RU2632253C2 - Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль - Google Patents

Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль Download PDF

Info

Publication number
RU2632253C2
RU2632253C2 RU2014145856A RU2014145856A RU2632253C2 RU 2632253 C2 RU2632253 C2 RU 2632253C2 RU 2014145856 A RU2014145856 A RU 2014145856A RU 2014145856 A RU2014145856 A RU 2014145856A RU 2632253 C2 RU2632253 C2 RU 2632253C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
amino
substituted
dimethylamino
methyl
Prior art date
Application number
RU2014145856A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014145856A (ru
Inventor
Масару ТАКАСАКИ
Тосияки ЦУДЗИНО
Синтароу ТАНАБЕ
Мегуми ООКУБО
Кимихико САТО
Ацуси ХИРАИ
Дайсуке ТЕРАДА
Синсуке ИНУКИ
Синсуке МИДЗУМОТО
Original Assignee
Фуджифилм Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фуджифилм Корпорэйшн filed Critical Фуджифилм Корпорэйшн
Publication of RU2014145856A publication Critical patent/RU2014145856A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2632253C2 publication Critical patent/RU2632253C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению общей формулы [1]-(1):
Figure 00001605
где R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы, R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами, R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C1-3 алкильной группы или C1-6 алкоксигруппы; R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу; R9a представляет собой C1-6 алкоксигруппу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C1-3 алкильной группы, или N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы, С3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильнойгруппы, C1-6 алкокси группы, или пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, или R15 и R16 могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группы, R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; аминогруппы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкиламиногруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы; Х2а представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C1-6 алкоксигруппы, и Х3а представляет собой С2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-С(=O), где R22 представляет собой атом водорода. Соединения являются ингибитором Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), который может быть использован в качестве терапевтического средства для лечения острого миелолейкоза (AML). 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 261 табл., 70 пр.

Description

Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к азотсодержащему гетероциклическому соединению или его соли, которое может быть использовано в качестве ингибитора Fms-подобной тирозинкиназы 3.
Предшествующий уровень техники
[0002]
Fms-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3) представляет собой белок, относящийся к III классу рецепторных тирозинкиназ, и содержит пять иммуноглобулин-подобных мотивов в N-концевом внеклеточном домене и два киназных домена на C-конце. Экспрессия FLT3 наблюдается на нормальных CD34-положительных клетках-предшественниках в костном мозге человека и предшественниках дендритных клеток и играет важную роль в пролиферации, дифференцировке и т.д. этих клеток (не патентный документ 1). Далее, лиганд (FL) FLT3 экспрессируется стромальными клетками и T-клетками костного мозга и является одним из цитокинов, которые воздействуют на цитогенез многих видов гематогенных систем и стимулируют пролиферацию стволовых клеток, клеток-предшественников, дендритных клеток и природных киллерных клеток посредством взаимодействия с другими факторами роста.
FLT3 димеризуется при связывании с FL и активируется путем автофосфорилирования. В результате индуцируется фосфорилирование PI3, а также AKT и ERK в пути передачи сигнала RAS. FLT3 играет важную роль в пролиферации и дифференцировке гематопоэтических клеток.
В нормальном костном мозге экспрессия FLT3 ограничена до ранних клеток-предшественников, но при раке крови FLT3 экспрессируется с высокой концентрацией, либо FLT3 вызывает мутацию и тем самым способствует пролиферации и злокачественному изменению карциномы посредством активации указанного выше пути передачи сигнала. Рак крови включает, например, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелолейкоз (AML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), острый недифференцированный лейкоз (AUL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), пролимфоцитарный лейкоз (PML), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML), Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL) у взрослых, миелодиспластический синдром (MDS) и миелопролиферативное нарушение (MPD).
Что касается AML среди различных видов рака крови, то имеется ряд способов лечения, эффективных в определенной степени, но часто наблюдаются рецидивы и резистентность, и он представляет собой все еще с трудном поддающийся лечению рак, так что пятилетний коэффициент выживаемости для этого рака составляет около 24% (в Соединенных Штатах Америки) (не патентный документ 2). Одной из причин его рецидива и резистентности является генная мутация клеток AML, и, в частности, наиболее часто подтверждается генная мутация FLT3. Известно, что генная мутация FLT3 включает внутреннюю тандемную дупликацию (ITD), мутацию, наблюдаемую рядом с мембраной (не патентный документ 3), и активирующую мутацию из части тирозинкиназы (не патентный документ 4), и FLT3 постоянно активируется, даже в отсутствие лиганда, усиливая пролиферацию злокачественных клеток.
Сообщалось, что мутация ITD, в частности, наблюдалась у приблизительно 30% пациентов с AML, и жизненный прогноз для пациентов с этой мутацией был плохим (не патентный документ 5).
Полагают, что подавление как активации FLT3, так и активации путем генной мутации, являются важными для лечения AML и улучшения прогноза, и была осуществлена разработка ингибитора FLT3.
Например, АС220 (Ambit) является соединением, которое селективно ингибирует тирозинкиназу типа III (FLT3, c-KIT, FMS, PDGFR), и оно разработано с прицелом на AML (патентный документ 1).
Кроме того, путем ковалентного связывания такого ингибирующего соединения с биологическим белком были созданы также лекарственные средства, показывающие превосходную стабильность. Например, Afatinib (BIBW2992) сообщил об ингибиторе EGFR, имеющим акриловую группу в молекуле (патентный документ 2).
Ссылки на известный уровень техники
Патентные документы
[0003]
Патентный документ 1: WO2007/109120A2
Патентный документ 2: Публикация не прошедшей экспертизу японской патентной заявки (Kohyo) № 2009-515851
Непатентные документы
[0004]
Не патентный документ 1: Brown P. et al., European Journal of Cancer, vol. 40, pp.707-721, 2004
Не патентный документ 2: American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, pp.9-24, 2012
Не патентный документ 3: Yokota S. et al., Leukemia, vol. 11, pp.1605-1609, 1997
Не патентный документ 4: Choudhary C. et al., Blood, vol. 106, pp.265-273, 2005
Не патентный документ 5: Kiyoi H. et al., Oncogene, vol. 21, pp.2555-2563, 2002
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цель изобретения
[0005]
Весьма желательным является ингибитор FLT3, который может быть использован в качестве терапевтического средства при AML.
Средства для достижения цели
[0006]
Авторы настоящего изобретению провели различные исследования для решения указанной выше проблемы и в результате обнаружили, что соединение, представленное общей формулой [1]:
[Формула 1]
Figure 00000001
(в формуле R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, R2 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, или C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, R3 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, или C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или R2 и R3 могут быть связаны вместе с образованием атомной связи, R4 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу, m R5 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, m R6 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R5 и R6, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R13)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R13 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R13)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R13 имеет те же значения, что определены выше), n R7 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, n R8 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R7 и R8, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R14)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R14 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R14)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R14 имеет те же значения, что определены выше), R9 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной), R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R11 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, R12 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или карбамоильную группу, которая может быть замещенной, X1 представляет собой группу, представленную общей формулой [2]:
[Формула 2]
Figure 00000002
(в формуле X4 представляет собой дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, группу, представленную общей формулой [3]
[Формула 3]
Figure 00000003
(в формуле p R17 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или один R17, выбранный из p R17, может быть связан с R4 с образованием C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, (C1-3 алкилен)-O группы, которая может быть замещенной, (C1-3 алкилен)-N(R19) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), p R18 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R17 и R18, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R20)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R20 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R20)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R20 имеет те же значения, что определены выше), и p обозначает целое число от 1 до 6) или атомную связь, и X5 представляет собой атом кислорода, N(R21) (в формуле R21 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу, или R21, может быть связан с R4 с образованием C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной), C(=O), C(=O)-N(R21) (в формуле R21 имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь), X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, X3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкениленовую группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной, S(O)q-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной (в формуле q представляет собой 0, 1 или 2), N(R22)-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной (в формуле R22 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь, Z1 представляет собой атом азота или C(R23) (в формуле R23 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной), m обозначает целое число от 0 до 6, и n обозначает целое число от 0 до 6), или его соли могут быть использованы в качестве ингибитора FLT3, и разработали настоящее изобретение.
[0007]
Настоящее изобретение относится к следующему.
(1) Соединение, представленное общей формулой [1], как определено выше, или его соль.
(2) Соединение или его соль по пункту (1), где Z1 представляет собой атом азота.
(3) Соединение или его соль по пункту (1) или (2), где X3 представляет собой C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, или N(R22)-C(=O) (в формуле R22 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу).
(4) Соединение или его соль по пункту (1) или (2), где X3 представляет собой этиниленовую группу.
(5) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (4), где R1 представляет собой атом водорода, и R2 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.
(6) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (4), где R1 представляет собой атом водорода, и R2 представляет собой C1-6 алкильную группу, замещенную ди(C1-6 алкил)амино группой.
(7) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (6), где R9 представляет собой N(R15)(R16) (в формуле R15 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной).
(8) Соединение или его соль по пункту (7), где R15 представляет собой атом водорода, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.
(9) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (8), где R11 представляет собой атом водорода, и R12 представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.
(10) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (8), где R11 представляет собой атом водорода, и R12 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной, пиридильную группу, которая может быть замещенной, пиразолильную группу, которая может быть замещенной, тиенильную группу, которая может быть замещенной, оксазолильную группу, которая может быть замещенной, тиазолильную группу, которая может быть замещенной, изотиазолильную группу, которая может быть замещенной, индазолильную группу, которая может быть замещенной, пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, хинолильную группу, которая может быть замещенной, изохинолильную группу, которая может быть замещенной, циннолинильную группу, которая может быть замещенной, фталазинильную группу, которая может быть замещенной, хиноксалинильную группу, которая может быть замещенной, бензофуранильную группу, которая может быть замещенной, или бензотиазолильную группу, которая может быть замещенной.
(11) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (10), где R4 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.
(12) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (10), где R4 представляет собой атом водорода или метильную группу.
(13) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (12), где X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной.
(14) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (13), где X1 представляет собой группу, представленную общей формулой [2]:
[Формула 4]
Figure 00000004
(в формуле X4 представляет собой группу, представленную общей формулой [3]
[Формула 5]
Figure 00000005
(в формуле p R17 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, p R18 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, и p обозначает целое число от 1 до 6), и X5 представляет собой C(=O)-N(R21) (в формуле R21 представляет собой атом водорода)).
(15) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (14), где R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.
(16) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (15), где R5, R6, R7 и R8 представляют собой атомы водорода.
(17) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (16), где R10 представляет собой атом водорода.
(18) Соединение, представленное общей формулой [1]-(1):
[Формула 6]
Figure 00000006
(в формуле
R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной,
R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной,
R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной,
R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую группу, которая может быть замещенной,
R9a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной),
R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной,
X2a представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, и
X3a представляет собой C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, или N(R22)-C(=O) (в формуле R22 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу) или его соль.
(19) Соединение или его соль по пункту (18), где R2a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, заместитель этой C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R2a, представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-3, ди(C1-6 алкил)амино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-3, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-3, и группа заместителей A-3 состоит из атома галогена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой.
(20) Соединение или его соль по пункту (18) или (19), где R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу.
(21) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (20), где R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу.
(22) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (21), где R17b и R18b представляют собой C1-6 алкильную группу, или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(=O).
(23) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (22), где R9a представляет собой N(R15)(R16) (в формуле R15 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной).
(24) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (23), где R12a представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной.
(25) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (24), где X2a представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной.
(26) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (25), где X3a представляет собой C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной.
(27) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (26).
(28) Фармацевтическая композиция по пункту (27), которая предназначена для лечения заболевания или состояния, связанного с FLT3.
(29) Фармацевтическая композиция по пункту (27), которая предназначена для лечения острого миелолейкоза.
(30) Ингибитор FLT3, содержащий соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (26).
[0008]
Настоящее изобретение также относится к следующему.
(a) Соединение, представленное общей формулой [1], как определено выше, или его соль, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.
(b) Соединение, представленное общей формулой [1], или его соль, предназначенное для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с FLT3, предпочтительно, для применения при лечении острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), острого миелолейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза (APL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелолейкоза (CML), хронического нейтрофильного лейкоза (CNL), острого недифференцированного лейкоза (AUL), анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), пролимфоцитарного лейкоза (PML), ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML), Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) у взрослых, миелодиспластического синдрома (MDS) или миелопролиферативного нарушения (MPD), более предпочтительно, для применения при лечении AML или APL, более того, предпочтительно, для применения при лечении AML.
(c) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой [1], или его соль вместе с фармацевтически приемлемой добавкой.
(d) Применение соединения, представленного общей формулой [1], или его соль при получении лекарственного средства для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с FLT3, предпочтительно, для использования при лечении острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), острого миелолейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза (APL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелолейкоза (CML), хронического нейтрофильного лейкоза (CNL), острого недифференцированного лейкоза (AUL), анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), пролимфоцитарного лейкоза (PML), ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML), Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) у взрослых, миелодиспластического синдрома (MDS) или миелопролиферативного нарушения (MPD), более предпочтительно, для использования при лечении AML или APL, более того, предпочтительно, для использования при лечении AML.
(e) Способ лечения заболевания или состояния, связанного с FLT3, предпочтительно, лечения острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), острого миелолейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза (APL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелолейкоза (CML), хронического нейтрофильного лейкоза (CNL), острого недифференцированного лейкоза (AUL), анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), пролимфоцитарного лейкоза (PML), ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML), Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) у взрослых, миелодиспластического синдрома (MDS) или миелопролиферативного нарушения (MPD), более предпочтительно, лечения AML или APL, более того, предпочтительно, лечения AML, который включает стадии введения терапевтически эффективного количества соединения, представленного общей формулы [1], или его соли индивиду (млекопитающему, включая человека) при необходимости такого лечения.
Эффект изобретения
[0009]
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль по настоящему изобретению обладает превосходной противоопухолевой активностью и может быть использовано в качестве ингибитора FLT3.
Лучший способ осуществления изобретения
[0010]
Далее настоящее изобретение описано более подробно.
Термины, используемые в настоящем изобретении, имеют следующие значения, если не указано иное.
Атом галогена обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
[0011]
C1-6 алкильная группа обозначает линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, такую как метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную и гексильную группы.
C1-3 алкильная группа обозначает метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу.
C2-6 алкенильная группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алкенильную группу, такую как винильную, аллильную, пропенильную, изопропенильную, бутенильную, изобутенильную, 1,3-бутадиенильную, пентенильную и гексенильную группы.
C2-6 алкинильная группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алкинильную группу, такую как этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.
C3-8 циклоалкильная группа обозначает C3-8 циклоалкильные группы, такие как циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы.
[0012]
Арильная группа обозначает фенильную или нафтильную группу.
Ар(C1-6 алкил) группа обозначает ар(C1-6 алкил) группу, такую как бензильную, дифенилметильную, тритильную, фенетильную и нафтилметильную группы.
[0013]
C1-6 алкокси группа обозначает линейную, циклическую или разветвленную C1-6 алкилокси группу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклобутокси, пентилокси и гексилокси группы.
C1-3 алкокси группа обозначает метокси, этокси, пропокси или изопропокси группу.
(C1-6 алкокси)-(C1-6 алкил) группа обозначает (C1-6 алкилокси)-(C1-6 алкил) группу, такую как метоксиметильную и 1-этоксиэтильную группы.
Ар(C1-6 алкокси)-(C1-6 алкил) группа обозначает ар(C1-6 алкилокси)-(C1-6 алкил) группу, такую как бензилоксиметильную и фенетилоксиметильную группы.
[0014]
C2-6 алканоильная группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алканоильную группу, такую как ацетильную, пропионильную, валерильную, изовалерильную и пивалоильную группы.
Ароильная группа обозначает бензоильную или нафтоильную группу.
Гетероциклилкарбонильная группа обозначает никотиноильную, теноильную, пирролидинoкарбонильную или фуроильную группу.
(α-Замещенная) аминоацетильная группа обозначает (α-замещенную) аминоацетильную группу, полученную из аминокислоты (примеры включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин), в которой N-конец может быть защищенным.
Ацильная группа обозначает формильную группу, сукцинильную группу, глутарильную группу, малелоильную группу, фталоильную группу, С2-6 алканоильную группу, ароильную группу, гетероциклилкарбонильную группу или (α-замещенную) аминоацетильную группу.
[0015]
Ацил(C1-6 алкил) группа обозначает ацил(C1-6 алкил) группу, такую как ацетилметильную, бензоилметильную и 1-бензоилэтильную группы.
Ацилокси(C1-6 алкил) группа обозначает ацилокси(C1-6 алкил) группу, такую как ацетоксиметильную, пропионилоксиметильную, пивалоилоксиметильную, бензоилоксиметильную и 1-(бензоилокси)этильную группы.
C1-6 алкоксикарбонильная группа обозначает линейную или разветвленную C1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную и 1,1-диметилпропоксикарбонильную группы.
Ар(C1-6 алкокси)карбонильная группа обозначает ар(C1-6 алкил)оксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильную и фенетилоксикарбонильную группы.
Арилоксикарбонильная группа обозначает фенилоксикарбонильную или нафтилоксикарбонильную группу.
[0016]
C1-6 алкиламино группа обозначает линейную или разветвленную C1-6 алкиламино группу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино и гексиламино группы.
C1-3 алкиламино группа обозначает метиламино, этиламино, пропиламино или изопропиламино группу.
Ди(C1-6 алкил)амино группа обозначает линейную или разветвленную ди(C1-6 алкил)амино группу, такую как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, ди(трет-бутил)амино, дипентиламино, дигексиламино, (этил)(метил)амино и (метил)(пропил)амино группы.
Ди(C1-3 алкил)амино группа обозначает линейную или разветвленную ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, (метил)(этил)амино и (метил)(пропил)амино группы.
[0017]
C1-6 алкилсульфонильная группа обозначает C1-6 алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонильную, этилсульфонильную и пропилсульфонильную группы.
Арилсульфонильная группа обозначает бензолсульфонильную, п-толуолсульфонильную или нафталинсульфонильную группу.
C1-6 алкилсульфонилокси группа обозначает C1-6 алкилсульфонилокси группы, такие как метилсульфонилокси и этилсульфонилокси группы.
Арилсульфонилокси группа обозначает бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси группу.
C1-6 алкилсульфониламино группа обозначает C1-6 алкилсульфониламино группы, такие как метилсульфониламино и этилсульфониламино группы.
[0018]
Циклическая амино группа обозначает циклическую амино группу, имеющую кольцо, содержащее в качестве гетероатомов один или несколько атомов азота, которые могут дополнительно содержать один или несколько атомов, выбранных из атома кислорода и атомов серы, такую как азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиперидинил, тетрагидропиридил, гомопиперидинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиперазинил, гомопиперазинил, триазолил, тетразолил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и хинуклидинил.
[0019]
Моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющего кольцо гетероатома только атом азота, такую как азетидинильную, пирролидинильную, пирролинильную, пирролильную, пиперидильную, тетрагидропиридильную, пиридильную, гомопиперидинильную, октагидроазоцинильную, имидазолидинильную, имидазолинильную, имидазолильную, пиразолидинильную, пиразолинильную, пиразолильную, пиперазинильную, пиразинильную, пиридазинильную, пиримидинильную, гомопиперазинильную, триазолильную и тетразолильную группы.
Моноциклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает тетрагидрофуранильную, фуранильную, тетрагидропиранильную или пиранильную группу.
Моноциклическая серусодержащая гетероциклическая группа обозначает тиенильную группу.
Моноциклическая азот- и кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азот- и кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом азота и атом кислорода, такую как оксазолильную, изоксазолильную, оксадиазолильную и морфолинильную группы.
Моноциклическая азот- и серусодержащая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азот- и серусодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом азота и атом серы, такую как тиазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, тиоморфолинильную, 1-оксидотиоморфолинильную и 1,1-диоксидотиоморфолинильную группы.
Моноциклическая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую серусодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую азот- и кислородсодержащую гетероциклическую группу или моноциклическую азот- и серусодержащую гетероциклическую группу.
[0020]
Бициклическая азотсодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом азота, такую как индолинильную, индолильную, изоиндолинильную, изоиндолильную, бензимидазолильную, индазолильную, бензотриазолильную, пиразолопиридинильную, хинолильную, тетрагидрохинолинильную, хинолильную, тетрагидроизохинолинильную, изохинолинильную, хинолидинильную, циннолинильную, фталазинильную, хиназолинильную, дигидрохиноксалинильную, хиноксалинильную, нафтилидинильную, пуринильную, птеридинильную и хинуклидинильную группы.
Бициклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом кислорода, такую как 2,3-дигидробензофуранильную, бензофуранильную, изобензофуранильную, хроманильную, хроменильную, изохроманильную, 1,3-бензодиоксолильную, 1,3-бензодиоксанильную и 1,4-бензодиоксанильную группы.
Бициклическая серусодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую серусодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом серы, такую как 2,3-дигидробензотиенильную и бензотиенильную группы.
Бициклическая азот- и кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азот- и кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом азота и атом кислорода, такую как бензоксазолильную, бензоизоксазолильную, бензоксадиазолильную, бензоморфолинильную, дигидропиранопиридильную, дигидродиоксинопиридильную и дигидропиридоксадинильную группы.
Бициклическая азот- и серусодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азот- и серусодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо гетероатомов только атом азота и атом серы, такую как бензотиазолильную, бензоизотиазолильную и бензотиадиазолильную группы.
Бициклическая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую серусодержащую гетероциклическую группу, бициклическую азот- и кислородсодержащую гетероциклическую группу или бициклическую азот- и серусодержащую гетероциклическую группу.
[0021]
Гетероциклическая группа обозначает моноциклическую гетероциклическую группу или бициклическую гетероциклическую группу.
[0022]
C1-6 алкиленовая группа обозначает линейную или разветвленную C1-6 алкиленовую группу, такую как метиленовую, этиленовую, пропиленовую, бутиленовую и гексиленовую группы.
C2-6 алкиленовая группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алкиленовую группу, такую как этиленовую, пропиленовую, бутиленовую и гексиленовую группы.
C1-3 алкиленовая группа обозначает метиленовую, этиленовую или пропиленовую группу.
C2-6 алкениленовая группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алкениленовую группу, такую как виниленовую, пропениленовую, бутениленовую и пентениленовую группы.
C2-6 алкиниленовая группа обозначает линейную или разветвленную C2-6 алкиниленовую группу, такую как этиниленовую, пропиниленовую, бутиниленовую и пентиниленовую группы.
[0023]
Дивалентная алициклическая углеводородная группа обозначает группу, образованную путем элиминирования двух атомов водорода из алициклического углеводородного кольца, такую как 1,2-циклобутиленовую, 1,3-циклобутиленовую, 1,2-циклопентиленовую, 1,3-циклопентиленовую, 1,2-циклогексиленовую, 1,4-циклогексиленовую, бицикло(3.2.1)октиленовую, бицикло(2.2.0)гексиленовую и бицикло(5.2.0)нониленовую группы.
Дивалентный 4-, 5- или 6-членный алициклический углеводородный остаток обозначает группу, образованную путем элиминирования двух атомов водорода из 4-, 5- или 6-членного алициклического углеводородного кольца, такую как 1,2-циклобутилен, 1,3-циклобутилен, 1,2-циклопентилен, 1,3-циклопентилен, 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен, 1,4-циклогексилен, бицикло(3.2.1)октилен и бицикло(2.2.0)гексилен.
[0024]
Дивалентная ароматическая углеводородная группа обозначает группу, образованную удалением двух атомов водорода из ароматического углеводородного кольца, такую как фениленовую, индениленовую, нафтиленовую, флуорениленовую, фенантрениленовую, антриленовую и пирениленовую группы.
[0025]
Дивалентная азотсодержащая гетероциклическая группа обозначает группу, образованную удалением двух атомов водорода из азотсодержащего гетероциклического кольца, такую как азетидиндиил, пирролидиндиил, пирролиндиил, пиперидиндиил, тетрагидропиридиндиил, гомопиперидиндиил, имидазолидиндиил, имидазолиндиил, пиразолидиндиил, пиперазиндиил и гомопиперазиндиил.
Дивалентная гетероциклическая группа обозначает группу, образованную удалением двух атомов водорода из гетероциклического кольца, такую как пирролиндиильную, фурандиильную, тиофендиильную, пиразиндиильную, пиридиндиильную и пиримидиндиильную группы.
[0026]
Силильная группа обозначает триметилсилильную триэтилсилильную или трибутилсилильную группу.
[0027]
Примеры удаляемой группы включают атом галогена, C1-6 алкилсульфонилокси группу и арилсульфонилокси группу. C1-6 алкилсульфонилокси группа и арилсульфонилокси группа могут быть замещенными.
[0028]
Аминозащитная группа может быть любой группой, которую можно использовать в качестве обычной защитной группы амино группы. Примеры включают, например, группы, указанные в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Конкретные примеры включают ар(C1-6 алкил) группу, (C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ар(C1-6 алкокси)карбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу.
[0029]
Имино защитная группа может быть любой группой, которую можно использовать в качестве обычной защитной группы имино группы. Примеры включают, например, группы, указанные в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp.696-868, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Конкретные примеры включают ар(C1-6 алкил) группу, (C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ар(C1-6 алкокси)карбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу.
[0030]
Гидроксильная защитная группа может быть любой группой, которую можно использовать в качестве обычной защитной группы гидроксильной группы. Примеры включают, например, группы, указанные в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp.16-299, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Конкретные примеры включают C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, ар(C1-6 алкил) группу, (C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ар(C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ар(C1-6 алкокси)карбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу.
[0031]
Карбоксильная защитная группа может быть любой группой, которую можно использовать в качестве обычной защитной группы карбоксильной группы. Примеры включают, например, группы, указанные в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp.533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Конкретные примеры включают C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, арильную группу, ар(C1-6 алкил) группу, (C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ар(C1-6 алкокси)(C1-6 алкил) группу, ацил(C1-6 алкил) группу, ацилокси(C1-6 алкил) группу и силильную группу.
[0032]
Галогенированный углеводород обозначает метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан.
Простой эфир обозначает диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля или диэтиловый эфир диэтиленгликоля.
Спирт обозначает метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или 2-метил-2-пропанол.
Кетон обозначает ацетон, 2-бутанон, 4-метил-2-пентанон или метилизобутилкетон.
Сложный эфир обозначает метилацетат, этилацетат, пропилацетат или бутилацетат.
Амид обозначает N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон.
Нитрил обозначает ацетонитрил или пропионитрил.
Сульфоксид обозначает диметилсульфоксид или сульфолан.
Ароматический углеводород обозначает бензол, толуол или ксилол.
[0033]
Неорганическое основание обозначает гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия.
Органическое основание обозначает триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU), 4-диметиламинопиридин или N-метилморфолин.
[0034]
Палладиевый катализатор обозначает металлический палладий, такой как палладий/углерод и палладиевая чернь; неорганическую соль палладия, такую как палладий хлорид; органическую соль палладия, такую как ацетат палладия; органический комплекс палладия, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II), (E)-ди(μ-ацетато)бис(o-(ди-о-толилфосфино)бензил)дипалладий (II) и трис(дибензилиден ацетон)дипалладий(0); или полимер-иммобилизованный органический комплекс палладия, такой как бис(ацетато)трифенилфосфинпалладий(II) на полимерной подложке и ди(ацетат)дициклогексилфенилфосфинпалладий(II) на полимерной подложке.
[0035]
Лиганд обозначает триалкилфосфин, такой как триметилфосфин и три-трет-бутилфосфин; трициклоалкилфосфин, такой как трициклогексилфосфин; триарилфосфин, такой как трифенилфосфин и тритолилфосфин; триалкилфосфит, такой как триметилфосфит, триэтилфосфит и трибутилфосфит; трициклоалкилфосфит, такой как трициклогексилфосфит; триарилфосфит, такой как трифенилфосфит; соль имидазолия, такую как 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазолий хлорид; дикетон, так как ацетилацетон и октафторацетилацетон; амин, такой как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин и триизопропиламин; 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил, 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен или 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил.
[0036]
Примеры соли соединения формулы [1] включают, как правило, известную соль по основной группе, такой как амино группа, или по кислотной группе, такой как гидроксильная группа или карбоксильная группа.
Примеры соли по основной группе включают соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органической карбоновой кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
Примеры соли по кислотной группе включают соли с щелочным металлом, таким как натрий или калий; соли с щелочноземельным металлом, таким как кальций или магний; аммонийные соли; и соли с азотсодержащим органическим основанием, таким как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин, 1-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.
Из указанных выше солей предпочтительные примеры соли включают фармакологически приемлемые соли.
[0037]
Соединение по настоящему изобретению является соединением, представленным общей формулой [1]:
[Формула 7]
Figure 00000007
(в формуле R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X1, X2, X3, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше).
[0038]
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атомом водорода.
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, обозначенная как R1 может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена. C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу.
[0039]
R2 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, или C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атомом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной. C1-6 алкильная группа, которая может быть замещенной, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, которая может быть замещенной, кроме того, предпочтительно, метильную группу, которая может быть замещенной.
[0040]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа или C2-6 алкинильная группа, обозначенные как R2, могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, циано группы, амино группы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ацильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфониламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.
[0041]
Группа заместителей A состоит из атома галогена, циано группы, амино группы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, гетероциклической группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, и оксо группы.
[0042]
Группа заместителей B состоит из атома галогена, циано группы, амино группы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена или гидроксильной группой, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной атомом галогена или гидроксильной группой, арильной группы, гетероциклической группы и оксо группы.
[0043]
Заместитель C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильной группы, которая может быть замещенной, или C2-6 алкинильной группы, которая может быть замещенной, в качестве R2 представляет собой, предпочтительно, атом галогена, гидроксильную группу, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, или гетероциклической группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1.
Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно, атом брома.
C1-6 алкиламино группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиламино группу, более предпочтительно, метиламино группу или этиламино группу, более того, предпочтительно, метиламино группу.
Ди(C1-6 алкил)амино группа, предпочтительно, представляет собой ди(C1-3 алкил)амино группу, более предпочтительно, диметиламино группу, диэтиламино группу или (метил)(этил)амино группу, более того, предпочтительно, диметиламино группу.
Гетероциклическая группа предпочтительно, представляет собой азетидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу.
[0044]
Группа заместителей A-1 состоит из атома галогена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой. Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно, атом фтора.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более предпочтительно, метильную группу.
[0045]
R2 представляет собой, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, и ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкиламино группы и ди(C1-6 алкил)амино группы, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, замещенную ди(C1-6 алкил)амино группой.
C1-6 алкильная группа, замещенная ди(C1-6 алкил)амино группой, указанной выше, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, замещенную ди(C1-3 алкил)амино группой, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, замещенную ди(C1-3 алкил)амино группой, более предпочтительно, ди(C1-3 алкил)аминометильную группу.
Ди(C1-3 алкил)аминометильная группа, предпочтительно, представляет собой диэтиламинометильную группу или диметиламинометильную группу, более предпочтительно, диметиламинометильную группу.
[0046]
R3 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, или C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, и R2 и R3 могут быть связаны вместе с образованием атомной связи. R3, предпочтительно, представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу или C2-6 алкинильную группу, или R2 и R3, предпочтительно, связаны вместе с образованием атомной связи, и R3, более предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа или C2-6 алкинильная группа, обозначенная как R3, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.
[0047]
R4 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу, предпочтительно, атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу.
C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа или C3-8 циклоалкильная группа, обозначенная как R4, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группой, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.
[0048]
m R5 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.
[0049]
m R6 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R5 и R6, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R13)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R13 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R13)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R13 имеет те же значения, что определены выше), и R6, предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.
[0050]
n R7 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.
[0051]
n R8 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или R7 и R8, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R14)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R14 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R14)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R14 имеет те же значения, что определены выше), и R8, предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода.
[0052]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, обозначенная как R5, R6, R7 или R8, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.
[0053]
Независимо от типов других заместителей C2-6 алкиленовая группа, O-(C1-6 алкилен) группа, N(R13)-(C1-6 алкилен) группа (в формуле R13 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группа или (C1-3 алкилен)-N(R13)-(C1-3 алкилен) группа (в формуле R13 имеет те же значения, что определены выше), образованная R5 и R6, связанными вместе, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.
[0054]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, обозначенная как R13 или R14, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.
[0055]
Независимо от типов других заместителей C2-6 алкиленовая группа, O-(C1-6 алкилен) группа, N(R14)-(C1-6 алкилен) группа (в формуле R14 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группа или (C1-3 алкилен)-N(R14)-(C1-3 алкилен) группа (в формуле R14 имеет те же значения, что определены выше), образованная R7 и R8, связанными вместе, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.
[0056]
R9 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), предпочтительно, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), более предпочтительно, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), более того, предпочтительно, N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше).
[0057]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, C1-6 алкокси группа или гетероциклическая группа, обозначенная как R9, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.
[0058]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, или C3-8 циклоалкильная группа, обозначенная как R15, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.
[0059]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа или гетероциклическая группа, обозначенная как R16, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C3-6 циклоалкильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ацильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфониламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.
[0060]
Независимо от типов других заместителей циклическая амино группа, образованная R15 и R16, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.
[0061]
Предпочтительные примеры C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной, указанной выше как R9, включают незамещенные алкокси группы, такие как метокси группа, этокси группа, пропокси группа, бутокси группа, пентокси группа, циклопропокси группа, циклобутокси группа и циклопентокси группа, более предпочтительно, этокси группа, пропокси группа, бутокси группа и циклопропокси группа.
Предпочтительные примеры гетероциклической группы, которая может быть замещенной, обозначенной как R9, включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиразолильную группу, пиперазинильную группу, триазолильную группу, морфолинильную группу и т.д. Предпочтительные примеры заместителя гетероциклической группы включают атом галогена, такой как атом фтора, и C1-3 алкильную группу, такую как метильную группу.
[0062]
R15, предпочтительно, представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу, более того, предпочтительно, атом водорода.
C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, и C3-8 циклоалкильная группа, предпочтительно, представляет собой циклопропильную группу.
[0063]
R16 представляет собой, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, более того, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, особенно предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.
Предпочтительные примеры заместителя C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; циано группу; C1-3 алкокси группу, такую как метокси группа; ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино; арильную группу, такую как фенильная группа; и гетероциклическую группа, такую как тетрагидропиранильная группа, тиенильная группа и морфолинильная группа, и более предпочтительные примеры включают атом галогена, такой как атом фтора; и C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу. Кроме того, C1-6 алкильная группа, не имеющая заместителя, также предпочтительно может быть использована.
C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, этильную группу или пропильную группу, более того, предпочтительно, пропильную группу.
Предпочтительные примеры C3-8 циклоалкильной группы включают те, которые не имеют заместителя. Например, циклопропильная группа, циклобутильная группа и циклопентильная группа являются предпочтительными, и циклопропильная группа является более предпочтительной.
Предпочтительные примеры заместителя арильной группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; циано группу; C1-3 алкильную группу, такую как метильную группу, этильную группу и пропильную группу; и C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу и этокси группу. Кроме того, арильная группа, не имеющая заместителя, также предпочтительно может использоваться. Арильная группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой фенильную группу.
Предпочтительные примеры гетероциклической группы, которая может быть замещенной, включают C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу и этокси группу. Кроме того, гетероциклическая группа, не имеющая заместителя, также предпочтительно может быть использована. Гетероциклическая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой пиридильную группу или хинолильную группу.
[0064]
R10 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атомом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, атом водорода или C1-6 алкильную группу, более того, предпочтительно, атом водорода.
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, C1-6 алкокси группа или гетероциклическая группа, обозначенная как R10, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.
Предпочтительные примеры заместителя арильной группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора и атом хлора, и арильная группа, предпочтительно, представляет собой фенильную группу.
[0065]
R11 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атомом водорода.
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа или C3-8 циклоалкильная группа, обозначенная как R11, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.
[0066]
R12 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или карбамоильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, еще более предпочтительно, арильную группу, которая может быть замещенной.
[0067]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа или карбамоильная группа, обозначенная как R12, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, арильной группы, которая может быть замещенной, одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ацильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкиламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, ди(C1-6 алкил)амино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфонильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкилсульфониламино группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.
[0068]
Заместитель C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильной группы, которая может быть замещенной, арильной группы, которая может быть замещенной, гетероциклической группы, которая может быть замещенной, или карбамоильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, представляет собой, предпочтительно, атом галогена, циано группу, амино группу, которая может быть защищена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2, ди(C1-6 алкил)амино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-2.
Группа заместителей A-2 состоит из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C3-8 циклоалкильной группы, C1-6 алкокси группы и гетероциклической группы.
[0069]
C1-6 алкильная группа, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, представляет собой, предпочтительно, замещенную C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, замещенную C1-3 алкильную группу, более того, предпочтительно, замещенную метильную группу или замещенную этильную группу.
Заместитель замещенной C1-6 алкильной группы, предпочтительно, представляет собой гидроксильную группу; гетероциклическую группу, такую как пиридильная группа, пирролидинильная группа и морфолинильная группа; или ди(C1-6 алкил)амино группу, такую как диметиламино группа. В частности, C1-6 алкильная группа, замещенная гетероциклической группой, такой как пиридильная группа, пирролидинильная группа и морфолинильная группа, является предпочтительной.
[0070]
Арильная группа, которая может быть замещенной, представленная в виде R12, представляет собой, предпочтительно, замещенную арильную группу, более предпочтительно, замещенную фенильную группу.
Заместитель замещенной фенильной группы, предпочтительно, представляет собой атом галогена; циано группу; амино группу, защищенную ацильной группой; карбамоильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и C3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и гетероциклической группы; C1-6 алкокси группу, которая может быть замещена атомом галогена или гетероциклической группой, более предпочтительно, атомом галогена; циано группу; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и гетероциклической группы; или C1-6 алкокси группу, которая может быть замещена атомом галогена, более того, предпочтительно, циано группу, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, особенно предпочтительно, циано группу.
Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
Предпочтительные примеры C3-8 циклоалкильной группы включают циклопропильную группу.
C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают пиразолильную группу и триазолильную группу.
[0071]
Когда арильная группа является фенильной группой, предпочтительно, чтобы фенильная группа не имела заместителя в о-положении, но имела заместитель в м- и/или п-положении, более предпочтительным является, когда фенильная группа не имеет заместителя в о-положении, но имеет заместитель в м- и/или п-положении, и еще более предпочтительным является, когда фенильная группа имеет заместитель только в п-положении.
Предпочтительными заместителями в м-положении или п-положении являются такими, которые описаны выше.
[0072]
Гетероциклическая группа, которая может быть замещенной, представленная в виде R12, представляет собой, предпочтительно, пиридильную группу, которая может быть замещенной, пиразолильную группу, которая может быть замещенной, тиенильную группу, которая может быть замещенной, оксазолильную группу, которая может быть замещенной, тиазолильную группу, которая может быть замещенной, изотиазолильную группу, которая может быть замещенной, индазолильную группу, которая может быть замещенной, пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, хинолильную группу, которая может быть замещенной, изохинолильную группу, которая может быть замещенной, циннолинильную группу, которая может быть замещенной, фталазинильную группу, которая может быть замещенной, хиноксалинильную группу, которая может быть замещенной, бензофуранильную группу, которая может быть замещенной, или бензотиазолильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, пиридильную группу, которая может быть замещенной, индазолильную группу, которая может быть замещенной, или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, более того, предпочтительно, пиридильную группу, которая может быть замещенной.
[0073]
Заместитель пиридильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, C1-6 алкиламино группу или гетероциклическую группу, более предпочтительно, атом галогена или C1-6 алкокси группу.
Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
C1-6 алкиламино группа, предпочтительно, представляет собой метиламино группу, этиламино группу или пропиламино группу, более предпочтительно, метиламино группу или этиламино группу, более того, предпочтительно, метиламино группу.
Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают морфолинильную группу.
[0074]
Когда R12 представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, он представляет собой пиридильную группу, представленную общей формулой [I]-(1) или [I]-(2):
[Формула 8]
Figure 00000008
(в формулах R24, R25, R26 и R27 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, C1-6 алкиламино группу или гетероциклическую группу, и * указывает положение присоединения), более предпочтительно, пиридильную группу, представленную формулой [I]-(2).
Предпочтительные примеры R24, R25, R26 и R27 являются такими же, как указано выше, в качестве заместителя пиридильной группы, которая может быть замещенной. Более предпочтительным является, когда один из R24 и R25, или один из R26 и R27 представляет собой атом водорода.
[0075]
Заместитель пиридильной группы, который может быть замещенным, предпочтительно, представляет собой атом галогена; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкокси группой; C1-6 алкокси группу; или ди(C1-6 алкил)амино группу, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкокси группой; или C1-6 алкокси группу.
Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.
C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
Предпочтительные примеры ди(C1-6 алкил)амино группы включают ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино группу.
[0076]
Когда R12 представляет собой индазолильную группу, которая может быть замещенной, он, предпочтительно, представляет собой индазолильную группу, представленную одной из следующих формул от [II]-(1) до [II]-(4):
[Формула 9]
Figure 00000009
(в формуле R28, R30, R32 и R34 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода; или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой, R29, R31, R33 и R35 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода; атом галогена; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; C1-6 алкокси группу; или ди(C1-6 алкил)амино группу, и * указывает положение присоединения), более предпочтительно, индазолильную группу, представленную формулой [II]-(1) или [II]-(2), более того, предпочтительно, индазолильную группу, представленную формулой [II]-(1).
C1-6 алкокси группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
Атом галогена, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.
Предпочтительные примеры ди(C1-6 алкил)амино группы включают ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино группу.
[0077]
R28, R30, R32 и R34, предпочтительно, представляют собой атом водорода; или C1-3 алкильную группу, которая может быть может быть замещенной C1-6 алкокси группой, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу, этильную группу или метоксиэтильную группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.
R29, R31, R33 и R35, предпочтительно, представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.
[0078]
Заместитель индазолильной группы, который может быть замещен, предпочтительно, представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; или C1-6 алкокси группу.
C1-6 алкокси группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
[0079]
Когда R12 представляет собой пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, R12 представляет собой, предпочтительно, пиразолопиридинильную группу, представленную одной из следующих формул от [III]-(1) до [III]-(4):
[Формула 10]
Figure 00000010
(в формуле R36, R38, R40 и R42 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода; или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой, R37, R39, R41 и R43 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; или C1-6 алкокси группу, и * указывает положение присоединения), более предпочтительно, пиразолопиридинильную группу, представленную формулой [III]-(1) или [III]-(2), более того, предпочтительно, пиразолопиридинильную группу, представленную формулой [III]-(2).
C1-6 алкокси группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
[0080]
R36, R38, R40 и R42 представляют собой, предпочтительно, атом водорода; или C1-3 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу, этильную группу, метоксиэтильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.
R37, R39, R41 и R43 представляют собой, предпочтительно, атом водорода, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода.
[0081]
Предпочтительные примеры заместителя пиразолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.
Предпочтительные примеры заместителя тиенильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают циано группу и гетероциклическую группу, такую как карбамоильную группу.
Предпочтительные примеры заместителя оксазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают C1-6 алкильную группу, такую как бутильную группу.
Предпочтительные примеры заместителя тиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают циано группу.
Предпочтительные примеры заместителя изотиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.
Предпочтительные примеры заместителя бензотиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.
В качестве изохинолильной группы, которая может быть замещенной, циннолинильной группы, которая может быть замещенной, фталазинильной группы, которая может быть замещенной, хиноксалинильной группы, которая может быть замещенной, и бензофуранильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, те, которые не имеют заместителя, также являются предпочтительными.
Предпочтительные примеры заместителя карбамоильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12, включают гетероциклическую группу, такую как пиридильную группу.
[0082]
X1 представляет собой группу, представленную общей формулой [2]:
[Формула 11]
Figure 00000011
(в формуле X4 и X5 имеют такие же значения, что определены выше).
X4 представляет собой дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, группу, представленную общей формулой [3]:
[Формула 12]
Figure 00000012
(в формуле R17, R18 и p имеют такие же значения, что определены выше) или атомную связь.
[0083]
Независимо от типов других заместителей дивалентная алициклическая углеводородная группа, дивалентная ароматическая углеводородная группа или дивалентная гетероциклическая группа, представленная в виде X4, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.
Когда X4 представляет собой дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, предпочтительные примеры дивалентной алициклической углеводородной группы включают циклогексиленовую группу, и незамещенная алициклическая углеводородная группа является также предпочтительной.
Когда X4 представляет собой дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, предпочтительные примеры дивалентной ароматической углеводородной группы включают фениленовую группу, и незамещенная ароматическая углеводородная группа является также предпочтительной.
Когда X4 представляет собой дивалентную гетероциклическую группу, предпочтительные примеры дивалентной гетероциклической группы включают пиридиндиильную группу, и незамещенная гетероциклическая группа является также предпочтительной.
[0084]
Когда X4 представляет собой группу, представленную общей формулой [3]:
[Формула 13]
Figure 00000013
(в формуле R17, R18 и p имеют такие же значения, что определены выше), p R17 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или один R17 из p R17 может быть связан с R4 с образованием C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, (C1-3 алкилен)-O группы, которая может быть замещенной, (C1-3 алкилен)-N(R19) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), p R18 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R17 и R18, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R20)-(C1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R20 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R20)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R20 имеет те же значения, что определены выше), и p имеет те же значения, что определены выше.
[0085]
p R17 являются одинаковыми или различными, и, предпочтительно, представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или связаны с R4 с образованием C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, или (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше).
C1-6 алкильная группа из C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, указанной выше, предпочтительно, представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу, более предпочтительно, метильную группу, этильную группу или пропильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу или этильную группу, особенно предпочтительно, метильную группу.
[0086]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, представленная в виде R17, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена. Предпочтительные примеры заместителя C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу; и арильную группу, такую как фенильную группу.
[0087]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкиленовая группа, (C1-3 алкилен)-O группа, (C1-3 алкилен)-N(R19) группа (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группа или (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группа (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), образованная R4 и R17, связанными вместе, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.
C1-6 алкиленовая группа из C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, образованной R17 вместе с R4, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиленовую, более предпочтительно, этиленовую группу.
Предпочтительные примеры заместителя C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; C1-3 алкильную группу, такую как метильная группа; и C1-3 алкокси группу, такую как метокси группа.
C1-3 алкилен из (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше), образованной R17 вместе с R4, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиленовую группу, более предпочтительно, этиленовую группу или триметиленовую группу. Кроме того, незамещенная (C1-3 алкилен)-N(R19)-(C1-3 алкилен) группа (в формуле R19 имеет те же значения, что определены выше) является также предпочтительной.
[0088]
p R18 являются одинаковыми или различными и, предпочтительно, представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R17 и R18, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут связываться вместе с образованием (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной.
[0089]
Независимо от типов других заместителей C2-6 алкиленовая группа, O-(C1-6 алкилен) группа, N(R20)-(C1-6 алкилен) группа (в формуле R20 имеет те же значения, что определены выше), (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группа или (C1-3 алкилен)-N(R20)-(C1-3 алкилен) группа (в формуле R20 имеет те же значения, что определены выше), образованная R17 и R18, связанными вместе, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.
[0090]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, представленная в виде R18 может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, арильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и гетероциклической группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.
[0091]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, представленная в виде R19 или R20, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.
C1-6 алкиленовая группа из C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, образованная R17 вместе с R4, указанная выше, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиленовую, более предпочтительно, этиленовую группу.
Предпочтительные примеры заместителя C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; C1-3 алкильную группу, такую как метильную группу; и C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу.
C1-3 алкиленовая группа из (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, образованная R17 и R18, присоединенными к одному и тому же атому углерода и связанными вместе, предпочтительно, представляет собой этиленовую группу. Кроме того, незамещенная (C1-3 алкилен)-O-(C1-3 алкилен) группа является также предпочтительной.
[0092]
X5 представляет собой атом кислорода, N(R21) (в формуле R21 имеет те же значения, что определены выше), C(=O), C(=O)-N(R21) (в формуле R21 имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь.
[0093]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа или C2-6 алкинильная группа, представленная в виде R21, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.
R21 из N(R21), предпочтительно, представляет собой атом водорода, или R21, предпочтительно, связан с R4 с образованием C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной.
C1-6 алкиленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиленовую группу, более предпочтительно, этиленовую группу или триметиленовую группу.
R21 из C(=O)-N(R21), предпочтительно, представляет собой атом водорода.
[0094]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкиленовая группа, образованная R4 и R21, связанными вместе, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.
[0095]
p обозначает целое число от 1 до 6, предпочтительно, целое число от 1 до 4, более предпочтительно, целое число от 1 до 3, более того, предпочтительно, 1 или 2, особенно предпочтительно, 1.
[0096]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа или C2-6 алкинильная группа, представленная в виде R22, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, и гидроксильной группы, которая может быть защищена.
[0097]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, C1-6 алкокси группа или гетероциклическая группа, представленная в виде R23, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.
[0098]
X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.
[0099]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкиленовая группа, дивалентная алициклическая углеводородная группа, дивалентная ароматическая углеводородная группа или дивалентная гетероциклическая группа, представленная в виде X2, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A, и оксо группы.
[0100]
Когда X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкиленовая группа из C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу или триметиленовую группу, более предпочтительно, триметиленовую группу.
Заместитель C1-6 алкиленовой группы из C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой оксо группу или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, C1-3 алкильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу или этильную группу, особенно предпочтительно, метильную группу. Кроме того, в виде C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, незамещенная C1-6 алкиленовая группа является предпочтительной.
[0101]
Когда X2 представляет собой дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентная алициклическая углеводородная группа из дивалентной алициклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой циклобутиленовую группу, циклопентиленовую группу или циклогексиленовую группу, более предпочтительно, циклобутиленовую группу или циклогексиленовую группу, более того, предпочтительно, циклобутиленовую группу.
Циклобутиленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой
[Формула 14]
Figure 00000014
(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно
[Формула 15]
Figure 00000015
(в формуле * указывает положение присоединения).
Циклопентиленовая группа, предпочтительно, представляет собой
[Формула 16]
Figure 00000016
(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно
[Формула 17]
Figure 00000017
(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно
[Формула 18]
Figure 00000018
(в формуле * указывает положение присоединения).
Циклогексиленовая группа, предпочтительно, представляет собой
[Формула 19]
Figure 00000019
(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно
[Формула 20]
Figure 00000020
(в формуле * указывает положение присоединения), еще более предпочтительно
[Формула 21]
Figure 00000021
(в формуле * указывает положение присоединения).
Кроме того, в виде дивалентной алициклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, незамещенная дивалентная алициклическая углеводородная группа является предпочтительной.
[0102]
Когда X2 представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, ароматическая углеводородная группа из ароматической углеводородной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой фениленовую группу.
Фениленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой
[Формула 22]
Figure 00000022
(в формуле * указывает положение присоединения).
[0103]
Когда X2 представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, заместитель ароматической углеводородной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой атом галогена; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной атомом галогена; или C1-6 алкокси группу.
Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
Кроме того, в качестве дивалентной ароматической углеводородной группы, которая может быть замещенной, незамещенная дивалентная ароматическая углеводородная группа является предпочтительной.
[0104]
Когда X2 представляет собой дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, гетероциклическая группа из дивалентной гетероциклической группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой пирролидиндиильную группу, пиперидиндиильную группу, тетрагидропиридиндиильную группу, пиридиндиильную группу, изоксазолдиильную группу, оксадиазолдиильную группу, бензоимидазолдиильную группу или бензооксазолдиильную группу, более предпочтительно, пирролидиндиильную группу, пиперидиндиильную группу, тетрагидропиридиндиильную группу, пиридиндиильную группу, изоксазолдиильную группу или оксадиазолдиильную группу, более того, предпочтительно, пиперидиндиильную группу, тетрагидропиридиндиильную группу или пиридиндиильную группу, особенно предпочтительно, пиридиндиильную группу.
Кроме того, в виде дивалентной гетероциклической группы, которая может быть замещенной, незамещенная дивалентная гетероциклическая группа является предпочтительной.
[0105]
X3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкениленовую группу, которая может быть замещенной, C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, O-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной, S(O)q-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной (в формуле q обозначает 0, 1 или 2), N(R22)-(C1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь.
[0106]
Независимо от типов других заместителей C1-6 алкиленовая группа, C2-6 алкениленовая группа, C2-6 алкиниленовая группа, O-(C1-6 алкилен) группа, S(O)q-(C1-6 алкилен) группа или N(R22)-(C1-6 алкилен) группа (в формуле R22 и q имеют такие же значения, что определены выше), представленная в виде X3, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, аминогруппы, которая может быть защищена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и оксо группы.
[0107]
Соединения, где X3 представляет собой C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, или N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше) являются предпочтительными, и соединения, где X3 представляет собой этиниленовую группу, являются более предпочтительными.
[0108]
X3 представляет собой, предпочтительно, C1-6 алкиленовую группу, C2-6 алкениленовую группу, C2-6 алкиниленовую группу, S(O)q-(C1-6 алкилен) группу (в формуле q имеет те же значения, что определены выше), N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь, более предпочтительно, C2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), более того, предпочтительно, C2-6 алкиниленовую группу.
[0109]
Что касается X3, C1-6 алкиленовая группа, предпочтительно, представляет собой этиленовую группу, C2-6 алкениленовую группу, предпочтительно, представляет собой этениленовую группу, C2-6 алкиниленовая группа, предпочтительно, представляет собой этиниленовую группу, C1-6 алкиленовая группа из O-(C1-6 алкилен) группы, предпочтительно, представляет собой метиленовую группу, C1-6 алкиленовая группа из S(O)q-(C1-6 алкилен) группы (в формуле q имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой метиленовую группу, q, предпочтительно, обозначает целое число 0, C1-6 алкиленовая группа из N(R22)-(C1-6 алкилен) группы (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой метиленовую группу, R22 из N(R22)-(C1-6 алкилен) группы (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой атом водорода, и R22 из N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой атом водорода.
[0110]
Z1 представляет собой атом азота или C(R23) (в формуле R23 имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, атом азота.
[0111]
m обозначает целое число от 0 до 6, предпочтительно, целое число от 0 до 3, более предпочтительно, целое число от 0 до 2, более того, предпочтительно, целое число от 0 или 1, особенно предпочтительно, целое число от 0.
[0112]
n обозначает целое число от 0 до 6, предпочтительно, целое число от 0 до 3, более предпочтительно, целое число от 0 до 2, более того, предпочтительно, целое число от 0 или 1, особенно предпочтительно, целое число от 0.
[0113]
В качестве соединения по настоящему изобретению, представленного общей формулой [1], предпочтительные соединения включают следующие соединения.
[0114]
Соединения, где R1 представляет собой атом водорода, являются предпочтительными.
[0115]
Соединения, где R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными, соединения, где R2 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, являются более предпочтительными, и соединения, где R2 представляет собой C1-6 алкильную группу, замещенную ди(C1-6 алкил)амино группу, являются также предпочтительными.
[0116]
Соединения, где R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными, и соединения, где R3 представляет собой атом водорода, являются более предпочтительными.
[0117]
Соединения, где R4 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными, и соединения, где R4 представляет собой C1-6 алкильную группу, являются более предпочтительными.
[0118]
Соединения, где R5, R6, R7 и R8 представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, являются предпочтительными, и соединения, где R5, R6, R7 и R8 представляют собой атомы водорода, являются более предпочтительными.
[0119]
Соединения, где R9 представляет собой N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), являются предпочтительными.
[0120]
Соединения, где R10 представляет собой атом водорода, являются предпочтительными.
[0121]
Соединения, где R11 представляет собой атом водорода, являются предпочтительными.
[0122]]
Соединения, где R12 представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными, соединения, где R12 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной, пиридильную группу, которая может быть замещенной, оксазолильную группу, которая может быть замещенной, пиразолильную группу, которая может быть замещенной, тиазолильную группу, которая может быть замещенной, изохинолильную группу, которая может быть замещенной или циннолильную группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными.
[0123]
Соединения, где X1 представляет собой -X4-X5- (в формуле X4 и X5 имеют такие же значения, что определены выше), являются предпочтительными, и соединения, где X1 представляет собой -X4-X5- (в формуле X4 представляет собой группу, представленную общей формулой [3]:
[Формула 23]
Figure 00000023
(в формуле R17, R18 и p имеют такие же значения, что определены выше), и X5 представляет собой C(=O)-NH) являются более предпочтительными.
[0124]
Соединения, где X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, являются предпочтительными, и соединения, где X2 представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную 4-, 5- или 6-членную кольцевую алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, являются более предпочтительными.
[0125]
Соединения, где Z1 представляет собой атом азота, являются предпочтительными.
[0126]
В качестве соединений по настоящему изобретению предпочтительными являются такие, которые представлены следующей общей формулой [1]-(1):
[Формула 24]
Figure 00000024
(в формуле R2a, R4a, R17a, R17b, R18b, R9a, R12a, X2a, и X3a имеют такие же значения, что определены выше).
[0127]
R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.
C1-6 алкильная группа, которая может быть замещенной, указанная выше, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, которая может быть замещенной, более того, предпочтительно, метильную группу, которая может быть замещенной.
[0128]
Заместитель этой C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R2a, предпочтительно, представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей A-3, ди(C1-6 алкил)амино группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей A-3, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей A-3.
Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно, атом брома.
C1-6 алкиламино группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкиламино группу, более предпочтительно, C1-2 алкиламино группу, более того, предпочтительно, метиламино группу.
Ди(C1-6 алкил)амино группа, предпочтительно, представляет собой ди(C1-3 алкил)амино группу, более предпочтительно, ди(C1-2 алкил)амино группу, более того, предпочтительно, диметиламино группу.
Гетероциклическая группа предпочтительно, представляет собой азетидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу.
Группа заместителей A-3 состоит из атома галогена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и C1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой.
Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно, атом фтора.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
[0129]
Заместитель этой C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R2a, представляет собой, более предпочтительно, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, или ди(C1-6 алкил)амино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-1, еще более предпочтительно, C1-6 алкиламино группы или ди(C1-6 алкил)амино группы, более того, предпочтительно, ди(C1-6 алкил)амино группы.
В виде C1-6 алкильной группы, замещенной ди(C1-6 алкил)амино группой, указанной выше, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, замещенную ди(C1-3 алкил)амино группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, замещенную ди(C1-3 алкил)амино группой, более того, предпочтительно, ди(C1-3 алкил)аминометильную группу.
Ди(C1-3 алкил)аминометильная группа, предпочтительно, представляет собой диэтиламинометильную группу или диметиламинометильную группу, более предпочтительно, диметиламинометильную группу.
[0130]
R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
[0131]
R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, может образовывать дивалентную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, и R17a предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу.
Кроме того, когда R17a представляет собой C1-6 алкильную группу, он, предпочтительно, представляет собой
[Формула 25]
Figure 00000025
(в формуле * обозначает положение присоединения на участке атома азота, и ** обозначает положение присоединения на участке атома углерода).
[0132]
C1-6 алкильная группа C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, указанной выше, предпочтительно, представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу, более предпочтительно, метильную группу, этильную группу или пропильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу или этильную группу, особенно предпочтительно, метильную группу.
[0133]
Заместитель C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; C1-6 алкокси группу, такую как метокси группу; или арильную группу, такую как фенильную группу.
[0134]
Дивалентная азотсодержащая гетероциклическая группа дивалентной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может быть замещенной, образованной R17a, R4a, атомом азота, к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, связанными вместе, предпочтительно, представляет собой азетидиндиильную группу, пирролидиндиильную группу, пиперидиндиильную группу, гомопиперидиндиильную группу, пиперазиндиильную группу или гомопиперазиндиильную группу, более предпочтительно, азетидиндиильную группу или пирролидиндиильную группу.
Заместитель дивалентной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; C1-3 алкильную группу, такую как метильную группу; или C1-6 алкокси группу, такую как метокси группу. Кроме того, незамещенная дивалентная азотсодержащая гетероциклическая группа является также предпочтительной.
[0135]
R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что, R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C(=O), или R17b и R18b может образовывать дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, предпочтительно, R17b и R18b представляют собой C1-6 алкильную группу, или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(=O), более предпочтительно, R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(=O).
C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
Гетероциклическая группа, предпочтительно, представляет собой тетрагидропирандиильную группу. Кроме того, в качестве гетероциклической группы, которая может быть замещенной, незамещенная гетероциклическая группа является также предпочтительной.
[0136]
Заместитель C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительно, представляет собой атом галогена, такой как атом фтора; гидроксильную группу; или C1-6 алкокси группу, такую как метокси группу.
[0137]
R9a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), предпочтительно, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), более предпочтительно, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или N(R15)(R16), более того, предпочтительно, N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше).
[0138]
Предпочтительные примеры C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной, указанной выше, включают такие, которые не имеют заместителя, например, метокси группу, этокси группу, пропокси группу, бутокси группу, пентилокси группу, циклопропокси группу, циклобутокси группу, циклопентилокси группу и т.д., предпочтительно, этокси группу, пропокси группу, бутокси группу и циклопропокси группу.
Предпочтительные примеры гетероциклической группы, которая может быть замещенной, включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиразолильную группу, пиперазинильную группу, триазолильную группу, морфолинильную группу и т.д. Предпочтительные примеры заместителя гетероциклической группы включают атом галогена, такой как атом фтора, и C1-3 алкильную группу, такую как метильную группу.
[0139]
R15 из N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу, более того, предпочтительно, атом водорода.
C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-3 алкильную группу, и предпочтительные примеры C3-8 циклоалкильной группы включают циклопропил.
[0140]
R16 из N(R15)(R16) (в формуле R15 и R16 имеют такие же значения, что определены выше), предпочтительно, представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, более того, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, особенно предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.
Предпочтительные примеры заместителя C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, включают атом галогена, такой как атом фтора; циано группу; C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу; ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино; арильную группу, такую как фенильная группа; и гетероциклическую группу, такую как тетрагидропиранильная группа, тиенильная группа и морфолинильная группа, и он, предпочтительно, представляет собой атом галогена, такой как атом фтора; или C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу. Кроме того, C1-6 алкильная группа, не имеющая заместителя, также может быть предпочтительно использована.
C1-6 алкильная группа, указанная выше, представляет собой, предпочтительно, C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, этильную группу или пропильную группу, более того, предпочтительно, пропильную группу.
Предпочтительные примеры C3-8 циклоалкильной группы включают такие, которые не имеют заместителя. Например, такая C3-5 циклоалкильная группа, как циклопропильная группа, циклобутильная группа и циклопентильная группа, является предпочтительной, и циклопропильная группа является более предпочтительной.
Предпочтительные примеры заместителя гетероциклической группы, которая может быть замещенной, включают C1-3 алкокси группу, такую как метокси группу и этокси группу. Кроме того, гетероциклическая группа, не имеющая заместителя, также может быть использована предпочтительно. Гетероциклическая группа, предпочтительно, представляет собой пиридильную группу или хинолильную группу.
[0141]
R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, арильную группу, которая может быть замещенной.
[0142]
Заместитель C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, предпочтительно, представляет собой атом галогена, циано группу, амино группу, которая может быть защищена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4, C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4, C1-6 алкиламино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4, ди(C1-6 алкил)амино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-4.
Группа заместителей A-4 состоит из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C3-8 циклоалкильной группы, C1-6 алкокси группы и гетероциклической группы.
[0143]
C1-6 алкильная группа, которая может быть замещенной, представленная в виде R12a, предпочтительно, представляет собой замещенную C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, замещенную C1-3 алкильную группу, более того, предпочтительно, замещенную метильную группу или этильную группу.
Заместитель замещенной C1-6 алкильной группы, предпочтительно, представляет собой гидроксильную группу; гетероциклическую группу, такую как пиридильная группа, пирролидинильная группа и морфолинильная группа; или ди(C1-6 алкил)амино группу, такую как диметиламино группу. В частности, C1-6 алкильная группа, замещенная гетероциклической группой, такой как пиридильная группа, пирролидинильная группа и морфолинильная группа, являются предпочтительными.
[0144]
Арильная группа, которая может быть замещенной, представленная в виде R12a, предпочтительно, представляет собой замещенную арильную группу, более предпочтительно, замещенную фенильную группу.
Заместитель замещенной фенильной группы, предпочтительно, представляет собой атом галогена; циано группу; амино группу, защищенную ацильной группой; карбамоильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и C3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и гетероциклической группы; C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной атомом галогена; или гетероциклическую группу, более предпочтительно, атом галогена; циано группу; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и гетероциклической группы; или C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной атомом галогена, более того, предпочтительно, циано группу, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, особенно предпочтительно, циано группу.
Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
Предпочтительные примеры C3-8 циклоалкильной группы включают циклопропильную группу.
C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают пиразолильную группу и триазолильную группу.
[0145]
Когда арильная группа представляет собой фенильную группу, предпочтительно, чтобы фенильная группа не имела заместителя в о-положении, но имела заместитель в м- и/или п-положении, более предпочтительным является, когда фенильная группа не имеет заместителя в о-положении, но имеет заместитель в м- и/или п-положении, и еще более предпочтительным является, когда фенильная группа имеет заместитель только в п-положении.
Предпочтительными заместителями в м-положении или п-положении являются такие, как описано выше.
[0146]
Гетероциклическая группа, которая может быть замещенной, представленная в виде R12a, предпочтительно, представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещенной, пиразолильную группу, которая может быть замещенной, тиенильную группу, которая может быть замещенной, оксазолильную группу, которая может быть замещенной, тиазолильную группу, которая может быть замещенной, изотиазолильную группу, которая может быть замещенной, индазолильную группу, которая может быть замещенной, пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, хинолильную группу, которая может быть замещенной, изохинолильную группу, которая может быть замещенной, циннолинильную группу, которая может быть замещенной, фталазинильную группу, которая может быть замещенной, хиноксалинильную группу, которая может быть замещенной, бензофуранильную группу, которая может быть замещенной, или бензотиазолильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, пиридильную группу, которая может быть замещенной, индазолильную группу, которая может быть замещенной, или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, более того, предпочтительно, пиридильную группу, которая может быть замещенной.
[0147]
Заместитель пиридильной группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, C1-6 алкиламино группу или гетероциклическую группу, более предпочтительно, атом галогена или C1-6 алкокси группу.
Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
C1-6 алкиламино группа, предпочтительно, представляет собой метиламино группу, этиламино группу или пропиламино группу, более предпочтительно, метиламино группу или этиламино группу, более того, предпочтительно, метиламино группу.
Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают морфолинильную группу.
