를 적합하게 들 수 있다.
X1은 일반식[2]
Figure 112014107934384-pct00011
[식 중, X4 및 X5는 상기와 같은 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기이다.
X4는 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기, 치환되어도 좋은 2가의 방향족 탄화수소기, 치환되어도 좋은 2가의 복소환식기, 일반식[3]
Figure 112014107934384-pct00012
[식 중, R17, R18 및 p는 상기와 같은 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기 또는 결합손이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 X4의 2가의 지환식 탄화수소기, 2가의 방향족 탄화수소기 또는 2가의 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
X4가 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기일 경우, 2가의 지환식 탄화수소기는 시클로헥실렌기를 적합하게 들 수 있고, 또한, 치환되어 있지 않은 지환식 탄화수소기도 바람직하다.
X4가 치환되어도 좋은 2가의 방향족 탄화수소기일 경우, 2가의 방향족 탄화수소기는 페닐렌기를 적합하게 들 수 있고, 또한, 치환되어 있지 않은 방향족 탄화수소기도 바람직하다.
X4가 2가의 복소환식기일 경우, 2가의 복소환식기는 피리딘디일기를 적합하게 들 수 있고, 또한, 치환되어 있지 않은 복소환식기도 바람직하다.
X4가 일반식[3]
Figure 112014107934384-pct00013
[식 중, R17, R18 및 p는 상기와 같은 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기일 경우, p개의 R17은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, 또는 p개로부터 선택되는 1개의 R17은 R4와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O기, 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-N(R19)기(식 중, R19는 상기와 같은 의미를 갖는다), 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기, 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-N(R19)-C1 - 3알킬렌기(식 중, R19는 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고, p개의 R18은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고, 또는 동일 탄소 원자에 결합하는 R17 및 R18은 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C2 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 O-C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 N(R20)-C1 - 6알킬렌기(식 중, R20은 상기와 같은 의미를 갖는다), 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기, 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-N(R20)-C1 - 3알킬렌기(식 중, R20은 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고, p는 상기와 같은 의미를 갖는다]이다.
p개의 R17은 동일하거나 또는 다르며, 바람직하게는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 또는 R4와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기 또는 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-N(R19)-C1 - 3알킬렌기(식 중, R19는 상기와 같은 의미를 갖는다)이다.
여기에서, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기이며, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R17의 C1 - 6알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다. 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기의 치환기로서는 불소 원자 등의 할로겐 원자; 히드록실기; 메톡시기 등의 C1 - 3알콕시기; 및 페닐기 등의 아릴기를 적합하게 들 수 있다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R4 및 R17이 하나가 되어서 형성하는 C1 -6알킬렌기, C1 - 3알킬렌-O기, C1 - 3알킬렌-N(R19)기(식 중, R19는 상기와 같은 의미를 갖는다), C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기 또는 C1 - 3알킬렌-N(R19)-C1 -3알킬렌기(식 중, R19는 상기와 같은 의미를 갖는다)는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R4와 하나가 되어서 형성하는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기의 C1 - 6알킬렌기는 바람직하게는 C1 - 3알킬렌이며, 보다 바람직하게는 에틸렌기이다.
치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기의 치환기로서는 불소 원자 등의 할로겐 원자; 히드록실기; 메틸기 등의 C1 - 3알킬기; 및 메톡시기 등의 C1 - 3알콕시기를 적합하게 들 수 있다.
R4와 하나가 되어서 형성하는 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-N(R19)-C1 -3알킬렌기(식 중, R19는 상기와 같은 의미를 갖는다)의 C1 - 3알킬렌은 바람직하게는 C1 -3알킬렌기이며, 보다 바람직하게는 에틸렌기 또는 트리메틸렌기이다. 또한, 치환되어 있지 않은 C1 - 3알킬렌-N(R19)-C1 - 3알킬렌기(식 중, R19는 상기와 같은 의미를 갖는다)도 바람직하다.
p개의 R18은 동일하거나 또는 다르며, 바람직하게는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 동일 탄소 원자에 결합하는 R17 및 R18이 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R17 및 R18이 하나가 되어서 형성하는 C2-6알킬렌기, O-C1 - 6알킬렌기, N(R20)-C1 - 6알킬렌기(식 중, R20은 상기와 같은 의미를 갖는다), C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기 또는 C1 - 3알킬렌-N(R20)-C1 -3알킬렌기(식 중, R20은 상기와 같은 의미를 갖는다)는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R18의 C1 - 6알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R19 또는 R20의 C1 - 6알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
여기에서, R4와 하나가 되어서 형성하는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기의 C1 - 6알킬렌기는 바람직하게는 C1 - 3알킬렌이며, 보다 바람직하게는 에틸렌기이다.
치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기의 치환기로서는 불소 원자 등의 할로겐 원자; 히드록실기; 메틸기 등의 C1 - 3알킬기; 및 메톡시기 등의 C1 - 3알콕시기를 적합하게 들 수 있다.
동일 탄소 원자에 결합하는 R17 및 R18이 하나가 되어서 형성하는 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기의 C1 - 3알킬렌기는 바람직하게는 에틸렌기이다. 또한, 치환되어 있지 않은 C1 - 3알킬렌-O-C1 - 3알킬렌기도 바람직하다.
X5는 산소 원자, N(R21)(식 중, R21은 상기와 같은 의미를 갖는다), C(=O), C(=O)-N(R21)(식 중, R21은 상기와 같은 의미를 갖는다), 또는 결합손이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R21의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기 또는 C2 - 6알키닐기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
N(R21)의 R21은 바람직하게는 수소 원자 또는 R4와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기이다.
여기에서, C1 - 6알킬렌기는 바람직하게는 C1 - 3알킬렌기이며, 보다 바람직하게는 에틸렌기 또는 트리메틸렌기이다.
C(=O)-N(R21)의 R21은 바람직하게는 수소 원자이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R4 및 R21이 하나가 되어서 형성하는 C1 -6알킬렌기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
p는 1~6의 정수이며, 바람직하게는 1~4의 정수이며, 보다 바람직하게는 1~3의 정수이며, 더욱 바람직하게는 1 또는 2이며, 특히 바람직하게는 1이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R22의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기 또는 C2 - 6알키닐기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 R23의 C1 - 6알킬기, C3 - 8시클로알킬기, 아릴기, C1 - 6알콕시기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
X2는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기, 치환되어도 좋은 2가의 방향족 탄화수소기 또는 치환되어도 좋은 2가의 복소환식기이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 X2의 C1 - 6알킬렌기, 2가의 지환식 탄화수소기, 2가의 방향족 탄화수소기 또는 2가의 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기 및 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
X2가 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기일 경우, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기의 C1-6알킬렌기는 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 트리메틸렌기이며, 보다 바람직하게는 트리메틸렌기이다.
치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기의 C1 - 6알킬렌기의 치환기는 바람직하게는 옥소기 또는 C1 - 6알킬기이며, 보다 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다. 또한, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기는 치환되어 있지 않은 C1 - 6알킬렌기가 바람직하다.
X2가 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기일 경우, 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기의 2가의 지환식 탄화수소기는 바람직하게는 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기 또는 시클로헥실렌기이며, 보다 바람직하게는 시클로부틸렌기 또는 시클로헥실렌기이며, 더욱 바람직하게는 시클로부틸렌기이다.
여기에서, 시클로부틸렌기는 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00014
[식 중, *는 결합 위치이다]이며, 이 중, 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00015
[식 중, *는 결합 위치이다]이다.
시클로펜틸렌기는 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00016
[식 중, *는 결합 위치이다]이며, 이 중, 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00017
[식 중, *는 결합 위치이다]이며, 보다 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00018
[식 중, *는 결합 위치이다]이다.
시클로헥실렌기는 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00019
[식 중, *는 결합 위치이다]이며, 이 중, 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00020
[식 중, *는 결합 위치이다]이며, 보다 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00021
[식 중, *는 결합 위치이다]이다.
또한, 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기는 치환되어 있지 않은 2가의 지환식 탄화수소기가 바람직하다.
X2가 치환되어도 좋은 방향족 탄화수소기일 경우, 치환되어도 좋은 방향족 탄화수소기의 방향족 탄화수소기는 바람직하게는 페닐렌기이다.
여기에서, 페닐렌기는 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00022
[식 중, *는 결합 위치이다]이다.
X2가 치환되어도 좋은 방향족 탄화수소기일 경우, 치환되어도 좋은 방향족 탄화수소기의 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; 또는 C1 - 6알콕시기이다.
여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
또한, 치환되어도 좋은 2가의 방향족 탄화수소기는 치환되어 있지 않은 2가의 방향족 탄화수소기가 바람직하다.
X2가 치환되어도 좋은 2가의 복소환식기일 경우, 치환되어도 좋은 2가의 복소환식기의 복소환식기는 바람직하게는 피롤리딘디일기, 피페리딘디일기, 테트라히드로피리딘디일기, 피리딘디일기, 이소옥사졸디일기, 옥사디아졸디일기, 벤조이미다졸디일기 또는 벤조옥사졸디일기이며, 보다 바람직하게는 피롤리딘디일기, 피페리딘디일기, 테트라히드로피리딘디일기, 피리딘디일기, 이소옥사졸디일기 또는 옥사지아졸디일기이며, 더욱 바람직하게는 피페리딘디일기, 테트라히드로피리딘디일기 또는 피리딘디일기이며, 특히 바람직하게는 피리딘디일기이다.
또한, 치환되어도 좋은 2가의 복소환식기는 치환되어 있지 않은 2가의 복소환식기가 바람직하다.
X3은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐렌기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐렌기, 치환되어도 좋은 O-C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 S(O)q-C1-6알킬렌기(식 중, q는 0, 1 또는 2를 나타낸다), 치환되어도 좋은 N(R22)-C1 - 6알킬렌기(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다), N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다) 또는 결합손이다.
다른 치환기가 어느 경우에 있어서도 X3의 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기, C2 - 6알키닐렌기, O-C1 - 6알킬렌기, S(O)q-C1 - 6알킬렌기 또는 N(R22)-C1 -6알킬렌기(식 중, R22 및 q는 상기와 같은 의미를 갖는다)는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
X3이 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐렌기 또는 N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다)인 화합물이 바람직하고, 에티닐렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
X3은 바람직하게는 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기, C2 - 6알키닐렌기, S(O)q-C1 - 6알킬렌기(식 중, q는 상기와 같은 의미를 갖는다), N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다) 또는 결합손이며, 보다 바람직하게는 C2-6알키닐렌기 또는 N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다)이며, 더욱 바람직하게는 C2 - 6알키닐렌기이다.
X3에 대해서 C1 - 6알킬렌기는 바람직하게는 에틸렌기이며, C2 - 6알케닐렌기는 바람직하게는 에테닐렌기이며, C2 - 6알키닐렌기는 바람직하게는 에티닐렌기이며, O-C1 -6알킬렌기의 C1 - 6알킬렌기는 바람직하게는 메틸렌기이며, S(O)q-C1 - 6알킬렌기(식 중, q는 상기와 같은 의미를 갖는다)의 C1 - 6알킬렌기는 바람직하게는 메틸렌기이며, q는 바람직하게는 0의 정수이며, N(R22)-C1 - 6알킬렌기(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다)의 C1 - 6알킬렌기는 바람직하게는 메틸렌기이며, N(R22)-C1-6알킬렌기(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다)의 R22는 바람직하게는 수소 원자이며, N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다)의 R22는 바람직하게는 수소 원자이다.
Z1은 질소 원자 또는 C(R23)(식 중, R23은 상기와 같은 의미를 갖는다)이며, 바람직하게는 질소 원자이다.
m은 0~6의 정수이며, 바람직하게는 0~3의 정수이며, 보다 바람직하게는 0~2의 정수이며, 더욱 바람직하게는 0~1의 정수이며, 특히 바람직하게는 0의 정수이다.
n은 0~6의 정수이며, 바람직하게는 0~3의 정수이며, 보다 바람직하게는 0~2의 정수이며, 더욱 바람직하게는 0~1의 정수이며, 특히 바람직하게는 0의 정수이다.
본 발명의 일반식[1]의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.
R1이 수소 원자인 화합물이 바람직하다.
R2가 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기인 화합물이 바람직하고, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기인 화합물이 보다 바람직하고, 디(C1-6알킬)아미노기로 치환되어 있는 C1 - 6알킬기인 화합물이 더욱 바람직하다.
R3이 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
R4가 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기인 화합물이 바람직하고, C1 -6알킬기인 화합물이 보다 바람직하다.
R5, R6, R7 및 R8이 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
R9가 N(R15)(R16)(식 중, R15 및 R16은 상기와 같은 의미를 갖는다)인 화합물이 바람직하다.
R10이 수소 원자인 화합물이 바람직하다.
R11이 수소 원자인 화합물이 바람직하다.
R12가 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기인 화합물이 바람직하고, 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 피리딜기, 치환되어도 좋은 옥사졸릴기, 치환되어도 좋은 피라졸릴기, 치환되어도 좋은 티아졸릴기, 치환되어도 좋은 이소퀴놀릴기 또는 치환되어도 좋은 신놀릴기인 화합물이 바람직하다.
X1이 -X4-X5-(식 중, X4 및 X5는 상기와 같은 의미를 갖는다)인 화합물이 바람직하고, -X4-X5-[식 중, X4는 일반식[3]
Figure 112014107934384-pct00023
[식 중, R17, R18 및 p는 상기와 같은 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기를 나타내고, X5는 C(=O)-NH를 나타낸다]인 화합물이 보다 바람직하다.
X2가 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기 또는 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기인 화합물이 바람직하고, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기 또는 치환되어도 좋은 2가의 4, 5 또는 6원환 지환식 탄화수소기인 화합물이 보다 바람직하다.
Z1이 질소 원자인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식[1]-(1)
Figure 112014107934384-pct00024
[식 중, R2a, R4a, R17a, R17b, R18b, R9a, R12a, X2a, X3a는 상기와 같은 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물이 바람직하다.
R2a는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며, 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이다.
여기에서, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1-3알킬기이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 치환되어도 좋은 메틸기이다.
R2a의 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기의 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 히드록실기, 치환기군 A-3으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 -6알킬아미노기, 치환기군 A-3으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기 또는 치환기군 A-3으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기이다.
여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이며, 보다 바람직하게는 브롬 원자이다.
C1 - 6알킬아미노기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬아미노기이며, 보다 바람직하게는 C1 - 2알킬아미노기이며, 더욱 바람직하게는 메틸아미노기이다.
디(C1-6알킬)아미노기로서는 바람직하게는 디(C1-3알킬)아미노기이며, 보다 바람직하게는 디(C1-2알킬)아미노기이며, 더욱 바람직하게는 디메틸아미노기이다.
복소환식기로서는 바람직하게는 아제티디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이다.
치환기군 A-3은 할로겐 원자, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 히드록실기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이다.
여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R2a의 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기의 치환기는 보다 바람직하게는 치환기군 A-1로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기 또는 치환기군 A-1로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1 - 6알킬)아미노기이며, 보다 바람직하게는 C1 - 6알킬아미노기 또는 디(C1-6알킬)아미노기이며, 더욱 바람직하게는 디(C1-6알킬)아미노기이다.
여기에서, 디(C1-6알킬)아미노기로 치환되어 있는 C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 디(C1-3알킬)아미노기로 치환되어 있는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 디(C1-3알킬)아미노기로 치환되어 있는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 디(C1-3알킬)아미노메틸기이다.
디(C1-3알킬)아미노메틸기로서 바람직하게는 디에틸아미노메틸기 또는 디메틸아미노메틸기이며, 보다 바람직하게는 디메틸아미노메틸기이다.
R4a는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기, 보다 바람직하게는 C1 - 6알킬기이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R17a는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며, 단 R17a는 R4a, R4a가 결합하는 질소 원자, 및 R17a가 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어서 치환되어도 좋은 2가의 함질소 복소환식기를 형성해도 좋고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6알킬기이며, 보다 바람직하게는 C1 - 6알킬기이다.
또한, R17a 가 C1 - 6알킬기일 경우, 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00025
[식 중, *는 질소 원자측의 결합 위치, **는 탄소 원자측의 결합 위치이다]이다.
여기에서, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기의 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기이며, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기의 치환기는 바람직하게는 불소 원자 등의 할로겐 원자; 히드록실기; 메톡시기 등의 C1 - 6알콕시기; 또는 페닐기 등의 아릴기이다.
R17a, R4a, R4a가 결합하는 질소 원자, 및 R17a가 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어서 형성되는 치환되어도 좋은 2가의 함질소 복소환식기의 2가의 함질소 복소환식기는 바람직하게는 아제티딘디일기, 피롤리딘디일기, 피페리딘디일기, 호모피페리딘디일기, 피페라진디일기 또는 호모피페라진디일기이며, 보다 바람직하게는 아제티딘디일기 또는 피롤리딘디일기이다.
치환되어도 좋은 2가의 함질소 복소환식기의 치환기는 바람직하게는 불소 원자 등의 할로겐 원자; 히드록실기; 메틸기 등의 C1 - 3알킬기; 또는 메톡시기 등의 C1 - 6알콕시기이다. 또한, 치환되어 있지 않은 것도 바람직하다.
R17b 및 R18b는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며, 단 R17b 및 R18b는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C(=O), 또는 R17b 및 R18b는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 치환되어도 좋은 2가의 복소환식기를 형성해도 좋고, 바람직하게는 R17b 및 R18b가 C1 - 6알킬기, 또는 R17b 및 R18b가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성되는 C(=O), 보다 바람직하게는 R17b 및 R18b가 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성되는 C(=O)이다.
여기에서, C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
복소환식기로서는 바람직하게는 테트라히드로피란디일기이다. 또한, 치환되어도 좋은 복소환식기는 치환되어 있지 않은 것도 바람직하다.
치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기의 치환기는 바람직하게는 불소 원자 등의 할로겐 원자; 히드록실기; 또는 :메톡시기 등의 C1 - 6알콕시기이다.
R9a는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 N(R15)(R16)(식 중, R15 및 R16은 상기와 같은 의미를 갖는다)이며, 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 N(R15)(R16)(식 중, R15 및 R16은 상기와 같은 의미를 갖는다)이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기 또는 N(R15)(R16)이며, 더욱 바람직하게는 N(R15)(R16)(식 중, R15 및 R16은 상기와 같은 의미를 갖는다)이다.
여기에서, 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기로서는 치환되어 있지 않은 것을 적합하게 들 수 있고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기 및 시클로펜틸옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 또는 시클로프로폭시기이다.
치환되어도 좋은 복소환식기로서는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피라졸릴기, 피페라지닐기, 트리아졸릴기 및 모르폴리닐기 등을 적합하게 들 수 있다.
또한, 복소환식기의 치환기로서는 불소등의 할로겐 원자 및 메틸기 등의 C1-3알킬기를 적합하게 들 수 있다.
N(R15)(R16)(식 중, R15 및 R16은 상기와 같은 의미를 갖는다)의 R15는 바람직하게는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, C1 - 6알킬기 또는 C3 - 8시클로알킬기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
여기에서, C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, C3 - 8시클로알킬기로서는 시클로프로필을 적합하게 들 수 있다.
N(R15)(R16)(식 중, R15 및 R16은 상기와 같은 의미를 갖는다)의 R16은 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이며, 더욱 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기이며, 특히 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이다.
치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기의 치환기로서는 불소 원자 등의 할로겐 원자; 시아노기; 메톡시기 등의 C1 - 3알콕시기; 디메틸아미노 등의 디C1 - 3알킬아미노기; 페닐기 등의 아릴기; 테트라히드로피라닐기, 티에닐기 및 모르폴리닐기 등의 복소환식기를 적합하게 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자 등의 할로겐 원자; 또는 메톡시기 등의 C1 - 3알콕시기이다. 또한, 치환기를 갖지 않는 C1 - 6알킬기도 적합하게 사용할 수 있다.
여기에서, C1 - 6알킬기는 바람직하게는 C1 - 6알킬기이며, 보다 바람직하게는 에틸기 또는 프로필기이며, 더욱 바람직하게는 프로필기이다.
C3 - 8시클로알킬기로서는 치환기를 갖지 않는 것을 적합하게 들 수 있고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기 및 시클로펜틸기 등의 C3 - 5시클로알킬기가 바람직하고, 시클로프로필기가 보다 바람직하다.
치환되어도 좋은 복소환식기의 치환기로서는 메톡시기 및 에톡시기 등의 C1 - 3알콕시기를 적합하게 들 수 있다. 또한, 치환기를 갖지 않는 복소환식기도 적합하게 사용할 수 있다. 여기에서, 복소환식기로서는 바람직하게는 피리딜기 또는 퀴놀릴기이다.
R12a는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기이며, 바람직하게는 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 아릴기이다.
R12a의 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기의 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A-4로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 A-4로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환기군 A-4로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환기군 A-4로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기, 치환기군 A-4로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1 - 6알킬)아미노기 및 치환기군 A-4로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기이다.
치환기군 A-4는 할로겐 원자, C1 - 6알킬기, C3 - 8시클로알킬기, C1 - 6알콕시기 및 복소환식기이다.
R12a의 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기는 바람직하게는 치환되어 있는 C1 - 6알킬기이며, 보다 바람직하게는 치환되어 있는 C1 - 3알킬기이며, 더욱 바람직하게는 치환되어 있는 메틸기 또는 에틸기이다.
치환되어 있는 C1 - 6알킬기의 치환기로서는 바람직하게는 히드록실기; 피리딜기, 피롤리디닐기 및 모르폴리닐기 등의 복소환식기; 또는 디메틸아미노기 등의 디(C1-6알킬)아미노기이다. 특히, 피리딜기, 피롤리디닐기 및 모르폴리닐기 등의 복소환식기로 치환되어 있는 C1 - 6알킬기가 바람직하다.
R12a의 치환되어도 좋은 아릴기는 바람직하게는 치환되어 있는 아릴기이며, 보다 바람직하게는 치환되어 있는 페닐기이다.
치환되어 있는 페닐기의 치환기로서는 바람직하게는 할로겐 원자; 시아노기; 아실기에 의해 보호되어 있는 아미노기; C1 - 6알킬기 및 C3 - 8시클로알킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기; 할로겐 원자 및 복소환식기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기; 또는 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자; 시아노기; 할로겐 원자 및 복소환식기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; 또는 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 시아노기, C1 - 6알킬기 또는 C1 - 6알콕시기이며, 특히 바람직하게는 시아노기이다.
여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
C3 - 8시클로알킬기로서는 시클로프로필기를 적합하게 들 수 있다.
C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
복소환식기로서는 피라졸릴기 및 트리아졸릴을 적합하게 들 수 있다.
아릴기가 페닐기일 경우에는 페닐기는 o-위치에 치환기를 갖지 않고, m-위치 및/또는 p-위치에 치환기를 갖는 것이, 바람직하게는 o-위치에 치환기를 갖지 않고, m-위치 또는 p-위치에 치환기를 갖는 것이, 보다 바람직하게는 p-위치에만 치환기를 갖는 것이 더욱 바람직하다.
m-위치 또는 p-위치의 바람직한 치환기는 상기와 같다.
R12a의 치환되어도 좋은 복소환식기는 바람직하게는 치환되어도 좋은 피리딜기, 치환되어도 좋은 피라졸릴기, 치환되어도 좋은 티에닐기, 치환되어도 좋은 옥사졸릴기, 치환되어도 좋은 티아졸릴기, 치환되어도 좋은 이소티아졸릴기, 치환되어도 좋은 인다졸릴기, 치환되어도 좋은 피라졸로피리디닐기, 치환되어도 좋은 퀴놀릴기, 치환되어도 좋은 이소퀴놀릴기, 치환되어도 좋은 신놀리닐기, 치환되어도 좋은 프탈라지닐기, 치환되어도 좋은 퀴녹살리닐기, 치환되어도 좋은 벤조푸라닐기 또는 치환되어도 좋은 벤조티아졸릴기이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 피리딜기, 치환되어도 좋은 인다졸릴기 또는 치환되어도 좋은 피라졸로피리디닐기이며, 더욱 바람직하게는 치환되어도 좋은 피리딜기이다.
치환되어도 좋은 피리딜기의 치환기로서는 바람직하게는 할로겐 원자, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬아미노기 또는 복소환식기이며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1 - 6알콕시기이다.
여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
C1 - 6알킬아미노기로서는 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 프로필아미노기이며, 보다 바람직하게는 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이며, 더욱 바람직하게는 메틸아미노기이다.
복소환식기로서는 모르폴리닐을 적합하게 들 수 있다.
R12a가 치환되어도 좋은 피리딜기일 경우, 바람직하게는 하기 식[Ⅰ]-(1) 또는 식[Ⅰ]-(2)
Figure 112014107934384-pct00026
[식 중, R24, R25, R26 및 R27은 상기와 같은 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 피리딜기이며, 보다 바람직하게는 식[Ⅰ]-(2)으로 나타내어지는 피리딜기이다.
바람직한 R24, R25, R26 및 R27은 상술한 치환되어도 좋은 피리딜기의 치환기에 기재한 것과 마찬가지이다. 여기에서, R24 및 R25 중 어느 한쪽, 또는 R26 및 R27 중 어느 한쪽은 수소 원자인 것이 보다 바람직하다.
치환되어도 좋은 피리딜기의 치환기로서는 바람직하게는 할로겐 원자; C1 - 6알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; C1 - 6알콕시기; 또는 디(C1-6알킬)아미노기이며, 보다 바람직하게는 C1 - 6알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; 또는 C1 - 6알콕시기이다.
여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
디(C1-6알킬)아미노기로서는 디메틸아미노기 등의 디(C1-3알킬)아미노기를 적합하게 들 수 있다.
R12a가 치환되어도 좋은 인다졸릴기일 경우, 바람직하게는 하기 식[Ⅱ]-(1)~[Ⅱ]-(4)
Figure 112014107934384-pct00027
[식 중, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 및 *는 상기와 같은 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 인다졸릴기이며, 보다 바람직하게는 식[Ⅱ]-(1) 또는 [Ⅱ]-(2)으로 나타내어지는 인다졸릴기이며, 더욱 바람직하게는 [Ⅱ]-(1)으로 나타내어지는 인다졸릴기이다.
여기에서, C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
디(C1-6알킬)아미노기로서는 디메틸아미노기 등의 디(C1-3알킬)아미노기를 적합하게 들 수 있다.
R28, R30, R32 및 R34는 바람직하게는 수소 원자; 또는 C1 - 3알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 메톡시에틸기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이며, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R29, R31, R33 및 R35는 바람직하게는 수소 원자, C1 - 6알킬기 또는 C1 - 6알콕시기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이며, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
치환되어도 좋은 인다졸릴기의 치환기로서는 바람직하게는 C1 - 6알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; 또는 C1 - 6알콕시기이다.
여기에서, C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R12a가 치환되어도 좋은 피라졸로피리디닐기일 경우, 바람직하게는 하기 식[Ⅲ]-(1)~[Ⅲ]-(4)
Figure 112014107934384-pct00028
[식 중, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 및 *는 상기와 같은 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 피라졸로피리디닐기이다. 보다 바람직하게는 식[Ⅲ]-(1) 또는 [Ⅲ]-(2)으로 나타내어지는 피라졸로피리디닐기이며, 더욱 바람직하게는 [Ⅲ]-(2)으로 나타내어지는 피라졸로피리디닐기이다.
여기에서, C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R36, R38, R40 및 R42는 바람직하게는 수소 원자; 또는 C1 - 3알콕시기로 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시에틸기 또는 메톡시기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이며, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R37, R39, R41 및 R43은 바람직하게는 수소 원자, C1 - 6알킬기 또는 C1 - 6알콕시기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
R12a의 치환되어도 좋은 피라졸릴기의 치환기로서는 메틸기 등의 C1 - 6알킬기를 적합하게 들 수 있다.
R12a의 치환되어도 좋은 티에닐기의 치환기로서는 시아노기나 카르바모일기 등의 복소환식기를 적합하게 들 수 있다.
R12a의 치환되어도 좋은 옥사졸릴기의 치환기로서는 부틸기 등의 C1 - 6알킬기를 적합하게 들 수 있다.
R12a의 치환되어도 좋은 티아졸릴기의 치환기로서는 시아노기를 적합하게 들 수 있다.
R12a의 치환되어도 좋은 이소티아졸릴기의 치환기로서는 메틸기 등의 C1 - 6알킬기를 적합하게 들 수 있다.
R12a의 치환되어도 좋은 벤조티아졸릴기의 치환기로서는 메틸기 등의 C1 - 6알킬기를 적합하게 들 수 있다.
R12a의 치환되어도 좋은 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴녹살리닐기 및 벤조푸라닐기는 치환되어 있지 않은 것도 바람직하다.
R12a의 치환되어도 좋은 카르바모일기의 치환기로서는 피리딜기 등의 복소환식기를 적합하게 들 수 있다.