[0148]
Когда R12a представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, он представляет собой пиридильную группу, представленную общей формулой [I]-(1) или [I]-(2):
[Формула 26]
Figure 00000026
(в формулах R24, R25, R26 и R27 имеют такие же значения, что определены выше), более предпочтительно, пиридильную группу, представленную формулой [I]-(2).
Предпочтительные примеры R24, R25, R26 и R27 являются такими же, как указано выше, в качестве заместителя пиридильной группы, которая может быть замещенной. Более предпочтительным является, когда один из R24 и R25, или один из R26 и R27 представляет собой атом водорода.
[0149]
Заместитель пиридильной группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой атом галогена; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; C1-6 алкокси группу; или ди(C1-6 алкил)амино группу, более предпочтительно, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; или C1-6 алкокси группу.
Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.
C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
Предпочтительные примеры ди(C1-6 алкил)амино группы включают ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино группу.
[0150]
Когда R12a представляет собой индазолильную группу, которая может быть замещенной, он, предпочтительно, представляет собой индазолильную группу, представленную одной из следующих формул от [II]-(1) до [II]-(4):
[Формула 27]
Figure 00000027
(в формуле R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 и * имеют такие же значения, что определены выше), более предпочтительно, индазолильную группу, представленную формулой [II]-(1) или [II]-(2), более того, предпочтительно, индазолильную группу, представленную формулой [II]-(1).
C1-6 алкокси группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
Атом галогена, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.
Предпочтительные примеры ди(C1-6 алкил)амино группы включают ди(C1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино группу.
[0151]
R28, R30, R32 и R34, предпочтительно, представляют собой атом водорода; или C1-3 алкильную группу, которая может быть может быть замещенной C1-3 алкокси группой, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу, этильную группу или метоксиэтильную группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.
R29, R31, R33 и R35, предпочтительно, представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.
[0152]
Заместитель индазолильной группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой; или C1-6 алкокси группу.
C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
[0153]
Когда R12a представляет собой пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, R12a, предпочтительно, представляет собой пиразолопиридинильную группу, представленную одной из следующих формул от [III]-(1) до [III]-(4):
[Формула 28]
Figure 00000028
(в формуле R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 и * имеют такие же значения, что определены выше), более предпочтительно, пиразолопиридинильную группу, представленную формулой [III]-(1) или [III]-(2), более того, предпочтительно, пиразолопиридинильную группу, представленную формулой [III]-(2).
C1-6 алкокси группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
[0154]
R36, R38, R40 и R42, предпочтительно, представляют собой атом водорода; или C1-3 алкильную группу, которая может быть замещенной C1-6 алкокси группой, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу, этильную группу, метоксиэтильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода или метильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода.
R37, R39, R41 и R43, предпочтительно, представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкокси группу, более предпочтительно, атом водорода, метильную группу или метокси группу, более того, предпочтительно, атом водорода.
[0155]
Предпочтительные примеры заместителя пиразолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.
Предпочтительные примеры заместителя тиенильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают циано группу и гетероциклическую группу, такую как карбамоильную группу.
Предпочтительные примеры заместителя оксазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают C1-6 алкильную группу, такую как бутильную группу.
Предпочтительные примеры заместителя тиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают циано группу.
Предпочтительные примеры заместителя изотиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.
Предпочтительные примеры заместителя бензотиазолильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают C1-6 алкильную группу, такую как метильную группу.
В качестве изохинолильной группы, которая может быть замещенной, циннолинильной группы, которая может быть замещенной, фталазинильной группы, которая может быть замещенной, хиноксалинильной группы, которая может быть замещенной и бензофуранильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, такие, которые не имеют заместителя, также являются предпочтительными.
Предпочтительные примеры заместителя карбамоильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R12a, включают гетероциклическую группу, такую как пиридильную группу.
[0156]
X2a представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, предпочтительно, C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно, C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной.
[0157]
Когда X2a представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, C1-6 алкиленовую группу из C1-6 алкиленовой группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу или триметиленовую группу, более предпочтительно, триметиленовую группу.
Заместитель C1-6 алкиленовой группы C1-6 алкиленовой группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой C1-6 алкильную группу, более предпочтительно, C1-3 алкильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу или этильную группу, особенно предпочтительно, метильную группу. Кроме того, в виде C1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, незамещенная C1-6 алкиленовая группа является предпочтительной.
[0158]
Когда X2a представляет собой дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентная алициклическая углеводородная группа из дивалентной алициклической углеводородной группы, которая может быть, предпочтительно, замещенной, представляет собой циклобутиленовую группу, циклопентиленовую группу или циклогексиленовую группу, более предпочтительно, циклобутиленовую группу или циклогексиленовую группу, более того, предпочтительно, циклобутиленовую группу.
Циклобутиленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой
[Формула 29]
Figure 00000029
(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно
[Формула 30]
Figure 00000030
(в формуле * указывает положение присоединения).
Циклопентиленовая группа, предпочтительно, представляет собой
[Формула 31]
Figure 00000031
(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно
[Формула 32]
Figure 00000032
(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно
[Формула 33]
Figure 00000033
(в формуле * указывает положение присоединения).
Циклогексиленовая группа, предпочтительно, представляет собой
[Формула 34]
Figure 00000034
(в формуле * указывает положение присоединения), более предпочтительно
[Формула 35]
Figure 00000035
(в формуле * указывает положение присоединения), еще более предпочтительно
[Формула 36]
Figure 00000036
(в формуле * указывает положение присоединения).
Кроме того, в качестве дивалентной алициклической углеводородной группы, которая может быть замещенной, незамещенная дивалентная алициклическая углеводородная группа является предпочтительной.
[0159]
Когда X2a представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, ароматическая углеводородная группа из ароматической углеводородной группы, которая может быть предпочтительно замещенной, представляет собой фениленовую группу.
Фениленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой
[Формула 37]
Figure 00000037
(в формуле * указывает положение присоединения).
[0160]
Когда X2a представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, заместитель ароматической углеводородной группы, которая может быть, предпочтительно, замещенной, представляет собой атом галогена; C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной атомом галогена; или C1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной атомом галогена.
Атом галогена, указанный выше, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно, атом фтора.
C1-6 алкильная группа, предпочтительно, представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную группу или этильную группу, более того, предпочтительно, метильную группу.
C1-6 алкокси группа, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу или пропокси группу, более предпочтительно, метокси группу или этокси группу, более того, предпочтительно, метокси группу.
Кроме того, в качестве дивалентной ароматической углеводородной группы, которая может быть замещенной, незамещенная дивалентная ароматическая углеводородная группа является предпочтительной.
[0161]
X3a представляет собой C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, или N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше), предпочтительно, C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной.
C2-6 алкиниленовая группа, указанная выше, предпочтительно, представляет собой этиниленовую группу, R22 из N(R22)-C(=O) (в формуле R22 имеет те же значения, что определены выше) предпочтительно, представляет собой атом водорода.
Кроме того, в качестве C2-6 алкиниленовой группы, которая может быть замещенной, незамещенная C2-6 алкиниленовая группа является предпочтительной.
[0162]
Примеры предпочтительных соединений из соединений по настоящему изобретению включают следующие соединения.
- (S,E)-N-(3-(2-(4-(Диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 2-12]
- (S,E)-2-((4-Карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 3-1]
- (E)-2-((4-Карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)ацетамидо)циклогексил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 3-4]
- (S,E)-2-((4-Карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диэтиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 4-8]
- (S,E)-2-((4-Карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)пропил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 5-1]
- (S,E)-N-(3-(2-(4-(Диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-2-(изохинолин-6-иламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 6-9]
- (S,E)-2-(Циннолин-6-иламино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид [соединение № 6-11]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-1]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-Цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-3]
- (S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(Диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамид [соединение № 7-4]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-5]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-(2-((5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-8]
- (E)-N-(2-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-9]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксобутан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-17]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-20]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((6-фторпиридин-3-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-21]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((6-фторпиридин-3-ил)амино)-4-((4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-22]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-(2-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-24]
- (S,E)-N-(5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-33]
- (S,E)-N-(1-((5-(4-(циклопропиламино)-2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-42]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-56]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-62]
- (2S,4R)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-66]
- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-72]
- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-73]
- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-80]
- (2S,4R)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-81]
- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-82]
- (2S,4R)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-метоксипирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-83]
- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)азетидин-2-карбоксамид [соединение № 7-86]
- (2S,4S)-N-(5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-((E)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамид [соединение № 7-87]
- (E)-N-(2-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 7-88]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 8-1]
- (S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(Диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)этинил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамид [соединение № 8-2]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-1]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-12]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-13]
- (S,E)-N-(1-((5-(4-(циклопропиламино)-2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-15]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-метил-N-(1-((5-(2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамид [соединение № 9-30]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(4-((3-метоксипропил)амино)-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-31]
- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(4-((3-метоксипропил)амино)-2-((метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 9-32]
- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(4-((3-метоксипропил)амино)-2-((метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 9-34]
- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 9-35]
- (2S,4S)-1-((E)-4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 9-37]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-(2-((5-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 9-38]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-((4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-3]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-морфолинопиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-5]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-(2-((5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-21]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино))-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-25]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Цианофенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино))-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-29]
- (S,E)-4-(Диметиламино))-N-(1-((5-(4-(этиламино)-2-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-53]
- (S,E)-N-(1-((5-(4-(циклопропиламино)-2-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино))-N-метил-2-бутенамид [соединение № 10-54]
- (S,E)-4-(Диметиламино))-N-метил-N-(1-((5-(2-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамид [соединение № 10-56]
- (S,E)-N-(5-(2-((1H-Индазол-5-ил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 10-66]
- (S,E)-N-(5-(2-((1H-Индазол-5-ил)амино)-4-(этиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 10-67]
- (S,E)-N-(5-(2-((1H-Индазол-5-ил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 10-68]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-1]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-8]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-9]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-13]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-14]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-15]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-16]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-19]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-Цианофенил)амино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 13-20]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 14-4]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 14-6]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-5]
- (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-8]
- (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(циклопропиламино)-2-((4-фторфенил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-9]
- (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(циклопропиламино)-2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-10]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-13]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-14]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-15]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Цианофенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 15-16]
- (E)-4-(Диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 21-32]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-метил-N-(1-((5-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамид [соединение № 22-1]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-(Бензо[d]тиазол-6-иламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид [соединение № 22-6]
- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 22-31]
- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 22-43]
- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 22-44]
- (S,E)-4-(Диметиламино)-N-метил-N-(1-((5-(2-((3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамид [соединение № 22-51]
- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 22-56]
- (S,E)-1-(4-(Диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-метокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид [соединение № 22-57]
[0163]
Когда соединения общей формулы [1] и их соли имеют изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры и т.д.), они входят в объем настоящего изобретения, и ангидриды, сольваты, гидраты и кристаллы различных их видов также входят в объем настоящего изобретения.
[0164]
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой [1], обладают превосходной ингибирующей FLT3 активностью и могут быть использованы для лечения заболевания или состояния, связанного с FLT3. Лечение подразумевает профилактическое лечение, терапевтическое лечение и т.д.
Профилактическое лечение подразумевает лечение, направленное на предотвращение начала заболевания, снижение риска возникновения заболевания, торможение развития заболевания и т.д.
Терапевтическое лечение подразумевает лечение для ослабления целевого заболевания или улучшения состояния, или подавления (поддержание или замедление) обострения заболевания или состояния.
Заболевание или состояние, связанное с FLT3, подразумевает заболевания и состояния, которые можно лечить путем ингибирования FLT3. Примеры включают, например, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелолейкоз (AML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), острый недифференцированный лейкоз (AUL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), пролимфоцитарный лейкоз (PML), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML), Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL) у взрослых, миелодиспластический синдром (MDS), и миелопролиферативное нарушение (MPD), AML и APL являются предпочтительными примерами, и AML представляет собой более предпочтительный пример.
[0165]
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой [1], также могут быть использованы в качестве стартовых соединений, соединений-прототипов, или промежуточных соединений для поиска соединения, которое может быть использовано для профилактического или терапевтического лечения связанных с FLT3 заболеваний.
[0166]
Далее описаны способы получения соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению получают путем комбинации известных способов, и, например, их можно получать способами получения, показанными далее.
[0167]
[Способ получения 1]
[Формула 38]
Figure 00000038
(В формуле Ra представляет собой аминозащитную группу или иминозащитную группу; и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X1, X2, X3, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)
[0168]
(1-1)
Соединения общей формулы [5] можно получать путем удаления защитных групп соединения общей формулы [4].
Эту реакцию можно осуществить, например, способом, описанным в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
[0169]
(1-2)
В качестве соединений общей формулы [6a] известны, например, кротоновая кислота, 4-диметиламинокротоновая кислота, и т.д.
Соединения общей формулы [1] можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы [5] с соединением общей формулы [6a] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрида и основания.
Эту реакцию можно проводить, например, способом, описанным в Chemical Reviews, vol. 97, p.2243, 1997, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides, or Tetrahedron, vol. 60, p.2447, 2004, недавняя разработка пептидных конденсирующих агентов в органическом синтезе.
Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбирают растворитель, не влияющий на протекание реакции, и примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и указанные растворители могут быть использованы в виде смеси.
Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и N,N-диметилформамид является более предпочтительным.
Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [5].
Примеры основания, используемого в данной реакции, включают неорганические основания и органические основания.
Количество основания для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 10-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [5].
[0170]
Примеры конденсирующего агента, используемого в данной реакции, включают, например, карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; карбонильные соединения, такие как карбонилдиимидазол; азиды кислот, такие как дифенилфосфорил азид; цианиды кислот, такие как диэтилфосфорил цианид; 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; O-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат; O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат и т.д.
Примеры галогенангидрида, используемого в данной реакции, включают, например, галогенангидриды карбоновых кислот, такие как ацетил хлорид и трифторацетил хлорид; галогенангидриды сульфоновых кислот, такие как метансульфонил хлорид и пара-толуолсульфонил хлорид; сложные эфиры хлормуравьиной кислоты, такие как этил хлороформиат и изобутил хлороформиат и т.д.
Количество соединения общей формулы [6a] для использования специально не ограничивают, и оно может составлять от 1- до 10-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [5].
Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.
[0171]
(1-3)
В качестве соединений общей формулы [6b] известны, например, хлорангидрид акриловой кислоты и т.д.
Соединения общей формулы [1] можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы [5] с соединением общей формулы [6b] в присутствии основания.
Соединения общей формулы [6b] можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы [6a] с тионилхлоридом, оксалилхлоридом или тому подобное.
Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбирают растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, ароматические углеводороды и ацетонитрил, и может быть использована смесь указанных растворителей.
Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и N,N-диметилформамид является предпочтительным.
Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [5].
Примеры основания, используемого в данной реакции, включают неорганические основания и органические основания.
Количество основания для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [5].
Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.
[0172]
Далее описан способ получения соединений общей формулы [4], которые являются исходными веществами для получения соединений по настоящему изобретению.
[0173]
[Способ получения 2]
[Формула 39]
Figure 00000039
(В формуле Rb представляет собой карбоксизащитную группу; RC представляет собой аминозащитную группу; Y1 представляет собой удаляемую группу; и R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)
[0174]
(2-1)
В качестве соединений общей формулы [7] известны, например, этил 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат и т.д.
В качестве соединений общей формулы [8] известны, например, пропиламин и т.д.
Соединения общей формулы [9] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [7] с соединением общей формулы [8] в присутствии основания.
Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбран растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и может быть использована смесь указанных растворителей.
Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, и тетрагидрофуран является более предпочтительным.
Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [7].
Количество соединения общей формулы [8] для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [7].
Примеры основания, используемого в данной реакции, включают неорганические основания и органические основания.
Количество основания для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [7].
Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.
[0175]
(2-2)
В качестве соединений общей формулы [10] известны, например, 4-(2-аминоэтил)пиридин, 4-аминобензамид и т.д.
Соединения общей формулы [11] могут быть получены путем окисления соединения общей формулы [9] пероксикислотой и последующим взаимодействием полученного соединения с соединением общей формулы [10] в присутствии основания.
Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбран растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и может быть использована смесь указанных растворителей.
Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и N-метилпирролидон является более предпочтительным.
Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [9].
Примеры пероксикислоты, используемой в данной реакции, включают пероксид водорода, перуксусную кислоту, и мета-хлорпербензойную кислоту, и мета-хлорпербензойная кислота является более предпочтительной.
Количество пероксикислоты для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [9].
Количество соединения общей формулы [10] для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества, относительно соединения общей формулы [9].
Примеры основания, используемого в данной реакции, включают неорганические основания и органические основания.
Количество основания для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [9].
Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.
[0176]
(2-3)
Соединения общей формулы [12] могут быть получены путем удаления защитных групп соединения общей формулы [11].
Эту реакцию можно проводить способом, описанным в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp.533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
[0177]
(2-4)
В качестве соединений общей формулы [13a] известны, например, 1,3-фенилендиамин, 1,3-циклогександиамин, 1,3-диаминопентан и т.д.
Соединения общей формулы [14] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [12] с соединением общей формулы [13a] в присутствии конденсирующего агента.
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).
[0178]
(2-5)
В качестве соединений общей формулы [13b] известны, например, N-Boc-1,3-пропандиамин, 1-бензил-3-аминопирролидин, и т.д.
Соединения общей формулы [13b] могут быть получены исходя из соединения общей формулы [13a] способом, подобным способу, описанному в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp.696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
Соединения общей формулы [14] также могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [12] с соединением общей формулы [13b] в присутствии конденсирующего агента и последующим удалением защитных групп у полученного соединения.
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2) и способе получения (1-1).
[0179]
(2-6)
В качестве соединений общей формулы [15] известны, например, N-Boc-L-аланин и т.д.
Соединения общей формулы [4a] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [14] с соединением общей формулы [15] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрида.
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).
[0180]
[Способ получения 3]
[Формула 40]
Figure 00000040
(В формуле R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)
[0181]
(3-1)
Соединения общей формулы [16] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [13a] с соединением общей формулы [15] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрида.
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).
[0182]
(3-2)
Соединения общей формулы [4a] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [16] с соединением общей формулы [12] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрид.
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).
[0183]
[Способ получения 4]
[Формула 41]
Figure 00000041
(В формуле L1 представляет собой удаляемую группу; и R9, R10, R11, Rb, и Z1 имеют такие же значения, что определены выше.)
[0184]
(4-1)
Соединения общей формулы [17] могут быть получены путем окисления соединения общей формулы [9] пероксикислотой, и затем подвергая образовавшееся соединение взаимодействию с аммиаком.
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (2-2).
[0185]
(4-2)
В качестве соединений общей формулы [18] известны, например, 4-бромбензонитрил и т.д.
Соединения общей формулы [11a] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [17] с соединением общей формулы [18] в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания.
Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбран растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и может быть использована смесь указанных растворителей.
Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфиры, и 1,4-диоксан является более предпочтительным.
Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [17].
Количество катализатора для использования может составлять от 0,001- до 2-кратного молярного количества, предпочтительно, от 0,01- до 0,5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [17].
Количество лиганда для использования может составлять от 0,001- до 2-кратного молярного количества, предпочтительно, от 0,01- до 0,5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [17].
Примеры основания, используемого в данной реакции, включают неорганические основания и органические основания.
Количество основания для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [17].
Эту реакцию можно проводить при температуре от 0 до 150°C, предпочтительно, от 20 до 120°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.
Для проведения данной реакции можно использовать микроволновой реактор.
[0186]
[Способ получения 5]
[Формула 42]
Figure 00000042
(В формуле Y2 представляет собой удаляемую группу; и R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Y1, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)
[0187]
(5-1)
Соединения общей формулы [20] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [19] с соединением общей формулы [8].
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (2-1).
[0188]
(5-2)
Соединения общей формулы [21] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [20] с соединением общей формулы [10].
Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбран растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и может быть использована смесь указанных растворителей.
Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и N-метилпирролидон является более предпочтительным.
Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [20].
Количество соединения общей формулы [10] для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [20].
При проведении данной реакции предпочтительным является использование протонной кислоты.
В качестве протонной кислоты предпочтительной является камфорсульфоновая кислота.
Количество протонной кислоты для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 10-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [20].
Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.
[0189]
(5-3)
Соединения общей формулы [23] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [21] с соединением общей формулы [22] в присутствии палладиевого катализатора, соли меди и основания.
Растворитель, используемый в данной реакции, специально не ограничивают, при условии, что выбран растворитель, не влияющий на протекание реакции. Примеры включают, например, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды, и может быть использована смесь указанных растворителей.
Предпочтительные примеры растворителя включают амиды, и N,N-диметилформамид является более предпочтительным.
Хотя количество растворителя для использования специально не ограничивается, оно может составлять от 1- до 500-кратного количества (об./масс.) относительно соединения общей формулы [21].
Количество соединения общей формулы [22] для использования может составлять от 1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 5-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [21].
Количество используемого катализатора может составлять от 0,0001- до 2-кратного молярного количества, предпочтительно, от 0,001- до 0,2-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [21].
Примеры соли меди, используемой в данной реакции, включают хлорид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I) и ацетат меди(II).
Количество соли меди для использования может составлять от 0,0001- до 2-кратного молярного количества, предпочтительно, от 0,001- до 0,2-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [21].
Примеры основания, используемого в данной реакции, включают органические основания.
Количество основания для использования может составлять от 0,1- до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1- до 10-кратного молярного количества относительно соединения общей формулы [21].
Эту реакцию можно проводить при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно, от 0 до 100°C, в течение периода от 30 минут до 48 часов.
[0190]
(5-4)
Соединения общей формулы [24] могут быть получены путем удаления защитных групп соединения общей формулы [23].
Эту реакцию можно проводить способом, описанным в обзоре T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp.790-793, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
[0191]
(5-5)
Соединения общей формулы [4b] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [24] с соединением общей формулы [15] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрида.
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).
[0192]
[Способ получения 6]
[Формула 43]
Figure 00000043
(В формуле R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)
[0193]
(6-1)
Соединения общей формулы [26] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [25] с соединением общей формулы [15] в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрид.
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (1-2).
[0194]
(6-2)
Соединения общей формулы [4b] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [26] с соединением общей формулы [21].
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (5-3).
[0195]
[Способ получения 7]
[Формула 44]
Figure 00000044
(В формуле R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X2, Y2, Z1, m и n имеют такие же значения, что определены выше.)
[0196]
(7-1)
Соединения общей формулы [27] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [20] с соединением общей формулы [22].
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (5-3).
[0197]
(7-2)
Соединения общей формулы [23] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [27] с соединением общей формулы [10].
Эту реакцию можно проводить методом, подобным тому, который используется в способе получения (5-2).
[0198]
Когда у соединений, используемых в указанном выше способе получения, имеются изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры и т.д.), эти изомеры также могут быть использованы.
Кроме того, когда имеются сольваты, гидраты и кристаллы различных видов, эти сольваты, гидраты и кристаллы различных форм также могут быть использованы.
[0199]
Что касается соединений, используемых в указанном выше способе получения, содержащих, например, амино группу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п., то эти группы могут быть предварительно защищены обычными защитными группами, и после проведения реакции защитные группы могут быть удалены с помощью известного способа.
[0200]
Соединения, полученные указанным выше способом получения, могут быть преобразованы в другие соединения путем известной реакции, такой как конденсация, присоединение, окисление, восстановление, перегруппировка, замещение, галогенирование, дегидратация, гидролиз или их соответствующая комбинация.
[0201]
Когда соединения по настоящему изобретению используются в качестве лекарственного средства, они могут быть, необязательно, смешаны с фармацевтическими добавками, обычно используемыми для получения лекарственных средств, такими как вспомогательные вещества, носители, разбавители, стабилизаторы, консерванты, буферные агенты, корригенты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, ароматизаторы, средства, способствующие растворению, красители и загустители, а также другие активные ингредиенты. Лекарственные средства могут быть введены обычным способом перорально или парентерально в виде таблетки, капсулы, тонкодисперсного препарата, сиропа, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, раствора, порошкового препарата, суппозиторий, глазных капель, капель для носа, ушных капель, пластыря, мази, инъекции или т.п. Метод введения, доза и частота введения могут быть соответствующим образом подобраны в соответствии с возрастом, массой пациентов и симптомами заболевания. Соединения, как правило, могут быть введены перорально или парентерально (например, инъекции, капельное вливание, введение в ректальную область и т.д.) взрослому в суточной дозе от 0,01 до 1000 мг/кг один раз в сутки, или несколько раз в сутки в виде разделенных частей.
[0202]
Далее описана полезность типичных соединений по настоящему изобретению со ссылкой на следующие примеры исследования.
[0203]
Пример исследования 1: Исследование ингибирования FLT3
Исследование ингибирования FLT3 проводили для соединений по настоящему изобретению способом, описанным далее.
В исследовании ингибирования фермента FLT3 использовали (GST)-слитый белок глутатион S-трансферазы FLT3 человека (внутриклеточная область, от 564 до 993 a.к.), полученный с использованием бакуловирус-экспрессирующей системы (Carna Biosciences).
Реакционную смесь объемом в 9 мкл, содержащую белок FLT3 и тестируемое соединение предварительно определенной концентрации (1,2 мкг FLT3, 100 мМ HEPES, 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 0,01% BSA, 1 мМ DTT, pH 7,5), оставляли стоять при 25°C в течение 15 минут. Затем в реакционную смесь добавляли 3 мкл (конечная концентрация 0,25 мкМ) субстрата пептида, биотин-AAA-AEEEEYFELVAKKK (Toray Industries) и 3 мкл (конечная концентрация 50 мкМ) АТФ (Sigma-Aldrich), и смесь встряхивали в течение 2 минут и затем отставляли еще стоять при 25°C в течение 30 минут для протекания ферментативной реакции.
Затем в реакционную смесь добавляли 30 мкл раствора завершившейся ферментативной реакции, содержащий Стрептавидин-Xlent (Cisbio) и Mab PT66-K (Cisbio) (5 мкг/мл стрептавидина, 0,19 мкг/мл PT66-K, 30 мМ HEPES (pH 7,0), 150 мМ KF, 75 мМ ЭДТА, 0,15% BSA, 0,075% Tween 20) для остановки ферментативной реакции, и реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 1 час для протекания взаимодействия антиген-антитело. Затем оценивали фосфорилирование субстрата пептида путем определения времени разложения спектров флуоресценции при 615 нм и 665 нм с использованием Envision (PerkinElmer).
[0204]
Пример исследования 2: Исследование ингибирования пролиферации клеток лейкемии
Исследование ингибирования пролиферации клеток лейкемии проводили для соединений по настоящему изобретению с использованием штаммов клеток лейкемии MV4-11 (ATCC Number, CRL-9591) и Molm-13 (DSMZ Number, ACC554).
Исследование ингибирования пролиферации клеток лейкемии проводили способом, описанным далее.
С целью определения ингибирования пролиферации, достигаемой с помощью соединений, общее количество клеток определяли количественно на основе общей концентрации клеточной АТФ с использованием реагента ATPlite (PerkinElmer), используя люциферазу светлячков. Клетки Molm-13 или MV4-11 добавляли в среду RPMI, содержащую пенициллин и стрептомицин (penn/strep) и 10% FBS при плотности 2×105 клетки/мл, и 50 мкл (10000 клетки) клеточной суспензии инокулировали в каждой лунке 96-луночного планшета (Corning).
К клеткам добавляли серийно разведенный раствор соединения или 0,1% ДМСО (контрольный растворитель) объемом в 50 мкл, и затем клетки культивировали в течение 72 часов в стандартных условиях клеточной пролиферации (37°C, 5% CO2) доя осуществления пролиферации клеток. С целью оценки пролиферации всех клеток в каждую лунку добавляли равный объем реакционной смеси ATPlite в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к ATPlite, и затем измеряли интенсивность люминесценции лунки (относительная световая единица, RLU).
Сигнал RLU, наблюдаемый с контрольным растворителем ДМСО через 72 часа культивирования определяли как сигнал, указывающий на 0% ингибирования, и значение GI50 для ингибирования пролиферации соответствует концентрации соединения, которая обеспечивает 50%-ное ингибирование на основе пролиферации всех клеток, содержащихся в контрольном растворителе ДМСО. Каждую точку данных получали для образца в двух повторениях. Значения GI50 рассчитывали построением нелинейной регрессии (подходящая модель (205)) в соответствии с уравнением сигмовидной доза-реакции с использованием программного обеспечения XLfit.
Результаты представлены далее.
[0205]
[Таблица 1]
Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
IC50 Оценка Оценка Оценка
Менее чем 0,01 мкМ +++ +++ +++
от 0,01 до 0,1 мкМ ++ ++ ++
от 0,1 до 1 мкМ + + +
Более чем 1 мкМ - - -
[0206]
[Таблица 2]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
1-1 +++ ++ ++
1-2 +++ +++ ++
1-3 +++ +++ +++
1-4 +++ +++ ++
1-5 ++ ++ ++
1-6 +++ ++ ++
1-7 +++ ++ +++
1-8 +++ +++ ++
1-9 +++ +++ ++
1-10 +++ +++ +++
1-11 +++ ++ ++
1-12 +++ +++ ++
2-1 +++ ++ ++
2-2 +++ ++ ++
2-3 +++ ++ ++
2-4 +++ +++ ++
2-5 +++ ++ ++
2-6 ++ ++ ++
2-7 +++ ++ +
2-8 +++ ++ ++
2-9 +++ +++ +++
2-10 +++ + +
2-11 +++ ++ ++
2-12 +++ +++ +++
2-13 +++ ++ ++
2-14 +++ ++ ++
2-15 +++ + +
2-16 +++ ++ +
2-17 ++ + +
2-18 ++ - -
2-19 ++ - -
2-20 +++ ++ ++
2-21 ++ ++ ++
2-23 +++ ++ +++
2-24 +++ ++ ++
2-25 ++ + +
2-26 ++ + +
2-27 ++ + +
2-28 + + +
2-29 ++ + +
3-1 +++ +++ +++
3-2 +++ ++ ++
3-3 +++ ++ ++
3-4 +++ +++ +++
3-6 +++ + -
3-7 +++ ++ ++
[0207]
[Таблица 3]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
3-8 +++ ++ ++
3-9 +++ ++ ++
3-10 +++ + +
3-11 +++ +++ ++
3-12 +++ ++ ++
3-13 +++ ++ ++
3-15 +++ + +
3-17 +++ + -
3-18 +++ - -
3-19 +++ ++ +
3-20 +++ ++ +
3-21 +++ + +
3-24 +++ ++ +
3-25 +++ ++ +
3-27 +++ ++ ++
3-28 +++ + +
3-29 +++ ++ ++
3-30 +++ +++ ++
3-31 +++ + +
4-1 +++ ++ ++
4-2 +++ +++ +++
4-3 +++ +++ +++
4-4 +++ +++ +++
4-5 +++ +++ +++
4-7 +++ +++ +++
4-8 +++ +++ +++
4-9 +++ +++ +++
4-10 +++ +++ +++
4-13 +++ ++ ++
4-14 +++ +++ +++
4-15 +++ ++ +
5-1 +++ +++ +++
5-2 +++ ++ ++
5-3 +++ ++ ++
5-4 +++ + +
5-5 +++ ++ ++
6-1 +++ +++ ++
6-2 ++ ++ +
6-3 +++ ++ ++
6-4 +++ +++ +++
6-5 +++ ++ ++
6-6 +++ +++ +++
6-7 +++ ++ ++
6-8 +++ +++ +++
6-9 +++ +++ +++
6-10A +++ ++ +
6-10B +++ +++ +++
6-11 +++ +++ +++
[0208]
[Таблица 4]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
6-12 +++ ++ +
6-13 +++ + +
6-14 +++ +++ ++
6-15 +++ + +
6-16 ++ + ++
6-17 ++ + +
6-18 +++ ++ ++
6-19 ++ ++ ++
6-21 ++ + +
6-23 ++ + +
7-1 +++ +++ +++
7-2 +++ +++ +++
7-3 +++ +++ +++
7-4 +++ +++ +++
7-5 +++ +++ +++
7-6 +++ ++ ++
7-7 +++ +++ +++
7-8 +++ +++ +++
7-9 +++ +++ +++
7-10 +++ ++ ++
7-11 +++ ++ ++
7-12 ++ + +
7-14 +++ +++ ++
7-15 ++ +++ +++
7-16 ++ +++ +++
7-17 +++ +++ +++
7-18 +++ ++ ++
7-19 +++ +++ +++
7-20 +++ +++ +++
7-21 +++ +++ +++
7-22 +++ +++ +++
7-23 +++ +++ ++
7-24 +++ +++ +++
7-25 +++ +++ ++
7-27 +++ ++ +++
7-28 +++ +++ +++
7-29 +++ ++ +
7-31 +++ +++ +++
7-32 +++ +++ +++
7-33 +++ +++ +++
7-34 +++ +++ +++
7-35 +++ +++ +++
7-36 +++ +++ ++
7-37 +++ +++ +++
7-38 +++ ++ ++
7-39 +++ +++ +++
7-40 +++ +++ +++
7-41 +++ +++ +++
[0209]
[Таблица 5]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
7-42 +++ +++ +++
7-43 +++ +++ +++
7-44 +++ +++ +++
7-45 +++ +++ +++
7-46 +++ +++ ++
7-47 +++ +++ +++
7-48 +++ +++ +++
7-49 +++ +++ +++
7-50 +++ +++ +++
7-51 +++ +++ +++
7-52 +++ +++ +++
7-53 ++ +++ +++
7-54 ++ +++ +++
7-55 +++ +++ +++
7-56 +++ +++ +++
7-57 +++ +++ +++
7-58 +++ +++ +++
7-59 +++ +++ +++
7-60 +++ +++ +++
7-61 +++ +++ +++
7-62 +++ +++ +++
7-63 +++ +++ +++
7-64 +++ +++ +++
7-65 +++ +++ +++
7-66 +++ +++ +++
7-67 +++ +++ +++
7-68 +++ +++ +++
7-69 +++ +++ +++
7-70 +++ +++ +++
7-71 +++ +++ +++
7-72 +++ +++ +++
7-73 +++ +++ +++
7-74 +++ +++ +++
7-75 +++ +++ +++
7-76 +++ +++ +++
7-77 +++ +++ +++
7-78 +++ +++ ++
7-79 +++ +++ +++
7-80 +++ +++ +++
7-81 +++ +++ +++
7-82 +++ +++ +++
7-83 +++ +++ +++
7-84 +++ +++ +++
7-85 +++ +++ +++
7-86 +++ +++ +++
7-87 +++ +++ +++
7-88 +++ +++ +++
7-89 +++ +++ +++
[0210]
[Таблица 6]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
7-90 +++ + +
7-91 +++ + +
7-92 +++ +++ +++
7-93 +++ +++ +++
7-94 ++ ++ ++
7-95 ++ - -
7-96 ++ + -
8-1 +++ +++ +++
8-2 +++ +++ +++
8-3 +++ +++ ++
8-4 +++ ++ ++
8-5 +++ ++ ++
8-6 +++ +++ +++
8-7 +++ +++ ++
8-9 +++ ++ ++
8-10 +++ +++ ++
8-11 +++ +++ +++
8-12 +++ ++ ++
8-13 +++ ++ ++
8-14 +++ +++ ++
8-15 ++ + +
8-16 ++ ++ +
8-18 +++ ++ ++
8-19 +++ ++ ++
8-20 ++ ++ +
8-21 ++ + +
8-22 +++ ++ ++
8-23 +++ ++ ++
9-1 +++ +++ +++
9-2 +++ ++ ++
9-3 +++ +++ ++
9-4 +++ ++ ++
9-5 +++ ++ ++
9-6 +++ +++ +++
9-7 +++ +++ +++
9-8 ++ +++ +++
9-9 +++ +++ +++
9-10 +++ +++ +++
9-11 +++ +++ +++
9-12 +++ +++ +++
9-13 +++ +++ +++
9-14 +++ +++ +++
9-15 +++ +++ +++
9-16 +++ +++ +++
9-17 +++ +++ +++
9-18 +++ +++ +++
9-19 +++ +++ +++
9-20 +++ +++ +++
[0211]
[Таблица 7]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
9-21 +++ +++ ++
9-22 +++ +++ ++
9-23 ++ ++ +
9-25 +++ +++ +++
9-26 +++ +++ +++
9-27 +++ +++ +++
9-28 +++ +++ +++
9-29 +++ +++ +++
9-30 +++ +++ +++
9-31 +++ +++ +++
9-32 +++ +++ +++
9-33 +++ +++ +++
9-34 +++ +++ +++
9-35 +++ +++ +++
9-36 +++ +++ +++
9-37 +++ +++ +++
9-38 +++ +++ +++
9-39 +++ +++ +++
9-40 ++ ++ ++
10-1 +++ +++ ++
10-2 +++ +++ +++
10-3 +++ +++ +++
10-4 +++ +++ +++
10-5 +++ +++ +++
10-6 +++ +++ +++
10-7 +++ +++ +++
10-8 +++ +++ ++
10-9 +++ ++ ++
10-10 +++ +++ +++
10-11 +++ +++ ++
10-12 +++ +++ ++
10-13 +++ +++ +++
10-14 +++ +++ +++
10-15 +++ +++ +++
10-16 +++ +++ +++
10-17 +++ +++ ++
10-18 +++ +++ +++
10-19 +++ +++ +++
10-20 +++ +++ +++
10-21 +++ +++ +++
10-22 +++ +++ +++
10-23 +++ +++ +++
10-24 +++ +++ +++
10-25 +++ +++ +++
10-26 +++ +++ ++
10-27 +++ +++ +++
10-28 +++ +++ ++
10-29 +++ +++ +++
[0212]
[Таблица 8]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
10-30 +++ +++ ++
10-31 +++ +++ ++
10-32 +++ +++ +++
10-33 +++ +++ +++
10-34 +++ +++ +++
10-35 +++ +++ ++
10-36 +++ +++ +++
10-37 +++ +++ +++
10-38 +++ +++ ++
10-39 +++ +++ +++
10-40 +++ +++ +++
10-41 +++ +++ +++
10-42 +++ +++ +++
10-43 +++ ++ ++
10-44 +++ +++ +++
10-45 +++ +++ +++
10-46 +++ +++ +++
10-47 +++ +++ +++
10-48 +++ +++ +++
10-49 +++ +++ +++
10-50 +++ +++ +++
10-51 +++ +++ +++
10-52 +++ +++ +++
10-53 +++ +++ +++
10-54 +++ +++ +++
10-55 +++ +++ +++
10-56 +++ +++ +++
10-57 +++ +++ +++
10-58 +++ +++ +++
10-59 +++ +++ +++
10-60 +++ +++ +++
10-61 +++ +++ +++
10-62 +++ +++ +++
10-63 +++ +++ +++
10-64 +++ +++ +++
10-65 +++ +++ +++
10-66 +++ +++ +++
10-67 +++ +++ +++
10-68 +++ +++ +++
10-69 +++ +++ +++
10-70 +++ +++ +++
10-71 +++ +++ +++
10-72 +++ +++ +++
10-73 +++ +++ +++
10-74 +++ +++ +++
10-75 +++ +++ +++
11-1 ++ ++ ++
11-3 ++ + +
[0213]
[Таблица 9]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
11-8 +++ ++ ++
11-9 +++ ++ ++
11-10 +++ +++ ++
11-11 +++ ++ ++
12-1 +++ +++ +++
12-2 +++ +++ ++
12-3 +++ +++ +++
12-5 +++ ++ ++
12-6 ++ ++ +
12-9 +++ ++ ++
12-10 +++ ++ +
12-11 ++ ++ ++
12-12 ++ ++ +++
12-13 +++ +++ +++
12-14 +++ +++ +++
13-1 +++ +++ +++
13-2 +++ ++ ++
13-3 +++ +++ ++
13-4 +++ +++ +++
13-5 +++ +++ +++
13-6 +++ +++ +++
13-7 +++ +++ +++
13-8 +++ +++ +++
13-9 +++ +++ +++
13-10 +++ +++ +++
13-11 +++ +++ +++
13-12 +++ +++ +++
13-13 +++ +++ +++
13-14 +++ +++ +++
13-15 +++ +++ +++
13-16 +++ +++ +++
13-17 +++ +++ +++
13-18 +++ +++ +++
13-19 +++ +++ +++
13-20 +++ +++ +++
13-21 +++ +++ +++
13-22 +++ +++ +++
14-1 +++ +++ +++
14-2 +++ +++ +++
14-3 +++ +++ +++
14-4 +++ +++ +++
14-5 +++ +++ +++
14-6 +++ +++ +++
15-1 +++ +++ +++
15-2 +++ +++ ++
15-3 +++ +++ +++
15-4 +++ +++ +++
15-5 +++ +++ +++
[0214]
[Таблица 10]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
15-6 +++ +++ +++
15-7 +++ +++ +++
15-8 +++ +++ +++
15-9 +++ +++ +++
15-10 +++ +++ +++
15-11 +++ +++ +++
15-12 +++ +++ +++
15-13 +++ +++ +++
15-14 +++ +++ +++
15-15 +++ +++ +++
15-16 +++ +++ +++
16-1 +++ ++ +
16-2 +++ ++ +
16-3 +++ + +
17-1 +++ +++ +++
17-2 +++ +++ +++
17-3 +++ ++ ++
18-1 +++ ++ ++
18-2 +++ +++ ++
19-1 +++ + +
20-1 ++ +++ +++
20-2 ++ ++ ++
20-3 ++ +++ +++
20-4 +++ ++ ++
21-1 +++ +++ +++
21-2 +++ +++ +++
21-3 +++ +++ +++
21-4 +++ +++ ++
21-5 + - +
21-6 +++ +++ +++
21-7 +++ +++ +++
21-8 ++ ++ ++
21-9 +++ +++ +++
21-10 +++ ++ ++
21-12 +++ +++ +++
21-13 +++ +++ +++
21-14 +++ ++ ++
21-15 +++ +++ ++
21-16 +++ +++ +++
21-17 +++ +++ ++
21-18 ++ ++ ++
21-19 +++ +++ +++
21-20 +++ +++ +++
21-21 +++ +++ +++
21-22 +++ +++ +++
21-27 +++ +++ +++
21-28 +++ +++ +++
21-29 +++ +++ +++
[0215]
[Таблица 11]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
21-30 +++ +++ +++
21-31 +++ +++ +++
21-32 +++ +++ +++
21-33 +++ +++ +++
21-34 +++ +++ +++
21-35 +++ ++ ++
21-36 +++ +++ +++
21-37 +++ +++ +++
21-38 +++ +++ +++
21-39 +++ +++ +++
21-40 +++ +++ +++
21-41 +++ +++ +++
21-42 +++ +++ +++
21-43 +++ +++ +++
21-44 +++ ++ ++
21-45 +++ +++ +++
21-46 +++ +++ +++
21-47 +++ +++ +++
21-48 +++ ++ +++
21-49 ++ +++ +++
21-50 +++ +++ +++
21-51 +++ +++ +++
21-52 +++ +++ +++
21-53 +++ +++ +++
21-54 ++ ++ +
21-55 +++ +++ +++
21-56 ++ + +
22-1 +++ +++ +++
22-2 +++ +++ +++
22-3 +++ ++ ++
22-4 +++ +++ +++
22-5 ++ + ++
22-6 +++ +++ +++
22-7 +++ ++ ++
22-8 +++ +++ ++
22-9 +++ ++ ++
22-10 +++ +++ +++
22-11 +++ +++ +++
22-12 +++ +++ +++
22-13 ++ + ++
22-14 +++ +++ +++
22-15 +++ ++ ++
22-16 ++ ++ ++
22-17 +++ +++ +++
22-18 +++ +++ +++
22-19 +++ +++ +++
22-20 +++ +++ +++
22-22 +++ +++ +++
[0216]
[Таблица 12]
Соединение № Ингибирование активности ферментов FLT3 (WT) Эффект ингибирования пролиферации клеток MV4-11 Эффект ингибирования пролиферации клеток MOLM13
22-23 +++ +++ +++
22-24 ++ ++ ++
22-25 +++ +++ +++
22-26 +++ ++ ++
22-27 +++ +++ +++
22-28 +++ +++ +++
22-29 +++ +++ +++
22-30 +++ +++ +++
22-31 +++ +++ +++
22-32 +++ +++ +++
22-33 +++ +++ +++
22-36 +++ +++ +++
22-37 +++ +++ +++
22-38 +++ +++ +++
22-39 +++ +++ +++
22-40 +++ +++ +++
22-41 +++ +++ +++
22-42 +++ +++ +++
22-43 +++ +++ +++
22-44 +++ +++ +++
22-45 +++ +++ +++
22-46 +++ +++ +++
22-47 +++ +++ +++
22-50 +++ ++ +++
22-51 +++ +++ +++
22-55 +++ +++ +++
22-56 +++ +++ +++
22-57 +++ +++ +++
22-58 +++ +++ +++
22-59 +++ +++ +++
22-60 +++ +++ +++
22-61 +++ +++ +++
22-62 +++ +++ +++
22-63 +++ +++ +++
22-64 +++ +++ +++
22-65 +++ +++ +++
22-66 +++ +++ +++
22-67 +++ +++ +++
22-68 +++ +++ +++
[0217]
Соединения по настоящему изобретению обладали превосходной ингибирующей FLT3 активностью и ингибирующей пролиферацию штаммов лейкозных клеток активностью.
Примеры
[0218]
Далее настоящее изобретение объясняли со ссылками на примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается только этими примерами.
[0219]
Если специально не указано, то для очистки при помощи хроматографии на колонке применяли автоматическую систему очистки ISOLERA (производство фирмы Biotage).
Если специально не указано, то в качестве носителя для хроматографии на колонке с силикагелем применяли SNAP KP-Sil Cartridge (производство фирмы Biotage), и в качестве носителя для основной хроматографии на колонке с силикагелем применяли SNAP KP-NH Cartridge (производство фирмы Biotage).
Коэффициент смешения элюентов указан в терминах, как соотношение объемов. Например, указание "элюент от 75 до 0% гексана в этилацетате" означает, что элюент, состоящий из 75% гексана и 25% этилацетата, непрерывно изменялся до окончательного элюента состоящего из 0% гексана и 100% этилацетата.
В качестве микроволнового синтезирующего устройства применяли Initiator Sixty (производство фирмы Biotage).
В качестве реактора гидрогенизации с постоянным потоком применяли H-Cube (произведено ThalesNano).
В качестве системы очистки суперкритической жидкостной хроматографией (SFC) применяли SFC30 (произведено компанией Waters).
Спектры ЯМР измеряли при помощи тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта и Bruker AV300 (произведено компанией Bruker), все значения δ указывали в терминах, как м.д.
MS спектр измеряли при помощи ACQUITY SQD LC/MS System (произведено компанией Waters).
[0220]
Сокращения использующиеся в примерах имеют следующие значения.
Boc: трет-бутоксикарбонил
ДМСО-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
TBS: трет-бутилдиметилсилил
[0221]
[Пример 1]
(1)
[Формула 45]
Figure 00000045
К раствору этилового эфира 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоновой кислоты (11,6 г) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли, при охлаждении на льду, триэтиламин (8,4 мл) и пропиламин (5,1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор соляной кислоты 1,0 моль/л и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении, с получением маслянистого этилового эфира 2-(метилтио)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A1, 11,7 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,61 (1H, с), 8,27 (1H, ш.с), 4,32 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,55-3,48 (2H, м), 2,53 (3H, с), 1,73-1,60 (2H, м), 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0222]
(2)
[Формула 46]
Figure 00000046
К раствору этилового эфира 2-(метилтио)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A1, 9,0 г) в N-метилпирролидоне (88 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (от 70 до 75% масс., 10,8 г) порционно, при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционной смеси добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (от 70 до 75% масс., 2,5 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К раствору добавляли полученный остаток в N-метилпирролидоне (35 мл), N,N-диизопропилэтиламин (11,9 мл) и 4-(2-аминоэтил)пиридин (6,3 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали в воду (400 мл). Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, и затем сушили при пониженном давлении с получением этилового эфира 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A2, 9,2 г) в виде желтого твердого вещества.
[0223]
(3)
[Формула 47]
Figure 00000047
Смесь этилового эфира 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A2, 9,2 г), этанола (115 мл), тетрагидрофурана (58 мл) и 2,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия (115 мл) перемешивали при 40°C в течение 4 часов, а затем продолжали перемешивать в течение 3 часов при 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к смеси (pH 5-6) добавляли 12 моль/л водный раствор соляной кислоты (19,5 мл), и органический растворитель упаривали при пониженном давлении. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении с получением 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A3, 9,3 г) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M-H): 300,3
[0224]
(4)
[Формула 48]
Figure 00000048
К суспензии 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A3, 1,12 г), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (843 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (595 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 40°C в течение 2 часов (Реакционная смесь A).
К раствору 1,3-фенилендиамина (1,73 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при комнатной температуре Реакционную смесь A, упомянутую выше, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем с получением N-(3-аминофенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (A4, 950 мг), в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,50 (1H, ш.с), 8,74 (1H, ш.с), 8,56-8,42 (3H, м), 7,37 (1H, ш.с), 7,25 (2H, д, J=5,3 Гц), 6,98-6,88 (2H, м), 6,72 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,27 (1H, д, J=9,2 Гц), 5,02 (2H, с), 3,58-3,50 (2H, м), 3,44-3,34 (2H, м), 2,88 (2H, т, J=6,9 Гц), 1,62-1,50 (2H, м), 0,91 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0225]
(5)
[Формула 49]
Figure 00000049
К N-Boc-L-аланину (57 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (115 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (81 мг) добавляли N,N-диметилформамид (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (153 мкл) и N-(3-аминофенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (A4, 98 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 98 до 90% этилацетата в метаноле) с получением маслянистого (S)-трет-бутил (1-оксо-1-((3-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)пропан-2-ил)карбамата (A5, 137 мг).
MS масса/заряд (M+H): 563,4
[0226]
(6)
[Формула 50]
Figure 00000050
К раствору (S)-трет-бутил (1-оксо-1-((3-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)пропан-2-ил)карбамата (A5, 137 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат, и твердое вещество отделяли путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением (S)-N-(3-(2-аминопропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (A6, 75 мг), в виде белого твердого вещества.
[0227]
(7)
[Формула 51]
Figure 00000051
К раствору (S)-N-(3-(2-аминопропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (A6, 23,1 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли триэтиламин (28 мкл) и акрилоил хлорид (6 мкл), при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли акрилоил хлорид (2 мкл), при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем с получением (S)-N-(3-(2-(акрилиламидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (1-1, 8,9 мг) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,44-8,36 (3H, м), 7,91 (1H, с), 7,36-7,24 (5H, м), 6,36 (1H, дд, J=17,2, 9,9 Гц), 6,24 (1H, дд, J=17,2, 2,6 Гц), 5,69 (1H, дд, J=9,6, 2,3 Гц), 4,60-4,52 (1H, м), 3,69 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,46 (2H, ш.с), 2,99 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,72-1,60 (2H, м), 1,46 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0228]
(8)
[Формула 52]
Figure 00000052
К раствору (S)-N-(3-(2-аминопропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (A6, 21 мг), гидрохлориду 4-диметиламинокротоновой кислоты (16 мг) и гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (38 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли триэтиламин (40 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой, затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 95% хлороформ/5% метанол) с получением (S,E)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (1-2, 11 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,15 (1H, ш.с), 8,66 (1H, ш.с), 8,50-8,49 (2H, м), 8,35-8,32 (2H, м), 7,69 (1H, ш.с), 7,42-7,40 (1H, м), 7,22-7,19 (2H, м), 7,13 (2H, д, J=5,3 Гц), 6,89-6,84 (2H, м), 6,02 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,50 (1H, ш.с), 4,75 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,72-3,67 (2H, м), 3,42 (2H, с), 3,03 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,91 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,22 (6H, с), 1,66-1,61 (2H, м), 1,44 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0229]
[Пример 2]
(1)
[Формула 53]
Figure 00000053
К N-(3-аминофенил)-2,2,2-трифтор-N-метилактамиду (302 мг), синтезированному в соответствие со способом, описанным в US6344465B1, 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоте (A3, 627 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (545 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (377 мг) добавляли N,N-диметилформамид (15 мл) и триэтиламин (766 мкл) при комнатной температуре, реакционный сосуд герметизировали, и затем смесь перемешивали при 100°C в течение 40 минут с использованием микроволновой реакционной системы. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 97 до 96% этилацетата в метаноле) с получением 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)-N-(3-(2,2,2-трифтор-N-метилцетамидо)фенил)пиримидин-5-карбоксамида (A7, 186 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,89 (1H, ш.с), 8,49 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,35 (1H, с), 7,82-7,28 (3H, м), 7,16 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,00 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,68 (1H, ш.с), 5,35 (1H, ш.с), 3,75-3,65 (2H, м), 3,48-3,40 (2H, м), 3,36 (3H, с), 2,94 (2H, т, J=8,9 Гц), 1,67-1,62 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0230]
(2)
[Формула 54]
Figure 00000054
К раствору 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)-N-(3-(2,2,2-трифтор-N-метилцетамидо)фенил)пиримидин-5-карбоксамида (A7, 186 мг) в метаноле (4 мл) и воде (2 мл) добавляли карбонат калия (92 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 13 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и хлороформ. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным растворм хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением N-(3-(метиламино)фенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (A8, 141 мг).
MS масса/заряд (M-H): 406,3
[0231]
(3)
Тем же способом, как в Примере 1, (4) получали промежуточные соединения, начиная с (A9) по (A12).
[0232]
[Таблица 13]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
A9
Figure 00000055
 MS масса/заряд (M+H): 398,3
A10
Figure 00000056
 MS масса/заряд (M+H): 386,4
A11
Figure 00000057
 MS масса/заряд (M+H): 406,3
A12
Figure 00000058
 MS масса/заряд (M+H): 422,2
[0233]
(4)
Тем же способом, как в Примере 1, (5) получали промежуточные соединения, начиная с (A13) по (A20).
[0234]
[Таблица 14]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
A13
Figure 00000059
 MS масса/заряд (M+H): 563,4
A14
Figure 00000060
 MS масса/заряд (M+H): 555,4
A15
Figure 00000061
 -
A16
Figure 00000062
 MS масса/заряд (M+H): 543,4
A17
Figure 00000063
 MS масса/заряд (M+H): 557,5
A18
Figure 00000064
 MS масса/заряд (M+H): 563,4
A19
Figure 00000065
 -
A20
Figure 00000066
 -
[0235]
(5)
Тем же способом, как в Примере 1, (6), получали промежуточные соединения с (A21) по (A28).
[0236]
Figure 00000067
[0237]
[Пример 3]
Тем же способом, как в Примере 1, (7) или Примере 1, (8), получали соединения, начиная с (1-3) по (1-12).
[0238]
[Таблица 16]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
1-3
Figure 00000068
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,52-8,46 (2H, м), 8,31 (1H, с), 7,67 (1H, с), 7,44-7,36 (1H, м), 7,25-7,14 (4H, м), 6,63 (1H, дд, J=16,8, 10,2 Гц), 6,39 (1H, д, J=16,5 Гц), 5,80 (1H, д, J=10,2 Гц), 4,17 (2H, с), 3,68 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,43 (2H, с), 3,25 (3H, с), 2,93 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,70-1,60 (2H, м), 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц)
1-4
Figure 00000069
 МС масса/заряд [М+H]: 509,4
1-5
Figure 00000070
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,62 (1H, ш.с), 8,53-8,52 (2H, м), 8,23 (1H, ш.с), 8,04 (1H, ш.с), 7,65 (1H, с), 7,48-7,33 (2H, м), 7,17 (2H, д, J=3,0 Гц), 6,94 (1H, д, J=10,1 Гц), 6,68 (1H, с), 6,24-6,14 (2H, м), 5,63 (1H, д, J=9,9 Гц), 5,46 (1H, ш.с), 3,88 (2H, д, J=4,0 Гц), 3,72-3,70 (2H, м), 3,51-3,40 (2H, м), 3,32 (3H, с), 2,93 (2H, т, J=6,9 Гц), 1,70-1,66 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц)
1-6
Figure 00000071
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,85 (1H, ш.с), 8,51 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,29 (1H, с), 7,38 (1H, ш.с), 7,15 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,92 (1H, ш.с.), 6,57 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,32 (1H, дд, J=17,0, 2,0 Гц), 6,20 (1H, дд, J=17,0, 10,0 Гц), 5,71 (1H, дд, J=10,0, 2,0 Гц), 5,36 (1H, ш.с), 4,05 (2H, дд, J=5,3, 2,6 Гц), 3,90-3,71 (2H, м), 3,68 (2H, кв, J=6,8 Гц), 3,48-3,35 (2H, м), 2,92 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,95-1,80 (1H, м), 1,70-1,35 (5H, м), 0,98 (3H, т, J=7,6 Гц), 0,90 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0239]
[Таблица 17]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
1-7
Figure 00000072
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,86 (1H, ш.с), 8,51 (2H, дд, J=4,6, 1,3 Гц), 8,33 (1H, с), 7,47 (1H, ш.с), 7,16 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,62 (1H, дд, J=16,8, 10,2 Гц), 6,42-6,33 (2H, м), 5,79 (1H, дд, J=10,2, 1,7 Гц), 5,23 (1H, с), 4,16 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,95 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,86-3,77 (2H, м), 3,68 (2H, кв, J=6,8 Гц), 3,41 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,22 (3H, с), 2,94-2,83 (3H, м), 1,90-1,78 (1H, м), 1,71-1,31 (5H, м), 0,98 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,88 (3H, т, J=7,4 Гц)
1-8
Figure 00000073
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,42 (3H, д, J=5,3 Гц), 8,23 (2H, ш.с), 7,71 (1H, с), 7,34-7,31 (2H, м), 7,20-7,17 (1H, м), 6,78-6,75 (1H, м), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,16 (1H, с), 3,88 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,70 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,47-3,40 (2H, м), 3,00 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,85 (6H, с), 2,23 (3H, с), 1,68-1,63 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
1-9
Figure 00000074
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,70 (1H, ш.с), 8,52-8,51 (2H, м), 8,42-8,39 (2H, м), 8,33 (1H, ш.с), 8,27 (1H, ш.с), 7,52-7,49 (1H, м), 7,14-7,13 (2H, м), 6,94-6,84 (3H, м), 6,05 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,25 (1H, с), 4,15 (2H, ш.с), 3,86 (3H, с), 3,67 (2H, ш.с), 3,44 (2H, ш.с), 3,07 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,90 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,67-1,62 (2H, м), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц)
1-10
Figure 00000075
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,65 (2H, ш.с), 8,52 (2H, д, J=4,3 Гц), 8,29-8,25 (2H, м), 7,85 (1H, ш.с), 7,46 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,16 (2H, д, J=5,9 Гц), 7,00-6,93 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,49 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,32 (1H, ш.с), 4,21 (2H, с), 3,85 (3H, с), 3,70-3,68 (2H, м), 3,43 (2H, ш.с), 3,22 (3H, с), 3,17-3,11 (2H, м), 2,92 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (3H, с), 2,21 (3H, с), 1,66-1,61 (2H, м), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0240]
[Таблица 18]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
1-11
Figure 00000076
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,86 (1H, ш.с), 8,51 (2H, дд, J=4,3, 1,7 Гц), 8,30 (1H, с), 7,45 (1H, ш.с), 7,16 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,94 (1H, ш.с), 6,84 (1H, дт, J=15,6, 6,1 Гц), 6,74 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,06 (1H, д, J=15,6 Гц), 5,50 (1H, ш.с), 4,04 (2H, т, J=5,0 Гц), 3,85-3,64 (4H, м), 3,42 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,06 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,92 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,24 (6H, с), 1,91-1,82 (1H, м), 1,71-1,37 (5H, м), 0,98 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,89 (3H, т, J=7,4 Гц)
1-12
Figure 00000077
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,87 (1H, ш.с), 8,51 (2H, дд, J=4,6, 1,3 Гц), 8,33 (1H, с), 7,51 (1H, ш.с), 7,16 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,49-6,40 (2H, м), 5,35 (1H, ш.с), 4,16 (1H, д, J=14,5 Гц), 3,92 (1H, д, J=14,5 Гц), 3,84-3,72 (2H, м), 3,68 (2H, кв, J=6,8 Гц), 3,44 (2H, т, J=10,6 Гц), 3,21 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,94-2,79 (3H, м), 2,26 (6H, с), 1,88-1,80 (1H, м), 1,70-1,33 (5H, м), 0,98 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,88 (3H, т, J=7,4 Гц)
[0241]
[Пример 4]
(1)
[Формула 55]
Figure 00000078
К раствору N-Boc-глицина (3,50 г) в N,N-диметилактамиде (20 мл) добавляли карбонилдиимидазол (3,34 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа (Реакционная смесь A).
К раствору 1,3-фенилендиамина (3,24 г) в N,N-диметилактамиде (20 мл) по каплям добавляли реакционную смесь A при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем с получением маслянистого трет-бутил (2-((3-аминофенил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (B1, 3,20 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,12 (1H, с), 7,08 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,68 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,44 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,22 (1H, с), 3,90 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,69 (2H, ш.с), 1,48 (9H, с)
[0242]
(2)
[Формула 56]
Figure 00000079
К суспензии 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A3, 301 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (211 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (162 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли раствор N,N-диизопропилэтиламина (511 мкл) и трет-бутил (2-((3-аминофенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат (B1, 292 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 93% этилацетата в метаноле) с получением маслянистого трет-бутил (2-оксо-2-((3-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)этил)карбамата (B2, 437 мг).
MS масса/заряд (M-H): 547,2
[0243]
(3)
[Формула 57]
Figure 00000080
Тем же способом, как в Примере 1, (6) и Примере 1, (7) получали N-(3-(2-(акрилиламидо)ацетамидо)фенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (2-1) из трет-бутил (2-оксо-2-((3-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)этил)карбамата (B2).
1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,43 (2H, дд, J=4,5, 1,5 Гц), 8,38 (1H, с), 7,93 (1H, с), 7,38-7,21 (5H, м), 6,33 (1H, дд, J=17,1, 9,8 Гц), 6,28 (1H, дд, J=17,1, 2,1 Гц), 5,71 (1H, дд, J=9,6, 2,4 Гц), 4,08 (2H, с), 3,78-3,62 (2H, м), 3,57-3,41 (2H, br), 3,01 (2H, т, J=7,2 Гц), 1,76-1,53 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,5 Гц)
[0244]
(4)
[Формула 58]
Figure 00000081
К 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоте(A3, 452 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (575 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (405 мг) добавляли N,N-диметилформамид (10 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (765 мкл) и N-Boc-1,3-пропандиамин (330 мг), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-95% этилацетата в метаноле) с получением трет-бутил (3-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамата (B3, 481 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 458,4
[0245]
(5)
[Формула 59]
Figure 00000082
К раствору трет-бутил (3-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамата (B3, 281 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой и экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи базовой хроматографии на колонке с силикагелем (элюент, от 85 до 70% этилацетата в метаноле), с получением N-(3-аминопропил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (B4, 142 мг) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,89 (1H, ш.с), 8,51 (2H, дд, J=6,0, 1,5 Гц), 8,09 (1H, с), 8,09 (1H, ш.с), 7,15 (2H, д, J=6,0 Гц), 5,37 (1H, ш.с), 3,67 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,52-3,41 (4H, м), 2,91 (4H, т, J=6,6 Гц), 1,74-1,59 (6H, м), 0,98 (3H, т, J=7,5 Гц)
[0246]
(6)
[Формула 60]
Figure 00000083
К N-(3-аминопропил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамиду (B4, 57 мг), N-Boc-глицину (44 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (127 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (102 мг) добавляли N,N-диметилформамид (2 мл) и триэтиламин (46 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи базовой хроматографии на колонке с силикагелем (элюент, от 95 до 90% этилацетата в метаноле) с получением аморфного трет-бутил (2-оксо-2-((3-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)амино)этил)карбамата (B5, 83 мг).
MS масса/заряд (M+H): 515,4
[0247]
(7)
[Формула 61]
Figure 00000084
Тем же способом, как в Примере 1, (6) и Примере 1, (7) получали N-(3-(2-(акрилиламидо)актамидо)пропил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (2-2) из трет-бутил (2-оксо-2-((3-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)амино)этил)карбамата (B5).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,78 (1H, ш.с), 8,49 (2H, дд, J=4,3, 1,7 Гц), 8,20 (1H, с), 7,30 (1H, ш.с), 7,20-7,10 (4H, м), 6,30 (1H, дд, J=17,0, 2,0 Гц), 6,20 (1H, дд, J=17,0, 10,0 Гц), 5,68 (1H, дд, J=10,0, 2,0 Гц), 5,61 (1H, ш.с), 4,01 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,68 (2H, кв, J=6,8 Гц), 3,46-3,29 (6H, м), 2,91 (2H, т, J=6,9 Гц), 1,75-1,59 (4H, м), 0,98 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0248]
[Пример 5]
(1)
[Формула 62]
Figure 00000085
К раствору N-Boc-β-аланина (1,00 г) в N,N-диметилактамиде (5 мл) добавляли карбонилдиимидазол (888 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 20 минут. К реакционной смеси добавляли раствор 1,3-фенилендиамина (1,15 г) в N,N-диметилактамиде (5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением трет-бутил (3-((3-аминофенил)амино)-3-оксопропил)карбамата (B6, 978 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,65 (1H, с), 7,14 (1H, с), 7,07 (2H, т, J=7,9 Гц), 6,71 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,43 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,19 (1H, с), 3,70 (1H, ш.с), 3,48-3,46 (2H, м), 2,56 (2H, т, J=5,9 Гц), 1,43 (9H, с)
[0249]
(2)
[Формула 63]
Figure 00000086
Аморфный (R)-трет-бутил (1-((3-аминофенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (B7) получали с использованием N-Boc-D-аланина тем же способом, как и в примере 5, (1).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,19 (1H, с), 7,14 (1H, с), 7,07 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,69 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,43 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,95 (1H, ш.с), 4,32-4,20 (1H, м), 3,69 (2H, ш.с), 1,46 (9H, с), 1,42 (3H, д, J=6,6 Гц)
[0250]
(3)
[Формула 64]
Figure 00000087
К раствору 2-(трет-бутоксикарбониламино)изомасляной кислоты (203 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (211 мг) и моногидрата 1-гидроксибензотриазола (149 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (510 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор 1,3-фенилендиамина (260 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа и 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением трет-бутил (1-((3-аминофенил)амино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)карбамат (B8, 195 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 294,2
[0251]
(4)
[Формула 65]
Figure 00000088
К N-Boc-N-метил-L-аланину (1,02 г), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,92 г) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (1,35 г) добавляли N,N-диметилформамид (15 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли раствор N,N-диизопропилэтиламина (2,6 мл) и 1,3-фенилендиамина (1,35 г) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 60 до 25% гексана в этилацетате) с получением аморфного (S)-трет-бутил (1-((3-аминофенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (B9, 967 мг).
MS масса/заряд (M+H): 294,2
[0252]
(5)
[Формула 66]
Figure 00000089
К раствору 5-хлор-1,3-фенилендиамина (1,22 г), N-Boc-глицина (500 мг) и гексафторфосфата (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминокси)диметиламино-морфолино-карбения (1,83 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N-метилморфолин (628 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 130°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 70 до 40% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (2-((3-амино-5-хлорфенил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (B10, 273 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 300,1, 303,1
[0253]
(6)
[Формула 67]
Figure 00000090
Маслянистый трет-бутил (2-((5-амино-2,4-диметилфенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат (B11) получали, с использованием 4,6-диметил-1,3-фенилендиамина, тем же способом, как и в Примере 5, (5).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,83 (1H, ш.с), 7,37 (1H, с), 6,84 (1H, с), 5,17 (1H, ш.с), 3,91 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,54 (2H, ш.с), 2,13 (3H, с), 2,10 (3H, с), 1,48 (9H, с)
[0254]
(7)
[Формула 68]
Figure 00000091
К раствору N-(3-нитрофенил)этилендиамина (1,0 г), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Journal of Organic Chemistry, 1992, вып. 57, стр.,6257-6265, и 4-диметиламинопиридина (674 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (3,8 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (4,8 г) при комнатной температуре, смесь перемешивали при той же температуре в течение 13 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 90 до 80% гексана в этилацетате) с получением маслянистого трет-бутил (2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)(3-нитрофенил)карбамата (B12, 1,0 г).
[0255]
(8)
[Формула 69]
Figure 00000092
К суспензии 10% палладию на угле (500 мг) в метаноле (4 мл) добавляли трет-бутил (2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)(3-нитрофенил)карбамат (B12, 500 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут в атмосфере водорода. К реакционной смеси добавляли метанол, нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 75 до 70% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (3-аминофенил)(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)карбамата (B13, 140 мг).
MS масса/заряд (M+H): 352,3
[0256]
(9)
[Формула 70]
Figure 00000093
К раствору трет-бутилового эфира 4-идокротоновой кислоты (310 мг), синтезированному в соответствии со способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 2005, вып. 48, стр.,1107-1131, в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли морфолин (200 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением (E)-трет-бутил 4-морфолино-2-бутеноата (B14, 180 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 6,85-6,80 (1H, м), 5,91 (1H, д, J=15,9 Гц), 3,86-3,62 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=3,0 Гц), 2,60-2,35 (4H, м), 1,51 (9H, с)
[0257]
(10)
[Формула 71]
Figure 00000094
К (E)-трет-бутил 4-морфолино-2-бутеноату (B14, 179 мг) добавляли 1,0 моль/л водного раствора соляной кислоты (4 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа и 40 минут при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к смеси добавляли толуол, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали хлороформом, затем сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида (E)-4-морфолино-2-бутеновой кислоты (B15) (134 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,89-6,84 (1H, м), 6,18 (1H, д, J=15,9 Гц), 3,94-3,92 (4H, м), 3,16-2,92 (2H, м), 2,58-2,44 (4H, м)
[0258]
(11)
[Формула 72]
Figure 00000095
Гидрохлорид (E)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-бутеновой кислоты (B16) получали тем же способом, как Пример 5, (9) и Пример 5, (10), с использованием N-метилпиперазина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,91-6,73 (1H, м), 6,20 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,00-3,00 (10H, м), 2,82 (3H, с)
[0259]
(12)
[Формула 73]
Figure 00000096
Гидрохлорид (E)-4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-бутеновой кислоты (B17) получали тем же способом, как Пример 5, (9) и Пример 5, (10), с использованием 2,6-диметилпиперазина.
[0260]
(13)
[Формула 74]
Figure 00000097
Гидрохлорид (E)-4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-бутеновой кислоты (B18) получали тем же способом, как Пример 5, (9) и Пример 5, (10), с использованием 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)пиперазина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 6,87-6,82 (1H, м), 6,24 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,51-3,17 (14H, м)
[0261]
(14)
Промежуточные соединения, начиная с (B19) по (B25), получали тем же способом, как и в Примере 4, (2), с использованием 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A3)
[0262]
Figure 00000098
[0263]
(15)
Промежуточные соединения, начиная с (B28) по (B34) получали тем же способом, как и в Примере 1, (6).
[0264]
Figure 00000099
[0265]
(16)
[Формула 75]
Figure 00000100
Трет-бутил (2(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)этил)карбамат (B35) получали тем же способом, как и в Примере 4, (4) с использованием 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A3).
MS масса/заряд (M+H): 444,3
[0266]
(17)
[Формула 76]
Figure 00000101
Тем же способом, как и в Примере 4, (5), получали N-(2-аминоэтил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (B40) с использованием трет-бутил (2-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)этил)карбамата (B35).
MS масса/заряд (M+H): 344,3
[0267]
(18)
[Формула 77]
Figure 00000102
Трет-бутил (2-оксо-2-((2-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)этил)амино)этил)карбамат (B36) и трет-бутил (3-оксо-3-((2-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)этил)амино)пропил)карбамат (B37) получали тем же способом, как и в Примере 4, (6) с использованием N-(2-аминоэтил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (B40).
[0268]
(19)
[Формула 78]
Figure 00000103
Трет-бутил (2-(3-(4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенокси)этил)карбамат (B38) получали тем же способом, как и в Примере 4,(4), с использованием 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A3).
[0269]
(20)
Промежуточные соединения, начиная с (B41) по (B44) получали тем же способом, как и в Примере 1,(6).
[0270]
Figure 00000104
[0271]
[Пример 6]
Соединения, начиная с (2-3) по (2-29) получали тем же способом, как в Примере 1,(7) или Примере 1,(8).
[0272]
[Таблица 22]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
2-3
Figure 00000105
 1H-NМR (CDCl3) δ: 8,73 (1H, ш.с), 8,49 (2H, д, J=3,0 Гц), 8,29 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,42-7,34 (1H, м), 7,28-7,24 (1H, м), 7,20 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,34 (1H, д, J=16,2 Гц), 6,18 (1H, дд, J=16,8, 10,2 Гц), 5,72 (1H, д, J=10,2 Гц), 4,64 (1H, д, J=7,3 Гц), 3,69 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,48-3,38 (2H, м), 2,96 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,72-1,60 (2H, м), 1,46 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц)
2-4
Figure 00000106
 1H-NМR (CDCl3) δ: 9,30 (1H, с), 8,65 (1H, ш.с), 8,49 (2H, д, J=5,8 Гц), 8,34-8,22 (2H, м), 7,73 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,26-7,12 (4H, м), 6,53 (1H, с), 6,30 (1H, д, J=17,2 Гц), 6,14 (1H, дд, J=17,2, 10,2 Гц), 5,66 (1H, дд, J=10,2, 1,7 Гц), 5,55 (1H, ш.с), 3,70-3,60 (2H, м), 3,42 (2H, ш.с), 2,89 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,68-1,58 (8H, м), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц)
2-5
Figure 00000107
 1H-NМR (CDCl3+CD3OD) δ: 8,47 (2H, дд, J=4,3, 1,7 Гц), 8,30 (1H, с), 7,62 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,52 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,22 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,35 (1H, дд, J=17,0, 2,0 Гц), 6,24 (1H, дд, J=17,0, 10,0 Гц), 5,74 (1H, дд, J=10,0, 2,0 Гц), 4,07 (2H, с), 3,69 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,45 (2H, ш.с), 2,96 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,70-1,61 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
2-6
Figure 00000108
 1H-NМR (CDCl3) δ: 8,65 (1H, ш.с), 8,52 (2H, дд, J=4,3, 1,7 Гц), 8,35 (1H, с), 8,32 (1H, ш.с), 7,93 (1H, ш.с), 7,83 (1H, ш.с), 7,15 (2H, д, J=5,9 Гц), 7,03 (1H, ш.с), 7,00 (1H, с), 6,35 (1H, дд, J=17,0, 2,0 Гц), 6,18 (1H, дд, J=17,0, 10,0 Гц), 5,70 (1H, дд, J=10,0, 2,0 Гц), 5,36 (1H, ш.с), 4,08 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,69 (2H, кв, J=6,8 Гц), 3,42 (2H, ш.), 2,92 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,16 (3H, с), 2,15 (3H, с), 1,68-1,58 (2H, м), 0,95 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0273]
[Таблица 23]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
2-7
Figure 00000109
 1H-NМR (CD3OD) δ: 8,41-8,39 (3H, м), 7,91 (1H, с), 7,31-7,24 (5H, м), 6,23-6,19 (2H, м), 5,64 (1H, дд, J=7,3, 4,6 Гц), 3,68 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,59 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,45 (2H, с), 2,99 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,69-2,60 (2H, м), 1,68-1,63 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц)
2-8
Figure 00000110
 МС масса/заряд [М+H]: 489,3
2-9
Figure 00000111
 1H-NМR (CD3OD) δ: 8,42-8,39 (3H, м), 7,91-7,90 (1H, м), 7,34-7,22 (5H, м), 6,81 (1H, дт, J=15,9, 6,6 Гц), 6,19 (1H, д, J=15,9 Гц), 4,10-4,07 (2H, м), 3,68 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,47-3,43 (2H, м), 3,14 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,99 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,28 (6H, с), 1,67-1,62 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
2-10
Figure 00000112
 1H-NМR (CD3OD) δ: 8,42-8,39 (3H, м), 7,92-7,89 (1H, м), 7,34-7,08 (5H, м), 6,78-6,73 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=15,2 Гц), 3,68 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,59 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,49-3,46 (2H, м), 3,09 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,98 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,62 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,24 (6H, с), 1,67-1,62 (2H, м), 0,98 (3H, т, J=7,6 Гц)
2-11
Figure 00000113
 1H-NМR (CDCl3) δ: 9,55 (1H, ш.с), 8,68 (1H, ш.с), 8,53 (2H, д, J=4,6 Гц), 8,25 (1H, ш.с), 7,80 (1H, ш.с), 7,70 (1H, ш.с), 7,31-7,22 (5H, м), 6,90-6,87 (1H, м), 6,00 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,94 (1H, ш.с), 5,26 (1H, ш.с), 3,71-3,69 (2H, м), 3,49-3,44 (2H, м), 3,07 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,95-2,90 (2H, м), 2,26 (6H, с), 1,67 (6H, с), 1,64-1,63 (2H, м), 0,98 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0274]
[Таблица 24]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
2-12
Figure 00000114
 1H-NМR (CDCl3) δ: 8,89 (1H, с), 8,66 (1H, ш.с), 8,51 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,22 (1H, ш.с), 8,08 (1H, ш.с), 7,79 (1H, с), 7,34 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,26-7,12 (4H, м), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,64 (1H, ш.с), 5,29 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,67 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,43 (2H, ш.с), 3,09 (2H, д, J=4,6 Гц), 3,03 (3H, с), 2,91 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,26 (6H, с), 1,70-1,58 (2H, м), 1,41 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,97 (3H, т, J=7,6 Гц)
2-13
Figure 00000115
 1H-NМR (CD3OD) δ: 8,42-8,39 (3H, м), 7,90 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,34-7,22 (5H, м), 6,80 (1H, дт, J=15,4, 6,4 Гц), 6,22 (1H, д, J=15,9 Гц), 4,08 (2H, с), 3,70-3,67 (6H, м), 3,43-3,38 (2H, м), 3,17 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,99 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,49-2,48 (4H, м), 1,67-1,63 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
2-14
Figure 00000116
 1H-NМR (CDCl3) δ: 9,29 (1H, ш.с), 8,67 (2H, ш.с), 8,48-8,45 (2H, м), 8,38 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,37-7,18 (5H, м), 6,84-6,82 (1H, м), 6,01 (1H, д, J=15,9 Гц), 5,78 (1H, ш.с), 5,36 (1H, ш.с), 4,08 (2H, ш.с), 3,66 (2H, ш.с), 3,41 (2H, ш.с), 3,07-3,06 (2H, м), 2,91-2,87 (2H, м), 2,45-2,41 (4H, м), 2,25 (3H, с), 1,99-1,96 (4H, м), 1,63 (2H, ш.с), 0,96-0,90 (3H, м)
2-15
Figure 00000117
 1H-NМR (CD3OD) δ: 8,41-8,40 (3H, м), 7,91-7,90 (1H, м), 7,34-7,22 (5H, м), 6,81 (1H, дт, J=15,6, 6,4 Гц), 6,21 (1H, д, J=15,9 Гц), 4,08 (2H, с), 3,70-3,61 (2H, м), 3,48-3,41 (2H, м), 3,16 (2H, д, J=6,4 Гц), 2,94-2,87 (6H, м), 1,71-1,59 (4H, м), 1,06 (6H, д, J=6,6 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0275]
[Таблица 25]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
2-16
Figure 00000118
 1H-NМR (CD3OD) δ: 8,42-8,40 (3H, м), 7,91-7,88 (1H, м), 7,32-7,28 (5H, м), 6,83-6,78 (1H, м), 6,21 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,07-4,06 (2H, м), 3,65-3,60 (4H, м), 3,44 (2H, ш.с), 3,19-3,17 (2H, м), 3,01-2,97 (2H, м), 2,88-2,54(10H, м), 1,66-1,63 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=14,5 Гц)
2-17
Figure 00000119
 1H-NМR (CDCl3) δ: 8,75 (1H, ш.с), 8,50 (2H, дд, J=4,3, 1,7 Гц), 7,99 (1H, ш.с), 7,15 (3H, д, J=5,9 Гц), 6,79 (1H, ш.с), 6,29 (1H, дд, J=17,0, 2,0 Гц), 6,11 (1H, дд, J=17,0, 10,0 Гц), 5,81 (1H, ш.с), 5,64 (1H, дд, J=10,0, 2,0 Гц), 3,67 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,54 (4H, ш.с), 3,48-3,38 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=6,9 Гц), 1,70-1,58 (2H, м), 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц)
2-18
Figure 00000120
 1H-NМR (CDCl3+CD3OD) δ: 8,76 (1H, ш.с), 8,48 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,15 (1H, с), 7,51 (1H, ш.с), 7,31 (1H, ш.с), 7,22 (1H, ш.с), 7,13 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,31-6,11 (2H, м), 5,78 (1H, ш.с), 5,65 (1H, дд, J=9,9, 2,0 Гц), 3,95 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,66 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,46-3,39 (4H, м), 2,90 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,06-2,04 (2H, м), 1,69-1,57 (2H, м), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц)
2-19
Figure 00000121
 1H-NМR (CDCl3+CD3OD) δ: 8,79 (1H, ш.с), 8,49 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,16 (1H, с), 7,36 (1H, ш.с), 7,15 (3H, т, J=5,9 Гц), 6,96 (1H, ш.с), 6,25-6,02 (2H, м), 5,81 (1H, ш.с), 5,58 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,68 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,57 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,51-3,38 (4H, м), 2,92 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,46 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,13 (2H, с), 1,68-1,60 (2H, м), 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц)
2-20
Figure 00000122
 1H-NМR (CDCl3) δ: 8,64 (1H, ш.с), 8,52 (3H, д, J=5,9 Гц), 8,20 (1H, ш.с), 7,76 (1H, ш.с), 7,29-7,23 (3H, м), 7,16 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,98 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,66 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,29-6,14 (2H, м), 5,67 (1H, д, J=9,9 Гц), 5,41 (1H, ш.с), 4,09 (2H, т, J=5,0 Гц), 3,78-3,67 (4H, м), 3,47-3,44 (2H, м), 2,93 (2H, т, J=6,9 Гц), 1,71-1,64 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0276]
[Таблица 26]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
2-21
Figure 00000123
 1H-NМR (CDCl3+CD3OD) δ: 8,79 (1H, ш.с), 8,51 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,20 (1H, с), 7,14 (2H, д, J=5,9 Гц), 7,13 (1H, ш.с), 6,37 (1H, ш.с), 6,34-6,08 (2H, м), 5,67 (1H, д, J=9,9 Гц), 5,58 (1H, ш.с), 3,68 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,45-3,38 (4H, м), 2,92 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,04 (2H, т, J=3,0 Гц), 1,77-1,59 (4H, м), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
2-23
Figure 00000124
 1H-NМR (CDCl3) δ: 8,51 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,20 (1H, ш.с), 7,15 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,63 (1H, дд, J=16,5, 10,6 Гц), 6,37 (1H, дд, J=16,8, 1,7 Гц), 5,77 (1H, дд, J=10,6, 2,0 Гц), 4,06 (2H, с), 3,67 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,46-3,28 (6H, м), 3,21 (3H, с), 2,92 (2H, т, J=6,9 Гц), 1,74-1,60 (4H, м), 0,98 (3H, т, J=7,6 Гц)
2-24
Figure 00000125
 1H-NМR (CDCl3) δ: 8,78 (1H, ш.с), 8,51 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,21 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=5,9 Гц), 7,05 (2H, ш.с), 6,92-6,81 (1H, м), 6,73 (1H, ш.с), 6,04 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,41 (1H, ш.с), 4,00 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,72-3,68 (2H, м), 3,50-3,32 (6H, м), 3,06 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,92 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,24 (6H, с), 1,90 (2H, ш.с), 1,73-1,59 (2H, м), 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц)
2-25
Figure 00000126
 1H-NМR (CD3OD) δ: 8,93-8,87 (1H, м), 8,42 (2H, дд, J=3,6, 1,2 Гц), 8,40 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,42-7,13 (7H, м), 6,44 (1H, дд, J=12,6, 7,5 Гц), 6,36 (1H, дд, J=12,6, 1,5 Гц), 5,77 (1H, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 3,70 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,56-3,38 (2H, м), 3,00 (2H, т, J=5,1 Гц), 1,74-1,56 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=5,7 Гц)
[0277]
[Таблица 27]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
2-26
Figure 00000127
 1H-NМR (DМСO-д6) δ: 10,11 (1H, с), 8,98-8,84 (1H, м), 8,76-8,62 (1H, м), 8,45 (2H, дд, J=4,5, 1,8 Гц), 8,42 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, с), 7,34-7,21 (4H, м), 6,98 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,41 (1H, дд, J=16,8, 9,9 Гц), 6,25 (1H, дд, J=17,1, 2,1 Гц), 5,73 (1H, дд, J=9,9, 2,1 Гц), 4,37 (2H, д, J=4,8 Гц), 3,60-3,41 (2H, м), 3,44-3,26 (2H, м), 2,86 (2H, т, J=7,2 Гц), 0,88 (3H, т, J=7,5 Гц)
2-27
Figure 00000128
 МС м/z (М+H): 517,2
2-28
Figure 00000129
 1H-NМR (CD3OD) δ: 8,47-8,37 (3H, м), 8,23 (1H, с), 8,28-8,10 (1H, м), 7,78 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,35 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,50-6,34 (2H, м), 5,81 (1H, дд, J=8,4,3,5 Гц), 3,70 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,53-3,41 (2H, м), 3,00 (2H, т, J=7,1 Гц), 1,74-1,56 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
2-29
Figure 00000130
 1H-NМR (CD3OD) δ: 8,40 (2H, дд, J=4,6, 1,7 Гц), 8,21 (1H, с), 7,64 (1H, дд, J=8,3,0,9 Гц), 7,39-7,16 (5H, м), 6,33 (1H, дд, J=17,1, 9,6 Гц), 6,26 (1H, дд, J=16,8, 2,3 Гц), 5,69 (1H, дд, J=9,6, 2,3 Гц), 4,64-4,56 (1H, м), 4,38 (2H, с), 4,13 (2H, с), 3,65 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,48-3,36 (2H, м), 3,34 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=7,1 Гц), 1,71-1,56 (2H, м), 0,96 (3H, J=7,8 Гц)
[0278]
[Пример 7]
(1)
[Формула 79]
Figure 00000131
К раствору этилового эфира 2-(метилтио)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A1, 7,0 г) в хлороформе (100 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (от 70 до 75% масс., 13,5 г) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали на льду, и затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформа. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой и экстракт объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К раствору добавляли полученный остаток в N-метилпирролидоне (100 мл), 4-аминобензамид (5,3 г) и (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (19,1 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем выливали в воде со льдом. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, и затем сушили при пониженном давлении с получением этил 2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилат (C1, 8,1 г) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 344,2
[0279]
(2)
[Формула 80]
Figure 00000132
К раствору этил 2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилата (C1, 8,0 г) в тетрагидрофуране (240 мл) и метаноле (240 мл) добавляли воду (40 мл) и 5,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия (48 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали на льду, затем к смеси добавляли 12 моль/л водного раствора соляной кислоты для того чтобы довести pH смеси до 2, и реакционную смесь выливали в воду со льдом (2000 мл). Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, затем сушили при пониженном давлении с получением 2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (C2, 4,0 г) в виде белого твердого вещества.
[0280]
(3)
[Формула 81]
Figure 00000133
К раствору этилового эфира 2-(метилтио)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A1, 11,7 г) в N-метилпирролидоне (90 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (от 70 до 75% масс., 20,8 г) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (23,9 мл) и 10% водный раствор аммиака (60,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (400 мл). Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением этил 2-амино-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилата (C3, 8,0 г).
MS масса/заряд (M+H): 225,1
[0281]
(4)
[Формула 82]
Figure 00000134
К раствору трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (1,14 г) и 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена (1,45 г) в 1,4-диоксане (150 мл) добавляли этил 2-амино-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилат (C3, 5,61 г), 4-бромбензонитрил (6,83 г) и карбонат цезия (24,40 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 11 часов и 30 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем добавляли 1,0 моль/л водный раствор соляной кислоты и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали 1,0 моль/л водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат, и твердое вещество отделяли путем фильтрации с получением этил 2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилата (C4, 2,68 г).
MS масса/заряд (M+H): 326,1
[0282]
(5)
[Формула 83]
Figure 00000135
К раствору этил 2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилата (C4, 0,90 г) в этаноле (10 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 2,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (2,8 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли 1,0 моль/л водный раствор соляной кислоты до тех пор, пока смесь не стала кислой. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (C5, 738 мг).
MS масса/заряд (M+H): 298,2
[0283]
(6)
[Формула 84]
Figure 00000136
К раствору этил 2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилата (C4, 800 мг) в тетрагидрофуране (25 мл) и метанола (25 мл) добавляли воду (2 мл) и 4,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (8 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 55°C в течение 1 часа и 20 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к смеси добавляли 35% водный раствор пероксида водорода (8 мл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. К реакционной смеси добавляли 3,0 моль/л водный раствор соляной кислоты до тех пор пока реакционная смесь не стала нейтральной. Твердое вещество отделяли путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (C2, 500 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 316,2
[0284]
(7)
[Формула 85]
Figure 00000137
К 2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоте(C2, 400 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (970 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (780 мг) добавляли N,N-диметилформамид (5 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (430 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1,3-фенилендиамин (418 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 95% этилацетат/5% метанол) с получением N-(3-аминофенил)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида (C6, 272 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 406,2
[0285]
(8)
[Формула 86]
Figure 00000138
К N-(3-аминофенил)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамиду (C6, 272 мг), N-Boc-N-метил-L-аланину (164 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (515 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (411 мг) добавляли N,N-диметилформамид (5 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (228 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 98 до 95% этилацетат в метаноле) с получением (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (C7, 339 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 591,3
[0286]
(9)
[Формула 87]
Figure 00000139
К 2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоте(C5, 297 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (383 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (270 мг) добавляли N,N-диметилформамид (7,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа и 20 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (697 мкл) и (S)-трет-бутил (1-((3-аминофенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (B9, 323 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, а затем продолжали перемешивать при 50°C в течение 1 часа и 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 40 до 10% гексана в этилацетате) с получением (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (C8, 325 мг).
MS масса/заряд (M+H): 573,3
[0287]
(10)
[Формула 88]
Figure 00000140
К раствору (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (C8, 173 мг) в этаноле (4 мл) и диметилсульфоксида (2 мл) добавляли 2,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,45 мл) и 35% водный раствор пероксида водорода (87 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (15 мл). Твердое вещество отделяли путем фильтрации, последовательно промывали водой и этилацетатом, а затем сушили при пониженном давлении с получением (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (C7, 102 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 591,3
[0288]
(11)
[Формула 89]
Figure 00000141
С использованием 2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (C2) и (S)-трет-бутил (1-((3-аминофенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (B9), (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (C7) получали в виде белого твердого вещества в тем же способом, как и в Примере 7, (9).
MS масса/заряд (M+H): 591,3
[0289]
(12)
[Формула 90]
Figure 00000142
С использованием (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (C7), (S,E)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида (3-1) получали в виде белого твердого вещества в тем же способом, как и в Примере 1, (6) и Примере 1, (8).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,02 (1H, с), 9,95 (1H, с), 9,88 (1H, с), 8,83 (1H, ш.с), 8,72 (1H, с), 8,08 (1H, с), 7,90 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,86-7,78 (3H, м), 7,36-7,14 (4H, м), 6,70-6,52 (2H, м), 5,14-5,06 (1H, м), 3,52-3,42 (2H, м), 3,08-3,02 (5H, м), 2,15 (6H, с), 1,72-1,58 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0290]
[Пример 8]
(1)
[Формула 91]
Figure 00000143
К раствору N-Boc-N-метил-L-аланина (200 мг), 2-аминобензиламина (240 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (755 мг) и моногидрата 1-гидроксибензотриазола (603 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (355 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 9 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 75 до 50% гексана в этилацетате) с получением маслянистого (S)-трет-бутил (1-((2-аминобензил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (C9, 47 мг).
MS масса/заряд (M+H): 308,2
[0291]
(2)
[Формула 92]
Figure 00000144
С использованием 1,2-фенилендиамин, (S)-трет-бутил (1-((2-аминофенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (C10) получали тем же способом, как и в Примере 8, (1).
MS масса/заряд (M+H): 294,2
[0292]
(3)
[Формула 93]
Figure 00000145
К раствору N-Boc-этаноламина (477 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (118 мг, 60% масс.) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота, в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли при охлаждении на льду 2-нитробензилбромид (500 мг), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, а затем продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 80 до 70% гексана в этилацетате) с получением маслянистого трет-бутил (2-((2-нитробензил)окси)этил)карбамата (C11, 154 мг).
[0293]
(4)
[Формула 94]
Figure 00000146
К раствору трет-бутил (2-((2-нитробензил)окси)этил)карбамата (C11, 154 мг) в этаноле (5 мл) и воде (1 мл) добавляли железный порошок (174 мг) и хлорид аммония (167 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли этилацетат. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 75% гексан/25% этилацетат) с получением маслянистого трет-бутил (2-((2-аминобензил)окси)этил)карбамата (C12, 60 мг).
MS масса/заряд (M+H): 267,2
[0294]
(5)
[Формула 95]
Figure 00000147
К раствору метилтрифторпирувата (500 мг) и 3-нитроанилина (442 мг) в метиленхлориде (32 мл) добавляли тетрахлорид титана (350 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,35 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и метиленхлорид. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-20% гексана в этилацетате) с получением метил 3,3,3-трифтор-2-((3-нитрофенил)амино)пропаноата (C13, 391 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,13 (1H, дт), 7,81 (1H, т), 7,59 (1H, т), 7,28-7,23 (1H, м), 3,78 (3H, с)
[0295]
(6)
[Формула 96]
Figure 00000148
К раствору метил 3,3,3-трифтор-2-((3-нитрофенил)амино)пропаноата (C13, 297 мг) в этаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (121 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-50% гексана в этилацетате) с получением 3,3,3-трифтор-2-((3-нитрофенил)амино)пропан-1-ола (C14, 197 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,65 (1H, дд), 7,55 (1H, т), 7,35 (1H, т), 7,01 (1H, дд), 4,16-3,90 (3H, м)
[0296]
(7)
[Формула 97]
Figure 00000149
К раствору 3,3,3-трифтор-2-((3-нитрофенил)амино)пропан-1-ола (C14, 171 мг), фталимида (201 мг) и трифенилфосфина (305 мг) в тетрагидрофуране (7 мл), добавляли 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (526 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-70% гексана в этилацетате) с получением 2-(3,3,3-трифтор-2-((3-нитрофенил)амино)пропил)изоиндолин-1,3-диона (C15, 209 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,90-7,69 (4H, м), 7,50 (1H, дд), 7,43 (1H, т), 7,22 (1H, т), 6,90 (1H, дд), 4,50-4,35 (1H, м), 4,19-4,00 (2H, м)
[0297]
(8)
[Формула 98]
Figure 00000150
К раствору 2-(3,3,3-трифтор-2-((3-нитрофенил)амино)пропил)изоиндолин-1,3-диона (C15, 209 мг) в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) добавляли моногидрат гидразина (132 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 19 часов. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 3,3,3-трифтор-N2-(3-нитрофенил)пропан-1,2-диамина (C16, 106 мг).
[0298]
(9)
[Формула 99]
Figure 00000151
К раствору 3,3,3-трифтор-N2-(3-нитрофенил)пропан-1,2-диамина (C16, 106 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли триэтиламин (90 мкл) и ди-трет-бутил дикарбонат (140 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (3,3,3-трифтор-2-((3-нитрофенил)амино)пропил)карбамата (C17, 202 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,63 (1H, дд), 7,50 (1H, т), 7,32 (1H, т), 6,96 (1H, дд), 4,98-4,76 (1H, м), 3,68-3,44 (2H, м), 1,55 (9H, с)
[0299]
(10)
[Формула 100]
Figure 00000152
К 10% палладию на угле (50 мг) и формиату аммония (135 мг) добавляли раствор трет-бутил (3,3,3-трифтор-2-((3-нитрофенил)амино)пропил)карбамата (C17, 100 мг) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2-((3-аминофенил)амино)-3,3,3-трифторпропил)карбамата (C18, 45 мг).
MS масса/заряд (M+H): 320,1
[0300]
(11)
[Формула 101]
Figure 00000153
К раствору N-Boc-глицина (571 мг) в тетрагидрофуране (16 мл) добавляли изобутил хлороформат (428 мкл) и N-метилморфолин (358 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли 4-нитро-1,2-фенилендиамин (500 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (16 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов и 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-0% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((6-нитро-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)карбамата (C19, 782 мг).
MS масса/заряд (M+H): 293,1
[0301]
(12)
[Формула 102]
Figure 00000154
К 10% палладию на угле (50 мг) и формиату аммония (228 мг) добавляли раствор трет-бутил ((6-нитро-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)карбамата (C19, 106 мг) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил ((6-амино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)карбамата (C20, 100 мг).
MS масса/заряд (M+H): 263,2
[0302]
(13)
[Формула 103]
Figure 00000155
К раствору 1-Boc-3-пиперидинoна (256 мг) и 3-нитроанилина (190 мг) в метиленхлориде (7 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (438 мг) и уксусную кислота (80 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-50% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил 3-((3-нитрофенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (C21, 229 мг).
MS масса/заряд (M+H): 322,1
[0303]
(14)
[Формула 104]
Figure 00000156
К 10% палладию на угле (100 мг) добавляли раствор трет-бутил 3-((3-нитрофенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (C21, 229 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и метанола (4 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил 3-((3-аминофенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (C22, 211 мг).
MS масса/заряд (M+H): 292,2
[0304]
(15)
[Формула 105]
Figure 00000157
К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинона (220 мг) и 3-нитроанилина (164 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (375 мг) и уксусную кислоту (67 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-50% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил 3-((3-нитрофенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (C23, 210 мг).
[0305]
(16)
[Формула 106]
Figure 00000158
К 10% палладию на угле (100 мг) добавляли раствор трет-бутил 3-((3-нитрофенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (C23, 210 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и метанола (10 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил 3-((3-аминофенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (C24, 231 мг).
MS масса/заряд (M+H): 278,2
[0306]
(17)
[Формула 107]
Figure 00000159
К раствору N-Boc-гексагидро-1H-азепин-4-она (141 мг) и 3-нитроанилина (91 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (210 мг) и уксусную кислоту (38 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-30% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил 4-((3-нитрофенил)амино)азепан-1-карбоксилата (C25, 157 мг).
MS масса/заряд (M+H): 336,2
[0307]
(18)
[Формула 108]
Figure 00000160
К 10% палладию на угле (30 мг) добавляли раствор трет-бутил 4-((3-нитрофенил)амино)азепан-1-карбоксилата (C25, 78 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и метанола (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-((3-аминофенил)амино)азепан-1-карбоксилата (C26, 64 мг).
[0308]
(19)
[Формула 109]
Figure 00000161
К раствору 1-Boc-гексагидро-1,4-диазепина (150 мг), 3-бромнитробензола (125 мг) и карбонат цезия (507 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли бис[ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(II) (26 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем к смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 70% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил 4-(3-нитрофенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (C27, 15 мг).
MS масса/заряд (M+H): 322,1
[0309]
(20)
[Формула 110]
Figure 00000162
К 10% палладию на угле (10 мг) добавляли раствор трет-бутил 4-(3-нитрофенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (C27, 15 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и метанол (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-(3-аминофенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (C28, 12 мг).
MS масса/заряд (M+H): 292,2
[0310]
(21)
[Формула 111]
Figure 00000163
К суспензии цинк (962 мг) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли триметилсилилхлорид (1 капля) и этилбромдифторацетат (2,2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 5 минут при нагревании с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли 3-нитробензальдегид (695 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем этилацетат и 1,0 моль/л водный раствор соляной кислоты к смеси добавляли. Органический слой отделяли, последовательно промывали 1,0 моль/л водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-60% гексана в этилацетате) с получением этил 2,2-дифтор-3-гидрокси-3-(3-нитрофенил)пропаноата (C29, 1,02 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,37-8,34 (1H, ш.с), 8,28-8,24 (1H, м), 7,84-7,78 (1H, м), 7,60 (1H, т), 5,38-5,27 (1H, м), 7,36 (2H, кв), 1,34 (3H, т)
[0311]
(22)
[Формула 112]
Figure 00000164
К раствору этил 2,2-дифтор-3-гидрокси-3-(3-нитрофенил)пропаноата (C29, 1,02 г) в метиленхлориде (22 мл) добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосульфур трифторид (1,6 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали 1,0 моль/л водным раствором соляной кислоты, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением этил 2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропаноата (C30, 1,19 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,36 (2H, м), 7,81-7,77 (1H, м), 7,69-7,62 (1H, м), 6,05-5,82 (1H, м), 4,41 (2H, кв), 1,38 (3H, т)
[0312]
(23)
[Формула 113]
Figure 00000165
К раствору этил 2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропаноата (C30, 1,19 г) в этаноле (43 мл) добавляли боргидрид натрия (811 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 1,0 моль/л водный раствор соляной кислоты. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-40% гексана в этилацетате) с получением 2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропан-1-ола (C31, 829 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,36-8,28 (2H, м), 7,82-7,77 (1H, м), 7,64 (1H, т), 5,98-5,74 (1H, м), 4,19-3,84 (2H, м)
[0313]
(24)
[Формула 114]
Figure 00000166
К суспензии 2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропан-1-ола (C31, 500 мг), безводного сульфата натрия (500 мг) и пиридина (256 мкл) в метиленхлориде (20 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (521 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и метиленхлорид. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропил трифторметансульфоната (C32, 709 мг).
[0314]
(25)
[Формула 115]
Figure 00000167
К 2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропил трифторметансульфонату (C32, 709 мг) и калий фталимиду (1,07 г) добавляли N-метилпирролидон (4 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-30% гексана в этилацетате) с получением 2-(2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (C33, 531 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,37-8,27 (2H, м), 7,95-7,75 (5H, м), 7,63 (1H, т), 5,98-5,62 (1H, м), 4,41-4,26 (2H, м)
[0315]
(26)
[Формула 116]
Figure 00000168
К раствору 2-(2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (C33, 531 мг) в этаноле (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) добавляли моногидрат гидразина (349 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропан-1-амина (C34, 224 мг).
[0316]
(27)
[Формула 117]
Figure 00000169
К раствору 2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропан-1-амина (C34, 224 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (200 мкл) и ди-трет-бутил дикарбонат (313 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-50% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропил)карбамата (C35, 182 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,33-8,27 (2H, м), 7,79 (1H, д), 7,63 (1H, т), 5,78-5,54 (1H, м), 3,96-3,58 (2H, м), 1,47 (9H, с)
[0317]
(28)
[Формула 118]
Figure 00000170
К 10% палладию на угле (40 мг) добавляли раствор трет-бутил (2,2,3-трифтор-3-(3-нитрофенил)пропил)карбамата (C35, 80 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и метанол (5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре, в течение 1 часа, в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (3-(3-аминофенил)-2,2,3-трифторпропил)карбамата (C36, 88 мг).
MS масса/заряд (M+H): 305,1
[0318]
(29)
[Формула 119]
Figure 00000171
К раствору трет-бутил (2-амино-2-метилпропил)карбамата 50 мг) и 3-((бензилоксикарбонил)амино)пропиональдегида (60 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (83 мг) и уксусную кислоту (15 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-0% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (2-((3-((бензилоксикарбонил)амино)пропил)амино)-2-метилпропил)карбамата (C37, 93 мг).
MS масса/заряд (M+H): 380,3
[0319]
(30)
[Формула 120]
Figure 00000172
К 10% палладию на угле (50 мг) добавляли раствор трет-бутил (2-((3-((бензилоксикарбонил)амино)пропил)амино)-2-метилпропил)карбамата (C37, 93 мг) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре, в атмосфере водорода, в течение 2 часов и 30 минут. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2-((3-аминопропил)амино)-2-метилпропил)карбамата (C38, 56 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,06 (2H, д), 2,80 (2H, т), 2,60 (2H, т), 1,68-1,55 (2H, м), 1,06 (6H, с)
[0320]
(31)
[Формула 121]
Figure 00000173
К раствору N-(трет-бутоксикарбонил)-1,2-циклогександиамина (200 мг) и 3-((бензилоксикарбонил)амино)пропиональдегида (65 мг) в метиленхлориде (4 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (133 мг) и уксусную кислоту (18 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-0% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (2-((3-((бензилоксикарбонил)амино)пропил)амино)циклогексил)карбамата (C39, 137 мг).
MS масса/заряд (M+H): 406,3
[0321]
(32)
[Формула 122]
Figure 00000174
К 10% палладию на угле (50 мг) добавляли раствор трет-бутил (2-((3-((бензилоксикарбонил)амино)пропил)амино)циклогексил)карбамата (C39, 137 мг) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2-((3-аминопропил)амино)циклогексил)карбамата (C40, 101 мг).
[0322]
(33)
[Формула 123]
Figure 00000175
К суспензии 2-фторнитробензола (197 мг) и карбоната калия (193 мг) в ацетонитриле (4 мл) добавляли 1,3-циклогександиамин (480 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 10 часов и 30 минут при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-80% этилацетата в метаноле) с получением N1-(2-нитрофенил)циклогексан-1,3-диамина (C41, 162 мг).
MS масса/заряд (M+H): 236,1
[0323]
(34)
[Формула 124]
Figure 00000176
К 2-хлор-3-нитропиридину (92 мг), трет-бутил (3-аминопропил)карбамату (102 мг) и карбонату калия (161 мг) добавляли ацетонитрил (1,2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-0% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (3-((3-нитропиридин-2-ил)амино)пропил)карбамата (C42, 186 мг).
MS масса/заряд (M+H): 297,2
[0324]
(35)
[Формула 125]
Figure 00000177
К трет-бутил (3-((3-нитропиридин-2-ил)амино)пропил)карбамату (C42, 53 мг), добавляли раствор соляной кислоты, 4,0 моль/л, в диоксане (2 мл) и воде (100 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли простой диизопропиловый эфир, растворитель удаляли посредством декантации, и затем остаток сушили при пониженном давлении с получением N1-(3-нитропиридин-2-ил)пропан-1,3-диамин (C43) гидрохлорида (113 мг).
MS масса/заряд (M+H): 197,1
[0325]
(36)
Промежуточные соединения, начиная с (C44) по (C46) получали тем же способом, как Пример 1, (4) или Примере 7, (9).
[0326]
[Таблица 28]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
C44
Figure 00000178
 -
C45
Figure 00000179
 -
C46
Figure 00000180
 MS масса/заряд (M+H): 559,3
[0327]
(37)
Промежуточные соединения, начиная с (C47) и (C48) получали тем же способом, как и в Примере 7, (10) с использованием промежуточных соединений (C45) и (C46).
[0328]
[Таблица 29]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
C47
Figure 00000181
 MS масса/заряд (M+H): 563,3
C48
Figure 00000182
 MS масса/заряд (M+H): 577,3
[0329]
(38)
Промежуточные соединения, начиная с (C49) и (C50) получали тем же способом, как и в Примере 1, (5), с использованием промежуточного соединения (C44).
[0330]
[Таблица 30]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
C49
Figure 00000183
 -
C50
Figure 00000184
 MS масса/заряд (M+H): 583,4
[0331]
(39)
Промежуточные соединения, начиная с (C51) по (C55) получали тем же способом, как и в Примере 1, (6).
[0332]
[Таблица 31]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
C51
Figure 00000185
 MS масса/заряд (M+H): 469,3
C52
Figure 00000186
 MS масса/заряд (M+H): 483,3
C53
Figure 00000187
 MS масса/заряд (M+H): 491,3
C54
Figure 00000188
 -
C55
Figure 00000189
 MS масса/заряд (M+H): 477,3
[0333]
(40)
Промежуточные соединения, начиная с (C56) и (C57) получали тем же способом, как и в Примере 7, (7).
[0334]
[Таблица 32]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
C56
Figure 00000190
 -
C57
Figure 00000191
 -
[0335]
(41)
Промежуточные соединения, начиная с (C58) по (C76) получали тем же способом, как и в Примере 7, (11).
[0336]
[Таблица 33]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
C58
Figure 00000192
 -
C59
Figure 00000193
 -
C60
Figure 00000194
 -
C61
Figure 00000195
 -
C62
Figure 00000196
 -
C63
Figure 00000197
 -
C64
Figure 00000198
 -
C65
Figure 00000199
 -
[0337]
[Таблица 34]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
C66
Figure 00000200
 -
C67
Figure 00000201
 -
C68
Figure 00000202
 -
C69
Figure 00000203
 -
C70
Figure 00000204
 -
C71
Figure 00000205
 -
C72
Figure 00000206
 -
C73
Figure 00000207
 -
[0338]
[Таблица 35]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
C74
Figure 00000208
 -
C75
Figure 00000209
 -
C76
Figure 00000210
 -
[0339]
(42)
Промежуточные соединения, начиная с (C77) по (C92) получали тем же способом, как и в Примере 1, (6).
[0340]
[Таблица 36]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
C77
Figure 00000211
 MS масса/заряд (M+H): 491,2
C78
Figure 00000212
 -
C79
Figure 00000213
 -
C80
Figure 00000214
 -
C81
Figure 00000215
 -
C82
Figure 00000216
 -
C83
Figure 00000217
 -
C84
Figure 00000218
 -
[0341]
Figure 00000219
[0342]
(43)
Промежуточные соединения, начиная с (C93) по (C95) получали тем же способом, как и в Примере 8, (10), с использованием промежуточных соединений начиная с (C72) по (C74).
[0343]
[Таблица 38]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
C93
Figure 00000220
 -
C94
Figure 00000221
 -
C95
Figure 00000222
 -
[0344]
[Пример 9]
Соединения, начиная с (3-2) по (3-31) получали тем же способом, как и в Примере 7.
[0345]
[Таблица 39]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
3-2
Figure 00000223
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,77 (1H, с), 9,03 (1H, т, J=5,6 Гц), 8,52 (1H, с), 8,33-8,29 (1H, м), 8,11 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,92-7,78 (6H, м), 7,15 (1H, с), 6,32 (1H, дд, J=16,8, 10,2 Гц), 6,08 (1H, дд, J=16,8, 2,6 Гц), 5,60 (1H, дд, J=10,2, 2,6 Гц), 3,75-3,38 (6H, м), 1,98-1,94 (1H, м), 1,76-1,56 (5H, м), 1,35-1,03 (4H, м), 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц)
3-3
Figure 00000224
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,26 (1H, с), 7,85-7,78 (4H, м), 6,80 (1H, дт, J=15,2, 6,4 Гц), 6,08 (1H, д, J=15,2 Гц), 3,93-3,82 (4H, м), 3,49 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,18-3,11 (2H, м), 2,28 (6H, с), 1,75-1,61 (4H, м), 1,30-1,01 (9H, м)
3-4
Figure 00000225
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,76 (1H, с), 9,04 (1H, т, J=5,3 Гц), 8,52 (1H, с), 8,06 (1H, дд, J=25,1, 7,9 Гц), 7,88-7,78 (6H, м), 7,15 (1H, с), 6,61-6,31 (2H, м), 3,95 (2H, д, J=15,9 Гц), 3,75-3,38 (4H, м), 3,03 (3H, с), 2,96 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,15 (3H, с), 2,09 (3H, с), 1,96 (1H, д, J=12,6 Гц), 1,75-1,56 (5H, м), 1,34-1,15 (4H, м), 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц)
3-5
Figure 00000226
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,49 (1H, с), 7,80 (4H, с), 7,72 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,31-7,25 (2H, м), 7,23-7,18 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=10,6, 4,8 Гц), 6,20 (1H, д, J=15,9 Гц), 3,49 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,15 (2H, д, J=4,6 Гц), 2,31 (6H, с), 1,70 (2H, дд, J=13,9, 7,3 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц)
3-6
Figure 00000227
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,48 (1H, с), 7,87-7,78 (4H, м), 7,64-7,51 (4H, м), 6,89 (1H, дт, J=15,4, 6,3 Гц), 6,20 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,52 (2H, дд, J=12,9, 6,9 Гц), 3,18 (2H, д, J=7,3 Гц), 2,33 (6H, с), 1,79-1,67 (2H, м), 1,04 (3H, т, J=7,3 Гц)
3-7
Figure 00000228
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,56 (1H, с), 7,95 (1H, с), 7,90-7,83 (4H, м), 7,31-7,29 (3H, м), 6,32 (1H, дт, J=6,3, 1,7 Гц), 6,10 (1H, кв, J=6,3 Гц), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,53 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,45 (2H, дд, J=6,3, 1,7 Гц), 3,11 (3H, с), 1,78-1,66 (2H, м), 1,46 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0346]
[Таблица 40]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
3-8
Figure 00000229
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,07 (1H, с), 10,03 (1H, с), 9,88 (1H, с), 8,83 (1H, т, J=5,6 Гц), 8,72 (1H, с), 8,48 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,06 (1H, с), 7,90 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,86-7,78 (3H, м), 7,36-7,14 (4H, м), 6,36 (1H, дд, J=17,2, 9,9 Гц), 6,12 (1H, дд, J=17,2, 2,6 Гц), 5,64 (1H, дд, J=9,9, 2,0 Гц), 3,98 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,47 (2H, кв, J=6,6 Гц), 1,72-1,58 (2H, м), 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц)
3-9
Figure 00000230
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,01 (1H, с), 9,94-9,84 (2H, м), 8,83 (1H, ш.с), 8,72 (1H, с), 8,07 (1H, с), 7,90 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,86-7,78 (3H, м), 7,36-7,16 (4H, м), 6,76-6,66 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=14,5 Гц), 5,16-5,04 (1H, м), 3,47 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,04 (3H, с), 1,86 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,72-1,58 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,98 (3H, т, J=7,6 Гц)
3-10
Figure 00000231
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,04-9,94 (2H, м), 9,88 (1H, с), 8,83 (1H, ш.с), 8,72 (1H, с), 8,08 (1H, с), 7,90 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,86-7,78 (3H, м), 7,36-7,16 (4H, м), 5,21 (1H, с), 5,10-4,90 (2H, м), 3,52-3,42 (2H, м), 3,00 (3H, ш.с), 1,87 (3H, с), 1,70-1,60 (2H, м), 1,48-1,38 (3H, м), 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц)
3-11
Figure 00000232
 MS масса/заряд [M+H]: 557,3
3-12
Figure 00000233
 MS масса/заряд [M+H]: 588,3
3-13
Figure 00000234
 MS масса/заряд [M+H]: 602,3
[0347]
[Таблица 41]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
3-14
Figure 00000235
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,07 (1H, с), 9,00 (1H, с), 8,85 (1H, т, J=5,3 Гц), 8,54 (1H, с), 8,23 (1H, с), 7,76 (4H, с), 7,61 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,47 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,23-7,14 (2H, м), 6,90 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,36 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,21 (1H, ш.с), 5,26 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,04-3,02 (5H, м), 2,42 (1H, ш.с), 2,20 (6H, с), 1,66 (2H, дт, J=14,4, 7,0 Гц), 1,44 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц)
3-15
Figure 00000236
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 10,44 (1H, с), 9,06 (1H, т, J=5,6 Гц), 8,92 (1H, с), 8,19 (1H, с), 7,75-7,74 (5H, м), 7,58 (1H, т, J=6,3 Гц), 7,35-7,23 (2H, м), 7,11 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,90 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,37 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,16 (1H, ш.с), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,38-4,18 (2H, м), 3,51 (2H, дд, J=13,2, 6,6 Гц), 3,09 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,89 (3H, с), 2,70 (1H, ш.с), 2,26 (6H, с), 1,77-1,64 (2H, м), 1,37-1,30 (3H, м), 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц)
3-16
Figure 00000237
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,38 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,82 (4H, с), 7,39 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,11 (1H, т, J=7,6 Гц), 6,75 (1H, дт, J=15,6, 6,1 Гц), 5,95 (1H, д, J=15,6 Гц), 4,67 (2H, с), 3,65 (2H, т, J=5,0 Гц), 3,56-3,49 (4H, м), 3,01 (2H, т, J=3,3 Гц), 2,21 (6H, с), 1,79-1,67 (2H, м), 1,04 (3H, т, J=7,6 Гц)
3-17
Figure 00000238
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,53 (1H, с), 7,86 (4H, ш.с), 7,41-7,35 (2H, м), 7,11-7,04 (1H, м), 6,51-6,46 (1H, м), 6,03 (1H, дт), 5,44 (1H, д), 4,97-4,76 (3H, м), 3,53 (2H, т), 3,06 (2H, д), 2,21 (6H, с), 1,77-1,66 (2H, м), 1,04 (3H, т)
[0348]
[Таблица 42]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
3-18
Figure 00000239
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,59 (1H, с), 7,97-7,88 (1H, м), 7,86 (4H, д), 7,53-7,46 (1H, м), 7,39-7,31 (1H, м), 6,84 (1H, дт), 6,18 (1H, дт), 3,53 (2H, т), 3,17-3,08 (2H, м), 3,24 (2H, т), 2,24 (6H, с), 1,82-1,59 (2H, м), 1,04 (3H, т)
3-19
Figure 00000240
 1H-ЯМР (CD3COCD3) δ: 8,67 (1H, с), 8,00 (2H, д), 7,92 (2H, д), 7,33-6,89 (3H, м), 6,69-6,57 (1H, м), 6,51-6,40 (2H, м), 4,09-3,99 (3H, м), 3,59 (4H, м), 3,34-3,00 (2H, м), 2,13 (6H, с), 1,87-1,50 (6H, м), 1,03 (3H, т)
3-20
Figure 00000241
 1H-ЯМР (CD3COCD3) δ: 8,64 (1H, с), 8,00 (2H, д), 7,92 (2H, д), 7,25-6,90 (3H, м), 6,79-6,67 (1H, м), 6,48-6,31 (2H, м), 4,11-3,39(7H, м), 3,02 (2H, т), 2,18 (6H, с), 2,18-2,12 (2H, м), 1,77-1,67 (2H, м), 1,03 (3H, т)
3-21
Figure 00000242
 1H-ЯМР (CD3COCD3) δ: 8,63 (1H, с), 8,00 (2H, д), 7,92 (2H, д), 7,11-7,06 (1H, м), 7,05-7,0 (1H, м), 6,96-6,90 (1H, м), 6,81-6,69 (1H, м), 6,57 (1H, дт), 6,36 (1H, д), 3,82-3,40 (7H, м), 3,04 (2H, д), 2,17 (6H, с), 2,08-2,03 (4H, м), 1,80-1,66 (4H, м), 1,04 (3H, т)
3-22
Figure 00000243
 1H-ЯМР (CD3COCD3) δ: 8,56 (1H, с), 8,01 (2H, д), 7,93 (2H, д), 7,24-7,19 (1H, м), 7,15-7,03 (2H, м), 6,60-6,51 (3H, м), 3,87-3,43 (10H, м), 3,06-2,94 (2H, м), 2,17 (6H, с), 1,74 (2H, дт), 1,41 (2H, дд), 1,03 (3H, т)
3-23
Figure 00000244
 1H-ЯМР (CD3COCD3) δ: 8,73 (1H, с), 8,01 (2H, д), 7,94 (2H, д), 7,60-7,52 (1H, м), 7,47-7,40 (1H, м), 7,27-7,22 (1H, м), 6,76 (1H, м), 6,18 (1H, м), 5,83 (1H, м), 4,00-3,84 (1H, м), 3,83-3,69 (1H, м), 3,61-3,53 (1H, м), 3,01 (1H, м), 2,17 (6H, с), 1,81-1,67 (2H, м), 1,03 (3H, т)
3-24
Figure 00000245
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,40 (1H, с), 7,86-7,83 (4H, ш.с), 6,75 (1H, дт), 6,13 (1H, д), 3,50 (2H, т), 3,39 (2H, т), 3,32-3,28 (2H, т), 3,09 (2H, д), 2,66 (2H, т), 2,23 (6H, с), 1,80-1,61 (4H, м), 1,10 (6H, с), 1,03 (3H, т)
[0349]
[Таблица 43]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
3-25
Figure 00000246
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,38 (1H, с), 7,86-7,83 (1H, ш.с), 6,73 (1H, дт), 6,18 (1H, д), 3,50 (2H, т), 3,40-3,31 (4H, м), 3,05 (2H, д), 2,31-2,11 (3H, м), 2,20 (6H, с), 1,80-1,45 (8H, м), 1,04-0,93 (4H, м), 1,03 (3H, т)
3-26
Figure 00000247
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,45 (1H, с), 8,36 (4H, с), 6,74 (1H, дт), 6,08 (1H, д), 3,50 (2H, т), 3,41-3,28 (3H, м), 3,06 (2H, м), 2,32-2,10 (3H, м), 2,22 (6H, с), 1,80-1,63 (8H, м), 1,05-0,90 (4H, м), 1,03 (3H, т)
3-27
Figure 00000248
 1H-ЯМР (CD3COCD3) δ: 8,48 (1H, с), 7,98 (2H, д), 7,91 (2H, д), 7,33 (1H, дд), 7,04 (1H, т), 6,88 (1H, дт), 6,78 (1H, д), 6,63 (1H, т), 6,37 (1H, д), 4,09-3,98 (1H, м), 3,55-3,43 (3H, м), 3,07 (2H, д), 2,05 (6H, с), 1,96-1,50 (8H, м), 1,01 (3H, т)
3-28
Figure 00000249
 1H-ЯМР (CD3COCD3) δ: 8,51 (1H, с), 7,98 (2H, д), 7,91 (2H, д), 7,33 (1H, дд), 7,04 (1H, т), 6,88 (1H, дт), 6,78 (1H, д), 6,63 (1H, т), 6,37 (1H, д), 4,37-4,25 (1H, м), 3,90-3,77 (1H, м), 3,54-3,45 (2H, м), 3,07 (2H, д), 2,05 (6H, с), 1,96-1,50 (8H, м), 1,01 (3H, т)
3-29
Figure 00000250
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,37 (1H, с), 7,93-7,90 (1H, м), 7,85-7,83 (4H, ш.с), 7,50-7,45 (1H, м), 6,90 (1H, дт), 6,63-6,56 (1H, м), 3,54-3,37 (4H, м), 3,23-3,12 (4H, м), 2,15 (6H, с), 1,98-1,83 (2H, м), 1,75-1,65 (2H, м), 1,03 (3H, т)
3-30
Figure 00000251
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,06-9,98 (2H, м), 9,88 (1H, с), 8,84 (1H, ш.с), 8,72 (1H, с), 8,09 (1H, с), 7,92-7,78 (5H, м), 7,34-7,14 (4H, м), 6,66-6,54 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,54-4,48 (1H, м), 3,74-3,58 (2H, м), 3,52-3,42 (2H, м), 3,04 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,16 (6H, с), 2,00-1,86 (4H, м), 1,70-1,60 (2H, м), 0,98 (3H, т, J=7,6 Гц)
3-31
Figure 00000252
 1H-ЯМР (CD3COCD3) δ: 8,68 (1H, с), 8,01 (2H, д), 7,93 (2H, д), 7,47-7,43 (1H, м), 7,28-7,17 (2H, м), 6,81-6,59 (3H, м), 3,83-3,72 (4H, ш.с), 3,61-3,52 (2H, м), 3,25-3,16 (4H, ш.с), 3,05 (2H, д), 2,19 (6H, с), 1,74 (2H, дт), 1,03 (3H, т)
[0350]
[Пример 10]
[Формула 126]
Figure 00000253
К раствору (S,E)-N-(3-(2-(4-бром-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида (3-7, 100 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли пиперазин (135 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 40 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 85% этилацетата/15% метанола) с получением (S,E)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(N-метил-4-(пиперазин-1-ил)-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида (4-1, 57 мг) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,45 (1H, с), 7,84-7,76 (5H, м), 7,45 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,32-7,23 (2H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 6,3 Гц), 6,47 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,28 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,50 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,18 (2H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, с), 2,90-2,85 (4H, м), 2,48 (4H, ш.с), 1,78-1,66 (2H, м), 1,43 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0351]
[Пример 11]
Соединения, начиная с (4-2) по (4-15) получали тем же способом, как и в Примере 10.
[0352]
[Таблица 44]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
4-2
Figure 00000254
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,46 (1H, с), 7,90-7,75 (5H, м), 7,42-7,27 (3H, м), 6,96 (1H, д, J=14,5 Гц), 6,46 (1H, д, J=14,5 Гц), 5,28 (1H, д, J=7,3 Гц), 3,50-3,28 (4H, м), 3,08 (3H, с), 2,44 (3H, с), 1,73-1,63 (2H, м), 1,44 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц)
4-3
Figure 00000255
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,45 (1H, с), 7,80-7,75 (5H, м), 7,46 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,31-7,27 (2H, м), 6,96 (1H, дт, J=15,0, 5,9 Гц), 6,46 (1H, д, J=15,0 Гц), 5,29 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,49 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,21 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,07 (3H, с), 2,52-2,45 (2H, м), 2,27 (3H, с), 1,71-1,63 (2H, м), 1,43 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,12-0,90 (6H, м)
4-4
Figure 00000256
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,46 (1H, с), 7,84-7,75 (5H, м), 7,45 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,34-7,24 (2H, м), 7,00 (1H, дт, J=15,2, 6,3 Гц), 6,47 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,29 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,51-3,39 (4H, м), 3,08 (3H, с), 1,77-1,65 (2H, м), 1,43 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,15 (9H, с), 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц)
4-5
Figure 00000257
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,45 (1H, с), 7,84-7,75 (5H, м), 7,45 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,30-7,24 (2H, м), 6,83 (1H, дт, J=15,9, 5,1 Гц), 6,40 (1H, д, J=15,9 Гц), 5,27 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,46-4,38 (1H, м), 3,72-3,66 (2H, м), 3,50 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,23-3,27 (2H, м), 3,07 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,78-1,66 (2H, м), 1,43 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц)
4-6
Figure 00000258
 MS масса/заряд [M+H]: 659,4
[0353]
[Таблица 45]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
4-7
Figure 00000259
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,56 (1H, с), 7,93 (1H, с), 7,89-7,82 (4H, м), 7,30-7,23 (3H, м), 6,87 (1H, дт, J=15,0, 7,0 Гц), 6,67 (1H, д, J=15,0 Гц), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,52 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,35-3,30 (2H, м), 3,14 (3H, с), 3,10-3,01 (2H, м), 1,71 (2H, дт, J=14,5, 7,3 Гц), 1,47 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,06-1,01(15H, м)
4-8
Figure 00000260
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,44 (1H, с), 7,82-7,75 (5H, м), 7,46 (1H, дт, J=4,5, 2,2 Гц), 7,31-7,27 (2H, м), 6,99 (1H, дт, J=15,2, 6,3 Гц), 6,47 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,30 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,47 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,28 (2H, д, J=6,3 Гц), 3,07 (3H, с), 2,56 (4H, кв, J=7,3 Гц), 1,76-1,64 (2H, м), 1,43 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,08-0,99 (9H, м)
4-9
Figure 00000261
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,45 (1H, с), 7,91-7,76 (5H, м), 7,43 (1H, с), 7,34-7,28 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=14,5 Гц), 6,49 (1H, д, J=14,5 Гц), 5,29 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,65-3,27 (6H, м), 3,07 (3H, с), 2,70-2,43 (2H, м), 2,32 (3H, с), 1,72-1,67 (2H, м), 1,44 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц)
4-10
Figure 00000262
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,55 (1H, с), 7,99 (1H, с), 7,89-7,82 (4H, м), 7,30-7,28 (3H, м), 6,86 (1H, дт, J=15,6, 5,9 Гц), 6,63 (1H, д, J=15,6 Гц), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,60 (1H, дд, J=9,9, 4,6 Гц), 4,44 (1H, дд, J=9,9, 4,6 Гц), 3,54-3,46 (4H, м), 3,16 (3H, с), 2,95 (1H, т, J=4,6 Гц), 2,86 (1H, т, J=4,6 Гц), 1,78-1,65 (2H, м), 1,47 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц)
4-11
Figure 00000263
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,44 (1H, с), 7,82-7,76 (5H, м), 7,44 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,31-7,22 (2H, м), 7,02 (1H, дт, J=15,2, 5,1 Гц), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,29 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,53-3,43 (4H, м), 3,08 (3H, с), 1,76-1,64 (2H, м), 1,43 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0354]
[Таблица 46]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
4-12
Figure 00000264
 MS масса/заряд [M+H]: 645,5
4-13
Figure 00000265
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,47 (1H, с), 7,82-7,79 (5H, м), 7,38-7,33 (3H, м), 6,92 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,54 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,28 (1H, д, J=7,3 Гц), 3,56-3,48 (4H, м), 3,22 (2H, кв, J=9,0 Гц), 3,10 (3H, с), 1,78-1,66 (2H, м), 1,45 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,6 Гц)
4-14
Figure 00000266
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,43 (1H, с), 7,80-7,73 (5H, м), 7,43 (1H, т, J=2,3 Гц), 7,27 (2H, д, J=5,3 Гц), 6,91 (1H, дд, J=15,2, 7,9 Гц), 6,36 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,30 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,49-3,43 (2H, м), 3,17-3,02 (4H, м), 2,26 (6H, с), 1,74-1,62 (2H, м), 1,43 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,21 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
4-15
Figure 00000267
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,42 (1H, с), 7,80-7,73 (5H, м), 7,43 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,28 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,83 (1H, дд, J=15,2, 9,2 Гц), 6,34 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,30 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,48-3,40 (2H, м), 3,09 (3H, с), 2,88-2,78 (1H, м), 2,27 (6H, д, J=2,6 Гц), 1,72-1,64 (3H, м), 1,55-1,43 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц), 0,88 (3H, дт, J=7,4,3,1 Гц)
[0355]
[Пример 12]
(1)
[Формула 127]
Figure 00000268
К 2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоте (C5, 328 мг), N-Boc-1,3-пропандиамину (289 мкл), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (846 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (676 мг) добавляли N,N-диметилформамид (10 мл) и триэтиламин (306 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетата. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 50 до 30% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (3-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамата (D1, 224 мг) в виде белого твердого вещества.
[0356]
(2)
[Формула 128]
Figure 00000269
К раствору трет-бутил (3-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамата (D1, 220 мг) в этаноле (4 мл) и диметилсульфоксида (4 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия, 1,0 моль/л, (2,4 мл) и 35% водный раствор пероксида водорода (750 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил (3-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамата (D2, 195 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 472,3
[0357]
(3)
[Формула 129]
Figure 00000270
К суспензии трет-бутил (3-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамата (D2, 190 мг) в хлороформе (8 мл) и метанола (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением N-(3-аминопропил)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид (D3) трифторацетата (280 мг).
MS масса/заряд (M+H): 372,3
[0358]
(4)
[Формула 130]
Figure 00000271
К N-(3-аминопропил)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид (D3) трифторацетату (100 мг), N-Boc-N-метил-L-аланину (47 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимиду (128 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (102 мг) добавляли N,N-диметилформамид (2 мл) и триэтиламин (116 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (D4, 103 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 557,3
[0359]
(5)
[Формула 131]
Figure 00000272
С использованием (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (D4) получали (S,E)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)пропил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид (5-1) в виде белого твердого вещества тем же способом, как и в Примере 1, (6) и Примере 1, (8).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,76 (1H, с), 9,05 (1H, ш.с), 8,50 (1H, с), 8,28 (1H, ш.с), 7,88-7,78 (6H, м), 7,15 (1H, с), 6,66-6,50 (2H, м), 4,99 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,46-3,39 (2H, м), 3,25-2,75 (10H, м), 2,14 (6H, с), 1,66-1,61 (4H, м), 1,30-1,22 (2H, м), 0,96 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0360]
[Пример 13]
(1)
Промежуточные соединения, начиная с (D5) и (D6) получали тем же способом, как и в Примере 12, (4), с использованием промежуточного соединения (D3).
[0361]
[Таблица 47]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
D5
Figure 00000273
 MS масса/заряд (M+H): 543,4
D6
Figure 00000274
 -
[0362]
(2)
Соединения, начиная с (5-2) по (5-5) получали тем же способом, как и в Примерах с 1, (6) по (8), с использованием Промежуточных соединений, начиная с (D4) по (D6).
[0363]
[Таблица 48]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
5-2
Figure 00000275
 MS масса/заряд (M+H): 497,4
5-3
Figure 00000276
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,34 (1H, с), 7,80 (4H, с), 6,63 (1H, дд, J=16,5, 10,6 Гц), 6,35 (1H, д, J=16,5 Гц), 5,80 (1H, д, J=10,6 Гц), 5,15 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,38-3,29 (6H, м), 3,06 (3H, с), 1,75-1,68 (4H, м), 1,40 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц)
5-4
Figure 00000277
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,37 (1H, с), 7,83 (4H, д, J=2,6 Гц), 6,80 (1H, дт, J=15,6, 6,4 Гц), 6,09 (1H, д, J=15,6 Гц), 4,47 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,49 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,36-3,28 (4H, м), 3,19-3,10 (2H, м), 2,25 (6H, с), 1,80-1,63 (4H, м), 1,41 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,6 Гц)
5-5
Figure 00000278
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,35 (1H, с), 7,86-7,80 (4H, м), 6,90-6,81 (1H, м), 6,55 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,09 (2H, с), 3,50 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,36-3,31 (4H, м), 3,22 (3H, с), 3,18-3,08 (2H, м), 2,28 (6H, с), 1,76-1,61 (4H, м), 1,05 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0364]
[Пример 14]
(1)
[Формула 132]
Figure 00000279
К суспензии (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (C8, 325 мг) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли 4,0 моль/л раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (6 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли этилацетат, и твердое вещество отделяли путем фильтрации с получением дигидрохлорида (S)-2-((4-цианофенил)амино)-N-(3-(2-(метиламино)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида (E1) (302 мг).