X2a는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기, 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기 또는 치환되어도 좋은 2가의 방향족 탄화수소기이며, 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기 또는 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기이며, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기이다.
X2a가 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기일 경우, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기의 C1-6알킬렌기는 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 트리메틸렌기이며, 보다 바람직하게는 트리메틸렌기이다.
치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기의 C1 - 6알킬렌기의 치환기는 바람직하게는 C1 - 6알킬기이며, 보다 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다. 또한, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기는 치환되어 있지 않은 C1 - 6알킬렌기가 바람직하다.
X2a가 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기일 경우, 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기의 2가의 지환식 탄화수소기는 바람직하게는 시클로부틸렌기, 시클로펜틸렌기 또는 시클로헥실렌기이며, 보다 바람직하게는 시클로부틸렌기 또는 시클로헥실렌기이며, 더욱 바람직하게는 시클로부틸렌기이다.
여기에서, 시클로부틸렌기는 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00029
[식 중, *는 결합 위치이다]이며, 이 중, 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00030
[식 중, *는 결합 위치이다]이다.
시클로펜틸렌기는 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00031
[식 중, *는 결합 위치이다]이며, 이 중, 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00032
[식 중, *는 결합 위치이다]이며, 보다 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00033
[식 중, *는 결합 위치이다]이다.
시클로헥실렌기는 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00034
[식 중, *는 결합 위치이다]이며, 이 중, 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00035
[식 중, *는 결합 위치이다]이며, 보다 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00036
[식 중, *는 결합 위치이다]이다.
또한, 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기는 치환되어 있지 않은 2가의 지환식 탄화수소기가 바람직하다.
X2a가 치환되어도 좋은 방향족 탄화수소기일 경우, 치환되어도 좋은 방향족 탄화수소기의 방향족 탄화수소기는 바람직하게는 페닐렌기이다.
여기에서, 페닐렌기는 바람직하게는
Figure 112014107934384-pct00037
[식 중, *는 결합 위치이다]이다.
X2a가 치환되어도 좋은 방향족 탄화수소기일 경우, 치환되어도 좋은 방향족 탄화수소기의 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기; 또는 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기이다.
여기에서, 할로겐 원자로서는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
C1 - 6알킬기로서는 바람직하게는 C1 - 3알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
C1 - 6알콕시기로서는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
또한, 치환되어도 좋은 2가의 방향족 탄화수소기는 치환되어 있지 않은 2가의 방향족 탄화수소기가 바람직하다.
X3a는 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐렌기 또는 N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다)이며, 바람직하게는 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐렌기이다.
여기에서, C2 - 6알키닐렌기는 바람직하게는 에티닐렌기이며, N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다)의 R22는 바람직하게는 수소 원자이다.
또한, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐렌기는 치환되어 있지 않은 C2 - 6알키닐렌기가 바람직하다.
본 발명 화합물 중에서 바람직한 화합물의 예로서 이하의 화합물을 들 수 있다.
·(S,E)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드[화합물 번호 2-12]
·(S,E)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드[화합물 번호 3-1]
·(E)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)아세트아미드)시클로헥실)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드[화합물 번호 3-4]
·(S,E)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디에틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드[화합물 번호 4-8]
·(S,E)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)프로필)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드[화합물 번호 5-1]
·(S,E)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-2-(이소퀴놀린-6-일아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드[화합물 번호 6-9]
·(S,E)-2-(신놀린-6-일아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드[화합물 번호 6-11]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-1]
·(S,E)-N-(1-((5-(2-((3-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-3]
·(S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드[화합물 번호 7-4]
·(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-5]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-8]
·(E)-N-(2-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-9]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-17]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-20]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((6-플루오로피리딘-3-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-21]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((6-플루오로피리딘-3-일)아미노)-4-((4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-22]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-24]
·(S,E)-N-(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 7-33]
·(S,E)-N-(1-((5-(4-(시클로프로필아미노)-2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-42]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-4-((3-플루오로프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-56]
·(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-62]
·(2S,4R)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 7-66]
·(2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로-N-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 7-72]
·(2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 7-73]
·(2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로-N-(5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 7-80]
·(2S,4R)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로-N-(5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 7-81]
·(2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 7-82]
·(2S,4R)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 7-83]
·(S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아제티딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 7-86]
·(2S,4S)-N-(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 7-87]
·(E)-N-(2-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 7-88]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 8-1]
·(S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)에티닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드[화합물 번호 8-2]
·(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 9-1]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 9-12]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 9-13]
·(S,E)-N-(1-((5-(4-(시클로프로필아미노)-2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 9-15]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-((5-(2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드[화합물 번호 9-30]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(4-((3-메톡시프로필)아미노)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 9-31]
·(S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(4-((3-메톡시프로필)아미노)-2-((메톡시피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 9-32]
·(2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로-N-(5-(4-((3-메톡시프로필)아미노)-2-((메톡시피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 9-34]
·(S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 9-35]
·(2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로-N-(5-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 9-37]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((5-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 9-38]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 10-3]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-모르폴리노피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 10-5]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-((3-플루오로프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 10-21]
·(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노))-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 10-25]
·(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-((3-플루오로프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노))-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 10-29]
·(S,E)-4-(디메틸아미노))-N-(1-((5-(4-(에틸아미노)-2-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 10-53]
·(S,E)-N-(1-((5-(4-(시클로프로필아미노)-2-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노))-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 10-54]
·(S,E)-4-(디메틸아미노))-N-메틸-N-(1-((5-(2-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드[화합물 번호 10-56]
·(S,E)-N-(5-(2-((1H-인다졸-5-일)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 10-66]
·(S,E)-N-(5-(2-((1H-인다졸-5-일)아미노)-4-(에틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 10-67]
·(S,E)-N-(5-(2-((1H-인다졸-5-일)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 10-68]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 13-1]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 13-8]
·(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 13-9]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 13-13]
·(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 13-14]
·(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 13-15]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 13-16]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 13-19]
·(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-시아노페닐)아미노)-4-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 13-20]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 14-4]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 14-6]
·(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 15-5]
·(E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 15-8]
·(E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(시클로프로필아미노)-2-((4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 15-9]
·(E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(시클로프로필아미노)-2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 15-10]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((3-플루오로프로필)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 15-13]
·(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-((3-플루오로프로필)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 15-14]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 15-15]
·(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 15-16]
·(E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 21-32]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-((5-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드[화합물 번호 22-1]
·(S,E)-N-(1-((5-(2-(벤조[d]티아졸-6-일아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드[화합물 번호 22-6]
·(S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 22-31]
·(S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 22-43]
·(S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 22-44]
·(S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-((5-(2-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드[화합물 번호 22-51]
·(S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 22-56]
·(S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드[화합물 번호 22-57]
일반식[1]의 화합물 또는 그 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재할 경우, 본 발명은 그들 이성체를 포함하여 무수물, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정을 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식[1]의 화합물은 우수한 FLT3 저해 활성을 갖고, FLT3에 관련된 질환 또는 상태의 처치에 유용하다. 또한, 처치는 예방 또는 치료 등을 의미한다.
예방은 발증의 저해, 발증 리스크의 저감, 발증의 지연 등을 의미한다.
치료는 대상이 되는 질환 또는 상태의 개선 또는 진행의 억제(유지 또는 지연) 등을 의미한다.
FLT3에 관련된 질환 또는 상태는 FLT3을 저해함으로써 처치 가능한 모든 질환 또는 상태를 의미한다. 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 미분화 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 약년성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T세포 ALL, 골수 이형성 증후군(MDS) 및 골수 증식성 질환(MPD)을 들 수 있고, AML 및 APL이 바람직하고, AML이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 일반식[1]의 화합물은 FLT3 관련 질환의 예방 또는 치료를 위해서 유용한 화합물을 탐색하기 위한 시드 화합물, 리드 화합물 또는 중간체로서 유용하다.
이어서, 본 발명 화합물의 제조법에 대해서 설명한다.
본 발명 화합물은 자체 공지의 방법을 조합함으로써 제조되지만, 예를 들면 다음에 나타내는 제조법에 따라 제조할 수 있다.
[제조법 1]
Figure 112014107934384-pct00038
「식 중, Ra는 아미노 보호기 또는 이미노 보호기를; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X1, X2, X3, Z1, m 및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다」
(1-1)
일반식[5]의 화합물은 일반식[4]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 T. W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 696~926 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
(1-2)
일반식[6a]의 화합물로서, 예를 들면 크로톤산 및 4-디메틸아미노크로톤산 등이 알려져 있다.
일반식[1]의 화합물은 축합제 또는 산 할로겐화물의 존재 하, 염기의 존재 하, 일반식[5]의 화합물을 일반식[6a]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 예를 들면 Chemical Reviews, 제 97 권, 2243페이지, 1997년, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides : Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides 또는 Tetrahedron 2004년, 제 60 권, 2447페이지, Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[5]의 화합물에 대하여 1~500배량(v/w)이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 무기염기 또는 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[5]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~10배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 축합제로서는, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류; 카르보닐디이미다졸 등의 카르보닐류; 디페닐포스포릴아지드 등의 산 아지드류; 디에틸포스포릴시아니드 등의 산 시아니드류; 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린; O-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 산 할로겐화물로서는, 예를 들면 염화아세틸 및 트리플루오로아세틸클로라이드 등의 카르복실산 할로겐화물류; 염화메탄술포닐 및 염화토실 등의 술폰산 할로겐화물류; 클로로포름산 에틸 및 클로로포름산 이소부틸 등의 클로로포름산 에스테르류 등을 들 수 있다.
일반식[6a]의 화합물의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[5]의 화합물에 대하여 1~10배량(v/w)이면 좋다.
이 반응은 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
(1-3)
일반식[6b]의 화합물로서, 예를 들면 아크릴산 클로라이드 등이 알려져 있다.
일반식[1]의 화합물은 염기의 존재 하, 일반식[5]의 화합물을 일반식[6b]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식[6b]의 화합물은 일반식[6a]의 화합물을 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드 등과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 방향족 탄화수소류 및 아세토니트릴을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[5]의 화합물에 대하여 1~500배량(v/w)이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 무기염기 또는 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[5]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
이 반응은 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
이어서, 본 발명 화합물의 제조의 원료인 일반식[4]의 화합물의 제조법에 대해서 설명한다.
[제조법 2]
Figure 112014107934384-pct00039
「식 중, Rb는 카르복시 보호기를; RC는 아미노 보호기를; Y1은 탈리기를; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m 및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다」
(2-1)
일반식[7]의 화합물로서, 예를 들면 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산 에틸 등이 알려져 있다.
일반식[8]의 화합물로서, 예를 들면 프로필아민 등이 알려져 있다.
일반식[9]의 화합물은 염기의 존재 하, 일반식[7]의 화합물을 일반식[8]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류를 들 수 있고, 테트라히드로푸란이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[7]의 화합물에 대하여 1~500배량(v/w)이면 좋다.
일반식[8]의 화합물의 사용량은 일반식[7]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 무기염기 또는 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[7]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
이 반응은 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
(2-2)
일반식[10]의 화합물로서, 예를 들면 4-(2-아미노에틸)피리딘 및 4-아미노벤즈아미드 등이 알려져 있다.
일반식[11]의 화합물은 일반식[9]의 화합물을 과산에 의해 산화된 후, 염기의 존재 하, 일반식[10]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있고, N-메틸피롤리돈이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[9]의 화합물에 대하여 1~500배량(v/w)이면 좋다.
이 반응에 사용되는 과산으로서는 과산화 수소, 과아세트산 및 메타클로로퍼벤조산을 들 수 있고, 메타클로로퍼벤조산이 보다 바람직하다.
과산의 사용량은 일반식[9]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
일반식[10]의 화합물의 사용량은 일반식[9]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 무기염기 또는 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[9]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
이 반응은 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
(2-3)
일반식[12]의 화합물은 일반식[11]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 T. W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 533~643 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
(2-4)
일반식[13a]의 화합물로서, 예를 들면 1,3-페닐렌디아민, 1,3-시클로헥산디아민 및 1,3-디아미노펜탄 등이 알려져 있다.
일반식[14]의 화합물은 축합제의 존재 하, 일반식[12]의 화합물을 일반식[13a]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(1-2)에 준해서 행하면 좋다.
(2-5)
일반식[13b]의 화합물로서, 예를 들면 N-Boc-1,3-프로판디아민 및 1-벤질-3-아미노피롤리딘 등이 알려져 있다.
또한, 일반식[13b]의 화합물은 T. W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 696~926 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재된 방법에 준하여 일반식[13a]의 화합물로 제조할 수 있다.
일반식[14]의 화합물은 축합제의 존재 하, 일반식[12]의 화합물을 일반식[13b]의 화합물과 반응시킨 후, 탈보호함으로써도 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(1-2) 및 제조법(1-1)에 준해서 행하면 좋다.
(2-6)
일반식[15]의 화합물로서, 예를 들면 N-Boc-L-알라닌 등이 알려져 있다.
일반식[4a]의 화합물은 축합제 또는 산 할로겐화물의 존재 하, 일반식[14]의 화합물을 일반식[15]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(1-2)에 준해서 행하면 좋다.
[제조법 3]
Figure 112014107934384-pct00040
「식 중, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m 및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다」
(3-1)
일반식[16]의 화합물은 축합제 또는 산 할로겐화물의 존재 하, 일반식[13a]의 화합물을 일반식[15]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(1-2)에 준해서 행하면 좋다.
(3-2)
일반식[4a]의 화합물은 축합제 또는 산 할로겐화물의 존재 하, 일반식[16]의 화합물을 일반식[12]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(1-2)에 준해서 행하면 좋다.
[제조법 4]
Figure 112014107934384-pct00041
「식 중, L1은 탈리기를; R9, R10, R11, Rb 및 Z1은 상기와 같은 의미를 갖는다」
(4-1)
일반식[17]의 화합물은 일반식[9]의 화합물을 과산에 의해 산화한 후, 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(2-2)에 준해서 행하면 좋다.
(4-2)
일반식[18]의 화합물로서, 예를 들면 4-브로모벤조니트릴 등이 알려져 있다.
일반식[11a]의 화합물은 팔라듐 촉매의 존재 하, 리간드의 존재 하, 염기의 존재 하, 일반식[17]의 화합물을 일반식[18]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류를 들 수 있고, 1,4-디옥산이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[17]의 화합물에 대하여 1~500배량(v/w)이면 좋다.
촉매의 사용량은 일반식[17]의 화합물에 대하여 0.001~2배몰, 바람직하게는 0.01~0.5배몰이면 좋다.
리간드의 사용량은 일반식[17]의 화합물에 대하여 0.001~2배몰, 바람직하게는 0.01~0.5배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 무기염기 또는 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[17]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
이 반응은 0~150℃, 바람직하게는 20~120℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
이 반응은 마이크로웨이브 반응 장치를 사용해도 좋다.
[제조법 5]
Figure 112014107934384-pct00042
「식 중, Y2는 탈리기를; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Y1, Z1, m 및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다」
(5-1)
일반식[20]의 화합물은 일반식[19]의 화합물을 일반식[8]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(2-1)에 준해서 행하면 좋다.
(5-2)
일반식[21]의 화합물은 일반식[20]의 화합물을 일반식[10]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있고, N-메틸피롤리돈이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[20]의 화합물에 대하여 1~500배량(v/w)이면 좋다.
일반식[10]의 화합물의 사용량은 일반식[20]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
이 반응에는 프로톤산을 사용하는 것이 바람직하다.
프로톤산으로서는 캠퍼술폰산이 바람직하다.
프로톤산의 사용량은 일반식[20]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~10배몰이면 좋다.
이 반응은 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
(5-3)
일반식[23]의 화합물은 팔라듐 촉매의 존재 하, 구리염의 존재 하, 염기의 존재 하, 일반식[21]의 화합물을 일반식[22]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 할로겐 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 아미드류를 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[21]의 화합물에 대하여 1~500배량(v/w)이면 좋다.
일반식[22]의 화합물의 사용량은 일반식[21]의 화합물에 대하여 1~50배몰, 바람직하게는 1~5배몰이면 좋다.
촉매의 사용량은 일반식[21]의 화합물에 대하여 0.0001~2배몰, 바람직하게는 0.001~0.2배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 구리염으로서는 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I) 및 아세트산 구리(Ⅱ)를 들 수 있다.
구리염의 사용량은 일반식[21]의 화합물에 대하여 0.0001~2배몰, 바람직하게는 0.001~0.2배몰이면 좋다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 유기염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식[21]의 화합물에 대하여 0.1~50배몰, 바람직하게는 1~10배몰이면 좋다.
이 반응은 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 30분간~48시간 실시하면 좋다.
(5-4)
일반식[24]의 화합물은 일반식[23]의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 T. W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 제 790~793 페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
(5-5)
일반식[4b]의 화합물은 축합제 또는 산 할로겐화물의 존재 하, 일반식[24]의 화합물을 일반식[15]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(1-2)에 준해서 행하면 좋다.
[제조법 6]
Figure 112014107934384-pct00043
「식 중, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m 및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다」
(6-1)
일반식[26]의 화합물은 축합제 또는 산 할로겐화물의 존재 하, 일반식[25]의 화합물을 일반식[15]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(1-2)에 준해서 행하면 좋다.
(6-2)
일반식[4b]의 화합물은 일반식[26]의 화합물을 일반식[21]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(5-3)에 준해서 행하면 좋다.
[제조법 7]
Figure 112014107934384-pct00044
「식 중, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X2, Y2, Z1, m 및 n은 상기와 같은 의미를 갖는다」
(7-1)
일반식[27]의 화합물은 일반식[20]의 화합물을 일반식[22]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(5-3)에 준해서 행하면 좋다.
(7-2)
일반식[23]의 화합물은 일반식[27]의 화합물을 일반식[10]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법(5-2)에 준해서 행하면 좋다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재할 경우, 이들 이성체도 사용할 수 있다.
또한, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정이 존재할 경우, 이들 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정도 사용할 수 있다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 예를 들면 아미노기, 히드록실기 또는 카르복실기 등을 갖고 있는 화합물은 미리 이들 기를 통상의 보호기로 보호해 두고, 반응 후 자체 공지의 방법에 의해 이들의 보호기를 탈리할 수 있다.
상기한 제조법에 의해 얻어지는 화합물은, 예를 들면 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 또는 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 따름으로써 또는 그들의 반응을 적당히 조합함으로써 다른 화합물로 유도할 수 있다.
본 발명 화합물을 의약으로서 사용할 경우, 통상 제제화에 사용되는 부형제, 담체, 희석제, 안정제, 보존제, 완충제, 교미제, 현탁화제, 유화제, 착향제, 용해 보조제, 착색제, 점조제 등의 의약품 첨가물, 및 다른 유효 성분을 적당히 혼합해도 좋다. 이들은 상법에 따라 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 약제, 분체제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 또한, 투여 방법, 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적당히 선택할 수 있다. 통상, 성인에 대해서는 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장 부위에의 투여 등) 투여에 의해 1일, 0.01~1000㎎/㎏을 1회부터 수회로 분할해서 투여하면 좋다.
이어서, 본 발명의 대표적 화합물의 유용성을 이하의 시험예로 설명한다.
시험예 1 FLT3 저해 시험
본 발명 화합물의 FLT3 저해 시험은 이하에 기재된 방법에 따라서 행했다.
FLT3 효소 저해 시험에는 바큐로바이러스 발현 시스템을 사용해서 산생된 글루타티온S-트랜스페라아제(GST) 융합 인간 FLT3 단백질(세포 내 영역 564-993aa)(Carna Biosciences사)을 사용했다.
FLT3 단백질과 소정의 농도의 시험 화합물을 포함하는 9㎕ 반응액(1.2㎍ FLT3, 100mM HEPES, 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 0.01% BSA, 1mM DTT, pH 7.5)을 15분간 25℃에서 정치했다. 그 후, 기질 펩티드 Biotin-AAA-AEEEEYFELVAKKK(TORAY INDUSTRIES, INC.) 3㎕(최종 농도 0.25μM), ATP(Sigma-Aldrich Co. LLC.) 3㎕(최종 농도 50μM)를 각각 첨가하고, 2분간 침지 후, 30분간 25℃에서 더 정치해서 효소 반응을 행했다.
그 후, Streptavidin-Xlent(Cisbio사)와 Mab PT66-K(Cisbio사)를 포함하는 효소 반응 정지액(5㎍/㎖ Streptavidin, 0.19㎍/㎖ PT66-K, 30mM HEPES(pH7.0), 150mM KF, 75mM EDTA, 0.15% BSA, 0.075% Tween20) 30㎕를 첨가하고, 효소 반응을 정지시킴과 동시에 실온에서 1시간 정치함으로써 항원 항체 반응을 행했다. 그 후, Envision(PerkinElmer Co., Ltd.)을 사용해서 615㎚, 665㎚의 시간 분해 형광을 측정하고, 기질 펩티드의 인산화를 측정했다.
시험예 2 백혈병 세포 증식 저해 시험
백혈병 세포주 MV4-11(ATCC Number: CRL-9591) 및 Molm-13(DSMZ Number: ACC554)을 사용하여 본 발명 화합물의 백혈병 세포 증식 저해 시험을 행했다.
백혈병 세포 증식 저해 시험은 이하에 기재된 방법에 따라 행했다.
화합물에 의한 증식 저해를 측정할 목적으로 파이어플라이 루시페라제를 사용한 ATPlite(PerkinElmer Co., Ltd.) 시약을 사용하고, 전체 세포 ATP 농도를 기초로 해서 전체 세포수를 정량화했다. Molm-13 또는 MV4-11 세포를 페니실린/스트렙토마이신(penn/strep), FBS를 10% 넣어 둔 RPMI 배지에 넣고, 2×105개/㎖가 되도록 조정하고, 96웰 플레이트(Corning Incorporated)에 웰 1개당 50㎕씩(10,000개) 세포를 파종했다.
상기 세포에 화합물의 단계 희석액 또는 0.1% DMSO(용매 대조) 50㎕를 첨가한 후, 상기 세포를 표준적 세포 증식 조건(37℃, 5% CO2) 하에서 72시간 배양 증식시켰다. 전체 세포 증식을 측정할 목적으로 ATPlite의 사용 설명서에 따라 각 웰과 동등한 체적의 ATPlite 반응액을 첨가한 후, 발광 카운트수(상대적 광 단위, RLU)를 정량했다.
증식 저해에 관한 GI50값은 배양 72시간 후의 DMSO 용매 대조가 나타낸 RLU 시그널을 0% 저해로서 정의하고, 그 DMSO 용매 대조에 있어서의 전체 세포 증식의 50% 저해를 초래하는 화합물액 농도에 상당한다. 각 데이터 점은 2중복 샘플에 의해 얻어졌다. GI50값은 XLfit 소프트웨어를 사용하고, 시그모이드 용량 반응식에 의한 비선형 회귀 적합[Fit Model(205)]에 의해 산출되었다.
결과를 이하에 나타낸다.
Figure 112014107934384-pct00045
Figure 112014107934384-pct00046
Figure 112014107934384-pct00047
Figure 112014107934384-pct00048
Figure 112014107934384-pct00049
Figure 112014107934384-pct00050
Figure 112014107934384-pct00051
Figure 112014107934384-pct00052
Figure 112014107934384-pct00053
Figure 112014107934384-pct00054
Figure 112014107934384-pct00055
Figure 112014107934384-pct00056
본 발명 화합물은 우수한 FLT3 저해 활성 및 백혈병 세포주 증식 저해 활성을 갖고 있었다.
실시예
이어서, 본 발명을 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
특별히 기재가 없을 경우, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 자동 정제 장치 ISOLERA(Biotage사제)를 사용했다.
특별히 기재가 없을 경우, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는 SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage사제)를, 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는 SNAP KP-NH Cartridge(Biotage사제)를 사용했다.
용리액에 있어서의 혼합비는 용량비이다. 예를 들면, 「용리액: 75-0% 헥산/아세트산 에틸」은 75% 헥산/25% 아세트산 에틸의 용리액을 최종적으로 0% 헥산/100% 아세트산 에틸의 용리액으로 변화시킨 것을 의미한다.
마이크로웨이브 합성 장치는 Initiator Sixty(Biotage사제)를 사용했다.
플로우식 수소화 반응 장치는 H-Cube(ThalesNano사제)를 사용했다.
초경계 유체 크로마토그래피(SFC) 분취 정제 장치는 SFC30 시스템(Waters사제)을 사용했다.
NMR 스펙트럼은 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, Bruker AV300(Bruker사제)을 사용해서 측정하여 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.
MS 스펙트럼은 ACQUITY SQD LC/MS System(Waters사제)을 사용해서 측정했다.
각 실시예에 있어서 각 약호는 이하의 의미를 갖는다.
Boc: tert-부톡시카르보닐
DMSO-d6: 중 디메틸술폭시드
TBS: tert-부틸디메틸실릴
[실시예 1]
(1)
Figure 112014107934384-pct00057
4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르 11.6g의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액에 빙냉 하에서 트리에틸아민 8.4㎖ 및 프로필아민 5.1㎖를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1.0㏖/L 염산 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 오일상의 2-(메틸티오)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르(A1) 11.7g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.61(1H,s),8.27(1H,brs),4.32(2H,q,J=7.0Hz),3.55-3.48(2H,m),2.53(3H,s),1.73-1.60(2H,m),1.37(3H,t,J=7.3Hz),0.99(3H,t,J=7.6Hz).
(2)
Figure 112014107934384-pct00058
2-(메틸티오)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르(A1) 9.0g의 N-메틸피롤리돈 88㎖ 용액에 빙냉 하에서 메타클로로퍼벤조산(70~75%wt) 10.8g을 조금씩 첨가하고, 실온에서 45분간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 메타클로로퍼벤조산(70~75%wt) 2.5g을 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물의 N-메틸피롤리돈 35㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 11.9㎖ 및 4-(2-아미노에틸)피리딘 6.3㎖를 첨가하고, 100℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 400㎖에 반응 혼합물을 부었다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 황색 고체의 4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르(A2) 9.2g을 얻었다.
(3)
Figure 112014107934384-pct00059
4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르(A2) 9.2g, 에탄올 115㎖, 테트라히드로푸란 58㎖ 및 2.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 115㎖의 혼합물을 40℃에서 4시간 교반한 후, 60℃에서 3시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 12㏖/L 염산 수용액 19.5㎖를 첨가하고(pH 5~6), 감압 하에서 유기 용매를 증류 제거했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(A3) 9.3g을 얻었다.
MS m/z (M-H): 300.3
(4)
Figure 112014107934384-pct00060
4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(A3) 1.12g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 843㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 595㎎의 N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 현탁액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 2.0㎖를 첨가하고, 40℃에서 2시간 교반했다(반응 혼합물 A).
1,3-페닐렌디아민 1.73g의 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 용액에 실온에서 상기 반응 혼합물 A를 첨가하고, 같은 온도에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체의 N-(3-아미노페닐)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(A4) 950㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 9.50(1H,brs),8.74(1H,brs),8.56-8.42(3H,m),7.37(1H,brs),7.25(2H,d,J=5.3Hz),6.98-6.88(2H,m),6.72(1H,d,J=9.2Hz),6.27(1H,d,J=9.2Hz),5.02(2H,s),3.58-3.50(2H,m),3.44-3.34(2H,m),2.88(2H,t,J=6.9Hz),1.62-1.50(2H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz).
(5)
Figure 112014107934384-pct00061
N-Boc-L-알라닌 57㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 115㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 81㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 2㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 153㎕ 및 N-(3-아미노페닐)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(A4) 98㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 98-90% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 오일상의 (S)-tert-부틸(1-옥소-1-((3-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)프로판-2-일)카르바메이트(A5) 137㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 563.4
(6)
Figure 112014107934384-pct00062
(S)-tert-부틸(1-옥소-1-((3-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)프로판-2-일)카르바메이트(A5) 137㎎의 클로로포름 2㎖ 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 2㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하여 고형물을 여과 채취하고, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 (S)-N-(3-(2-아미노프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(A6) 75㎎을 얻었다.
(7)
Figure 112014107934384-pct00063
(S)-N-(3-(2-아미노프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(A6) 23.1㎎의 N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 용액에 빙냉 하에서 트리에틸아민 28㎕ 및 아크릴산 클로라이드 6㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 아크릴산 클로라이드 2㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체의 (S)-N-(3-(2-(아크릴아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(1-1) 8.9㎎을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 8.44-8.36(3H,m),7.91(1H,s),7.36-7.24(5H,m),6.36(1H,dd,J=17.2,9.9Hz),6.24(1H,dd,J=17.2,2.6Hz),5.69(1H,dd,J=9.6,2.3Hz),4.60-4.52(1H,m),3.69(2H,t,J=6.9Hz),3.46(2H,brs),2.99(2H,t,J=7.3Hz),1.72-1.60(2H,m),1.46(3H,d,J=7.3Hz),0.99(3H,t,J=7.3Hz).