MS масса/заряд (M+H): 473,2
[0365]
(2)
[Формула 133]
Figure 00000280
К раствору дигидрохлорида (S)-2-((4-цианофенил)амино)-N-(3-(2-(метиламино)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида (E1) (58 мг), гидрохлориду 4-диметиламино кротоновой кислоты (33 мг) и гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (38 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (174 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 98 до 88% этилацетата в метаноле) с получением (S,E)-2-((4-цианофенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида (6-1, 41 мг) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,84 (1H, с), 8,79 (1H, ш.с), 8,38 (1H, с), 7,85 (2H, с), 7,79 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,50 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,30-7,24 (1H, м), 7,15 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,99 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,30 (1H, кв, J=6,9 Гц), 3,52-3,42 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=4,6 Гц), 3,03 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,76-1,66 (2H, м), 1,43 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,02 (3H, т, J=6,9 Гц)
[0366]
[Пример 15]
(1)
[Формула 134]
Figure 00000281
Трет-бутил (2-((3-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат (D8) получали тем же способом, как и в Примере 12, (1), с использованием трет-бутил (2-((3-аминофенил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (B1) и 2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (C5).
[0367]
(2)
[Формула 135]
Figure 00000282
С использованием трет-бутил (2-((3-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (D8) получали N-(3-(2-(акрилиламидо)ацетамидо)фенил)-2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид (6-2) в виде белого твердого вещества тем же способом, как Пример 1, (6) и Пример 1, (7).
MS масса/заряд[M+H]: 499,3
[0368]
[Пример 16]
(1)
Промежуточное соединение (E2) получали тем же способом, как и в Примере 7, (4), с использованием промежуточного соединения (C3).
Промежуточное соединение (E3) получали тем же способом, как и в Примере 7, (1), с использованием промежуточного соединения (A1).
[0369]
[Таблица 49]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
E2
Figure 00000283
 -
E3
Figure 00000284
 MS масса/заряд (M+H): 319,2
[0370]
(2)
Промежуточные соединения, начиная с (E27) и (E28) получали тем же способом, как и в Примере 7, (5), с использованием промежуточных соединений (E2) и (E3).
[0371]
[Таблица 50]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
E27
Figure 00000285
 MS масса/заряд (M+H): 298,1
E28
Figure 00000286
 MS масса/заряд (M+H): 290,1
[0372]
(3)
Промежуточные соединения, начиная с (E29) и (E30) получали тем же способом, как и в Примере 7, (9), с использованием промежуточных соединений (E27) и (E28).
[0373]
[Таблица 51]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
E29
Figure 00000287
 MS масса/заряд (M+H): 573,3
E30
Figure 00000288
 MS масса/заряд (M+H): 566,3
[0374]
(4)
[Формула 136]
Figure 00000289
Тем же способом, как и в Примере 14, (1) и Примере 14, (2) получали (S,E)-2-((3-цианофенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид (6-3) в виде белого твердого вещества, с использованием (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((3-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (E29).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,03 (1H, с), 10,00 (1H, с), 9,95 (1H, с), 8,86 (1H, ш.с), 8,73 (1H, с), 8,47 (1H, с), 8,08 (1H, с), 7,95 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,50 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,40 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,36-7,20 (3H, м), 6,68-6,54 (2H, м), 5,14-5,06 (1H, м), 3,46 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,05 (5H, ш.с), 2,15 (6H, с), 1,70-1,58 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0375]
[Пример 17]
[Формула 137]
Figure 00000290
Тем же способом, как и в Примере 14, (1) и Примере 14, (2) получали (S,E)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид (6-4) в виде белого твердого вещества, с использованием (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (E30).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,86 (1H, с), 8,76 (1H, ш.с), 8,37 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,84-7,78 (2H, м), 7,47 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28-7,10 (4H, м), 6,98 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,75-6,68 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,30 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,52-3,44 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=4,6 Гц), 3,03 (3H, с), 2,26 (6H, с), 1,74-1,64 (2H, м), 1,42 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0376]
[Пример 18]
(1)
[Формула 138]
Figure 00000291
Этил 2-((изохинолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилат (E4) получали тем же способом, как и в Примере 7, (4), с использованием 6-бромизохинолина.
MS масса/заряд (M+H): 352,2
[0377]
(2)
[Формула 139]
Figure 00000292
Тем же способом, как и в Примере 7, (5) получали 2-((изохинолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновую кислоту (E31), с использованием этил 2-((изохинолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилата (E4).
MS масса/заряд (M+H): 324,2
[0378]
(3)
[Формула 140]
Figure 00000293
Трет-бутил (3-(2-((изохинолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамат (E32) получали тем же способом, как и в Примере 12, (1), с использованием 2-((изохинолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (E31).
MS масса/заряд (M+H): 480,3
[0379]
(4)
[Формула 141]
Figure 00000294
Тем же способом, как и в Примере 12, (3) получали N-(3-аминопропил)-2-((изохинолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид (E33), с использованием трет-бутил (3-(2-((изохинолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамата (E32).
[0380]
(5)
Промежуточные соединения, начиная с (E34) по (E38) получали тем же способом, как и в Примере 12, (4).
[0381]
[Таблица 52]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
E34
Figure 00000295
 MS масса/заряд (M+H): 537,3
E35
Figure 00000296
 -
E36
Figure 00000297
 -
E37
Figure 00000298
 -
E38
Figure 00000299
 MS масса/заряд (M+H): 599,3
[0382]
(6)
Соединения, начиная с (6-5) по (6-9) получали тем же способом, как в Примере 1 или Примере 14.
[0383]
[Таблица 53]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
6-5
Figure 00000300
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,02 (1H, с), 9,11 (2H, ш.с), 8,62 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,40-8,30 (3H, м), 8,02-7,92 (2H, м), 7,86 (1H, дд, J=8,9, 1,7 Гц), 7,58 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,32 (1H, дд, J=17,2, 9,9 Гц), 6,10 (1H, дд, J=17,2, 2,6 Гц), 5,61 (1H, дд, J=10,2, 2,3 Гц), 3,76 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,56-3,46 (2H, м), 3,28-3,20 (2H, м), 3,18-3,08 (2H, м), 1,74-1,60 (4H, м), 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц)
6-6
Figure 00000301
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,10 (1H, с), 9,01 (1H, ш.с), 8,48-8,42 (3H, м), 7,87 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,70 (1H, ш.с), 7,62 (1H, дд, J=9,2, 2,0 Гц), 7,53 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,45 (1H, ш.с), 6,97 (1H, ш.с), 6,64 (1H, дд, J=16,8, 10,2 Гц), 6,40 (1H, дд, J=16,5, 2,0 Гц), 5,80 (1H, дд, J=10,2, 1,7 Гц), 4,08 (2H, с), 3,58-3,50 (2H, м), 3,44-3,34 (4H, м), 3,22 (3H, с), 1,82-1,70 (4H, м), 1,06 (3H, т, J=7,3 Гц)
6-7
Figure 00000302
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,07 (1H, с), 9,03 (1H, т, J=5,6 Гц), 8,51 (1H, с), 8,46 (1H, с), 8,40 (1H, д, J=5,3 Гц), 8,14 (1H, ш.с), 7,84 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,71 (1H, ш.с), 7,62 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,50 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,22 (1H, т, J=6,3 Гц), 6,87 (1H, с), 6,28 (1H, дд, J=17,2, 2,0 Гц), 6,17 (1H, дд, J=16,8, 9,6 Гц), 5,63 (1H, дд, J=9,9, 2,0 Гц), 3,53 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,46-3,36 (4H, м), 1,80-1,70 (4H, м), 1,61 (6H, с), 1,05 (3H, т, J=7,6 Гц)
6-8
Figure 00000303
 MS масса/заряд (M+H): 576,3
6-9
Figure 00000304
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,13 (1H, с), 10,06 (1H, с), 9,95 (1H, с), 9,12 (1H, с), 8,88 (1H, ш.с), 8,77 (1H, с), 8,65 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,10 (1H, с), 8,02 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,89 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,60 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,38-7,22 (3H, м), 6,70-6,54 (2H, м), 5,16-5,06 (1H, м), 3,56 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,05 (3H, с), 2,14 (6H, с), 1,78-1,64 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0384]
[Пример 19]
(1)
[Формула 142]
Figure 00000305
Этил 2-((фталазин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилат (E5) получали тем же способом, как и в Примере 7, (4) с использованием 6-бромфталазина.
MS масса/заряд (M+H): 353,2
[0385]
(2)
[Формула 143]
Figure 00000306
Тем же способом, как и в Примере 7, (5) получали 2-((фталазин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновую кислоту (E39), с использованием этил 2-((фталазин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилата (E5).
MS масса/заряд (M+H): 325,2
[0386]
(3)
[Формула 144]
Figure 00000307
Трет-бутил (3-(2-((фталазин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамат (E40) получали тем же способом, как и в Примере 12, (1), с использованием 2-((фталазин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (E39).
MS масса/заряд (M+H): 481,3
[0387]
(4)
[Формула 145]
Figure 00000308
Тем же способом, как и в Примере 12, (3) получали N-(3-аминопропил)-(2-((фталазин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид (E41), с использованием трет-бутил (3-(2-((фталазин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамата (E40).
MS масса/заряд (M+H): 381,3
[0388]
(5)
[Формула 146]
Figure 00000309
Трет-бутилметил(2-оксо-2-((3-(2-((фталазин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)амино)этил)карбамат (E42) получали тем же способом, как и в Примере 12, (4), с использованием N-(3-аминопропил)-(2-((фталазин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида (E41).
MS масса/заряд (M+H): 552,3
[0389]
(6)
[Формула 147]
Figure 00000310
С использованием трет-бутилметил(2-оксо-2-((3-(2-((фталазин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)амино)этил)карбамата (E42) получали N-(3-(2-(N-метилакрилиламидо)актамидо)пропил)-2-((фталазин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид (6-10A) тем же способом, как и в Примере 1.
MS масса/заряд [M+H]: 506,3
[0390]
[Пример 20]
(1)
[Формула 148]
Figure 00000311
Этил 2-((циннолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилат (E6) получали тем же способом, как и в Примере 7, (4) с использованием 6-бромциннолина.
MS масса/заряд (M+H): 353,2
[0391]
(2)
[Формула 149]
Figure 00000312
Тем же способом, как и в Примере 7, (5) получали 2-((циннолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновую кислоту(E43) с использованием этил 2-((циннолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилата (E6).
[0392]
(3)
[Формула 150]
Figure 00000313
Трет-бутил (3-(2-((циннолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамат (E44) получали тем же способом, как и в Примере 12, (1), с использованием 2-((циннолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (E43).
[0393]
(4)
[Формула 151]
Figure 00000314
С использованием трет-бутил (3-(2-((циннолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамата (E44) получали N-(3-аминопропил)-2-((циннолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамид (E45) тем же способом, как и в Примере 12, (3).
[0394]
(5)
[Формула 152]
Figure 00000315
С использованием N-(3-аминопропил)-2-((циннолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида (E45) получали (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((циннолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (E46) тем же способом, как и в Примере 12, (4).
[0395]
(6)
[Формула 153]
Figure 00000316
С использованием 2-((циннолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (E43) получали (S)-трет-бутил (1-((3-(2-((циннолин-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (E47) тем же способом, как и в Примере 7, (9).
[0396]
(7)
Соединения (6-10B) и (6-11) получали тем же способом, как и в Примере 1 или Примере 14, с использованием промежуточных соединений (E46) и (E47).
[0397]
[Таблица 54]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
6-10B
Figure 00000317
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,24 (1H, с), 9,16 (1H, с), 8,68 (1H, д), 8,58 (1H, с), 8,40-8,30 (2H, м), 8,08 (1H, дд), 7,93 (1H, д), 3,57-3,38 (4H, м), 3,35-2,98 (5H, м), 2,93 (3H, с), 2,15 (6H, с), 1,75-1,60 (4H, м), 1,23 (3H, д),0,99 (3H, т)
6-11
Figure 00000318
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,35 (1H, с), 10,10 (1H, с), 9,96 (1H, с), 9,18 (1H, д), 8,89 (1H, т), 8,79 (1H, с), 8,71 (1H, д), 8,34 (1H, д), 8,14-8,09 (2H, м), 7,95 (1H, д), 7,37-7,22 (3H, м), 6,66-6,54 (2H, м), 3,57 (2H, q), 3,07-3,02 (5H, ш.с), 2,16 (6H, с), 2,16-2,11 (1H, м), 1,71 (2H, дт), 1,36 (3H, д), 1,00 (3H, т)
[0398]
[Пример 21]
(1)
[Формула 154]
Figure 00000319
К раствору этил 2-амино-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилата (C3, 5,00 г) и пиридина (2,2 мл) в N,N-диметилформамиде (45 мл) по каплям добавляли фенил хлороформат (3,1 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли пиридин (1,0 мл) и фенил хлороформат (1,5 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь выливали в воду. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, и сушили при пониженном давлении с получением этил 2-((феноксикарбонил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилата (E7, 2,89 г) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд [M+H]: 345,2
[0399]
(2)
[Формула 155]
Figure 00000320
К этил 2-((феноксикарбонил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилату (E7, 2,89 г) и 4-аминопиридину (3,16 г) добавляли N,N-диметилформамид (30 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем реакционную смесь выливали в воду (300 мл). Твердое вещество отделяли путем фильтрации, и очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюент, этилацетат) с получением этил 4-(пропиламино)-2-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)пиримидин-5-карбоксилата (E8, 830 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд [M+H]: 345,2
[0400]
(3)
[Формула 156]
Figure 00000321
Тем же способом, как и в Примере 7, (5) получали 4-(пропиламино)-2-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)пиримидин-5-карбоновую кислоту (E48) с использованием этил 4-(пропиламино)-2-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)пиримидин-5-карбоксилата (E8).
MS масса/заряд (M+H): 317,2
[0401]
(4)
[Формула 157]
Figure 00000322
Трет-бутил (3-(4-(пропиламино)-2-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамат (E49) получали тем же способом, как и в Примере 12, (1), с использованием 4-(пропиламино)-2-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)пиримидин-5-карбоновой кислоты (E48).
MS масса/заряд (M+H): 473,3
[0402]
(5)
[Формула 158]
Figure 00000323
Тем же способом, как и в Примере 12, (3) получали N-(3-аминопропил)-4-(пропиламино)-2-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)пиримидин-5-карбоксамид (E50) с использованием трет-бутил (3-(4-(пропиламино)-2-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)карбамата (E49).
[0403]
(6)
[Формула 159]
Figure 00000324
Трет-бутилметил (2-оксо-2-((3-(4-(пропиламино)-2-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)пиримидин-5-карбоксамидо)пропил)амино)этил)карбамат (E51) получали тем же способом, как и в Примере 12, (4), с использованием N-(3-аминопропил)-4-(пропиламино)-2-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)пиримидин-5-карбоксамида (E50).
MS масса/заряд (M+H): 544,3
[0404]
(7)
[Формула 160]
Figure 00000325
Тем же способом, как и в Примере 7, (9) получали (S)-трет-бутилметил(1-оксо-1-((3-(4-(пропиламино)-2-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)пиримидин-5-карбоксамидо)фенил)амино)пропан-2-ил)карбамат (E52) с использованием 4-(пропиламино)-2-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)пиримидин-5-карбоновой кислоты (E48).
MS масса/заряд (M+H): 592,3
[0405]
(8)
Соединения, начиная с (6-12) по (6-15) получали тем же способом, как в Примере 1 или Примере 14.
[0406]
[Таблица 55]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
6-12
Figure 00000326
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,47-8,46 (1H, м), 8,39-8,38 (2H, м), 7,63-7,62 (2H, м), 6,81-6,62 (1H, м), 6,27-6,21 (1H, м), 5,78-5,72 (1H, м), 4,12-3,99 (2H, м), 3,50 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,37 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,21 (3H, с), 3,14-3,04 (2H, м), 1,93-1,64 (4H, м), 1,14-0,90 (3H, м)
6-13
Figure 00000327
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 11,66 (1H, ш.с), 9,12 (1H, ш.с), 8,44-8,42 (3H, м), 7,85-7,71 (1H, м), 7,38 (2H, ш.с), 7,24-7,11 (1H, м), 6,91-6,89 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,10 (2H, с), 3,41-3,28 (6H, м), 3,22 (3H, с), 3,13-3,08 (2H, м), 2,47 (1H, ш.с), 2,24 (6H, с), 1,72-1,65 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=6,3 Гц)
6-14
Figure 00000328
 MS масса/заряд[M+H]: 603,3
6-15
Figure 00000329
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,65 (1H, с), 8,38 (2H, д, J=4,6 Гц), 7,94 (1H, с), 7,58 (2H, д, J=4,6 Гц), 7,38-7,24 (3H, м), 6,82 (1H, дт, J=15,4, 6,4 Гц), 6,16 (1H, д, J=15,9 Гц), 4,61 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,51 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,17-3,13 (2H, м), 2,29 (6H, с), 1,80-1,70 (2H, м), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,06 (3H, т, J=8,0 Гц)
[0407]
[Пример 23]
(1)
[Формула 161]
Figure 00000330
К раствору 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (A3, 90 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (63 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (45 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (153 мкл) и 1-бензил-3-аминопирролидин (53 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем с получением N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (E9, 117 мг).
MS масса/заряд (M+H): 460,3
[0408]
(2)
[Формула 162]
Figure 00000331
К суспензии 10% палладия на угле (12 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор формиата аммония (64 мг) и N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида (E9, 117 мг) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 5 часов и 30 минут при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к смеси добавляли метанол. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем с получением 4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)пиримидин-5-карбоксамида (E10, 85 мг).
[0409]
(3)
[Формула 163]
Figure 00000332
Тем же способом, как и в Примере 23, (1) получали N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (E11), с использованием 4-амино-1-бензилпиперазина.
MS масса/заряд (M+H): 474,4
[0410]
(4)
[Формула 164]
Figure 00000333
Тем же способом, как и в Примере 23, (2) получали N-(пиперидин-4-ил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (E12) с использованием N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (E11).
MS масса/заряд (M+H): 384,3
[0411]
(5)
Промежуточные соединения, начиная с (E53) и (E54) получали тем же способом, как и в Примере 12, (4), с использованием промежуточных соединений (E10) и (E12).
[0412]
[Таблица 56]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
E53
Figure 00000334
 -
E54
Figure 00000335
 -
[0413]
(6)
Соединения, начиная с (6-16) по (6-19) получали тем же способом, как в Примере 1.
[0414]
[Таблица 57]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
6-16
Figure 00000336
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,40 (2H, д, J=6,4 Гц), 8,24 (1H, с), 7,31 (2H, д, J=6,4 Гц), 6,68-6,50 (1H, м), 6,32-6,20 (1H, м), 5,78-5,68 (1H, м), 4,60-4,44 (1H, м), 4,00-3,26 (8H, м), 2,97 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,36-2,16 (1H, м), 2,12-1,94 (1H, м), 1,64 (2H, кв, J=7,3 Гц), 0,98 (3H, т, J=7,6 Гц)
6-17
Figure 00000337
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,76 (1H, ш.с), 8,49 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,16 (1H, ш.с), 7,13 (2H, д, J=5,3 Гц), 7,12-7,04 (1H, м), 6,95 (1H, ш.с), 6,29 (1H, д, J=17,2 Гц), 6,18 (1H, дд, J=17,2, 9,9 Гц), 5,65 (1H, д, J=9,9 Гц), 5,62-5,44 (1H, м), 4,68-4,56 (1H, м), 4,16-4,06 (1H, м), 4,00-3,84 (1H, м), 3,80-3,38 (8H, м), 2,90 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,36-2,08 (2H, м), 1,72-1,58 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
6-18
Figure 00000338
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,70 (1H, ш.с), 8,51 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,05 (1H, ш.с), 7,15 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,59 (1H, дд, J=16,5, 10,6 Гц), 6,27 (1H, дд, J=16,5, 2,0 Гц), 5,97 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,69 (1H, дд, J=10,2, 1,7 Гц), 5,30 (1H, с), 4,70-4,60 (1H, м), 4,20-4,06 (1H, м), 4,05-3,96 (1H, м), 3,68 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,42 (2H, ш.с), 3,28-3,14 (1H, м), 2,91 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,86-2,76 (1H, м), 2,16-1,98 (2H, м), 1,72-1,58 (2H, м), 1,50-1,36 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц)
6-19
Figure 00000339
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,70 (1H, ш.с), 8,51 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,02 (1H, ш.с), 7,15 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,79 (1H, ш.с), 6,31 (1H, дд, J=16,8, 1,7 Гц), 6,19 (1H, дд, J=17,2, 9,9 Гц), 5,93 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,68 (1H, дд, J=9,9, 2,0 Гц), 5,36 (1H, ш.с), 4,59 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,26-4,04 (3H, м), 3,79 (1H, д, J=12,6 Гц), 3,68 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,42 (2H, ш.с), 3,18 (1H, т, J=11,6 Гц), 2,94-2,78 (3H, м), 2,18-2,02 (2H, м), 1,70-1,60 (2H, м), 1,52-1,36 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0415]
[Пример 24]
(1)
[Формула 165]
Figure 00000340
К суспензии литий алюминий гидрида (160 мг) в тетрагидрофуране (14 мл) добавляли этил 2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилат (E3, 450 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 30 минут. К реакционной смеси добавляли литий алюминий гидрид (80 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и водный раствор соли Рочелла при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов и 30 минут. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-90% этилацетата в метаноле) с получением (2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)метанола (E13, 212 мг).
MS масса/заряд (M+H): 277,2
[0416]
(2)
[Формула 166]
Figure 00000341
К раствору (2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)метанола (E13, 26 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли диоксид марганца (41 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 70 до 40% гексана в этилацетате) с получением 2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбальдегида (E14, 26 мг).
MS масса/заряд (M+H): 275,1
[0417]
(3)
[Формула 167]
Figure 00000342
К раствору N-Boc-N-метил-L-аланина (561 мг) в тетрагидрофуране (14 мл) добавляли изобутил хлороформат (362 мкл) и N-метилморфолин (303 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 3-бензилоксианилин (500 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-70% гексана в этилацетате) с получением (S)-трет-бутил (1-((3-(бензилокси)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (E15, 903 мг).
MS масса/заряд (M+H): 385,2
[0418]
(4)
[Формула 168]
Figure 00000343
К 10% палладию на угле (100 мг) добавляли раствор (S)-трет-бутил (1-((3-(бензилокси)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (E15, 166 мг) в метаноле (4 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов и 30 минут в атмосфере водорода. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении с получением (S)-трет-бутил (1-((3-гидроксифенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (E16, 136 мг).
MS масса/заряд (M+H): 295,2
[0419]
(5)
[Формула 169]
Figure 00000344
К раствору (S)-трет-бутил (1-((3-гидроксифенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (E16, 68 мг), раствору (2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)метанола (E13, 50 мг) и трифенилфосфина (52 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (86 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 70 до 0% гексана в этилацетате) с получением (S)-трет-бутил (1-((3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)метокси)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (E17, 54 мг).
MS масса/заряд (M+H): 553,3
[0420]
(6)
[Формула 170]
Figure 00000345
К раствору (S)-трет-бутил (1-((3-аминофенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (B9, 28 мг) и 2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбальдегида (E14, 24 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (28 мг) и уксусную кислоту (50 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 60 до 0% гексана в этилацетате) с получением (S)-трет-бутил (1-((3-(((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)метил)амино)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (E18, 33 мг).
MS масса/заряд (M+H): 552,3
[0421]
(7)
[Формула 171]
Figure 00000346
К раствору (2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)метанола (E13, 20 мг) и 3-нитротиофенола (17 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли трибутилфосфин (36 мкл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (28 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляли трибутилфосфин (36 мкл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (28 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 8 часов и 30 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 88 до 40% гексана в этилацетате) с получением N2-(3-фторфенил)-5-(((3-нитрофенил)тио)метил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (E19, 19 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 414,3
[0422]
(8)
[Формула 172]
Figure 00000347
К раствору N2-(3-фторфенил)-5-(((3-нитрофенил)тио)метил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамину (E19, 160 мг) в этаноле (4 мл) и этилацетату (8 мл) добавляли хлорид олова(II) (739 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 5-(((3-аминофенил)тио)метил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (E20).
MS масса/заряд (M+H): 384,3
[0423]
(9)
[Формула 173]
Figure 00000348
К 5-(((3-аминофенил)тио)метил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамину (E20) полученному выше, N-Boc-N-метил-L-аланину (179 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (169 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (119 мг) добавляли N,N-диметилформамид (2,5 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (299 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 40°C в течение 11 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 88 до 28% гексана в этилацетате) с получением маслянистого (S)-трет-бутил (1-((3-(((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)метил)тио)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (E21, 47 мг).
MS масса/заряд (M+H): 569,4
[0424]
(10)
Соединения, начиная с (6-20) по (6-22) получали тем же способом, как в Примере 1 или Примере 14.
[0425]
[Таблица 58]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
6-20
Figure 00000349
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,78 (1H, с), 7,77-7,75 (1H, м), 7,50 (1H, с), 7,25-6,90 (4H, м), 6,71-6,63 (1H, м), 6,46-6,39 (1H, м), 5,48 (1H, дт), 5,28 (1H, д), 4,88 (2H, с), 3,52-3,43 (3H, м), 3,11 (2H, д), 3,01 (3H, с), 2,28 (6H, с), 1,74-1,62 (2H, м), 1,43 (3H, д), 1,00 (3H, т)
6-21
Figure 00000350
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,85-7,78 (1H, м), 7,83 (1H, с), 7,26-7,07 (3H, м), 7,00-6,94 (1H, м), 6,82-6,76 (1H, м), 6,71-6,63 (1H, м), 6,50-6,43 (1H, м), 5,83-5,73 (1H, м), 5,33-5,24 (1H, м), 4,06 (2H, д), 3,49-3,40 (3H, м), 3,11 (3H, д), 3,01 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,71-1,57 (2H, м), 1,42 (3H, д),0,96 (3H, т)
6-22
Figure 00000351
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,88 (1H, с), 7,78 (1H, дт, J=11,5, 2,0 Гц), 7,71 (1H, с), 7,67 (1H, с), 7,36-6,95 (7H, м), 6,65 (1H, тд, J=8,3, 2,0 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,45 (1H, т, J=5,3 Гц), 5,28 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,92 (2H, с), 3,55-3,45 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,01 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,77-1,63 (2H, м), 1,42 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0426]
[Пример 25]
(1)
[Формула 174]
Figure 00000352
К раствору этил 2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксилата (E3, 247 мг) в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли 2,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,78 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 2,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,39 мл) при 50°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли водный раствор соляной кислоты, 1,0 моль/л, до тех пор, пока смесь не стала кислой. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении с получением 2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (E22, 130 мг).
MS масса/заряд (M+H): 290,1
[0427]
(2)
[Формула 175]
Figure 00000353
К 2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоте (E22, 19 мг) добавляли тионилхлорид (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к смеси добавляли толуол. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбонил хлорида (E23) в виде белого твердого вещества.
[0428]
(3)
[Формула 176]
Figure 00000354
К 2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбонил хлориду (E23), полученному выше, и 2-амино-5-нитрофенолу (15 мг) добавляли 1,4-диоксан (1,5 мл) при комнатной температуре, реакционный сосуд герметизировали, а затем смесь перемешивали при 210°C в течение 30 минут с использованием микроволновой реакционной системы. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 88 до 20% гексана в этилацетате) с получением 2-((3-фторфенил)амино)-N-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида (E24, 11 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 427,3
[0429]
(4)
[Формула 177]
Figure 00000355
К 2-((3-фторфенил)амино)-N-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамиду (E24, 11 мг) и моногидрату п-толуолсульфоновой кислоты (15 мг) добавляли ксилол (1,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 155°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюент, от 100-80% этилацетата в метаноле). К полученному твердому веществу добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат, и твердое вещество отделяли путем фильтрации с получением N2-(3-фторфенил)-5-(6-нитробензо[d]оксазол-2-ил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (E25) в виде желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 409,3
[0430]
(5)
[Формула 178]
Figure 00000356
К раствору N2-(3-фторфенил)-5-(6-нитробензо[d]оксазол-2-ил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (E25), полученному выше, в этаноле (1,5 мл) и этилацетате (1,5 мл) добавляли хлорид олова(II) (49 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 50 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния с получением 5-(6-аминобензо[d]оксазол-2-ил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (E26).
[0431]
(6)
[Формула 179]
Figure 00000357
Тем же способом, как и в Примере 1, (5) получали (S)-трет-бутил (1-((2-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)бензо[d]оксазол-6-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (E55) с использованием 5-(6-аминобензо[d]оксазол-2-ил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (E26).
[0432]
(7)
[Формула 180]
Figure 00000358
Тем же способом, как в Примере 1, (6) и в Примере 1, (8) получали (S,E)-4-(диметиламино)-N-(1-((2-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)бензо[d]оксазол-6-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид (6-23) с использованием (S)-трет-бутил (1-((2-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)бензо[d]оксазол-6-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (E55).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,00-8,93 (2H, м), 8,79 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,88 (1H, д, J=10,6 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,27-7,13 (4H, м), 7,02 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,74 (1H, тд, J=7,9, 2,0 Гц), 6,45 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,40-5,26 (1H, м), 3,71-3,61 (2H, м), 3,12 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,05 (3H, с), 2,28 (6H, с), 1,88-1,75 (2H, м), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,09 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0433]
[Пример 35]
(1)
[Формула 181]
Figure 00000359
К раствору 2,4-дихлор-5-иодпиримидина (5,77 г), синтезированному в соответствии со способом, описанным в WO2008/155140A1, и N,N-диизопропилэтиламину (7,86 мл) в тетрагидрофуране (83 мл) добавляли пропиламин (3,55 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водным раствором соляной кислоты 1,0 моль/л, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением маслянистого 2-хлор-5-иод-N-пропилпиримидин-4-амина (F1, 6,44 г).
MS масса/заряд (M+H): 298,3
[0434]
(2)
[Формула 182]
Figure 00000360
К раствору 2-хлор-5-иод-N-пропилпиримидин-4-амина (F1, 596 мг) и 3-фторанилина (1,11 г) в N-метилпирролидоне (10 мл) добавляли (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (2,32 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при температуре от 40 до 50°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении с получением N2-(3-фторфенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (F2, 685 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 373,0
[0435]
(3)
[Формула 183]
Figure 00000361
К раствору N2-(3-фторфенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (F2, 2,50 г), дихлориду бис(трифенилфосфин)палладия(II) (472 мг) и йодиду меди(I) (256 мг) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли триэтиламин (4,7 мл) и N-(4-пентинил)фталимид (2,15 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан и этилацетат. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, и сушили при пониженном давлении с получением 2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (F3, 1,44 г) в виде желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 458,8
[0436]
(4)
[Формула 184]
Figure 00000362
К раствору 2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (F3, 2,51 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и этанола (10 мл) добавляли моногидрат гидразина (5,1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 10 минут при нагревании с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этанол (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и 20 минут. К реакционной смеси добавляли простой диизопропиловый эфир, нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации, а затем к фильтрату добавляли воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (F4, 1,10 г) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 328,2
[0437]
(5)
[Формула 185]
Figure 00000363
К раствору 5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (F4, 91 мг), N-Boc-N-метил-L-аланина (113 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (107 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (75 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (194 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов и 20 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 75 до 25% гексана в этилацетате) с получением маслянистого (S)-трет-бутил (1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (F5, 103 мг).
MS масса/заряд (M+H): 513,3
[0438]
(6)
[Формула 186]
Figure 00000364
К раствору (S)-трет-бутил (1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (F5, 103 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4,0 моль/л раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом, а затем сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (S)-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-2-(метиламино)пропанамида (F6) (94 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 413,2
[0439]
(7)
[Формула 187]
Figure 00000365
К раствору гидрохлорида 4-диметиламино кротоновой кислоты (307 мг) в N,N-диметилформамиде (9 мл) добавляли N-метилморфолин (682 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 минут. Затем к смеси добавляли изобутил хлороформат (204 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 минут. К реакционной смеси добавляли дигидрохлорид (S)-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-2-(метиламино)пропанамида (F6) (300 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 капли), и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 100-90% этилацетата в метаноле) с получением (S,E)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида (7-1, 208 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,82 (1H, дт, J=11,9, 2,3 Гц), 7,26-7,16 (1H, м), 7,11-7,06 (1H, м), 7,08-7,04 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=7,9, 2,3 Гц), 6,59-6,48 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,31-6,22 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,55-3,47 (2H, м), 3,49-3,39 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,81-1,69 (2H, м), 1,71-1,64 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,9 Гц)
[0440]
[Пример 36]
(1)
[Формула 188]
Figure 00000366
К раствору циклобутанола (117 мкл) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли трет-бутоксикалий (100 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры (Реакционная смесь A).
К раствору 2,4-дихлор-5-иодпиримидина (205 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли упомянутую выше Реакционную смесь A при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 2-хлор-4-циклобутокси-5-иодпиримидина (F7).
MS масса/заряд (M+H): 311,0
[0441]
(2)
[Формула 189]
Figure 00000367
К раствору 2-этинилбензилового спирта (1,00 г), фталимида (2,20 г) и трифенилфосфина (3,96 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор диизопропил азодикарбоксилата (1,9 моль/л) в толуоле (7,9 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 96 до 66% гексана в этилацетате) с получением 2-(2-этинилбензил)изоиндолин-1,3-диона (F8, 1,44 г) в виде бледно- оранжевого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 262,2
[0442]
(3)
[Формула 190]
Figure 00000368
Тем же способом, как в Примере 35, с (3) по (6) получали дигидрохлорид (S)-N-(2-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-2-(метиламино)пропанамида (F9) из 2-(2-этинилбензил)изоиндолин-1,3-диона (F8).
MS масса/заряд (M+H): 461,4
[0443]
(4)
[Формула 191]
Figure 00000369
Получали раствор (S)-N-(2-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-2-(метиламино)пропанамид (F9) дигидрохлорида (50 мг) в метаноле (5 мл), гидрирование проводили при комнатной температуре и при скорости потока 1 мл/минуту в реакторе для гидрогенизации, проточного типа, с установленным картриджем из 10% палладия на угле. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (S)-N-(2-(2-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этил)бензил)-2-(метиламино)пропанамида (F10) (43 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 465,4
[0444]
(5)
[Формула 192]
Figure 00000370
К раствору 3-виниланилина (19 мкл), N2-(3-фторфенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (F2, 51 мг) и ацетата палладия(II) (3 мг) в ацетонитриле (1,5 мл) добавляли триэтиламин (68 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, а затем перемешивали при 80°C в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 50% гексана в этилацетате) с получением (E)-5-(3-аминостирил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (F11, 14 мг).
MS масса/заряд (M+H): 364,3
[0445]
(6)
[Формула 193]
Figure 00000371
К раствору 3,3-диметил-4-пентин-1-ола (6,3 г), синтезированного в соответствии со способом, описанным Chemistry A European Journal, 2005, 11, стр.,308-320, трифенилфосфина (29,4 г) и фталимида (16,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл) по каплям добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата 2,2 моль/л в толуоле (51 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат, нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 2-(3,3-диметил-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (F12, 7,1 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 242,1
[0446]
(7)
[Формула 194]
Figure 00000372
К раствору диэтил 2-(2-метил-3-бутин-2-ил)малоната, синтезированного в соответствии со способом, описанным Chemistry A European Journal, 2005, 11, стр.,308-320, (3,3 г), N2-(3-фторфенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамину (F2, 868 мг), дихлориду бис(трифенилфосфин)палладия(II) (161 мг) и йодиду меди(I) (88 мг) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли триэтиламин (1,6 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (132 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 40 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 94 до 64% гексана в этилацетате) с получением диэтил 2-(4-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-2-метил-3-бутин-2-ил)малоната (F13, 803 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 471,4
[0447]
(8)
[Формула 195]
Figure 00000373
К диэтил 2-(4-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-2-метил-3-бутин-2-ил)малонату (F13, 400 мг) и бромиду натрия (437 мг) добавляли воду (140 мкл) и диметилсульфоксид (10 мл) при комнатной температуре, реакционный сосуд герметизировали, а затем смесь перемешивали, с использованием микроволновой реакционной системы, при 190°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 94 до 64% гексана в этилацетате) с получением этил 5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-3,3-диметил-4-пентиноата (F14, 64 мг).
MS масса/заряд (M+H): 399,4
[0448]
(9)
[Формула 196]
Figure 00000374
К раствору этил 5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-3,3-диметил-4-пентиноата (F14, 120 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли литий алюминий гидрид (114 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали на льду, а затем добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 88 до 28% гексана в этилацетате) с получением 5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-3,3-диметил-4-пентин-1-ола (F15, 75 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 357,3
[0449]
(10)
[Формула 197]
Figure 00000375
К раствору 5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-3,3-диметил-4-пентин-1-ола (F15, 75 мг), фталимида (93 мг) и трифенилфосфина (165 мг) в тетрагидрофуране (3,5 мл), добавляли раствор диизопропил азодикарбоксилата, 1,9 моль/л, в толуоле (332 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 92 до 52% гексана в этилацетате) с получением 2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-3,3-диметил-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (F16, 129 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 486,4
[0450]
(11)
[Формула 198]
Figure 00000376
К раствору 2-хлор-5-иод-N-пропилпиримидин-4-амина (F1, 46,3 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл), добавляли раствор метиламина в метаноле, 9,8 моль/л, (0,5 мл) при комнатной температуре, реакционный сосуд герметизировали, а затем смесь перемешивали с использованием микроволновой реакционной системы при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 40 до 27% гексана в этилацетате) с получением 5-иод-N2-метил-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (F222, 32,4 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 293,1
[0451]
(12)
Промежуточные соединения, начиная с (F17) по (F22) и промежуточные соединения, начиная с (F176) по (F186) получали тем же способом, как и в Примере 35, (1) или Примере 36, (1) с использованием 2,4-дихлор-5-иодпиримидина.
[0452]
[Таблица 59]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F17
Figure 00000377
 -
F18
Figure 00000378
 -
F19
Figure 00000379
 MS масса/заряд (M-H): 363,0
F20
Figure 00000380
 -
F21
Figure 00000381
 -
F22
Figure 00000382
 -
F176
Figure 00000383
 MS масса/заряд (M-H): 308,0
F177
Figure 00000384
 MS масса/заряд (M+H): 299,0
F178
Figure 00000385
 MS масса/заряд (M+H): 285,0
F179
Figure 00000386
 MS масса/заряд (M+H): 299,0
F180
Figure 00000387
 MS масса/заряд (M+H): 284,0
[0453]
[Таблица 60]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F181
Figure 00000388
 MS масса/заряд (M+H): 298,0
F182
Figure 00000389
 MS масса/заряд (M+H): 270,0
F183
Figure 00000390
 MS масса/заряд (M+H): 350,0
F184
Figure 00000391
 MS масса/заряд (M+H): 346,0
F185
Figure 00000392
 MS масса/заряд (M+H): 364,0
F186
Figure 00000393
 MS масса/заряд (M+H): 314,0
[0454]
(13)
Тем же способом, как в Примере 35, (2) или Примере 36, (11) получали промежуточные соединения, начиная с (F23) по (F39), промежуточные соединения, начиная с (F187) по (F234) и промежуточное соединение (F327).
[0455]
[Таблица 61]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F23
Figure 00000394
 -
F24
Figure 00000395
 -
F25
Figure 00000396
 MS масса/заряд (M+H): 380,2
F26
Figure 00000397
 -
F27
Figure 00000398
 -
F28
Figure 00000399
 MS масса/заряд (M+H): 373,1
F29
Figure 00000400
 -
F30
Figure 00000401
 -
[0456]
[Таблица 62]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F31
Figure 00000402
 -
F32
Figure 00000403
 -
F33
Figure 00000404
 -
F34
Figure 00000405
 -
F35
Figure 00000406
 -
F36
Figure 00000407
 -
F37
Figure 00000408
 -
F38
Figure 00000409
 -
F39
Figure 00000410
 -
[0457]
[Таблица 63]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F187
Figure 00000411
 MS масса/заряд (M+H): 421,3
F188
Figure 00000412
 MS масса/заряд (M+H): 389,4
F189
Figure 00000413
 MS масса/заряд (M+H): 394,1
F190
Figure 00000414
 MS масса/заряд (M-H): 383,2
F191
Figure 00000415
 MS масса/заряд (M+H): 409,1
F192
Figure 00000416
 MS масса/заряд (M+H): 409,1
F193
Figure 00000417
 MS масса/заряд (M+H): 409,1
F194
Figure 00000418
 MS масса/заряд (M+H): 459,2
F195
Figure 00000419
 MS масса/заряд (M+H): 409,1
[0458]
[Таблица 64]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F196
Figure 00000420
 MS масса/заряд (M+H): 409,1
F197
Figure 00000421
 MS масса/заряд (M+H): 409,1
F198
Figure 00000422
 -
F199
Figure 00000423
 MS масса/заряд (M+H): 381,1
F200
Figure 00000424
 MS масса/заряд (M+H): 403,1
F201
Figure 00000425
 MS масса/заряд (M+H): 412,1
F202
Figure 00000426
 MS масса/заряд (M+H): 436,1
F203
Figure 00000427
 MS масса/заряд (M+H): 370,1
F204
Figure 00000428
 MS масса/заряд (M+H): 384,1
[0459]
[Таблица 65]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F205
Figure 00000429
 MS масса/заряд (M+H): 360,2
F206
Figure 00000430
 MS масса/заряд (M+H): 367,1
F207
Figure 00000431
 MS масса/заряд (M+H): 374,1
F208
Figure 00000432
 MS масса/заряд (M+H): 381,1
F209
Figure 00000433
 MS масса/заряд (M+H): 360,2
F210
Figure 00000434
 MS масса/заряд (M+H): 467,1
F211
Figure 00000435
 MS масса/заряд (M+H): 467,2
F212
Figure 00000436
 MS масса/заряд (M+H): 467,2
F213
Figure 00000437
 MS масса/заряд (M+H): 467,2
[0460]
[Таблица 66]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F214
Figure 00000438
 MS масса/заряд (M+H): 359,1
F215
Figure 00000439
 MS масса/заряд (M+H): 366,1
F216
Figure 00000440
 MS масса/заряд (M+H): 371,2
F217
Figure 00000441
 MS масса/заряд (M+H): 373,1
F218
Figure 00000442
 -
F219
Figure 00000443
 MS масса/заряд (M+H): 352,1
F220
Figure 00000444
 MS масса/заряд (M+H): 375,1
F221
Figure 00000445
 MS масса/заряд (M+H): 395,1
F222
Figure 00000446
 MS масса/заряд (M+H): 293,1
[0461]
[Таблица 67]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F223
Figure 00000447
 MS масса/заряд (M+H): 345,1
F224
Figure 00000448
 -
F225
Figure 00000449
 MS масса/заряд (M+H): 357,1
F226
Figure 00000450
 MS масса/заряд (M+H): 345,1
F227
Figure 00000451
 MS масса/заряд (M+H): 385,1
F228
Figure 00000452
 MS масса/заряд (M+H): 341,1
F229
Figure 00000453
 MS масса/заряд (M-H): 343,1
F230
Figure 00000454
 MS масса/заряд (M+H): 359,1
[0462]
[Таблица 68]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F231
Figure 00000455
 MS масса/заряд (M+H): 371,1
F232
Figure 00000456
 MS масса/заряд (M+H): 378,1
F233
Figure 00000457
 MS масса/заряд (M+H): 399,1
F234
Figure 00000458
 MS масса/заряд (M+H): 399,1
F327
Figure 00000459
 -
[0463]
(14)
Промежуточные соединения, начиная с (F40) по (F56) и промежуточные соединения, начиная с (F235) по (F241) получали тем же способом, как в Примере 35, (3).
[0464]
[Таблица 69]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F40
Figure 00000460
 MS масса/заряд (M+H): 483,2
F41
Figure 00000461
 -
F42
Figure 00000462
 MS масса/заряд (M+H): 465,3
F43
Figure 00000463
 -
F44
Figure 00000464
 -
F45
Figure 00000465
 MS масса/заряд (M+H): 458,3
F46
Figure 00000466
 -
F47
Figure 00000467
 MS масса/заряд (M+H): 511,4
[0465]
[Таблица 70]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F48
Figure 00000468
 -
F49
Figure 00000469
 -
F50
Figure 00000470
 -
F51
Figure 00000471
 -
F52
Figure 00000472
 -
F53
Figure 00000473
 -
F54
Figure 00000474
 -
F55
Figure 00000475
 -
F56
Figure 00000476
 -
F235
Figure 00000477
 MS масса/заряд (M-H): 504,3
[0466]
[Таблица 71]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F236
Figure 00000478
 -
F237
Figure 00000479
 MS масса/заряд (M+H): 437,3
F238
Figure 00000480
 MS масса/заряд (M+H): 445,3
F239
Figure 00000481
 MS масса/заряд (M+H): 430,3
F240
Figure 00000482
 MS масса/заряд (M+H): 437,3
F241
Figure 00000483
 MS масса/заряд (M+H): 437,4
[0467]
(15)
Промежуточные соединения, начиная с (F57) по (F73), промежуточные соединения, начиная с (F242) по (F248), и промежуточные соединения, начиная с (F328), получали тем же способом, как в Примере 35, (4).
[0468]
[Таблица 72]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F57
Figure 00000484
 MS масса/заряд (M+H): 353,2
F58
Figure 00000485
 -
F59
Figure 00000486
 MS масса/заряд (M+H): 335,3
F60
Figure 00000487
 -
F61
Figure 00000488
 -
F62
Figure 00000489
 -
F63
Figure 00000490
 -
F64
Figure 00000491
 MS масса/заряд (M+H): 381,4
[0469]
Figure 00000492
[0470]
[Таблица 74]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F242
Figure 00000493
 MS масса/заряд (M+H): 376,3
F243
Figure 00000494
 MS масса/заряд (M+H): 300,2
F244
Figure 00000495
 MS масса/заряд (M+H): 307,2
F245
Figure 00000496
 -
F246
Figure 00000497
 MS масса/заряд (M+H): 300,3
F247
Figure 00000498
 MS масса/заряд (M+H): 307,3
F248
Figure 00000499
 MS масса/заряд (M+H): 307,3
F328
Figure 00000500
 MS масса/заряд (M+H): 309,3
[0471]
(16)
[Формула 199]
Figure 00000501
Трет-бутил (2-((5-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамат (F74) получали тем же способом, как и в Примере 35, (5), с использованием 4-((5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (F57).
[0472]
(17)
[Формула 200]
Figure 00000502
Дигидрохлорид 4-((5-(5-(2-аминоактамидо)-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (F75) получали тем же способом, как и в Примере 35, (6) с использованием трет-бутил (2-((5-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (F74).
[0473]
(18)
[Формула 201]
Figure 00000503
Получали смешанный раствор дигидрохлорида 4-((5-(5-(2-аминоактамидо)-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (F75) (100 мг) в метаноле (60 мл) и уксусной кислоты (4 мл), и проводили гидрирование при комнатной температуре и при скорости потока 1 мл/минуту в реакторе для гидрогенизации проточного типа, с установленным картриджем из 10% палладия на угле. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 4-((5-(5-(2-аминоактамидо)пентил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (F76) (90 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 414,3
[0474]
(19)
[Формула 202]
Figure 00000504
Дигидрохлорид 4-((5-(((1S,3R)-3-аминоциклогексил)этинил)-4-(циклопропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (F77) получали тем же способом, как и в Примере 35, (6), с использованием трет-бутил ((1S,3R)-3-((2-((4-цианофенил)амино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)карбамата (F56).
[0475]
(20)
Промежуточные соединения, начиная с (F78) по (F126), промежуточные соединения, начиная с (F249) по (F287) и промежуточные соединения, начиная с (F329) и (F330) получали тем же способом, как в Примере 35, (5).
[0476]
[Таблица 75]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F78
Figure 00000505
 -
F79
Figure 00000506
 -
F80
Figure 00000507
 MS масса/заряд (M+H): 538,3
F81
Figure 00000508
 MS масса/заряд (M+H): 520,4
F82
Figure 00000509
 -
F83
Figure 00000510
 -
F84
Figure 00000511
 MS масса/заряд (M+H): 499,4
F85
Figure 00000512
 MS масса/заряд (M+H): 506,4
F86
Figure 00000513
 MS масса/заряд (M+H): 541,5
F87
Figure 00000514
 MS масса/заряд (M+H): 555,5
F88
Figure 00000515
 -
[0477]
[Таблица 76]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F89
Figure 00000516
 -
F90
Figure 00000517
 -
F91
Figure 00000518
 MS масса/заряд (M+H): 566,5
F92
Figure 00000519
 MS масса/заряд (M+H): 552,5
F93
Figure 00000520
 -
F94
Figure 00000521
 -
F95
Figure 00000522
 -
F96
Figure 00000523
 -
F97
Figure 00000524
 -
F98
Figure 00000525
 -
[0478]
Figure 00000526
[0479]
Figure 00000527
[0480]
Figure 00000528
[0481]
[Таблица 80]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F249
Figure 00000529
 MS масса/заряд (M+H): 561,2
F250
Figure 00000530
 -
F251
Figure 00000531
 MS масса/заряд (M+H): 555,4
F252
Figure 00000532
 MS масса/заряд (M+H): 555,4
F253
Figure 00000533
 MS масса/заряд (M+H): 562,4
F254
Figure 00000534
 MS масса/заряд (M+H): 562,4
F255
Figure 00000535
 -
F256
Figure 00000536
 -
F257
Figure 00000537
 MS масса/заряд (M+H): 534,4
[0482]
[Таблица 81]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F258
Figure 00000538
 MS масса/заряд (M+H): 548,4
F259
Figure 00000539
 MS масса/заряд (M+H): 541,4
F260
Figure 00000540
 MS масса/заряд (M+H): 541,4
F261
Figure 00000541
 MS масса/заряд (M+H): 548,4
F262
Figure 00000542
 MS масса/заряд (M+H): 548,4
F263
Figure 00000543
 MS масса/заряд (M+H): 548,5
F264
Figure 00000544
 MS масса/заряд (M+H): 562,4
F265
Figure 00000545
 MS масса/заряд (M+H): 515,4
F266
Figure 00000546
 MS масса/заряд (M+H): 527,4
F267
Figure 00000547
 MS масса/заряд (M+H): 513,4
[0483]
[Таблица 82]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F268
Figure 00000548
 MS масса/заряд (M+H): 522,4
F269
Figure 00000549
 MS масса/заряд (M-H): 502,4
F270
Figure 00000550
 MS масса/заряд (M+H): 497,4
F271
Figure 00000551
 MS масса/заряд (M+H): 500,4
F272
Figure 00000552
 MS масса/заряд (M+H): 512,4
F273
Figure 00000553
 MS масса/заряд (M+H): 515,4
F274
Figure 00000554
 MS масса/заряд (M+H): 515,4
F275
Figure 00000555
 MS масса/заряд (M+H): 527,5
F276
Figure 00000556
 MS масса/заряд (M+H): 527,5
F277
Figure 00000557
 MS масса/заряд (M+H): 513,4
[0484]
[Таблица 83]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F278
Figure 00000558
 MS масса/заряд (M+H): 513,4
F279
Figure 00000559
 MS масса/заряд (M+H): 483,4
F280
Figure 00000560
 MS масса/заряд (M+H): 522,4
F281
Figure 00000561
 MS масса/заряд (M+H): 478,4
F282
Figure 00000562
 MS масса/заряд (M+H): 471,4
F283
Figure 00000563
 MS масса/заряд (M+H): 478,5
F284
Figure 00000564
 MS масса/заряд (M+H): 492,5
F285
Figure 00000565
 MS масса/заряд (M+H): 511,4
F286
Figure 00000566
 MS масса/заряд (M+H): 533,4
F287
Figure 00000567
 MS масса/заряд (M+H): 525,4
[0485]
[Таблица 84]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F329
Figure 00000568
 MS масса/заряд (M+H): 480,5
F330
Figure 00000569
 MS масса/заряд (M+H): 494,5
[0486]
(21)
Промежуточные соединения, начиная с (F127) по (F175), промежуточные соединения, начиная с (F288) по (F326), промежуточные соединения, начиная с (F331) и (F332) получали тем же способом, как в Примере 35, (6).
[0487]
[Таблица 85]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F127
Figure 00000570
 -
F128
Figure 00000571
 -
F129
Figure 00000572
 MS масса/заряд (M+H): 438,3
F130
Figure 00000573
 MS масса/заряд (M+H): 420,4
F131
Figure 00000574
 -
F132
Figure 00000575
 -
F133
Figure 00000576
 MS масса/заряд (M+H): 399,3
F134
Figure 00000577
 MS масса/заряд (M+H): 406,4
F135
Figure 00000578
 -
F136
Figure 00000579
 -
[0488]
Figure 00000580
[0489]
Figure 00000581
[0490]
Figure 00000582
[0491]
Figure 00000583
[0492]
[Таблица 90]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F290
Figure 00000584
 MS масса/заряд (M+H): 455,3
F291
Figure 00000585
 MS масса/заряд (M+H): 455,3
F292
Figure 00000586
 MS масса/заряд (M+H): 462,3
F293
Figure 00000587
 MS масса/заряд (M+H): 462,3
F294
Figure 00000588
 -
F295
Figure 00000589
 -
F296
Figure 00000590
 -
F297
Figure 00000591
 -
F298
Figure 00000592
 MS масса/заряд (M+H): 441,3
[0493]
[Таблица 91]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F299
Figure 00000593
 MS масса/заряд (M+H): 441,3
F300
Figure 00000594
 MS масса/заряд (M+H): 448,3
F301
Figure 00000595
 MS масса/заряд (M+H): 448,3
F302
Figure 00000596
 -
F303
Figure 00000597
 -
F304
Figure 00000598
 MS масса/заряд (M+H): 415,3
F305
Figure 00000599
 -
F306
Figure 00000600
 -
F307
Figure 00000601
 MS масса/заряд (M+H): 422,3
F308
Figure 00000602
 -
[0494]
[Таблица 92]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F309
Figure 00000603
 -
F310
Figure 00000604
 MS масса/заряд (M+H): 400,4
F311
Figure 00000605
 MS масса/заряд (M+H): 412,3
F312
Figure 00000606
 MS масса/заряд (M+H): 415,3
F313
Figure 00000607
 MS масса/заряд (M+H): 415,3
F314
Figure 00000608
 MS масса/заряд (M+H): 427,4
F315
Figure 00000609
 MS масса/заряд (M+H): 427,4
F316
Figure 00000610
 MS масса/заряд (M+H): 413,3
F317
Figure 00000611
 MS масса/заряд (M+H): 413,3
F318
Figure 00000612
 MS масса/заряд (M+H): 383,3
[0495]
[Таблица 93]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
F319
Figure 00000613
 MS масса/заряд (M+H): 422,2
F320
Figure 00000614
 MS масса/заряд (M+H): 378,3
F321
Figure 00000615
 MS масса/заряд (M+H): 371,3
F322
Figure 00000616
 -
F323
Figure 00000617
 -
F324
Figure 00000618
 MS масса/заряд (M+H): 411,3
F325
Figure 00000619
 MS масса/заряд (M+H): 433,3
F326
Figure 00000620
 MS масса/заряд (M+H): 425,3
F331
Figure 00000621
 -
F332
Figure 00000622
 -
[0496]
[Пример 37]
Соединения, начиная с (7-2) по (7-96) получали тем же способом, как в Примере 35.
[0497]
[Таблица 94]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-2
Figure 00000623
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 7,88 (1H, с), 7,81 (4H, с), 6,81-6,76 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=15,9 Гц), 3,91 (2H, с), 3,55-3,46 (2H, м), 3,41 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,13 (2H, дд, J=6,6, 1,3 Гц), 2,52 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,77-1,69 (4H, м), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-3
Figure 00000624
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,41-8,32 (1H, м), 8,09 (1H, с), 7,96 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,37-7,34 (1H, м), 7,24 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,81 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,52-6,24 (2H, м), 5,21 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,54-3,41 (4H, м), 3,11 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,02 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,80-1,73 (4H, м), 1,37 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-4
Figure 00000625
 MS масса/заряд (M+H): 549,3
7-5
Figure 00000626
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,05 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,79 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,3 Гц), 6,71 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,44-6,42 (2H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,49-3,45 (4H, м), 3,11 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,01 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,77-1,66 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-6
Figure 00000627
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,21 (1H, с), 7,71 (1H, дт, J=11,7, 2,3 Гц), 7,29-7,21 (1H, м), 7,14-7,06 (2H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,73 (1H, дт, J=8,3, 2,3 Гц), 6,57-6,47 (1H, м), 6,47-6,35 (1H, м), 5,29-5,15 (2H, м), 3,40 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,14-3,04 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,56-2,44 (4H, м), 2,32-2,18 (8H, м), 1,94-1,67 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=6,6 Гц)
[0498]
[Таблица 95]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-7
Figure 00000628
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,84 (1H, дд, J=4,3, 1,7 Гц), 8,38-8,31 (2H, м), 8,20 (1H, с), 8,10-8,02 (2H, м), 7,97 (1H, дд, J=9,2, 2,0 Гц), 7,63-7,54 (1H, м), 7,38 (1H, дд, J=8,3, 4,3 Гц), 7,31 (1H, с), 7,21-7,14 (2H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,75-6,59 (2H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,59-3,46 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,52 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,86-1,74 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц)
7-8
Figure 00000629
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,60-7,52 (2H, м), 7,04-6,90 (3H, м), 6,88 (1H, с), 6,57 (1H, ш.с), 6,46 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,03 (1H, ш.с), 4,03 (2H, с), 3,50-3,40 (4H, м), 3,20 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,82-1,64 (4H, м), 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-9
Figure 00000630
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,20 (1H, с), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,59 (1H, ш.с), 6,47 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,27 (1H, ш.с), 4,04 (2H, с), 3,54-3,40 (4H, м), 3,20 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,48 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,82-1,66 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-10
Figure 00000631
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=11,9 Гц), 7,22-6,88 (4H, м), 6,68 (1H, т, J=8,3 Гц), 6,46-6,41 (3H, м), 4,52 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,54-3,41 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,05 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,37-2,27 (7H, м), 1,76-1,66 (4H, м), 1,00 (6H, т, J=7,3 Гц), 0,86 (3H, д, J=6,6 Гц)
7-11
Figure 00000632
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,83 (1H, дт, J=12,1, 2,3 Гц), 7,25-7,07 (3H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=8,3, 2,3 Гц), 6,51 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,33 (1H, т, J=5,9 Гц), 5,11 (1H, т, J=7,6 Гц), 3,54-3,42 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,45 (2H, д, J=7,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,79-1,59 (6H, м), 1,56-1,43 (1H, м), 1,03-0,90 (9H, м)
[0499]
[Таблица 96]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-12
Figure 00000633
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,83 (1H, дт, J=12,1, 2,1 Гц), 7,38 (1H, с), 7,20 (1H, кв, J=7,7 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=8,3, 1,8 Гц), 6,53 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,46-6,37 (2H, м), 4,63 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,53-3,40 (4H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 2,1 Гц), 3,05 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 2,21-2,05 (2H, м), 1,78-1,66 (4H, м), 1,43-1,31 (1H, м), 1,02-0,85 (9H, м)
7-13
Figure 00000634
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (1H, с), 7,83 (1H, дт, J=12,1, 2,1 Гц), 7,32-7,09 (8H, м), 6,87 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=8,1, 2,1 Гц), 6,53 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,35-6,30 (2H, м), 5,33 (1H, т, J=7,6 Гц), 3,57-3,31 (5H, м), 3,08-2,94 (6H, м), 2,32 (2H, т, J=5,0 Гц), 2,25 (6H, с), 1,81-1,63 (4H, м), 1,02 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-14
Figure 00000635
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,44 (1H, с), 8,21 (1H, с), 8,00-7,91 (3H, м), 7,60 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,17 (2H, м), 7,12-7,06 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,75 (1H, дт, J=8,3, 2,4 Гц), 6,67-6,58 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,58-3,45 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=4,6 Гц), 2,98 (3H, с), 2,56-2,46 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,84-1,70 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц)
7-15
Figure 00000636
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,67 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,03 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,52 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,25 (1H, ш.с), 5,18 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,54-3,40 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,07 (6H, ш.с), 2,99 (3H, с), 2,49-2,39 (2H, м), 2,27 (6H,S), 1,77-1,68 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-16
Figure 00000637
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,68 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,34 (1H, с), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,69 (1H, ш.с), 6,46 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,13 (1H, ш.с), 4,04 (2H, с), 3,52-3,40 (4H, м), 3,20 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,07 (6H, с), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,82-1,66 (4H, м), 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0500]
[Таблица 97]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-17
Figure 00000638
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,83 (1H, дт, J=12,1, 2,3 Гц), 7,26-7,17 (3H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=8,1, 2,3 Гц), 6,56 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32 (1H, т, J=5,6 Гц), 4,91 (1H, т, J=7,6 Гц), 3,54-3,41 (4H, м), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 2,04-1,65 (6H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,90 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-18
Figure 00000639
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,83 (1H, дт, J=12,1, 2,2 Гц), 7,36 (1H, с), 7,21 (1H, кв, J=7,7 Гц), 7,10 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=8,1, 2,2 Гц), 6,58 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,33 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,01 (1H, т, J=7,6 Гц), 3,54-3,40 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,96-1,60 (6H, м), 1,35-1,21 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц), 0,94 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-19
Figure 00000640
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,39 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,22 (1H, с), 8,12 (1H, с), 7,91 (1H, дд, J=9,2, 2,6 Гц), 7,56 (1H, дт, J=11,7, 2,3 Гц), 7,16 (1H, кв, J=7,5 Гц), 7,06 (1H, с), 7,01 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,66 (1H, дт, J=8,3, 2,3 Гц), 6,64-6,55 (1H, м), 6,46-6,35 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,96 (3H, с), 3,51 (2H, кв, J=6,2 Гц), 3,09 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,95 (3H, с), 2,52-2,42 (2H, м), 2,26 (6H, с), 1,80-1,69 (2H, м), 1,32 (3H, д, J=7,0 Гц)
7-20
Figure 00000641
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (1H, с), 7,77 (1H, дд, J=13,9, 2,6 Гц), 7,08-7,00 (1H, м), 6,98-6,86 (3H, м), 6,59-6,49 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,26-6,16 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,87 (3H, с), 3,51-3,40 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,80-1,62 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0501]
[Таблица 98]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-21
Figure 00000642
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,40 (1H, с), 8,25-8,19 (2H, м), 7,95 (1H, с), 7,00-6,85 (2H, м), 6,72 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,49-3,40 (4H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,01 (3H, с), 2,46-2,39 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,77-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,98 (3H, т, J=7,5 Гц)
7-22
Figure 00000643
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,39-8,17 (2H, м), 8,17-8,05 (2H, м), 8,09 (2H, с), 7,53-7,41 (2H, м), 6,96-6,73 (4H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,19 (1H, кв, J=7,2 Гц), 3,82 (3H, с), 3,57-3,41 (2H, м), 3,09 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,60-2,42 (2H, м), 2,25 (6H, с), 1,88-1,68 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=7,2 Гц)
7-23
Figure 00000644
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,24 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,99 (1H, дд, J=8,6, 2,6 Гц), 7,93 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,79 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,57-6,48 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,20-6,09 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,92 (3H, с), 3,50-3,37 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,80-1,66 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,97 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-24
Figure 00000645
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,81 (1H, дт, J=11,9, 2,3 Гц), 7,26-7,16 (1H, м), 7,11-7,07 (1H, м), 7,09-7,06 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=8,6, 2,6 Гц), 6,62-6,55 (1H, м), 6,48 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,20-6,10 (1H, м), 4,04 (2H, с), 3,55-3,46 (2H, м), 3,48-3,40 (2H, м), 3,20 (3H, с), 3,13 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,29 (6H, с), 1,86-1,75 (2H, м), 1,76-1,64 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-25
Figure 00000646
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,13 (1H, с), 7,84 (1H, дт, J=11,9, 2,0 Гц), 7,51-7,45 (1H, м), 7,28-7,18 (4H, м), 7,14-7,08 (2H, м), 6,93-6,85 (1H, м), 6,70 (1H, тд, J=8,6, 2,6 Гц), 6,48-6,40 (1H, м), 6,34 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,21 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,65 (1H, дд, J=15,2, 7,2 Гц), 4,53 (1H, дд, J=15,2, 6,6 Гц), 3,60-3,49 (2H, м), 3,06 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,88 (3H, с), 2,24 (6H, с), 1,83-1,69 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0502]
[Таблица 99]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-26
Figure 00000647
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,84 (1H, дт, J=12,5, 2,6 Гц), 7,70 (1H, с), 7,25-7,04(7H, м), 6,98-6,91 (1H, м), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,64 (1H, тд, J=8,6, 2,6 Гц), 6,39 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,66-5,58 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,43 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,45-3,34 (2H, м), 3,09 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,94 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,65-2,55 (2H, м), 2,26 (6H, с), 1,65-1,54 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-27
Figure 00000648
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,83 (1H, с), 8,04 (1H, с), 7,84 (1H, дт, J=11,9, 2,3 Гц), 7,74 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,31-7,09 (4H, м), 7,00 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,80 (2H, с), 6,67 (1H, тд, J=7,9, 2,0 Гц), 6,45 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,48-5,25 (2H, м), 5,26-5,15 (1H, м), 3,57-3,47 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,05 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,82-1,69 (2H, м), 1,45 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-28
Figure 00000649
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,82 (1H, дт, J=11,9, 2,0 Гц), 7,27-7,16 (1H, м), 7,10-7,05 (2H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=7,9, 2,0 Гц), 6,60-6,51 (1H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,11-6,00 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,55-3,47 (2H, м), 3,49-3,35 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,75-1,62 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,34-1,24 (2H, м), 1,30 (6H, с), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-29
Figure 00000650
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 7,80 (4H, с), 7,60 (1H, с), 6,78 (1H, дт, J=15,9, 6,6 Гц), 6,14 (1H, д, J=15,9 Гц), 3,88 (2H, с), 3,47 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,20 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,11 (2H, дд, J=6,6, 1,3 Гц), 2,36 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,72-1,67 (2H, м), 1,61-1,51 (4H, м), 1,41-1,35 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0503]
[Таблица 100]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-31
Figure 00000651
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,77 (1H, дт, J=12,1, 2,1 Гц), 7,21 (1H, дт, J=8,3, 6,6 Гц), 7,17 (1H, с), 7,10 (1H, дд, J=8,3, 2,1 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дт, J=8,3, 2,1 Гц), 6,65-6,60 (1H, м), 6,60-6,52 (1H, м), 6,45-6,40 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,60 (2H, дт, J=47,3, 5,6 Гц), 3,71 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,46 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 2,21-2,04 (2H, м), 1,80-1,66 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц)
7-32
Figure 00000652
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,60-7,48 (3H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60 (1H, ш.с), 6,48-6,34 (2H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,56-3,40 (4H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,50-2,38 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,88-1,64 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-33
Figure 00000653
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,53-7,44 (2H, м), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,45 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,33 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,68 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,74-3,32 (6H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,52-2,43 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,89-1,65 (8H, м), 0,99 (3H, т, J=7,4 Гц)
7-34
Figure 00000654
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,78 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1H, ш.с), 7,56 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60 (1H, ш.с), 6,48-6,42 (2H, м), 4,92 (1H, т, J=7,9 Гц), 3,53-3,42 (4H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,01 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,28 (6H, с), 2,04-1,92 (1H, м), 1,78-1,65 (5H, м), 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,91 (3H, т, J=7,4 Гц)
[0504]
[Таблица 101]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-35
Figure 00000655
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, с), 7,88 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,45 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,47-6,37 (1H, м), 6,34 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,61 (1H, с), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,64 (1H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,98 (3H, с), 2,87-2,77 (1H, м), 2,67-2,52 (1H, м), 2,35-2,21(7H, м), 2,05-1,93 (1H, м), 1,92-1,75 (2H, м), 1,47-0,99(7H, м), 0,98-0,87 (2H, м), 0,72-0,61 (2H, м)
7-36
Figure 00000656
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,50-7,36 (2H, м), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,45 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,33 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,68 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,73-3,32 (6H, м), 3,11 (2H, д, J=5,6 Гц), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,90-1,65 (8H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-37
Figure 00000657
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,19 (1H, с), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,55-6,30 (3H, м), 5,20 (1H, д, J=4,6 Гц), 3,99-3,87 (1H, м), 3,57-3,36 (4H, м), 3,14-3,00 (3H, м), 2,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,28 (6H, с), 1,95-1,20 (10H, м), 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц)
7-38
Figure 00000658
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,16 (1H, с), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,55-6,30 (3H, м), 5,20 (1H, д, J=5,3 Гц), 3,99-3,87 (1H, м), 3,57-3,36 (4H, м), 3,14-3,00 (3H, м), 2,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,28 (6H, с), 1,95-1,20 (10H, м), 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц)
7-39
Figure 00000659
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,47 (1H, с), 6,98 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,85 (1H, ш.с), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,29 (1H, ш.с), 4,02 (2H, с), 3,57-3,41 (6H, м), 3,12-3,07 (2H, м), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,83-1,65 (4H, м), 1,25 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0505]
[Таблица 102]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-40
Figure 00000660
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,47 (1H, с), 7,09 (1H, ш.с), 6,98-6,89 (1H, м), 6,49 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,38 (1H, ш.с), 4,31-4,20 (1H, м), 3,97 (2H, с), 3,52-3,42 (4H, м), 3,12-3,07 (2H, м), 2,47 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,28 (6H, с), 1,80-1,65 (4H, м), 1,26 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-41
Figure 00000661
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,92 (1H, ддд, J=12,6, 7,6, 1,7 Гц), 7,12-6,96 (3H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,59-6,48 (1H, м), 6,48-6,37 (1H, м), 6,34-6,25 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,52-3,40 (4H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,79-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-42
Figure 00000662
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,06 (1H, дд, J=14,2, 2,3 Гц), 7,95 (1H, с), 7,10-7,01 (2H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,88 (1H, т, J=9,2 Гц), 6,60-6,48 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,21 (1H, с), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,87 (3H, с), 3,41 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,91-2,80 (1H, м), 2,42 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,78-1,69 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,93-0,86 (2H, м), 0,72 (2H, кв, J=5,3 Гц)
7-43
Figure 00000663
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,37-7,18 (6H, м), 7,08-6,99 (1H, м), 6,69 (1H, ш.с), 6,48 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,29 (1H, ш.с), 4,73 (2H, с), 4,01 (2H, с), 3,49-3,36 (4H, м), 3,09-3,01 (2H, м), 2,48 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,26 (6H, с), 1,84-1,66 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0506]
[Таблица 103]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-44
Figure 00000664
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,26 (1H, ш.с), 6,89 (1H, дт, J=15,2, 5,3 Гц), 6,53 (1H, ш.с), 6,42 (1H, ш.с), 6,25 (1H, ш.с), 6,02 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,60-4,55 (1H, м), 3,88 (1H, дд, J=8,9,3,6 Гц), 3,54-3,46 (5H, м), 3,41 (3H, с), 3,07 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,50 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,84-1,68 (4H, м), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-45
Figure 00000665
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=12,1 Гц), 7,47-7,41 (1H, м), 7,24-7,16 (1H, м), 7,10-7,07 (1H, м), 7,08-7,05 (1H, м), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, тд, J=8,1, 2,4 Гц), 6,33 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32-6,28 (1H, м), 4,68 (1H, д, J=7,3 Гц), 3,70-3,63 (1H, м), 3,59-3,45 (4H, м), 3,46-3,33 (1H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,55-2,48 (1H, м), 2,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 2,22-1,97 (2H, м), 1,88-1,69 (1H, м), 1,82-1,65 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=6,6 Гц)
7-46
Figure 00000666
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=11,9 Гц), 7,24-7,17 (1H, м), 7,11-7,06 (1H, м), 7,08-7,05 (1H, м), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, тд, J=8,3, 2,0 Гц), 6,48 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,38-6,33 (1H, м), 5,20 (1H, д, J=5,3 Гц), 3,93 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,54-3,42 (4H, м), 3,10-3,00 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,90-1,80 (2H, м), 1,82-1,65 (6H, м), 1,58-1,47 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-47
Figure 00000667
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,85-7,78 (1H, м), 7,27-7,17 (2H, м), 7,10-7,06 (1H, м), 7,06-7,03 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, тд, J=8,1, 2,2 Гц), 6,27 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,20-6,14 (1H, м), 5,33 (1H, д, J=53,5 Гц), 4,83-4,76 (1H, м), 3,98 (1H, дд, J=20,5, 12,6 Гц), 3,70 (1H, ддд, J=32,4, 12,2,3,6 Гц), 3,52-3,39 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,90-2,70 (1H, м), 2,48 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,45-2,25 (1H, м), 2,26 (6H, с), 1,85-1,74 (2H, м), 1,76-1,65 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0507]
[Таблица 104]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-48
Figure 00000668
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,29-7,26 (2H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,30-6,26 (1H, м), 6,28 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,33 (1H, д, J=52,8 Гц), 4,83-4,76 (1H, м), 3,99 (1H, дд, J=20,1, 12,2 Гц), 3,70 (1H, ддд, J=32,4, 12,2,3,6 Гц), 3,50-3,43 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,89-2,69 (1H, м), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,45-2,28 (1H, м), 2,26 (6H, с), 1,85-1,73 (2H, м), 1,75-1,64 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-49
Figure 00000669
 MS масса/заряд (M+H): 554,4
7-50
Figure 00000670
 MS масса/заряд (M+H): 561,4
7-51
Figure 00000671
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03-8,00 (1H, м), 7,96 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=12,1 Гц), 7,25-7,16 (1H, м), 7,11-7,05 (1H, м), 7,04-7,00 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, тд, J=8,3, 2,2 Гц), 6,25-6,17 (1H, м), 6,04 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,95 (1H, дд, J=9,2, 6,6 Гц), 4,17-4,09 (2H, м), 3,58-3,37 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,81-2,70 (1H, м), 2,52-2,40 (1H, м), 2,50 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,85-1,75 (2H, м), 1,78-1,65 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-52
Figure 00000672
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,06-7,99 (1H, м), 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,25-7,20 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,37-6,30 (1H, м), 6,04 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,95 (1H, дд, J=9,2, 6,6 Гц), 4,20-4,11 (2H, м), 3,62-3,33 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,81-2,70 (1H, м), 2,50 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,50-2,40 (1H, м), 2,26 (6H, с), 1,85-1,75 (2H, м), 1,76-1,65 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0508]
[Таблица 105]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-53
Figure 00000673
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,81 (1H, д, J=13,0 Гц), 7,28-7,16 (2H, м), 7,16-7,06 (1H, м), 7,07-6,97 (1H, м), 7,06-7,02 (1H, м), 6,71-6,64 (1H, м), 6,22 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,21-6,17 (1H, м), 4,88 (1H, дд, J=9,2, 4,6 Гц), 4,07-3,80 (2H, м), 3,54-3,40 (4H, м), 3,24-3,05 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,0 Гц), 2,58-2,43 (1H, м), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,83-1,73 (2H, м), 1,76-1,65 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-54
Figure 00000674
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,25-7,21 (1H, м), 7,15-7,09 (1H, м), 7,01 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,37-6,31 (1H, м), 6,22 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,88 (1H, дд, J=9,6, 5,0 Гц), 4,10-3,80 (2H, м), 3,53-3,43 (4H, м), 3,18-3,05 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,57-2,44 (1H, м), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,83-1,73 (2H, м), 1,75-1,65 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-55
Figure 00000675
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,21 (1H, ш.с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,64 (1H, ш.с), 6,46 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,35 (1H, ш.с), 5,22 (1H, т, J=7,3 Гц), 3,80 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,51-3,41 (4H, м), 3,38 (3H, с), 3,11-3,04 (5H, м), 2,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,78-1,70 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-56
Figure 00000676
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,71 (1H, дд, J=13,5, 2,3 Гц), 7,10-7,03 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,89 (1H, т, J=9,2 Гц), 6,86 (1H, ш.с), 6,61-6,48 (2H, м), 6,42 (1H, дт, J=15,2, 1,3 Гц), 5,18 (1H, кв, J=6,8 Гц), 4,59 (2H, дт, J=47,1, 5,6 Гц), 3,87 (3H, с), 3,69 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 2,21-2,02 (2H, м), 1,79-1,69 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=6,8 Гц)
[0509]
[Таблица 106]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-57
Figure 00000677
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,51 (1H, ш.с), 6,87 (1H, дт, J=15,3, 6,0 Гц), 6,62 (1H, ш.с), 6,54 (1H, ш.с), 6,13 (1H, т, J=5,3 Гц), 6,02 (1H, д, J=15,3 Гц), 4,01 (2H, д, J= 5,3 Гц), 3,57-3,42 (4H, м), 3,06 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,51 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,25 (6H, с), 1,87-1,76 (2H, м), 1,76-1,65 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-58
Figure 00000678
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,86-7,78 (1H, м), 7,36-7,29 (1H, м), 7,25-7,16 (1H, м), 7,11-7,05 (1H, м), 7,04-7,01 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=8,1, 2,2 Гц), 6,28 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,27-6,22 (1H, м), 4,73 (1H, дд, J=8,6, 4,0 Гц), 4,23-4,16 (1H, м), 3,76 (1H, дд, J=10,6, 5,9 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,6, 4,6 Гц), 3,53-3,41 (2H, м), 3,43-3,30 (2H, м), 3,35 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,73-2,64 (1H, м), 2,47 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 2,06-1,91 (1H, м), 1,80-1,67 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-59
Figure 00000679
 MS масса/заряд (M+H): 566,4
7-60
Figure 00000680
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,36-7,31 (1H, м), 7,26-7,23 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,39-6,33 (1H, м), 6,28 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,73 (1H, дд, J=8,3, 4,3 Гц), 4,22-4,15 (1H, м), 3,76 (1H, дд, J=10,6, 5,9 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,6, 4,6 Гц), 3,52-3,41 (4H, м), 3,35 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,72-2,64 (1H, м), 2,47 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 2,02-1,92 (1H, м), 1,81-1,67 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0510]
[Таблица 107]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-61
Figure 00000681
 MS масса/заряд (M+H): 573,4
7-62
Figure 00000682
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,22 (1H, ш.с), 6,97 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,66 (1H, ш.с), 6,47 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,23 (1H, ш.с), 5,05 (1H, т, J=5,0 Гц), 4,16-3,95 (2H, м), 3,52-3,45 (4H, м), 3,14-3,10 (5H, м), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,28 (6H, с), 1,83-1,65 (5H, м), 1,00 (3H, т, J=7,8 Гц)
7-63
Figure 00000683
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,99 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,17 (1H, ш.с), 6,97 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,57 (1H, ш.с), 6,51 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,24 (1H, ш.с), 4,86 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,47-4,38 (1H, м), 3,52-3,45 (4H, м), 3,23 (3H, с), 3,13-3,08 (2H, м), 2,47 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,28 (6H, с), 1,82-1,59 (5H, м), 1,21 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,2 Гц)
7-64
Figure 00000684
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,18 (1H, ш.с), 6,97 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,86 (1H, ш.с), 6,43 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,26 (1H, ш.с), 4,02 (2H, с), 3,52-3,39 (6H, м), 3,11 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,28 (6H, с), 1,81-1,63 (6H, м), 1,00 (3H, т, J=7,2 Гц), 0,93 (3H, т, J=7,2 Гц)
7-65
Figure 00000685
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,23 (1H, ш.с), 6,97 (2H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,44 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,27 (1H, ш.с), 4,03 (2H, с), 3,54-3,40 (4H, м), 3,28 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,10 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 2,13-1,90 (1H, м), 1,81-1,66 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,93 (6H, д, J=6,6 Гц)
[0511]
[Таблица 108]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-66
Figure 00000686
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,85-7,78 (1H, м), 7,36-7,30 (1H, м), 7,24-7,17 (1H, м), 7,11-7,05 (1H, м), 7,08-7,05 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, тд, J=8,3, 2,4 Гц), 6,28 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,24-6,17 (1H, м), 4,76 (1H, дд, J=8,3, 5,0 Гц), 4,70-4,64 (1H, м), 3,77 (1H, дд, J=10,6, 5,0 Гц), 3,56 (1H, дд, J=10,6, 5,0 Гц), 3,55-3,37 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,72-2,63 (1H, м), 2,47 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,28-2,22 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,03-1,92 (1H, м), 1,82-1,63 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-67
Figure 00000687
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,84-7,78 (1H, м), 7,74-7,69 (1H, м), 7,26-7,16 (1H, м), 7,15-7,11 (1H, м), 7,15-7,09 (1H, м), 6,97 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,71-6,63 (1H, м), 6,26 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,04-5,98 (1H, м), 5,62-5,55 (1H, м), 4,79 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,53-4,46 (1H, м), 3,77-3,67 (2H, м), 3,52-3,42 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,50 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,45-2,38 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,18-2,09 (1H, м), 1,85-1,76 (2H, м), 1,74-1,65 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-68
Figure 00000688
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,36-7,28 (1H, м), 7,31-7,23 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,34-6,28 (1H, м), 6,29 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,76 (1H, дд, J=8,3, 5,0 Гц), 4,70-4,64 (1H, м), 3,77 (1H, дд, J=10,9, 5,6 Гц), 3,57 (1H, дд, J=10,6, 4,6 Гц), 3,51-3,41 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,72-2,63 (1H, м), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,28-2,21 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,04-1,94 (1H, м), 1,80-1,66 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0512]
[Таблица 109]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-69
Figure 00000689
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,78 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,76-7,69 (1H, м), 7,56 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,41-7,38 (1H, м), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,27 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,14-6,08 (1H, м), 5,60-5,54 (1H, м), 4,79 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,53-4,47 (1H, м), 3,79-3,66 (2H, м), 3,51-3,42 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,50 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,46-2,37 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,20-2,09 (1H, м), 1,86-1,76 (2H, м), 1,75-1,63 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
7-70
Figure 00000690
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,26 (1H, ш.с), 6,97 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,86 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,29 (1H, ш.с), 4,02 (2H, с), 3,52-3,40 (6H, м), 3,11 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,47 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,27 (6H, с), 1,81-1,56 (6H, м), 1,39-1,26 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,94 (3H, т, J=7,5 Гц)
7-71
Figure 00000691
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,34 (1H, ш.с), 6,97 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,87 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,29 (1H, ш.с), 4,02 (2H, с), 3,52-3,41 (6H, м), 3,10 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,47 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,27 (6H, с), 1,79-1,58 (6H, м), 1,37-1,23 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,90 (3H, т, J=7,5 Гц)
7-72
Figure 00000692
 MS масса/заряд (M+H): 526,4
7-73
Figure 00000693
 MS масса/заряд (M+H): 538,4
[0513]
[Таблица 110]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-74
Figure 00000694
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,84-7,78 (1H, м), 7,76-7,70 (1H, м), 7,26-7,16 (1H, м), 7,20-7,15 (1H, м), 7,19-7,13 (1H, м), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,71-6,64 (1H, м), 6,27 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,12-6,06 (1H, м), 5,67-5,60 (1H, м), 4,80 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,53-4,47 (1H, м), 3,79-3,67 (2H, м), 3,53-3,45 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,08 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,49 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,46-2,38 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,20-2,09 (1H, м), 1,88-1,73 (2H, м)
7-75
Figure 00000695
 MS масса/заряд (M+H): 533,4
7-76
Figure 00000696
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,39 (1H, с), 7,99 (1H, с), 7,95 (1H, с), 7,67-7,59 (2H, м), 7,35 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,23 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,52-6,49 (1H, м), 6,34 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,69 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,73-3,66 (1H, м), 3,58-3,42 (3H, м), 3,12-3,08 (5H, м), 2,49-2,31 (3H, м), 2,26 (6H, с), 2,21-1,85 (3H, м), 1,78-1,73 (2H, м)
7-77
Figure 00000697
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,85-7,79 (1H, м), 7,45 (1H, ш.с), 7,20 (1H, дд, J=7,9, 6,6 Гц), 7,11 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,00-6,92 (2H, м), 6,70-6,65 (1H, дт, J=8,1, 1,8 Гц), 6,39-6,30 (2H, м), 4,69 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,71-3,64 (1H, м), 3,59-3,37 (3H, м), 3,11-3,09 (5H, м), 2,55-2,43 (4H, м), 2,27 (6H, с), 1,88-1,71 (4H, м)
7-78
Figure 00000698
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,22 (1H, с), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,59-6,49 (2H, м), 6,43 (2H, д, J=15,2 Гц), 6,18 (1H, с), 5,20 (1H, кв, J=7,2 Гц), 3,56-3,32 (4H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,28 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,86-1,66 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0514]
[Таблица 111]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-79
Figure 00000699
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,21 (1H, с), 7,41 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,97 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,57 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,34 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,18 (1H, с), 4,69 (1H, дд, J=6,6,3,3 Гц), 3,75-3,34 (6H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,55-2,50 (1H, м), 2,46 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,28 (3H, с), 2,27 (6H, с), 2,22-1,96 (2H, м), 1,92-1,61 (6H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
7-80
Figure 00000700
 MS масса/заряд (M+H): 526,5
7-81
Figure 00000701
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (1H, с), 7,63-7,56 (2H, м), 7,44-7,38 (1H, м), 7,24-7,21 (1H, м), 7,03-6,96 (2H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,27 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,17-6,12 (1H, м), 5,34 (1H, д, J=52,8 Гц), 4,84-4,77 (1H, м), 3,98 (1H, дд, J=20,1, 12,2 Гц), 3,73 (1H, ддд, J=32,4, 12,2,3,6 Гц), 3,51-3,41 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,04 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,87-2,67 (1H, м), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,42-2,29 (1H, м), 2,26 (6H, с), 1,83-1,72 (2H, м)
7-82
Figure 00000702
 MS масса/заряд (M+H): 538,5
7-83
Figure 00000703
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (1H, с), 7,62-7,55 (2H, м), 7,37-7,32 (1H, м), 7,04-6,96 (2H, м), 7,04-6,99 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,28 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,27-6,20 (1H, м), 4,74 (1H, дд, J=8,3, 5,0 Гц), 4,23-4,16 (1H, м), 3,76 (1H, дд, J=10,6, 5,0 Гц), 3,58 (1H, дд, J=10,9, 5,0 Гц), 3,49-3,40 (2H, м), 3,35 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,06 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,72-2,64 (1H, м), 2,46 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 2,02-1,93 (1H, м), 1,82-1,73 (2H, м)
[0515]
[Таблица 112]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-84
Figure 00000704
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,90 (1H, с), 7,80-7,74 (1H, м), 7,65-7,57 (2H, м), 7,52-7,49 (1H, м), 7,04-6,95 (2H, м), 7,01-6,95 (1H, м), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,27 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,09-6,05 (1H, м), 4,79 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,52-4,47 (1H, м), 3,79-3,66 (2H, м), 3,54-3,44 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,04 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,49 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,41-2,37 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,20-2,10 (1H, м), 1,87-1,74 (2H, м)
7-85
Figure 00000705
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,92 (1H, с), 7,62-7,55 (2H, м), 7,32-7,24 (1H, м), 7,15-7,11 (1H, м), 7,05-6,95 (2H, м), 6,97-6,89 (1H, м), 6,30 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,29-6,24 (1H, м), 4,77 (1H, дд, J=7,9, 4,6 Гц), 4,71-4,65 (1H, м), 3,77 (1H, дд, J=10,6, 4,6 Гц), 3,57 (1H, дд, J=10,9, 4,6 Гц), 3,50-3,40 (2H, м), 3,12 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,06 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,76-2,66 (1H, м), 2,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,36-2,33 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,04-1,93 (1H, м), 1,80-1,73 (2H, м)
7-86
Figure 00000706
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,06-7,99 (1H, м), 7,94 (1H, с), 7,62-7,55 (2H, м), 7,13-7,10 (1H, м), 7,00 (2H, дд, J=8,6, 8,6 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,29-6,20 (1H, м), 6,04 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,95 (1H, дд, J=9,2, 6,6 Гц), 4,19-4,11 (2H, м), 3,59-3,39 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,06 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,81-2,70 (1H, м), 2,49 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,48-2,40 (1H, м), 2,26 (6H, с), 1,84-1,75 (2H, м)
7-87
Figure 00000707
 MS масса/заряд (M+H): 533,5
[0516]
[Таблица 113]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-88
Figure 00000708
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,79 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,73 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,73 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,47 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,41-6,28 (1H, м), 4,06 (2H, с), 3,55-3,41 (2H, м), 3,22 (3H, с), 3,12-3,07 (5H, м), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,80-1,72 (2H, м)
7-89
Figure 00000709
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (1H, с), 7,63-7,55 (2H, м), 7,30 (1H, ш.с), 7,02-6,89 (3H, м), 6,73 (1H, ш.с), 6,46 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,17-6,14 (1H, м), 4,05 (2H, с), 3,54-3,41 (2H, м), 3,20 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,05 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,80-1,71 (2H, м)
7-90
Figure 00000710
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,82 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,74 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,33 (1H, ш.с), 5,94 (1H, д, J=15,0 Гц), 4,21 (2H, с), 3,55-3,44 (4H, м), 3,35 (3H, ш.с), 3,05 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,47 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,25 (6H, с), 1,78-1,66 (2H, м), 1,02 (3H, т, J=7,5 Гц)
7-91
Figure 00000711
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,81 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,73 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,37 (1H, ш.с), 5,98 (1H, д, J=15,0 Гц), 4,22 (2H, с), 3,46-3,27 (7H, м), 3,08 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,28-2,22 (8H, м), 1,87-1,83 (2H, м), 1,74-1,67 (2H, м), 1,0 (3H, т, J=7,5 Гц)
7-92
Figure 00000712
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (1H, с), 7,62-7,55 (2H, м), 7,13-7,07 (1H, м), 7,03-6,95 (2H, м), 6,97-6,92 (1H, м), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,31-6,25 (1H, м), 6,31 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,59-4,53 (1H, м), 3,84 (1H, дд, J=9,9, 7,3 Гц), 3,51-3,43 (2H, м), 3,16-3,05 (1H, м), 3,08 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,05 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 2,24-2,18 (2H, м), 2,20-2,08 (1H, м), 1,81-1,71 (2H, м), 1,11 (3H, д, J=5,9 Гц)
[0517]
[Таблица 114]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
7-93
Figure 00000713
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,94 (1H, с), 7,61-7,54 (2H, м), 7,14-7,09 (1H, м), 7,05-6,97 (2H, м), 7,03-6,98 (1H, м), 6,88-6,85 (1H, м), 6,22-6,17 (1H, м), 6,21 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,89 (1H, дд, J=9,6, 5,0 Гц), 4,09-3,80 (2H, м), 3,52-3,45 (2H, м), 3,23-3,06 (1H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,06 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,58-2,44 (1H, м), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,81-1,73 (2H, м)
7-94
Figure 00000714
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,85-7,79 (1H, м), 7,47-7,41 (1H, м), 7,25-7,17 (1H, м), 7,11-7,05 (1H, м), 7,01-6,96 (1H, м), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,71-6,62 (1H, м), 6,36-6,29 (1H, м), 6,33 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,68 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,70-3,63 (1H, м), 3,59-3,45 (4H, м), 3,44-3,35 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,54-2,49 (1H, м), 2,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 2,17-1,95 (2H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,85-1,66 (4H, м), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
7-95
Figure 00000715
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,82 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,67 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,75 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,17 (1H, д, J=11,0 Гц), 5,95 (1H, д, J=15,0 Гц), 5,77 (1H, дт, J=11,0, 6,0 Гц), 5,59 (1H, ш.с), 3,92-3,85 (2H, м), 3,50-3,39 (4H, м), 3,14-3,00 (5H, м), 2,48-2,38 (2H, м), 2,26 (6H, с), 1,75-1,64 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,5 Гц)
7-96
Figure 00000716
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,82 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,68 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,72 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,16 (1H, д, J=11,0 Гц), 5,96 (1H, д, J=15,0 Гц), 5,79 (1H, дт, J=11,0, 6,0 Гц), 5,66 (1H, ш.с), 3,90-3,88 (2H, м), 3,46-3,39 (2H, м), 3,32-3,28 (2H, м), 3,07 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,00 (3H, ш.с), 2,27 (6H, с), 2,22-2,18 (2H, м), 1,84-1,80 (2H, м), 1,72-1,65 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,5 Гц)
[0518]
[Пример 38]
(1)
[Формула 203]
Figure 00000717
К N-Boc-N-метил-L-аланину (2,03 г), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (3,81 г) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (2,70 г) добавляли N,N-диметилформамид (20 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,2 мл) и 3-этиниланилин (1,17 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 80 до 50% гексана в этилацетате) с получением (S)-трет-бутил (1-((3-этинилфенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (G1, 626 мг) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,04-9,86 (1H, м), 7,79 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,32 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,15 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,70-4,30 (1H, м), 4,18 (1H, с), 2,85 (3H, с), 1,46-1,26 (12H, м)
[0519]
(2)
[Формула 204]
Figure 00000718
К N2-(3-фторфенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамину (F2, 186 мг), дихлориду бис(трифенилфосфин)палладия(II) (35 мг) и йодиду меди(I) (19 мг) добавляли N,N-диметилформамид (5 мл), триэтиламин (348 мкл), и (S)-трет-бутил (1-((3-этинилфенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (G1, 166 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 20 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 80 до 35% гексана в этилацетате) с получением маслянистого (S)-трет-бутил (1-((3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (G2, 265 мг).
MS масса/заряд (M+H): 547,2
[0520]
(3)
[Формула 205]
Figure 00000719
К раствору (S)-трет-бутил (1-((3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (G2, 265 мг) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли 4,0 моль/л раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (4 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смешанного растворителя, состоящего из этилацетата и метанола, с получением (S)-N-(3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-(метиламино)пропанамида (G3, 105 мг).
MS масса/заряд (M+H): 447,2
[0521]
(4)
[Формула 206]
Figure 00000720
К (S)-N-(3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-(метиламино)пропанамиду (G3, 67 мг), гидрохлориду 4-диметиламино кротоновой кислоты (50 мг) и гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (58 мг), N,N-диметилформамид (1,5 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (105 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 13 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 94% этилацетата в метаноле). Полученное твердое вещество промывали водой, и затем сушили при пониженном давлении с получением (S,E)-4-(диметиламино)-N-(1-((3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида (8-1, 50 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,84 (1H, с), 8,12 (1H, с), 7,82 (1H, дт, J=12,1, 2,1 Гц), 7,74 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,32-7,18 (4H, м), 7,11 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,00 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,70 (1H, тд, J=8,3, 2,2 Гц), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,62 (1H, ш.с), 5,30 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,56-3,48 (2H, м), 3,12 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,03 (3H, с), 2,28 (6H, с), 1,76-1,72 (2H, м), 1,44 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0522]
(5)
Промежуточные соединения, начиная с (G52) по (G54) получали тем же способом, как и в Примере 38, (1) с использованием 4-пентиноевой кислоты.
[Таблица 115]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
G52
Figure 00000721
 -
G53
Figure 00000722
 -
G54
Figure 00000723
 -
[0523]
(6)
[Формула 207]
Figure 00000724
К 2-амино-6-этинилпиридину (G55, 203 мг), синтезированному в соответствии со способом, описанным в WO2012/052451A1, N-Boc-N-метил-L-аланину (524 мг) и гексафторфосфату O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (1,31 г) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,2 мл) и N,N-диметилформамид (4,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 45°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали на льду, и затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением трет-бутил (1-((6-этинилпиридин-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (G56, 180 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 304,3
[0524]
[Пример 39]
(1)
[Формула 208]
Figure 00000725
К раствору N-Boc-глицина (129 мг) в тетрагидрофуране (3,5 мл) добавляли изобутил хлороформат (97 мкл) и N-метилморфолин (81 мкл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 4-иодбензол-1,2-диамин (200 мг), синтезированый в соответствии со способом, описанным в WO2010/065668A1, при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем добавляли уксусную кислоту (3,5 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 80 до 0% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((6-иод-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)карбамата (G4, 216 мг).
MS масса/заряд (M+H): 374,0
[0525]
(2)
[Формула 209]
Figure 00000726
К суспензии трет-бутил ((6-иод-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)карбамата (G4, 216 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (40 мг) и йодида меди(I) (22 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли триэтиламин (243 мкл) и триметилсилилацетилен (96 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 70 до 0% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((6-((триметилсилил)этинил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)карбамата (G5, 82 мг).
MS масса/заряд (M+H): 344,1
[0526]
(3)
[Формула 210]
Figure 00000727
К трет-бутил ((6-((триметилсилил)этинил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)карбамату (G5, 82 мг) и карбонату калия (99 мг) добавляли метанол (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 80 до 30% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((6-этинил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)карбамата (G6, 62 мг).
MS масса/заряд (M+H): 272,1
[0527]
(4)
[Формула 211]
Figure 00000728
К раствору 4-пентинaла (631 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в US4877779A1, и трет-бутил (2-амино-2-метилпропил)карбамату (328 мг) в метиленхлориде (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (921 мг) и уксусную кислоту (99 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 80% этилацетата в метаноле) с получением трет-бутил (2-метил-2-((4-пентин-1-ил)амино)пропил)карбамата (G7, 172 мг).
MS масса/заряд (M+H): 255,5
[0528]
(5)
[Формула 212]
Figure 00000729
К суспензии трет-бутил (2-амино-2-метилпропил)карбамата (1,98 г) и безводного сульфата натрия (3,00 г) в толуоле (5 мл) добавляли бензальдегид (1,07 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 11 часов при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении с получением (E)-трет-бутил (2-(бензилиденамино)-2-метилпропил)карбамата (G8).
MS масса/заряд (M+H): 277,3
[0529]
(6)
[Формула 213]
Figure 00000730
К раствору (E)-трет-бутил (2-(бензилиденамино)-2-метилпропил)карбамата (G8) полученного выше в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли иодметан (1,96 мл) и гидрид натрия(60% масс., 1,26 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли иодметан (1,00 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением (E)-трет-бутил (2-(бензилиденамино)-2-метилпропил)(метил)карбамата (G9, 3,17 г).
[0530]
(7)
[Формула 214]
Figure 00000731
К раствору (E)-трет-бутил (2-(бензилиденамино)-2-метилпропил)(метил)карбамата (G9, 3,17 г) в тетрагидрофуран (25 мл), добавляли 5% водный раствор лимонной кислоты (25 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой и экстракт объединяли, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 0% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (2-амино-2-метилпропил)(метил)карбамата (G10, 506 мг).
MS масса/заряд (M+H): 203,2
[0531]
(8)
[Формула 215]
Figure 00000732
К суспензии 4-((5-иод-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (F25, 289 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (53 мг) и йодида меди(I) (28 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли триэтиламин (322 мкл), 4-пентин-1-ол (304 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (88 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, и нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 90 до 0% гексана в этилацетате) с получением 4-((5-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (G11, 195 мг).
MS масса/заряд (M+H): 336,3
[0532]
(9)
[Формула 216]
Figure 00000733
К раствору 4-((5-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (G11, 124 мг) в метиленхлориде (4 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-он (313 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 10% водный раствор тиосульфата натрия. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 4-((5-(5-оксо-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (G12, 300 мг).
MS масса/заряд (M+H): 334,3
[0533]
(10)
[Формула 217]
Figure 00000734
К раствору 4-((5-(5-оксо-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (G12, 300 мг) и трет-бутил (2-амино-2-метилпропил)(метил)карбамата (G10, 112 мг) в метиленхлориде (4 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (195 мг) и уксусную кислоту (21 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 80% этилацетата в метаноле) с получением трет-бутил (2-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-метилпропил)(метил)карбамата (G13, 80 мг).
MS масса/заряд (M+H): 520,5
[0534]
(11)
[Формула 218]
Figure 00000735
К раствору 4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (1,69 г), синтезированному в соответствии со способом, описанным в Journal of the American Chemical Society, 1942, вып. 64, стр.1672, в тетрагидрофуране (20 мл) и трет-бутаноле (80 мл) добавляли дифенилфосфонил азид (2,32 мл) и триэтиламин (1,51 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Органический слой отделяли, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 0% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамата (G14, 1,38 г).
MS масса/заряд (M+H): 227,2
[0535]
(12)
[Формула 219]
Figure 00000736
К суспензии трет-бутил (4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамата (G14, 210 мг) и хлорида кобальта(II) (241 мг) в метаноле (9 мл) добавляли боргидрид натрия (175 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли хлорид кобальта(II) (241 мг) и боргидрид натрия (175 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамата (G15, 195 мг).
[0536]
(13)
[Формула 220]
Figure 00000737
К суспензии трет-бутил (4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамата (G15, 195 мг) и карбоната натрия (449 мг) в ацетоне (5 мл) и воде (2 мл) добавляли бензилоксикарбонил хлорид (241 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Органический слой отделяли, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 0% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (4-(((бензилоксикарбонил)амино)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамата (G16, 141 мг).
MS масса/заряд (M+H): 365,3
[0537]
(14)
[Формула 221]
Figure 00000738
К раствору трет-бутил (4-(((бензилоксикарбонил)амино)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамата (G16, 141 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и затем к остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением бензил ((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)карбамата (G17, 106 мг).
MS масса/заряд (M+H): 265,2
[0538]
(15)
[Формула 222]
Figure 00000739
К раствору бензил ((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)карбамата (G17, 106 мг) и 4-пентинaла (34 мг) в метиленхлориде (4 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (205 мг) и уксусную кислоту (22 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100-0% гексана в этилацетате) с получением бензил ((4-((4-пентин-1-ил)амино)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)карбамата (G18, 74 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,38-7,30 (5H, м), 5,10 (2H, с), 3,73-3,64 (4H, м), 3,22 (2H, д), 2,59 (2H, дт), 2,31 (2H, дт), 2,17 (1H, д), 1,69-1,45 (6H, м)
[0539]
(16)
[Формула 223]
Figure 00000740
К раствору метил 2-циано-4-метокси-2-(2-метоксиэтил)бутаноата (1,13 г), синтезированного в соответствии со способом, описанным в European Journal of Organic Chemistry, 2005, вып. 20, стр.,4313-4321, в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия (20 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли гексан и трет-бутилметиловый эфир. Водный слой разделяли, и добавляли этилацетат и 1,0 моль/л водный раствор соляной кислоты. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 2-циано-4-метокси-2-(2-метоксиэтил)масляной кислоты (G19, 957 мг).
[0540]
(17)
[Формула 224]
Figure 00000741
К раствору 2-циано-4-метокси-2-(2-метоксиэтил)масляной кислоты (G19, 957 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) и трет-бутаноле (32 мл) добавляли дифенилфосфонил азид (1,63 мл) и триэтиламин (1,00 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли этилацетат и насыщенным водный раствор хлорида натрия. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 0% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (3-циано-1,5-диметоксипентан-3-ил)карбамата (G20, 519 мг).
MS масса/заряд (M+H): 273,3
[0541]
(18)
[Формула 225]
Figure 00000742
К суспензии трет-бутил (3-циано-1,5-диметоксипентан-3-ил)карбамата (G20, 192 мг) и хлорида кобальта(II) (183 мг) в метаноле (7 мл) добавляли боргидрид натрия (134 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (3-(аминометил)-1,5-диметоксипентан-3-ил)карбамата (G21, 275 мг).
[0542]
(19)
[Формула 226]
Figure 00000743
К суспензии трет-бутил (3-(аминометил)-1,5-диметоксипентан-3-ил)карбамата (G21, 275 мг) и натрий гидрогенкарбоната (400 мг) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (4 мл) добавляли 9-флуоренилметил сукцинимидил карбонат (261 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Органический слой отделяли, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100-30% гексана в этилацетате) с получением (9H-флюорен-9-ил)метил трет-бутил (4-метокси-2-(2-метоксиэтил)бутан-1,2-диил)дикарбамата (G22, 269 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,77 (2H, д), 7,60 (2H, д), 7,40 (2H, т), 7,31 (2H, т), 4,41-4,35 (2H, м), 4,24 (1H, т), 3,52-3,42 (4H, м), 3,33-3,29 (4H, м), 2,17 (6H, с), 1,43 (9H, с)
[0543]
(20)
[Формула 227]
Figure 00000744
К раствору (9H-флюорен-9-ил)метил трет-бутил (4-метокси-2-(2-метоксиэтил)бутан-1,2-диил)дикарбамата (G22, 269 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и затем к остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением (9H-флюорен-9-ил)метил (2-амино-4-метокси-2-(2-метоксиэтил)бутил)карбамата (G23, 186 мг).
MS масса/заряд (M+H): 399,4
[0544]
(21)
[Формула 228]
Figure 00000745
К раствору (9H-флюорен-9-ил)метил (2-амино-4-метокси-2-(2-метоксиэтил)бутил)карбамата (G23, 186 мг) и 4-пентинaла (42 мг) в метиленхлориде (5 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (247 мг) и уксусную кислоту (26 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 60 до 0% гексана в этилацетате) с получением (9H-флюорен-9-ил)метил (4-метокси-2-(2-метоксиэтил)-2-((4-пентин-1-ил)амино)бутил)карбамата (G24, 102 мг).
MS масса/заряд (M+H): 465,4
[0545]
(22)
[Формула 229]
Figure 00000746
Получали раствор (S)-4-((5-((3-(2-(метиламино)пропанамидо)фенил)этинил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (G25, 47 мг), синтезированный тем же способом, как и в Примере 38, с (1) по (3) в смеси уксусной кислоты (2,5 мл) и метанола (80 мл), и проводили гидрирование при комнатной температуре и при скорости потока 1 мл/минуту в реакторе для гидрогенизации, проточного типа, с установленным картриджем из 10% палладия на угле. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением (S)-4-((5-(3-(2-(метиламино)пропанамидо)фенэтил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (G26, 38 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 476,2
[0546]
(23)
[Формула 230]
Figure 00000747
К раствору 3-этиниланилина (100 мг) и N-Boc-2-аминоацетальдегида (407 мг) в этилацетате (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) добавляли уксусную кислоту (2 капли) и триацетоксиборгидрид натрия (543 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляли N-Boc-2-аминоацетальдегид (200 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (200 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетата. Органический слой отделяли, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, 75% гексана/25% этилацетата) с получением трет-бутил (2-((3-этинилфенил)амино)этил)карбамата (G27).
MS масса/заряд (M+H): 261,1
[0547]
(24)
[Формула 231]
Figure 00000748
Тем же способом, как и в Примере 36, (11) получали 5-иод-N4-пропил-N2-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиримидин-2,4-диамин (G28) с использованием 2-хлор-5-иод-N-пропилпиримидин-4-амина (F1).
[0548]
(25)
Промежуточные соединения, начиная с (G29) по (G37) и промежуточные соединения, начиная с (G57) по (G64) получали тем же способом, как в Примере 38, (2).
[0549]
[Таблица 116]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
G29
Figure 00000749
 MS масса/заряд (M+H): 572,3
G30
Figure 00000750
 -
G31
Figure 00000751
 -
G32
Figure 00000752
 MS масса/заряд (M+H): 530,2
G33
Figure 00000753
 MS масса/заряд (M+H): 558,3
G34
Figure 00000754
 -
G35
Figure 00000755
 -
G36
Figure 00000756
 -
G37
Figure 00000757
 -
G57
Figure 00000758
 MS масса/заряд (M-H): 523,4
[0550]
[Таблица 117]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
G58
Figure 00000759
 MS масса/заряд (M+H): 534,4
G59
Figure 00000760
 MS масса/заряд (M+H): 527,2
G60
Figure 00000761
 -
G61
Figure 00000762
 -
G62
Figure 00000763
 MS масса/заряд (M+H): 548,4
G63
Figure 00000764
 MS масса/заряд (M+H): 499,4
G64
Figure 00000765
 MS масса/заряд (M+H): 506,4
[0551]
(26)
Промежуточные соединения, начиная с (G38) по (G47), Промежуточные соединения, начиная с (G65) по (G72) и промежуточные соединения, начиная с (G74) получали тем же способом, как в Примере 38, (3).
[0552]
[Таблица 118]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
G38
Figure 00000766
 MS масса/заряд (M+H): 472,2
G39
Figure 00000767
 -
G40
Figure 00000768
 -
G41
Figure 00000769
 -
G42
Figure 00000770
 -
G43
Figure 00000771
 -
G44
Figure 00000772
 -
G45
Figure 00000773
 -
G46
Figure 00000774
 -
G47
Figure 00000775
 -
[0553]
[Таблица 119]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
G65
Figure 00000776
 MS масса/заряд (M+H): 425,3
G66
Figure 00000777
 MS масса/заряд (M+H): 434,4
G67
Figure 00000778
 MS масса/заряд (M+H): 427,3
G68
Figure 00000779
 MS масса/заряд (M+H): 453,3
G69
Figure 00000780
 MS масса/заряд (M+H): 455,3
G70
Figure 00000781
 MS масса/заряд (M+H): 448,3
G71
Figure 00000782
 MS масса/заряд (M+H): 399,3
G72
Figure 00000783
 MS масса/заряд (M+H): 406,3
G74
Figure 00000784
 MS масса/заряд (M+H): 405,3
[0554]
(27)
[Формула 232]
Figure 00000785
Тем же способом, как и в Примере 38, (2) получали 5-((5-амино-2-фторфенил)этинил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамин (G48) с использованием N2-(3-фторфенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (F2).
[0555]
(28)
[Формула 233]
Figure 00000786
Тем же способом, как и в Примере 1, (5) получали (S)-трет-бутил (1-((4-фтор-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (G49) с использованием 5-((5-амино-2-фторфенил)этинил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамин (G48).
[0556]
(29)
[Формула 234]
Figure 00000787
Тем же способом, как и в Примере 38, (3) получали (S)-N-(4-фтор-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-(метиламино)пропанамид (G50) с использованием (S)-трет-бутил (1-((4-фтор-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (G49).
[0557]
(30)
[Формула 235]
Figure 00000788
Тем же способом, как и в Примере 36, (4) или Примере 38, (22) получали (S)-N-(4-фтор-3-(2-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этил)фенил)-2-(метиламино)пропанамид (G51) с использованием (S)-N-(4-фтор-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-(метиламино)пропанамида (G50).
[0558]
[Пример 40]
(1)
Тем же способом, как в Примере 1, (7), Примере 1, (8) или Примере 35, (7), получали соединения, начиная с (8-2) по (8-23).
[0559]
[Таблица 120]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
8-2
Figure 00000789
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,03 (1H, с), 7,83 (4H, с), 7,79 (1H, ш.с), 7,51-7,47 (1H, м), 7,34-7,29 (2H, м), 6,84-6,76 (1H, м), 6,64 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,51 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,21-3,12 (5H, м), 2,28 (6H, с), 1,74-1,69 (2H, м), 1,48 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
8-3
Figure 00000790
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,05 (1H, с), 7,84-7,80 (1H, м), 7,84 (4H, с), 7,50-7,48 (1H, м), 7,34-7,31 (2H, м), 6,37-6,27 (2H, м), 5,72 (1H, дд, J=9,9, 5,0 Гц), 4,10 (2H, с), 3,52 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,75-1,71 (2H, м), 1,02 (3H, т, J=7,6 Гц)
8-4
Figure 00000791
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,03 (1H, с), 7,83 (4H, с), 7,60 (2H, дд, J=9,2, 2,6 Гц), 7,50-7,47 (2H, м), 6,86-6,76 (1H, м), 6,20 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,09 (2H, с), 3,52 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,15 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,28 (6H, с), 1,75-1,70 (2H, м), 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц)
8-5
Figure 00000792
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,03 (1H, с), 7,83 (4H, с), 7,10 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,84-6,63 (4H, м), 6,08 (1H, д, J=15,2 Гц), 3,53-3,46 (4H, м), 3,37-3,22 (2H, м), 3,14-3,09 (2H, м), 2,25 (6H, с), 1,75-1,70 (2H, м), 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц)
8-6
Figure 00000793
 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 8,41 (2H, дд, J=4,6, 2,0 Гц), 7,86 (1H, с), 7,76 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,33-7,20 (4H, м), 6,87-6,66 (1H, м), 6,59 (1H, д, J=13,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,64 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,44 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,19-3,12 (5H, м), 2,96 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,28 (6H, с), 1,72-1,59 (2H, м), 1,47 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц)
8-7
Figure 00000794
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,86 (1H, с), 8,12 (1H, с), 7,81 (1H, дт, J=11,7, 2,1 Гц), 7,70 (1H, дд, J=5,9, 2,6 Гц), 7,47-7,39 (1H, м), 7,26-6,96 (5H, м), 6,71 (1H, тд, J=8,1, 2,4 Гц), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,75 (1H, т, J=4,6 Гц), 5,26 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,58-3,47 (2H, м), 3,13 (2H, д, J=6,3 Гц), 3,03 (3H, с), 2,29 (6H, с), 1,79-1,68 (2H, м), 1,44 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0560]
[Таблица 121]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
8-8
Figure 00000795
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,74 (1H, с), 7,80 (1H, дт, J=11,9, 2,0 Гц), 7,69 (1H, с), 7,45 (1H, дд, J=6,6, 2,6 Гц), 7,32-7,08 (4H, м), 7,05-6,93 (2H, м), 6,65 (1H, тд, J=8,6, 2,0 Гц), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,26 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,95-4,85 (1H, м), 3,53-3,44 (2H, м), 3,14-3,08 (2H, м), 3,02 (3H, с), 2,84-2,76 (2H, м), 2,61-2,53 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,75-1,64 (2H, м), 1,42 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц)
8-9
Figure 00000796
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,06 (1H, с), 7,84 (4H, с), 7,54-7,31 (3H, м), 6,90-6,78 (1H, м), 6,23-6,14 (1H, м), 4,70 (2H, с), 3,54 (2H, т), 3,17-3,13 (2H, м), 2,29 (6H, с), 1,74 (2H, дт), 1,03 (3H, т)
8-10
Figure 00000797
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 7,90 (1H, с), 7,82-7,80 (4H, ш.с), 6,76 (1H, дт), 6,14 (1H, дт), 3,47 (2H, т), 3,32-3,28 (2H, т), 3,09 (2H, дд), 2,73 (2H, т), 2,57 (2H, т), 2,15 (6H, с), 1,81-1,61 (4H, м), 1,16 (6H, с), 1,00 (3H, т)
8-11
Figure 00000798
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 7,90 (1H, с), 7,90 (2H, д), 7,58 (2H, д), 6,81-6,69 (1H, м), 6,60 (1H, д), 3,50-3,42 (4H, м), 3,16-3,12 (2H, м), 2,80-2,71, (2H, м), 2,61-2,53 (2H, м), 2,26 (6H, с), 2,24 (3H, с), 1,81-1,61 (4H, м), 1,13 (6H, с), 0,98 (3H, т)
8-12
Figure 00000799
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,90 (1H, с), 7,80-7,80 (4H, ш.с), 7,77 (1H, дт), 6,16 (1H, д), 3,85-3,55 (8H, м), 3,36-3,32 (2H, м), 3,12 (2H, д), 2,66-2,58 (2H, т), 2,26 (6H, с), 1,80-1,48 (8H, м), 1,00 (3H, т)
8-13
Figure 00000800
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,90 (1H, с), 7,80-7,80 (4H, ш.с), 7,77 (1H, дт), 6,16 (1H, д), 3,62-3,52 (8H, м), 3,34 (6H, с)3,36-3,32 (2H, м), 3,12 (2H, д), 2,66-2,58 (2H, т), 2,26 (6H, с), 1,80-1,48 (8H, м), 1,00 (3H, т)
[0561]
[Таблица 122]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
8-14
Figure 00000801
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 7,90 (1H, с), 7,81-7,77 (4H, м), 7,37-7,34 (2H, м), 7,20 (1H, т, J=7,6 Гц), 6,93 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,85-6,75 (1H, м), 6,59 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,45 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,15 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,10 (3H, с), 2,86-2,83 (2H, м), 2,68 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,71-1,66 (2H, м), 1,43 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
8-15
Figure 00000802
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (1H, с), 7,86-7,74 (2H, м), 7,29-7,14 (2H, м), 7,12-7,05 (1H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=8,1, 2,4 Гц), 6,33-6,25 (1H, м), 6,24-6,14 (1H, м), 4,43-4,31 (1H, м), 3,66-3,40 (5H, м), 3,30-3,18 (1H, м), 3,09 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,74 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,47 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 2,07-1,88 (4H, м), 1,80-1,64 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=7,6 Гц)
8-16
Figure 00000803
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,07 (1H, с), 7,93 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,29-7,22 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,3, 5,9 Гц), 6,53-6,42 (2H, м), 3,46 (2H, дд, J=14,5, 5,9 Гц), 3,41 (2H, с), 3,20 (3H, с), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,69 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,37 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,28 (6H, с), 1,81-1,68 (2H, м), 1,46 (6H, с), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
8-17
Figure 00000804
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,82 (1H, дт, J=12,1, 2,0 Гц), 7,31-7,23 (1H, м), 7,20 (1H, дт, J=8,3, 6,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 6,0 Гц), 6,67 (1H, дт, J=8,3, 2,0 Гц), 6,46 (1H, дт, J=15,2, 1,7 Гц), 6,35 (1H, т, J=6,3 Гц), 3,47 (2H, дд, J=14,9, 6,3 Гц), 3,41 (2H, с), 3,19 (3H, с), 3,10 (2H, дд, J=6,0, 1,7 Гц), 2,69 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,36 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,80-1,65 (2H, м), 1,45 (6H, с), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0562]
[Таблица 123]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
8-18
Figure 00000805
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,87-8,83 (1H, м), 8,21 (1H, с), 8,16 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,90 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,69 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,59 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,41-7,37 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,04 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,51-6,41 (1H, м), 6,14-6,11 (1H, м), 5,40 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,13 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,04 (3H, с), 2,94-2,83 (1H, м), 2,28 (6H, с), 1,44 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,99-0,88 (2H, м), 0,78-0,68 (2H, м)
8-19
Figure 00000806
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,83 (1H, с), 8,19 (1H, с), 8,16 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,78 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,32 (1H, с), 7,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,03 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,51-6,41 (1H, м), 6,09-5,97 (1H, м), 5,40 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,59-3,47 (2H, м), 3,12 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,04 (3H, с), 2,28 (6H, с), 1,83-1,64 (2H, м), 1,44 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,6 Гц)
8-20
Figure 00000807
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,78 (1H, с), 8,18 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,81 (1H, дт, J=11,7, 2,3 Гц), 7,68 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,29-7,18 (3H, м), 7,11 (1H, дд, J=7,9, 2,3 Гц), 7,03 (1H, дт, J=15,3, 5,9 Гц), 6,71 (1H, дт, J=8,3, 2,3 Гц), 6,51-6,39 (1H, м), 5,98-5,87 (1H, м), 5,48-5,33 (1H, м), 3,61-3,45 (2H, м), 3,12 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,04 (3H, с), 2,28 (6H, с), 1,83-1,67 (2H, м), 1,44 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,6 Гц)
8-21
Figure 00000808
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (1H, с), 7,86-7,76 (1H, м), 7,31-7,15 (2H, м), 7,14-7,06 (1H, м), 6,95-6,77 (2H, м), 6,67 (1H, дт, J=8,3, 2,0 Гц), 6,40 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,31-6,22 (1H, м), 3,66-3,56 (2H, м), 3,53-3,42 (4H, м), 3,13-3,03 (5H, м), 2,72 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,44 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,81-1,66 (2H, м), 1,02 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0563]
[Таблица 124]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
8-22
Figure 00000809
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,94 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,61-7,47 (3H, м), 6,97-6,81 (2H, м), 6,48-6,34 (2H, м), 3,66-3,57 (2H, м), 3,53-3,40 (4H, м), 3,14-3,04 (5H, м), 2,72 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,45 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,81-1,64 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=7,6 Гц)
8-23
Figure 00000810
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,94 (1H, с), 8,12 (1H, с), 7,84-7,79 (1H, м), 7,73 (1H, с), 7,45 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,32-7,13 (5H, м), 7,00 (1H, дт, J=15,3, 5,7 Гц), 6,73-6,68 (1H, м), 6,48 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,59 (1H, ш.с), 4,17 (2H, с), 3,26 (3H, с), 3,16-3, 12 (5H, м), 2,28 (6H, с)
[0564]
[Пример 41]
(1)
[Формула 236]
Figure 00000811
К раствору 2,4-дихлор-5-иодпиримидина (5,00 г), синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO2008/155140A1, в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,49 мл) и пирролидин (1,65 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л водный раствор соляной кислоты. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, и затем сушили при пониженном давлении с получением 2-хлор-5-иод-4-(пирролидин-1-ил)пиримидина (H1, 4,49 г).
MS масса/заряд (M+H): 310,1
[0565]
(2)
[Формула 237]
Figure 00000812
К суспензии дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (1,02 г) и йодида меди(I) (558 мг) в N,N-диметилформамиде (90 мл) добавляли триэтиламин (10,2 мл), 2-хлор-5-иод-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин (H1, 4,49 г) и N-(4-пентинил)фталимид (4,65 г) при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, затем сушили при пониженном давлении, и очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом, а затем сушили при пониженном давлении с получением 2-(5-(2-хлор-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (H2, 3,66 г).
MS масса/заряд (M+H): 395,2
[0566]
(3)
[Формула 238]
Figure 00000813
К раствору трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (835 мг) и 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена (1,06 г) в 1,4-диоксане (125 мл) добавляли 2-(5-(2-хлор-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (H2, 3,60 г), 4-аминобензонитрил (2,69 г) и карбонат цезия (8,90 г) при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали при 90°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли этилацетат. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку, добавляли воду. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, и промывали водой с получением 4-((5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (H3).
MS масса/заряд (M+H): 477,3
[0567]
(4)
[Формула 239]
Figure 00000814
К раствору 4-((5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (H3), полученному выше, в тетрагидрофуране (80 мл) и этанола (80 мл) добавляли гидразин моногидрата (16 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли этилацетат. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации, а затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 98 до 85% этилацетата в метаноле) с получением 4-((5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (H4, 2,64 г).
MS масса/заряд (M+H): 347,3
[0568]
(5)
[Формула 240]
Figure 00000815
К раствору 4-((5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (H4, 2,64 г), N-Boc-N-метил-L-аланина (3,10 г), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,92 г) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (2,06 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,98 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 30 до 5% гексана в этилацетате). Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем из этилацетата и гексана, а затем сушили при пониженном давлении с получением (S)-трет-бутил (1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (H5, 2,39 г) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 532,5
[0569]
(6)
[Формула 241]
Figure 00000816
К раствору (S)-трет-бутил (1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (H5, 2,39 г) в 1,4-диоксане (40 мл), добавляли при комнатной температуре 4,0 моль/л раствор соляной кислоты в 1,4-диоксан (20 мл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом, и затем сушили при пониженном давлении с получением (S)-N-(5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-2-(метиламино)пропанамид (H6) дигидрохлорид (2,36 г) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M-H): 430,4
[0570]
(7)
[Формула 242]
Figure 00000817
К раствору дигидрохлорида (S)-N-(5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-2-(метиламино)пропанамида (H6) (252 мг) и гидрохлориду 4-диметиламино кротоновой кислоты (331 мг) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли N-метилморфолин (660 мкл) и изобутил хлороформат при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 капля), и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 90% этилацетата в метаноле). Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем из этилацетата и гексана, и затем сушили при пониженном давлении с получением (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида (9-1, 132 мг) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03 (1H, с), 7,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,57 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,84 (4H, ш.с), 3,42-3,26 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,40 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 2,00-1,94 (4H, м), 1,78-1,72 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=6,6 Гц)
[0571]
[Пример 42]
(1)
[Формула 243]
Figure 00000818
Тем же способом, как и в Примере 41 получали, метил 4-((5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-(метил(пропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензоат (H7), с использованием N-метил-пропиламин и метил 4-аминобензоат.
MS масса/заряд (M+H): 512,4
[0572]
(2)
[Формула 244]
Figure 00000819
К раствору метил 4-((5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-(метил(пропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензоата (H7, 634 мг) в тетрагидрофуране (6,2 мл) добавляли 2,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия (3,1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли 1,0 моль/л водный раствор соляной кислоты до тех пор, пока смесь не стала кислой. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении с получением 2-((5-(2-((4-карбоксифенил)амино)-4-(метил(пропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбамоил)-бензойной кислоты (H8, 526 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 516,4
[0573]
(3)
[Формула 245]
Figure 00000820
К раствору 2-((5-(2-((4-карбоксифенил)амино)-4-(метил(пропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбамоил)-бензойной кислоты (H8, 200 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (297 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (210 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (541 мкл) и циклопропиламин (215 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, и сушили при пониженном давлении с получением белого твердого вещеста (218 мг).
К раствору белого твердого вещества (218 мг), полученному выше, в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли этилацетат. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации, и затем добавляли воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 88% этилацетата в метаноле) с получением 4-((5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-4-(метил(пропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-N-циклопропилбензамида (H9, 112 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 407,4
[0574]
(4)
[Формула 246]
Figure 00000821
Тем же способом, как и в Примере 42, (3) получали 4-((5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-4-(метил(пропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-N-метил,бензамид (H10) с использованием метиламина.
[0575]
(5)
Промежуточные соединения, начиная с (H11) по (H14) получали тем же способом, как и в Примере 41, (1) с использованием 2,4-дихлор-5-иодпиримидина.
[0576]
[Таблица 125]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
H11
Figure 00000822
 -
H12
Figure 00000823
 -
H13
Figure 00000824
 -
H14
Figure 00000825
 -
[0577]
(6)
Промежуточные соединения, начиная с (H15) по (H23) и промежуточное соединение (H125) получали тем же способом, как в Примере 41, (2).
[0578]
[Таблица 126]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
H15
Figure 00000826
 -
H16
Figure 00000827
 MS масса/заряд (M+H): 397,1
H17
Figure 00000828
 -
H18
Figure 00000829
 -
H19
Figure 00000830
 -
H20
Figure 00000831
 MS масса/заряд (M+H): 413,3
H21
Figure 00000832
 -
H22
Figure 00000833
 -
H23
Figure 00000834
 -
H125
Figure 00000835
 MS масса/заряд (M+H): 355,2
[0579]
(7)
Промежуточные соединения, начиная с (H25) по (H47) и промежуточные соединения, начиная с (H126) по (H130) получали тем же способом, как в Примере 41, (3).
[0580]
[Таблица 127]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
H25
Figure 00000836
 -
H26
Figure 00000837
 -
H27
Figure 00000838
 MS масса/заряд (M+H): 472,2
H28
Figure 00000839
 -
H29
Figure 00000840
 -
H30
Figure 00000841
 -
H31
Figure 00000842
 -
H32
Figure 00000843
 -
[0581]
Figure 00000844
[0582]
Figure 00000845
[0583]
[Таблица 130]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
H128
Figure 00000846
 -
H129
Figure 00000847
 MS масса/заряд (M+H): 443,3
H130
Figure 00000848
 MS масса/заряд (M+H): 462,3
[0584]
(8)
Промежуточные соединения, начиная с (H48) по (H70) и промежуточные соединения, начиная с (H131) по (H135) получали тем же способом, как в Примере 41, (4).
[0585]
Figure 00000849
[0586]
Figure 00000850
[0587]
Figure 00000851
[0588]
[Таблица 134]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
H133
Figure 00000852
 -
H134
Figure 00000853
 MS масса/заряд (M+H): 313,3
H135
Figure 00000854
 MS масса/заряд (M+H): 332,3
[0589]
(9)
Промежуточные соединения, начиная с (H71) по (H97) и промежуточные соединения, начиная с (H136) по (H146) получали тем же способом, как в Примере 41, (5).
[0590]
[Таблица 135]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
H71
Figure 00000855
 -
H72
Figure 00000856
 -
H73
Figure 00000857
 MS масса/заряд (M+H): 527,3
H74
Figure 00000858
 MS масса/заряд (M+H): 552,4
H75
Figure 00000859
 MS масса/заряд (M+H): 550,4
H76
Figure 00000860
 MS масса/заряд (M+H): 592,5
H77
Figure 00000861
 MS масса/заряд (M+H): 566,5
H78
Figure 00000862
 -
H79
Figure 00000863
 -
H80
Figure 00000864
 -
H81
Figure 00000865
 -
[0591]
Figure 00000866
[0592]
Figure 00000867
[0593]
[Таблица 138]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
H140
Figure 00000868
 -
H141
Figure 00000869
 MS масса/заряд (M+H): 538,5
H142
Figure 00000870
 MS масса/заряд (M+H): 554,4
H143
Figure 00000871
 MS масса/заряд (M+H): 556,4
H144
Figure 00000872
 MS масса/заряд (M+H): 512,4
H145
Figure 00000873
 MS масса/заряд (M+H): 498,4
H146
Figure 00000874
 MS масса/заряд (M+H): 517,4
[0594]
(10)
Промежуточные соединения, начиная с (H98) по (H124) и промежуточные соединения, начиная с (H147) по (H157) получали тем же способом, как в Примере 41, (6).
[0595]
[Таблица 139]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
H98
Figure 00000875
 -
H99
Figure 00000876
 -
H100
Figure 00000877
 MS масса/заряд (M+H): 427,3
H101
Figure 00000878
 MS масса/заряд (M+H): 452,4
H102
Figure 00000879
 MS масса/заряд (M+H): 450,4
H103
Figure 00000880
 MS масса/заряд (M+H): 492,5
H104
Figure 00000881
 -
H105
Figure 00000882
 -
[0596]
Figure 00000883
[0597]
Figure 00000884
[0598]
[Таблица 142]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
H148
Figure 00000885
 -
H149
Figure 00000886
 -
H150
Figure 00000887
 -
H151
Figure 00000888
 -
H152
Figure 00000889
 MS масса/заряд (M+H): 438,3
H153
Figure 00000890
 MS масса/заряд (M+H): 454,4
H154
Figure 00000891
 -
H155
Figure 00000892
 MS масса/заряд (M+H): 412,4
H156
Figure 00000893
 -
H157
Figure 00000894
 MS масса/заряд (M+H): 417,4
[0599]
[Пример 43]
Соединения, начиная с (9-2) по (9-40) получали тем же способом, как в Примере 41.