(8)
Figure 112014107934384-pct00064
(S)-N-(3-(2-아미노프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(A6) 21㎎, 4-디메틸아미노크로톤산 염산염 16㎎ 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 38㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 40㎕를 첨가하고, 50℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 95% 클로로포름/5% 메탄올)에 의해 정제하여 (S,E)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(1-2) 11㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.15(1H,brs),8.66(1H,brs),8.50-8.49(2H,m),8.35-8.32(2H,m),7.69(1H,brs),7.42-7.40(1H,m),7.22-7.19(2H,m),7.13(2H,d,J=5.3Hz),6.89-6.84(2H,m),6.02(1H,d,J=15.2Hz),5.50(1H,brs),4.75(1H,q,J=6.6Hz),3.72-3.67(2H,m),3.42(2H,s),3.03(2H,d,J=5.9Hz),2.9 1(2H,t,J=6.9Hz),2.22(6H,s),1.66-1.61(2H,m),1.44(3H,d,J=6.6Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz).
[실시예 2]
(1)
Figure 112014107934384-pct00065
US 6344465 B1에 기재된 방법에 따라 합성한 N-(3-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 302㎎, 4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(A3) 627㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 545㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 377㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 15㎖ 및 트리에틸아민 766㎕를 첨가하고, 반응 용기를 밀폐한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용해서 100℃에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸에 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 97-96% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드)페닐)피리미딘-5-카르복스아미드(A7) 186㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.89(1H,brs),8.49(2H,d,J=5.9Hz),8.35(1H,s),7.82-7.28(3H,m),7.16(2H,d,J=7.6Hz),7.00(1H,d,J=7.9Hz),6.68(1H,brs),5.35(1H,brs),3.75-3.65(2H,m),3.48-3.40(2H,m),3.36(3H,s),2.94(2H,t,J=8.9Hz),1.67-1.62(2H,m),1.00(3H,t,J=7.3Hz).
(2)
Figure 112014107934384-pct00066
4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드)페닐)피리미딘-5-카르복스아미드(A7) 186㎎의 메탄올 4㎖ 및 물 2㎖ 용액에 실온에서 탄산 칼륨 92㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 13시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 N-(3-(메틸아미노)페닐)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(A8) 141㎎을 얻었다.
MS m/z (M-H): 406.3
(3)
실시예 1(4)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(A9)~(A12)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00067
(4)
실시예 1(5)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(A13)~(A20)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00068
(5)
실시예 1(6)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(A21)~(A28)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00069
[실시예 3]
실시예 1(7) 또는 실시예 1(8)과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(1-3)~(1-12)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00070
Figure 112014107934384-pct00071
Figure 112014107934384-pct00072
[실시예 4]
(1)
Figure 112014107934384-pct00073
N-Boc-글리신 3.50g의 N,N-디메틸아세트아미드 20㎖ 용액에 실온에서 카르보닐디이미다졸 3.34g을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다(반응 혼합물 A). 1,3-페닐렌디아민 3.24g의 N,N-디메틸아세트아미드 20㎖ 용액에 실온에서 반응 혼합물 A를 적하하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일상의 tert-부틸(2-((3-아미노페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(B1) 3.20g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.98(1H,s),7.12(1H,s),7.08(1H,t,J=7.9Hz),6.68(1H,d,J=7.9Hz),6.44(1H,d,J=7.9Hz),5.22(1H,s),3.90(2H,d,J=5.9Hz),3.69(2H,brs),1.48(9H,s).
(2)
Figure 112014107934384-pct00074
4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(A3) 301㎎의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 현탁액에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 211㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 162㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 511㎕ 및 tert-부틸(2-((3-아미노페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(B1) 292㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액을 첨가하고, 같은 온도에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-93% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 오일상의 tert-부틸(2-옥소-2-((3-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)에틸)카르바메이트(B2) 437㎎을 얻었다.
MS m/z (M-H): 547.2
(3)
Figure 112014107934384-pct00075
실시예 1(6) 및 실시예 1(7)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(2-옥소-2-((3-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)에틸)카르바메이트(B2)로부터 N-(3-(2-(아크릴아미드)아세트아미드)페닐)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(2-1)를 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 8.43(2H,dd,J=4.5,1.5Hz),8.38(1H,s),7.93(1H,s),7.38-7.21(5H,m),6.33(1H,dd,J=17.1,9.8Hz),6.28(1H,dd,J=17.1,2.1Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,2.4Hz),4.08(2H,s),3.78-3.62(2H,m),3.57-3.41(2H,br),3.01(2H,t,J=7.2Hz),1.76-1.53(2H,m),0.99(3H,t,J=7.5Hz).
(4)
Figure 112014107934384-pct00076
4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(A3) 452㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 575㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 405㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 10㎖를 첨가하고, 40℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 765㎕ 및 N-Boc-1,3-프로판디아민 330㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-95% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 백색 고체의 tert-부틸(3-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(B3) 481㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 458.4
(5)
Figure 112014107934384-pct00077
tert-부틸(3-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(B3) 281㎎의 클로로포름 2㎖ 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 2㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 클로로포름으로 3회 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 85-70% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 백색 고체의 N-(3-아미노프로필)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(B4) 142㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.89(1H,brs),8.51(2H,dd,J=6.0,1.5Hz),8.09(1H,s),8.09(1H,brs),7.15(2H,d,J=6.0Hz),5.37(1H,brs),3.67(2H,q,J=6.6Hz),3.52-3.41(4H,m),2.91(4H,t,J=6.6Hz),1.74-1.59(6H,m),0.98(3H,t,J=7.5Hz).
(6)
Figure 112014107934384-pct00078
N-(3-아미노프로필)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(B4) 57㎎, N-Boc-글리신 44㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 127㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 102㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 및 트리에틸아민 46㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 95-90% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 아모르퍼스상의 tert-부틸(2-옥소-2-((3-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)아미노)에틸)카르바메이트(B5) 83㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 515.4
(7)
Figure 112014107934384-pct00079
실시예 1(6) 및 실시예 1(7)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(2-옥소-2-((3-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)아미노)에틸)카르바메이트(B5)로부터 N-(3-(2-(아크릴아미드)아세트아미드)프로필)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(2-2)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.78(1H,brs),8.49(2H,dd,J=4.3,1.7Hz),8.20(1H,s),7.30(1H,brs),7.20-7.10(4H,m),6.30(1H,dd,J=17.0,2.0Hz),6.20(1H,dd,J=17.0,10.0Hz),5.68(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),5.61(1H,brs),4.01(2H,d,J=5.9Hz),3.68(2H,q,J=6.8Hz),3.46-3.29(6H,m),2.91(2H,t,J=6.9Hz),1.75-1.59(4H,m),0.98(3H,t,J=7.6Hz).
[실시예 5]
(1)
Figure 112014107934384-pct00080
N-Boc-β-알라닌 1.00g의 N,N-디메틸아세트아미드 5㎖ 용액에 실온에서 카르보닐디이미다졸 888㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 20분 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 1,3-페닐렌디아민 1.15g의 N,N-디메틸아세트아미드 5㎖ 용액을 첨가하고, 같은 온도에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸(3-((3-아미노페닐)아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트(B6) 978㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.65(1H,s),7.14(1H,s),7.07(2H,t,J=7.9Hz),6.71(1H,d,J=7.9Hz),6.43(1H,d,J=7.9Hz),5.19(1H,s),3.70(1H,brs),3.48-3.46(2H,m),2.56(2H,t,J=5.9Hz),1.43(9H,s).
(2)
Figure 112014107934384-pct00081
N-Boc-D-알라닌을 사용하고, 실시예 5(1)과 마찬가지의 방법에 의해 아모르퍼스상의 (R)-tert-부틸(1-((3-아미노페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(B7)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.19(1H,s),7.14(1H,s),7.07(1H,t,J=7.9Hz),6.69(1H,d,J=7.9Hz),6.43(1H,d,J=7.9Hz),4.95(1H,brs),4.32-4.20(1H,m),3.69(2H,brs),1.46(9H,s),1.42(3H,d,J=6.6Hz).
(3)
Figure 112014107934384-pct00082
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)이소부티르산 203㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 211㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 149㎎의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 510㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 1,3-페닐렌디아민 260㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액을 첨가하고, 80℃에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체의 tert-부틸(1-((3-아미노페닐)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(B8) 195㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 294.2
(4)
Figure 112014107934384-pct00083
N-Boc-N-메틸-L-알라닌 1.02g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 1.92g 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 1.35g에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 15㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 2.6㎖ 및 1,3-페닐렌디아민 1.35g의 N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 용액을 첨가하고, 40℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 60%-25% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 아모르퍼스상의 (S)-tert-부틸(1-((3-아미노페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(B9) 967㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 294.2
(5)
Figure 112014107934384-pct00084
5-클로로-1,3-페닐렌디아민 1.22g, N-Boc-글리신 500㎎ 및 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄헥사플루오로인산염 1.83g의 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 용액에 실온에서 N-메틸모르폴린 628㎕를 첨가하고, 130℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 70-40% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 황색 고체의 tert-부틸(2-((3-아미노-5-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(B10) 273㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 300.1,303.1
(6)
Figure 112014107934384-pct00085
4,6-디메틸-1,3-페닐렌디아민을 사용하고, 실시예 5(5)와 마찬가지의 방법에 의해 오일상의 tert-부틸(2-((5-아미노-2,4-디메틸 페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(B11)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.83(1H,brs),7.37(1H,s),6.84(1H,s),5.17(1H,brs),3.91(2H,d,J=6.0Hz),3.54(2H,brs),2.13(3H,s),2.10(3H,s),1.48(9H,s).
(7)
Figure 112014107934384-pct00086
Journal of Organic Chemistry, 1992, vol.57, p6257-6265에 기재된 방법에 따라 합성한 N-(3-니트로페닐)에틸렌디아민 1.0g 및 4-디메틸아미노피리딘 674㎎의 아세토니트릴 10㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 3.8㎖ 및 이탄산 디-tert-부틸 4.8g을 첨가하고, 같은 온도에서 13시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 90-80% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 tert-부틸(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(3-니트로페닐)카르바메이트(B12) 1.0g을 얻었다.
(8)
Figure 112014107934384-pct00087
10% 팔라듐-탄소 500㎎의 메탄올 4㎖ 현탁액에 실온에서 tert-부틸(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(3-니트로페닐)카르바메이트(B12) 500㎎을 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 75-70% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(3-아미노페닐)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)카르바메이트(B13) 140㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 352.3
(9)
Figure 112014107934384-pct00088
Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol.48, p1107-1131에 기재된 방법에 따라 합성한 4-요오드크로톤산 tert-부틸에스테르 310㎎의 테트라히드로푸란 3㎖ 용액에 빙냉 하에서 모르폴린 200㎕ 첨가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (E)-tert-부틸4-모르폴리노-2-부테노에이트(B14) 180㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 6.85-6.80(1H,m),5.91(1H,d,J=15.9Hz),3.86-3.62(4H,m),3.10(2H,d,J=3.0Hz),2.60-2.3 5(4H,m),1.51(9H,s).
(10)
Figure 112014107934384-pct00089
(E)-tert-부틸4-모르폴리노-2-부테노에이트(B14) 179㎎에 실온에서 1.0㏖/L 염산 수용액 4㎖를 첨가하고, 가열 환류 하, 1시간 40분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하고, 클로로포름으로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 (E)-4-모르폴리노-2-부텐산(B15) 염산염 134㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 6.89-6.84(1H,m),6.18(1H,d,J=15.9Hz),3.94-3.92(4H,m),3.16-2.92(2H,m),2.58-2.44(4 H,m).
(11)
Figure 112014107934384-pct00090
N-메틸피페라진을 사용하고, 실시예 5(9) 및 실시예 5(10)과 마찬가지의 방법에 의해 (E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-부텐산(B16) 염산염을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 6.91-6.73(1H,m),6.20(1H,d,J=15.2Hz),4.00-3.00(10H,m),2.82(3H,s).
(12)
Figure 112014107934384-pct00091
2,6-디메틸피페라진을 사용하고, 실시예 5(9) 및 실시예 5(10)과 마찬가지의 방법에 의해 (E)-4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-부텐산(B17) 염산염을 얻었다.
(13)
Figure 112014107934384-pct00092
1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)피페라진을 사용하고, 실시예 5(9) 및 실시예 5(10)과 마찬가지의 방법에 의해 (E)-4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-부텐산(B18) 염산염을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 6.87-6.82(1H,m),6.24(1H,d,J=15.2Hz),4.51-3.17(14H,m).
(14)
4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(A3)를 사용하고, 실시예 4(2)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(B19)~(B25)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00093
(15)
실시예 1(6)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(B28)~(B34)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00094
(16)
Figure 112014107934384-pct00095
4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(A3)을 사용하고, 실시예 4(4)와 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(2(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)에틸)카르바메이트(B35)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 444.3
(17)
Figure 112014107934384-pct00096
tert-부틸(2-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)에틸)카르바메이트(B35)를 사용하고, 실시예 4(5)와 마찬가지의 방법에 의해 N-(2-아미노에틸)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(B40)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 344.3
(18)
Figure 112014107934384-pct00097
N-(2-아미노에틸)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(B40)를 사용하고, 실시예 4(6)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(2-옥소-2-((2-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)에틸)아미노)에틸)카르바메이트(B36) 및 tert-부틸(3-옥소-3-((2-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)에틸)아미노)프로필)카르바메이트(B37)를 얻었다.
(19)
Figure 112014107934384-pct00098
4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(A3)를 사용하고, 실시예 4(4)와 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(2-(3-(4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페녹시)에틸)카르바메이트(B38)를 얻었다.
(20)
실시예 1(6)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(B41)~(B44)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00099
[실시예 6]
실시예 1(7) 또는 실시예 1(8)과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(2-3)~(2-29)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00100
Figure 112014107934384-pct00101
Figure 112014107934384-pct00102
Figure 112014107934384-pct00103
Figure 112014107934384-pct00104
Figure 112014107934384-pct00105
[실시예 7]
(1)
Figure 112014107934384-pct00106
2-(메틸티오)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르(A1) 7.0g의 클로로포름 100㎖ 용액에 빙냉 하에서 메타클로로퍼벤조산(70~75%wt) 13.5g을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 클로로포름으로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물의 N-메틸피롤리돈 100㎖ 용액에 실온에서 4-아미노벤즈아미드 5.3g 및 (1S)-(＋)-10-캠퍼술폰산 19.1g을 첨가하고, 110℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조하여 백색 고체의 에틸2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(C1) 8.1g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 344.2
(2)
Figure 112014107934384-pct00107
에틸2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(C1) 8.0g의 테트라히드로푸란 240㎖ 및 메탄올 240㎖ 용액에 실온에서 물 40㎖ 및 5.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 48㎖를 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, pH 2가 될 때까지 12㏖/L 염산 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음물 2000㎖에 부었다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(C2) 4.0g을 얻었다.
(3)
Figure 112014107934384-pct00108
2-(메틸티오)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르(A1) 11.7g의 N-메틸피롤리돈 90㎖ 용액에 빙냉 하에서 메타클로로퍼벤조산(70~75%wt) 20.8g을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 23.9㎖ 및 10% 암모니아 수용액 60.0㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물 400㎖에 부었다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 에틸2-아미노-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(C3) 8.0g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 225.1
(4)
Figure 112014107934384-pct00109
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 1.14g 및 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 1.45g의 1,4-디옥산 150㎖ 용액에 실온에서 에틸2-아미노-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(C3) 5.61g, 4-브로모벤조니트릴 6.83g 및 탄산 세슘 24.40g을 첨가하고, 질소 분위기 하, 100℃에서 11시간 30분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 1.0㏖/L 염산 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 1.0㏖/L 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하고, 에틸2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(C4) 2.68g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 326.1
(5)
Figure 112014107934384-pct00110
에틸2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(C4) 0.90g의 에탄올 10㎖ 및 테트라히드로푸란 5㎖ 용액에 실온에서 2.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 2.8㎖를 첨가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 산성이 될 때까지 1.0㏖/L 염산 수용액을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(C5) 738㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 298.2
(6)
Figure 112014107934384-pct00111
에틸2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(C4) 800㎎의 테트라히드로푸란 25㎖ 및 메탄올 25㎖ 용액에 실온에서 물 2㎖ 및 4.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 8㎖를 첨가하고, 55℃에서 1시간 20분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 35% 과산화수소수 8㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 45분간 교반했다. 반응 혼합물에 중화할 때까지 3.0㏖/L 염산 수용액을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하고, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(C2) 500㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 316.2
(7)
Figure 112014107934384-pct00112
2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(C2) 400㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 970㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 780㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 430㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 1,3-페닐렌디아민 418㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 95% 아세트산 에틸/5% 메탄올)에 의해 정제하여 담황색 고체의 N-(3-아미노페닐)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(C6) 272㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 406.2
(8)
Figure 112014107934384-pct00113
N-(3-아미노페닐)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(C6) 272㎎, N-Boc-N-메틸-L-알라닌 164㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 515㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 411㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 228㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 98-95% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 백색 고체의 (S)-tert-부틸(1-((3-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(C7) 339㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 591.3
(9)
Figure 112014107934384-pct00114
2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(C5) 297㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 383㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 270㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 7.5㎖를 첨가하고, 50℃에서 1시간 20분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 697㎕ 및 (S)-tert-부틸(1-((3-아미노페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(B9) 323㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 50℃에서 1시간 30분 더 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 40-10% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸(1-((3-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(C8) 325㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 573.3
(10)
Figure 112014107934384-pct00115
(S)-tert-부틸(1-((3-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(C8) 173㎎의 에탄올 4㎖ 및 디메틸술폭시드 2㎖ 용액에 실온에서 2.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 0.45㎖ 및 35% 과산화수소수 87㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 15㎖를 첨가했다. 고형물을 여과 채취하고, 물 및 아세트산 에틸에서 순차 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 (S)-tert-부틸(1-((3-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(C7) 102㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 591.3
(11)
Figure 112014107934384-pct00116
2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(C2) 및 (S)-tert-부틸(1-((3-아미노페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(B9)를 사용하고, 실시예 7(9)와 마찬가지의 방법에 의해 백색 고체의 (S)-tert-부틸(1-((3-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(C7)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 591.3
(12)
Figure 112014107934384-pct00117
(S)-tert-부틸(1-((3-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(C7)를 사용하고, 실시예 1(6) 및 실시예 1(8)과 마찬가지의 방법에 의해 백색 고체의 (S,E)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(3-1)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 10.02(1H,s),9.95(1H,s),9.88(1H,s),8.83(1H,brs),8.72(1H,s),8.08(1H,s),7.90(2H,d,J=8.6Hz),7.86-7.78(3H,m),7.36-7.14(4H,m),6.70-6.52(2H,m),5.14-5.06(1H,m),3.52-3.42(2H,m),3.08-3.02(5H,m),2.15(6H,s),1.72-1.58(2H,m),1.36(3H,d,J=6.6Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz).
[실시예 8]
(1)
Figure 112014107934384-pct00118
N-Boc-N-메틸-L-알라닌 200㎎과 2-아미노벤질아민 240㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 755㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물603㎎의 N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 355㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 9시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 75-50% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 (S)-tert-부틸(1-((2-아미노벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(C9) 47㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 308.2
(2)
Figure 112014107934384-pct00119
1,2-페닐렌디아민을 사용하고, 실시예 8(1)과 마찬가지의 방법에 의해 (S)-tert-부틸(1-((2-아미노페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(C10)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 294.2
(3)
Figure 112014107934384-pct00120
N-Boc-에탄올아민 477㎎의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액에 빙냉 하에서 수소화나트륨 118㎎(60wt%)을 첨가하고, 질소 분위기 하, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 2-니트로벤질브로마이드 500㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 실온에서 4시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 80-70% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 tert-부틸(2-((2-니트로벤질)옥시)에틸)카르바메이트(C11) 154㎎로 얻었다.
(4)
Figure 112014107934384-pct00121
tert-부틸(2-((2-니트로벤질)옥시)에틸)카르바메이트(C11) 154㎎의 에탄올 5㎖ 및 물 1㎖ 용액에 실온에서 철분 174㎎ 및 염화암모니아 167㎎을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 75% 헥산/25% 아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 tert-부틸(2-((2-아미노벤질)옥시)에틸)카르바메이트(C12) 60㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 267.2
(5)
Figure 112014107934384-pct00122
트리플루오로피루브산 메틸 500㎎ 및 3-니트로아닐린 442㎎의 염화메틸렌 32㎖ 용액에 실온에서 사염화티탄 350㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 1.35g을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 염화메틸렌을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-20% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 메틸3,3,3-트리플루오로-2-((3-니트로페닐)아미노)프로파노에이트(C13) 391㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.13(1H,dt),7.81(1H,t),7.59(1H,t),7.28-7.23(1H,m),3.78(3H,s).
(6)
Figure 112014107934384-pct00123
메틸3,3,3-트리플루오로-2-((3-니트로페닐)아미노)프로파노에이트(C13) 297㎎의 에탄올 10㎖ 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 121㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-50% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 3,3,3-트리플루오로-2-((3-니트로페닐)아미노)프로판-1-올(C14) 197㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.65(1H,dd),7.55(1H,t),7.35(1H,t),7.01(1H,dd),4.16-3.90(3H,m).
(7)
Figure 112014107934384-pct00124
3,3,3-트리플루오로-2-((3-니트로페닐)아미노)프로판-1-올(C14) 171㎎, 프탈이미드 201㎎ 및 트리페닐포스핀 305㎎의 테트라히드로푸란 7㎖ 용액에 빙냉 하에서 40% 아조디카르복실산 디에틸-톨루엔 용액 526㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-70% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 2-(3,3,3-트리플루오로-2-((3-니트로페닐)아미노)프로필)이소인돌린-1,3-디온(C15) 209㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.90-7.69(4H,m),7.50(1H,dd),7.43(1H,t),7.22(1H,t),6.90(1H,dd),4.50-4.35(1H,m),4 .19-4.00(2H,m).
(8)
Figure 112014107934384-pct00125
2-(3,3,3-트리플루오로-2-((3-니트로페닐)아미노)프로필)이소인돌린-1,3-디온(C15) 209㎎의 에탄올 3㎖ 및 테트라히드로푸란 3㎖ 용액에 히드라진 1수화물 132㎕를 실온에서 첨가하고, 같은 온도에서 19시간 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 3,3,3-트리플루오로-N2-(3-니트로페닐)프로판-1,2-디아민(C16) 106㎎을 얻었다.
(9)
Figure 112014107934384-pct00126
3,3,3-트리플루오로-N2-(3-니트로페닐)프로판-1,2-디아민(C16) 106㎎의 테트라히드로푸란 4㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 90㎕ 및 이탄산 디-tert-부틸 140㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(3,3,3-트리플루오로-2-((3-니트로페닐)아미노)프로필)카르바메이트(C17) 202㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.63(1H,dd),7.50(1H,t),7.32(1H,t),6.96(1H,dd),4.98-4.76(1H,m),3.68-3.44(2H,m),1 .55(9H,s).
(10)
Figure 112014107934384-pct00127
10% 팔라듐-탄소 50㎎ 및 포름산 암모늄 135㎎에 실온에서 tert-부틸(3,3,3-트리플루오로-2-((3-니트로페닐)아미노)프로필)카르바메이트(C17) 100㎎의 메탄올 2㎖ 용액을 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(2-((3-아미노페닐)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로필)카르바메이트(C18) 45㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 320.1
(11)
Figure 112014107934384-pct00128
N-Boc-글리신 571㎎의 테트라히드로푸란 16㎖ 용액에 빙냉 하에서 클로로포름산 이소부틸 428㎕ 및 N-메틸모르폴린 358㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 4-니트로-1,2-페닐렌디아민 500㎎을 첨가하고, 실온에서 3시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 16㎖를 첨가하고, 70℃에서 3시간 30분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸((6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트(C19) 782㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 293.1
(12)
Figure 112014107934384-pct00129
10% 팔라듐-탄소 50㎎ 및 포름산 암모늄 228㎎에 실온에서 tert-부틸((6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트(C19) 106㎎의 메탄올 4㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 30분 교반했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸((6-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트(C20) 100㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 263.2
(13)
Figure 112014107934384-pct00130
1-Boc-3-피페리디논 256㎎ 및 3-니트로아닐린 190㎎의 염화메틸렌 7㎖ 용액에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 438㎎ 및 아세트산 80㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-50% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸3-((3-니트로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(C21) 229㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 322.1
(14)
Figure 112014107934384-pct00131
10% 팔라듐-탄소 100㎎에 실온에서 tert-부틸3-((3-니트로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(C21) 229㎎의 테트라히드로푸란 10㎖ 및 메탄올 4㎖ 용액을 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(C22) 211㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 292.2
(15)
Figure 112014107934384-pct00132
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디논 220㎎ 및 3-니트로아닐린 164㎎의 염화메틸렌 3㎖ 용액에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 375㎎ 및 아세트산 67㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-50% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸3-((3-니트로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(C23) 210㎎을 얻었다.
(16)
Figure 112014107934384-pct00133
10% 팔라듐-탄소 100㎎에 실온에서 tert-부틸3-((3-니트로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(C23) 210㎎의 테트라히드로푸란 10㎖ 및 메탄올 10㎖ 용액을 첨가하고, 수소 분위기 하, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸3-((3-아미노페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(C24) 231㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 278.2
(17)
Figure 112014107934384-pct00134
N-Boc-헥사히드로-1H-아제핀-4-온 141㎎ 및 3-니트로아닐린 91㎎의 염화메틸렌 3㎖ 용액에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 210㎎ 및 아세트산 38㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-30% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸4-((3-니트로페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트(C25) 157㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 336.2
(18)
Figure 112014107934384-pct00135
10% 팔라듐-탄소 30㎎에 실온에서 tert-부틸4-((3-니트로페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트(C25) 78㎎의 테트라히드로푸란 2㎖ 및 메탄올 2㎖ 용액을 첨가하고, 수소 분위기 하, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸4-((3-아미노페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트(C26) 64㎎을 얻었다.
(19)
Figure 112014107934384-pct00136
1-Boc-헥사히드로-1,4-디아제핀 150㎎, 3-브로모니트로벤젠 125㎎ 및 탄산 세슘 507㎎의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에 실온에서 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(Ⅱ) 26㎎을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-70% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸4-(3-니트로페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(C27) 15㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 322.1
(20)
Figure 112014107934384-pct00137
10% 팔라듐-탄소 10㎎에 실온에서 tert-부틸4-(3-니트로페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(C27) 15㎎의 테트라히드로푸란 2㎖ 및 메탄올 2㎖ 용액을 첨가하고, 수소 분위기 하, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸4-(3-아미노페닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(C28) 12㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 292.2
(21)
Figure 112014107934384-pct00138
아연 962㎎의 테트라히드로푸란 25㎖ 현탁액에 실온에서 트리메틸실릴클로라이드 1방울 및 브로모디플루오로아세트산 에틸 2.2㎖를 첨가하고, 가열 환류 하, 5분간 교반했다. 반응 혼합물에 3-니트로벤즈알데히드 695㎎을 첨가하고, 가열 환류 하, 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 1.0㏖/L 염산 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 1.0㏖/L 염산 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-60% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 에틸2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(3-니트로페닐)프로파노에이트(C29) 1.02g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.37-8.34(1H,brs),8.28-8.24(1H,m),7.84-7.78(1H,m),7.60(1H,t),5.38-5.27(1H,m),7. 36(2H,q),1.34(3H,t).
(22)
Figure 112014107934384-pct00139
에틸2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(3-니트로페닐)프로파노에이트(C29) 1.02g의 염화메틸렌 22㎖ 용액에 빙냉 하에서 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 1.6㎖를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 1.0㏖/L 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 에틸2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로파노에이트(C30) 1.19g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.36(2H,m),7.81-7.77(1H,m),7.69-7.62(1H,m),6.05-5.82(1H,m),4.41(2H,q),1.38(3H,t).
(23)
Figure 112014107934384-pct00140
에틸2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로파노에이트(C30) 1.19g의 에탄올 43㎖ 용액에 빙냉 하에서 수소화붕소나트륨 811㎎을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 1.0㏖/L 염산 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-40% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로판-1-올(C31) 829㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.36-8.28(2H,m),7.82-7.77(1H,m),7.64(1H,t),5.98-5.74(1H,m),4.19-3.84(2H,m).
(24)
Figure 112014107934384-pct00141
2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로판-1-올(C31) 500㎎, 무수 황산 나트륨 500㎎ 및 피리딘 256㎕의 염화메틸렌 20㎖ 현탁액에 빙냉 하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 521㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액 및 염화메틸렌을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로필트리플루오로메탄술포네이트(C32) 709㎎을 얻었다.
(25)
Figure 112014107934384-pct00142
2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로필트리플루오로메탄술포네이트(C32) 709㎎ 및 칼륨프탈이미드 1.07g에 실온에서 N-메틸피롤리돈 4㎖를 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-30% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 2-(2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온(C33) 531㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.37-8.27(2H,m),7.95-7.75(5H,m),7.63(1H,t),5.98-5.62(1H,m),4.41-4.26(2H,m).