[0600]
[Таблица 143]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
9-2
Figure 00000895
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,16 (1H, ш.с), 8,12 (1H, с), 7,63 (1H, с), 7,60 (1H, ш.с), 7,41-7,35 (1H, м), 7,25 (1H, ш.с), 7,02-6,89 (1H, м), 6,67 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,99-3,93 (4H, м), 3,83-3,76 (4H, м), 3,48-3,23 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,80-1,71 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц)
9-3
Figure 00000896
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,22 (1H, с), 8,14 (1H, с), 8,02 (1H, с), 7,74-7,19 (3H, м), 6,93-6,85 (2H, м), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,20 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,74 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,39-3,35 (2H, м), 3,29 (3H, с), 3,12-3,10 (2H, м), 3,02 (3H, с), 2,42 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,77-1,67 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,93 (3H, т, J=7,6 Гц)
9-4
Figure 00000897
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,16 (1H, ш.с), 8,13 (1H, с), 7,59 (1H, дд, J=7,6, 1,7 Гц), 7,40-7,26 (4H, м), 6,64-6,33 (2H, м), 5,79 (1H, дд, J=10,2, 1,7 Гц), 5,16 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,99-3,93 (4H, м), 3,83-3,76 (4H, м), 3,44-3,24 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,9 Гц), 1,81-1,72 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц)
9-5
Figure 00000898
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03 (1H, с), 7,76-7,68 (1H, м), 7,24-7,16 (2H, м), 7,07 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,98-6,88 (1H, м), 6,67 (1H, дт, J=8,3, 2,0 Гц), 6,58 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,70 (2H, м), 3,42-3,32 (2H, м), 3,30 (3H, с), 3,12-3,06 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,42 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,80-1,64 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц)
9-6
Figure 00000899
 MS масса/заряд (M+H): 563,5
9-7
Figure 00000900
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,02 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,70 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,0, 6,1 Гц), 6,57 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,18 (1H, д, J=7,3 Гц), 3,84 (4H, с), 3,42-3,28 (2H, м), 3,09 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,40 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 2,00-1,92 (4H, м), 1,75 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц)
[0601]
[Таблица 144]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
9-8
Figure 00000901
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03 (1H, с), 7,70 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,64 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,61 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,0, 6,1 Гц), 6,64 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,38-6,32 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,70 (2H, м), 3,42-3,30 (2H, м), 3,28 (3H, с), 3,09 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,94-2,84 (1H, м), 2,42 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,26 (6H, с), 1,82-1,64 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,93 (3H, т, J=7,6 Гц), 0,88-0,82 (2H, м), 0,64-0,58 (2H, м)
9-9
Figure 00000902
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,04 (1H, с), 7,71 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,64 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,16 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,0, 5,9 Гц), 6,53 (1H, ш.с), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,12-6,04 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,79-3,70 (2H, м), 3,42-3,32 (2H, м), 3,29 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,01 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,98 (3H, с), 2,46-2,38 (2H, м), 2,26 (6H, с), 1,80-1,68 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,94 (3H, т, J=7,3 Гц)
9-10
Figure 00000903
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,50 (1H, с), 8,03 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,55 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,17 (1H, д, J=5,3 Гц), 6,97-6,88 (2H, м), 6,42 (1H, д, J=15 Гц), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,75-3,65 (2H, м), 3,39-3,32 (2H, м), 3,30 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,02 (3H, с), 2,42 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,84-1,62 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,94 (3H, т, J=7,6 Гц)
9-11
Figure 00000904
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,15 (1H, с), 8,01 (1H, д, 5,9 Гц), 7,83 (1H, с), 7,47 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=4,6, 2,6 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, т, J=5,3 Гц), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,05-3,96 (4H, м), 3,83-3,79 (4H, м), 3,45-3,23 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, 7,3 Гц), 2,25 (6H, с), 1,83-1,69 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц)
9-12
Figure 00000905
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,26 (1H, с), 8,06-7,94 (2H, м), 7,60 (1H, с), 7,23-7,14 (1H, м), 7,01-6,81 (2H, м), 6,43 (1H, д, 15,2 Гц), 5,27-5,13 (1H, м), 4,05-3,62 (4H, м), 3,46-3,26 (2H, м), 3,19-3,07 (2H, м), 3,02 (3H, с), 2,51-2,36 (2H, м), 2,30 (6H, с), 2,00 (4H, ш.с), 1,86-1,64 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц)
[0602]
[Таблица 145]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
9-13
Figure 00000906
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,99 (1H, с), 7,97 (2H, т, J=3,0 Гц), 7,69 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=5,3 Гц), 6,96-6,89 (2H, м), 6,59 (1H, т, J=5,3 Гц), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,23 (1H, кв, J=7,2 Гц), 3,60-3,38 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,03 (3H, с), 2,53-2,37 (2H, м), 2,26 (6H, с), 1,83-1,61 (4H, м), 1,38 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
9-14
Figure 00000907
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,57 (1H, с), 8,12 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,14 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,93 (1H, дт, 15,2, 5,9 Гц), 6,80 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,43 (1H, д, 15,0 Гц), 6,40 (1H, с), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,81-3,72 (2H, м), 3,43-3,24 (2H, м), 3,15-3,03 (3H, м), 3,01 (3H, с), 2,69-2,55 (1H, м), 2,41 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,26 (6H, с), 1,83-1,64 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,00-0,88 (5H, м), 0,76-0,71 (2H, м)
9-15
Figure 00000908
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,30 (1H, с), 8,02-7,95 (3H, м), 7,17-7,10 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,70 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,51 (1H, с), 6,44 (1H, дт, J=15,2, 1,7 Гц), 5,20 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,44 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,02 (3H, с), 2,92-2,81 (1H, м), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,78-1,69 (2H, м), 1,38 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,96-0,90 (2H, м), 0,79-0,74 (2H, м)
9-16
Figure 00000909
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,24 (1H, с), 8,01-7,96 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,18 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,81-6,65 (2H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,20 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,65 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,54 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,35 (3H, с), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,02 (3H, с), 2,49-2,40 (2H, м), 2,27 (6H, с), 2,01-1,97 (2H, м), 1,80-1,71 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,3 Гц)
[0603]
[Таблица 146]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
9-17
Figure 00000910
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,60 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,30 (1H, с), 7,16-7,09 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,89-6,80 (1H, м), 6,61-6,51 (1H, м), 6,48-6,37 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,61 (2H, дт, J=47,3, 5,6 Гц), 3,73 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,53-3,40 (2H, м), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,52-2,37 (2H, м), 2,27 (6H, с), 2,22-2,05 (2H, м), 1,78-1,69 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц)
9-18
Figure 00000911
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,52 (1H, с), 7,98 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 7,68 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,17 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,83 (1H, т, J=6,3 Гц), 6,59 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,45 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,94 (1H, т, J=7,9 Гц), 3,54-3,42 (4H, м), 3,13-3,08 (2H, м), 3,03 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 2,06-1,95 (1H, м), 1,77-1,67 (5H, м), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,91 (3H, т, J=7,3 Гц)
9-19
Figure 00000912
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,30 (1H, с), 7,12-7,06 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,64-6,53 (1H, м), 6,47-6,36 (1H, м), 6,32-6,22 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,59-3,36 (4H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,98 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,78-1,64 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,30 (3H, с), 1,29 (3H, с), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
9-20
Figure 00000913
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,02 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,38 (1H, с), 7,12-7,04 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,61-6,51 (1H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,09 (1H, с), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,51-3,37 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,87-2,82 (1H, м), 2,27 (6H, с), 1,66 (2H, т, J=9,6 Гц), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,30 (3H, с), 1,29 (3H, с), 1,01-0,88 (2H, м), 0,77-0,67 (2H, м)
[0604]
[Таблица 147]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
9-21
Figure 00000914
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,37 (1H, дт, J=11,7, 2,3 Гц), 8,34-8,31 (1H, м), 8,07 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,98 (1H, с), 7,52 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,64-6,55 (1H, м), 6,46-6,37 (1H, м), 6,24-6,15 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,57-3,35 (4H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,98 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,79-1,61 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,30 (3H, с), 1,29 (3H, с), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
9-22
Figure 00000915
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,67 (1H, дт, J=11,9, 2,3 Гц), 8,35 (1H, с), 8,07 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,00 (1H, с), 7,60 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,62-6,51 (1H, м), 6,48-6,38 (2H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,91-2,80 (1H, м), 2,42 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,78-1,69 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,95-0,89 (2H, м), 0,79-0,72 (2H, м)
9-23
Figure 00000916
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,48 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 8,05 (1H, с), 7,76 (1H, с), 7,70 (1H, кв, J=8,3 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,57-6,51 (1H, м), 6,49 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 6,46-6,37 (1H, м), 6,34 (1H, с), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,93-2,81 (1H, м), 2,42 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,78-1,68 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,90-0,84 (2H, м), 0,77-0,72 (2H, м)
9-24
Figure 00000917
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,02 (1H, с), 7,60 (1H, с), 7,53 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,57-6,48 (1H, м), 6,46-6,38 (1H, м), 6,35 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,24 (1H, с), 5,18 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,87 (3H, с), 3,42 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,94-2,83 (1H, м), 2,42 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,78-1,69 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,90-0,84 (2H, м), 0,77-0,70 (2H, м)
[0605]
[Таблица 148]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
9-25
Figure 00000918
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,11 (1H, дд, J=12,6, 2,0 Гц), 7,97 (1H, с), 7,62 (1H, с), 7,46 (1H, дд, J=8,6, 7,3 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,63-6,49 (2H, м), 6,48-6,38 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,56-3,39 (4H, м), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 1,81-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,0 Гц)
9-26
Figure 00000919
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,62-6,52 (1H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,22-6,10 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,53-3,39 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,78-1,62 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,30 (3H, с), 1,29 (3H, с), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
9-27
Figure 00000920
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, с), 7,88 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,33 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,59-6,50 (1H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,00 (1H, с), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,55-3,32 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,90-2,79 (1H, м), 2,27 (6H, с), 1,66 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,30 (3H, с), 1,29 (3H, с), 0,94-0,84 (2H, м), 0,74-0,69 (2H, м)
9-28
Figure 00000921
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,86 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,28-7,14 (2H, м), 7,05 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,73 (1H, дд, J=7,6, 2,0 Гц), 6,57-6,48 (1H, м), 6,53 (1H, т, J=74,3 Гц), 6,48-6,37 (1H, м), 6,27-6,18 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,51 (2H, кв, J=6,3 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,84-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0606]
[Таблица 149]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
9-29
Figure 00000922
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,57 (1H, дд, J=7,9, 2,0 Гц), 7,09-6,86 (4H, м), 6,60-6,49 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,21-6,08 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,90 (3H, с), 3,50 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,79-1,62 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц)
9-30
Figure 00000923
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,01 (1H, с), 7,01-6,88 (1H, м), 6,84-6,70 (1H, м), 6,69-6,58 (1H, м), 6,57-6,33 (2H, м), 5,27-5,15 (1H, м), 3,97-3,86 (1H, м), 3,80-3,61 (2H, м), 3,59-3,36 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,02 (3H, с), 2,52-2,41 (2H, м), 2,40 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,91-1,66 (4H, м), 1,37 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,6 Гц)
9-31
Figure 00000924
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (2H, ш.с), 7,41-7,13 (2H, м), 7,11-6,88 (2H, м), 6,70-6,51 (2H, м), 6,42 (1H, д, J=14,5 Гц), 5,19 (1H, ш.с), 3,93 (3H, с), 3,79-3,61 (2H, м), 3,61-3,51 (2H, м), 3,51-3,39 (2H, м), 3,36 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 2,14-1,67 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,6 Гц)
9-32
Figure 00000925
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,99 (2H, ш.с), 7,23-7,09 (1H, м), 7,09-6,86 (2H, м), 6,48-6,36 (1H, м), 6,36-6,18 (2H, м), 5,54 (1H, ш.с), 4,90-4,42 (1H, м), 3,92 (3H, с), 3,86-3,43 (8H, м), 3,36 (3H, с), 3,11 (2H, ш.с), 2,52 (2H, ш.с), 2,26 (6H, с), 2,22-1,51 (8H, м)
9-33
Figure 00000926
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (2H, ш.с), 7,31-7,13 (2H, м), 7,13-6,87 (3H, м), 6,60 (1H, ш.с), 6,33 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,68 (1H, ш.с), 3,93 (3H, с), 3,77-3,45 (10H, м), 3,36 (3H, с), 3,12 (2H, ш.с), 2,49 (2H, ш.с), 2,27 (6H, с), 2,10-1,50 (6H, м)
[0607]
[Таблица 150]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
9-34
Figure 00000927
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03-7,93 (2H, м), 7,14-6,96 (3H, м), 6,95-6,82 (1H, м), 6,63-6,40 (1H, м), 6,36-6,12 (2H, м), 5,47-5,18 (1H, м), 4,88-4,51 (1H, м), 3,93 (3H, с), 3,81-3,41 (8H, м), 3,36 (3H, с), 3,13-3,05 (2H, м), 2,48 (2H, т, J=5,3 Гц), 2,28 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,03-1,90 (2H, м), 1,84-1,70 (2H, м), 1,68-1,56 (2H, м)
9-35
Figure 00000928
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (2H, д, J=5,3 Гц), 7,54-7,41 (1H, м), 7,41-7,24 (1H, м), 7,21-7,06 (1H, м), 7,06-6,86 (2H, м), 6,52-6,09 (2H, м), 4,69 (1H, ш.с), 3,92 (3H, с), 3,83-3,28 (6H, м), 3,11 (2H, с), 2,49 (2H, ш.с), 2,27 (6H, с), 2,18-1,51 (8H, м), 1,00 (3H, т, J=5,9 Гц)
9-36
Figure 00000929
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,06-7,93 (2H, м), 7,85 (1H, ш.с), 7,43-7,27 (2H, м), 7,11-6,88 (2H, м), 6,27 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,04 (1H, с), 5,68 (1H, с), 4,79 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,51 (1H, ш.с), 3,92 (3H, с), 3,84-3,66 (2H, м), 3,59-3,38 (4H, м), 3,12 (2H, ш.с), 2,50 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,92-1,59 (6H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
9-37
Figure 00000930
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,99 (2H, с), 7,42-7,23 (2H, м), 7,19-6,84 (2H, м), 6,50-6,12 (2H, м), 5,48-5,16 (1H, м), 4,92-4,50 (1H, м), 3,93 (3H, с), 3,90-3,36 (5H, м), 3,21-2,89 (4H, м), 2,48 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,28 (3H, с), 2,23 (3H, с), 1,95-1,51 (6H, м), 1,02 (3H, т, J=6,9 Гц)
9-38
Figure 00000931
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00-7,96 (2H, м), 7,35-7,25 (2H, м), 7,06-6,89 (2H, м), 6,66 (1H, ш.с), 6,47 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,22 (1H, ш.с), 4,04 (2H, с), 3,92 (3H, с), 3,59-3,40 (4H, м), 3,20 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,93-1,64 (4H, м), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0608]
[Таблица 151]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
9-39
Figure 00000932
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,96 (1H, с), 7,43 (1H, с), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,02 (1H, дд, J=5,9, 2,0 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,63 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,45-6,40 (2H, м), 5,19 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,93 (3H, с), 3,48-3,40 (2H, м), 3,15-3,08 (5H, м), 3,00 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 1,78-1,70 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=6,8 Гц)
9-40
Figure 00000933
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,33 (1H, ш.с), 6,97-6,92 (2H, м), 6,66-6,53 (2H, м), 6,45-6,40 (2H, м), 5,28-5,11 (1H, м), 3,67-3,53 (1H, м), 3,53-3,37 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,68 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,88-1,53 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0609]
[Пример 44]
(1)
[Формула 247]
Figure 00000934
К раствору бензилового спирта (10,4 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли трет-бутоксикалий (6,2 г) в атмосфере азота при охлаждении на льду, и смесь перемешивали в течение 40 минут при нагревании с обратным холодильником (Реакционная смесь A).
К раствору 2,4-дихлор-5-иодпиримидина (13,7 г), синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO2008/155140A1, в N,N-диметилформамиде (100 мл) по каплям добавляли упомянутую выше Реакционную смесь A при температуре ниже 10°C, и смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении на льду. К реакционной смеси добавляли воду (800 мл). Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, и затем перекристаллизовывали из ацетонитрила, и сушили при пониженном давлении с получением 4-(бензилокси)-2-хлор-5-иодпиримидина (J1, 10,3 г) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 347,0
[0610]
(2)
[Формула 248]
Figure 00000935
К раствору 4-(бензилокси)-2-хлор-5-иодпиримидина (J1, 158 мг) в N-метилпирролидоне (2,5 мл) добавляли 3-фторанилин (66 мкл) и (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (159 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, и затем перемешивали при 80°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 4-(бензилокси)-N-(3-фторфенил)-5-иодпиримидин-2-амина (J2, 60 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 422,0
[0611]
(3)
[Формула 249]
Figure 00000936
К раствору 4-(бензилокси)-N-(3-фторфенил)-5-иодпиримидин-2-амина (J2, 60 мг) и N-(4-пентинил)фталимида (76 мг) в N,N-диметилформамиде (500 мкл) добавляли триэтиламин (98 мкл), йодид меди(I) (14 мг) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (10 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 2-(5-(4-(бензилокси)-2-((3-фторфенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (J3, 69 мг) в виде бледно-зеленого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 507,2
[0612]
(4)
[Формула 250]
Figure 00000937
К 2-(5-(4-(бензилокси)-2-((3-фторфенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диону (J3, 69 мг) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи при той же температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и затем к смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали простым диизопропиловым эфиром, а затем сушили при пониженном давлении с получением 2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-гидроксипиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (J4, 62 мг) в виде бледно-розового твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 417,1
[0613]
(5)
[Формула 251]
Figure 00000938
К 2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-гидроксипиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диону (J4, 36 мг) добавляли оксихлорид фосфора (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали на лед, а затем к смеси добавляли этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали простым диизопропиловым эфиром, а затем сушили при пониженном давлении с получением 2-(5-(4-хлор-2-((3-фторфенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (J5, 21 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 435,1
[0614]
(6)
[Формула 252]
Figure 00000939
К раствору 2-(5-(4-хлор-2-((3-фторфенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (J5, 124 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли триэтиламин (119 мкл) и 3-метоксипропиламин (88 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи при 50°C в закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (J6, 90 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 488,2
[0615]
(7)
[Формула 253]
Figure 00000940
К раствору 2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (J6, 90 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) и этаноле (0,5 мл) добавляли моногидрат гидразина (100 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации, а затем в реакционную смесь добавляли 1,0 моль/л водный раствор соляной кислоты до тех пор, пока смесь не стала кислой. Водный слой разделяли, добавляли 3,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия до тех пор, пока смесь не стала основной, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-N2-(3-фторфенил)-N4-(3-метоксипропил)пиримидин-2,4-диамина (J7, 55 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 358,2
[0616]
(8)
[Формула 254]
Figure 00000941
К раствору 5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-N2-(3-фторфенил)-N4-(3-метоксипропил)пиримидин-2,4-диамину (J7, 55 мг), N-Boc-N-метил-L-аланину (63 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (59 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (42 мг) в N,N-диметилформамиде (700 мкл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (108 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением (S)-трет-бутил (1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (J8, 84 мг).
MS масса/заряд (M+H): 543,1
[0617]
(9)
[Формула 255]
Figure 00000942
К (S)-трет-бутил (1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамату (J8, 81 мг), добавляли 4,0 моль/л раствора соляной кислоты в 1,4-диоксане (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали простым диизопропиловым эфиром, а затем сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (S)-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-2-(метиламино)пропанамида (J9) (55 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 443,3
[0618]
(10)
[Формула 256]
Figure 00000943
К раствору гидрохлорида 4-диметиламино кротоновой кислоты (61 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) добавляли N-метилморфолин (135 мкл) и изобутил хлороформат (40 мкл) при охлаждении на льду, затем добавляли дигидрохлорид (S)-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-2-(метиламино)пропанамида (J9) (55 мг), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 капли), и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем с получением (S,E)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида (10-1, 45 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,79 (1H, дт, J=12,1, 2,1 Гц), 7,26-7,15 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=8,1, 2,1 Гц), 7,05 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=8,1, 2,1 Гц), 6,60-6,50 (1H, м), 6,50-6,36 (2H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,64 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,53 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,35 (3H, с), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 2,01-1,93 (2H, м), 1,80-1,71 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц)
[0619]
[Пример 45]
(1)
[Формула 257]
Figure 00000944
К раствору 4-(бензилокси)-2-хлор-5-иодпиримидина (J1, 2,02 г) и 4-аминобензамида (3,97 г) в N-метилпирролидоне (20 мл) добавляли (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (6,76 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение 9 часов. Реакционную смесь охлаждали на льду, и затем выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали смешанным растворителем из этилацетат и метанола, а затем сушили при пониженном давлении с получением 4-((4-(бензилокси)-5-иодпиримидин-2-ил)амино)бензамида (J10, 3,05 г) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 447,2
[0620]
(2)
[Формула 258]
Figure 00000945
К 4-((4-(бензилокси)-5-иодпиримидин-2-ил)амино)бензамиду (J10, 2,84 г) добавляли трифторуксусную кислоту (25 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при температуре от 40 до 50°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем из простого диизопропилового эфира и хлороформа, а затем сушили при пониженном давлении с получением 4-((4-гидрокси-5-иодпиримидин-2-ил)амино)бензамида (J11, 1,35 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 357,1
[0621]
(3)
[Формула 259]
Figure 00000946
К 4-((4-гидрокси-5-иодпиримидин-2-ил)амино)бензамиду (J11, 1,35 г) добавляли оксихлорид фосфора (14 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа и 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем выливали в лед, а затем к смеси добавляли этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем из простого диизопропилового эфира и хлороформа, а затем сушили при пониженном давлении с получением 4-((4-хлор-5-иодпиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (J12, 764 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 357,0
[0622]
(4)
[Формула 260]
Figure 00000947
К раствору 4-((4-хлор-5-иодпиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (J12, 53 мг) и N-(4-пентинил)фталимида (47 мг) в N,N-диметилформамиде(1 мл) добавляли триэтиламин (103 мкл), йодид меди(I) (14 мг) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (10 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи при той же температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали хлороформом, а затем сушили при пониженном давлении с получением 4-((4-хлор-5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (J13, 44 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 442,2
[0623]
(5)
[Формула 261]
Figure 00000948
К раствору 4-((4-хлор-5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (J13, 41 мг) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 4-фторанилин (79 мкл) и триэтиламин (115 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 95°C в течение 2 часов в закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали 1,0 моль/л водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем из хлороформа и метанола, а затем сушили при пониженном давлении с получением 4-((5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-((4-фторфенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (J14, 32 мг) в виде бледно-зеленого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 517,3
[0624]
(6)
[Формула 262]
Figure 00000949
Тем же способом, как в Примере 44, с (7) по (10) получали (S,E)-N-(1--((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-((4-фторфенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид (10-2) из 4-((5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-((4-фторфенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (J14).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,26 (1H, с), 8,15 (1H, с), 7,64 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,59 (2H, дд, J=8,6, 4,6 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,45 (1H, ш.с), 7,07 (2H, т, J=8,6 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,0, 6,1 Гц), 6,67-6,57 (1H, м), 6,41 (1H, дт, J=15,0, 1,3 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,54-3,49 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,95 (3H, с), 2,54-2,43 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,81-1,68 (2H, м), 1,32 (3H, д, J=7,0 Гц)
[0625]
(7)
[Формула 263]
Figure 00000950
К раствору 4-((4-хлор-5-иодпиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (J12, 25 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (37 мкл) и 2,0 моль/л раствор метиламина в тетрагидрофуране (105 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. К реакционной смеси добавляли воду (5 мл). Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении с получением 4-((5-иод-4-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (F224, 27 мг).
[0626]
(8)
[Формула 264]
Figure 00000951
Тем же способом, как и в Примере 38, (2) получали (S)-трет-бутил (1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (J17) с использованием 4-((5-иод-4-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (F224) и (S)-трет-бутилметил(1-оксо-1-(4-пентин-1-иламино)пропан-2-ил)карбамата (U4).
MS масса/заряд (M+H): 492,4
[0627]
(9)
Промежуточные соединения, начиная с (J18) по (J23) получали тем же способом, как и в Примере 45, (7) с использованием промежуточного соединения (J12).
[0628]
[Таблица 152]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
J18
Figure 00000952
 MS масса/заряд (M+H): 366,1
J19
Figure 00000953
 MS масса/заряд (M+H): 392,1
J20
Figure 00000954
 MS масса/заряд (M+H): 406,1
J21
Figure 00000955
 MS масса/заряд (M+H): 410,1
J22
Figure 00000956
 MS масса/заряд (M+H): 396,1
J23
Figure 00000957
 MS масса/заряд (M+H): 410,1
[0629]
(10)
Промежуточные соединения, начиная с (J24) по (J29) получали тем же способом, как и в Примере 45, (8) с использованием промежуточных соединений начиная с (J18) по (J23).
[0630]
[Таблица 153]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
J24
Figure 00000958
 MS масса/заряд (M+H): 506,4
J25
Figure 00000959
 MS масса/заряд (M+H): 532,4
J26
Figure 00000960
 MS масса/заряд (M+H): 546,4
J27
Figure 00000961
 MS масса/заряд (M+H): 550,4
J28
Figure 00000962
 MS масса/заряд (M+H): 536,4
J29
Figure 00000963
 MS масса/заряд (M+H): 550,4
[0631]
(11)
Промежуточные соединения, начиная с (J30) по (J33) получали тем же способом, как и в Примере 45, с (1) по (3) с использованием 4-(бензилокси)-2-хлор-5-иодпиримидина (J1).
[0632]
[Таблица 154]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
J30
Figure 00000964
 MS масса/заряд (M+H): 385,9
J31
Figure 00000965
 MS масса/заряд (M+H): 385,9
J32
Figure 00000966
 MS масса/заряд (M+H): 444,0
J33
Figure 00000967
 MS масса/заряд (M+H): 444,0
[0633]
(12)
Промежуточные соединения, начиная с (J34) по (J39) получали тем же способом, как и в Примере 45, (8) с использованием промежуточных соединений начиная с (J30) по (J33).
[0634]
[Таблица 155]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
J34
Figure 00000968
 MS масса/заряд (M+H): 526,3
J35
Figure 00000969
 MS масса/заряд (M+H): 526,3
J36
Figure 00000970
 MS масса/заряд (M+H): 584,4
J37
Figure 00000971
 MS масса/заряд (M+H): 584,4
J38
Figure 00000972
 MS масса/заряд (M+H): 596,4
J39
Figure 00000973
 MS масса/заряд (M+H): 596,4
[0635]
(13)
Промежуточные соединения, начиная с (J40) по (J63) получали тем же способом, как и в Примере 45, (7) с использованием промежуточных соединений начиная с (J34) по (J39).
[0636]
[Таблица 156]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
J40
Figure 00000974
 MS масса/заряд (M+H): 521,4
J41
Figure 00000975
 MS масса/заряд (M+H): 535,5
J42
Figure 00000976
 MS масса/заряд (M+H): 547,5
J43
Figure 00000977
 MS масса/заряд (M+H): 579,5
J44
Figure 00000978
 MS масса/заряд (M+H): 521,5
J45
Figure 00000979
 MS масса/заряд (M+H): 535,5
J46
Figure 00000980
 MS масса/заряд (M+H): 547,5
J47
Figure 00000981
 MS масса/заряд (M+H): 579,5
J48
Figure 00000982
 MS масса/заряд (M+H): 507,4
J49
Figure 00000983
 MS масса/заряд (M+H): 521,5
[0637]
[Таблица 157]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
J50
Figure 00000984
 MS масса/заряд (M+H): 565,5
J51
Figure 00000985
 MS масса/заряд (M+H): 507,4
J52
Figure 00000986
 MS масса/заряд (M+H): 521,5
J53
Figure 00000987
 MS масса/заряд (M+H): 565,5
J54
Figure 00000988
 MS масса/заряд (M+H): 519,5
J55
Figure 00000989
 MS масса/заряд (M+H): 533,5
J56
Figure 00000990
 MS масса/заряд (M+H): 577,5
J57
Figure 00000991
 MS масса/заряд (M+H): 519,3
J58
Figure 00000992
 MS масса/заряд (M+H): 533,3
J59
Figure 00000993
 MS масса/заряд (M+H): 577,3
[0638]
[Таблица 158]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
J60
Figure 00000994
 -
J61
Figure 00000995
 -
J62
Figure 00000996
 -
J63
Figure 00000997
 -
[0639]
[Пример 46]
(1)
[Формула 265]
Figure 00000998
Тем же способом, как и в Примере 45, (5) получали 4-((5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-((3-гидроксипропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрил (J15) с использованием 4-((4-хлор-5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (J13).
MS масса/заряд (M+H): 481,3
[0640]
(2)
[Формула 266]
Figure 00000999
К суспензии 4-((5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-((3-гидроксипропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (J15, 51 мг) в метиленхлориде (1 мл), добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосульфур трифторид (188 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, последовательно промывали водой и этилацетатом, а затем сушили при пониженном давлении с получением 4-((4-(азетидин-1-ил)-5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (J16, 48 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 463,3
[0641]
[Пример 47]
Соединения, начиная с (10-3) по (10-75) получали тем же способом, как в Примере 44 и Примере 45.
[0642]
[Таблица 159]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-3
Figure 00001000
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,11 (1H, с), 7,90 (1H, с), 7,65 (1H, дт, J=11,9, 2,3 Гц), 7,54-7,50 (2H, м), 7,21-7,11 (1H, м), 7,08 (1H, с), 7,04-6,87 (4H, м), 6,65 (1H, дт, J=8,3, 2,3 Гц), 6,60-6,52 (1H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,84 (3H, с), 3,47 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,09 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,95 (3H, с), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,81-1,73 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=7,3 Гц)
10-4
Figure 00001001
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,81 (1H, дт, J=11,9, 2,0 Гц), 7,26-7,15 (2H, м), 7,12-7,05 (1H, м), 7,00-6,80 (2H, м), 6,73-6,55 (2H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,67-3,54 (2H, м), 3,51-3,35 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,46-2,39 (4H, м), 2,27 (6H, с), 2,25 (6H, с), 1,91-1,70 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,6 Гц)
10-5
Figure 00001002
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,11 (1H, с), 7,61 (1H, дт, J=11,7, 2,1 Гц), 7,27-7,18 (2H, м), 7,13-7,04 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дт, J=8,1, 2,1 Гц), 6,65-6,54 (1H, м), 6,47-6,35 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,00-3,90 (4H, м), 3,85-3,75 (4H, м), 3,43-3,23 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,27 (6H, с), 1,80-1,71 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-6
Figure 00001003
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,78 (1H, дт, J=11,9, 2,0 Гц), 7,28 (1H, с), 7,25-7,15 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,6, 2,0 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,73-6,57 (2H, м), 6,49-6,35 (2H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,75-3,68 (4H, м), 3,64 (2H, кв, J=5,9 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,13-3,07 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,67 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,59-2,49 (4H, м), 2,46 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,82-1,73 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-7
Figure 00001004
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,87 (1H, дт, J=11,9, 2,0 Гц), 7,24 (1H, с), 7,20 (1H, дт, J=8,3, 6,6 Гц), 7,04 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дт, J=8,3, 2,0 Гц), 6,62-6,51 (2H, м), 6,48-6,37 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,99 (2H, дд, J=11,6,3,6 Гц), 3,52-3,32 (6H, м), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 2,13-2,02 (1H, м), 1,80-1,66 (4H, м), 1,49-1,30 (5H, м)
[0643]
[Таблица 160]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-8
Figure 00001005
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,01 (1H, с), 7,65 (1H, дт, J=11,9, 2,3 Гц), 7,24 (1H, дт, J=8,6, 6,2 Гц), 7,18-7,08 (3H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,70 (1H, дт, J=8,6, 2,3 Гц), 6,63-6,56 (1H, м), 6,48-6,37 (1H, м), 5,21 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,93-3,81 (2H, м), 3,60-3,43 (2H, м), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,01 (3H, с), 2,82 (2H, кв, J=6,4 Гц), 2,46-2,39 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,80-1,65 (2H, м), 1,38 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-9
Figure 00001006
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,75-7,66 (1H, м), 7,23-7,16 (4H, м), 7,00-6,86 (3H, м), 6,72-6,65 (1H, м), 6,58-6,48 (2H, м), 6,42 (1H, дт, J=15,0, 1,7 Гц), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,90-3,77 (2H, м), 3,49-3,35 (2H, м), 3,23 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,11-3,07 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,41 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,75-1,67 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-10
Figure 00001007
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,02 (1H, с), 7,67 (1H, дт, J=11,7, 2,1 Гц), 7,25-7,13 (2H, м), 7,05 (1H, дд, J=7,9, 2,1 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,66 (1H, дт, J=8,1, 2,1 Гц), 6,61-6,52 (1H, м), 6,46-6,37 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,74-3,61 (4H, м), 3,45-3,25 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,42 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,27 (6H, с), 1,83-1,62 (6H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,94 (6H, т, J=7,0 Гц)
10-11
Figure 00001008
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (1H, с), 7,87 (1H, с), 7,64 (1H, дт, J=11,9, 2,3 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,27 (1H, с), 7,22-7,12 (3H, м), 7,06 (1H, дд, J=7,6, 2,3 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,73-6,56 (2H, м), 6,41 (1H, дт, J=15,2, 1,7 Гц), 5,18 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,46 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,14-3,04 (2H, м), 2,97 (3H, с), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,37 (3H, с), 2,26 (6H, с), 1,82-1,73 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц)
[0644]
[Таблица 161]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-12
Figure 00001009
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (1H, с), 7,88 (1H, с), 7,68 (1H, дт, J=11,7, 2,3 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,11 (4H, м), 7,04 (1H, дд, J=7,9, 2,3 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,66 (1H, дт, J=8,1, 2,3 Гц), 6,62-6,52 (1H, м), 6,47-6,35 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,46 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99-2,88 (4H, м), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,82-1,73 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,29 (3H, с), 1,27 (3H, с)
10-13
Figure 00001010
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60-6,51 (1H, м), 6,47-6,31 (2H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,60-3,50 (2H, м), 3,45 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 1,82-1,56 (5H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,99 (6H, д, J=7,0 Гц)
10-14
Figure 00001011
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,79 (1H, с), 7,58 (1H, с), 7,54-7,48 (2H, м), 7,17-7,11 (2H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,61-6,51 (1H, м), 6,49-6,36 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,12-4,05 (2H, м), 3,63-3,37 (4H, м), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,50-2,34 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,21-2,12 (2H, м), 1,82-1,64 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-15
Figure 00001012
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,05 (1H, с), 7,72 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,60-7,46 (3H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,66-6,55 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,70 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,47-3,24 (5H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,50-2,35 (2H, м), 2,26 (6H, с), 2,20-2,07 (1H, м), 1,84-1,69 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,93 (6H, д, J=7,0 Гц)
10-16
Figure 00001013
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,04 (1H, с), 7,70 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,50 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,0, 6,1 Гц), 6,66-6,57 (1H, м), 6,48-6,35 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,72-3,61 (4H, м), 3,46-3,22 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=6,1, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,42 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,27 (6H, с), 1,82-1,60 (6H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,94 (6H, т, J=7,6 Гц)
[0645]
[Таблица 162]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-17
Figure 00001014
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,09 (1H, с), 7,52-7,42 (2H, м), 7,12-6,88 (4H, м), 6,70-6,59 (1H, м), 6,46 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,02 (2H, с), 3,97-3,88 (4H, м), 3,83-3,74 (4H, м), 3,35 (2H, дд, J=13,2, 6,6 Гц), 3,19 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,45 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,27 (6H, с), 1,85-1,72 (2H, м)
10-18
Figure 00001015
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,60-7,50 (2H, м), 7,12 (1H, с), 7,04-6,88 (3H, м), 6,69-6,57 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,36-6,23 (1H, м), 4,03 (2H, с), 3,99 (2H, дд, J=11,2,3,3 Гц), 3,54-3,28 (6H, м), 3,20 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 2,10-1,90 (1H, м), 1,84-1,60 (4H, м), 1,47-1,26 (2H, м)
10-19
Figure 00001016
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,08 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,56-7,41 (4H, м), 7,11 (1H, с), 6,98-6,87 (5H, м), 6,73-6,59 (1H, м), 6,45 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,03 (2H, с), 3,84 (3H, с), 3,47 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,17 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,52 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,84-1,75 (2H, м)
10-20
Figure 00001017
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,39 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,10 (1H, с), 8,07 (1H, с), 7,91 (1H, дд, J=9,2, 2,6 Гц), 7,49-7,38 (2H, м), 7,03 (1H, с), 6,97-6,89 (3H, м), 6,73 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,68-6,58 (1H, м), 6,45 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,03 (2H, с), 3,96 (3H, с), 3,52 (2H, кв, J=6,2 Гц), 3,17 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,51 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,87-1,67 (2H, м)
10-21
Figure 00001018
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,58-7,52 (2H, м), 7,04-6,90 (4H, м), 6,65-6,54 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,46-6,36 (1H, м), 4,57 (2H, м), 4,03 (2H, с), 3,66 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,20 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 2,16-1,98 (2H, м), 1,80-1,67 (2H, м)
10-22
Figure 00001019
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, с), 7,52-7,46 (2H, м), 7,05-6,86 (4H, м), 6,70-6,59 (1H, м), 6,45 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,03 (2H, с), 3,69-3,61 (4H, м), 3,36 (2H, кв, J=6,8 Гц), 3,19 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,43 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,83-1,61 (6H, м), 0,91 (6H, т, J=7,3 Гц)
[0646]
[Таблица 163]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-23
Figure 00001020
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,14 (1H, с), 8,03 (1H, с), 7,71-7,63 (2H, м), 7,51-7,47 (4H, м), 7,32 (1H, с), 7,19 (2H, д, J=7,9 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,66-6,54 (1H, м), 6,47-6,35 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,55-3,42 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,96 (3H, с), 2,49 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,40 (3H, с), 2,26 (6H, с), 1,85-1,71 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-24
Figure 00001021
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,56 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,47 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,63-6,54 (1H, м), 6,51-6,37 (2H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,44 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,35 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 2,13-1,97 (1H, м), 1,80-1,67 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,99 (6H, д, J=6,6 Гц)
10-25
Figure 00001022
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,99 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,62 (1H, с), 7,56 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,65-6,54 (1H, м), 6,48-6,36 (2H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,43 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,01 (3H, с), 2,92-2,81 (1H, м), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,78-1,69 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,91-0,85 (2H, м), 0,79-0,70 (2H, м)
10-26
Figure 00001023
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,60-7,52 (2H, м), 7,15 (1H, с), 7,04-6,88 (3H, м), 6,59 (1H, ш.с), 6,46-6,34 (2H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,99 (3H, с), 3,60 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,51 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,35 (3H, с), 3,12-3,08 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,98-1,88 (2H, м), 1,80-1,71 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц)
10-27
Figure 00001024
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,94 (1H, с), 7,60-7,53 (2H, м), 7,22 (1H, с), 7,04-6,88 (3H, м), 6,69 (1H, ш.с), 6,46 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,34-6,24 (1H, м), 4,04 (2H, с), 3,59 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,51 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,35 (3H, с), 3,20 (3H, с), 3,12-3,04 (2H, м), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,98-1,88 (2H, м), 1,82-1,73 (2H, м)
[0647]
[Таблица 164]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-28
Figure 00001025
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,07 (1H, с), 7,51-7,46 (2H, м), 7,08-6,88 (4H, м), 6,55 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,98-3,90 (4H, м), 3,44-3,24 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,52-2,40 (6H, м), 2,33 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,82-1,70 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=6,6 Гц)
10-29
Figure 00001026
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,47 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,81-6,70 (1H, м), 6,64-6,52 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=15,2, 1,7 Гц), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,59 (2H, дт, J=47,3, 5,6 Гц), 3,72 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,46 (2H, кв, J=6,6 Гц), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,7 Гц), 3,00 (3H, с), 2,50-2,38 (2H, м), 2,27 (6H, с), 2,22-2,02 (2H, м), 1,78-1,69 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-30
Figure 00001027
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,37 (1H, с), 8,21 (1H, дт, J=11,2, 4,1 Гц), 7,94 (1H, с), 7,34 (1H, ш.с), 6,98-6,86 (2H, м), 6,53 (2H, ш.с), 6,42 (1H, дт, J=15,2, 1,7 Гц), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,60 (2H, кв, J=6,2 Гц), 3,54-3,39 (4H, м), 3,35 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=4,6 Гц), 2,99 (3H, с), 2,53-2,39 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,97-1,89 (2H, м), 1,83-1,71 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-31
Figure 00001028
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,37 (1H, с), 8,24-8,18 (1H, м), 7,95 (1H, с), 7,38 (1H, с), 6,99-6,86 (2H, м), 6,65 (1H, ш.с), 6,47 (2H, д, J=15,2 Гц), 4,04 (2H, с), 3,62-3,40 (6H, м), 3,35 (3H, с), 3,20 (3H, с), 3,11-3,08 (2H, м), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,96-1,88 (2H, м), 1,82-1,74 (2H, м)
10-32
Figure 00001029
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,29-8,15 (4H, м), 7,58 (1H, дт, J=11,0, 2,1 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,29-7,22 (2H, м), 6,97-6,79 (3H, м), 6,57 (1H, т, J=6,3 Гц), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,90 (1H, т, J=7,6 Гц), 3,60-3,43 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=6,3, 2,1 Гц), 2,99 (3H, с), 2,46 (2H, дт, J=6,4, 2,4 Гц), 2,27 (6H, с), 2,06-1,62 (4H, м), 0,90 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0648]
[Таблица 165]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-33
Figure 00001030
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,26 (1H, с), 8,21 (1H, т, J=7,5 Гц), 8,04 (1H, с), 7,18 (2H, ш.с), 6,99-6,88 (2H, м), 6,58 (1H, ш.с), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,19 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,26-4,12 (2H, м), 3,49 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,43-2,41 (2H, м), 2,28 (6H, с), 1,72 (2H, ш.с), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц)
10-34
Figure 00001031
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,34 (1H, с), 8,25-8,19 (1H, м), 7,96 (1H, с), 7,08 (1H, с), 6,99-6,87 (2H, м), 6,66 (1H, ш.с), 6,54 (1H, ш.с), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,66 (1H, т, J=5,6 Гц), 4,50 (1H, т, J=5,6 Гц), 3,68 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,46 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,27 (6H, с), 2,17-1,99 (2H, м), 1,75-1,68 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-35
Figure 00001032
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,27 (1H, с), 8,20 (1H, дт, J=8,8,3,5 Гц), 8,02 (1H, с), 7,32 (1H, ш.с), 7,22 (1H, ш.с), 6,98-6,88 (2H, м), 6,57 (1H, ш.с), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,90 (1H, т, J=7,6 Гц), 4,24-4,16 (2H, м), 3,50 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,11 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,99 (3H, с), 2,41 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,28 (6H, с), 2,02-1,96 (1H, м), 1,73-1,69 (3H, м), 0,90 (3H, т, J=7,3 Гц)
10-36
Figure 00001033
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,26 (1H, с), 8,19 (1H, дт, J=8,8,3,5 Гц), 8,03 (1H, с), 7,30 (1H, ш.с), 7,06 (1H, ш.с), 6,99-6,88 (2H, м), 6,63 (1H, ш.с), 6,47 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,25-4,14 (2H, м), 4,03 (2H, с), 3,50 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,20 (3H, с), 3,11 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,46 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,28 (6H, с), 1,78-1,70 (2H, м)
10-37
Figure 00001034
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,23 (1H, дт, J=8,8,3,5 Гц), 8,13 (1H, с), 8,09 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,49 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,42 (1H, с), 6,95-6,87 (3H, м), 6,77 (1H, дд, J=8,8,3,5 Гц), 6,59 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,89 (1H, т, J=7,6 Гц), 3,84 (3H, с), 3,49 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,95 (3H, с), 2,47 (2H, с), 2,27 (6H, с), 2,00-1,61 (4H, м), 0,88 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0649]
[Таблица 166]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-38
Figure 00001035
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,04 (1H, с), 7,54-7,46 (2H, м), 7,17 (1H, с), 7,04-6,87 (3H, м), 6,57 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,88-3,82 (4H, м), 3,40-3,26 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,82-1,58 (8H, м), 1,35 (3H, д, J=7,8 Гц)
10-39
Figure 00001036
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,40 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,19 (1H, с), 8,10 (1H, с), 7,90 (1H, дд, J=8,6, 2,6 Гц), 7,47-7,40 (2H, м), 7,23 (1H, с), 6,98-6,88 (3H, м), 6,72 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,60 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,89 (1H, т, J=7,6 Гц), 3,96 (3H, с), 3,57-3,45 (2H, м), 3,09 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,95 (3H, с), 2,48-2,43 (2H, м), 2,26 (6H, с), 2,04-1,86 (1H, м), 1,78-1,60 (3H, м), 0,87 (3H, т, J=7,6 Гц)
10-40
Figure 00001037
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,41 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,15 (1H, с), 8,11 (1H, с), 7,90 (1H, дд, J=8,6, 2,6 Гц), 7,47-7,40 (2H, м), 6,98-6,88 (4H, м), 6,73 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,58 (1H, ш.с), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,96 (3H, с), 3,50 (2H, кв, J=6,2 Гц), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,95 (3H, с), 2,46 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,76 (2H, кв, J=6,2 Гц), 1,32 (3H, д, J=7,3 Гц)
10-41
Figure 00001038
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (1H, с), 7,69 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,23 (1H, ш.с), 6,94 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,54 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,0 Гц), 5,15 (1H, кв, J=6,6 Гц), 4,99-4,82 (1H, м), 4,12 (2H, т, J=13,2 Гц), 3,90 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,11-3,07 (4H, м), 2,99 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,27 (6H, с), 2,03-1,92 (4H, м), 1,82-1,64 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,5 Гц)
10-42
Figure 00001039
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,11 (1H, с), 7,69 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,55 (1H, ш.с), 6,42 (2H, д, J=15,0 Гц), 5,16 (1H, кв, J=6,6 Гц), 4,21 (2H, т, J=13,2 Гц), 4,10 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,11-3,07 (4H, м), 2,99 (3H, с), 2,52-2,39 (2H, м), 2,26 (6H, с), 1,81-1,71 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,2 Гц)
[0650]
[Таблица 167]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-43
Figure 00001040
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,16 (1H, с), 7,68 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,23 (1H, ш.с), 6,94 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,55 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,0 Гц), 5,16 (1H, кв, J=6,6 Гц), 4,04 (4H, т, J=6,0 Гц), 3,11-3,07 (4H, м), 2,99 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,27 (6H, с), 2,15-2,02 (4H, м), 1,82-1,64 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,5 Гц)
10-44
Figure 00001041
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,16 (1H, с), 7,69 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,23 (1H, ш.с), 6,94 (1H, дт, J=15,0, 6,0 Гц), 6,52 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,0 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,2 Гц), 4,00 (2H, т, J=11,4 Гц), 3,91 (2H, т, J=5,4 Гц), 3,11-3,07 (4H, м), 2,98 (3H, с), 2,46 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,27 (6H, с), 2,17-2,04 (2H, м), 1,94-1,86 (2H, м), 1,83-1,68 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=6,6 Гц)
10-45
Figure 00001042
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,79 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,54-7,48 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67-6,37 (3H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,53-3,40 (2H, м), 3,16-3,06 (5H, м), 3,01 (3H, с), 2,49-2,39 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,83-1,67 (2H, м), 1,38 (3H, д, J=6,9 Гц)
10-46
Figure 00001043
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,65-7,55 (1H, м), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68-6,55 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,38-6,29 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,64-3,52 (2H, м), 3,50-3,40 (2H, м), 3,15-3,05 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,27 (6H, с), 1,83-1,67 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0651]
[Таблица 168]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-47
Figure 00001044
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,99 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,52-7,45 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,64-6,52 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,36-6,23 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,68-4,51 (1H, м), 3,52-3,40 (2H, м), 3,14-3,07 (2H, м), 3,01 (3H, с), 2,51-2,35 (4H, м), 2,27 (6H, с), 2,21-2,06 (2H, м), 1,88-1,69 (4H, м), 1,38 (3H, д, J=7,3 Гц)
10-48
Figure 00001045
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,44-7,35 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,62-6,50 (1H, м), 6,47-6,38 (1H, м), 5,96-5,82 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,48-4,33 (1H, м), 3,50-3,34 (2H, м), 3,13-3,07 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,27 (6H, с), 2,17-2,03 (2H, м), 1,86-1,55 (8H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц)
10-49
Figure 00001046
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,83-7,72 (1H, м), 7,78 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,72-6,52 (2H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,68-3,57 (2H, м), 3,56-3,47 (2H, м), 3,47-3,38 (2H, м), 3,36 (3H, с), 3,15-3,05 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 2,02-1,90 (2H, м), 1,84-1,68 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц)
10-50
Figure 00001047
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,45-7,37 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67-6,53 (1H, м), 6,45-6,34 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,67 (2H, м), 3,67-3,58 (2H, м), 3,48-3,34 (2H, м), 3,40 (3H, с), 3,14-3,06 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,52-2,37 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,84-1,67 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц)
10-51
Figure 00001048
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,07 (1H, с), 7,71 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,46-7,36 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,66-6,52 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,00 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,64 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,45-3,20 (8H, м), 3,15-3,05 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,41 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,27 (6H, с), 1,84-1,66 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=6,9 Гц)
[0652]
[Таблица 169]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-52
Figure 00001049
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,95 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,47 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,62-6,54 (1H, м), 6,48-6,37 (1H, м), 6,28-6,19 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,06 (3H, с), 3,53-3,37 (2H, м), 3,15-3,05 (5H, м), 3,00 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,82-1,67 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-53
Figure 00001050
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,97 (1H, с), 7,90 (1H, с), 7,46 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,03 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60-6,51 (1H, м), 6,47-6,36 (1H, м), 6,12-6,03 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,06 (3H, с), 3,64-3,50 (2H, м), 3,50-3,37 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,80-1,68 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,3 Гц)
10-54
Figure 00001051
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,98 (1H, с), 7,89 (1H, с), 7,49 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,16 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60-6,51 (1H, м), 6,48-6,37 (1H, м), 6,20-6,14 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,06 (3H, с), 3,48-3,37 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,94-2,83 (1H, м), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,79-1,67 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,94-0,83 (2H, м), 0,81-0,71 (2H, м)
10-55
Figure 00001052
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,97 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,44 (1H, дд, J=9,2, 2,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,08 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,62-6,53 (1H, м), 6,47-6,31 (2H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,06 (3H, с), 3,68-3,58 (2H, м), 3,52 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,48-3,38 (2H, м), 3,35 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 2,02-1,91 (2H, м), 1,82-1,69 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц)
[0653]
[Таблица 170]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-56
Figure 00001053
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,40 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,87 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,20 (1H, с), 7,01-6,88 (2H, м), 6,61-6,52 (1H, м), 6,48-6,33 (2H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,04 (3H, с), 3,53-3,40 (2H, м), 3,18 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 1,81-1,71 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-57
Figure 00001054
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,36 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,87 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,28-7,22 (1H, м), 7,01-6,86 (2H, м), 6,61-6,50 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,33-6,23 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,04 (3H, с), 3,74-3,61 (2H, м), 3,54-3,39 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,82-1,67 (2H, м), 1,43-1,31 (6H, м)
10-58
Figure 00001055
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,36 (1H, с), 8,02 (1H, с), 7,87 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,31-7,24 (1H, м), 7,03-6,89 (2H, м), 6,59-6,48 (1H, м), 6,47-6,38 (1H, м), 6,29-6,22 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=6,8 Гц), 4,02 (3H, с), 3,49-3,38 (2H, м), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,04-2,93 (4H, м), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,80-1,69 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,95-0,83 (2H, м), 0,83-0,74 (2H, м)
10-59
Figure 00001056
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,31 (1H, с), 8,01 (1H, с), 7,87 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,29 (1H, с), 7,00-6,87 (2H, м), 6,62-6,51 (1H, м), 6,48-6,36 (2H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,05 (3H, с), 3,78-3,68 (2H, м), 3,53 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,49-3,38 (2H, м), 3,32 (3H, с), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,46 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 2,06-1,94 (2H, м), 1,83-1,70 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц)
10-60
Figure 00001057
 MS масса/заряд (M+H): 518,5
10-61
Figure 00001058
 MS масса/заряд (M+H): 532,5
[0654]
[Таблица 171]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-62
Figure 00001059
 MS масса/заряд (M+H): 576,5
10-63
Figure 00001060
 MS масса/заряд (M+H): 518,5
10-64
Figure 00001061
 MS масса/заряд (M+H): 532,5
10-65
Figure 00001062
 MS масса/заряд (M+H): 576,5
10-66
Figure 00001063
 MS масса/заряд (M+H): 530,5
10-67
Figure 00001064
 MS масса/заряд (M+H): 544,5
10-68
Figure 00001065
 MS масса/заряд (M+H): 588,5
10-69
Figure 00001066
 MS масса/заряд (M+H): 530,5
10-70
Figure 00001067
 MS масса/заряд (M+H): 544,5
[0655]
[Таблица 172]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
10-71
Figure 00001068
 1H-ЯМР (CDCl3:CD3OD=10:1) δ: 8,39 (1H, с), 7,97-7,86 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 6,3 Гц), 6,35 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,56 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,78-3,63 (2H, м), 3,63-3,50 (2H, м), 3,50-3,22(7H, м), 3,18-3,09 (2H, м), 2,58-2,42 (2H, м), 2,29 (6H, с), 2,20-1,64 (8H, м)
10-72
Figure 00001069
 MS масса/заряд (M+H): 544,5
10-73
Figure 00001070
 -
10-74
Figure 00001071
 1H-ЯМР (CDCl3:CD3OD=10:1) δ: 8,39 (1H, с), 7,95 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,51 (1H, дд, J=8,9, 2,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 6,3 Гц), 6,36 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,59-4,51 (2H, м), 3,80-3,51 (2H, м), 3,50-3,26 (2H, м), 3,18-3,07 (2H, м), 2,90-2,78 (1H, м), 2,47 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,30 (6H, с), 2,22-1,88 (4H, м), 1,87-1,60 (2H, м), 0,96-0,82 (2H, м), 0,78-0,68 (2H, м)
10-75
Figure 00001072
 MS масса/заряд (M+H): 556,5
[0656]
[Пример 48]
(1)
[Формула 267]
Figure 00001073
К раствору 2-хлор-5-иод-N-пропилпиримидин-4-амина (F1, 1,45 г), N-(4-пентинил)фталимида (2,08 г), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (171 мг) и йодида меди(I) (47 мг) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли триэтиламин (3,4 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа и 15 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи базовой хроматографии на колонке с силикагелем (элюент, от 70 до 40% гексана в этилацетате) с получением 2-(5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (K1, 2,00 г).
[0657]
(2)
[Формула 268]
Figure 00001074
К раствору 2-(5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (K1, 2,0 г) в этаноле (15 мл) и тетрагидрофуране (15 мл) добавляли моногидрат гидразина (2,6 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов и 30 минут. Реакционную смесь охлаждали на льду, и затем нейтрализовали добавляя 1,0 моль/л водного раствора соляной кислоты. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации, а затем добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 95 до 93% этилацетата в метаноле) с получением маслянистого 5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-2-хлор-N-пропилпиримидин-4-амина (K2, 510 мг).
MS масса/заряд (M+H): 253,1
[0658]
(3)
[Формула 269]
Figure 00001075
К раствору 5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-2-хлор-N-пропилпиримидин-4-амина (K2, 510 мг), N-Boc-N-метил-L-аланина (493 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,16 г) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (930 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (690 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 70 до 40% гексана в этилацетате) с получением (S)-трет-бутил (1-((5-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (K3, 380 мг).
MS масса/заряд (M+H): 537,3
[0659]
(4)
[Формула 270]
Figure 00001076
К (S)-трет-бутил (1-((5-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамату (K3, 50 мг), добавляли 2,0 моль/л раствора метиламина в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре, реакционный сосуд герметизировали, а затем смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов с использованием микроволновой реакционной системы. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 40 до 0% гексана в этилацетате) с получением маслянистого (S)-трет-бутилметил(1-((5-(2-(метиламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (K4, 35 мг).
MS масса/заряд (M+H): 433,3
[0660]
(5)
[Формула 271]
Figure 00001077
К раствору (S)-трет-бутилметил(1-((5-(2-(метиламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (K4, 35 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 4,0 моль/л раствора соляной кислоты в 1,4-диоксане (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (S)-2-(метиламино)-N-(5-(2-(метиламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пропанамида (K5).
[0661]
(6)
[Формула 272]
Figure 00001078
К раствору гидрохлорида 4-диметиламино кротоновой кислоты (67 мг) и N-метилморфолину (90 мкл) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли изобутил хлороформат (43 мкл) при охлаждении на льду, затем к смеси добавляли полученный выше раствор дигидрохлорида (S)-2-(метиламино)-N-(5-(2-(метиламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пропанамида (K5) в N,N-диметилформамиде (2 мл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 99 до 96% этилацетата в метаноле) с получением маслянистого (S,E)-4-(диметиламино)-N-метил-N-(1-((5-(2-(метиламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамида (11-1, 9 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,86 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 6,1 Гц), 6,50 (1H, ш.с), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,90 (1H, ш.с), 5,18 (1H, кв, J=7,3 Гц), 5,04 (1H, ш.с), 3,47-3,37 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=6,1 Гц), 2,98-2,94 (6H, м), 2,42 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,78-1,59 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0662]
[Пример 49]
(1)
Промежуточные соединения, начиная с (K6) по (K13), (K22) и (K23) получали тем же способом, как и в Примере 48, (4) с использованием (S)-трет-бутил (1-((5-(2-((1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (K3).
[0663]
[Таблица 173]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
K6
Figure 00001079
 MS масса/заряд (M+H): 475,4
K7
Figure 00001080
 -
K8
Figure 00001081
 -
K9
Figure 00001082
 -
K10
Figure 00001083
 -
K11
Figure 00001084
 -
K12
Figure 00001085
 -
K13
Figure 00001086
 -
K22
Figure 00001087
 MS масса/заряд (M+H): 579,4
K23
Figure 00001088
 MS масса/заряд (M+H): 563,4
[0664]
(2)
Промежуточные соединения, начиная с (K14) по (K21), (K24) и (K25) получали тем же способом, как в Примере 48, (5).
[0665]
Figure 00001089
[0666]
(3)
Соединения, начиная с (11-2) по (11-11) получали тем же способом, как в Примере 48, (6).
[0667]
[Таблица 175]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
11-2
Figure 00001090
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,80 (1H, с), 6,89 (1H, дт, J=15,2, 5,6 Гц), 6,52 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,92 (1H, ш.с), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 5,09 (1H, ш.с), 3,47-3,37 (4H, м), 3,00 (2H, д, J=5,6 Гц), 2,98 (3H, с), 2,41 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,77-1,59 (4H, м), 1,43 (9H, с), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц)
11-3
Figure 00001091
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,85 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,52 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,89 (1H, ш.с), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 5,02 (1H, ш.с), 3,48-3,36 (6H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,41 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,27 (6H, с), 1,78-1,59 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц)
11-4
Figure 00001092
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,84 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,51 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,91 (1H, ш.с), 5,18 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,46-3,37 (4H, м), 3,20 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,42 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,91-1,59 (5H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,96 (9H, т, J=6,6 Гц)
11-5
Figure 00001093
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,91 (1H, с), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,53 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,88 (1H, ш.с), 5,21-5,12 (2H, м), 3,45-3,37 (4H, м), 3,09 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,78-2,70 (1H, м), 2,42 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,78-1,59 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,95 (3H, т, J=7,6 Гц), 0,76 (2H, дт, J=7,0, 4,0 Гц), 0,52 (2H, дт, J=7,0, 4,0 Гц)
11-6
Figure 00001094
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,82 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,55 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,93 (1H, ш.с), 5,37 (1H, ш.с), 5,18 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,46-3,37 (4H, м), 3,24 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,42 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,76-1,59 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,96 (3H, т, J=7,6 Гц), 0,94 (9H, с)
[0668]
[Таблица 176]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
11-7
Figure 00001095
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,02 (1H, с), 6,99-6,88 (2H, м), 6,82 (1H, с), 6,54 (1H, ш.с), 6,41 (1H, дд, J=15,2, 5,3 Гц), 6,33 (1H, ш.с), 5,22-5,13 (1H, м), 3,52-3,43 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,99 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,77-1,65 (7H, м), 1,35 (9H, с), 0,98 (3H, т, J=7,6 Гц)
11-8
Figure 00001096
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,48 (1H, с), 8,14-8,08 (1H, м), 7,99 (1H, с), 7,81 (1H, ш.с), 6,97-6,82 (2H, м), 6,71 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,18 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,80 (4H, ш.с), 3,43-3,26 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,48-2,37 (2H, м), 2,30 (6H, с), 1,93 (4H, ш.с), 1,79-1,70 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц)
11-9
Figure 00001097
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,39 (1H, с), 8,11-8,00 (2H, м), 7,91-7,78 (1H, м), 6,97-6,82 (2H, м), 6,74 (1H, с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,28-5,11 (1H, м), 4,06-3,87 (4H, м), 3,87-3,70 (4H, м), 3,47-3,20 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,54-2,36 (2H, м), 2,26 (6H, с), 1,83-1,69 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц)
11-10
Figure 00001098
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,39 (1H, с), 7,99-7,94 (1H, м), 7,87 (1H, с), 7,54 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,37 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,22 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,1, 6,0 Гц), 6,77-6,68 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,1 Гц), 6,28 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,21 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,59-3,41 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,01 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,79-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,98 (3H, т, J=6,9 Гц)
11-11
Figure 00001099
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,09-7,89 (2H, м), 7,60-7,35 (1H, м), 7,25 (2H, с), 7,03-6,88 (1H, м), 6,84 (1H, ш.с), 6,62 (1H, ш.с), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,27 (1H, ш.с), 5,22-5,19 (1H, м), 3,62-3,37 (4H, м), 3,18-3,07 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, ш.с), 2,27 (6H, с), 2,14-1,62 (4H, м), 1,37 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,00 (3H, т, J=6,9 Гц)
[0669]
[Пример 50]
(1)
[Формула 273]
Figure 00001100
К раствору 5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-2-хлор-N-пропилпиримидин-4-амина (K2, 505 мг) и N-Boc-N-метил-L-аланина (270 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (635 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (378 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи при той же температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой, и затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 50% гексана/50% этилацетата) с получением (S)-трет-бутил (1-((5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (L1, 660 мг).
MS масса/заряд (M+H): 438,3
[0670]
(2)
[Формула 274]
Figure 00001101
К раствору (S)-трет-бутил (1-((5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (L1, 57 мг) и (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (150 мг) в N-метилпирролидоне (1 мл), добавляли анилин (60 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов и 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 50 до 25% гексана в этилацетате) с получением маслянистого (S)-трет-бутилметил(1-оксо-1-((5-(2-(фениламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (L2, 52 мг).
[0671]
(3)
[Формула 275]
Figure 00001102
Тем же способом, как и в Примере 35, (6) и (7) получали (S,E)-4-(диметиламино)-N-метил-N-(1-оксо-1-((5-(2-(фениламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)пропан-2-ил)-2-бутенамид (12-1) с использованием (S)-трет-бутилметил(1-оксо-1-((5-(2-(фениламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (L2).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,64 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,34-7,27 (2H, м), 7,01-6,80 (2H, м), 6,63 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,18 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,19 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,53-3,40 (4H, м), 3,11-3,07 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,72 (1H, ш.с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,79-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0672]
(4)
[Формула 276]
Figure 00001103
К раствору (S)-трет-бутил (1-((5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (L1, 910 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4,0 моль/л раствор соляной кислоты в диоксане (7 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (S)-N-(5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-2-(метиламино)пропанамида (L3).
MS масса/заряд (M+H): 338,2
[0673]
(5)
[Формула 277]
Figure 00001104
К раствору гидрохлорида 4-диметиламино кротоновой кислоты (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли N-метилморфолин (2,3 мл) и изобутил хлороформат (0,8 мл) при охлаждении на льду, затем добавляли, полученный выше, раствор гидрохлорида (S)-N-(5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-2-(метиламино)пропанамида (L3) в N,N-диметилформамиде, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 90% этилацетата в метаноле) с получением (S,E)-N-(1-((5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида (L4, 610 мг).
MS масса/заряд (M+H): 449,4
[0674]
(6)
[Формула 278]
Figure 00001105
К раствору (S,E)-N-(1-((5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида (L4, 20 мг) и 3-хлоранилина (28 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (52 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли диэтиламин пока смесь не стала основной. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем с получением (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-хлорфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида (12-2, 4 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03 (1H, с), 7,95 (1H, с), 7,24-7,21 (1H, м), 7,02-6,97 (3H, м), 6,52-6,44 (2H, м), 6,28 (1H, ш.с), 5,21-5,18 (1H, м), 3,50-3,47 (4H, м), 3,13 (3H, д, J=7,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,46-2,42 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,74-1,66 (4H, м), 1,39-1,35 (3H, м), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0675]
[Пример 51]
(1)
Соединения, начиная с (12-3) по (12-12) получали тем же способом, как и в Примере 50 с использованием (S)-трет-бутил (1-((5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (L1).
[0676]
[Таблица 177]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
12-3
Figure 00001106
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, ш.с), 7,59-7,54 (2H, м), 7,12 (1H, ш.с), 7,06-6,95 (2H, м), 6,58-6,40 (2H, м), 6,17 (1H, ш.с), 5,92 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,20-5,17 (1H, м), 3,55-3,33 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 1,77-1,63 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,98 (3H, т, J=7,6 Гц)
12-4
Figure 00001107
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,84 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,51 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,91 (1H, ш.с), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,93 (1H, ш.с), 3,82-3,72 (1H, м), 3,44-3,38 (4H, м), 3,09 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,42 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,76-1,59 (8H, м), 1,46-1,14 (9H, м), 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц)
12-5
Figure 00001108
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,53 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,32 (1H, ш.с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,58 (1H, ш.с), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,31 (1H, ш.с), 5,19 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,53-3,44 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,87-1,64 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0677]
[Таблица 178]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
12-6
Figure 00001109
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,65 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,16-7,13 (3H, м), 7,02-6,76 (1H, м), 6,57 (1H, ш.с), 6,42 (1H, дд, J=15,2, 1,3 Гц), 6,23 (1H, ш.с), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,48-3,43 (4H, м), 3,14-3,07 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,79-1,64 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
12-7
Figure 00001110
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,94 (1H, с), 7,54 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,23-7,18 (3H, м), 6,95-6,92 (2H, м), 6,50-6,43 (1H, м), 6,11 (1H, с), 5,19-5,17 (1H, м), 3,49-3,45 (4H, м), 3,13-3,10 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,88-2,86 (1H, м), 2,46-2,44 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,86-1,66 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (6H, с), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
12-8
Figure 00001111
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,94 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,46-7,42 (2H, м), 7,15-6,94 (4H, м), 6,51-6,43 (2H, м), 6,14 (1H, ш.с), 5,19 (1H, ш.с), 3,49-3,46 (4H, м), 3,13-3,10 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,45-2,42 (2H, м), 2,27 (6H, с), 2,17 (3H, с), 1,67-1,63 (4H, м), 1,38-1,35 (3H, м), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
12-9
Figure 00001112
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (1H, с), 7,50 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,25-7,22 (1H, ш.с), 7,11 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,95-6,91 (2H, м), 6,51 (1H, ш.с), 6,43 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,14 (1H, ш.с), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,50-3,44 (4H, м), 3,11 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,31 (3H, с), 2,28 (6H, с), 1,77-1,67 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,6 Гц)
12-10
Figure 00001113
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,55-8,52 (1H, м), 7,98 (1H, с), 7,11-7,06 (3H, м), 6,94-6,91 (2H, м), 6,49-6,44 (2H, м), 6,22 (1H, ш.с), 5,19-5,17 (1H, м), 3,59-3,37 (4H, м), 3,15-3,12 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,46-2,42 (2H, м), 2,29 (6H, с), 1,72-1,63 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0678]
[Таблица 179]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
12-11
Figure 00001114
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,22 (3H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,46 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,30 (1H, ш.с), 6,11 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,29 (2H, с), 4,04 (2H, с), 3,50-3,40 (4H, м), 3,20 (2H, с), 3,09 (3H, т, J=5,6 Гц), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,81-1,63 (4H, м), 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц)
12-12
Figure 00001115
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,66 (3H, т, J=8,3 Гц), 7,45 (1H, с), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,00-6,91 (2H, м), 6,59 (1H, ш.с), 6,46 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,10 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,51 (2H, с), 4,03 (2H, с), 3,50-3,41 (4H, м), 3,20 (3H, с), 3,09 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,82-1,68 (4H, м), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0679]
[Пример 52]
(1)
[Формула 279]
Figure 00001116
К раствору 4-(2-хлор-5-иодпиримидин-4-ил)морфолина (H11, 300 мг), (S)-трет-бутил (1-((3-этинилфенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (G1, 558 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (32 мг) и йодида меди(I) (9 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли триэтиламин (640 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 85 до 70% гексана в этилацетате) с получением (S)-трет-бутил (1-((3-((2-хлор-4-морфолинопиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (L5, 437 мг).