(26)
Figure 112014107934384-pct00143
2-(2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온(C33) 531㎎의 에탄올 4㎖ 및 테트라히드로푸란 4㎖ 용액에 실온에서 히드라진 1수화물 349㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 18시간 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로판-1-아민(C34) 224㎎을 얻었다.
(27)
Figure 112014107934384-pct00144
2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로판-1-아민(C34) 224㎎의 테트라히드로푸란 5㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 200㎕ 및 이탄산 디-tert-부틸313㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-50% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로필)카르바메이트(C35) 182㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.33-8.27(2H,m),7.79(1H,d),7.63(1H,t),5.78-5.54(1H,m),3.96-3.58(2H,m),1.47(9H,s).
(28)
Figure 112014107934384-pct00145
10% 팔라듐-탄소 40㎎에 실온에서 tert-부틸(2,2,3-트리플루오로-3-(3-니트로페닐)프로필)카르바메이트(C35) 80㎎의 테트라히드로푸란 5㎖ 및 메탄올 5㎖ 용액을 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(3-(3-아미노페닐)-2,2,3-트리플루오로프로필)카르바메이트(C36) 88㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 305.1
(29)
Figure 112014107934384-pct00146
tert-부틸(2-아미노-2-메틸프로필)카르바메이트 50㎎ 및 3-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로피온알데히드 60㎎의 염화메틸렌 3㎖ 용액에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 83㎎ 및 아세트산 15㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-((3-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로필)아미노)-2-메틸프로필)카르바메이트(C37) 93㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 380.3
(30)
Figure 112014107934384-pct00147
10% 팔라듐-탄소 50㎎에 실온에서 tert-부틸(2-((3-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로필)아미노)-2-메틸프로필)카르바메이트(C37) 93㎎의 메탄올 5㎖ 용액을 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 30분 교반했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(2-((3-아미노프로필)아미노)-2-메틸프로필)카르바메이트(C38) 56㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.06(2H,d),2.80(2H,t),2.60(2H,t),1.68-1.55(2H,m),1.06(6H,s).
(31)
Figure 112014107934384-pct00148
N-(tert-부톡시카르보닐)-1,2-시클로헥산디아민 200㎎ 및 3-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로피온알데히드 65㎎의 염화메틸렌 4㎖ 용액에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 133㎎ 및 아세트산 18㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 5시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-((3-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로필)아미노)시클로헥실)카르바메이트(C39) 137㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 406.3
(32)
Figure 112014107934384-pct00149
10% 팔라듐-탄소 50㎎에 실온에서 tert-부틸(2-((3-((벤질옥시카르보닐)아미노)프로필)아미노)시클로헥실)카르바메이트(C39) 137㎎의 메탄올 5㎖ 용액을 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 4시간 교반했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(2-((3-아미노프로필)아미노)시클로헥실)카르바메이트(C40) 101㎎을 얻었다.
(33)
Figure 112014107934384-pct00150
2-플루오로니트로벤젠 197㎎ 및 탄산 칼륨 193㎎의 아세토니트릴 4㎖ 현탁액에 실온에서 1,3-시클로헥산디아민 480㎎을 첨가하고, 가열 환류 하, 10시간 30분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-80% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 N1-(2-니트로페닐)시클로헥산-1,3-디아민(C41) 162㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 236.1
(34)
Figure 112014107934384-pct00151
2-클로로-3-니트로피리딘 92㎎, tert-부틸(3-아미노프로필)카르바메이트 102㎎ 및 탄산 칼륨 161㎎에 실온에서 아세토니트릴 1.2㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(3-((3-니트로피리딘-2-일)아미노)프로필)카르바메이트(C42) 186㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 297.2
(35)
Figure 112014107934384-pct00152
tert-부틸(3-((3-니트로피리딘-2-일)아미노)프로필)카르바메이트(C42) 53㎎에 실온에서 4.0㏖/L 염산-디옥산 용액 2㎖ 및 물 100㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 용매를 상층액분리에서 제거후, 감압 하에서 건조시켜 N1-(3-니트로피리딘-2-일)프로판-1,3-디아민(C43) 염산염 113㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 197.1
(36)
실시예 1(4) 또는 실시예 7(9)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(C44)~(C46)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00153
(37)
중간체(C45) 및 (C46)를 사용하고, 실시예 7(10)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(C47) 및 (C48)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00154
(38)
중간체(C44)를 사용하고, 실시예 1(5)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(C49) 및 (C50)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00155
(39)
실시예 1(6)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(C51)~(C55)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00156
(40)
실시예 7(7)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(C56) 및 (C57)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00157
(41)
실시예 7(11)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(C58)~(C76)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00158
Figure 112014107934384-pct00159
Figure 112014107934384-pct00160
(42)
실시예 1(6)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(C77)~(C92)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00161
Figure 112014107934384-pct00162
(43)
중간체(C72)~(C74)를 사용하고, 실시예 8(10)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(C93)~(C95)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00163
[실시예 9]
실시예 7과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(3-2)~(3-31)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00164
Figure 112014107934384-pct00165
Figure 112014107934384-pct00166
Figure 112014107934384-pct00167
Figure 112014107934384-pct00168
[실시예 10]
Figure 112014107934384-pct00169
(S,E)-N-(3-(2-(4-브로모-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(3-7) 100㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액에 실온에서 피페라진 135㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 40분 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 85% 아세트산 에틸/15% 메탄올)에 의해 정제하여 백색 고체의 (S,E)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-N-(3-(2-(N-메틸-4-(피페라진-1-일)-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(4-1) 57㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ: 8.45(1H,s),7.84-7.76(5H,m),7.45(1H,d,J=7.9Hz),7.32-7.23(2H,m),6.95(1H,dt,J=15.2,6.3Hz),6.47(1H,d,J=15.2Hz),5.28(1H,q,J=7.3Hz),3.50(2H,t,J=7.3Hz),3.18(2H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),2.90-2.85(4H,m),2.48(4H,brs),1.78-1.66(2H,m),1.43(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,t,J=7.3Hz).
[실시예 11]
실시예 10과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(4-2)~(4-15)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00170
Figure 112014107934384-pct00171
Figure 112014107934384-pct00172
[실시예 12]
(1)
Figure 112014107934384-pct00173
2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(C5) 328㎎, N-Boc-1,3-프로판디아민 289㎕, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 846㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 676㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 및 트리에틸아민 306㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 50-30% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 백색 고체의 tert-부틸(3-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(D1) 224㎎을 얻었다.
(2)
Figure 112014107934384-pct00174
tert-부틸(3-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(D1) 220㎎의 에탄올 4㎖ 및 디메틸술폭시드 4㎖ 용액에 실온에서 1.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 2.4㎖ 및 35% 과산화수소수 750㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 tert-부틸(3-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(D2) 195㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 472.3
(3)
Figure 112014107934384-pct00175
tert-부틸(3-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(D2) 190㎎의 클로로포름 8㎖ 및 메탄올 2㎖ 현탁액에 실온에서 트리플루오로아세트산 1㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 N-(3-아미노프로필)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(D3)트리플루오로아세트산염 280㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 372.3
(4)
Figure 112014107934384-pct00176
N-(3-아미노프로필)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(D3) 트리플루오로아세트산염 100㎎, N-Boc-N-메틸-L-알라닌 47㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 128㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 102㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 및 트리에틸아민 116㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 (S)-tert-부틸(1-((3-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(D4) 103㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 557.3
(5)
Figure 112014107934384-pct00177
(S)-tert-부틸(1-((3-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(D4)를 사용하고, 실시예 1(6) 및 실시예 1(8)과 마찬가지의 방법에 의해 백색 고체의 (S,E)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)프로필)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(5-1)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 9.76(1H,s),9.05(1H,brs),8.50(1H,s),8.28(1H,brs),7.88-7.78(6H,m),7.15(1H,s),6.66-6.50(2H,m),4.99(1H,d,J=6.6Hz),3.46-3.39(2H,m),3.25-2.75(10H,m),2.14(6H,s),1.66-1.61(4H,m),1.30-1.22(2H,m),0.96(3H,t,J=7.6Hz).
[실시예 13]
(1)
중간체(D3)를 사용하고, 실시예 12(4)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(D5) 및 (D6)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00178
(2)
중간체(D4)~(D6)를 사용하고, 실시예 1(6)~(8)과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(5-2)~(5-5)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00179
[실시예 14]
(1)
Figure 112014107934384-pct00180
(S)-tert-부틸(1-((3-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(C8) 325㎎의 1,4-디옥산 6㎖ 현탁액에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4-디옥산 용액 6㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 4시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여 (S)-2-((4-시아노페닐)아미노)-N-(3-(2-(메틸아미노)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E1) 2염산염 302㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 473.2
(2)
Figure 112014107934384-pct00181
(S)-2-((4-시아노페닐)아미노)-N-(3-(2-(메틸아미노)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E1) 2염산염 58㎎, 4-디메틸아미노크로톤산 염산염 33㎎ 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 38㎎의 N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 174㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조했다. 얻어진 고형물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 98-88% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 백색 고체의 (S,E)-2-((4-시아노페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(6-1) 41㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.84(1H,s),8.79(1H,brs),8.38(1H,s),7.85(2H,s),7.79(2H,d,J=8.6Hz),7.59(2H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,s),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.30-7.24(1H,m),7.15(1H,d,J=7.9Hz),6.99(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.44(1H,d,J=15.2Hz),5.30(1H,q,J=6.9Hz),3.52-3.42(2H,m),3.11(2H,d,J=4.6Hz),3.03(3H,s),2.27(6H,s),1.76-1.66(2H,m),1.43(3H,d,J=7.3Hz),1.02(3H,t,J=6.9Hz).
[실시예 15]
(1)
Figure 112014107934384-pct00182
tert-부틸(2-((3-아미노페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(B1) 및 2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(C5)을 사용하고, 실시예 12(1)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(2-((3-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(D8)를 얻었다.
(2)
Figure 112014107934384-pct00183
tert-부틸(2-((3-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(D8)를 사용하고, 실시예 1(6) 및 실시예 1(7)과 마찬가지의 방법에 의해 백색 고체의 N-(3-(2-(아크릴아미드)아세트아미드)페닐)-2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(6-2)를 얻었다.
MS m/z [M+H]:499.3
[실시예 16]
(1)
중간체(C3)를 사용하고, 실시예 7(4)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(E2)를 얻었다.
중간체(A1)를 사용하고, 실시예 7(1)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(E3)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00184
(2)
중간체(E2) 및 (E3)를 사용하고, 실시예 7(5)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(E27) 및 (E28)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00185
(3)
중간체(E27) 및 (E28)를 사용하고, 실시예 7(9)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(E29) 및 (E30)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00186
(4)
Figure 112014107934384-pct00187
(S)-tert-부틸(1-((3-(2-((3-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E29)를 사용하고, 실시예 14(1) 및 실시예 14(2)와 마찬가지의 방법에 의해 백색 고체의 (S,E)-2-((3-시아노페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(6-3)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 10.03(1H,s),10.00(1H,s),9.95(1H,s),8.86(1H,brs),8.73(1H,s),8.47(1H,s),8.08(1H,s),7.95(1H,d,J=7.9Hz),7.50(1H,t,J=7.9Hz),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.36-7.20(3H,m),6.68-6.54(2H,m),5.14-5.06(1H,m),3.46(2H,q,J=6.6Hz),3.05(5H,brs),2.15(6H,s),1.70-1.58(2H,m),1.36(3H,d,J=7.3Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz).
[실시예 17]
Figure 112014107934384-pct00188
(S)-tert-부틸(1-((3-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E30)를 사용하고, 실시예 14(1) 및 실시예 14(2)와 마찬가지의 방법에 의해 백색 고체의 (S,E)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(6-4)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.86(1H,s),8.76(1H,brs),8.37(1H,s),7.97(1H,s),7.84-7.78(2H,m),7.47(1H,s),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.28-7.10(4H,m),6.98(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.75-6.68(1H,m),6.43(1H,d,J=15.2Hz),5.30(1H,q,J=7.0Hz),3.52-3.44(2H,m),3.10(2H,d,J=4.6Hz),3.03(3H,s),2.26(6H,s),1.74-1.64(2H,m),1.42(3H,d,J=6.6Hz),1.01(3H,t,J=7.6Hz).
[실시예 18]
(1)
Figure 112014107934384-pct00189
6-브로모이소퀴놀린을 사용하고, 실시예 7(4)와 마찬가지의 방법에 의해 에틸2-((이소퀴놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(E4)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 352.2
(2)
Figure 112014107934384-pct00190
에틸2-((이소퀴놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(E4)를 사용하고, 실시예 7(5)와 마찬가지의 방법에 의해 2-((이소퀴놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(E31)을 얻었다.
MS m/z (M+H): 324.2
(3)
Figure 112014107934384-pct00191
2-((이소퀴놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(E31)을 사용하고, 실시예 12(1)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(3-(2-((이소퀴놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(E32)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 480.3
(4)
Figure 112014107934384-pct00192
tert-부틸(3-(2-((이소퀴놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(E32)를 사용하고, 실시예 12(3)과 마찬가지의 방법에 의해 N-(3-아미노프로필)-2-((이소퀴놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E33)를 얻었다.
(5)
실시예 12(4)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(E34)~(E38)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00193
(6)
실시예 1 또는 실시예 14와 마찬가지의 방법에 의해 화합물(6-5)~(6-9)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00194
[실시예 19]
(1)
Figure 112014107934384-pct00195
6-브로모프탈라진을 사용하고, 실시예 7(4)와 마찬가지의 방법에 의해 에틸2-((프탈라진-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(E5)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 353.2
(2)
Figure 112014107934384-pct00196
에틸2-((프탈라진-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(E5)를 사용하고, 실시예 7(5)와 마찬가지의 방법에 의해 2-((프탈라진-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(E39)을 얻었다.
MS m/z (M+H): 325.2
(3)
Figure 112014107934384-pct00197
2-((프탈라진-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(E39)을 사용하고, 실시예 12(1)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸-(3-(2-((프탈라진-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(E40)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 481.3
(4)
Figure 112014107934384-pct00198
tert-부틸-(3-(2-((프탈라진-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(E40)를 사용하고, 실시예 12(3)과 마찬가지의 방법에 의해 N-(3-아미노프로필)-(2-((프탈라진-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E41)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 381.3
(5)
Figure 112014107934384-pct00199
N-(3-아미노프로필)-(2-((프탈라진-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E41)를 사용하고, 실시예 12(4)와 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸메틸(2-옥소-2-((3-(2-((프탈라진-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)아미노)에틸)카르바메이트(E42)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 552.3
(6)
Figure 112014107934384-pct00200
tert-부틸메틸(2-옥소-2-((3-(2-((프탈라진-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)아미노)에틸)카르바메이트(E42)를 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해 N-(3-(2-(N-메틸아크릴아미드)아세트아미드)프로필)-2-((프탈라진-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(6-10A)를 얻었다.
MS m/z [M+H]:506.3
[실시예 20]
(1)
Figure 112014107934384-pct00201
6-브로모신놀린을 사용하고, 실시예 7(4)와 마찬가지의 방법에 의해 에틸2-((신놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(E6)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 353.2
(2)
Figure 112014107934384-pct00202
에틸2-((신놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(E6)를 사용하고, 실시예 7(5)와 마찬가지의 방법에 의해 2-((신놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(E43)을 얻었다.
(3)
Figure 112014107934384-pct00203
2-((신놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(E43)을 사용하고, 실시예 12(1)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(3-(2-((신놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(E44)를 얻었다.
(4)
Figure 112014107934384-pct00204
tert-부틸(3-(2-((신놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(E44)를 사용하고, 실시예 12(3)과 마찬가지의 방법에 의해 N-(3-아미노프로필)-2-((신놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E45)를 얻었다.
(5)
Figure 112014107934384-pct00205
N-(3-아미노프로필)-2-((신놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E45)를 사용하고, 실시예 12(4)와 마찬가지의 방법에 의해 (S)-tert-부틸(1-((3-(2-((신놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E46)를 얻었다.
(6)
Figure 112014107934384-pct00206
2-((신놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(E43)을 사용하고, 실시예 7(9)와 마찬가지의 방법에 의해 (S)-tert-부틸(1-((3-(2-((신놀린-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E47)를 얻었다.
(7)
중간체(E46) 및 (E47)를 사용하고, 실시예 1 또는 실시예 14와 마찬가지의 방법에 의해 화합물(6-10B) 및 (6-11)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00207
[실시예 21]
(1)
Figure 112014107934384-pct00208
에틸2-아미노-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(C3) 5.00g 및 피리딘 2.2㎖의 N,N-디메틸포름아미드 45㎖ 용액에 빙냉 하에서 클로로포름산 페닐 3.1㎖를 적하하고, 같은 온도에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 피리딘 1.0㎖ 및 클로로포름산 페닐 1.5㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 고형물을 여과 채취하고, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 에틸2-((페녹시카르보닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(E7) 2.89g을 얻었다.
MS m/z [M+H]:345.2
(2)
Figure 112014107934384-pct00209
에틸2-((페녹시카르보닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(E7) 2.89g 및 4-아미노피리딘 3.16g에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 30㎖를 첨가하고, 70℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 300㎖에 부었다. 고형물을 여과 채취하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 아세트산 에틸)에 의해 정제하여 백색 고체의 에틸4-(프로필아미노)-2-(3-(피리딘-4-일)우레이드)피리미딘-5-카르복실레이트(E8) 830㎎을 얻었다.
MS m/z [M+H]:345.2
(3)
Figure 112014107934384-pct00210
에틸4-(프로필아미노)-2-(3-(피리딘-4-일)우레이드)피리미딘-5-카르복실레이트(E8)를 사용하고, 실시예 7(5)와 마찬가지의 방법에 의해 4-(프로필아미노)-2-(3-(피리딘-4-일)우레이드)피리미딘-5-카르복실산(E48)을 얻었다.
MS m/z (M+H): 317.2
(4)
Figure 112014107934384-pct00211
4-(프로필아미노)-2-(3-(피리딘-4-일)우레이드)피리미딘-5-카르복실산(E48)을 사용하고, 실시예 12(1)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(3-(4-(프로필아미노)-2-(3-(피리딘-4-일)우레이드)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(E49)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 473.3
(5)
Figure 112014107934384-pct00212
tert-부틸(3-(4-(프로필아미노)-2-(3-(피리딘-4-일)우레이드)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)카르바메이트(E49)를 사용하고, 실시예 12(3)과 마찬가지의 방법에 의해 N-(3-아미노프로필)-4-(프로필아미노)-2-(3-(피리딘-4-일)우레이드)피리미딘-5-카르복스아미드(E50)를 얻었다.
(6)
Figure 112014107934384-pct00213
N-(3-아미노프로필)-4-(프로필아미노)-2-(3-(피리딘-4-일)우레이드)피리미딘-5-카르복스아미드(E50)를 사용하고, 실시예 12(4)와 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸메틸(2-옥소-2-((3-(4-(프로필아미노)-2-(3-(피리딘-4-일)우레이드)피리미딘-5-카르복스아미드)프로필)아미노)에틸)카르바메이트(E51)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 544.3
(7)
Figure 112014107934384-pct00214
4-(프로필아미노)-2-(3-(피리딘-4-일)우레이드)피리미딘-5-카르복실산(E48)을 사용하고, 실시예 7(9)와 마찬가지의 방법에 의해 (S)-tert-부틸메틸(1-옥소-1-((3-(4-(프로필아미노)-2-(3-(피리딘-4-일)우레이드)피리미딘-5-카르복스아미드)페닐)아미노)프로판-2-일)카르바메이트(E52)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 592.3
(8)
실시예 1 또는 실시예 14와 마찬가지의 방법에 의해 화합물(6-12)~(6-15)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00215
[실시예 23]
(1)
Figure 112014107934384-pct00216
4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산(A3) 90㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 63㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 45㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 153㎕ 및 1-벤질-3-아미노피롤리딘 53㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조했다. 얻어진 고형물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E9) 117㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 460.3
(2)
Figure 112014107934384-pct00217
10% 팔라듐-탄소 12㎎의 메탄올 1㎖ 현탁액에 실온에서 포름산 암모늄 64㎎ 및 N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E9) 117㎎의 메탄올 4㎖ 용액을 첨가하고, 가열 환류 하, 5시간 30분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 메탄올을 첨가했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드(E10) 85㎎을 얻었다.
(3)
Figure 112014107934384-pct00218
4-아미노-1-벤질피페라진을 사용하고, 실시예 23(1)과 마찬가지의 방법에 의해 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E11)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 474.4
(4)
Figure 112014107934384-pct00219
N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E11)를 사용하고, 실시예 23(2)와 마찬가지의 방법에 의해 N-(피페리딘-4-일)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E12)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 384.3
(5)
중간체(E10) 및 (E12)를 사용하고, 실시예 12(4)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(E53) 및 (E54)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00220
(6)
실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(6-16)~(6-19)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00221
[실시예 24]
(1)
Figure 112014107934384-pct00222
수소화리튬알루미늄 160㎎의 테트라히드로푸란 14㎖ 현탁액에 빙냉 하에서 2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산 에틸(E3) 450㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 수소화리튬알루미늄 80㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 아세트산 에틸 및 로셸염 수용액을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 30분 교반했다. 불용물을 세라이트 여과 제거했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-90% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 (2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)메탄올(E13) 212㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 277.2
(2)
Figure 112014107934384-pct00223
(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)메탄올(E13) 26㎎의 클로로포름 2㎖ 용액에 실온에서 이산화망간 41㎎을 첨가하고, 50℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 70-40% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르발데히드(E14) 26㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 275.1
(3)
Figure 112014107934384-pct00224
N-Boc-N-메틸-L-알라닌 561㎎의 테트라히드로푸란 14㎖ 용액에 빙냉 하에서 클로로포름산 이소부틸 362㎕ 및 N-메틸모르폴린 303㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 3-벤질옥시아닐린 500㎎을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-70% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸(1-((3-(벤질옥시)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E15) 903㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 385.2
(4)
Figure 112014107934384-pct00225
10% 팔라듐-탄소 100㎎에 실온에서 (S)-tert-부틸(1-((3-(벤질옥시)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E15) 166㎎의 메탄올 4㎖ 및 테트라히드로푸란 2㎖ 용액을 첨가하고, 수소 분위기 하, 같은 온도에서 5시간 30분 교반했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (S)-tert-부틸(1-((3-히드록시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E16) 136㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 295.2
(5)
Figure 112014107934384-pct00226
(S)-tert-부틸(1-((3-히드록시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E16) 68㎎, (2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)메탄올(E13) 50㎎ 및 트리페닐포스핀 52㎎의 테트라히드로푸란 2㎖ 용액에 빙냉 하에서 40% 아조디카르복실산 디에틸-톨루엔 용액 86㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 15분간 교반한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 70-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸(1-((3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)메톡시)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E17) 54㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 553.3
(6)
Figure 112014107934384-pct00227
(S)-tert-부틸(1-((3-아미노페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(B9) 28㎎ 및 2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르발데히드(E14) 24㎎의 염화메틸렌 2㎖ 용액에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 28㎎ 및 아세트산 50㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:60-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸(1-((3-(((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)메틸)아미노)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E18) 33㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 552.3
(7)
Figure 112014107934384-pct00228
(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)메탄올(E13) 20㎎ 및 3-니트로티오페놀 17㎎의 테트라히드로푸란 1㎖ 용액에 빙냉 하에서 트리부틸포스핀 36㎕ 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 28㎎을 첨가하고, 실온에서 6시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 트리부틸포스핀 36㎕ 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 28㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 8시간 30분 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 88-40% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 황색 고체의 N2-(3-플루오로페닐)-5-(((3-니트로페닐)티오)메틸)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(E19) 19㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 414.3
(8)
Figure 112014107934384-pct00229
N2-(3-플루오로페닐)-5-(((3-니트로페닐)티오)메틸)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(E19) 160㎎의 에탄올 4㎖ 및 아세트산 에틸 8㎖ 용액에 실온에서 염화주석(Ⅱ) 739㎎을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 5-(((3-아미노페닐)티오)메틸)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(E20)을 얻었다.
MS m/z (M+H): 384.3
(9)
Figure 112014107934384-pct00230
상기에서 얻어진 5-(((3-아미노페닐)티오)메틸)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(E20), N-Boc-N-메틸-L-알라닌 179㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 169㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 119㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 2.5㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 299㎕를 첨가하고, 40℃에서 11시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 88-28% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 (S)-tert-부틸(1-((3-(((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)메틸)티오)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E21) 47㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 569.4
(10)
실시예 1 또는 실시예 14와 마찬가지의 방법에 의해 화합물(6-20)~(6-22)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00231
[실시예 25]
(1)
Figure 112014107934384-pct00232
에틸2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(E3) 247㎎의 에탄올 3㎖ 및 테트라히드로푸란 1.5㎖ 용액에 실온에서 2.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 0.78㎖를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 50℃에서 2.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 0.39㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 산성이 될 때까지 1.0㏖/L 염산 수용액을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(E22) 130㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 290.1
(2)
Figure 112014107934384-pct00233
2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복실산(E22) 19㎎에 실온에서 염화티오닐 2㎖를 첨가하고, 가열 환류 하, 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 톨루엔을 첨가했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르보닐클로라이드(E23)를 얻었다.
(3)
Figure 112014107934384-pct00234
상기에서 얻어진 2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르보닐클로라이드(E23) 및 2-아미노-5-니트로페놀 15㎎에 실온에서 1,4-디옥산 1.5㎖를 첨가하고, 반응 용기를 밀폐한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용해서 210℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 88-20% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 황색 고체의 2-((3-플루오로페닐)아미노)-N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E24) 11㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 427.3
(4)
Figure 112014107934384-pct00235
2-((3-플루오로페닐)아미노)-N-(2-히드록시-4-니트로페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드(E24) 11㎎ 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 15㎎에 실온에서 크실렌 1.5㎖를 첨가하고, 155℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-80% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제했다. 얻어진 고형물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여 황색 고체의 N2-(3-플루오로페닐)-5-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(E25)을 얻었다.
MS m/z (M+H): 409.3
(5)
Figure 112014107934384-pct00236
상기에서 얻어진 N2-(3-플루오로페닐)-5-(6-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(E25)의 에탄올 1.5㎖ 및 아세트산 에틸 1.5㎖ 용액에 실온에서 염화주석(Ⅱ) 49㎎을 첨가하고, 70℃에서 50분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 5-(6-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(E26)을 얻었다.
(6)
Figure 112014107934384-pct00237
5-(6-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(E26)을 사용하고, 실시예 1(5)와 마찬가지의 방법에 의해 (S)-tert-부틸(1-((2-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-6-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E55)를 얻었다.
(7)
Figure 112014107934384-pct00238
(S)-tert-부틸(1-((2-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-6-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(E55)를 사용하고, 실시예 1(6) 및 실시예 1(8)과 마찬가지의 방법에 의해 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((2-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-6-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드(6-23)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.00-8.93(2H,m),8.79(1H,s),8.11(1H,d,J=2.0Hz),7.88(1H,d,J=10.6Hz),7.54(1H,d,J=8.6Hz),7.27-7.13(4H,m),7.02(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.74(1H,td,J=7.9,2.0Hz),6.45(1H,d,J=15.2Hz),5.40-5.26(1H,m),3.71-3.61(2H,m),3.12(2H,dd,J=5.9,1.3Hz),3.05(3H,s),2.28(6H,s),1.88-1.75(2H,m),1.46(3H,d,J=6.6Hz),1.09(3H,t,J=7.6Hz).
[실시예 35]
(1)
Figure 112014107934384-pct00239
WO 2008/155140 A1에 기재된 방법에 따라 합성한 2,4-디클로로-5-요오드피리미딘 5.77g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 7.86㎖의 테트라히드로푸란 83㎖ 용액에 빙냉 하에서 프로필아민 3.55㎖를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하여 1.0㏖/L 염산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 오일상의 2-클로로-5-요오드-N-프로필피리미딘-4-아민(F1) 6.44g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 298.3
(2)
Figure 112014107934384-pct00240
2-클로로-5-요오드-N-프로필피리미딘-4-아민(F1) 596㎎ 및 3-플루오로아닐린 1.11g의 N-메틸피롤리돈 10㎖ 용액에 실온에서 (1S)-(＋)-10-캠퍼술폰산 2.32g을 첨가하고, 40~50℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 N2-(3-플루오로페닐)-5-요오드-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F2) 685㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 373.0
(3)
Figure 112014107934384-pct00241
N2-(3-플루오로페닐)-5-요오드-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F2) 2.50g, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 472㎎ 및 요오드화구리(I) 256㎎의 N,N-디메틸포름아미드 60㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 4.7㎖ 및 N-(4-펜티닐)프탈이미드 2.15g을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하여 물, 포화 염화암모니아 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 헥산 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하고, 감압 하에서 건조시켜 황색 고체의 2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(F3) 1.44g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 458.8
(4)
Figure 112014107934384-pct00242
2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(F3) 2.51g의 테트라히드로푸란 20㎖와 에탄올 10㎖ 용액에 실온에서 히드라진 1수화물 5.1㎖를 첨가하고, 가열 환류 하, 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 에탄올 10㎖를 첨가하고, 실온에서 3시간 20분 교반했다. 반응 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 제거한 후, 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F4) 1.10g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 328.2
(5)
Figure 112014107934384-pct00243
5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F4) 91㎎, N-Boc-N-메틸-L-알라닌 113㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 107㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 75㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 194㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 4시간 20분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 75-25% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 (S)-tert-부틸(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(F5) 103㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 513.3
(6)
Figure 112014107934384-pct00244
(S)-tert-부틸(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(F5) 103㎎의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4-디옥산 용액 2㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 아세트산 에틸로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 (S)-N-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(F6) 2염산염 94㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 413.2
(7)
Figure 112014107934384-pct00245
4-디메틸아미노크로톤산 염산염 307㎎의 N,N-디메틸포름아미드 9㎖ 용액에 빙냉 하에서 N-메틸모르폴린 682㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 5분간 교반한 후, 빙냉 하에서 클로로포름산 이소부틸 204㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 3분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 (S)-N-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(F6) 2염산염 300㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 10방울을 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-90% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드(7-1) 208㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.96(1H,s),7.82(1H,dt,J=11.9,2.3Hz),7.26-7.16(1H,m),7.11-7.06(1H,m),7.08-7.04(1H,m),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.67(1H,dt,J=7.9,2.3Hz),6.59-6.48(1H,m),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.31-6.22(1H,m),5.18(1H,q,J=7.3Hz),3.55-3.47(2H,m),3.49-3.39(2H,m),3.10(2H,d,J=5.9Hz),2.99(3H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.27(6H,s),1.81-1.69(2H,m),1.71-1.64(2H,m),1.36(3H,d,J=7.3Hz),1.01(3H,t,J=7.9Hz).
[실시예 36]
(1)
Figure 112014107934384-pct00246
시클로부탄올 117㎕의 테트라히드로푸란 2㎖ 용액에 실온에서 tert-부톡시칼륨 100㎎을 첨가하고, 가열 환류 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각했다(반응 혼합물 A).
2,4-디클로로-5-요오드피리미딘 205㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액에 빙냉 하에서 상기 반응 혼합물 A를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-4-시클로부톡시-5-요오드피리미딘(F7)을 얻었다.
MS m/z (M+H): 311.0
(2)
Figure 112014107934384-pct00247
2-에티닐벤질알코올 1.00g, 프탈이미드 2.20g 및 트리페닐포스핀 3.96g의 테트라히드로푸란 30㎖ 용액에 빙냉 하에서 아조디카르복실산 디이소프로필 1.9㏖/L톨루엔 용액 7.9㎖를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 96-66% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 옅은 오렌지색 고체의 2-(2-에티닐벤질)이소인돌린-1,3-디온(F8) 1.44g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 262.2
(3)
Figure 112014107934384-pct00248
실시예 35(3)~(6)과 마찬가지의 방법에 의해 2-(2-에티닐벤질)이소인돌린-1,3-디온(F8)으로부터 (S)-N-(2-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-2-(메틸아미노)프로판아미드(F9) 2염산염을 얻었다.
MS m/z (M+H): 461.4
(4)
Figure 112014107934384-pct00249
(S)-N-(2-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)벤질)-2-(메틸아미노)프로판아미드(F9) 2염산염 50㎎의 메탄올 5㎖ 용액을 조제하고, 플로우식 수소화 반응 장치에 10% 팔라듐-탄소 카트리지를 세팅하고, 실온, 유속 1㎖/분으로 수소화했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 (S)-N-(2-(2-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에틸)벤질)-2-(메틸아미노)프로판아미드(F10) 2염산염 43㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 465.4
(5)
Figure 112014107934384-pct00250
3-비닐아닐린 19㎕, N2-(3-플루오로페닐)-5-요오드-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F2) 51㎎, 아세트산 팔라듐(Ⅱ) 3㎎의 아세토니트릴 1.5㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 68㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 80℃에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 50% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 (E)-5-(3-아미노스티릴)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F11) 14㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 364.3
(6)
Figure 112014107934384-pct00251
Chemistry A European Journal, 2005, 11, p308-320에 기재된 방법에 따라 합성한 3,3-디메틸-4-펜틴-1-올 6.3g, 트리페닐포스핀 29.4g 및 프탈이미드 16.5g의 테트라히드로푸란 200㎖ 용액에 빙냉 하에서 아조디카르복실산 디에틸 2.2㏖/L톨루엔 용액 51㎖를 적하하고, 같은 온도에서 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 고체의 2-(3,3-디메틸-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(F12) 7.1g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 242.1
(7)
Figure 112014107934384-pct00252
Chemistry A European Journal, 2005, 11, p308-320에 기재된 방법에 따라 합성한 2-(2-메틸-3-부틴-2-일)말론산 디에틸 3.3g, N2-(3-플루오로페닐)-5-요오드-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F2) 868㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 161㎎ 및 요오드화구리(I) 88㎎의 N,N-디메틸포름아미드 15㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 1.6㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 132㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 40분 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 염화암모니아 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화암모니아 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 94-64% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 황색 고체의 디에틸2-(4-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-2-메틸-3-부틴-2-일)말로네이트(F13) 803㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 471.4
(8)
Figure 112014107934384-pct00253
디에틸2-(4-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-2-메틸-3-부틴-2-일)말로네이트(F13) 400㎎ 및 브롬화나트륨 437㎎에 실온에서 물 140㎕ 및 디메틸술폭시드 10㎖를 첨가하고, 반응 용기를 밀폐한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용해서 190℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 94-64% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 에틸5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-3,3-디메틸-4-펜티노에이트(F14) 64㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 399.4
(9)
Figure 112014107934384-pct00254
에틸5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-3,3-디메틸-4-펜티노에이트(F14) 120㎎의 테트라히드로푸란 4㎖ 용액에 빙냉 하에서 수소화리튬알루미늄 114㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 5분간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 포화 황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 88-28% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 백색 고체의 5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-3,3-디메틸-4-펜틴-1-올(F15) 75㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 357.3
(10)
Figure 112014107934384-pct00255
5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-3,3-디메틸-4-펜틴-1-올(F15) 75㎎, 프탈이미드 93㎎ 및 트리페닐포스핀 165㎎의 테트라히드로푸란 3.5㎖ 용액에 빙냉 하에서 아조디카르복실산 디이소프로필 1.9㏖/L톨루엔 용액 332㎕를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 92-52% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체의 2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-3,3-디메틸-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(F16) 129㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 486.4
(11)
Figure 112014107934384-pct00256
2-클로로-5-요오드-N-프로필피리미딘-4-아민(F1) 46.3㎎의 테트라히드로푸란0.5㎖ 용액에 실온에서 9.8㏖/L 메틸아민-메탄올 용액 0.5㎖를 첨가하고, 반응 용기를 밀폐한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용해서 80℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 40-27% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 백색 고체의 5-요오드-N2-메틸-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F222) 32.4㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 293.1
(12)
2,4-디클로로-5-요오드피리미딘을 사용하고, 실시예 35(1) 또는 실시예 36(1)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(F17)~(F22) 및 중간체(F176)~(F186)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00257
Figure 112014107934384-pct00258
(13)
실시예 35(2) 또는 실시예 36(11)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(F23)~(F39), 중간체(F187)~(F234) 및 중간체(F327)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00259
Figure 112014107934384-pct00260
Figure 112014107934384-pct00261
Figure 112014107934384-pct00262
Figure 112014107934384-pct00263
Figure 112014107934384-pct00264
Figure 112014107934384-pct00265
Figure 112014107934384-pct00266
(14)
실시예 35(3)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(F40)~(F56) 및 중간체(F235)~(F241)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00267
Figure 112014107934384-pct00268
Figure 112014107934384-pct00269
(15)
실시예 35(4)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(F57)~(F73), 중간체(F242)~(F248) 및 중간체(F328)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00270
Figure 112014107934384-pct00271
Figure 112014107934384-pct00272
(16)
Figure 112014107934384-pct00273
4-((5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(F57)를 사용하고, 실시예 35(5)와 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(2-((5-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(F74)를 얻었다.
(17)
Figure 112014107934384-pct00274
tert-부틸(2-((5-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(F74)를 사용하고, 실시예 35(6)과 마찬가지의 방법에 의해 4-((5-(5-(2-아미노아세트아미드)-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(F75) 2염산염을 얻었다.
(18)
Figure 112014107934384-pct00275
4-((5-(5-(2-아미노아세트아미드)-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(F75) 2염산염 100㎎의 메탄올 60㎖ 및 아세트산 4㎖의 혼합 용액을 조제하고, 플로우식 수소화 반응 장치에 10% 팔라듐-탄소 카트리지를 세팅하고, 실온, 유속 1㎖/분으로 수소화했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 4-((5-(5-(2-아미노아세트아미드)펜틸)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(F76) 2염산염 90㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 414.3
(19)
Figure 112014107934384-pct00276
tert-부틸((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)카르바메이트(F56)를 사용하고, 실시예 35(6)과 마찬가지의 방법에 의해 4-((5-(((1S,3R)-3-아미노시클로헥실)에티닐)-4-(시클로프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(F77) 2염산염을 얻었다.
(20)
실시예 35(5)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(F78)~(F126), 중간체(F249)~(F287), 중간체(F329) 및 (F330)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00277
Figure 112014107934384-pct00278
Figure 112014107934384-pct00279
Figure 112014107934384-pct00280
Figure 112014107934384-pct00281
Figure 112014107934384-pct00282
Figure 112014107934384-pct00283
Figure 112014107934384-pct00284
Figure 112014107934384-pct00285
Figure 112014107934384-pct00286
(21)
실시예 35(6)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(F127)~(F175), 중간체(F288)~(F326), 중간체(F331) 및 (F332)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00287
Figure 112014107934384-pct00288
Figure 112014107934384-pct00289
Figure 112014107934384-pct00290
Figure 112014107934384-pct00291
Figure 112014107934384-pct00292
Figure 112014107934384-pct00293
Figure 112014107934384-pct00294
Figure 112014107934384-pct00295
[실시예 37]
실시예 35와 마찬가지의 방법에 의해 화합물(7-2)~(7-96)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00296
Figure 112014107934384-pct00297
Figure 112014107934384-pct00298
Figure 112014107934384-pct00299
Figure 112014107934384-pct00300
Figure 112014107934384-pct00301
Figure 112014107934384-pct00302
Figure 112014107934384-pct00303
Figure 112014107934384-pct00304
Figure 112014107934384-pct00305
Figure 112014107934384-pct00306
Figure 112014107934384-pct00307
Figure 112014107934384-pct00308
Figure 112014107934384-pct00309
Figure 112014107934384-pct00310
Figure 112014107934384-pct00311
Figure 112014107934384-pct00312
Figure 112014107934384-pct00313
Figure 112014107934384-pct00314
Figure 112014107934384-pct00315
Figure 112014107934384-pct00316
[실시예 38]
(1)
Figure 112014107934384-pct00317
N-Boc-N-메틸-L-알라닌 2.03g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 3.81g 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 2.70g에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 20㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 5.2㎖ 및 3-에티닐아닐린 1.17g을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 80-50% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 백색 고체의 (S)-tert-부틸(1-((3-에티닐페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(G1) 626㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 10.04-9.86(1H,m),7.79(1H,s),7.59(1H,d,J=7.3Hz),7.32(1H,t,J=7.9Hz),7.15(1H,d,J=7.9Hz),4.70-4.30(1H,m),4.18(1H,s),2.85(3H,s),1.46-1.26(12H,m).
(2)
Figure 112014107934384-pct00318
N2-(3-플루오로페닐)-5-요오드-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F2) 186㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 35㎎ 및 요오드화구리(I) 19㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 5㎖, 트리에틸아민 348㎕ 및 (S)-tert-부틸(1-((3-에티닐페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(G1) 166㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 20분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 80-35% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 (S)-tert-부틸(1-((3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(G2) 265㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 547.2
(3)
Figure 112014107934384-pct00319
(S)-tert-부틸(1-((3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(G2) 265㎎의 1,4-디옥산 4㎖ 용액에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4디옥산 용액 4㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 아세트산 에틸 및 메탄올의 혼합 용매로 재결정하여 (S)-N-(3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-(메틸아미노)프로판아미드(G3) 105㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 447.2
(4)
Figure 112014107934384-pct00320
(S)-N-(3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-(메틸아미노)프로판아미드(G3) 67㎎, 4-디메틸아미노크로톤산 염산염 50㎎ 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 58㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 1.5㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 105㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 13시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-94% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제했다. 얻어진 고형물을 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드(8-1) 50㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.84(1H,s),8.12(1H,s),7.82(1H,dt,J=12.1,2.1Hz),7.74(1H,s),7.46(1H,d,J=8.6Hz),7.32-7.18(4H,m),7.11(1H,d,J=9.2Hz),7.00(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.70(1H,td,J=8.3,2.2Hz),6.44(1H,d,J=15.2Hz),5.62(1H,brs),5.30(1H,q,J=7.0Hz),3.56-3.48(2H,m),3.12(2H,d,J=5.9Hz),3.03(3H,s),2.28(6H,s),1.76-1.72(2H,m),1.44(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,t,J=7.6Hz).
(5)
4-펜틴산을 사용하고, 실시예 38(1)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(G52)~(G54)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00321
(6)
Figure 112014107934384-pct00322
WO 2012/052451 A1에 기재된 방법에 따라 합성한 2-아미노-6-에티닐피리딘(G55) 203㎎, N-Boc-N-메틸-L-알라닌 524㎎ 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 1.31g에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 1.2㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 4.5㎖를 첨가하고, 45℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체의 tert-부틸(1-((6-에티닐피리딘-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(G56) 180㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 304.3
[실시예 39]
(1)
Figure 112014107934384-pct00323
N-Boc-글리신 129㎎의 테트라히드로푸란 3.5㎖ 용액에 빙냉 하에서 클로로포름산 이소부틸 97㎕ 및 N-메틸모르폴린 81㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 WO 2010/065668 A1에 기재된 방법에 따라 합성한 4-요오드벤젠-1,2-디아민 200㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 아세트산 3.5㎖를 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 80-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸((6-요오드-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트(G4) 216㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 374.0
(2)
Figure 112014107934384-pct00324
tert-부틸((6-요오드-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트(G4) 216㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 40㎎ 및 요오드화구리(I) 22㎎의 테트라히드로푸란 2㎖ 현탁액에 실온에서 트리에틸아민 243㎕ 및 트리메틸실릴아세틸렌 96㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 70-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸((6-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트(G5) 82㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 344.1
(3)
Figure 112014107934384-pct00325
tert-부틸((6-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트(G5) 82㎎ 및 탄산 칼륨 99㎎에 실온에서 메탄올 1㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 80-30% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸((6-에티닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트(G6) 62㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 272.1
(4)
Figure 112014107934384-pct00326
US 4877779 A1에 기재된 방법에 따라 합성한 4-펜티날 631㎎ 및 tert-부틸(2-아미노-2-메틸프로필)카르바메이트 328㎎의 염화메틸렌 10㎖ 용액에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 921㎎ 및 아세트산 99㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-80% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-메틸-2-((4-펜틴-1-일)아미노)프로필)카르바메이트(G7) 172㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 255.5
(5)
Figure 112014107934384-pct00327
tert-부틸(2-아미노-2-메틸프로필)카르바메이트 1.98g 및 무수 황산 나트륨 3.00g의 톨루엔 5㎖ 현탁액에 실온에서 벤즈알데히드 1.07㎖를 첨가하고, 가열 환류 하, 11시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (E)-tert-부틸(2-(벤질리덴아미노)-2-메틸프로필)카르바메이트(G8)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 277.3
(6)
Figure 112014107934384-pct00328
상기에서 얻어진 (E)-tert-부틸(2-(벤질리덴아미노)-2-메틸프로필)카르바메이트(G8)의 N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 용액에 실온에서 요오드메탄 1.96㎖ 및 수소화나트륨(60%wt) 1.26g을 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 요오드메탄 1.00㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (E)-tert-부틸(2-(벤질리덴아미노)-2-메틸프로필)(메틸)카르바메이트(G9) 3.17g을 얻었다.
(7)
Figure 112014107934384-pct00329
(E)-tert-부틸(2-(벤질리덴아미노)-2-메틸프로필)(메틸)카르바메이트(G9) 3.17g의 테트라히드로푸란 25㎖ 용액에 실온에서 5% 시트르산 수용액 25㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-아미노-2-메틸프로필)(메틸)카르바메이트(G10) 506㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 203.2
(8)
Figure 112014107934384-pct00330
4-((5-요오드-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(F25) 289㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 53㎎ 및 요오드화구리(I) 28㎎의 N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 현탁액에 실온에서 트리에틸아민 322㎕, 4-펜틴-1-올 304㎎ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 88㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 불용물을 세라이트 여과 제거했다. 유기층을 분취하여 물, 포화 염화암모니아 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 90-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 4-((5-(5-히드록시-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(G11) 195㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 336.3
(9)
Figure 112014107934384-pct00331
4-((5-(5-히드록시-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(G11) 124㎎의 염화메틸렌 4㎖ 용액에 실온에서 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 313㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 10% 티오황산 나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 4-((5-(5-옥소-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(G12) 300㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 334.3
(10)
Figure 112014107934384-pct00332
4-((5-(5-옥소-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(G12) 300㎎ 및 tert-부틸(2-아미노-2-메틸프로필)(메틸)카르바메이트(G10) 112㎎의 염화메틸렌 4㎖ 용액에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 195㎎ 및 아세트산 21㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-80% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-메틸프로필)(메틸)카르바메이트(G13) 80㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 520.5
(11)
Figure 112014107934384-pct00333
Journal of the American Chemical Society, 1942, vol.64, p1672에 기재된 방법에 따라 합성한 4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 1.69g의 테트라히드로푸란 20㎖ 및 tert-부탄올 80㎖ 용액에 실온에서 디페닐포스포닐아지드 2.32㎖ 및 트리에틸아민 1.51㎖를 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트(G14) 1.38g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 227.2
(12)
Figure 112014107934384-pct00334
tert-부틸(4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트(G14) 210㎎ 및 염화코발트(Ⅱ) 241㎎의 메탄올 9㎖ 현탁액에 실온에서 수소화붕소나트륨 175㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 염화코발트(Ⅱ) 241㎎ 및 수소화붕소나트륨 175㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 1.0㏖/L 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트(G15) 195㎎을 얻었다.
(13)
Figure 112014107934384-pct00335
tert-부틸(4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트(G15) 195㎎ 및 탄산 나트륨 449㎎의 아세톤 5㎖ 및 물 2㎖ 현탁액에 실온에서 벤질옥시카르보닐클로라이드 241㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(4-(((벤질옥시카르보닐)아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트(G16) 141㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 365.3
(14)
Figure 112014107934384-pct00336
tert-부틸(4-(((벤질옥시카르보닐)아미노)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트(G16) 141㎎의 염화메틸렌 2㎖ 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 2㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 벤질((4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트(G17) 106㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 265.2
(15)
Figure 112014107934384-pct00337
벤질((4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트(G17) 106㎎ 및 4-펜티날 34㎎의 염화메틸렌 4㎖ 용액에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 205㎎ 및 아세트산 22㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 벤질((4-((4-펜틴-1-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트(G18) 74㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.38-7.30(5H,m),5.10(2H,s),3.73-3.64(4H,m),3.22(2H,d),2.59(2H,dt),2.31(2H,dt),2 .17(1H,d),1.69-1.45(6H,m).
(16)
Figure 112014107934384-pct00338
European Journal of Organic Chemistry, 2005, vol.20, p4313-4321에 기재된 방법에 따라 합성한 메틸2-시아노-4-메톡시-2-(2-메톡시에틸)부타노에이트 1.13g의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액에 실온에서 1.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 20㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물에 헥산 및 tert-부틸메틸에테르를 첨가했다. 수층을 분취하고, 아세트산 에틸 및 1.0㏖/L 염산 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 2-시아노-4-메톡시-2-(2-메톡시에틸)부티르산(G19) 957㎎을 얻었다.
(17)
Figure 112014107934384-pct00339
2-시아노-4-메톡시-2-(2-메톡시에틸)부티르산(G19) 957㎎의 테트라히드로푸란 8㎖ 및 tert-부탄올 32㎖ 용액에 실온에서 디페닐포스포닐아지드 1.63㎖ 및 트리에틸아민 1.00㎖를 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(3-시아노-1,5-디메톡시펜탄-3-일)카르바메이트(G20) 519㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 273.3
(18)
Figure 112014107934384-pct00340
tert-부틸(3-시아노-1,5-디메톡시펜탄-3-일)카르바메이트(G20) 192㎎ 및 염화코발트(Ⅱ) 183㎎의 메탄올 7㎖ 현탁액에 실온에서 수소화붕소나트륨 134㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 1.0㏖/L 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(3-(아미노메틸)-1,5-디메톡시펜탄-3-일)카르바메이트(G21) 275㎎을 얻었다.
(19)
Figure 112014107934384-pct00341
tert-부틸(3-(아미노메틸)-1,5-디메톡시펜탄-3-일)카르바메이트(G21) 275㎎ 및 탄산수소나트륨 400㎎의 1,4-디옥산 4㎖ 및 물 4㎖ 현탁액에 빙냉 하에서 탄산 9-플루오레닐메틸숙신이미딜 261㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-30% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸tert-부틸(4-메톡시-2-(2-메톡시에틸)부탄-1,2-디 일)디카르바메이트(G22) 269㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.77(2H,d),7.60(2H,d),7.40(2H,t),7.31(2H,t),4.41-4.35(2H,m),4.24(1H,t),3.52-3.4 2(4H,m),3.33-3.29(4H,m),2.17(6H,s),1.43(9H,s).
(20)
Figure 112014107934384-pct00342
(9H-플루오렌-9-일)메틸tert-부틸(4-메톡시-2-(2-메톡시에틸)부탄-1,2-디일)디카르바메이트(G22) 269㎎의 염화메틸렌 2㎖ 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 2㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 5시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸(2-아미노-4-메톡시-2-(2-메톡시에틸)부틸)카르바메이트(G23) 186㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 399.4
(21)
Figure 112014107934384-pct00343
(9H-플루오렌-9-일)메틸(2-아미노-4-메톡시-2-(2-메톡시에틸)부틸)카르바메이트(G23) 186㎎ 및 4-펜티날 42㎎의 염화메틸렌 5㎖ 용액에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 247㎎ 및 아세트산 26㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:60-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸(4-메톡시-2-(2-메톡시에틸)-2-((4-펜틴-1-일)아미노)부틸)카르바메이트(G24) 102㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 465.4
(22)
Figure 112014107934384-pct00344
실시예 38(1)~(3)과 마찬가지의 방법에 의해 합성한 (S)-4-((5-((3-(2-(메틸아미노)프로판아미드)페닐)에티닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(G25) 47㎎의 메탄올 80㎖ 및 아세트산 2.5㎖의 혼합 용액을 조제하고, 플로우식 수소화 반응 장치에 10% 팔라듐-탄소 카트리지를 세팅하고, 실온, 유속 1㎖/분에서 수소화했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 (S)-4-((5-(3-(2-(메틸아미노)프로판아미드)페네틸)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(G26) 38㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 476.2
(23)
Figure 112014107934384-pct00345
3-에티닐아닐린 100㎎ 및 N-Boc-2-아미노아세트알데히드 407㎎의 아세트산 에틸 5㎖ 및 염화메틸렌 5㎖ 용액에 실온에서 아세트산 2방울 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 543㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 N-Boc-2-아미노아세트알데히드 200㎎ 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 200㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 75% 헥산/25% 아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-((3-에티닐페닐)아미노)에틸)카르바메이트(G27)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 261.1
(24)
Figure 112014107934384-pct00346
2-클로로-5-요오드-N-프로필피리미딘-4-아민(F1)을 사용하고, 실시예 36(11)과 마찬가지의 방법에 의해 5-요오드-N4-프로필-N2-(2-(피리딘-4-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민(G28)을 얻었다.
(25)
실시예 38(2)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(G29)~(G37) 및 중간체(G57)~(G64)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00347
Figure 112014107934384-pct00348
(26)
실시예 38(3)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(G38)~(G47), 중간체(G65)~(G72) 및 중간체(G74)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00349
Figure 112014107934384-pct00350
(27)
Figure 112014107934384-pct00351
N2-(3-플루오로페닐)-5-요오드-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F2)을 사용하고, 실시예 38(2)와 마찬가지의 방법에 의해 5-((5-아미노-2-플루오로페닐)에티닐)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(G48)을 얻었다.
(28)
Figure 112014107934384-pct00352
5-((5-아미노-2-플루오로페닐)에티닐)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(G48)을 사용하고, 실시예 1(5)와 마찬가지의 방법에 의해 (S)-tert-부틸(1-((4-플루오로-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(G49)를 얻었다.
(29)
Figure 112014107934384-pct00353
(S)-tert-부틸(1-((4-플루오로-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(G49)를 사용하고, 실시예 38(3)과 마찬가지의 방법에 의해 (S)-N-(4-플루오로-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-(메틸아미노)프로판아미드(G50)를 얻었다.
(30)
Figure 112014107934384-pct00354
(S)-N-(4-플루오로-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-(메틸아미노)프로판아미드(G50)를 사용하고, 실시예 36(4) 또는 실시예 38(22)와 마찬가지의 방법에 의해 (S)-N-(4-플루오로-3-(2-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에틸)페닐)-2-(메틸아미노)프로판아미드(G51)를 얻었다.
[실시예 40]
(1)
실시예 1(7), 실시예 1(8) 또는 실시예 35(7)과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(8-2)~(8-23)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00355
Figure 112014107934384-pct00356
Figure 112014107934384-pct00357
Figure 112014107934384-pct00358
Figure 112014107934384-pct00359
[실시예 41]
(1)
Figure 112014107934384-pct00360
WO 2008/155140 A1에 기재된 방법에 따라 합성한 2,4-디클로로-5-요오드피리미딘 5.00g의 테트라히드로푸란 50㎖ 용액에 빙냉 하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 3.49㎖와 피롤리딘 1.65㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 1.0㏖/L 염산 수용액을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 2-클로로-5-요오드-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘(H1) 4.49g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 310.1
(2)
Figure 112014107934384-pct00361
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 1.02g 및 요오드화구리(I) 558㎎의 N,N-디메틸포름아미드 90㎖ 현탁액에 질소 분위기 하, 실온에서 트리에틸아민 10.2㎖, 2-클로로-5-요오드-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘(H1) 4.49g 및 N-(4-펜티닐)프탈이미드 4.65g을 첨가하고, 같은 온도에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 얻어진 고형물을 아세트산 에틸로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 2-(5-(2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(H2) 3.66g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 395.2
(3)
Figure 112014107934384-pct00362
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 835㎎ 및 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 1.06g의 1,4-디옥산 125㎖ 용액에 질소 분위기 하, 실온에서 2-(5-(2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(H2) 3.60g, 4-아미노벤조니트릴 2.69g 및 탄산 세슘 8.90g을 첨가하고, 90℃에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정하여 4-((5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(H3)을 얻었다.
MS m/z (M+H): 477.3
(4)
Figure 112014107934384-pct00363
상기에서 얻어진 4-((5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(H3)의 테트라히드로푸란 80㎖ 및 에탄올 80㎖ 용액에 실온에서 히드라진 1수화물 16㎖를 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 98-85% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 4-((5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(H4) 2.64g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 347.3
(5)
Figure 112014107934384-pct00364
4-((5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(H4) 2.64g, N-Boc-N-메틸-L-알라닌 3.10g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 2.92g 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 2.06g의 N,N-디메틸포름아미드 40㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 3.98㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:30-5% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제했다. 얻어진 고형물을 아세트산 에틸과 헥산의 혼합 용매로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 (S)-tert-부틸(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(H5) 2.39g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 532.5
(6)
Figure 112014107934384-pct00365
(S)-tert-부틸(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(H5) 2.39g의 1,4-디옥산 40㎖ 용액에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4-디옥산 용액 20㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 6시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 아세트산 에틸로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 (S)-N-(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(H6) 2염산염 2.36g을 얻었다.