[0680]
(2)
[Формула 280]
Figure 00001117
К (S)-трет-бутил (1-((3-((2-хлор-4-морфолинопиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамату (L5, 437 мг), 4-(2-аминоэтил)пиридину (214 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладию(0) (80 мг), 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантену (101 мг) и карбонату цезия (856 мг) добавляли 1,4-диоксан (10 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, а затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 95% этилацетата/5% метанола) с получением (S)-трет-бутилметил(1-((3-((4-морфолино-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (L6, 104 мг).
[0681]
(3)
[Формула 281]
Figure 00001118
Тем же способом, как и в Примере 35, (6) и (7) получали (S,E)-4-(диметиламино)-N-метил-N-(1-((3-((4-морфолино-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамид (12-13) с использованием (S)-трет-бутилметил(1-((3-((4-морфолино-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (L6).
1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,40 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,00 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,45 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,30-7,24 (3H, м), 7,11 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,87-6,70 (1H, м), 6,63 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,16 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,94 (4H, т, J=4,3 Гц), 3,76 (4H, т, J=4,3 Гц), 3,62 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,15 (5H, м), 2,93 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц)
[0682]
(4)
[Формула 282]
Figure 00001119
Тем же способом, как и в Примере 52, с (1) по (3) получали (S,E)-4-(диметиламино)-N-метил-N-(1-((3-((4-(метил(пропил)амино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамид (12-14) с использованием 2-хлор-5-иод-4-(N-метил-N-пропиламино)пиримидина (H12).
1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,40 (2H, д, J=5,9 Гц), 7,93 (1H, с), 7,69 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,32-7,25 (3H, м), 7,14 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,87-6,72 (1H, м), 6,64 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,16 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,81 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,63 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,30 (3H, с), 3,19-3,15 (5H, м), 2,95 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,28 (6H, с), 1,79-1,67 (2H, м), 1,47 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,91 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0683]
[Пример 53]
(1)
[Формула 283]
Figure 00001120
К (S,E)-N-(1-((5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамиду (L4, 30 мг), 4-(2-аминоэтил)морфолину (18 мкл), трис(дибензилиденацетон)дипалладию(0) (6,1 мг), 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантену (7,7 мг) и карбонату цезия (65 мг) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) при комнатной температуре, реакционный сосуд герметизировали, а затем смесь перемешивали при 150°C в течение 30 минут с использованием микроволновой реакционной системы. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 95% этилацетата/5% метанола) с получением маслянистого (S,E)-4-(диметиламино)-N-метил-N-(1-((5-(2-((2-морфолиноэтил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамида (12-15, 2,9 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,92 (1H, с), 6,98 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,43 (2H, д, J=15,2 Гц), 6,15 (1H, ш.с), 5,75 (1H, ш.с), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,70 (4H, т, J=4,6 Гц), 3,47-3,36 (4H, м), 3,14 (6H, с), 3,00-2,95 (5H, м), 2,73 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,52-2,43 (8H, м), 1,76-1,60 (4H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,96 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0684]
(2)
Тем же способом, как в Примере 53, (1) получали соединения, начиная с (12-16) по (12-19).
[0685]
[Таблица 180]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
12-16
Figure 00001121
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 7,71 (1H, с), 6,95 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,72 (1H, дт, J=15,0,8,6 Гц), 3,92 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,75-3,37 (10H, м), 3,25-2,93 (10H, м), 2,80 (1H, т, J=7,9 Гц), 2,50 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,38-2,32 (1H, м), 1,90-1,64 (5H, м), 1,41 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,96 (3H, т, J=7,6 Гц)
12-17
Figure 00001122
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,91 (1H, с), 6,98 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,51 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,74 (1H, ш.с), 5,18 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,64 (3H, т, J=6,6 Гц), 3,47-3,35 (6H, м), 3,14 (6H, с), 3,07-2,92 (5H, м), 2,66 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,42 (2H, т, J=6,6 Гц), 1,50-1,26 (12H, м), 0,96 (3H, т, J=7,6 Гц)
12-18
Figure 00001123
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,92 (1H, с), 6,99 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,51-6,41 (2H, м), 5,75 (1H, ш.с), 5,18 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,47-3,36 (6H, м), 3,14 (6H, с), 2,98 (3H, с), 2,70 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,36 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,24 (6H, с), 1,76-1,64 (6H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,96 (3H, т, J=7,6 Гц)
12-19
Figure 00001124
 1H-ЯМР (CDCl3):8,32 (1H, с), 7,99 (1H, с), 7,89 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,00-6,80 (3H, м), 6,57-6,47 (1H, м), 6,42 (1H, дд, J=15,2, 1,7 Гц), 6,28-6,19 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,65-3,55 (2H, м), 3,50-3,40 (2H, м), 3,15-2,95 (5H, м), 2,49-2,41 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,85-1,65 (4H, м), 1,52 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0686]
[Пример 54]
(1)
[Формула 284]
Figure 00001125
К раствору (1R*,3S*)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты (M1, 3,00 г) в виде рацемата, синтезированного в соответствии со способом, описанным в Chemistry A European Journal, 2005, 11, стр.,6543-6551 в метиленхлориде (30 мл) добавляли карбонилдиимидазол (2,60 г) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,72 мл) и гидрохлорид метоксиамин (1,56 г) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л водный раствор соляной кислоты и метиленхлорид. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением маслянистого трет-бутил ((1S*,3R*)-3-(метокси(метил)карбамоил)циклогексил)карбамата (M2, 3,60 г).
MS масса/заряд (M+H): 287,0
[0687]
(2)
[Формула 285]
Figure 00001126
К раствору трет-бутил ((1S*,3R*)-3-(метокси(метил)карбамоил)циклогексил)карбамата (M2, 200 мг) в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли литий алюминий гидрид (80 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении.
К раствору остатка полученного выше и диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (126 мкл) в метаноле (6,5 мл) добавляли карбонат калия (193 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 35 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 96 до 80% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((1S*,3R*)-3-этинилциклогексил)карбамата (M3, 119 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 224,2
[0688]
(3)
[Формула 286]
Figure 00001127
К раствору N2-(3-фторфенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (F2, 100 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (19 мг) и йодида меди(I) (10 мг) в N,N-диметилформамиде (2,7 мл) добавляли триэтиламин (188 мкл) и трет-бутил ((1S*,3R*)-3-этинилциклогексил)карбамат (M3, 90 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 45 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным хлоридом аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 94 до 60% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((1S*,3R*)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)карбамата (M4, 130 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 468,4
[0689]
(4)
[Формула 287]
Figure 00001128
К раствору трет-бутил ((1S*,3R*)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)карбамата (M4, 130 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4,0 моль/л раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (3 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 30 минут. К реакционной смеси добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и 4,0 моль/л раствора соляной кислоты в 1,4-диоксане (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 5-(((1R*,3S*)-3-аминоциклогексил)этинил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (M5).
MS масса/заряд (M+H): 368,3
[0690]
(5)
[Формула 288]
Figure 00001129
К раствору полученного выше дигидрохлорида 5-(((1R*,3S*)-3-аминоциклогексил)этинил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (M5), N-Boc-N-метил-L-аланина (114 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (107 мг) и моногидрата 1-гидроксибензотриазола (76 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (286 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 88 до 20% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((S)-1-((1S*,3R*)-(3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (M6, 113 мг).
MS масса/заряд (M+H): 553,5
[0691]
(6)
[Формула 289]
Figure 00001130
К раствору трет-бутил ((S)-1-((1S*,3R*)-(3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (M6, 113 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4,0 моль/л раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов и 45 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли этилацетат. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, а затем добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением (S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)-2-(метиламино)пропанамида (M7, 27 мг).
MS масса/заряд (M+H): 453,4
[0692]
(7)
[Формула 290]
Figure 00001131
Стереоизомеры (S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)-2-(метиламино)пропанамида (M7, 27 мг) разделяли с использованием очистки аппаратом для сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка, CHIRALPAKIA), с получением (S)-N-((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)-2-(метиламино)пропанамида (M8, 13,2 мг) и (S)-N-((1R,3S)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)-2-(метиламино)пропанамида (M9, 11,6 мг).
MS масса/заряд (M+H): 453,4
[0693]
(8)
[Формула 291]
Figure 00001132
Тем же способом, как в Примере 35, (7) получали (E)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид (13-1) из (S)-N-((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)-2-(метиламино)пропанамида (M8).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,79 (1H, дт, J=11,8, 2,0 Гц), 7,20 (1H, дд, J=7,9, 6,6 Гц), 7,11-7,03 (2H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дт, J=8,3, 2,2 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,28 (1H, д, J=8,6 Гц), 5,51-5,43 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,74-3,72 (1H, м), 3,52-3,44 (3H, м), 3,11 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (4H, с), 2,68-2,56 (1H, м), 2,35-2,28 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,06-1,96 (1H, м), 1,88-1,78 (1H, м), 1,80-1,61 (2H, м), 1,43-1,20 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0694]
(9)
[Формула 292]
Figure 00001133
Тем же способом, как в Примере 35, (7) получали (E)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1R,3S)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид (13-2) из (S)-N-((1R,3S)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)-2-(метиламино)пропанамида (M9).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,79 (1H, дт, J=11,9, 2,0 Гц), 7,27-7,16 (1H, м), 7,20-7,13 (1H, м), 7,12-7,05 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, дт, J=8,3, 2,2 Гц), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,30-6,23 (1H, м), 5,48 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,79-3,69 (1H, м), 3,52-3,43 (2H, м), 3,12 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,67-2,55 (1H, м), 2,31-2,19 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,06-1,83 (4H, м), 1,76-1,64 (2H, м), 1,43-1,10 (4H, м), 1,33 (2H, д, J=7,3 Гц), 1,02 (3H, т, J=8,0 Гц)
[0695]
[Пример 55]
(1)
[Формула 293]
Figure 00001134
К раствору (1S*,3S*)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты (M10, 500 мг) в метиленхлориде (5 мл) добавляли карбонилдиимидазол (490 мг), N,N-диизопропилэтиламин (510 мкл) и гидрохлорид метоксиамина (293 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л водного раствора соляной кислоты и метиленхлорид. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил ((1S*,3S*)-3-(метокси(метил)карбамоил)циклобутил)карбамата (M11, 510 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 259,0
[0696]
(2)
[Формула 294]
Figure 00001135
К раствору трет-бутил ((1S*,3S*)-3-(метокси(метил)карбамоил)циклобутил)карбамата (M11, 510 мг) в тетрагидрофуране (6,5 мл) добавляли литий алюминий гидрид (261 мг) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при той же температуре в течение 25 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении.
К раствору полученного выше остатка и диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (414 мкл) в метаноле (20 мл) добавляли карбонат калия (636 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 94 до 80% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((1S*,3S*)-3-этинилциклобутил)карбамата (M12, 207 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 196,1
[0697]
(3)
[Формула 295]
Figure 00001136
К суспензии трет-бутил ((1S,3R)-3-(гидроксиметил)циклопентил)карбамата (M13, 1,0 г), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, стр.,8846-8855, 4-метилморфолин-N-оксиду (1,1 г) и безводному сульфату натрия (2,0 г) в метиленхлориде (20 мл) добавляли тетрапропиламмоний перрутенат (81 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, этилацетат) с получением маслянистого трет-бутил ((1S,3R)-3-(формилциклопентил)карбамата (M14, 583 мг).
[0698]
(4)
[Формула 296]
Figure 00001137
К раствору трет-бутил ((1S,3R)-3-(формилциклопентил)карбамата (M14, 583 мг) и диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (608 мкл) в метаноле (20 мл) добавляли карбонат калия (746 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 15 минут, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 96 до 80% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((1S,3R)-3-этинилциклопентил)карбамата (M15, 465 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 210,1
[0699]
(5)
Промежуточные соединения, начиная с (M16) по (M23) и промежуточные соединения, начиная с (M50) по (M59) получали тем же способом, как и в Примере 54, (3) с использованием трет-бутил ((1S*,3R*)-3-этинилциклогексил)карбамата (M3), трет-бутил ((1S*,3S*)-3-этинилциклобутил)карбамата (M12), трет-бутил ((1S,3R)-3-этинилциклопентил)карбамата (M15), или трет-бутил ((1S,3R)-3-этинилциклогексил)карбамата (P0).
[Формула 297]
Figure 00001138
[0700]
[Таблица 181]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M16
Figure 00001139
 -
M17
Figure 00001140
 -
M18
Figure 00001141
 -
M19
Figure 00001142
 -
M20
Figure 00001143
 MS масса/заряд (M+H): 440,3
M21
Figure 00001144
 -
[0701]
[Таблица 182]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M22
Figure 00001145
 -
M23
Figure 00001146
 -
M50
Figure 00001147
 MS масса/заряд (M+H): 412,3
M51
Figure 00001148
 MS масса/заряд (M+H): 419,3
M52
Figure 00001149
 MS масса/заряд (M+H): 419,3
M53
Figure 00001150
 MS масса/заряд (M+H): 442,3
M54
Figure 00001151
 MS масса/заряд (M+H): 447,3
M55
Figure 00001152
 MS масса/заряд (M+H): 440,3
M56
Figure 00001153
 MS масса/заряд (M+H): 412,3
[0702]
[Таблица 183]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M57
Figure 00001154
 MS масса/заряд (M+H): 445,4
M58
Figure 00001155
 MS масса/заряд (M+H): 424,4
M59
Figure 00001156
 MS масса/заряд (M+H): 425,4
[0703]
(6)
Тем же способом, как в Примере 54, (4), получали Промежуточные соединения, начиная с (M24) по (M31) и Промежуточные соединения, начиная с (M60) по (M69).
[0704]
[Таблица 184]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M24
Figure 00001157
 -
M25
Figure 00001158
 -
M26
Figure 00001159
 -
M27
Figure 00001160
 -
[0705]
[Таблица 185]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M28
Figure 00001161
 MS масса/заряд (M+H): 340,2
M29
Figure 00001162
 -
M30
Figure 00001163
 -
M31
Figure 00001164
 -
M60
Figure 00001165
 -
M61
Figure 00001166
 -
M62
Figure 00001167
 -
M63
Figure 00001168
 MS масса/заряд (M+H): 342,1
M64
Figure 00001169
 -
[0706]
[Таблица 186]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M65
Figure 00001170
 MS масса/заряд (M+H): 340,3
M66
Figure 00001171
 MS масса/заряд (M+H): 312,2
M67
Figure 00001172
 MS масса/заряд (M+H): 345,3
M68
Figure 00001173
 -
M69
Figure 00001174
 -
[0707]
(7)
Тем же способом, как в Примере 54, (5), получали Промежуточные соединения, начиная с (M32) по (M39) и Промежуточные соединения, начиная с (M70) по (M79).
[0708]
[Таблица 187]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M32
Figure 00001175
 -
M33
Figure 00001176
 -
[0709]
[Таблица 188]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M34
Figure 00001177
 -
M35
Figure 00001178
 -
M36
Figure 00001179
 MS масса/заряд (M+H): 525,4
M37
Figure 00001180
 -
M38
Figure 00001181
 -
M39
Figure 00001182
 -
M70
Figure 00001183
 MS масса/заряд (M+H): 497,4
M71
Figure 00001184
 MS масса/заряд (M+H): 504,4
[0710]
[Таблица 189]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M72
Figure 00001185
 MS масса/заряд (M+H): 504,4
M73
Figure 00001186
 MS масса/заряд (M+H): 527,4
M74
Figure 00001187
 MS масса/заряд (M+H): 532,4
M75
Figure 00001188
 MS масса/заряд (M+H): 525,4
M76
Figure 00001189
 MS масса/заряд (M+H): 497,4
M77
Figure 00001190
 MS масса/заряд (M+H): 530,5
M78
Figure 00001191
 MS масса/заряд (M+H): 509,5
M79
Figure 00001192
 MS масса/заряд (M+H): 510,4
[0711]
(8)
Тем же способом, как в Примере 54, (6), Промежуточные соединения, начиная с (M40) по (M47) и Промежуточные соединения, начиная с (M80) по (M89) получали.
[0712]
[Таблица 190]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M40
Figure 00001193
 -
M41
Figure 00001194
 -
M42
Figure 00001195
 -
M43
Figure 00001196
 -
M44
Figure 00001197
 MS масса/заряд (M+H): 425,3
M45
Figure 00001198
 -
M46
Figure 00001199
 -
M47
Figure 00001200
 -
[0713]
[Таблица 191]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M80
Figure 00001201
 -
M81
Figure 00001202
 -
M82
Figure 00001203
 -
M83
Figure 00001204
 -
M84
Figure 00001205
 -
M85
Figure 00001206
 MS масса/заряд (M+H): 425,4
M86
Figure 00001207
 MS масса/заряд (M+H): 397,4
M87
Figure 00001208
 MS масса/заряд (M+H): 430,4
[0714]
[Таблица 192]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M88
Figure 00001209
 MS масса/заряд (M+H): 409,4
M89
Figure 00001210
 MS масса/заряд (M+H): 410,4
[0715]
(9)
Промежуточные соединения, начиная с (M48) и (M49) получали тем же способом, как и в Примере 54, с использованием (S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)-2-(метиламино)пропанамида (M40).
[0716]
[Таблица 193]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
M48
Figure 00001211
 -
M49
Figure 00001212
 -
[0717]
[Пример 56]
Соединения с (13-3) по (13-22) получали тем же способом, как и в Примере 54.
[0718]
[Таблица 194]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
13-3
Figure 00001213
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,18-7,12 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,31-6,21 (1H, м), 5,55-5,44 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,83-3,63 (1H, м), 3,53-3,40 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,71-2,52 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,28-2,19 (1H, м), 2,05-1,80 (3H, м), 1,76-1,62 (2H, м), 1,48-1,11 (4H, м), 1,32 (3H, д, J=8,9 Гц), 1,02 (3H, т, J=6,6 Гц)
13-4
Figure 00001214
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,17 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,34-6,25 (1H, м), 5,55-5,45 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,2 Гц), 3,83-3,65 (1H, м), 3,52-3,41 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,71-2,54 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,25-2,37 (1H, м), 2,10-1,93 (1H, м), 1,89-1,75 (2H, м), 1,77-1,63 (2H, м), 1,48-1,27 (4H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,0 Гц)
13-5
Figure 00001215
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,37 (1H, с), 8,21-8,13 (1H, м), 7,95 (1H, с), 7,08-7,03 (1H, м), 6,98-6,89 (1H, м), 6,88 (1H, дд, J=8,9,3,6 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,46 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,79-3,65 (1H, м), 3,49-3,39 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,67-2,55 (1H, м), 2,34-2,25 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,04-1,95 (1H, м), 1,86-1,76 (2H, м), 1,72-1,62 (2H, м), 1,50-1,26 (4H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0719]
[Таблица 195]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
13-6
Figure 00001216
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,46 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,38 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,54-5,46 (1H, м), 4,01 (2H, с), 3,81-3,71 (1H, м), 3,51-3,42 (2H, м), 3,18 (3H, с), 3,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 2,68-2,58 (1H, м), 2,32-2,24 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,05-1,81 (3H, м), 1,75-1,64 (2H, м), 1,47-1,10 (3H, м), 1,01 (3H, т, J=6,6 Гц)
13-7
Figure 00001217
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,31 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,61-7,54 (1H, м), 7,36 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,26-7,22 (1H, м), 7,14-7,10 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,33 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,51 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,79-3,67 (1H, м), 3,52-3,43 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,70-2,55 (1H, м), 2,35-2,28 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,05-1,98 (1H, м), 1,89-1,76 (2H, м), 1,77-1,64 (2H, м), 1,50-1,24 (4H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,3 Гц)
13-8
Figure 00001218
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,99 (1H, с), 7,84-7,75 (1H, м), 7,27-7,17 (1H, м), 7,11-7,09 (1H, м), 7,09-7,06 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,73-6,64 (1H, м), 6,66-6,58 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,57-5,46 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,35-4,20 (1H, м), 3,54-3,44 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,01-2,88 (1H, м), 2,98 (3H, с), 2,84-2,70 (2H, м), 2,27 (6H, с), 2,14-1,98 (2H, м), 1,76-1,65 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0720]
[Таблица 196]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
13-9
Figure 00001219
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,01 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,26-7,22 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67-6,60 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,61-5,51 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,35-4,20 (1H, м), 3,53-3,42 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,01-2,88 (1H, м), 2,98 (3H, с), 2,84-2,70 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,16-2,00 (2H, м), 1,76-1,65 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,6 Гц)
13-10
Figure 00001220
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, с), 7,81 (1H, д, J=11,9 Гц), 7,26-7,17 (1H, м), 7,12-7,05 (2H, м), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 6,62-6,56 (1H, м), 6,40 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,74-5,65 (1H, м), 5,13 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,28-4,19 (1H, м), 3,52-3,43 (2H, м), 3,08 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,49-2,38 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,08-1,94 (2H, м), 1,94-1,50 (4H, м), 1,76-1,64 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
13-11
Figure 00001221
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,02 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,22-7,18 (1H, м), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,65-6,58 (1H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,78-5,73 (1H, м), 5,13 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,30-4,19 (1H, м), 3,50-3,42 (2H, м), 3,09 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,49-2,39 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,11-1,94 (2H, м), 1,90-1,55 (4H, м), 1,75-1,65 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,6 Гц)
13-12
Figure 00001222
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,39-7,35 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,53-6,47 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,55-5,48 (1H, м), 5,12 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,41-4,30 (1H, м), 3,51-3,42 (2H, м), 3,15-3,01 (1H, м), 3,12 (2H, д, J=4,6 Гц), 2,98 (3H, с), 2,29 (6H, с), 2,22-1,88 (4H, м), 1,79-1,64 (2H, м), 1,46-1,23 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0721]
[Таблица 197]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
13-13
Figure 00001223
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,84-7,76 (1H, м), 7,25-7,18 (1H, м), 7,15-7,12 (1H, м), 7,13-7,09 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,72-6,65 (1H, м), 6,68-6,63 (1H, м), 6,53 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,56-5,51 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,32-4,23 (1H, м), 3,22 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,11 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,00 (3H, с), 2,98-2,90 (1H, м), 2,80-2,73 (2H, м), 2,37 (6H, с), 2,17-2,01 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц)
13-14
Figure 00001224
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, с), 7,78 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,58-7,52 (1H, м), 7,57 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,76-6,69 (1H, м), 6,48 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,61-5,55 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,33-4,23 (1H, м), 3,16 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,10 (3H, д, J=4,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,98-2,88 (1H, м), 2,84-2,66 (2H, м), 2,32 (6H, с), 2,17-2,05 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц)
13-15
Figure 00001225
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,34 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,65-7,59 (1H, м), 7,36 (1H, дд, J=7,0, 7,0 Гц), 7,35-7,30 (1H, м), 7,28-7,24 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,73-6,67 (1H, м), 6,53 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,61-5,55 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,34-4,23 (1H, м), 3,22 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,11 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,00 (3H, с), 2,99-2,89 (1H, м), 2,83-2,71 (2H, м), 2,37 (6H, с), 2,17-2,05 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц)
13-16
Figure 00001226
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,79-7,71 (1H, м), 7,12-7,09 (1H, м), 7,09-7,06 (1H, м), 6,99-6,90 (1H, м), 6,94-6,86 (1H, м), 6,67-6,63 (1H, м), 6,55 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,54-5,50 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,32-4,23 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,24 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,09 (3H, д, J=4,0 Гц), 3,00 (3H, с), 2,97-2,87 (1H, м), 2,81-2,73 (2H, м), 2,39 (6H, с), 2,15-2,05 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц)
[0722]
[Таблица 198]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
13-17
Figure 00001227
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,33 (1H, с), 7,99 (1H, с), 7,62-7,55 (1H, м), 7,59-7,53 (1H, м), 7,36 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,28-7,23 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,73-6,66 (1H, м), 6,60 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,62-5,55 (1H, м), 5,14 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,33-4,23 (1H, м), 3,53-3,47 (2H, м), 3,29 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,01 (3H, с), 3,00-2,89 (1H, м), 2,83-2,72 (2H, м), 2,43 (6H, с), 2,17-2,05 (2H, м), 1,77-1,68 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,6 Гц)
13-18
Figure 00001228
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,60-7,52 (2H, м), 7,10-7,07 (1H, м), 7,04-6,96 (2H, м), 6,99-6,89 (1H, м), 6,68-6,62 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,50-5,44 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,32-4,23 (1H, м), 3,48-3,41 (2H, м), 3,12 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,97-2,88 (1H, м), 2,81-2,71 (2H, м), 2,30 (6H, с), 2,12-2,00 (2H, м), 1,73-1,64 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
13-19
Figure 00001229
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,61-7,54 (2H, м), 7,18-7,15 (1H, м), 7,05-6,96 (2H, м), 6,99-6,89 (1H, м), 6,72-6,66 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,48-5,43 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,32-4,23 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,07 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,98-2,87 (1H, м), 2,98 (3H, с), 2,81-2,71 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,13-1,99 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц)
13-20
Figure 00001230
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,73 (1H, с), 8,01 (1H, с), 7,53-7,48 (1H, м), 7,36-7,31 (1H, м), 7,36 (1H, дд, J=7,0, 7,0 Гц), 7,27-7,23 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,73-6,63 (1H, м), 6,45 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,68-5,65 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,33-4,23 (1H, м), 3,14 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,96-2,89 (1H, м), 2,92-2,82 (1H, м), 2,84-2,68 (2H, м), 2,30 (6H, с), 2,11-2,02 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,04-0,98 (2H, м), 0,72-0,66 (2H, м)
[0723]
[Таблица 199]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
13-21
Figure 00001231
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,04 (1H, с), 7,54 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,08-6,84 (4H, м), 6,65 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 5,09-4,98 (1H, м), 4,37-4,20 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=4,6 Гц), 3,05-2,90 (7H, м), 2,87-2,69 (2H, м), 2,26 (6H, с), 2,21-1,99 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц)
13-22
Figure 00001232
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,42-8,35 (1H, м), 8,06 (1H, с), 7,95-7,82 (1H, м), 7,02-6,88 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,71-6,61 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 5,09-4,97 (1H, м), 4,35-4,21 (1H, м), 3,94 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=4,6 Гц), 3,04-2,87 (7H, м), 2,87-2,69 (2H, м), 2,27 (6H, с), 2,21-2,01 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц)
[0724]
[Пример 57]
(1)
[Формула 298]
Figure 00001233
Трет-бутил ((1S,3R)-3-этинилциклогексил)карбамат (P0) получали тем же способом, как и в Примере 54, (1) и (2) с использованием (1R,3S)-N-Boc-3-аминоциклогексанкарбоновой кислоты, синтезированной в соответствии со способом, описанным в Journal of the American Chemical Society, 2003, 125, стр.,2844-2845.
К раствору 2-хлор-5-иод-N-пропилпиримидин-4-амина (F1, 78 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (18 мг) и йодида меди(I) (10 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли триэтиламин (181 мкл) и трет-бутил ((1S,3R)-3-этинилциклогексил)карбамат (P0, 70 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 94 до 60% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((1S,3R)-3-((2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)карбамата (P1, 83 мг).
MS масса/заряд (M+H): 393,3
[0725]
(2)
[Формула 299]
Figure 00001234
К трет-бутил ((1S,3R)-3-((2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)карбамату (P1, 155 мг), 4-амино-2-фторпиридину (89 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладию(0) (36 мг), 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантену (45 мг) и карбонату цезия (381 мг) добавляли 1,4-диоксан (5 мл) при комнатной температуре, реакционный сосуд герметизировали, и затем смесь перемешивали при 150°C в течение 1 часа с использованием микроволновой реакционной системы. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 88 до 30% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((1S,3R)-3-((2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)карбамата (P2).
MS масса/заряд (M+H): 469,4
[0726]
(3)
[Формула 300]
Figure 00001235
К раствору трет-бутил ((1S,3R)-3-((2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)карбамата (P2), полученного выше, в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4,0 моль/л раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (4 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов и 30 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении.
К раствору остатка, полученного выше, N-Boc-N-метил-L-аланину (163 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (153 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (108 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (408 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 70 до 20% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (P3, 32 мг).
MS масса/заряд (M+H): 554,4
[0727]
(4)
[Формула 301]
Figure 00001236
Тем же способом, как и в Примере 35, (6) и (7) получали (E)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид(14-1) с использованием трет-бутил ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (P3).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,02-7,97 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,10 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,35-6,29 (1H, м), 5,59-5,52 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,81-3,65 (1H, м), 3,52-3,44 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,69-2,57 (1H, м), 2,35-2,28 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,05-1,97 (1H, м), 1,88-1,78 (2H, м), 1,80-1,66 (2H, м), 1,40-1,27 (5H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,03 (3H, т, J=6,6 Гц)
[0728]
[Пример 58]
(1)
Промежуточные соединения, начиная с (P4) по (P6) получали тем же способом, как в Примере 57, (1).
[0729]
[Таблица 200]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
P4
Figure 00001237
 -
P5
Figure 00001238
 -
P6
Figure 00001239
 MS масса/заряд (M+H): 365,2
[0730]
(2)
Тем же способом, как в Примере 57, (2) получали промежуточные соединения, начиная с (P7) по (P10) и промежуточное соединение (P15).
[0731]
[Таблица 201]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
P7
Figure 00001240
 -
P8
Figure 00001241
 -
P9
Figure 00001242
 -
P10
Figure 00001243
 -
P15
Figure 00001244
 MS масса/заряд (M+H): 453,4
[0732]
(3)
Тем же способом, как в Примере 57, (3) получали промежуточные соединения, начиная с (P11) по (P14) и промежуточное соединение (P16).
[0733]
[Таблица 202]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
P11
Figure 00001245
 -
P12
Figure 00001246
 -
P13
Figure 00001247
 -
P14
Figure 00001248
 -
P16
Figure 00001249
 MS масса/заряд (M+H): 538,5
[0734]
(4)
Соединения, начиная с (14-2) по (14-6) получали тем же способом, как в Примере 57, (4).
[0735]
[Таблица 203]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
14-2
Figure 00001250
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,02-7,97 (2H, м), 7,92 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,41-7,38 (1H, м), 7,12-7,06 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,69-5,63 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,77-3,68 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,0 Гц), 2,98 (3H, с), 2,65-2,55 (1H, м), 2,33-2,27 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,05-1,94 (1H, м), 1,87-1,78 (2H, м), 1,39-1,25 (1H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,25 (3H, т, J=6,2 Гц), 1,15-1,01 (1H, м), 1,00-0,94 (2H, м), 0,70-0,65 (2H, м)
14-3
Figure 00001251
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,13 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,35-7,30 (1H, м), 7,11 (1H, д, J=5,3 Гц), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,00-3,93 (4H, м), 3,84-3,78 (4H, м), 3,78-3,66 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,65-2,52 (1H, м), 2,30-2,24 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,01-1,92 (1H, м), 1,87-1,77 (2H, м), 1,40-1,04 (4H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц)
14-4
Figure 00001252
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,63 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,49-7,46 (1H, м), 7,13-7,09 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,72-6,65 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,67-5,58 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,37-4,20 (1H, м), 3,54-3,45 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,03-2,88 (1H, м), 2,98 (3H, с), 2,86-2,71 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,16-2,01 (2H, м), 1,79-1,68 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц)
14-5
Figure 00001253
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,11 (1H, с), 7,68 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,36 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,34 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,00-3,88 (4H, м), 3,86-3,64 (5H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,66-2,52 (1H, м), 2,32-2,20 (7H, м), 2,02-1,74 (3H, м), 1,45-0,86 (7H, м)
[0736]
[Таблица 204]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
14-6
Figure 00001254
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,07 (1H, с), 7,01-6,87 (2H, м), 6,67-6,60 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,56 (1H, т, J=6,6 Гц), 5,15 (1H, кв, J=6,7 Гц), 4,36-4,20 (1H, м), 3,93 (3H, с), 3,54-3,44 (2H, м), 3,12 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,98 (3H, с), 2,85-2,69 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,10 (2H, дт, J=17,8, 9,5 Гц), 1,78-1,64 (4H, м), 1,34 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0737]
[Пример 59]
(1)
[Формула 302]
Figure 00001255
К раствору 2,4-дихлор-5-иодпиримидина (500 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) и N,N-диметилформамиду (4 мл) добавляли 5,0 моль/л раствора метоксида натрия в метаноле (360 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния с получением 2-хлор-5-иод-4-метоксипиримидина (Q1, 460 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,59 (1H, с), 4,08 (3H, с)
[0738]
(2)
[Формула 303]
Figure 00001256
К раствору 2-хлор-5-иод-4-метоксипиримидина (Q1, 101 мг), трет-бутил ((1S,3R)-3-этинилциклогексил)карбамата (P0, 100 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (26 мг) и йодида меди(I) (14 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли триэтиламин (258 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 88 до 50% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((1S,3R)-3-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)карбамата (Q2, 118 мг).
MS масса/заряд (M+H): 366,2
[0739]
(3)
[Формула 304]
Figure 00001257
К раствору трет-бутил ((1S,3R)-3-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)карбамата (Q2, 118 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4,0 моль/л раствора соляной кислоты в 1,4-диоксане (3 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 4,0 моль/л раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (3 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 50 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (1S,3R)-3-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)этинил)циклогексанамин (Q3).
MS масса/заряд (M+H): 266,2
[0740]
(4)
[Формула 305]
Figure 00001258
К раствору N-Boc-N-метил-L-аланина (195 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) добавляли N-метилморфолин (246 мкл) и изобутил хлороформат (105 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 минут. К реакционной смеси добавляли раствор гидрохлорида (1S,3R)-3-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)этинил)циклогексанамина (Q3) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 88 до 40% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (Q4, 120 мг).
MS масса/заряд (M+H): 451,3
[0741]
(5)
[Формула 306]
Figure 00001259
К раствору трет-бутил ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (Q4, 32 мг) в N-метилпирролидоне (0,5 мл) добавляли 4-аминобензонитрил (42 мг) и (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (81 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение 7 часов и 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 88 до 25% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-цианофенил)амино)-4-метоксипиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (Q5, 11 мг).
MS масса/заряд (M+H): 533,4
[0742]
(6)
[Формула 307]
Figure 00001260
Тем же способом, как в Примере 35, (6) и (7) получали (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-цианофенил)амино)-4-метоксипиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид (15-1) из трет-бутил ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-цианофенил)амино)-4-метоксипиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (Q5).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,22 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,61 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,30-6,24 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=6,6 Гц), 4,05 (3H, с), 3,82-3,65 (1H, м), 3,13 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,67-2,58 (1H, м), 2,34-2,28 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,02-1,75 (4H, м), 1,42-1,31 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,21-1,01 (1H, м)
[0743]
[Пример 60]
(1)
[Формула 308]
Figure 00001261
Тем же способом, как и в Примере 35, (1) получали 2-хлор-5-иод-N-метилпиримидин-4-амин (Q6).
MS масса/заряд (M+H): 270,0
[0744]
(2)
Тем же способом, как в Примере 59, (2) получали промежуточные соединения (Q7), (Q8), (Q25) и (Q26).
[0745]
[Таблица 205]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
Q7
Figure 00001262
 -
Q8
Figure 00001263
 MS масса/заряд (M+H): 363,2
Q25
Figure 00001264
 MS масса/заряд (M+H): 383,2
Q26
Figure 00001265
 MS масса/заряд (M+H): 395,3
[0746]
(3)
Тем же способом, как в Примере 59, (3) получали промежуточные соединения (Q9), (Q10), (Q27) и (Q28).
[0747]
[Таблица 206]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
Q9
Figure 00001266
 -
Q10
Figure 00001267
 MS масса/заряд (M+H): 263,1
Q27
Figure 00001268
 MS масса/заряд (M+H): 283,2
Q28
Figure 00001269
 MS масса/заряд (M+H): 295,2
[0748]
(4)
Тем же способом, как в Примере 59, (4) получали промежуточные соединения, начиная с (Q11) по (Q13), (Q29) и (Q30).
[0749]
[Таблица 207]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
Q11
Figure 00001270
 -
Q12
Figure 00001271
 MS масса/заряд (M+H): 448,3
Q13
Figure 00001272
 -
Q29
Figure 00001273
 MS масса/заряд (M+H): 468,3
Q30
Figure 00001274
 MS масса/заряд (M+H): 480,3
[0750]
(5)
Тем же способом, как в Примере 59, (5) получали промежуточные соединения, начиная с (Q14) по (Q24) и промежуточные соединения, начиная с (Q31) по (Q34).
[0751]
[Таблица 208]
[Таблица 208]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
Q14
Figure 00001275
 -
Q15
Figure 00001276
 -
Q16
Figure 00001277
 -
Q17
Figure 00001278
 -
Q18
Figure 00001279
 -
Q19
Figure 00001280
 -
Q20
Figure 00001281
 -
Q21
Figure 00001282
 MS масса/заряд (M+H): 523,4
Q22
Figure 00001283
 -
[0752]
[Таблица 209]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
Q23
Figure 00001284
 -
Q24
Figure 00001285
 -
Q31
Figure 00001286
 MS масса/заряд (M+H): 543,4
Q32
Figure 00001287
 MS масса/заряд (M+H): 550,4
Q33
Figure 00001288
 MS масса/заряд (M+H): 555,4
Q34
Figure 00001289
 MS масса/заряд (M+H): 562,4
[0753]
(6)
Тем же способом, как в Примере 59, (6) получали соединения, начиная с (15-2) по (15-16).
[0754]
[Таблица 210]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
15-2
Figure 00001290
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,38 (1H, с), 8,21-8,13 (1H, м), 8,20 (1H, с), 7,12-7,03 (1H, м), 6,98-6,86 (2H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,30-6,23 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,00 (3H, с), 3,80-3,66 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,69-2,55 (1H, м), 2,33-2,26 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,05-1,95 (1H, м), 1,88-1,75 (2H, м), 1,63-1,30 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,14-1,02 (1H, м)
15-3
Figure 00001291
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,40 (1H, с), 8,23-8,15 (1H, м), 7,95 (1H, с), 7,08-7,00 (1H, м), 6,98-6,89 (1H, м), 6,89 (1H, дд, J=8,9,3,6 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,35-6,29 (1H, м), 5,47-5,39 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,80-3,65 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,05 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,98 (3H, с), 2,66-2,55 (1H, м), 2,35-2,31 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,08-1,95 (1H, м), 1,90-1,60 (2H, м), 1,40-1,34 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,16-1,04 (1H, м)
15-4
Figure 00001292
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,21 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,28-7,21 (1H, м), 7,16-7,10 (2H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,77-6,69 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,29-6,22 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,04 (3H, с), 3,82-3,65 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,66-2,58 (1H, м), 2,33-2,27 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,06-1,95 (1H, м), 1,90-1,75 (2H, м), 1,39-1,30 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,14-1,02 (1H, м)
15-5
Figure 00001293
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,28-7,21 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,52-5,42 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,79-3,67 (1H, м), 3,12 (3H, с), 3,09 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,66-2,58 (1H, м), 2,37-2,25 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,08-1,96 (1H, м), 1,88-1,77 (2H, м), 1,50-1,25 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=8,3 Гц), 1,16-1,04 (1H, м)
[0755]
[Таблица 211]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
15-6
Figure 00001294
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,79 (1H, дт, J=12,6, 2,0 Гц), 7,26-7,18 (1H, м), 7,14-7,09 (1H, м), 7,09-7,03 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, тд, J=8,1, 2,2 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,30 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,45-5,37 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,68 (1H, м), 3,12 (3H, с), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,66-2,55 (1H, м), 2,34-2,27 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,05-1,97 (1H, м), 1,92-1,57 (3H, м), 1,50-1,20 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,19-1,01 (1H, м)
15-7
Figure 00001295
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,11 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,01 (1H, с), 7,26-7,16 (1H, м), 7,16-7,12 (1H, м), 7,10-7,04 (1H, м), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, тд, J=7,9, 2,0 Гц), 6,64-6,58 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,62-5,58 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,35-4,20 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98-2,88 (1H, м), 2,98 (3H, с), 2,90-2,80 (1H, м), 2,81-2,70 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,13-1,97 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,98-0,92 (2H, м), 0,70-0,64 (2H, м)
15-8
Figure 00001296
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03 (1H, с), 7,87 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,32-7,29 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67-6,61 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,66-5,61 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,35-4,20 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98-2,88 (1H, м), 2,98 (3H, с), 2,87-2,79 (1H, м), 2,82-2,70 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,13-1,99 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,95-0,89 (2H, м), 0,71-0,64 (2H, м)
15-9
Figure 00001297
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,99 (1H, с), 7,70-7,63 (2H, м), 7,03-6,95 (2H, м), 6,99-6,94 (1H, м), 6,98-6,89 (1H, м), 6,63-6,58 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,57-5,51 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,35-4,20 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,01-2,85 (1H, м), 2,97 (3H, с), 2,86-2,78 (1H, м), 2,82-2,70 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,14-1,95 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,91-0,84 (2H, м), 0,67-0,62 (2H, м)
[0756]
[Таблица 212]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
15-10
Figure 00001298
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,05 (1H, д, J=14,2 Гц), 7,98 (1H, с), 7,07-7,01 (1H, м), 7,00-6,97 (1H, м), 7,00-6,91 (1H, м), 6,93-6,85 (1H, м), 6,64-6,57 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,58-5,55 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=6,8 Гц), 4,35-4,20 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99-2,88 (1H, м), 2,98 (3H, с), 2,87-2,77 (1H, м), 2,84-2,69 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,13-1,97 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,96-0,90 (2H, м), 0,68-0,63 (2H, м)
15-11
Figure 00001299
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,11 (1H, д, J=12,6 Гц), 8,01 (1H, с), 7,68-7,60 (1H, м), 7,25-7,16 (1H, м), 7,17-7,13 (1H, м), 7,10-7,05 (1H, м), 6,98 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,71-6,64 (1H, м), 6,33 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,63-5,59 (1H, м), 4,64 (1H, д, J=5,9 Гц), 4,34-4,20 (1H, м), 3,72-3,63 (1H, м), 3,57-3,47 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97-2,85 (1H, м), 2,88-2,80 (1H, м), 2,80-2,68 (2H, м), 2,53-2,45 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,17-2,02 (2H, м), 2,10-1,96 (2H, м), 1,84-1,72 (1H, м), 0,96-0,93 (2H, м), 0,70-0,65 (2H, м)
15-12
Figure 00001300
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03 (1H, с), 7,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,70-7,65 (1H, м), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,38-7,35 (1H, м), 6,97 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,33 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,67-5,64 (1H, м), 4,64 (1H, д, J=6,6 Гц), 4,33-4,21 (1H, м), 3,72-3,62 (1H, м), 3,56-3,48 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97-2,86 (1H, м), 2,87-2,79 (1H, м), 2,83-2,69 (2H, м), 2,53-2,45 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,17-2,04 (2H, м), 2,07-1,95 (2H, м), 1,86-1,71 (1H, м), 0,95-0,88 (2H, м), 0,70-0,66 (2H, м)
[0757]
[Таблица 213]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
15-13
Figure 00001301
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, с), 7,79-7,71 (1H, м), 7,26-7,18 (1H, м), 7,12-7,07 (1H, м), 7,05-7,02 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,69 (1H, тд, J=8,3, 2,0 Гц), 6,64-6,57 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,79-5,71 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,64 (2H, дт, J=46,9, 5,2 Гц), 4,33-4,23 (1H, м), 3,75-3,66 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,97-2,88 (1H, м), 2,82-2,72 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,19-2,10 (2H, м), 2,10-2,02 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=7,3 Гц)
15-14
Figure 00001302
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,02 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,24-7,21 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,65-6,61 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,83-5,77 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,64 (2H, дт, J=47,6, 5,3 Гц), 4,34-4,22 (1H, м), 3,74-3,68 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,97-2,89 (1H, м), 2,82-2,73 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,17-2,10 (2H, м), 2,10-2,01 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц)
15-15
Figure 00001303
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,99 (1H, с), 7,81-7,74 (1H, м), 7,25-7,17 (1H, м), 7,11-7,07 (1H, м), 7,06-7,03 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, тд, J=8,4, 2,2 Гц), 6,67-6,60 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,01-5,95 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=6,9 Гц), 4,32-4,23 (1H, м), 3,67-3,59 (2H, м), 3,55 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,36 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98-2,89 (1H, м), 2,98 (3H, с), 2,81-2,73 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,15-2,02 (2H, м), 1,99-1,91 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=6,9 Гц)
15-16
Figure 00001304
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,01 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,25-7,21 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67-6,62 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,09-6,04 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=6,8 Гц), 4,32-4,24 (1H, м), 3,67-3,58 (2H, м), 3,55 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,37 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,98-2,89 (1H, м), 2,81-2,73 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,16-2,04 (2H, м), 1,98-1,90 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=6,8 Гц)
[0758]
[Пример 61]
(1)
[Формула 309]
Figure 00001305
К раствору N-Boc-глицина (175 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли N-метилморфолин (165 мкл) и изобутил хлороформат (131 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли 3-бромфенэтиламин (100 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2-((3-бромфенэтил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (R1, 290 мг).
MS масса/заряд (M+H): 357,1
[0759]
(2)
[Формула 310]
Figure 00001306
К раствору трет-бутил (2-((3-бромфенэтил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (R1, 290 мг) в диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли бис(пинаколат)дибор (618 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид-дихлорметановый комплекс (99 мг) и ацетат калия (478 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2-оксо-2-((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенэтил)амино)этил)карбамата (R2).
[0760]
(3)
[Формула 311]
Figure 00001307
К раствору 4-((5-иод-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамида (F23, 55 мг) и трет-бутил (2-оксо-2-((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенэтил)амино)этил)карбамата (R2), полученного выше, в диметоксиэтане и воде (5/1, 1 мл) добавляли бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (10 мг) и карбонат натрия (44 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов и 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 91% хлороформа/9% метанола) с получением трет-бутил (2-((3-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)фенэтил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (R3, 123 мг).
[0761]
(4)
[Формула 312]
Figure 00001308
Тем же способом, как в Примере 35, (6) и (7) получали (E)-4-((5-(3-(2-(2-(4-(диметиламино)-2-бутенамидо)актамидо)этил)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамид (16-1) из трет-бутил (2-((3-(2-((4-карбамоилфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)фенэтил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (R3).
1H-ЯМР (CD3OD) δ: 7,86-7,82 (4H, м), 7,71 (1H, с), 7,39 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,27-7,20 (3H, м), 6,75-6,68 (1H, м), 6,11 (1H, д, J=15,2 Гц), 3,83 (2H, с), 3,59-3,37 (4H, м), 3,13 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,85 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,69-1,65 (2H, м), 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0762]
(5)
[Формула 313]
Figure 00001309
К раствору N-Boc-глицина (325 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли N-метилморфолин (1,0 мл) и изобутил хлороформат (244 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли гидрохлорид 4-иодбензиламина (250 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2-((4-иодбензил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (R4, 430 мг).
MS масса/заряд (M+H): 391,1
[0763]
(6)
[Формула 314]
Figure 00001310
К раствору N-Boc-глицина (175 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли N-метилморфолин (165 мкл) и изобутил хлороформат (131 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли 2-(4-бромфенил)этиламин (100 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2-((4-бромфенэтил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (R5).
[0764]
(7)
Промежуточные соединения (R6) и (R7) получали тем же способом, как и в Примере 61, (2) с использованием Промежуточных соединений (R4) и (R5).
[0765]
[Таблица 214]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
R6
Figure 00001311
 -
R7
Figure 00001312
 -
[0766]
(8)
Промежуточные соединения (R8) и (R9) получали тем же способом, как и в Примере 61, (3) с использованием промежуточных соединений (R6) и (R7).
[0767]
[Таблица 215]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
R8
Figure 00001313
 MS масса/заряд (M+H): 534,3
R9
Figure 00001314
 -
[0768]
(9)
Соединения (16-2) и (16-3) получали тем же способом, как и в Примере 61, (4) с использованием промежуточных соединений (R8) и (R9).
[0769]
[Таблица 216]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
16-2
Figure 00001315
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (4H, с), 7,68 (1H, с), 7,40-7,33 (4H, м), 6,80 (1H, дт, J=15,2, 6,6 Гц), 6,16 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,44 (2H, с), 3,97 (2H, с), 3,43 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,14 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,68-1,63 (2H, м), 0,97 (3H, т, J=7,6 Гц)
16-3
Figure 00001316
 1H-ЯМР (CD3OD) δ: 7,84 (4H, с), 7,68 (1H, с), 7,34-7,28 (4H, м), 6,78-6,73 (1H, м), 6,13 (1H, д, J=15,2 Гц), 3,87 (2H, с), 3,73-3,54 (2H, м), 3,49-3,39 (2H, м), 3,12-3,08 (2H, м), 2,90-2,82 (2H, м), 2,25 (6H, с), 1,68-1,63 (2H, м), 0,97 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0770]
[Пример 62]
(1)
[Формула 315]
Figure 00001317
К раствору N2-(3-фторфенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (F2, 500 мг), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (94 мг) и йодида меди(I) (51 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (934 мкл) и триметилсилилацетилен (285 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 95 до 85% гексана в этилацетате) с получением N2-(3-фторфенил)-N4-пропил-5-((триметилсилил)этинил)пиримидин-2,4-диамина (S1, 509 мг).
MS масса/заряд (M+H): 343,2
[0771]
(2)
[Формула 316]
Figure 00001318
К раствору N2-(3-фторфенил)-N4-пропил-5-((триметилсилил)этинил)пиримидин-2,4-диамина (S1, 509 мг) в метаноле (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли карбонат калия (246 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 94 до 60% гексана в этилацетате) с получением 5-этинил-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (S2, 226 мг).
MS масса/заряд (M+H): 271,2
[0772]
(3)
[Формула 317]
Figure 00001319
К раствору 5-этинил-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (S2, 30 мг) и трет-бутилдиметил(3-нитропропилокси)силана (S3, 146 мг), синтезированного в соответствии со способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, стр.,7280-7288, в толуоле (1 мл) добавляли фенил изоцианат (36 мкл) и триэтиламин (46 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов и 40 минут. К реакционной смеси добавляли фенил изоцианат (36 мкл) и триэтиламин (46 мкл), и затем смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 5-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)изоксазол-5-ил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (S4, 22 мг).
MS масса/заряд (M+H): 472,3
[0773]
(4)
[Формула 318]
Figure 00001320
К раствору 5-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)изоксазол-5-ил)-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина (S4, 22 мг) в тетрагидрофуране (1 мл), добавляли 1,0 моль/л раствор тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране (69 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 70 до 5% гексана в этилацетате) с получением 2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)изоксазол-3-ил)этанола (S5, 5,3 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 358,2
[0774]
(5)
[Формула 319]
Figure 00001321
К раствору 2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)изоксазол-3-ил)этанола (S5, 5,3 мг), фталимида (10,9 мг) и трифенилфосфина (19,4 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 1,9 моль/л раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (39 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 35 минут, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и 30 минут. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 84 до 35% гексана в этилацетате) с получением 2-(2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)изоксазол-3-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (S6, 8,9 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 487,3
[0775]
(6)
[Формула 320]
Figure 00001322
Тем же способом, как в Примере 35, с (4) по (7) получали (S,E)-4-(диметиламино)-N-(1-((2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)изоксазол-3-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид (17-1) из 2-(2-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)изоксазол-3-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (S6).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,26 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=11,9 Гц), 7,29-7,20 (1H, м), 7,22-7,18 (1H, м), 7,16-7,10 (1H, м), 6,89 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,76-6,67 (1H, м), 6,72-6,64 (1H, м), 6,61-6,56 (1H, м), 6,39 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,26 (1H, с), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,71-3,57 (2H, м), 3,60-3,50 (2H, м), 3,07 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,94 (3H, с), 2,90 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,80-1,69 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0776]
(7)
[Формула 321]
Figure 00001323
К 5-этинил-N2-(3-фторфенил)-N4-пропилпиримидин-2,4-диамину (S2, 62,4 мг) и трет-бутил (2-азидоэтил)карбамату (S18, 51,6 мг) добавляли трет-бутанол (0,6 мл), воду (0,6 мл), N,N-диметилформамид (1,2 мл), аскорбат натрия (9,15 мг) и сульфат меди (3,69 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2-(4-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)карбамата (S19, 32,5 мг).
MS масса/заряд (M+H): 457,4
[0777]
(8)
[Формула 322]
Figure 00001324
Тем же способом, как и в Примере 54, с (4) по (6) и Примере 54, (8) получали (S,E)-4-(диметиламино)-N-(1-((2-(4-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид (17-2) с использованием трет-бутил (2-(4-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)карбамата (S19).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,55-8,45 (1H, м), 8,18 (1H, с), 7,87 (1H, дт, J=11,9, 2,3 Гц), 7,82 (1H, с), 7,29-7,04 (3H, м), 6,87 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,81-6,72 (1H, м), 6,68 (1H, дт, J=8,1, 2,3 Гц), 6,35 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,05 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,64-4,46 (2H, м), 3,92-3,76 (1H, м), 3,76-3,52 (3H, м), 3,04 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,94 (3H, с), 2,22 (6H, с), 1,85-1,70 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,06 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0778]
(9)
[Формула 323]
Figure 00001325
К раствору этилового эфира 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоновой кислоты (5,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и N,N-диметилформамиду (5 мл) добавляли бензиловый спирт (2,66 мл) и гидрид натрия (60% масс., 946 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением маслянистого этил 4-(бензилокси)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (S25, 5,37 г).
MS масса/заряд (M+H): 305,2
[0779]
(10)
[Формула 324]
Figure 00001326
К раствору этил 4-(бензилокси)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (S25, 3,02 г) в тетрагидрофуране (50 мл), по порциям при охлаждении на льду добавляли литий алюминий гидрид (1,51 г), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (300 мл) и этилацетат (200 мл). Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 70 до 30% гексана в этилацетате) с получением маслянистого (4-(бензилокси)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)метанола (S26, 818 мг).
MS масса/заряд (M+H): 263,2
[0780]
(11)
[Формула 325]
Figure 00001327
К раствору (4-(бензилокси)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)метанола (S26, 818 мг) в толуоле (30 мл) добавляли диоксид марганца (8,13 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением маслянистого 4-(бензилокси)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида (S20, 666 мг).
MS масса/заряд (M+H): 261,2
[0781]
(12)
[Формула 326]
Figure 00001328
К раствору 4-(бензилокси)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида (S20, 223 мг) в пиридине (4,0 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина(95,8 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением оксим 4-(бензилокси)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида (S21, 233 мг).
MS масса/заряд (M+H): 276,2
[0782]
(13)
[Формула 327]
Figure 00001329
К раствору оксим 4-(бензилокси)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида (S21, 705 мг) в N,N-диметилформамиде (6,0 мл) добавляли пиридин (20,6 мкл) и N-хлорсукцинимид (471 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем в реакционную смесь добавляли раствор N-(3-бутинил)фталимида (765 мг) и триэтиламин (603 мкл) в тетрагидрофуране (8,5 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 2-(2-(3-(4-(бензилокси)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)изоксазол-5-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (S22, 439 мг).
MS масса/заряд (M+H): 473,3
[0783]
(14)
[Формула 328]
Figure 00001330
К раствору 2-(2-(3-(4-(бензилокси)-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)изоксазол-5-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (S22, 329 мг) в N-метилпирролидоне (4,0 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (от 70 до 75% масс., 561 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К раствору полученного белого твердого вещества в N-метилпирролидоне (4,0 мл) добавляли 3-фторанилин (267 мкл) и (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (648 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 2-(2-(3-(4-(бензилокси)-2-((3-фторфенил)амино)пиримидин-5-ил)изоксазол-5-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (S23, 235 мг) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 536,4
[0784]
(15)
[Формула 329]
Figure 00001331
Тем же способом, как и в Примере 44, с (4) по (6) получали 2-(2-(3-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)изоксазол-5-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион (S24) с использованием 2-(2-(3-(4-(бензилокси)-2-((3-фторфенил)амино)пиримидин-5-ил)изоксазол-5-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (S23).
MS масса/заряд (M+H): 487,5
[0785]
(16)
[Формула 330]
Figure 00001332
Тем же способом, как в Примере 35, с (4) по (7) получали (S,E)-4-(диметиламино)-N-(1-((2-(3-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)изоксазол-5-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамид (17-3) из 2-(2-(3-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)изоксазол-5-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (S24).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,23 (1H, с), 7,97-7,89 (1H, м), 7,85 (1H, дт, J=11,9, 2,0 Гц), 7,30-7,18 (2H, м), 7,18-7,11 (1H, м), 6,89 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,81-6,66 (2H, м), 6,41-6,31 (2H, м), 5,14 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,73-3,46 (4H, м), 3,10-2,97 (4H, м), 2,94 (3H, с), 2,23 (6H, с), 1,80-1,68 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,05 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0786]
[Пример 63]
(1)
[Формула 331]
Figure 00001333
К раствору 2-хлор-4-амино-5-иодпиридина (252 мг), синтезированному в соответствии со способом, описанным в EP2108641A1, и 4-диметиламинопиридину (241 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (208 мкл) и ди-трет-бутил дикарбонат (273 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и 20 минут, а затем перемешивали в течение 2 часов при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент, от 100-60% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (2-хлор-5-иодпиридин-4-ил)карбамата (S8, 239 мг).
MS масса/заряд (M+H): 355,0
[0787]
(2)
[Формула 332]
Figure 00001334
К раствору трет-бутил (2-хлор-5-иодпиридин-4-ил)карбамата (S8, 239 мг) и пропил йодида (131 мкл) в N-метилпирролидоне (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% масс., 80 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент, 100-70% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (2-хлор-5-иодпиридин-4-ил)(пропил)карбамата (S9, 155 мг).
MS масса/заряд (M+H): 397,1
[0788]
(3)
[Формула 333]
Figure 00001335
К раствору трет-бутил (2-хлор-5-иодпиридин-4-ил)(пропил)карбамата (S9, 155 мг), дихлориду бис(трифенилфосфин)палладия(II) (27 мг) и йодиду меди(I) (15 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли триэтиламин (137 мкл) и 4-бутин-1-ол (72 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, а затем перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент, от 60 до 0% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (2-хлор-5-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)пиридин-4-ил)(пропил)карбамата (S10, 88 мг).
MS масса/заряд (M+H): 353,2
[0789]
(4)
[Формула 334]
Figure 00001336
К трет-бутил (2-хлор-5-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)пиридин-4-ил)(пропил)карбамату (S10, 88 мг), 4-аминобензонитрилу (59 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладию(0) (22 мг), 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантену (29 мг) и карбонату цезия (203 мг) добавляли 1,4-диоксан (2,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент, от 100-30% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (2-((4-цианофенил)амино)-5-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)пиридин-4-ил)(пропил)карбамата (S11, 17 мг).
MS масса/заряд (M+H): 435,3
[0790]
(5)
[Формула 335]
Figure 00001337
К раствору трет-бутил (2-((4-цианофенил)амино)-5-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)пиридин-4-ил)(пропил)карбамата (S11, 17 мг), фталимида (12 мг) и трифенилфосфина (21 мг) в тетрагидрофуране (1 мл), добавляли 2,2 моль/мл раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (36 мкл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент, 100-40% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (2-((4-цианофенил)амино)-5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)пиридин-4-ил)(пропил)карбамата (S12, 20 мг).
MS масса/заряд (M+H): 564,4
[0791]
(6)
[Формула 336]
Figure 00001338
Тем же способом, как в Примере 35, с (4) по (7) получали (S,E)-N-(1-((5-(6-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиридин-3-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид (18-1) из трет-бутил (2-((4-цианофенил)амино)-5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)пиридин-4-ил)(пропил)карбамата (S12).
[0792]
[Пример 64]
(1)
[Формула 337]
Figure 00001339
К раствору этил 4,6-дихлорникотината (S13, 1,0 г), синтезированного в соответствие со способом, описанным в US200549419A1 и N,N-диизопропилэтиламину (2,37 мл) в ацетонитриле (10 мл) добавляли пропиламин (0,90 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 90% гексана/10% этилацетата) с получением этил 6-хлор-4-(пропиламино)никотината (S14, 1,1 г).
[0793]
(2)
[Формула 338]
Figure 00001340
К раствору трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (80 мг) и 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена (100 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли этил 6-хлор-4-(пропиламино)никотинат (S14, 210 мг), 3-фторанилин (193 мг) и карбонат цезия (565 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при температуре от 80 до 90°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через флорисил. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 90 до 60% гексана в этилацетате) с получением этил 6-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)никотината (S15, 247 мг).
MS масса/заряд (M+H): 318,1
[0794]
(3)
[Формула 339]
Figure 00001341
К раствору этил 6-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)никотината (S15, 247 мг) в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли 2,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,78 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 2,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,39 мл) при 50°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли 1,0 моль/л водный раствор соляной кислоты до тех пор, пока смесь не стала кислой. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, и затем сушили при пониженном давлении с получением 6-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)никотиновой кислоты (S16, 130 мг).
MS масса/заряд (M+H): 290,1
[0795]
(4)
[Формула 340]
Figure 00001342
К раствору 6-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)никотиновой кислоты (S16, 87 мг), (S)-трет-бутил (1-((3-аминофенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамату (B9, 115 мг), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (115 мг) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (81 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (157 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 40°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали водой, и затем очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (элюент, от 75 до 35% гексана в этилацетате) с получением (S)-трет-бутил (1-((3-(6-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)никотинамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (S17, 123 мг).
MS масса/заряд (M+H): 565,3
[0796]
(5)
[Формула 341]
Figure 00001343
Тем же способом, как в Примере 35, (6) и (7) получали (S,E)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-6-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)никотинамид (18-2) из (S)-трет-бутил (1-((3-(6-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)никотинамидо)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (S17).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,73 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,13 (1H, ш.с), 7,82 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,38-7,16 (5H, м), 7,06-6,94 (2H, м), 6,79-6,72 (1H, м), 6,66 (1H, с), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,03 (1H, с), 5,31 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,14-3,04 (4H, м), 3,02 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,72-1,64 (2H, м), 1,43 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0797]
[Пример 65]
(1)
[Формула 342]
Figure 00001344
К раствору 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (1,00 г) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,07 мл) и пропиламин (0,51 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,07 мл) и пропиламин (0,51 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 90 до 70% гексана в этилацетате) с получением 2-хлор-6-метил-N-пропилпиримидин-4-амина (T1, 776 мг).
MS масса/заряд (M+H): 186,1, 188,1
[0798]
(2)
[Формула 343]
Figure 00001345
К суспензии 2-хлор-6-метил-N-пропилпиримидин-4-амина (T1, 200 мг) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли N-иодсукцинимид (485 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрогенсульфита натрия, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 90-75% гексана в этилацетате) с получением 2-хлор-5-иод-6-метил-N-пропилпиримидин-4-амина (T2, 252 мг).
MS масса/заряд (M+H): 312,0, 314,0
[0799]
(3)
[Формула 344]
Figure 00001346
К раствору 2-хлор-5-иод-6-метил-N-пропилпиримидин-4-амина (T2, 150 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли N-(4-пентинил)фталимид (133 мг), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (34 мг), йодид меди(I) (18 мг) и триэтиламин (334 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 45°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракт объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 90 до 70% гексана в этилацетате) с получением 2-(5-(2-хлор-4-метил-6-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (T3, 131 мг).
MS масса/заряд (M+H): 397,2, 399,2
[0800]
(4)
[Формула 345]
Figure 00001347
К раствору 2-(5-(2-хлор-4-метил-6-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (T3, 65 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4-аминобензонитрил (29 мг), карбонат цезия (133 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (30 мг) и 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен (38 мг) при комнатной температуре, реакционный сосуд герметизировали, и затем смесь перемешивали с использованием микроволновой реакционной системы при 160°C в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, а затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 90 до 50% гексана в этилацетате) с получением 4-((5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-метил-6-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (T4, 72 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 479,3
[0801]
(5)
[Формула 346]
Figure 00001348
Тем же способом, как и в Примере 35, с (4) по (7) получали (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-метил-6-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид (19-1) с использованием 4-((5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-метил-6-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (T4).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,77 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,21 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60-6,50 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32-6,22 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,54-3,39 (4H, м), 3,14-3,07 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,49 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,37 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,82-1,62 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц)
[0802]
(6)
Тем же способом, как в Примере 65, с (1) по (5), получали соединения с (19-2) по (19-5).
[0803]
[Таблица 217]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
19-2
Figure 00001349
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98-7,85 (2H, м), 7,80 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,48-7,33 (3H, м), 7,32 (1H, с), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,54-6,34 (2H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,59-3,49 (2H, м), 3,42-3,28 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,41 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,87-1,62 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,4 Гц)
19-3
Figure 00001350
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,78 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57-7,48 (1H, м), 7,56 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,45-7,35 (1H, м), 7,33-7,08 (3H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,50-6,36 (3H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,59-3,49 (2H, м), 3,30-3,22 (2H, м), 3,13-3,08 (2H, м), 2,98 (3H, с), 2,36-2,28 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,83-1,54 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,4 Гц)
19-4
Figure 00001351
 MS масса/заряд (M+H): 641,4, 643,4
19-5
Figure 00001352
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,86 (1H, дт, J=12,2, 2,3 Гц), 7,24-7,15 (1H, м), 7,10-7,04 (1H, м), 7,02-6,88 (2H, м), 6,70-6,60 (1H, м), 6,60-6,47 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,22-6,07 (1H, м), 5,24-5,12 (1H, м), 3,55-3,37 (4H, м), 3,13-3,08 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,53-2,45 (2H, м), 2,36 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,80-1,64 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц)
[0804]
[Пример 66]
(1)
[Формула 347]
Figure 00001353
К раствору 4-((4-хлор-5-иодпиримидин-2-ил)амино)бензонитрила (J12, 100 мг) и трет-бутил (4-пентинил)карбамата (77 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладий(II) (20 мг), триэтиламин (195 мкл) и йодид меди(I) (11 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали смесью гексана и этилацетата (5:1), а затем сушили на воздухе с получением трет-бутил (5-(4-хлор-2-((4-цианофенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбамата (T5, 73 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 412,4, 414,2
[0805]
(2)
[Формула 348]
Figure 00001354
К раствору трет-бутил (5-(4-хлор-2-((4-цианофенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбамата (T5, 30 мг) в 1,4-диоксане (146 мкл) добавляли 1,0 моль/л водного карбоната натрия (146 мкл), фенилбороновую кислоту (10 мг), трифенилфосфин (2 мг) и ацетат палладия(II) (1 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 90 до 55% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-фенилпиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбамата (T6, 31 мг).