MS m/z (M-H): 430.4
(7)
Figure 112014107934384-pct00366
(S)-N-(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(H6) 2염산염 252㎎ 및 4-디메틸아미노크로톤산 염산염 331㎎의 N,N-디메틸포름아미드8㎖ 용액에 빙냉 하에서 N-메틸모르폴린 660㎕ 및 클로로포름산 이소부틸을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 5방울 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-90% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제했다. 얻어진 고형물을 아세트산 에틸 및 헥산의 혼합 용매로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(9-1) 132㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.03(1H,s),7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,s),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.57(1H,brs),6.42(1H,d,J=15.2Hz),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.84(4H,brs),3.42-3.26(2H,m),3.10(2H,d,J=5.9Hz),2.99(3H,s),2.40(2H,t,J=6.9Hz),2.27(6H,s),2.00-1.94(4H,m),1.78-1.72(2H,m),1.35(3H,d,J=6.6Hz).
[실시예 42]
(1)
Figure 112014107934384-pct00367
N-메틸-프로필아민 및 4-아미노벤조산 메틸을 사용하고, 실시예 41과 마찬가지의 방법에 의해 메틸4-((5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-(메틸(프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(H7)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 512.4
(2)
Figure 112014107934384-pct00368
메틸4-((5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-(메틸(프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트(H7) 634㎎의 테트라히드로푸란 6.2㎖ 용액에 실온에서 2.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 3.1㎖를 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 산성이 될 때까지 1.0㏖/L 염산 수용액을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 2-((5-(2-((4-카르복시페닐)아미노)-4-(메틸(프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카르바모일)벤조산(H8) 526㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 516.4
(3)
Figure 112014107934384-pct00369
2-((5-(2-((4-카르복시페닐)아미노)-4-(메틸(프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카르바모일)벤조산(H8) 200㎎의 N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 용액에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 297㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 210㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 541㎕ 및 시클로프로필아민 215㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하고, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체 218㎎을 얻었다.
상기에서 얻어진 백색 고체 218㎎의 에탄올 3㎖ 및 테트라히드로푸란 3㎖ 용액에 실온에서 히드라진 1수화물 0.5㎖를 첨가하고, 가열 환류 하, 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 여과 제거한 후, 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-88% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 백색 고체의 4-((5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-4-(메틸(프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-시클로프로필벤즈아미드(H9) 112㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 407.4
(4)
Figure 112014107934384-pct00370
메틸아민을 사용하고, 실시예 42(3)과 마찬가지의 방법에 의해 4-((5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-4-(메틸(프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드(H10)를 얻었다.
(5)
2,4-디클로로-5-요오드피리미딘을 사용하고, 실시예 41(1)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(H11)~(H14)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00371
(6)
실시예 41(2)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(H15)~(H23) 및 중간체(H125)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00372
(7)
실시예 41(3)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(H25)~(H47) 및 중간체(H126)~(H130)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00373
Figure 112014107934384-pct00374
Figure 112014107934384-pct00375
Figure 112014107934384-pct00376
(8)
실시예 41(4)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(H48)~(H70) 및 중간체(H131)~(H135)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00377
Figure 112014107934384-pct00378
Figure 112014107934384-pct00379
Figure 112014107934384-pct00380
(9)
실시예 41(5)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(H71)~(H97) 및 중간체(H136)~(H146)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00381
Figure 112014107934384-pct00382
Figure 112014107934384-pct00383
Figure 112014107934384-pct00384
(10)
실시예 41(6)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(H98)~(H124) 및 중간체(H147)~(H157)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00385
Figure 112014107934384-pct00386
Figure 112014107934384-pct00387
Figure 112014107934384-pct00388
[실시예 43]
실시예 41과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(9-2)~(9-40)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00389
Figure 112014107934384-pct00390
Figure 112014107934384-pct00391
Figure 112014107934384-pct00392
Figure 112014107934384-pct00393
Figure 112014107934384-pct00394
Figure 112014107934384-pct00395
Figure 112014107934384-pct00396
Figure 112014107934384-pct00397
[실시예 44]
(1)
Figure 112014107934384-pct00398
벤질알코올 10.4㎖의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액에 질소 분위기 하, 빙냉 하에서 tert-부톡시칼륨 6.2g을 첨가하고, 가열 환류 하, 40분간 교반했다(반응 혼합물 A).
WO 2008/155140 A1에 기재된 방법에 따라 합성한 2,4-디클로로-5-요오드피리미딘 13.7g의 N,N-디메틸포름아미드 100㎖ 용액에 10℃ 이하에서 상기 반응 혼합물 A를 적하하고, 빙냉 하에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 800㎖를 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 아세토니트릴로 재결정하고, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 4-(벤질옥시)-2-클로로-5-요오드피리미딘(J1) 10.3g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 347.0
(2)
Figure 112014107934384-pct00399
4-(벤질옥시)-2-클로로-5-요오드피리미딘(J1) 158㎎의 N-메틸피롤리돈 2.5㎖ 용액에 실온에서 3-플루오로아닐린 66㎕ 및 (1S)-(＋)-10-캠퍼술폰산 159㎎을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반한 후, 80℃에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체의 4-(벤질옥시)-N-(3-플루오로페닐)-5-요오드피리미딘-2-아민(J2) 60㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 422.0
(3)
Figure 112014107934384-pct00400
4-(벤질옥시)-N-(3-플루오로페닐)-5-요오드피리미딘-2-아민(J2) 60㎎ 및 N-(4-펜티닐)프탈이미드 76㎎의 N,N-디메틸포름아미드 500㎕ 용액에 실온에서 트리에틸아민 98㎕, 요오드화구리(I) 14㎎ 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 10㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 녹색 고체의 2-(5-(4-(벤질옥시)-2-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(J3) 69㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 507.2
(4)
Figure 112014107934384-pct00401
2-(5-(4-(벤질옥시)-2-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(J3) 69㎎에 실온에서 트리플루오로아세트산 1㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 밤새 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 디이소프로필에테르로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 옅은 분홍색 고체의 2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-히드록시피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(J4) 62㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 417.1
(5)
Figure 112014107934384-pct00402
2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-히드록시피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(J4) 36㎎에 실온에서 옥시염화인 1㎖를 첨가하고, 80℃에서 45분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 디이소프로필에테르로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 옅은 황색 고체의 2-(5-(4-클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(J5) 21㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 435.1
(6)
Figure 112014107934384-pct00403
2-(5-(4-클로로-2-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(J5) 124㎎의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 119㎕ 및 3-메톡시프로필아민 88㎕를 첨가하고, 봉관 중 50℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 고체의 2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(J6) 90㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 488.2
(7)
Figure 112014107934384-pct00404
2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(J6) 90㎎의 테트라히드로푸란 1㎖ 및 에탄올0.5㎖ 용액에 실온에서 히드라진 1수화물 100㎕를 첨가하고, 가열 환류 하, 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 여과 제거한 후, 산성이 될 때까지 1.0㏖/L 염산 수용액을 첨가했다. 수층을 분취하고, 염기성이 될 때까지 3.0㏖/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 옅은 황색 고체의 5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-메톡시프로필)피리미딘-2,4-디아민(J7) 55㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 358.2
(8)
Figure 112014107934384-pct00405
5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-(3-메톡시프로필)피리미딘-2,4-디아민(J7) 55㎎, N-Boc-N-메틸-L-알라닌 63㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 59㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 42㎎의 N,N-디메틸포름아미드 700㎕ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 108㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(J8) 84㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 543.1
(9)
Figure 112014107934384-pct00406
(S)-tert-부틸(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(J8) 81㎎에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4-디옥산 용액 1㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 디이소프로필에테르로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 옅은 황색 고체의 (S)-N-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(J9) 2염산염 55㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 443.3
(10)
Figure 112014107934384-pct00407
4-디메틸아미노크로톤산 염산염 61㎎의 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖ 용액에 빙냉 하에서 N-메틸모르폴린 135㎕ 및 클로로포름산 이소부틸 40㎕를 첨가한 후, (S)-N-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(J9) 2염산염 55㎎을 더 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 10방울을 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드(10-1) 45㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.96(1H,s),7.79(1H,dt,J=12.1,2.1Hz),7.26-7.15(1H,m),7.09(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.05(1H,s),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.67(1H,dt,J=8.1,2.1Hz),6.60-6.50(1H,m),6.50-6.36(2H,m),5.18(1H,q,J=7.3Hz),3.64(2H,q,J=6.4Hz),3.53(2H,t,J=6.3Hz),3.42(2H,q,J=6.4Hz),3.35(3H,s),3.10(2H,dd,J=5.9,1.3Hz),2.99(3H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.26(6H,s),2.01-1.93(2H,m),1.80-1.71(2H,m),1.36(3H,d,J=7.3Hz).
[실시예 45]
(1)
Figure 112014107934384-pct00408
4-(벤질옥시)-2-클로로-5-요오드피리미딘(J1) 2.02g 및 4-아미노벤즈아미드 3.97g의 N-메틸피롤리돈 20㎖ 용액에 실온에서 (1S)-(＋)-10-캠퍼술폰산 6.76g을 첨가하고, 60℃에서 9시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 고형물을 여과 채취하고, 아세트산 에틸 및 메탄올의 혼합 용매로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 4-((4-(벤질옥시)-5-요오드피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(J10) 3.05g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 447.2
(2)
Figure 112014107934384-pct00409
4-((4-(벤질옥시)-5-요오드피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(J10) 2.84g에 실온에서 트리플루오로아세트산 25㎖를 첨가하고, 40~50℃에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 디이소프로필에테르 및 클로로포름의 혼합 용매로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 담갈색 고체의 4-((4-히드록시-5-요오드피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(J11) 1.35g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 357.1
(3)
Figure 112014107934384-pct00410
4-((4-히드록시-5-요오드피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(J11) 1.35g에 실온에서 옥시염화인 14㎖를 첨가하고, 90℃에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 디이소프로필에테르 및 클로로포름의 혼합 용매로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 옅은 황색 고체의 4-((4-클로로-5-요오드피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J12) 764㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 357.0
(4)
Figure 112014107934384-pct00411
4-((4-클로로-5-요오드피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J12) 53㎎ 및 N-(4-펜티닐)프탈이미드 47㎎의 N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 103㎕, 요오드화구리(I) 14㎎ 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 10㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 클로로포름으로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 백색 고체의 4-((4-클로로-5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J13) 44㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 442.2
(5)
Figure 112014107934384-pct00412
4-((4-클로로-5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J13) 41㎎의 1,4-디옥산 1.5㎖ 용액에 실온에서 4-플루오로아닐린 79㎕ 및 트리에틸아민 115㎕를 첨가하고, 봉관 중 95℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 1.0㏖/L 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용매로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 옅은 녹색 고체의 4-((5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-((4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J14) 32㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 517.3
(6)
Figure 112014107934384-pct00413
실시예 44(7)~(10)과 마찬가지의 방법에 의해 4-((5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-((4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J14)로부터 (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-((4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(10-2)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.26(1H,s),8.15(1H,s),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.59(2H,dd,J=8.6,4.6Hz),7.49(2H,d,J=8.6Hz),7.45(1H,brs),7.07(2H,t,J=8.6Hz),6.93(1H,dt,J=15.0,6.1Hz),6.67-6.57(1H,m),6.41(1H,dt,J=15.0,1.3Hz),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.54-3.49(2H,m),3.10(2H,dd,J=5.9,1.3Hz),2.95(3H,s),2.54-2.43(2H,m),2.27(6H,s),1.81-1.68(2H,m),1.32(3H,d,J=7.0Hz).
(7)
Figure 112014107934384-pct00414
4-((4-클로로-5-요오드피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J12) 25㎎의 테트라히드로푸란 1㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 37㎕ 및 2.0㏖/L 메틸아민-테트라히드로푸란 용액 105㎕를 첨가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 5㎖를 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 4-((5-요오드-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(F224) 27㎎을 얻었다.
(8)
Figure 112014107934384-pct00415
4-((5-요오드-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(F224) 및 (S)-tert-부틸메틸(1-옥소-1-(4-펜틴-1-일아미노)프로판-2-일)카르바메이트(U4)를 사용하고, 실시예 38(2)와 마찬가지의 방법에 의해 (S)-tert-부틸(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(J17)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 492.4
(9)
중간체(J12)를 사용하고, 실시예 45(7)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(J18)~(J23)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00416
(10)
중간체(J18)~(J23)를 사용하고, 실시예 45(8)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(J24)~(J29)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00417
(11)
4-(벤질옥시)-2-클로로-5-요오드피리미딘(J1)을 사용하고, 실시예 45(1)~(3)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(J30)~(J33)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00418
(12)
중간체(J30)~(J33)를 사용하고, 실시예 45(8)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(J34)~(J39)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00419
(13)
중간체(J34)~(J39)를 사용하고, 실시예 45(7)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(J40)~(J63)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00420
Figure 112014107934384-pct00421
Figure 112014107934384-pct00422
[실시예 46]
(1)
Figure 112014107934384-pct00423
4-((4-클로로-5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J13)을 사용하고, 실시예 45(5)와 마찬가지의 방법에 의해 4-((5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-((3-히드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J15)을 얻었다.
MS m/z (M+H): 481.3
(2)
Figure 112014107934384-pct00424
4-((5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-((3-히드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J15) 51㎎의 염화메틸렌 1㎖ 현탁액에 빙냉 하에서 비스(2-메톡시에틸)아미노 황트리플루오라이드 188㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하고, 물 및 아세트산 에틸에서 순차 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 옅은 황색 고체의 4-((4-(아제티딘-1-일)-5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J16) 48㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 463.3
[실시예 47]
실시예 44 및 실시예 45와 마찬가지의 방법에 의해 화합물(10-3)~(10-75)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00425
Figure 112014107934384-pct00426
Figure 112014107934384-pct00427
Figure 112014107934384-pct00428
Figure 112014107934384-pct00429
Figure 112014107934384-pct00430
Figure 112014107934384-pct00431
Figure 112014107934384-pct00432
Figure 112014107934384-pct00433
Figure 112014107934384-pct00434
Figure 112014107934384-pct00435
Figure 112014107934384-pct00436
Figure 112014107934384-pct00437
Figure 112014107934384-pct00438
[실시예 48]
(1)
Figure 112014107934384-pct00439
2-클로로-5-요오드-N-프로필피리미딘-4-아민(F1) 1.45g, N-(4-펜티닐)프탈이미드 2.08g, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 171㎎ 및 요오드화구리(I) 47㎎의 N,N-디메틸포름아미드 15㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 3.4㎖를 첨가하고, 60℃에서 1시간 15분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 70-40% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 2-(5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(K1) 2.00g을 얻었다.
(2)
Figure 112014107934384-pct00440
2-(5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(K1) 2.0g의 에탄올 15㎖ 및 테트라히드로푸란 15㎖ 용액에 실온에서 히드라진 1수화물 2.6㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 30분 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 1.0㏖/L 염산 수용액을 첨가해서 중화했다. 불용물을 여과 제거한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 95-93% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 오일상의 5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-2-클로로-N-프로필피리미딘-4-아민(K2) 510㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 253.1
(3)
Figure 112014107934384-pct00441
5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-2-클로로-N-프로필피리미딘-4-아민(K2) 510㎎, N-Boc-N-메틸-L-알라닌 493㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 1.16g 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 930㎎의 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 690㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 70-40% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸(1-((5-(2-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)옥시)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(K3) 380㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 537.3
(4)
Figure 112014107934384-pct00442
(S)-tert-부틸(1-((5-(2-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)옥시)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(K3) 50㎎에 실온에서 2.0㏖/L 메틸아민-테트라히드로푸란 용액 1㎖를 첨가하고, 반응 용기를 밀폐한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용해서 50℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 40-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 (S)-tert-부틸메틸(1-((5-(2-(메틸아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(K4) 35㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 433.3
(5)
Figure 112014107934384-pct00443
(S)-tert-부틸메틸(1-((5-(2-(메틸아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(K4) 35㎎의 1,4-디옥산 1㎖ 용액에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4디옥산 용액 1㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 감압 하에서 건조시켜 (S)-2-(메틸아미노)-N-(5-(2-(메틸아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)프로판아미드(K5) 2염산염을 얻었다.
(6)
Figure 112014107934384-pct00444
4-디메틸아미노크로톤산 염산염 67㎎ 및 N-메틸모르폴린 90㎕의 N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 용액에 빙냉 하에서 클로로포름산 이소부틸 43㎕를 첨가하고, 상기에서 얻어진 (S)-2-(메틸아미노)-N-(5-(2-(메틸아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)프로판아미드(K5) 2염산염의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액을 더 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 99-96% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 오일상의 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-((5-(2-(메틸아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드(11-1) 9㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.86(1H,s),6.94(1H,dt,J=15.2,6.1Hz),6.5 0(1H,brs),6.41(1H,d,J=15.2Hz),5.90(1H,brs),5.18(1H,q,J=7.3Hz),5.04(1H,brs),3.47-3.37(4H,m),3.10(2H,d,J=6.1Hz),2.98-2.94(6H,m),2.42(2H,t,J=6.6Hz),2.27(6H,s),1.78-1.59(4H,m),1.35(3H,d,J=7.3Hz),0.96(3H,t,J=7.3Hz).
[실시예 49]
(1)
(S)-tert-부틸(1-((5-(2-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)옥시)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(K3)를 사용하고, 실시예 48(4)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(K6)~(K13), (K22) 및 (K23)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00445
(2)
실시예 48(5)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(K14)~(K21), (K24) 및 (K25)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00446
(3)
실시예 48(6)과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(11-2)~(11-11)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00447
Figure 112014107934384-pct00448
[실시예 50]
(1)
Figure 112014107934384-pct00449
5-(5-아미노-1-펜틴-1-일)-2-클로로-N-프로필피리미딘-4-아민(K2) 505㎎ 및 N-Boc-N-메틸-L-알라닌 270㎎의 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 용액에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 635㎎ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 378㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산 나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 50% 헥산/50% 아세트산 에틸)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸(1-((5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(L1) 660㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 438.3
(2)
Figure 112014107934384-pct00450
(S)-tert-부틸(1-((5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(L1) 57㎎ 및 (1S)-(＋)-10-캠퍼술폰산 150㎎의 N-메틸피롤리돈 1㎖ 용액에 실온에서 아닐린 60㎕를 첨가하고, 60℃에서 2시간 30분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 50-25% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 (S)-tert-부틸메틸(1-옥소-1-((5-(2-(페닐아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)프로판-2-일)카르바메이트(L2) 52㎎을 얻었다.
(3)
Figure 112014107934384-pct00451
(S)-tert-부틸메틸(1-옥소-1-((5-(2-(페닐아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)프로판-2-일)카르바메이트(L2)를 사용하고, 실시예 35(6)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-옥소-1-((5-(2-(페닐아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)프로판-2-일)-2-부텐아미드(12-1)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.95(1H,s),7.64(2H,d,J=7.3Hz),7.34-7.27(2H,m),7.01-6.80(2H,m),6.63(1H,t,J=5.6Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.18(1H,t,J=5.6Hz),5.19(1H,q,J=6.6Hz),3.53-3.40(4H,m),3.11-3.07(2H,m),2.99(3H,s),2.72(1H,brs),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.26(6H,s),1.79-1.65(4H,m),1.36(3H,d,J=6.6Hz),0.99(3H,t,J=7.3Hz).
(4)
Figure 112014107934384-pct00452
(S)-tert-부틸(1-((5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(L1) 910㎎의 1,4-디옥산 10㎖ 용액에 실온에서 4.0㏖/L 염산-디옥산 용액 7㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (S)-N-(5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(L3) 염산염을 얻었다.
MS m/z (M+H): 338.2
(5)
Figure 112014107934384-pct00453
4-디메틸아미노크로톤산 염산염 1.0g의 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 용액에 빙냉 하에서 N-메틸모르폴린 2.3㎖ 및 클로로포름산 이소부틸 0.8㎖를 첨가하고, 상기에서 얻어진 (S)-N-(5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드(L3) 염산염의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 더 첨가하여 같은 온도에서 2시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-90% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 (S,E)-N-(1-((5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(L4) 610㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 449.4
(6)
Figure 112014107934384-pct00454
(S,E)-N-(1-((5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(L4) 20㎎ 및 3-클로로아닐린 28㎎의 테트라히드로푸란 3㎖ 용액에 실온에서 (1S)-(＋)-10-캠퍼술폰산 52㎎을 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 염기성이 될 때까지 디에틸아민을 첨가했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(12-2) 4㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.03(1H,s),7.95(1H,s),7.24-7.21(1H,m),7.02-6.97(3H,m),6.52-6.44(2H,m),6.28(1H,brs),5.21-5.18(1H,m),3.50-3.47(4H,m),3.13(3H,d,J=7.9Hz),2.99(3H,s),2.46-2.42(2H,m),2.27(6H,s),1.74-1.66(4H,m),1.39-1.35(3 H,m),1.01(3H,t,J=7.3Hz).
[실시예 51]
(1)
(S)-tert-부틸(1-((5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(L1)를 사용하고, 실시예 50과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(12-3)~(12-12)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00455
Figure 112014107934384-pct00456
Figure 112014107934384-pct00457
[실시예 52]
(1)
Figure 112014107934384-pct00458
4-(2-클로로-5-요오드피리미딘-4-일)모르폴린(H11) 300㎎, (S)-tert-부틸(1-((3-에티닐페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(G1) 558㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 32㎎ 및 요오드화구리(I) 9㎎의 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 640㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 85-70% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸(1-((3-((2-클로로-4-모르폴리노피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(L5) 437㎎을 얻었다.
(2)
Figure 112014107934384-pct00459
(S)-tert-부틸(1-((3-((2-클로로-4-모르폴리노피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(L5) 437㎎, 4-(2-아미노에틸)피리딘 214㎎, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 80㎎, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 101㎎ 및 탄산 세슘 856㎎에 실온에서 1,4-디옥산 10㎖를 첨가하고, 100℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 95% 아세트산 에틸/5% 메탄올)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸메틸(1-((3-((4-모르폴리노-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(L6) 104㎎을 얻었다.
(3)
Figure 112014107934384-pct00460
(S)-tert-부틸메틸(1-((3-((4-모르폴리노-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(L6)를 사용하고, 실시예 35(6)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-((3-((4-모르폴리노-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드(12-13)를 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 8.40(2H,d,J=5.9Hz),8.00(1H,s),7.71(1H,s),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.30-7.24(3H,m),7.11(1H,d,J=7.3Hz),6.87-6.70(1H,m),6.63(1H,d,J=15.2Hz),5.16(1H,q,J=6.6Hz),3.94(4H,t,J=4.3Hz),3.76(4H,t,J=4.3Hz),3.62(2H,t,J=6.9Hz),3.15(5H,m),2.93(3H,t,J=6.9Hz),2.27(6H,s),1.46(3H,d,J=6.6Hz).
(4)
Figure 112014107934384-pct00461
2-클로로-5-요오드-4-(N-메틸-N-프로필아미노)피리미딘(H12)을 사용하고, 실시예 52(1)~(3)과 마찬가지의 방법에 의해 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-((3-((4-(메틸(프로필)아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드(12-14)를 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 8.40(2H,d,J=5.9Hz),7.93(1H,s),7.69(1H,s),7.46(1H,d,J=7.9Hz),7.32-7.25(3H,m),7.14(1H,d,J=7.9Hz),6.87-6.72(1H,m),6.64(1H,d,J=15.2Hz),5.16(1H,q,J=7.3Hz),3.81(2H,t,J=7.6Hz),3.63(2H,t,J=7.3Hz),3.30(3H,s),3.19-3.15(5H,m),2.95(2H,t,J=6.9Hz),2.28(6H,s),1.79-1.67(2H,m),1.47(3H,d,J=7.3Hz),0.91(3H,t,J=7.6Hz).
[실시예 53]
(1)
Figure 112014107934384-pct00462
(S,E)-N-(1-((5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(L4) 30㎎, 4-(2-아미노에틸)모르폴린 18㎕, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 6.1㎎, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 7.7㎎ 및 탄산 세슘 65㎎에 실온에서 1,4-디옥산 2㎖를 첨가하고, 반응 용기를 밀폐한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용해서 150℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 95% 아세트산 에틸/5% 메탄올)에 의해 정제하여 오일상의 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-((5-(2-((2-모르폴리노에틸)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드(12-15) 2.9㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.92(1H,s),6.98(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.43(2H,d,J=15.2Hz),6.15(1H,brs),5.75(1H,brs),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.70(4H,t,J=4.6Hz),3.47-3.36(4H,m),3.14(6H,s),3.00-2.95(5H,m),2.73(2H,t,J=5.9Hz),2.52-2.43(8H,m),1.76-1.60(4H,m),1.33(3H,d,J=7.0Hz),0.96(3H,t,J=7.6Hz).
(2)
실시예 53(1)과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(12-16)~(12-19)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00463
[실시예 54]
(1)
Figure 112014107934384-pct00464
Chemistry A European Journal, 2005, 11, p6543-6551에 기재된 방법에 따라 합성한 라세미체의 (1R*,3S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산카르복실산(M1) 3.00g의 염화메틸렌 30㎖ 용액에 빙냉 하에서 카르보닐디이미다졸 2.60g을 첨가하고, 같은 온도에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 2.72㎖ 및 메톡시아민염산염 1.56g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1.0㏖/L 염산 수용액 및 염화메틸렌을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 오일상의 tert-부틸((1S*,3R*)-3-(메톡시(메틸)카르바모일)시클로헥실)카르바메이트(M2) 3.60g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 287.0
(2)
Figure 112014107934384-pct00465
tert-부틸((1S*,3R*)-3-(메톡시(메틸)카르바모일)시클로헥실)카르바메이트(M2) 200㎎의 테트라히드로푸란 2㎖ 용액에 빙냉 하에서 수소화리튬알루미늄 80㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다.
상기에서 얻어진 잔류물 및 (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산 디메틸 126㎕의 메탄올 6.5㎖ 용액에 빙냉 하에서 탄산 칼륨 193㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 35분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 96-80% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 백색 고체의 tert-부틸((1S*,3R*)-3-에티닐시클로헥실)카르바메이트(M3) 119㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 224.2
(3)
Figure 112014107934384-pct00466
N2-(3-플루오로페닐)-5-요오드-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F2) 100㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 19㎎ 및 요오드화구리(I) 10㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2.7㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 188㎕ 및 tert-부틸((1S*,3R*)-3-에티닐시클로헥실)카르바메이트(M3) 90㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 45분 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화암모니아 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 94-60% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 황색 고체의 tert-부틸((1S*,3R*)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)카르바메이트(M4) 130㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 468.4
(4)
Figure 112014107934384-pct00467
tert-부틸((1S*,3R*)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)카르바메이트(M4) 130㎎의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4-디옥산 용액 3㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 1,4-디옥산 2㎖ 및 4.0㏖/L 염산-1,4-디옥산 용액 2㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 5-(((1R*,3S*)-3-아미노시클로헥실)에티닐)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(M5) 2염산염을 얻었다.
MS m/z (M+H): 368.3
(5)
Figure 112014107934384-pct00468
상기에서 얻어진 5-(((1R*,3S*)-3-아미노시클로헥실)에티닐)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(M5) 2염산염, N-Boc-N-메틸-L-알라닌 114㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 107㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 76㎎의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 286㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하여 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 88-20% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸-((S)-1-((1S*,3R*)-(3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(M6) 113㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 553.5
(6)
Figure 112014107934384-pct00469
tert-부틸-((S)-1-((1S*,3R*)-(3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(M6) 113㎎의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4-디옥산 용액 2㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 45분 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가했다. 고형물을 여과 채취한 후, 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)-2-(메틸아미노)프로판아미드(M7) 27㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 453.4
(7)
Figure 112014107934384-pct00470
초임계 유체 크로마토그래피 분취 정제 장치(컬럼: CHIRALPAKIA)를 사용해서 (S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)-2-(메틸아미노)프로판아미드(M7) 27㎎의 입체이성체를 분리하여 (S)-N-((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)-2-(메틸아미노)프로판아미드(M8) 13.2㎎ 및 (S)-N-((1R,3S)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)-2-(메틸아미노)프로판아미드(M9) 11.6㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 453.4
(8)
Figure 112014107934384-pct00471
실시예 35(7)과 마찬가지의 방법에 의해 (S)-N-((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)-2-(메틸아미노)프로판아미드(M8)로부터 (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드(13-1)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.96(1H,s),7.79(1H,dt,J=11.8,2.0Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,6.6Hz),7.11-7.03(2H,m),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.68(1H,dt,J=8.3,2.2Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.28(1H,d,J=8.6Hz),5.51-5.43(1H,m),5.15(1H,q,J=7.0Hz),3.74-3.72(1H,m),3.52-3.44(3H,m),3.11(3H,d,J=5.9Hz),2.98(4H,s),2.68-2.56(1H,m),2.35-2.28(1H,m),2.28(6H,s),2.06-1.96(1H,m),1.88-1.78(1H,m),1.80-1.61(2H,m),1.43-1.20(2H,m),1.33(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,t,J=7.6Hz).
(9)
Figure 112014107934384-pct00472
실시예 35(7)과 마찬가지의 방법에 의해 (S)-N-((1R,3S)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)-2-(메틸아미노)프로판아미드(M9)로부터 (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1R,3S)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드(13-2)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.95(1H,s),7.79(1H,dt,J=11.9,2.0Hz),7.27-7.16(1H,m),7.20-7.13(1H,m),7.12-7.05(1H,m),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.68(1H,dt,J=8.3,2.2Hz),6.43(1H,d,J=15.2Hz),6.30-6.23(1H,m),5.48(1H,t,J=5.6Hz),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.79-3.69(1H,m),3.52-3.43(2H,m),3.12(2H,d,J=5.9Hz),2.97(3H,s),2.67-2.55(1H,m),2.31-2.19(1H,m),2.27(6H,s),2.06-1.83(4H,m),1.76-1.64(2H,m),1.43-1.10(4H,m),1.33(2H,d,J=7.3Hz),1.02(3H,t,J=8.0Hz).
[실시예 55]
(1)
Figure 112014107934384-pct00473
(1S*,3S*)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부탄카르복실산(M10) 500㎎의 염화메틸렌 5㎖ 용액에 빙냉 하에서 카르보닐디이미다졸 490㎎, N,N-디이소프로필에틸아민 510㎕ 및 메톡시아민염산염 293㎎을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1.0㏖/L 염산 수용액 및 염화메틸렌을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 tert-부틸((1S*,3S*)-3-(메톡시(메틸)카르바모일)시클로부틸)카르바메이트(M11) 510㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 259.0
(2)
Figure 112014107934384-pct00474
tert-부틸((1S*,3S*)-3-(메톡시(메틸)카르바모일)시클로부틸)카르바메이트(M11) 510㎎의 테트라히드로푸란 6.5㎖ 용액에 빙냉 하에서 수소화리튬알루미늄 261㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 25분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 황산 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다.
상기에서 얻어진 잔류물 및 (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산 디메틸 414㎕의 메탄올 20㎖ 용액에 빙냉 하에서 탄산 칼륨 636㎎을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 94-80% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 백색 고체의 tert-부틸((1S*,3S*)-3-에티닐시클로부틸)카르바메이트(M12) 207㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 196.1
(3)
Figure 112014107934384-pct00475
Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, p8846-8855에 기재된 방법에 따라 합성한 tert-부틸((1S,3R)-3-(히드록시메틸)시클로펜틸)카르바메이트(M13) 1.0g, 4-메틸모르폴린-N-옥사이드 1.1g 및 무수 황산 나트륨 2.0g의 염화메틸렌 20㎖ 현탁액에 실온에서 과루테늄산 테트라프로필암모늄 81㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 tert-부틸((1S,3R)-3-(포르밀시클로펜틸)카르바메이트(M14) 583㎎을 얻었다.
(4)
Figure 112014107934384-pct00476
tert-부틸((1S,3R)-3-(포르밀시클로펜틸)카르바메이트(M14) 583㎎ 및 (1-디아조-2-옥소프로필)포스폰산 디메틸 608㎕의 메탄올 20㎖ 용액에 빙냉 하에서 탄산 칼륨 746㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 15분 교반한 후, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 96-80% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 백색 고체의 tert-부틸((1S,3R)-3-에티닐시클로펜틸)카르바메이트(M15) 465㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 210.1
(5)
tert-부틸((1S*,3R*)-3-에티닐시클로헥실)카르바메이트(M3), tert-부틸((1S*,3S*)-3-에티닐시클로부틸)카르바메이트(M12), tert-부틸((1S,3R)-3-에티닐시클로펜틸)카르바메이트(M15) 또는 tert-부틸((1S,3R)-3-에티닐시클로헥실)카르바메이트(P0)를 사용하고, 실시예 54(3)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(M16)~(M23) 및 중간체(M50)~(M59)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00477
Figure 112014107934384-pct00478
Figure 112014107934384-pct00479
Figure 112014107934384-pct00480
(6)
실시예 54(4)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(M24)~(M31) 및 중간체(M60)~(M69)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00481
Figure 112014107934384-pct00482
Figure 112014107934384-pct00483
(7)
실시예 54(5)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(M32)~(M39) 및 중간체(M70)~(M79)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00484
Figure 112014107934384-pct00485
Figure 112014107934384-pct00486
(8)
실시예 54(6)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(M40)~(M47) 및 중간체(M80)~(M89)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00487
Figure 112014107934384-pct00488
Figure 112014107934384-pct00489
(9)
(S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)-2-(메틸아미노)프로판아미드(M40)를 사용하고, 실시예 54(7)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(M48) 및 (M49)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00490
[실시예 56]
실시예 54와 마찬가지의 방법에 의해 화합물(13-3)~(13-22)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00491
Figure 112014107934384-pct00492
Figure 112014107934384-pct00493
Figure 112014107934384-pct00494
Figure 112014107934384-pct00496
[실시예 57]
(1)
Figure 112014107934384-pct00497
Journal of the American Chemical Society, 2003, 125, p2844-2845에 기재된 방법에 따라 합성한 (1R,3S)-N-Boc-3-아미노시클로헥산카르복실산을 사용하고, 실시예 54(1) 및 (2)와 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸((1S,3R)-3-에티닐시클로헥실)카르바메이트(P0)를 얻었다.
2-클로로-5-요오드-N-프로필피리미딘-4-아민(F1) 78㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 18㎎ 및 요오드화구리(I) 10㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 181㎕ 및 tert-부틸((1S,3R)-3-에티닐시클로헥실)카르바메이트(P0) 70㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 염화암모니아 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화암모니아 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 94-60% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸((1S,3R)-3-((2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)카르바메이트(P1) 83㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 393.3
(2)
Figure 112014107934384-pct00498
tert-부틸((1S,3R)-3-((2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)카르바메이트(P1) 155㎎, 4-아미노-2-플루오로피리딘 89㎎, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 36㎎, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 45㎎ 및 탄산 세슘 381㎎에 실온에서 1,4-디옥산 5㎖를 첨가하고, 반응 용기를 밀폐한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용해서 150℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 88-30% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸((1S,3R)-3-((2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)카르바메이트(P2)를 얻었다.
MS m/z (M+H): 469.4
(3)
Figure 112014107934384-pct00499
상기에서 얻어진 tert-부틸((1S,3R)-3-((2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)카르바메이트(P2)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4-디옥산 용액 4㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 30분 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거했다.
상기에서 얻어진 잔류물, N-Boc-N-메틸-L-알라닌 163㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 153㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 108㎎의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 408㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 70-20% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(P3) 32㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 554.4
(4)
Figure 112014107934384-pct00500
tert-부틸((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(P3)를 사용하고, 실시예 35(6)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드(14-1)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.02-7.97(2H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.10(1H,d,J=5.9Hz),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.35-6.29(1H,m),5.59-5.52(1H,m),5.15(1H,q,J=7.0Hz),3.81-3.65(1H,m),3.52-3.44(2H,m),3.11(2H,d,J=5.9Hz),2.98(3H,s),2.69-2.57(1H,m),2.35-2.28(1H,m),2.28(6H,s),2.05-1.97(1H,m),1.88-1.78(2H,m),1.80-1.66(2H,m),1.40-1.27(5H,m),1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,t,J=6.6Hz).
[실시예 58]
(1)
실시예 57(1)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(P4)~(P6)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00501
(2)
실시예 57(2)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(P7)~(P10) 및 중간체(P15)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00502
(3)
실시예 57(3)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(P11)~(P14) 및 중간체(P16)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00503
(4)
실시예 57(4)와 마찬가지의 방법에 의해 화합물(14-2)~(14-6)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00504
Figure 112014107934384-pct00505
[실시예 59]
(1)
Figure 112014107934384-pct00506
2,4-디클로로-5-요오드피리미딘 500㎎의 테트라히드로푸란 4㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 용액에 빙냉 하에서 5.0㏖/L 나트륨메톡시드-메탄올 용액 360㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 2-클로로-5-요오드-4-메톡시피리미딘(Q1) 460㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.59(1H,s),4.08(3H,s).
(2)
Figure 112014107934384-pct00507
2-클로로-5-요오드-4-메톡시피리미딘(Q1) 101㎎, tert-부틸((1S,3R)-3-에티닐시클로헥실)카르바메이트(P0) 100㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 26㎎ 및 요오드화구리(I) 14㎎의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 258㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸과 포화 염화암모니아 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 88-50% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸((1S,3R)-3-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)카르바메이트(Q2) 118㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 366.2
(3)
Figure 112014107934384-pct00508
tert-부틸((1S,3R)-3-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)카르바메이트(Q2) 118㎎의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4-디옥산 용액 3㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4-디옥산 용액 3㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 50분간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (1S,3R)-3-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥산아민(Q3) 염산염을 얻었다.
MS m/z (M+H): 266.2
(4)
Figure 112014107934384-pct00509
N-Boc-N-메틸-L-알라닌 195㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2.5㎖ 용액에 빙냉 하에서 N-메틸모르폴린 246㎕ 및 클로로포름산 이소부틸 105㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 2분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 (1S,3R)-3-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥산아민(Q3) 염산염의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 88-40% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(Q4) 120㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 451.3
(5)
Figure 112014107934384-pct00510
tert-부틸((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(Q4) 32㎎의 N-메틸피롤리돈 0.5㎖ 용액에 실온에서 4-아미노벤조니트릴 42㎎ 및 (1S)-(＋)-10-캠퍼술폰산 81㎎을 첨가하고, 60℃에서 7시간 30분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 88-25% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-메톡시피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(Q5) 11㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 533.4
(6)
Figure 112014107934384-pct00511
실시예 35(6)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-메톡시피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(Q5)로부터 (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-메톡시피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(15-1)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.22(1H,s),7.76(2H,d,J=9.2Hz),7.61(2H,d,J=9.2Hz),6.92(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.30-6.24(1H,m),5.15(1H,q,J=6.6Hz),4.05(3H,s),3.82-3.65(1H,m),3.13(2H,d,J=5.9Hz),2.97(3H,s),2.67-2.58(1H,m),2.34-2.28(1H,m),2.29(6H,s),2.02-1.75(4H,m),1.42-1.31(2H,m),1.33(3H,d,J=6.6Hz),1.21-1.01(1H,m).
[실시예 60]
(1)
Figure 112014107934384-pct00512
실시예 35(1)과 마찬가지의 방법에 의해 2-클로로-5-요오드-N-메틸피리미딘-4-아민(Q6)을 얻었다.
MS m/z (M+H): 270.0
(2)
실시예 59(2)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(Q7), (Q8), (Q25) 및 (Q26)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00513
(3)
실시예 59(3)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(Q9), (Q10), (Q27) 및 (Q28)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00514
(4)
실시예 59(4)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(Q11)~(Q13), (Q29) 및 (Q30)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00515
(5)
실시예 59(5)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(Q14)~(Q24) 및 중간체(Q31)~(Q34)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00516
Figure 112014107934384-pct00517
(6)
실시예 59(6)과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(15-2)~(15-16)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00518
Figure 112014107934384-pct00519
Figure 112014107934384-pct00520
Figure 112014107934384-pct00521
[실시예 61]
(1)
Figure 112014107934384-pct00522
N-Boc-글리신 175㎎의 테트라히드로푸란 1㎖ 용액에 빙냉 하에서 N-메틸모르폴린 165㎕ 및 클로로포름산 이소부틸 131㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 3-브로모페네틸아민 100㎕를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(2-((3-브로모페네틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(R1) 290㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 357.1
(2)
Figure 112014107934384-pct00523
tert-부틸(2-((3-브로모페네틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(R1) 290㎎의 디메틸술폭시드 40㎖ 용액에 실온에서 비스(피나콜레이트)디보론 618㎎, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)디클로라이드-디클로로메탄 착체 99㎎ 및 아세트산 칼륨 478㎎을 첨가하고, 80℃에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(2-옥소-2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페네틸)아미노)에틸)카르바메이트(R2)를 얻었다.
(3)
Figure 112014107934384-pct00524
4-((5-요오드-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(F23) 55㎎ 및 상기에서 얻어진 tert-부틸(2-옥소-2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페네틸)아미노)에틸)카르바메이트(R2)의 디메톡시 에탄/수(5/1) 1㎖ 용액에 실온에서 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀디클로로팔라듐(Ⅱ) 10㎎ 및 탄산 나트륨 44㎎을 첨가하고, 80℃에서 4시간 40분 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 91% 클로로포름/9% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-((3-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)페네틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(R3) 123㎎을 얻었다.
(4)
Figure 112014107934384-pct00525
실시예 35(6)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(2-((3-(2-((4-카르바모일페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)페네틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(R3)로부터 (E)-4-((5-(3-(2-(2-(4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드)아세트아미드)에틸)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드(16-1)를 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 7.86-7.82(4H,m),7.71(1H,s),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.27-7.20(3H,m),6.75-6.68(1H,m),6.11(1H,d,J=15.2Hz),3.83(2H,s),3.59-3.37(4H,m),3.13(2H,t,J=6.6Hz),2.85(2H,t,J=6.9Hz),2.26(6H,s),1.69-1.65(2H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).
(5)
Figure 112014107934384-pct00526
N-Boc-글리신 325㎎의 테트라히드로푸란 3㎖ 용액에 빙냉 하에서 N-메틸모르폴린 1.0㎖ 및 클로로포름산 이소부틸 244㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 4-요오드벤질아민염산염 250㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(2-((4-요오드벤질)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(R4) 430㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 391.1
(6)
Figure 112014107934384-pct00527
N-Boc-글리신 175㎎의 테트라히드로푸란 2㎖ 용액에 빙냉 하에서 N-메틸모르폴린 165㎕ 및 클로로포름산 이소부틸 131㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 2-(4-브로모페닐)에틸아민 100㎕를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(2-((4-브로모페네틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(R5)를 얻었다.
(7)
중간체(R4) 및 (R5)를 사용하고, 실시예 61(2)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(R6) 및 (R7)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00528
(8)
중간체(R6) 및 (R7)를 사용하고, 실시예 61(3)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(R8) 및 (R9)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00529
(9)
중간체(R8) 및 (R9)를 사용하고, 실시예 61(4)와 마찬가지의 방법에 의해 화합물(16-2) 및 (16-3)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00530
[실시예 62]
(1)
Figure 112014107934384-pct00531
N2-(3-플루오로페닐)-5-요오드-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(F2) 500㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 94㎎ 및 요오드화구리(I) 51㎎의 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 934㎕ 및 트리메틸실릴아세틸렌 285㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸과 포화 염화암모니아 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화암모니아 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 95-85% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2,4-디아민(S1) 509㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 343.2
(2)
Figure 112014107934384-pct00532
N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2,4-디아민(S1) 509㎎의 메탄올 10㎖ 및 테트라히드로푸란 10㎖ 용액에 실온에서 탄산 칼륨 246㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 염화암모니아 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화암모니아 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 94-60% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 5-에티닐-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(S2) 226㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 271.2
(3)
Figure 112014107934384-pct00533
5-에티닐-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(S2) 30㎎, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, p7280-7288에 기재된 방법에 따라 합성한 tert-부틸디메틸(3-니트로프로필옥시)실란(S3) 146㎎의 톨루엔 1㎖ 용액에 실온에서 페닐이소시아네이트 36㎕ 및 트리에틸아민 46㎕를 첨가하고, 60℃에서 4시간 40분 교반했다. 반응 혼합물에 페닐이소시아네이트 36㎕ 및 트리에틸아민 46㎕를 첨가하고, 60℃에서 6시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 5-(3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)이소옥사졸-5-일)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(S4) 22㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 472.3
(4)
Figure 112014107934384-pct00534
5-(3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)이소옥사졸-5-일)-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(S4) 22㎎의 테트라히드로푸란 1㎖ 용액에 빙냉 하에서 1.0㏖/L 불화테트라부틸암모늄-테트라히드로푸란 용액 69㎕를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 70-5% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 백색 고체의 2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-3-일)에탄올(S5) 5.3㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 358.2
(5)
Figure 112014107934384-pct00535
2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-3-일)에탄올(S5) 5.3㎎, 프탈이미드 10.9㎎ 및 트리페닐포스핀 19.4㎎의 테트라히드로푸란 1㎖ 용액에 빙냉 하에서 1.9㏖/L 아조디카르복실산 디이소프로필-톨루엔 용액 39㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 35분간 교반한 후, 실온에서 2시간 30분 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 84-35% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 백색 고체의 2-(2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(S6) 8.9㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 487.3
(6)
Figure 112014107934384-pct00536
실시예 35(4)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 2-(2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(S6)으로부터 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((2-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-3-일)에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드(17-1)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.26(1H,s),7.82(1H,d,J=11.9Hz),7.29-7.20(1H,m),7.22-7.18(1H,m),7.16-7.10(1H,m),6.89(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.76-6.67(1H,m),6.72-6.64(1H,m),6.61-6.56(1H,m),6.39(1H,d,J=15.2Hz),6.26(1H,s),5.15(1H,q,J=7.0Hz),3.71-3.57(2H,m),3.60-3.50(2H,m),3.07(2H,d,J=5.9Hz),2.94(3H,s),2.90(2H,t,J=6.6Hz),2.26(6H,s),1.80-1.69(2H,m),1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,t,J=7.6Hz).
(7)
Figure 112014107934384-pct00537
5-에티닐-N2-(3-플루오로페닐)-N4-프로필피리미딘-2,4-디아민(S2) 62.4㎎ 및 tert-부틸(2-아지드에틸)카르바메이트(S18) 51.6㎎에 실온에서 tert-부탄올 0.6㎖, 물 0.6㎖, N,N-디메틸포름아미드 1.2㎖, 아스코르브산 나트륨 9.15㎎ 및 황산 구리 3.69㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 tert-부틸(2-(4-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)카르바메이트(S19) 32.5㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 457.4
(8)
Figure 112014107934384-pct00538
tert-부틸(2-(4-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)카르바메이트(S19)를 사용하고, 실시예 54(4)~(6) 및 실시예 54(8)과 마찬가지의 방법에 의해 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((2-(4-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드(17-2)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.55-8.45(1H,m),8.18(1H,s),7.87(1H,dt,J=11.9,2.3Hz),7.82(1H,s),7.29-7.04(3H,m),6.87(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.81-6.72(1H,m),6.68(1H,dt,J=8.1,2.3Hz),6.35(1H,d,J=15.2Hz),5.05(1H,q,J=7.3Hz),4.64-4.46(2H,m),3.92-3.76(1H,m),3.76-3.52(3H,m),3.04(2H,d,J=5.9Hz),2.94(3H,s),2.22(6H,s),1.85-1.70(2H,m),1.35(3H,d,J=7.3Hz),1.06(3H,t,J=7.6Hz).
(9)
Figure 112014107934384-pct00539
4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실산 에틸에스테르 5.0g의 테트라히드로푸란 50㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 용액에 빙냉 하에서 벤질알코올 2.66㎖ 및 수소화나트륨(60%wt) 946㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일상의 에틸4-(벤질옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(S25) 5.37g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 305.2
(10)
Figure 112014107934384-pct00540
에틸4-(벤질옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(S25) 3.02g의 테트라히드로푸란 50㎖ 용액에 빙냉 하에서 수소화리튬알루미늄 1.51g을 조금씩 첨가하고, 같은 온도에서 45분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 300㎖ 및 아세트산 에틸 200㎖를 첨가했다. 불용물을 세라이트로 여과 제거했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 70-30% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 (4-(벤질옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올(S26) 818㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 263.2
(11)
Figure 112014107934384-pct00541
(4-(벤질옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올(S26) 818㎎의 톨루엔 30㎖ 용액에 실온에서 이산화망간 8.13g을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 세라이트 여과 제거했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 오일상의 4-(벤질옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르발데히드(S20) 666㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 261.2
(12)
Figure 112014107934384-pct00542
4-(벤질옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르발데히드(S20) 223㎎의 피리딘 4.0㎖ 용액에 실온에서 염산 히드록실아민 95.8㎎을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 4-(벤질옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르발데히드옥심(S21) 233㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 276.2
(13)
Figure 112014107934384-pct00543
4-(벤질옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르발데히드옥심(S21) 705㎎의 N,N-디메틸포름아미드 6.0㎖ 용액에 빙냉 하에서 피리딘 20.6㎕ 및 N-클로로숙신산 이미드 471㎎을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, N-(3-부티닐)프탈이미드 765㎎ 및 트리에틸아민 603㎕의 테트라히드로푸란 8.5㎖ 용액을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2-(3-(4-(벤질옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)이소옥사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(S22) 439㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 473.3
(14)
Figure 112014107934384-pct00544
2-(2-(3-(4-(벤질옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)이소옥사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(S22) 329㎎의 N-메틸피롤리돈 4.0㎖ 용액에 빙냉 하에서 메타클로로퍼벤조산(70~75wt%) 561㎎을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 백색 고체의 N-메틸피롤리돈 4.0㎖ 용액에 실온에서 3-플루오로아닐린 267㎕ 및 (1S)-(＋)-10-캠퍼술폰산 648㎎을 첨가하고, 70℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 2-(2-(3-(4-(벤질옥시)-2-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(S23) 235㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 536.4
(15)
Figure 112014107934384-pct00545
2-(2-(3-(4-(벤질옥시)-2-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(S23)을 사용하고, 실시예 44(4)~(6)과 마찬가지의 방법에 의해 2-(2-(3-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(S24)을 얻었다.
MS m/z (M+H): 487.5
(16)
Figure 112014107934384-pct00546
실시예 35(4)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 2-(2-(3-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(S24)으로부터 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((2-(3-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)이소옥사졸-5-일)에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드(17-3)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.23(1H,s),7.97-7.89(1H,m),7.85(1H,dt,J=11.9,2.0Hz),7.30-7.18(2H,m),7.18-7.11(1H,m),6.89(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.81-6.66(2H,m),6.41-6.31(2H,m),5.14(1H,q,J=7.0Hz),3.73-3.46(4H,m),3.10-2.97(4H,m),2.94(3H,s),2.23(6H,s),1.80-1.68(2H,m),1.34(3H,d,J=7.0Hz),1.05(3H,t,J=7.6Hz).
[실시예 63]
(1)
Figure 112014107934384-pct00547
EP 2108641 A1에 기재된 방법에 따라 합성한 2-클로로-4-아미노-5-요오드피리딘 252㎎ 및 4-디메틸아미노피리딘 241㎎의 테트라히드로푸란 5㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 208㎕, 이탄산 디-tert-부틸 273㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 20분 교반한 후, 가열 환류 하에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 100-60% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-클로로-5-요오드피리딘-4-일)카르바메이트(S8) 239㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 355.0
(2)
Figure 112014107934384-pct00548
tert-부틸(2-클로로-5-요오드피리딘-4-일)카르바메이트(S8) 239㎎ 및 요오드화프로필 131㎕의 N-메틸피롤리돈 3㎖ 용액에 빙냉 하에서 수소화나트륨(60%wt) 80㎎을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 100-70% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-클로로-5-요오드피리딘-4-일)(프로필)카르바메이트(S9) 155㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 397.1
(3)
Figure 112014107934384-pct00549
tert-부틸(2-클로로-5-요오드피리딘-4-일)(프로필)카르바메이트(S9) 155㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 27㎎ 및 요오드화구리(I) 15㎎의 N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 137㎕ 및 4-부틴-1-올 72㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반한 후, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 불용물을 세라이트 여과 제거했다. 유기층을 분취하여 물, 포화 염화암모니아 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액:60-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-클로로-5-(5-히드록시-1-펜틴-1-일)피리딘-4-일)(프로필)카르바메이트(S10) 88㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 353.2
(4)
Figure 112014107934384-pct00550
tert-부틸(2-클로로-5-(5-히드록시-1-펜틴-1-일)피리딘-4-일)(프로필)카르바메이트(S10) 88㎎, 4-아미노벤조니트릴 59㎎, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 22㎎, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 29㎎ 및 탄산 세슘 203㎎에 실온에서 1,4-디옥산 2.5㎖를 첨가하고, 100℃에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 불용물을 세라이트 여과 제거했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 100-30% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-((4-시아노페닐)아미노)-5-(5-히드록시-1-펜틴-1-일)피리딘-4-일)(프로필)카르바메이트(S11) 17㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 435.3
(5)
Figure 112014107934384-pct00551
tert-부틸(2-((4-시아노페닐)아미노)-5-(5-히드록시-1-펜틴-1-일)피리딘-4-일)(프로필)카르바메이트(S11) 17㎎, 프탈이미드 12㎎ 및 트리페닐포스핀 21㎎의 테트라히드로푸란 1㎖ 용액에 빙냉 하에서 2.2㏖/㎖ 아조디카르복실산 디에틸-톨루엔 용액 36㎕를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 100-40% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(2-((4-시아노페닐)아미노)-5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)피리딘-4-일)(프로필)카르바메이트(S12) 20㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 564.4
(6)
Figure 112014107934384-pct00552
실시예 35(4)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(2-((4-시아노페닐)아미노)-5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)피리딘-4-일)(프로필)카르바메이트(S12)로부터 (S,E)-N-(1-((5-(6-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리딘-3-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(18-1)를 얻었다.
[실시예 64]
(1)
Figure 112014107934384-pct00553
US 200549419 A1의 기재된 방법에 따라 합성한 에틸 4,6-디클로로니코티네이트(S13) 1.0g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 2.37㎖의 아세토니트릴 10㎖ 용액에 빙냉 하에서 프로필아민 0.90㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 실온에서 5시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 90% 헥산/10% 아세트산 에틸)에 의해 정제하여 에틸6-클로로-4-(프로필아미노)니코티네이트(S14) 1.1g을 얻었다.
(2)
Figure 112014107934384-pct00554
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 80㎎ 및 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 100㎎의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에 실온에서 에틸6-클로로-4-(프로필아미노)니코티네이트(S14) 210㎎, 3-플루오로아닐린 193㎎ 및 탄산 세슘 565㎎을 첨가하고, 80~90℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 플로리실 여과 제거했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 90-60% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 에틸6-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)니코티네이트(S15) 247㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 318.1
(3)
Figure 112014107934384-pct00555
에틸6-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)니코티네이트(S15) 247㎎의 에탄올 3㎖ 및 테트라히드로푸란 1.5㎖ 용액에 실온에서 2.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 0.78㎖를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 50℃에서 2.0㏖/L 수산화나트륨 수용액 0.39㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 산성이 될 때까지 1.0㏖/L 염산 수용액을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 감압 하에서 건조시켜 6-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)니코틴산(S16) 130㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 290.1
(4)
Figure 112014107934384-pct00556
6-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)니코틴산(S16) 87㎎, (S)-tert-부틸(1-((3-아미노페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(B9) 115㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 115㎎ 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 81㎎의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 157㎕를 첨가하고, 40℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 고형물을 여과 채취하여 물로 세정 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 75-35% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸(1-((3-(6-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)니코틴아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(S17) 123㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 565.3
(5)
Figure 112014107934384-pct00557
실시예 35(6)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 (S)-tert-부틸(1-((3-(6-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)니코틴아미드)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(S17)로부터 (S,E)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-6-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)니코틴아미드(18-2)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.73(1H,s),8.31(1H,s),8.13(1H,brs),7.82(1H,s),7.72(1H,s),7.38-7.16(5H,m),7.06-6.94(2H,m),6.79-6.72(1H,m),6.66(1H,s),6.43(1H,d,J=15.2Hz),6.03(1H,s),5.31(1H,q,J=7.3Hz),3.14-3.04(4H,m),3.02(3H,s),2.27(6H,s),1.72-1.64(2H,m),1.43(3H,d,J=6.6Hz),1.00(3H,t,J=7.3Hz).
[실시예 65]
(1)
Figure 112014107934384-pct00558
2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 1.00g의 디메틸술폭시드 10㎖ 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 1.07㎖ 및 프로필아민 0.51㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 1.07㎖ 및 프로필아민 0.51㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 90-70% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 2-클로로-6-메틸-N-프로필피리미딘-4-아민(T1) 776㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 186.1, 188.1
(2)
Figure 112014107934384-pct00559
2-클로로-6-메틸-N-프로필피리미딘-4-아민(T1) 200㎎의 아세트산 4㎖ 현탁액에 실온에서 N-요오드숙신산 이미드 485㎎을 첨가하고, 80℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 아황산수소나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 90-75% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 2-클로로-5-요오드-6-메틸-N-프로필피리미딘-4-아민(T2) 252㎎으로 얻었다.
MS m/z (M+H): 312.0, 314.0
(3)
Figure 112014107934384-pct00560
2-클로로-5-요오드-6-메틸-N-프로필피리미딘-4-아민(T2) 150㎎의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 용액에 실온에서 N-(4-펜티닐)프탈이미드 133㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 34㎎, 요오드화구리(I) 18㎎ 및 트리에틸아민 334㎕를 첨가하고, 질소 분위기 하, 45℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 90-70% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 2-(5-(2-클로로-4-메틸-6-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(T3) 131㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 397.2, 399.2
(4)
Figure 112014107934384-pct00561
2-(5-(2-클로로-4-메틸-6-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)이소인돌린-1,3-디온(T3) 65㎎의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에 실온에서 4-아미노벤조니트릴 29㎎, 탄산 세슘 133㎎, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 30㎎ 및 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 38㎎을 첨가하고, 반응 용기를 밀폐한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용해서 160℃에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 90-50% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 담황색 고체의 4-((5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-메틸-6-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(T4) 72㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 479.3
(5)
Figure 112014107934384-pct00562
4-((5-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-펜틴-1-일)-4-메틸-6-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(T4)를 사용하고, 실시예 35(4)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-메틸-6-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(19-1)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.77(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,s),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.60-6.50(1H,m),6.43(1H,d,J=15.2Hz),6.32-6.22(1H,m),5.19(1H,q,J=7.0Hz),3.54-3.39(4H,m),3.14-3.07(2H,m),3.00(3H,s),2.49(2H,t,J=6.6Hz),2.37(3H,s),2.27(6H,s),1.82-1.62(4H,m),1.36(3H,d,J=6.9Hz),1.00(3H,t,J=7.4Hz).
(6)
실시예 65(1)~(5)와 마찬가지의 방법에 의해 화합물(19-2)~(19-5)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00563
[실시예 66]
(1)
Figure 112014107934384-pct00564
4-((4-클로로-5-요오드피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(J12) 100㎎ 및 tert-부틸(4-펜티닐)카르바메이트 77㎎의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 용액에 실온에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 20㎎, 트리에틸아민 195㎕ 및 요오드화구리(I) 11㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 고형물을 헥산:아세트산 에틸=5:1로 세정 후, 풍건시켜 담황색 고체의 tert-부틸(5-(4-클로로-2-((4-시아노페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카르바메이트(T5) 73㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 412.4, 414.2
(2)
Figure 112014107934384-pct00565
tert-부틸(5-(4-클로로-2-((4-시아노페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카르바메이트(T5) 30㎎의 1,4-디옥산 146㎕ 용액에 실온에서 1.0㏖/L 탄산 나트륨 수용액 146㎕, 페닐보론산 10㎎, 트리페닐포스핀 2㎎ 및 아세트산 팔라듐(Ⅱ) 1㎎을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 90-55% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-페닐피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카르바메이트(T6) 31㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 454.3
(3)
Figure 112014107934384-pct00566
실시예 54(4)~(6) 및 실시예 35(7)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-페닐피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카르바메이트(T6)로부터 (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-페닐피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(20-1)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.57(1H,s),8.12-8.05(2H,m),7.83(2H,d,J=10.9Hz),7.62(2H,d,J=10.9Hz),7.55-7.45(4H,m),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.55-6.45(1H,m),6.42(1H,d,J=15.2Hz),5.16(1H,q,J=6.9Hz),3.40-3.17(2H,m),3.13-3.06(2H,m),2.98(3H,s),2.41(2H,t,J=6.9Hz),2.26(6H,s),1.82-1.68(2H,m),1.35(3H,d,J=6.9Hz).
[실시예 67]
(1)
Figure 112014107934384-pct00567
tert-부틸(5-(4-클로로-2-((4-시아노페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카르바메이트(T5) 30㎎ 및 피라졸 7㎎의 N-메틸피롤리돈 1㎖ 용액에 실온에서 탄산 세슘 71㎎을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 90-40% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 tert-부틸(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카르바메이트(T7) 20㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 444.3
(2)
Figure 112014107934384-pct00568
실시예 54(4)~(6) 및 실시예 35(7)과 마찬가지의 방법에 의해 tert-부틸(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카르바메이트(T7)로부터 (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(20-2)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.67-8.60(2H,m),7.88-7.83(1H,m),7.78(2H,d,J=8.9Hz),7.65(2H,d,J=8.9Hz),7.62-7.59(1H,m),6.89(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.80-6.67(1H,m),6.54(1H,dd,J=2.6,1.0Hz),6.38(1H,d,J=15.2Hz),5.17(1H,q,J=7.3Hz),3.54-3.32(2H,m),3.07(2H,d,J=5.9Hz),2.99(3H,s),2.52(2H,t,J=6.9Hz),2.25(6H,s),1.93-1.72(2H,m),1.34(3H,d,J=7.3Hz).
[실시예 68]
tert-부틸(5-(4-클로로-2-((4-시아노페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)카르바메이트(T5)를 사용하고, 실시예 67과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(20-3) 및 (20-4)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00569
[실시예 69]
(1)
Figure 112014107934384-pct00570
tert-부틸((1S,3R)-3-에티닐시클로헥실)카르바메이트(P0) 1.4g에 실온에서 4.0㏖/L 염산-1,4-디옥산 용액 30㎖를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 백색 고체의 (1S,3R)-3-에티닐시클로헥산아민(U1) 염산염을 얻었다.
얻어진 (1S,3R)-3-에티닐시클로헥산아민(U1) 염산염, N-Boc-N-메틸-L-알라닌 1.9g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 1.8g 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 1.28g에 빙냉 하에서 N,N-디메틸포름아미드 16㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 5.4㎖를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기층 및 추출액을 합하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 88-50% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 오일상의 tert-부틸((S)-1-(((1S,3R)-3-에티닐시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(U2) 2.0g을 얻었다.
(2)
Figure 112014107934384-pct00571
3-((5-요오드-4-(메틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조니트릴(F219) 30㎎, tert-부틸((S)-1-(((1S,3R)-3-에티닐시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(U2) 39.5㎎, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 5.96㎎ 및 요오드화구리(I) 3.24㎎에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 및 트리에틸아민 59㎕를 첨가하고, 같은 온도에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화암모니아 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 84-25% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 담황색 고체의 tert-부틸((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(U3) 27.4㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 532.4
(3)
Figure 112014107934384-pct00572
tert-부틸((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(U3)를 사용하고, 실시예 35(6)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(21-1)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.33(1H,s),7.97(1H,s),7.66-7.61(1H,m),7.40-7.32(2H,m),7.27-7.21(1H,m),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.43(1H,d,J=15.2Hz),6.43-6.35(1H,m),5.50-5.43(1H,m),5.16(1H,q,J=7.0Hz),3.77-3.68(1H,m),3.13(2H,d,J=5.9Hz),3.10(3H,d,J=4.6Hz),2.98(3H,s),2.66-2.56(1H,m),2.43-2.27(1H,m),2.29(6H,s),2.07-1.98(1H,m),1.88-1.78(2H,m),1.44-1.24(3H,m),1.34(3H,d,J=7.0Hz),1.14-1.04(1H,m).
(4)
실시예 69(1)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(U4) 및 (U5)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00573
(5)
실시예 69(2)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(U6)~(U56)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00574
Figure 112014107934384-pct00575
Figure 112014107934384-pct00576
Figure 112014107934384-pct00577
Figure 112014107934384-pct00578
Figure 112014107934384-pct00579
(6)
실시예 69(3)과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(21-2)~(21-52)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00580
Figure 112014107934384-pct00581
Figure 112014107934384-pct00582
Figure 112014107934384-pct00583
Figure 112014107934384-pct00584
Figure 112014107934384-pct00585
Figure 112014107934384-pct00586
Figure 112014107934384-pct00587
Figure 112014107934384-pct00588
Figure 112014107934384-pct00589
Figure 112014107934384-pct00590
Figure 112014107934384-pct00591
(7)
Figure 112014107934384-pct00592
(S,E)-에틸6-((5-(5-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)-1H-인다졸-1-카르복실레이트(21-23) 17.3㎎에 실온에서 테트라히드로푸란 1.0㎖ 및 1.0㏖/L 수산화리튬 수용액 1.0㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100-90% 아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 담황색 고체의 (S,E)-N-(1-((5-(2-((1H-인다졸-6-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드(21-53) 9.8㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 10.6-10.2(1H,m),8.26(1H,s),8.03-7.92(2H,m),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.50-7.40(1H,m),7.17-7.05(1H,m),6.95(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.78-6.64(1H,m),6.44(1H,d,J=15.2Hz),6.26-6.12(1H,m),5.20(1H,q,J=7.0Hz),3.57-3.38(4H,m),3.16-3.08(2H,m),3.01(3H,s),2.45(2H,t,J=6.6Hz),2.28(6H,s),1.83-1.65(4H,m),1.37(3H,d,J=6.9Hz),1.01(3H,t,J=7.4Hz).
(8)
화합물(21-24)~(21-26)을 사용하고, 실시예 69(7)과 마찬가지의 방법에 의해 (21-54)~(21-56)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00593
[실시예 70]
(1)
Figure 112014107934384-pct00594
2-클로로-5-요오드-N-프로필피리미딘-4-아민(F1) 2.00g 및 (S)-tert-부틸메틸(1-옥소-1-(4-펜틴-1-일아미노)프로판-2-일)카르바메이트(U4) 2.16g의 N,N-디메틸포름아미드 40㎖ 용액에 실온에서 트리에틸아민 4.67㎖, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 0.47g 및 요오드화구리(I) 0.26g을 첨가하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반한 후, 45℃에서 0.5시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 염화암모니아 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 80-30% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 담황색 오일상의 (S)-tert-부틸(1-((5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(V1) 2.49g을 얻었다.
MS m/z (M+H): 438.3
(2)
Figure 112014107934384-pct00595
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 1.0㎎의 1,4-디옥산 0.86㎖ 용액에 질소 분위기 하, 실온에서 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 1.5㎎을 첨가하고, 100℃에서 5분간 교반했다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각한 후, (S)-tert-부틸(1-((5-(2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(V1) 12.5㎎, 2-메틸-4-아미노피리딘 4.0㎎ 및 탄산 세슘 19㎎을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸을 첨가했다. 불용물을 세라이트 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 80-0% 헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 황색 오일상의 (S)-tert-부틸메틸(1-((5-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(V2) 5.6㎎을 얻었다.
MS m/z (M+H): 510.4
(3)
Figure 112014107934384-pct00596
(S)-tert-부틸메틸(1-((5-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(V2)를 사용하고, 실시예 35(6)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-((5-(2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드(22-1)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.30(1H,d,J=5.6Hz),7.98(1H,s),7.50(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,dd,J=5.6,2.0Hz),7.07-7.00(1H,m),6.95(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.59-6.48(1H,m),6.47-6.35(2H,m),5.19(1H,q,J=7.0Hz),3.60-3.40(4H,m),3.14-3.07(2H,m),3.00(3H,s),2.52(3H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.27(6H,s),1.85-1.65(4H,m),1.36(3H,d,J=6.9Hz),1.01(3H,t,J=7.3Hz).
(4)
실시예 70(1)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(V3)~(V5)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00597
(5)
실시예 70(2)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(V6)~(V59)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00598
Figure 112014107934384-pct00599
Figure 112014107934384-pct00600
Figure 112014107934384-pct00601
Figure 112014107934384-pct00602
Figure 112014107934384-pct00603
(6)
중간체(V3)를 사용하고, 실시예 36(11)과 마찬가지의 방법에 의해 중간체(V60) 및 (V61)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00604
(7)
중간체(V5)를 사용하고, 실시예 35(2)와 마찬가지의 방법에 의해 중간체(V62)~(V65)를 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00605
(8)
실시예 35(6)~(7)과 마찬가지의 방법에 의해 화합물(22-2)~(22-61)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00606
Figure 112014107934384-pct00607
Figure 112014107934384-pct00608
Figure 112014107934384-pct00609
Figure 112014107934384-pct00610
Figure 112014107934384-pct00611
Figure 112014107934384-pct00612
Figure 112014107934384-pct00613
Figure 112014107934384-pct00614
Figure 112014107934384-pct00615
Figure 112014107934384-pct00616
Figure 112014107934384-pct00617
(9)
실시예 40(2)와 마찬가지의 방법에 의해 화합물(22-62)~(22-68)을 얻었다.
Figure 112014107934384-pct00618
Figure 112014107934384-pct00619

Claims (31)

  1. 일반식[1]으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
    Figure 112016101242450-pct00627

    [식 중,
    R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어 있어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기 또는 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 또는 C2-6알키닐기는, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기, 옥소기.
    치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 아릴기, 복소환식기, 옥소기.
    R3은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기 또는 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기는, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    또는 R2 및 R3은 하나가 되어서 결합손을 형성해도 좋고,
    R4는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기 또는 이미노 보호기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기 또는 C3-8시클로알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    m개의 R5는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기는, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    m개의 R6은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기는, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    또는, 동일 탄소 원자에 결합하는 R5 및 R6은 하나가 되어서 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 O-C1-6알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 N(R13)-C1-6알킬렌기(식 중, R13은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기 또는 이미노 보호기를 나타낸다), 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-O-C1-3알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-N(R13)-C1-3알킬렌기(식 중, R13은 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고,
    n개의 R7은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기는, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    n개의 R8은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기는, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    또는 동일 탄소 원자에 결합하는 R7 및 R8은 하나가 되어서 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 O-C1-6알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 N(R14)-C1-6알킬렌기(식 중, R14는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기 또는 이미노 보호기를 나타낸다), 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-O-C1-3알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-N(R14)-C1-3알킬렌기(식 중, R14는 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고,
    R9는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 N(R15)(R16)(식 중, R15는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기를 나타내고, R16은 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-6시클로알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    또는 R15 및 R16은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어서 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋다)을 나타내고,
    R10은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고,
    R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기 또는 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기 또는 C3-8시클로알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    R12는 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어도 좋은 카르바모일기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8시클로알킬기, 아릴기, 복소환식기 또는 카르바모일기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    X1은 일반식[2]으로 나타내어지는 기를 나타내고,
    Figure 112016101242450-pct00628

    [일반식[2] 중, X4는 치환되지 않은 2가의 지환식 탄화수소기, 치환되지 않은 2가의 방향족 탄화수소기, 치환되지 않은 2가의 복소환식기, 일반식[3]으로 나타내어지는 기 또는 결합손을 나타내고,
    Figure 112016101242450-pct00629

    (일반식[3] 중, p개의 R17은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고, 또는, p개로부터 선택되는 1개의 R17은 R4와 하나가 되어서 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-O기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-N(R19)기(식 중, R19는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기 또는 이미노 보호기를 나타낸다), 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-O-C1-3알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-N(R19)-C1-3알킬렌기(식 중, R19는 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고, p개의 R18은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    또는, 동일 탄소 원자에 결합하는 R17 및 R18은 하나가 되어서 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 O-C1-6알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 N(R20)-C1-6알킬렌기(식 중, R20은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기 또는 이미노 보호기를 나타낸다), 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-O-C1-3알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌-N(R20)-C1-3알킬렌기(식 중, R20은 상기와 같은 의미를 갖는다)를 형성해도 좋고, p는 1~6의 정수를 나타낸다.)
    X5는 산소 원자, N(R21)(식 중, R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기 또는 이미노 보호기를 나타내고, 또는, R21은 R4와 하나가 되어서 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬렌기를 형성해도 좋다), C(=O), C(=O)-N(R21)(식 중, R21은 상기와 같은 의미를 갖는다) 또는 결합손을 나타낸다]
    X2는 치환되어도 좋은 C1-6알킬렌기, 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기, 치환되어도 좋은 2가의 방향족 탄화수소기 또는 치환되어도 좋은 2가의 복소환식기를 나타내고, 상기 C1-6알킬렌기, 2가의 지환식 탄화수소기, 2가의 방향족 탄화수소기 또는 2가의 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    X3은 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알케닐렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 O-C1-6알킬렌기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 S(O)q-C1-6알킬렌기(식 중, q는 0, 1 또는 2를 나타낸다), 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 N(R22)-C1-6알킬렌기(식 중, R22는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기 또는 이미노 보호기를 나타낸다), N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 상기와 같은 의미를 갖는다) 또는 결합손을 나타내고,
    Z1은 질소 원자 또는 C(R23)(식 중, R23은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타낸다)을 나타내고, 상기 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, 아릴기, C1-6알콕시기 또는 복소환식기는, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    m은 0~6의 정수를 나타내고,
    n은 0~6의 정수를 나타내고,
    상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸기를 나타내고,
    상기 복소환식기는 단환의 함질소 복소환식기, 단환의 함산소 복소환식기, 단환의 함황 복소환식기, 단환의 함질소·산소 복소환식기 및 단환의 함질소·황 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 단환의 복소환식기, 또는 2환식의 함질소 복소환식기, 2환식의 함산소 복소환식기, 2환식의 함황 복소환식기, 2환식의 함질소·산소 복소환식기 및 2환식의 함질소·황 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 2환식의 복소환식기를 나타내고,
    상기 단환의 함질소 복소환식기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 피리딜, 호모피페리디닐, 옥타히드로아조시닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 호모피페라지닐, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴기를 나타내고,
    상기 단환의 함산소 복소환식기는 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피라닐기를 나타내고,
    상기 단환의 함황 복소환식기는 티에닐기를 나타내고,
    상기 단환의 함질소·산소 복소환식기는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 모르폴리닐기를 나타내고,
    상기 단환의 함질소·황 복소환식기는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오모르폴리닐, 1-옥사이드티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥사이드티오모르폴리닐기를 나타내고,
    상기 2환식의 함질소 복소환식기는 인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피라졸로피리디닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐 또는 퀴누클리디닐기를 나타내고,
    상기 2환식의 함산소 복소환식기는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디옥사닐 또는 1,4-벤조디옥사닐기를 나타내고,
    상기 2환식의 함황 복소환식기는 2,3-디히드로벤조티에닐 또는 벤조티에닐기를 나타내고,
    상기 2환식의 함질소·산소 복소환식기는 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조모르폴리닐, 디히드로피라노피리딜, 디히드로디옥시노피리딜 또는 디히드로피리도옥사지닐기를 나타내고,
    상기 2환식의 함질소·황 복소환식기는 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴 또는 벤조티아디아졸릴기를 나타내고,
    상기 2가의 지환식 탄화수소기는 1,2-시클로부틸렌, 1,3-시클로부틸렌, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,4-시클로헥실렌, 비시클로(3.2.1)옥틸렌, 비시클로(2.2.0)헥실렌 및 비시클로(5.2.0)노닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고,
    상기 2가의 방향족 탄화수소기는 페닐렌, 인데닐렌, 나프틸렌, 플루오레닐렌, 페난트레닐렌, 안트릴렌 및 피레닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고,
    상기 이미노 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아르C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 및 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 나타내고,
    상기 보호되어도 좋은 아미노기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아르C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 및 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기로 보호되어도 좋은 아미노기를 나타내고,
    상기 보호되어도 좋은 히드록실기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아르C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아르C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 실릴기, 테트라히드로푸라닐기 및 테트라히드로피라닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기로 보호되어도 좋은 히드록실기를 나타낸다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z1은 질소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X3은 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐렌기 또는 N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 수소원자, 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기, 또는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아르C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 및 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 이미노 보호기를 나타낸다)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X3은 에티닐렌기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1은 수소 원자, R2는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1은 수소 원자, R2는 디(C1-6알킬)아미노기로 치환되어 있는 C1-6알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R9는 N(R15)(R16)(식 중, R15는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기를 나타내고, R16은 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-6시클로알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    또는 R15 및 R16은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어서 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋다)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R15는 수소 원자, R16은 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-6시클로알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R11은 수소 원자, R12는 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 복소환식기이고, 상기 아릴기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R11은 수소 원자, R12는 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 피리딜기, 치환되어도 좋은 피라졸릴기, 치환되어도 좋은 티에닐기, 치환되어도 좋은 옥사졸릴기, 치환되어도 좋은 티아졸릴기, 치환되어도 좋은 이소티아졸릴기, 치환되어도 좋은 인다졸릴기, 치환되어도 좋은 피라졸로피리디닐기, 치환되어도 좋은 퀴놀릴기, 치환되어도 좋은 이소퀴놀릴기, 치환되어도 좋은 신놀리닐기, 치환되어도 좋은 프탈라지닐기, 치환되어도 좋은 퀴녹살리닐기, 치환되어도 좋은 벤조푸라닐기 또는 치환되어도 좋은 벤조티아졸릴기이고,
    상기 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 인다졸릴기, 피라졸로피리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴녹살리닐기, 벤조푸라닐기 또는 벤조티아졸릴기는, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4는 수소 원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X2는 치환되어도 좋은 C1-6알킬렌기 또는 치환되어도 좋은 2가의 지환식 탄화수소기이고, 상기 C1-6알킬렌기 또는 2가의 지환식 탄화수소기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X1은 일반식[2]으로 나타내어지는 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
    Figure 112016024529294-pct00630

    [일반식[2] 중, X4는 하기 일반식[3]으로 나타내어지는 기를 나타내고, X5는 C(=O)-N(R21)(식 중, R21은 수소 원자를 나타낸다)을 나타낸다]
    Figure 112016024529294-pct00631

    (일반식[3] 중, p개의 R17은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고, p개의 R18은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고, p는 1~6의 정수를 나타낸다)
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5, R6, R7 및 R8은 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R10은 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  18. 일반식[1]-(1)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
    Figure 112016101242450-pct00625

    [식 중,
    R2a는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고,
    R4a는 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고,
    치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기, 옥소기.
    치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자 또는 히드록실기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 아릴기, 복소환식기, 옥소기.
    R17a는 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고, 단, R17a는 R4a, R4a가 결합하는 질소 원자, 및 R17a가 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어서, 할로겐 원자, 히드록실기, C1-3알킬기 및 C1-6알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 2가의 함질소 복소환식기를 형성해도 좋고,
    R17b 및 R18b는 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자 또는 할로겐 원자, 히드록실기 및 C1-6알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내고, 단, R17b 및 R18b는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 C(=O), 또는 R17b 및 R18b는 그들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어서, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기를 형성해도 좋고,
    R9a는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 N(R15)(R16)(식 중, R15는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기를 나타내고, R16은 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-6시클로알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    또는, R15 및 R16은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어서 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋다)을 나타내고,
    R12a는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고,
    X2a는 치환되어도 좋은 C1-6알킬렌기, 치환되지 않은 2가의 지환식 탄화수소기 또는 할로겐 원자, 치환되지 않은 C1-6알킬렌기 및 치환되지 않은 C1-6알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 2가의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 상기 C1-6알킬렌기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    X3a는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐렌기 또는 N(R22)-C(=O)(식 중, R22는 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기 또는 이미노 보호기를 나타내고, 상기 이미노 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아르C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 및 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상을 나타낸다)를 나타내고,
    상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸기를 나타내고,
    상기 복소환식기는 단환의 함질소 복소환식기, 단환의 함산소 복소환식기, 단환의 함황 복소환식기, 단환의 함질소·산소 복소환식기 및 단환의 함질소·황 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 단환의 복소환식기, 또는 2환식의 함질소 복소환식기, 2환식의 함산소 복소환식기, 2환식의 함황 복소환식기, 2환식의 함질소·산소 복소환식기 및 2환식의 함질소·황 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 2환식의 복소환식기를 나타내고,
    상기 단환의 함질소 복소환식기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 피리딜, 호모피페리디닐, 옥타히드로아조시닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 호모피페라지닐, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴기를 나타내고,
    상기 단환의 함산소 복소환식기는 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피라닐기를 나타내고,
    상기 단환의 함황 복소환식기는 티에닐기를 나타내고,
    상기 단환의 함질소·산소 복소환식기는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 모르폴리닐기를 나타내고,
    상기 단환의 함질소·황 복소환식기는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오모르폴리닐, 1-옥사이드티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥사이드티오모르폴리닐기를 나타내고,
    상기 2환식의 함질소 복소환식기는 인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피라졸로피리디닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐 또는 퀴누클리디닐기를 나타내고,
    상기 2환식의 함산소 복소환식기는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디옥사닐 또는 1,4-벤조디옥사닐기를 나타내고,
    상기 2환식의 함황 복소환식기는 2,3-디히드로벤조티에닐 또는 벤조티에닐기를 나타내고,
    상기 2환식의 함질소·산소 복소환식기는 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조모르폴리닐, 디히드로피라노피리딜, 디히드로디옥시노피리딜 또는 디히드로피리도옥사지닐기를 나타내고,
    상기 2환식의 함질소·황 복소환식기는 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴 또는 벤조티아디아졸릴기를 나타내고,
    상기 2가의 지환식 탄화수소기는 1,2-시클로부틸렌, 1,3-시클로부틸렌, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,2-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,4-시클로헥실렌, 비시클로(3.2.1)옥틸렌, 비시클로(2.2.0)헥실렌 및 비시클로(5.2.0)노닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고,
    상기 2가의 방향족 탄화수소기는 페닐렌, 인데닐렌, 나프틸렌, 플루오레닐렌, 페난트레닐렌, 안트릴렌 및 피레닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고,
    상기 이미노 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아르C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 및 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 나타내고,
    상기 보호되어도 좋은 아미노기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아르C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 및 실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기로 보호되어도 좋은 아미노기를 나타내고,
    상기 보호되어도 좋은 히드록실기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아르C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아르C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 실릴기, 테트라히드로푸라닐기 및 테트라히드로피라닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기로 보호되어도 좋은 히드록실기를 나타낸다]
  19. 제 18 항에 있어서,
    R2a는 치환되어도 좋은 C1-6알킬기이며, R2a의 치환되어도 좋은 C1-6알킬기의 치환기는 할로겐 원자, 히드록실기, 치환기군 A-3으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A-3으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기 또는 치환기군 A-3으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
    치환기군 A-3 : 할로겐 원자, 보호되어도 좋은 히드록실기, 히드록실기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    R4a는 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  21. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    R17a는 수소 원자 또는 C1-6알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  22. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    R17b 및 R18b는 동일하거나 또는 다르며, C1-6알킬기, 또는 R17b 및 R18b는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성되는 C(=O)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  23. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    R9a는 N(R15)(R16)(식 중, R15는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기 또는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기 및 보호되어도 좋은 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기를 나타내고, R16은 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환되어도 좋은 C2-6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2-6알키닐기, 치환되어도 좋은 C3-8시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고, 상기 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-8시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3-6시클로알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋고,
    또는 R15 및 R16은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어서 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 환상 아미노기를 형성해도 좋은 것)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  24. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    R12a는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬술포닐아미노기 및 치환기군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  25. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    X2a는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬렌기, 또는 치환되지 않은 2가의 지환식 탄화수소기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  26. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    X3a는 할로겐 원자, 시아노기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알키닐렌기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  27. 제 1 항에 있어서,
    화합물은,
    (S,E)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)-2-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드, (S,E)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드, (E)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)아세토아미드)시클로헥실)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드, (S,E)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디에틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드, (S,E)-2-((4-카르바모일페닐)아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)프로필)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드, (S,E)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-2-(이소퀴놀린-6-일아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드, (S,E)-2-(신놀린-6-일아미노)-N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카르복스아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)-1-펜틴-1-일)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-N-(2-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소부탄2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((-6-플루오로피리딘-3-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((-6-플루오로피리딘-3-일)아미노)-4-((4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-N-(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (S,E)-N-(1-((5-(4-(시클로프로필아미노)-2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-4-((3-플루오로프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (2S,4R)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드, (2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로-N-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복스아미드, (2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로-N-(5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (2S,4R)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로-N-(5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복스아미드, (2S,4R)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복스아미드, (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아제티딘-2-카르복스아미드, (2S,4S)-N-(5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드, (E)-N-(2-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드)프로판아미드)페닐)에티닐)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-N-(1-((5-(4-(시클로프로필아미노)-2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-((5-(2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(4-((3-메톡시프로필)아미노)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(4-((3-메톡시프로필)아미노)-2-((메톡시피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로-N-(5-(4-((3-메톡시프로필)아미노)-2-((메톡시피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (2S,4S)-1-((E)-4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-4-플루오로-N-(5-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((5-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-모르폴리노피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((5-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-((3-플루오로프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노))-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-((3-플루오로프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노))-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노))-N-(1-((5-(4-(에틸아미노)-2-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-N-(1-((5-(4-(시클로프로필아미노)-2-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노))-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노))-N-메틸-N-(1-((5-(2-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드, (S,E)-N-(5-(2-((1H-인다졸-5-일)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (S,E)-N-(5-(2-((1H-인다졸-5-일)아미노)-4-(에틸아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (S,E)-N-(5-(2-((1H-인다졸-5-일)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-플루오로페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-시아노페닐)아미노)-4-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(시클로프로필아미노)-2-((4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(시클로프로필아미노)-2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((3-플루오로프로필)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-((3-플루오로프로필)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-시아노페닐)아미노)-4-((3-메톡시프로필)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로부틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (E)-4-(디메틸아미노)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)시클로헥실)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-((5-(2-((2-메틸피리딘4-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드, (S,E)-N-(1-((5-(2-(벤조[d]티아졸-6-일아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-2-부텐아미드, (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드, (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸-N-(1-((5-(2-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-부텐아미드, (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 및 (S,E)-1-(4-(디메틸아미노)-2-부테노일)-N-(5-(2-((3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-펜틴-1-일)피롤리딘-2-카르복스아미드로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  28. 제 1 항, 제 2 항, 제 18 항, 제 19 항, 또는 제 27 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하고, 급성 골수성 백혈병의 처치를 위한 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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