MS масса/заряд (M+H): 454,3
[0806]
(3)
[Формула 349]
Figure 00001355
Тем же способом, как в Примере 54, с (4) по (6) и Примере 35, (7) получали (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-фенилпиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид (20-1) из трет-бутил (5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-фенилпиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбамата (T6).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,57 (1H, с), 8,12-8,05 (2H, м), 7,83 (2H, д, J=10,9 Гц), 7,62 (2H, д, J=10,9 Гц), 7,55-7,45 (4H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,55-6,45 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,16 (1H, кв, J=6,9 Гц), 3,40-3,17 (2H, м), 3,13-3,06 (2H, м), 2,98 (3H, с), 2,41 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,82-1,68 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=6,9 Гц)
[0807]
[Пример 67]
(1)
[Формула 350]
Figure 00001356
К раствору трет-бутил (5-(4-хлор-2-((4-цианофенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбамата (T5, 30 мг) и пиразола (7 мг) в N-метилпирролидоне (1 мл) добавляли карбонат цезия (71 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем в реакционную смесь добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 90 до 40% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил (5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбамата (T7, 20 мг).
MS масса/заряд (M+H): 444,3
[0808]
(2)
[Формула 351]
Figure 00001357
Тем же способом, как в Примере 54, с (4) по (6) и Примере 35, (7) получали (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид (20-2) из трет-бутил (5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбамата (T7).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,67-8,60 (2H, м), 7,88-7,83 (1H, м), 7,78 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,65 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,62-7,59 (1H, м), 6,89 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,80-6,67 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=2,6, 1,0 Гц), 6,38 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,54-3,32 (2H, м), 3,07 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,52 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,25 (6H, с), 1,93-1,72 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц)
[0809]
[Пример 68]
Соединения (20-3) и (20-4) получали тем же способом, как и в Примере 67 с использованием трет-бутил (5-(4-хлор-2-((4-цианофенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбамата (T5).
[0810]
[Таблица 218]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
20-3
Figure 00001358
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,73 (1H, с), 8,03 (2H, с), 7,84 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,70-7,62 (1H, м), 7,65 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,90 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68-6,57 (1H, м), 6,39 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,17 (1H, кв, J=6,9 Гц), 3,54-3,33 (2H, м), 3,08 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,50 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,25 (6H, с), 1,88-1,75 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=6,9 Гц)
20-4
Figure 00001359
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,32 (1H, с), 8,71 (1H, с), 8,21 (1H, с), 7,79 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,69-7,60 (3H, м), 7,00-6,83 (1H, м), 6,70-6,60 (1H, м), 6,40 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,16 (1H, кв, J=6,9 Гц), 3,51-3,28 (2H, м), 3,12-3,06 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,52 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,90-1,75 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=6,9 Гц)
[0811]
[Пример 69]
(1)
[Формула 352]
Figure 00001360
К трет-бутил ((1S,3R)-3-этинилциклогексил)карбамату (P0, 1,4 г) добавляли 4,0 моль/л раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (30 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (1S,3R)-3-этинилциклогексанамина (U1) в виде белого твердого вещества.
К гидрохлориду (1S,3R)-3-этинилциклогексанамина (U1), полученному выше, N-Boc-N-метил-L-аланину (1,9 г), гидрохлориду 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,8 г) и моногидрату 1-гидроксибензотриазола (1,28 г), добавляли N,N-диметилформамид (16 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (5,4 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой и экстракты объединяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 88 до 50% гексана в этилацетате) с получением маслянистого трет-бутил ((S)-1-(((1S,3R)-3-этинилциклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (U2, 2,0 г).
[0812]
(2)
[Формула 353]
Figure 00001361
К 3-((5-иод-4-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрилу (F219, 30 мг), трет-бутил ((S)-1-(((1S,3R)-3-этинилциклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамату (U2, 39,5 мг), дихлориду бис(трифенилфосфин)палладию(II) (5,96 мг) и йодиду меди(I) (3,24 мг) добавляли N,N-диметилформамид (1 мл) и триэтиламин (59 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 84 до 25% гексана в этилацетате) с получением трет-бутил ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (U3, 27,4 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд (M+H): 532,4
[0813]
(3)
[Формула 354]
Figure 00001362
Тем же способом, как и в Примере 35, (6) и (7) получали (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамид (21-1) с использованием трет-бутил ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (U3).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,33 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,66-7,61 (1H, м), 7,40-7,32 (2H, м), 7,27-7,21 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,43-6,35 (1H, м), 5,50-5,43 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,77-3,68 (1H, м), 3,13 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,10 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,98 (3H, с), 2,66-2,56 (1H, м), 2,43-2,27 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,07-1,98 (1H, м), 1,88-1,78 (2H, м), 1,44-1,24 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,14-1,04 (1H, м)
[0814]
(4)
Тем же способом, как в Примере 69, (1) получали промежуточные соединения (U4) и (U5).
[Таблица 219]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
U4
Figure 00001363
 -
U5
Figure 00001364
 -
[0815]
(5)
Тем же способом, как в Примере 69, (2), получали промежуточные соединения, начиная с (U6) по (U56).
[Таблица 220]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
U6
Figure 00001365
 MS масса/заряд (M+H): 529,4
U7
Figure 00001366
 MS масса/заряд (M+H): 534,3
U8
Figure 00001367
 MS масса/заряд (M+H): 525,2
U9
Figure 00001368
 MS масса/заряд (M+H): 549,4
U10
Figure 00001369
 MS масса/заряд (M+H): 549,4
U11
Figure 00001370
 MS масса/заряд (M+H): 549,4
U12
Figure 00001371
 MS масса/заряд (M+H): 599,5
[0816]
[Таблица 221]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
U13
Figure 00001372
 MS масса/заряд (M+H): 549,4
U14
Figure 00001373
 MS масса/заряд (M+H): 549,4
U15
Figure 00001374
 MS масса/заряд (M+H): 549,5
U16
Figure 00001375
 MS масса/заряд (M+H): 532,4
U17
Figure 00001376
 MS масса/заряд (M+H): 561,4
U18
Figure 00001377
 MS масса/заряд (M+H): 543,4
U19
Figure 00001378
 MS масса/заряд (M+H): 552,4
U20
Figure 00001379
 MS масса/заряд (M+H): 576,4
U21
Figure 00001380
 MS масса/заряд (M+H): 510,4
[0817]
[Таблица 222]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
U22
Figure 00001381
 MS масса/заряд (M+H): 524,4
U23
Figure 00001382
 MS масса/заряд (M+H): 540,4
U24
Figure 00001383
 MS масса/заряд (M+H): 547,4
U25
Figure 00001384
 MS масса/заряд (M+H): 554,4
U26
Figure 00001385
 MS масса/заряд (M+H): 561,4
U27
Figure 00001386
 MS масса/заряд (M+H): 554,4
U28
Figure 00001387
 MS масса/заряд (M+H): 607,4
U29
Figure 00001388
 MS масса/заряд (M+H): 607,4
U30
Figure 00001389
 MS масса/заряд (M+H): 607,4
[0818]
[Таблица 223]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
U31
Figure 00001390
 MS масса/заряд (M+H): 607,4
U32
Figure 00001391
 MS масса/заряд (M+H): 539,4
U33
Figure 00001392
 MS масса/заряд (M+H): 546,4
U34
Figure 00001393
 MS масса/заряд (M+H): 551,4
U35
Figure 00001394
 MS масса/заряд (M+H): 553,4
U36
Figure 00001395
 MS масса/заряд (M+H): 560,4
U37
Figure 00001396
 MS масса/заряд (M+H): 555,4
U38
Figure 00001397
 MS масса/заряд (M+H): 520,4
U39
Figure 00001398
 -
[0819]
[Таблица 224]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
U40
Figure 00001399
 MS масса/заряд (M+H): 473,4
U41
Figure 00001400
 MS масса/заряд (M+H): 537,4
U42
Figure 00001401
 MS масса/заряд (M+H): 525,4
U43
Figure 00001402
 MS масса/заряд (M+H): 525,4
U44
Figure 00001403
 MS масса/заряд (M-H): 519,5
U45
Figure 00001404
 MS масса/заряд (M+H): 553,5
U46
Figure 00001405
 MS масса/заряд (M+H): 525,4
U47
Figure 00001406
 MS масса/заряд (M+H): 527,4
U48
Figure 00001407
 MS масса/заряд (M+H): 497,4
U49
Figure 00001408
 MS масса/заряд (M-H): 539,4
[0820]
[Таблица 225]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
U50
Figure 00001409
 MS масса/заряд (M+H): 504,4
U51
Figure 00001410
 MS масса/заряд (M+H): 551,5
U52
Figure 00001411
 MS масса/заряд (M+H): 558,5
U53
Figure 00001412
 MS масса/заряд (M+H): 497,4
U54
Figure 00001413
 MS масса/заряд (M+H): 539,5
U55
Figure 00001414
 MS масса/заряд (M+H): 539,5
U56
Figure 00001415
 MS масса/заряд (M+H): 485,4
[0821]
(6)
Тем же способом, как в Примере 69, (3), получали соединения, начиная с (21-2) по (21-52).
[0822]
[Таблица 226]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-2
Figure 00001416
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,24 (1H, ддд, J=13,8, 7,2, 2,4 Гц), 7,96 (1H, с), 7,12-6,88 (4H, м), 6,57-6,48 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,29 (1H, с), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,42 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,11 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,90-2,80 (1H, м), 2,42 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,27 (6H, с), 1,80-1,68 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,95-0,85 (2H, м), 0,79-0,68 (2H, м)
21-3
Figure 00001417
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,57-7,46 (2H, м), 7,17 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,57-6,48 (1H, м), 6,47-6,34 (2H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,55-3,38 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,51 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,80-1,67 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
21-4
Figure 00001418
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,79 (1H, дт, J=11,9, 2,0 Гц), 7,35-7,07 (3H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,67 (1H, дт, J=8,3, 2,0 Гц), 6,62-6,52 (1H, м), 6,48-6,37 (1H, м), 6,32-6,20 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,50-3,36 (4H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,83-1,70 (2H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,01-0,83 (1H, м), 0,59-0,49 (2H, м), 0,37-0,28 (2H, м)
21-5
Figure 00001419
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,09-7,99 (3H, м), 7,41-7,32 (1H, м), 7,27-7,23 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,95 (1H, дт, J=14,9, 5,9 Гц), 6,57-6,48 (1H, м), 6,47-6,38 (1H, м), 6,29-6,21 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,07 (3H, с), 3,58-3,40 (4H, м), 3,14-3,06 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,50-2,40 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,82-1,63 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,4 Гц)
[0823]
[Таблица 227]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-6
Figure 00001420
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,15 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,97 (1H, с), 7,90 (1H, с), 7,44 (1H, дд, J=6,9, 2,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,09-7,02 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,59-6,49 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,23-6,12 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,06 (3H, с), 3,45-3,38 (4H, м), 3,13-3,06 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,50-2,39 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,85-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
21-7
Figure 00001421
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,97 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,24 (1H, дд, J=9,2, 2,0 Гц), 7,02-6,87 (2H, м), 6,58-6,48 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,20-6,11 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,2 Гц), 4,19 (3H, с), 3,55-3,37 (4H, м), 3,13-3,07 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,50-2,37 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,80-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
21-8
Figure 00001422
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,18 (1H, дд, J=15,0, 2,0 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,95 (1H, с), 7,74-7,61 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68-6,54 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,35-6,25 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,90-3,81 (4H, м), 3,52-3,40 (4H, м), 3,40-3,32 (4H, м), 3,14-3,06 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,50-2,38 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,82-1,63 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,4 Гц)
21-9
Figure 00001423
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,31 (1H, с), 8,01 (1H, с), 7,87 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,35-7,28 (1H, м), 7,01-6,87 (2H, м), 6,62-6,51 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,30-6,20 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=6,9 Гц), 4,04 (3H, с), 3,65-3,54 (2H, м), 3,50-3,39 (2H, м), 3,13-3,06 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,84-1,68 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
[0824]
[Таблица 228]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-10
Figure 00001424
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,18 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,79 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,16-7,07 (2H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60-6,48 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,17-6,04 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,1 Гц), 4,17 (3H, с), 3,60-3,50 (2H, м), 3,48-3,38 (2H, м), 3,12-3,06 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,27 (6H, с), 1,83-1,66 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,4 Гц)
21-11
Figure 00001425
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 6,98-6,86 (2H, м), 6,57-6,46 (1H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,17-6,06 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,13 (3H, с), 3,47-3,35 (2H, м), 3,22-3,12 (2H, м), 3,12-3,05 (2H, м), 2,97 (3H, с), 2,41 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,78-1,66 (2H, м), 1,50-1,37 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,75 (3H, т, J=7,4 Гц)
21-12
Figure 00001426
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,64-7,52 (3H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,65-6,56 (1H, м), 6,48-6,36 (2H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,51-3,36 (4H, м), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,83-1,69 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,29-1,16 (1H, м), 0,60-0,50 (2H, м), 0,37-0,27 (2H, м)
21-13
Figure 00001427
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,22 (1H, с), 7,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,27 (1H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,31-6,24 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,35 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,78-3,70 (1H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,65-2,56 (1H, м), 2,32-2,26 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,04-1,96 (1H, м), 1,93-1,82 (2H, м), 1,86-1,78 (2H, м), 1,48-1,25 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,14-1,05 (1H, м), 1,09 (3H, т, J=8,9 Гц)
[0825]
[Таблица 229]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-14
Figure 00001428
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98-7,85 (3H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,80-6,73 (1H, м), 6,56-6,46 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,22-6,12 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,47-4,35 (1H, м), 3,52-3,37 (4H, м), 3,15-3,06 (2H, м), 3,03 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,99 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,27 (6H, с), 1,85-1,58 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц)
21-15
Figure 00001429
 MS масса/заряд (M+H): 563,4
21-16
Figure 00001430
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,75-8,68 (2H, м), 8,02 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,34-7,27 (1H, м), 7,21 (1H, дд, J=9,2, 2,6 Гц), 7,02 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60-6,48 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,42-6,32 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,1 Гц), 3,93 (3H, с), 3,62-3,51 (2H, м), 3,50-3,40 (2H, м), 3,13-3,07 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,85-1,68 (4H, м), 1,37 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,05 (3H, т, J=7,4 Гц)
21-17
Figure 00001431
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,62 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,6, 2,6 Гц), 7,95 (1H, с), 7,09 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,99-6,93 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,57-6,47 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,25-6,15 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,2 Гц), 3,53-3,38 (4H, м), 3,14-3,06 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,51 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,82-1,62 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,4 Гц)
21-18
Figure 00001432
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,45 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,94 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,00-6,87 (2H, м), 6,58-6,47 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,25-6,15 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,2 Гц), 3,57-3,38 (4H, м), 3,12-3,07 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,52-2,38 (2H, м), 2,45 (3H, с), 2,28 (3H, с), 2,27 (6H, с), 1,83-1,63 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0826]
[Таблица 230]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-19
Figure 00001433
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,20 (1H, с), 7,72-7,65 (1H, м), 7,28-7,21 (1H, м), 7,14-7,09 (1H, м), 7,12-7,09 (1H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,72 (1H, тд, J=8,1, 2,2 Гц), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,28-6,23 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,47 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,72 (1H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,65-2,57 (1H, м), 2,32-2,26 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,06-1,96 (1H, м), 1,88-1,77 (2H, м), 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,37-1,26 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,14-1,04 (1H, м)
21-20
Figure 00001434
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,23 (1H, с), 7,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,34-7,31 (1H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32-6,25 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,46 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,70 (1H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,65-2,58 (1H, м), 2,34-2,26 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,05-1,96 (1H, м), 1,87-1,78 (2H, м), 1,47 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,38-1,25 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,14-1,04 (1H, м)
21-21
Figure 00001435
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,18 (1H, с), 7,72-7,65 (1H, м), 7,28-7,19 (1H, м), 7,17-7,14 (1H, м), 7,13-7,08 (1H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,72 (1H, тд, J=8,3, 2,2 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,29-6,21 (1H, м), 5,38-5,30 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,70 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,64-2,56 (1H, м), 2,32-2,25 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,06-1,96 (1H, м), 1,86-1,74 (2H, м), 1,43 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,39-1,25 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,14-1,04 (1H, м)
21-22
Figure 00001436
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,21 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,29-7,25 (1H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,30-6,23 (1H, м), 5,37-5,28 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,79-3,69 (1H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,64-2,57 (1H, м), 2,32-2,26 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,05-1,95 (1H, м), 1,87-1,77 (2H, м), 1,43 (6H, д, J=5,9 Гц), 1,39-1,31 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,14-1,04 (1H, м)
[0827]
[Таблица 231]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-23
Figure 00001437
 MS масса/заряд (M+H): 618,5
21-24
Figure 00001438
 MS масса/заряд (M+H): 618,5
21-25
Figure 00001439
 MS масса/заряд (M+H): 618,5
21-26
Figure 00001440
 -
21-27
Figure 00001441
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,82-7,74 (1H, м), 7,31-7,25 (1H, м), 7,27-7,21 (1H, м), 7,14-7,09 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,72-6,64 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,37-6,31 (1H, м), 5,43-5,35 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,68 (1H, м), 3,61-3,50 (2H, м), 3,12 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,66-2,57 (1H, м), 2,34-2,27 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,07-1,95 (1H, м), 1,88-1,78 (2H, м), 1,41-1,27 (3H, м), 1,33 (3H, т, J=6,3 Гц), 1,32 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,16-1,05 (1H, м)
21-28
Figure 00001442
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,62-7,57 (1H, м), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,49 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,40-6,35 (1H, м), 5,47-5,41 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,70 (1H, м), 3,59-3,49 (2H, м), 3,18 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,01 (3H, с), 2,68-2,58 (1H, м), 2,36-2,28 (1H, м), 2,34 (6H, с), 2,08-1,96 (1H, м), 1,89-1,77 (2H, м), 1,47-1,24 (3H, м), 1,31 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,15-1,05 (1H, м)
[0828]
[Таблица 232]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-29
Figure 00001443
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,15-8,08 (1H, м), 7,97 (1H, с), 7,37-7,33 (1H, м), 7,25-7,16 (1H, м), 7,12-7,05 (1H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, тд, J=8,3, 2,2 Гц), 6,51 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,35-6,28 (1H, м), 5,61-5,57 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=6,9 Гц), 3,78-3,68 (1H, м), 3,21 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,99 (3H, с), 2,88-2,81 (1H, м), 2,67-2,56 (1H, м), 2,36 (6H, с), 2,36-2,26 (1H, м), 2,03-1,95 (1H, м), 1,87-1,79 (2H, м), 1,47-1,28 (3H, м), 1,35 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,14-1,05 (1H, м), 0,98-0,88 (2H, м), 0,70-0,63 (2H, м)
21-30
Figure 00001444
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,82-7,74 (1H, м), 7,29-7,25 (1H, м), 7,25-7,17 (1H, м), 7,13-7,07 (1H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, тд, J=8,3, 2,0 Гц), 6,51 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,35-6,28 (1H, м), 5,25-5,18 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,34-4,23 (1H, м), 3,79-3,69 (1H, м), 3,21 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,68-2,58 (1H, м), 2,38-2,27 (1H, м), 2,36 (6H, с), 2,05-1,97 (1H, м), 1,89-1,77 (2H, м), 1,47-1,24 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,30 (6H, д, J=7,0 Гц), 1,15-1,05 (1H, м)
21-31
Figure 00001445
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,66-7,63 (1H, м), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,50 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,41-6,35 (1H, м), 5,29-5,24 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,32-4,20 (1H, м), 3,79-3,70 (1H, м), 3,19 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,66-2,58 (1H, м), 2,35-2,26 (1H, м), 2,34 (6H, с), 2,05-1,97 (1H, м), 1,88-1,79 (2H, м), 1,47-1,27 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,31 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,14-1,04 (1H, м)
21-32
Figure 00001446
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,94 (1H, с), 7,77-7,70 (1H, м), 7,11-7,06 (1H, м), 7,09-7,03 (1H, м), 6,97-6,87 (1H, м), 6,94-6,85 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,37-6,30 (1H, м), 5,43-5,35 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,87 (3H, с), 3,76-3,67 (1H, м), 3,12 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,07 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,98 (3H, с), 2,64-2,56 (1H, м), 2,43-2,29 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,09-1,98 (1H, м), 1,90-1,78 (2H, м), 1,43-1,24 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,15-1,02 (1H, м)
[0829]
[Таблица 233]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-33
Figure 00001447
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,49-7,46 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,59-6,54 (1H, м), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,88-5,83 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,38-4,28 (1H, м), 3,46-3,39 (2H, м), 3,12 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,29 (6H, с), 1,80-1,72 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,32 (6H, д, J=6,6 Гц)
21-34
Figure 00001448
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,02 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,95 (1H, т, J=2,3 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,53 (1H, с), 7,39 (2H, д, J=2,6 Гц), 6,93 (1H, дт, J=15,1, 6,0 Гц), 6,79 (1H, с), 6,71 (1H, ш.с), 6,42 (1H, д, J=15,1 Гц), 6,17 (1H, т, J=5,9 Гц), 5,19 (1H, кв, J=7,2 Гц), 3,54-3,37 (4H, м), 3,10 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,82-1,62 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,2 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
21-35
Figure 00001449
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,87 (1H, с), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,25 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,32-5,20 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,88-4,77 (1H, м), 3,81-3,63 (1H, м), 3,47-3,34 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,02-2,90 (6H, м), 2,67-2,53 (1H, м), 2,33-2,19(7H, м), 2,07-1,95 (1H, м), 1,89-1,74 (2H, м), 1,70-1,57 (2H, м), 1,40-1,18 (6H, м), 1,14-1,02 (1H, м), 0,97 (3H, т, J=7,6 Гц)
21-36
Figure 00001450
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,01 (1H, с), 7,54 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,05 (1H, с), 6,98-6,84 (3H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,31 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 5,08-4,96 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,80-3,68 (1H, м), 3,10 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,01-2,92 (6H, м), 2,72-2,59 (1H, м), 2,39-2,17 (7H, м), 2,10-1,77 (3H, м), 1,48-1,25 (6H, м), 1,18-1,02 (1H, м)
21-37
Figure 00001451
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,03 (1H, с), 7,67-7,55 (2H, м), 7,12 (1H, с), 7,09-6,99 (2H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 5,10-5,00 (1H, м), 3,87-3,68 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,02-2,91 (6H, м), 2,72-2,58 (1H, м), 2,42-2,23 (7H, м), 2,12-1,75 (3H, м), 1,51-1,20 (6H, м), 1,18-1,04 (1H, м)
[0830]
[Таблица 234]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-38
Figure 00001452
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,01 (1H, с), 7,66-7,53 (3H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 6,6 Гц), 6,87 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,56-6,47 (1H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 5,04-4,93 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,50-3,38 (2H, м), 3,37-3,26 (2H, м), 3,09 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,97 (3H, с), 2,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,84-1,69 (2H, м), 1,63-1,51 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,96 (3H, т, J=7,6 Гц)
21-39
Figure 00001453
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,91 (1H, с), 7,41-7,22 (5H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,40 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,25 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,66-5,55 (1H, м), 5,13 (1H, кв, J=7,0 Гц), 5,02-4,89 (1H, м), 4,72-4,64 (2H, м), 3,81-3,62 (1H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,03-2,85 (6H, м), 2,66-2,48 (1H, м), 2,32-2,16 (7H, м), 2,12-1,70 (3H, м), 1,45-1,16 (6H, м), 1,14-0,85 (1H, м)
21-40
Figure 00001454
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,94 (1H, с), 7,59-7,53 (2H, м), 7,22-7,16 (1H, м), 7,04-6,95 (2H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,37-6,31 (1H, м), 5,47-5,39 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,78-3,68 (1H, м), 3,48-3,40 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,66-2,56 (1H, м), 2,35-2,26 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,05-1,96 (1H, м), 1,89-1,77 (2H, м), 1,74-1,61 (2H, м), 1,45-1,25 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,16-1,02 (1H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц)
21-41
Figure 00001455
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,60-7,54 (2H, м), 7,04-6,96 (2H, м), 6,97-6,87 (1H, м), 6,96-6,91 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,34-6,27 (1H, м), 5,40-5,35 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,76-3,68 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,06 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,98 (3H, с), 2,65-2,56 (1H, м), 2,34-2,25 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,05-1,98 (1H, м), 1,88-1,78 (2H, м), 1,40-1,28 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,15-1,04 (1H, м)
[0831]
[Таблица 235]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-42
Figure 00001456
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,92 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=14,2, 2,3 Гц), 7,49 (1H, т, J=5,9 Гц), 7,17 (1H, ш.с), 7,11-7,08 (1H, м), 7,01-6,86 (2H, м), 6,36-6,30 (2H, м), 4,68 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,87 (3H, с), 3,68 (1H, дт, J=9,1, 2,4 Гц), 3,55-3,41 (3H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,07 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,48-2,43 (3H, м), 2,26 (6H, с), 1,96 (3H, ш.с), 1,78-1,73 (2H, м)
21-43
Figure 00001457
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (1H, с), 7,63-7,55 (2H, м), 7,49 (1H, т, J=5,9 Гц), 7,30 (1H, ш.с), 7,03-6,91 (3H, м), 6,35-6,28 (2H, м), 4,68 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,71-3,64 (1H, м), 3,56-3,38 (3H, м), 3,10 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,05 (3H, д, J=5,1 Гц), 2,48-2,43 (3H, м), 2,26 (6H, с), 2,10 (3H, ш.с), 1,78-1,73 (2H, м)
21-44
Figure 00001458
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (1H, с), 7,36-7,23 (1H, м), 7,15-7,00 (2H, м), 7,00-6,85 (2H, м), 6,40 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,27 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,70-5,55 (1H, м), 5,13 (1H, кв, J=7,0 Гц), 5,00-4,86 (1H, м), 4,74-4,62 (2H, м), 3,78-3,61 (1H, м), 3,09 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,01-2,86 (6H, м), 2,67-2,51 (1H, м), 2,34-2,19(7H, м), 2,08-1,71 (3H, м), 1,49-1,19 (6H, м), 1,15-0,97 (1H, м)
21-45
Figure 00001459
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,71 (1H, ш.с), 7,56 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,51 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,54 (1H, ш.с), 6,33 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,69 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,72-3,65 (1H, м), 3,59-3,36 (3H, м), 3,12-3,07 (5H, м), 2,49-2,26 (3H, м), 2,26 (6H, с), 1,97 (3H, ш.с), 1,80-1,71 (2H, м)
21-46
Figure 00001460
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,96 (1H, с), 7,69-7,63 (2H, м), 7,04-6,98 (1H, м), 7,03-6,95 (2H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,33-6,26 (1H, м), 5,53-5,50 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,68 (1H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,85-2,77 (1H, м), 2,64-2,55 (1H, м), 2,31-2,24 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,05-1,95 (1H, м), 1,88-1,75 (2H, м), 1,41-1,24 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,15-1,02 (1H, м), 0,92-0,84 (2H, м), 0,67-0,59 (2H, м)
[0832]
[Таблица 236]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-47
Figure 00001461
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,74 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,87-7,84 (1H, м), 7,59-7,53 (1H, м), 7,35 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,27-7,22 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,53-6,45 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,65-5,62 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,69 (1H, м), 3,12 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,87-2,80 (1H, м), 2,65-2,56 (1H, м), 2,37-2,28 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,06-1,95 (1H, м), 1,89-1,76 (2H, м), 1,42-1,22 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,14-1,07 (1H, м), 1,05-0,97 (2H, м), 0,74-0,65 (2H, м)
21-48
Figure 00001462
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,01 (1H, с), 7,69-7,55 (3H, м), 6,99-6,81 (3H, м), 6,57-6,49 (1H, м), 6,41 (1H, дт, J=15,2, 1,3 Гц), 5,18 (1H, кв, J=6,8 Гц), 5,11-4,98 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,52-3,38 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,01-2,89 (6H, м), 2,47 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,26 (6H, с), 1,87-1,62 (2H, м), 1,34 (3H, д, J=6,8 Гц)
21-49
Figure 00001463
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,95 (1H, с), 7,42 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,14-7,05 (1H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,61-6,51 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,34-6,24 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,90 (3H, с), 3,52-3,39 (2H, м), 3,15-3,06 (5H, м), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,82-1,68 (2H, м), 1,37 (3H, д, J=7,0 Гц)
21-50
Figure 00001464
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,35 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,31 (1H, с), 7,01-6,84 (2H, м), 6,64-6,54 (1H, м), 6,48-6,38 (2H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,87 (3H, с), 3,52-3,41 (2H, м), 3,17 (3H, д, J=5,3 Гц), 3,11 (2H, д, J=5,3 Гц), 3,01 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 1,83-1,70 (2H, м), 1,38 (3H, д, J=7,0 Гц)
[0833]
[Таблица 237]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-51
Figure 00001465
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,94 (1H, с), 7,61-7,55 (2H, м), 7,04-6,96 (2H, м), 6,98-6,94 (1H, м), 6,98-6,89 (1H, м), 6,57-6,51 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,28-6,22 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,51-3,38 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,07 (3H, д, J=5,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,27 (6H, с), 1,77-1,69 (2H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц)
21-52
Figure 00001466
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,19 (1H, с), 7,72-7,66 (1H, м), 7,28-7,21 (1H, м), 7,14-7,11 (1H, м), 7,14-7,09 (1H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,72 (1H, тд, J=8,3, 2,0 Гц), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,29-6,22 (1H, м), 5,16 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,36 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,79-3,70 (1H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,65-2,56 (1H, м), 2,32-2,25 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,03-1,96 (1H, м), 1,91-1,81 (2H, м), 1,86-1,77 (2H, м), 1,38-1,26 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,10-1,03 (1H, м), 1,06 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0834]
(7)
[Формула 355]
Figure 00001467
К (S,E)-этил 6-((5-(5-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-1-карбоксилату (21-23, 17,3 мг) добавляли тетрагидрофуран (1,0 мл) и 1,0 моль/л водный раствор гидроксида лития (1,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали базовой хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 100 до 90% этилацетата в метаноле) с получением (S,E)-N-(1-((5-(2-((1H-индазол-6-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида (21-53, 9,8 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 10,6-10,2 (1H, м), 8,26 (1H, с), 8,03-7,92 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,50-7,40 (1H, м), 7,17-7,05 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,78-6,64 (1H, м), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,26-6,12 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,57-3,38 (4H, м), 3,16-3,08 (2H, м), 3,01 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,28 (6H, с), 1,83-1,65 (4H, м), 1,37 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
[0835]
(8)
Соединения, начиная с (21-54) по (21-56) получали тем же способом, как и в Примере 69, (7) с использованием Соединения (21-24) по (21-26).
[Таблица 238]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
21-54
Figure 00001468
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 10,9-10,6 (1H, м), 8,31 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,04 (1H, с), 7,82-7,68 (1H, м), 7,37 (1H, дд, J=8,3, 7,9 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,62-6,50 (1H, м), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32-6,20 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,2 Гц), 3,59-3,40 (4H, м), 3,16-3,07 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,28 (6H, с), 1,85-1,58 (4H, м), 1,37 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
21-55
Figure 00001469
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 10,5-10,0 (1H, м), 8,20 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,48-7,37 (2H, м), 7,16-7,05 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,63-6,50 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,25-6,08 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,65-3,37 (4H, м), 3,14-3,07 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,85-1,61 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
21-56
Figure 00001470
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 12,7-12,3 (1H, м), 8,06 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,52-7,43 (1H, м), 7,37-7,29 (1H, м), 7,12-7,03 (2H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,70-6,58 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32-6,24 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,53-3,35 (4H, м), 3,15-3,05 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,85-1,58 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,95 (3H, т, J=7,4 Гц)
[0836]
[Пример 70]
(1)
[Формула 356]
Figure 00001471
К раствору 2-хлор-5-иод-N-пропилпиримидин-4-амина (F1, 2,00 г) и (S)-трет-бутилметил(1-оксо-1-(4-пентин-1-иламино)пропан-2-ил)карбамата (U4, 2,16 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл), добавляли триэтиламин (4,67 мл), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,47 г) и йодид меди(I) (0,26 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов, и затем перемешивали при 45°C в течение 0,5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 80 до 30% гексана в этилацетате) с получением (S)-трет-бутил (1-((5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (V1, 2,49 г) в виде бледно желтого масла.
MS масса/заряд (M+H): 438,3
[0837]
(2)
[Формула 357]
Figure 00001472
К раствору трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (1,0 мг) в 1,4-диоксане (0,86 мл) добавляли 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (1,5 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали при 100°C в течение 5 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли (S)-трет-бутил (1-((5-(2-хлор-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (V1, 12,5 мг), 2-метил-4-аминопиридин (4,0 мг) и карбонат цезия (19 мг), и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем в реакционную смесь добавляли этилацетат. Нерастворенное вещество удаляли путем фильтрации через церит, и затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент, от 80 до 0% гексана в этилацетате) с получением (S)-трет-бутилметил(1-((5-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (V2, 5,6 мг) в виде желтого масла.
MS масса/заряд (M+H): 510,4
[0838]
(3)
[Формула 358]
Figure 00001473
Тем же способом, как и в Примере 35, (6) и (7) получали (S,E)-4-(диметиламино)-N-метил-N-(1-((5-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамид (22-1) с использованием (S)-трет-бутилметил(1-((5-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (V2).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,30 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,98 (1H, с), 7,50 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,37 (1H, дд, J=5,6, 2,0 Гц), 7,07-7,00 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,59-6,48 (1H, м), 6,47-6,35 (2H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,60-3,40 (4H, м), 3,14-3,07 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,52 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,85-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0839]
(4)
Промежуточные соединения, начиная с (V3) по (V5) получали тем же способом, как в Примере 70, (1).
[Таблица 239]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
V3
Figure 00001474
 MS масса/заряд (M+H): 503,4
V4
Figure 00001475
 MS масса/заряд (M+H): 450,3
V5
Figure 00001476
 MS масса/заряд (M+H): 494,3
[0840]
(5)
Тем же способом, как в Примере 70, (2) получали промежуточные соединения, начиная с (V6) по (V59).
[Таблица 240]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
V6
Figure 00001477
 MS масса/заряд (M+H): 546,4
V7
Figure 00001478
 MS масса/заряд (M+H): 546,4
V8
Figure 00001479
 MS масса/заряд (M+H): 547,4
V9
Figure 00001480
 MS масса/заряд (M+H): 560,5
V10
Figure 00001481
 MS масса/заряд (M+H): 552,4
V11
Figure 00001482
 MS масса/заряд (M+H): 566,4
V12
Figure 00001483
 MS масса/заряд (M+H): 514,4
V13
Figure 00001484
 MS масса/заряд (M+H): 530,4
V14
Figure 00001485
 MS масса/заряд (M+H): 593,5
[0841]
[Таблица 241]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
V15
Figure 00001486
 MS масса/заряд (M+H): 593,5
V16
Figure 00001487
 MS масса/заряд (M+H): 592,5
V17
Figure 00001488
 MS масса/заряд (M+H): 610,5
V18
Figure 00001489
 MS масса/заряд (M+H): 623,5
V19
Figure 00001490
 MS масса/заряд (M+H): 561,5
V20
Figure 00001491
 MS масса/заряд (M+H): 562,4
V21
Figure 00001492
 MS масса/заряд (M+H): 562,4
V22
Figure 00001493
 MS масса/заряд (M+H): 561,5
V23
Figure 00001494
 MS масса/заряд (M+H): 562,4
[0842]
[Таблица 242]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
V24
Figure 00001495
 MS масса/заряд (M+H): 562,4
V25
Figure 00001496
 MS масса/заряд (M+H): 499,4
V26
Figure 00001497
 MS масса/заряд (M+H): 527,4
V27
Figure 00001498
 MS масса/заряд (M+H): 579,5
V28
Figure 00001499
 MS масса/заряд (M+H): 579,5
V29
Figure 00001500
 MS масса/заряд (M+H): 550,5
V30
Figure 00001501
 MS масса/заряд (M+H): 564,5
V31
Figure 00001502
 MS масса/заряд (M+H): 580,5
V32
Figure 00001503
 MS масса/заряд (M+H): 591,5
V33
Figure 00001504
 MS масса/заряд (M+H): 561,5
[0843]
[Таблица 243]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
V34
Figure 00001505
 MS масса/заряд (M+H): 561,5
V35
Figure 00001506
 MS масса/заряд (M+H): 605,5
V36
Figure 00001507
 MS масса/заряд (M+H): 619,5
V37
Figure 00001508
 MS масса/заряд (M+H): 619,5
V38
Figure 00001509
 MS масса/заряд (M+H): 594,5
V39
Figure 00001510
 MS масса/заряд (M+H): 608,5
V40
Figure 00001511
 MS масса/заряд (M+H): 591,5
V41
Figure 00001512
 MS масса/заряд (M+H): 562,5
V42
Figure 00001513
 MS масса/заряд (M+H): 606,5
V43
Figure 00001514
 MS масса/заряд (M+H): 576,5
[0844]
[Таблица 244]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
V44
Figure 00001515
 MS масса/заряд (M+H): 620,5
V45
Figure 00001516
 MS масса/заряд (M+H): 592,5
V46
Figure 00001517
 MS масса/заряд (M+H): 637,6
V47
Figure 00001518
 MS масса/заряд (M+H): 637,5
V48
Figure 00001519
 MS масса/заряд (M+H): 623,5
V49
Figure 00001520
 MS масса/заряд (M+H): 550,5
V50
Figure 00001521
 MS масса/заряд (M+H): 638,5
V51
Figure 00001522
 MS масса/заряд (M+H): 649,5
V52
Figure 00001523
 MS масса/заряд (M+H): 649,5
V53
Figure 00001524
 MS масса/заряд (M+H): 635,6
[0845]
[Таблица 245]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
V54
Figure 00001525
 MS масса/заряд (M+H): 562,5
V55
Figure 00001526
 MS масса/заряд (M+H): 578,5
V56
Figure 00001527
 MS масса/заряд (M+H): 567,5
V57
Figure 00001528
 MS масса/заряд (M+H): 579,5
V58
Figure 00001529
 MS масса/заряд (M+H): 567,3
V59
Figure 00001530
 MS масса/заряд (M+H): 579,5
[0846]
(6)
Промежуточные соединения (V60) и (V61) получали тем же способом, как и в Примере 36, (11) с использованием промежуточного соединения (V3).
[Таблица 246]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
V60
Figure 00001531
 MS масса/заряд (M+H): 498,4
V61
Figure 00001532
 MS масса/заряд (M+H): 524,5
[0847]
(7)
Промежуточные соединения, начиная с (V62) по (V65) получали тем же способом, как и в Примере 35, (2) с использованием промежуточного соединения (V5).
[Таблица 247]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
V62
Figure 00001533
 MS масса/заряд (M+H): 569,4
V63
Figure 00001534
 MS масса/заряд (M+H): 569,4
V64
Figure 00001535
 MS масса/заряд (M+H): 576,4
V65
Figure 00001536
 MS масса/заряд (M+H): 576,4
[0848]
(8)
Соединения (22-2) по (22-61) получали тем же способом, как в Примере 35, (6) и (7).
[Таблица 248]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-2
Figure 00001537
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,77 (1H, дд, J=4,0, 1,5 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,10-7,96 (3H, м), 7,72 (1H, дд, J=8,9, 2,3 Гц), 7,35 (1H, дд, J=8,3, 4,0 Гц), 7,30-7,21 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,62-6,50 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,38-6,27 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,63-3,51 (2H, м), 3,50-3,39 (2H, м), 3,14-3,07 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,86-1,68 (4H, м), 1,37 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-3
Figure 00001538
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,87 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,81 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,07-7,98 (2H, м), 7,78-7,72 (1H, м), 7,63-7,40 (3H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,64-6,50 (1H, м), 6,50-6,33 (2H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,64-3,51 (2H, м), 3,51-3,40 (2H, м), 3,15-3,06 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,87-1,67 (4H, м), 1,37 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-4
Figure 00001539
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,76 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,58 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,10-7,82 (3H, м), 7,55-7,45 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,63-6,51 (1H, м), 6,48-6,30 (2H, м), 5,20 (1H, кв, J=6,9 Гц), 3,64-3,53 (2H, м), 3,50-3,40 (2H, м), 3,13-3,07 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,85-1,68 (4H, м), 1,37 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-5
Figure 00001540
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,33 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,03-7,85 (3H, м), 7,70 (1H, дд, J=9,1, 2,5 Гц), 7,28-7,15 (2H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60-6,48 (1H, м), 6,46-6,38 (1H, м), 6,35-6,22 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,62-3,50 (2H, м), 3,50-3,37 (2H, м), 3,14-3,06 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,71 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,86-1,66 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0849]
[Таблица 249]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-6
Figure 00001541
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,84 (1H, с), 8,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,05-7,94 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,9, 2,3 Гц), 7,34-7,27 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,62-6,50 (1H, м), 6,48-6,37 (1H, м), 6,37-6,25 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,58-3,38 (4H, м), 3,14-3,05 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,82-1,67 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-7
Figure 00001542
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,28 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,97 (1H, с), 7,75-7,60 (2H, м), 7,17-7,08 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,59-6,48 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,25-6,10 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,58-3,37 (4H, м), 3,15-3,06 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,82 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,85-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-8
Figure 00001543
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,42-8,29 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,97 (1H, с), 7,28-7,20 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60-6,48 (1H, м), 6,48-6,37 (2H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,67-3,38 (4H, м), 3,14-3,07 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,28 (6H, с), 1,85-1,61 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-9
Figure 00001544
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,55 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,96 (1H, с), 7,27-7,20 (1H, м), 7,11-7,02 (1H, м), 7,00-6,89 (1H, м), 6,58-6,39 (2H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,57-3,39 (4H, м), 3,17-3,08 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,29 (6H, с), 1,83-1,65 (4H, м), 1,38 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,02 (3H, т, J=7,4 Гц)
[0850]
[Таблица 250]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-10
Figure 00001545
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,15 (1H, с), 7,99-7,85 (2H, м), 7,50-7,32 (2H, м), 7,24-7,13 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,65-6,54 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,25-6,11 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=6,9 Гц), 4,59-4,43 (2H, м), 3,88-3,75 (2H, м), 3,57-3,35 (4H, м), 3,29 (3H, с), 3,15-3,05 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,51-2,39 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,85-1,60 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-11
Figure 00001546
 MS масса/заряд (M+H): 604,5
22-12
Figure 00001547
 MS масса/заряд (M+H): 603,5
22-13
Figure 00001548
 MS масса/заряд (M+H): 621,5
22-14
Figure 00001549
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,08 (1H, с), 7,98-7,88 (1H, м), 7,38 (1H, дд, J=8,9, 2,0 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,16-7,10 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,63-6,53 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,20-6,10 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,37-4,23 (2H, м), 4,06 (3H, с), 3,80-3,70 (2H, м), 3,68-3,35 (4H, м), 3,29 (3H, с), 3,15-3,06 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,50-2,37 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,85-1,62 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-15
Figure 00001550
 MS масса/заряд (M+H): 572,5
[0851]
[Таблица 251]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-16
Figure 00001551
 MS масса/заряд (M+H): 573,5
22-17
Figure 00001552
 MS масса/заряд (M+H): 573,5
22-18
Figure 00001553
 MS масса/заряд (M+H): 572,5
22-19
Figure 00001554
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,77 (1H, с), 8,00-7,92 (1H, м), 7,79 (2H, с), 7,73-7,64 (1H, м), 7,47-7,32 (2H, м), 7,23-7,15 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60-6,48 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,24-6,14 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=6,8 Гц), 3,66-3,52 (2H, м), 3,52-3,37 (2H, м), 3,15-3,06 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,53-2,40 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,84-1,61 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,98 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-20
Figure 00001555
 MS масса/заряд (M+H): 573,5
22-21
Figure 00001556
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,30-7,20 (2H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,71 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,56-6,43 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,14-6,01 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,80 (3H, с), 3,54-3,36 (4H, м), 3,13-3,06 (2H, м), 2,98 (3H, с), 2,43 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,80-1,60 (4H, м), 1,35 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,98 (3H, т, J=7,4 Гц)
[0852]
[Таблица 252]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-22
Figure 00001557
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,22 (1H, с), 8,01 (1H, с), 7,32-7,25 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,91-6,82 (1H, м), 6,62-6,52 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,19 (1H, кв, J=6,9 Гц), 3,70-3,59 (2H, м), 3,53-3,43 (2H, м), 3,15-3,08 (2H, м), 3,01 (3H, с), 2,52-2,42 (2H, м), 2,28 (6H, с), 1,87-1,69 (4H, м), 1,38 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,04 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-23
Figure 00001558
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,51 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,07-7,94 (2H, м), 7,87 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,71 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,62-6,53 (1H, м), 6,46-6,34 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 5,08-4,95 (1H, м), 3,93 (3H, с), 3,48 (2H, кв, J=6,2 Гц), 3,09 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,01-2,90 (6H, м), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,81-1,67 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц)
22-24
Figure 00001559
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,53 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,13-8,02 (2H, м), 7,91 (1H, с), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,62-6,53 (1H, м), 6,46-6,36 (1H, м), 5,28-5,22 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,92 (3H, с), 3,54-3,42 (2H, м), 3,10 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,96 (3H, с), 2,77-2,67 (1H, м), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,26 (6H, с), 1,81-1,68 (2H, м), 1,33 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,83-0,73 (2H, м), 0,57-0,48 (2H, м)
22-25
Figure 00001560
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,07-8,03 (1H, м), 7,97-7,85 (1H, м), 7,45-7,35 (1H, м), 7,20-7,04 (2H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,58-6,47 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,23-6,12 (1H, м), 5,20 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,07 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,58-3,37 (4H, м), 3,17-3,05 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,57-2,37 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,88-1,62 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
[0853]
[Таблица 253]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-26
Figure 00001561
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,16-8,05 (1H, м), 8,02-7,93 (1H, м), 7,52-7,44 (1H, м), 7,35-7,28 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,87-6,78 (1H, м), 6,60-6,51 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,30-6,19 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=6,9 Гц), 4,06 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,63-3,38 (4H, м), 3,15-3,05 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,63-2,48 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,86-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-27
Figure 00001562
 MS масса/заряд (M+H): 561,5
22-28
Figure 00001563
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,58-8,43 (2H, м), 8,00-7,91 (1H, м), 7,23-7,13 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,60-6,48 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,28-6,18 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,07 (3H, с), 3,57-3,37 (4H, м), 3,14-3,07 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,55 (3H, с), 2,52-2,38 (2H, м), 2,27 (6H, с), 1,72-1,63 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц)
22-29
Figure 00001564
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,54-8,41 (2H, м), 7,97-7,90 (1H, м), 7,11-7,02 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,57-6,47 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,30-6,20 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,07 (3H, с), 3,95 (3H, с), 3,56-3,36 (4H, м), 3,16-3,07 (2H, м), 2,99 (3H, с), 2,50-2,38 (2H, м), 2,28 (6H, с), 1,85-1,62 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц)
22-30
Figure 00001565
 MS масса/заряд (M+H): 602,5
[0854]
[Таблица 254]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-31
Figure 00001566
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,19-8,10 (1H, м), 7,95 (1H, с), 7,93-7,85 (1H, м), 7,50-7,37 (1H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,9, 2,0 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,10-7,03 (1H, м), 6,95 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,37-6,27 (1H, м), 6,27-6,17 (1H, м), 4,73-4,62 (1H, м), 4,06 (3H, с), 3,73-3,61 (2H, м), 3,60-3,28 (6H, м), 3,10 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,52-2,40 (2H, м), 2,27 (6H, с), 2,16-1,61 (6H, м), 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-32
Figure 00001567
 MS масса/заряд (M+H): 572,5
22-33
Figure 00001568
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,30 (1H, с), 7,99 (1H, с), 7,90 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,48-7,38 (1H, м), 7,10-6,90 (3H, м), 6,33 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,28-6,17 (1H, м), 4,72-4,64 (1H, м), 4,51 (2H, т, J=5,8 Гц), 3,84 (2H, т, J=5,8 Гц), 3,75-3,33 (6H, м), 3,31 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=6,3 Гц), 2,57-2,41 (2H, м), 2,27 (6H, с), 2,20-1,65 (8H, м), 1,02 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-34
Figure 00001569
 MS масса/заряд (M+H): 630,5
22-35
Figure 00001570
 MS масса/заряд (M+H): 630,5
[0855]
[Таблица 255]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-36
Figure 00001571
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (1H, с), 7,76-7,69 (1H, м), 7,26-7,16 (1H, м), 7,11-7,05 (1H, м), 7,09-7,05 (1H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,68 (1H, тд, J=8,3, 2,2 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,33-6,26 (1H, м), 5,83-5,77 (1H, м), 5,15 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,77-3,66 (1H, м), 3,74-3,69 (2H, м), 3,65-3,59 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,98 (3H, с), 2,66-2,57 (1H, м), 2,35-2,27 (1H, м), 2,29 (6H, с), 2,05-1,97 (1H, м), 1,88-1,77 (2H, м), 1,42-1,28 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,16-1,04 (1H, м)
22-37
Figure 00001572
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (1H, с), 7,55-7,49 (2H, м), 7,05-6,95 (2H, м), 6,97-6,88 (1H, м), 6,95-6,89 (1H, м), 6,41 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,32-6,26 (1H, м), 5,78-5,73 (1H, м), 5,14 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,77-3,63 (1H, м), 3,69-3,63 (2H, м), 3,61-3,56 (2H, м), 3,41 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,97 (3H, с), 2,66-2,57 (1H, м), 2,34-2,26 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,06-1,95 (1H, м), 1,88-1,77 (2H, м), 1,45-1,26 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,15-1,04 (1H, м)
22-38
Figure 00001573
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,28 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,74 (1H, с), 7,66-7,60 (1H, м), 7,36 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,27-7,23 (1H, м), 6,93 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,54-6,48 (1H, м), 6,43 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,90-5,83 (1H, м), 5,17 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,68 (1H, м), 3,74-3,66 (2H, м), 3,67-3,60 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,12 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,00 (3H, с), 2,66-2,56 (1H, м), 2,47-2,31 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,07-1,96 (1H, м), 1,88-1,76 (2H, м), 1,47-1,26 (3H, м), 1,34 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,15-1,04 (1H, м)
[0856]
[Таблица 256]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-39
Figure 00001574
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,99 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,26-7,20 (1H, м), 6,92 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,42 (1H, д, J=15,2 Гц), 6,35-6,28 (1H, м), 5,88-5,81 (1H, м), 5,14 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,78-3,65 (1H, м), 3,72-3,64 (2H, м), 3,64-3,58 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,98 (3H, с), 2,67-2,57 (1H, м), 2,36-2,27 (1H, м), 2,28 (6H, с), 2,05-1,97 (1H, м), 1,89-1,77 (2H, м), 1,45-1,24 (3H, м), 1,33 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,15-1,05 (1H, м)
22-40
Figure 00001575
 1H-ЯМР (CDCl3:CD3OD=10:1) δ: 8,65-8,52 (2H, м), 7,96 (1H, с), 7,91 (1H, с), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 6,2 Гц), 6,44 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,23-5,08 (1H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 3,95-3,85 (2H, м), 3,53-3,30 (7H, м), 3,18-3,08 (2H, м), 3,04 (3H, с), 2,56-2,42 (2H, м), 2,30 (6H, с), 1,88-1,63 (4H, м), 1,37 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,99 (3H, т, J=6,8 Гц)
22-41
Figure 00001576
 1H-ЯМР (CDCl3:CD3OD=10:1) δ: 8,58-8,50 (2H, м), 7,91 (1H, с), 6,92-6,75 (1H, м), 6,44 (1H, д, J=15,9 Гц), 5,21-5,10 (1H, м), 4,67-4,56 (2H, м), 3,92-3,82 (2H, м), 3,55-3,28(7H, м), 3,23-2,97 (5H, м), 2,56 (3H, с), 2,53-2,42 (2H, м), 2,28 (6H, с), 1,88-1,63 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,98 (3H, т, J=7,3 Гц)
22-42
Figure 00001577
 MS масса/заряд (M+H): 602,5
22-43
Figure 00001578
 MS масса/заряд (M+H): 573,5
[0857]
[Таблица 257]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-44
Figure 00001579
 1H-ЯМР (CDCl3:CD3OD=10:1) δ: 8,60 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,58 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,96 (1H, с), 7,90 (1H, с), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 6,3 Гц), 6,35 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,69 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,59-4,51 (1H, м), 3,90 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,80-3,27 (9H, м), 3,25-3,09 (2H, м), 2,57-2,43 (2H, м), 2,29 (6H, с), 2,25-1,89 (4H, м), 1,88-1,60 (4H, м), 0,98 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-45
Figure 00001580
 MS масса/заряд (M+H): 587,5
22-46
Figure 00001581
 1H-ЯМР (CDCl3:CD3OD=10:1) δ: 8,55 (1H, с), 8,54 (1H, с), 7,90 (1H, с), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 6,3 Гц), 6,35 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,61 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,60-4,52 (1H, м), 3,86 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,77-3,27 (9H, м), 3,20-3,07 (2H, м), 2,56 (3H, с), 2,53-2,42 (2H, м), 2,28 (6H, с), 2,22-1,89 (4H, м), 1,88-1,61 (4H, м), 0,97 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-47
Figure 00001582
 MS масса/заряд (M+H): 603,6
22-48
Figure 00001583
 MS масса/заряд (M+H): 648,6
22-49
Figure 00001584
 MS масса/заряд (M+H): 648,6
22-50
Figure 00001585
 MS масса/заряд (M+H): 634,6
[0858]
[Таблица 258]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-51
Figure 00001586
 1H-ЯМР (CDCl3:CD3OD=10:1) δ: 8,58 (1H, с), 8,55 (1H, с), 7,91 (1H, с), 6,91 (1H, дт, J=14,9, 6,3 Гц), 6,44 (1H, д, J=14,9 Гц), 5,15 (1H, кв, J=7,6 Гц), 3,55-3,22 (4H, м), 3,19-3,09 (2H, м), 3,03 (3H, с), 2,57 (3H, с), 2,53-2,43 (2H, м), 2,29 (6H, с), 1,87-1,62 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,97 (3H, т, J=7,3 Гц)
22-52
Figure 00001587
 MS масса/заряд (M+H): 649,6
22-53
Figure 00001588
 MS масса/заряд (M+H): 660,6
22-54
Figure 00001589
 MS масса/заряд (M+H): 660,6
22-55
Figure 00001590
 MS масса/заряд (M+H): 646,6
22-56
Figure 00001591
 MS масса/заряд (M+H): 573,5
22-57
Figure 00001592
 MS масса/заряд (M+H): 589,5
[0859]
[Таблица 259]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-58
Figure 00001593
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,27-8,22 (1H, м), 8,00 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,23 (1H, м), 7,01-6,85 (2H, м), 6,59-6,50 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=15,0, 1,3 Гц), 6,34-6,26 (1H, м), 5,19 (1H, кв, J=7,0 Гц), 3,88 (3H, с), 3,63-3,52 (2H, м), 3,50-3,39 (2H, м), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 3,00 (3H, с), 2,45 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,82-1,72 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
22-59
Figure 00001594
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,27-8,23 (1H, м), 8,00 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,47-7,40 (1H, м), 7,28-7,22 (1H, м), 6,97 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,90 (1H, дд, J=8,6, 1,7 Гц), 6,38-6,27 (2H, м), 4,72-4,64 (1H, м), 3,88 (3H, с), 3,71-3,33 (6H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 2,20-1,96 (2H, м), 1,88-1,70 (6H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
22-60
Figure 00001595
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,25-8,19 (1H, м), 7,95 (1H, с), 7,37 (1H, дд, J=9,2, 2,0 Гц), 7,28-7,15 (2H, м), 6,94 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,58-6,49 (1H, м), 6,48-6,38 (1H, м), 6,32-6,22 (1H, м), 5,18 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,90 (3H, с), 3,57-3,38 (4H, м), 3,11 (2H, дд, J=5,9, 1,3 Гц), 2,99 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 1,81-1,65 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
22-61
Figure 00001596
 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,26-8,20 (1H, м), 7,94 (1H, с), 7,47-7,34 (2H, м), 7,30-7,16 (2H, м), 6,96 (1H, дт, J=15,2, 5,9 Гц), 6,38-6,28 (2H, м), 4,71-4,63 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,73-3,30 (6H, м), 3,11 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (6H, с), 2,19-1,96 (2H, м), 1,89-1,66 (6H, м), 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц)
[0860]
(9)
Соединения с (22-62) по (22-68) получали тем же способом, как в Примере 40, (2).
[Таблица 260]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-62
Figure 00001597
 MS масса/заряд (M+H): 558,5
22-63
Figure 00001598
 1H-ЯМР (CDCl3:CD3OD=10:1) δ: 8,15 (1H, с), 7,93 (1H, с), 7,92 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,6, 1,7 Гц), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 6,3 Гц), 6,36 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,62-4,48 (1H, м), 3,57-3,47 (2H, м), 3,46-3,32 (4H, м), 3,23-3,15 (2H, м), 2,56-2,43 (2H, м), 2,31 (6H, с), 2,24-1,89 (4H, м), 1,86-1,63 (4H, м), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц)
22-64
Figure 00001599
 1H-ЯМР (CDCl3:CD3OD=10:1) δ: 8,16 (1H, с), 7,88 (1H, с), 7,40 (1H, дд, J=8,9, 2,0 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 6,3 Гц), 6,45 (1H, д, J=15,2 Гц), 5,15 (1H, кв, J=6,9 Гц), 4,07 (3H, с), 3,55-3,45 (2H, м), 3,44-3,35 (2H, м), 3,17-3,09 (2H, м), 3,03 (3H, с), 2,54-2,40 (2H, м), 2,29 (6H, с), 1,88-1,63 (4H, м), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц)
22-65
Figure 00001600
 MS масса/заряд (M+H): 576,5
22-66
Figure 00001601
 MS масса/заряд (M+H): 577,5
[0861]
[Таблица 261]
Соединение No. Структура Физико-химические данные
22-67
Figure 00001602
 1H-ЯМР (CDCl3:CD3OD=10:1) δ: 8,16 (1H, с), 7,87 (1H, с), 7,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 6,3 Гц), 6,36 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,60-4,48 (1H, м), 4,07 (3H, с), 3,78-3,30 (6H, м), 3,13-3,05 (2H, м), 2,57-2,42 (2H, м), 2,31 (6H, с), 2,25-1,88 (4H, м), 1,87-1,60 (4H, м), 1,00 (3H, т, J=6,9 Гц)
22-68
Figure 00001603
 1H-ЯМР (CDCl3:CD3OD=10:1) δ: 7,96 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,91 (1H, дт, J=15,2, 6,3 Гц), 6,35 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,61-4,42 (1H, м), 4,07 (3H, с), 3,80-3,33 (6H, м), 3,20-3,06 (2H, м), 2,57-2,44 (2H, м), 2,29 (6H, с), 2,22-1,88 (4H, м), 1,88-1,63 (4H, м), 1,01 (3H, т, J=6,9 Гц)

Claims (130)

1. Соединение, представленное общей формулой [1]-(1):
[Формула 6]
Figure 00001604
где
R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы,
R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами,
R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C1-3 алкильной группы или C1-6 алкокси группы,
R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкокси группы, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу,
R9a представляет собой C1-6 алкокси группу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C1-3 алкильной группы, или N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и
R16 представляет собой
C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкокси группы, ди(С1-6 алкил) аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы,
С3-8 циклоалкильную группу,
фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильной группы, C1-6 алкокси группы, или
пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкокси группами, или
R15 и R16 могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группы,
R12a представляет собой
C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы,
фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; амино группы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильнойгруппы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкиламиногруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы,
Х2а представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C1-6 алкоксигруппы, и
Х3а представляет собой С2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-С(=O), где R22 представляет собой атом водорода,
или его соль.
2. Соединение или его соль по п. 1, где R2a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, заместитель этой C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R2a, представляет собой атом галогена, C1-6 алкиламиногруппу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена одной или несколькими гидроксильной группой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, и морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы.
3. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где R2a представляет собой C1-6 алкильную группу, замещенную ди(C1-6 алкил)аминогруппой.
4. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу.
5. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где R4a представляет собой атом водорода или метильную группу.
6. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу.
7. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой C1-6 алкильную группу или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(=O).
8. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где R9a представляет собой N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и
R16 представляет собой
C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппы, ди(C1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы,
фенильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильной группы, C1-6 алкокси группы,
пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими из C1-6 алкоксигруппы, или
R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группой.
9. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где R12a представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; амино группы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена и триазолильной группы; C1-6 алкокси группы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими циано группами.
10. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где R15 представляет собой атом водорода, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, цианогруппы, С3-6 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппу, ди(C1-6 алкил)аминогруппу и морфолинильную, тетрагидропиранильную или тиофенильную группу.
11. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где Х2а представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо группы и C1-6 алкильной группы, или дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу.
12. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где Х3а представляет собой С2-6 алкиниленовую группу.
13. Соединение или его соль по п. 1 или 2, где Х3а представляет собой этиниленовую группу.
14. Соединение или его соль по п. 1, где соединение выбрано из
(S,E)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)-2-((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида,
(S,Е)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида,
(Е)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)ацетамидо)циклогексил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида,
(S,Е)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диэтиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида,
(S,E)-2-((4-карбамоилфенил)амино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)пропил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида,
(S,E)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-2-(изохинолин-6-иламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида,
(S,E)-2-(циннолин-6-иламино)-N-(3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)-4-(пропиламино)пиримидин-5-карбоксамида,
(S,Е)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-N-(1-((5-(2-((3-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамида,
(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-(2-((5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-N-(2-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксобутан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((6-фторпиридин-3-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((6-фторпиридин-3-ил)амино)-4-((4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-(2-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-N-(5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамида,
(S,Е)-N-(1-((5-(4-(циклопропиламино)-2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(2S,4R)-1-((Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида,
(2S,4S)-1-((Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида,
(2S,4S)-1-((Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-метоксипирролидин-2-карбоксамида,
(2S,4S)-1-((Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида,
(2S,4R)-1-((Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида,
(2S,4S)-l-((E)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-метоксипирролидин-2-карбоксамида,
(2S,4R)-1-((Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-4-метоксипирролидин-2-карбоксамида,
(S,E)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)азетидин-2-карбоксамида,
(2S,4S)-N-(5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-((Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида,
(Е)-N-(2-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-4-(диметиламино)-N-(1-((3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамидо)пропанамидо)фенил)этинил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензамида,
(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-N-(1-((5-(4-(циклопропиламино)-2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-4-(диметиламино)-N-метил(1-((5-(2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамида,
(S,Е)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(4-((3-метоксипропил)амино)-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(4-((3-метоксипропил)амино)-2-((метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида,
(2S,4S)-1-((Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(4-((3-метоксипропил)амино)-2-((метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида,
(S,E)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида,
(2S,4S)-1-((Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил)-4-фтор-N-(5-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-(2-((5-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-((4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-4-(диметиламино)-N-(1-((5-(2-((3-фторфенил)амино)-4-морфолинопиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-(2-((5-(2-((4-фторфенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино))-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино))-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-4-(диметиламино))-N-(1-((5-(4-(этиламино)-2-((1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-N-(1-((5-(4-(циклопропиламино)-2-((1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино))-N-метил-2-бутенамида,
(S,E)-4-(диметиламино))-N-метил-N-(1-((5-(2-((1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамида,
(S,E)-N-(5-(2-((1Н-индазол-5-ил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамида,
(S,Е)-N-(5-(2-((1Н-индазол-5-ил)амино)-4-(этиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамида,
(S,E)-N-(5-(2-((1Н-индазол-5-ил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)пирролидин-2-карбоксамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-фторфенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-цианофенил)амино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((2-фторпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-цианофенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((4-цианофенил)амино)-4-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(циклопропиламино)-2-((4-фторфенил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(циклопропиламино)-2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-цианофенил)амино)-4-((3-фторпропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фторфенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-цианофенил)амино)-4-((3-метоксипропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)циклобутил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(Е)-4-(диметиламино)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-4-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)циклогексил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-4-(диметиламино)-N-метил-N-(1-((5-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамида,
(S,E)-N-(1-((5-(2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида,
(S,Е)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида,
(S,Е)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида,
(S,E)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2- карбоксамида,
(S,E)-4-(диметиламино)-N-метил-N-(1-((5-(2-((3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-2-бутенамида,
(S,E)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида и
(S,E)-1-(4-(диметиламино)-2-бутеноил)-N-(5-(2-((3-метокси-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность FLT3, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его соли по любому из пп. 1-14.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, которая предназначена для лечения заболевания или состояния, связанного с FLT3.
17. Фармацевтическая композиция по п. 15, которая предназначена для лечения острого миелолейкоза.
18. Ингибитор FLT3, содержащий соединение или его соль по любому из пп. 1-14.
19. Применение соединения или его соли по п. 1-14 при получении лекарственного средства для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с FLT3.
20. Применение по п. 19, где лекарственное средство предназначено для применения при лечении острого миелолейкоза.
21. Применение соединения или его соли по п. 1-14 при получении ингибитора FLT3.
RU2014145856A 2012-04-17 2013-04-16 Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль RU2632253C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012-094184 2012-04-17
JP2012094184 2012-04-17
JP2013082479 2013-03-15
JP2013-082479 2013-03-15
PCT/JP2013/061273 WO2013157540A1 (ja) 2012-04-17 2013-04-16 含窒素複素環化合物またはその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014145856A RU2014145856A (ru) 2016-06-10
RU2632253C2 true RU2632253C2 (ru) 2017-10-04

Family

ID=49383496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014145856A RU2632253C2 (ru) 2012-04-17 2013-04-16 Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9145415B2 (ru)
EP (1) EP2840080B1 (ru)
JP (1) JP5736507B2 (ru)
KR (2) KR20160125527A (ru)
CN (1) CN104245671B (ru)
AU (1) AU2013250378B2 (ru)
BR (1) BR112014025564B8 (ru)
CA (1) CA2870264C (ru)
CY (1) CY1120179T1 (ru)
DK (1) DK2840080T3 (ru)
ES (1) ES2657955T3 (ru)
HK (1) HK1205109A1 (ru)
HR (1) HRP20180037T1 (ru)
HU (1) HUE036582T2 (ru)
IL (1) IL235051A (ru)
LT (1) LT2840080T (ru)
MX (1) MX358311B (ru)
NO (1) NO2840080T3 (ru)
PL (1) PL2840080T3 (ru)
PT (1) PT2840080T (ru)
RS (1) RS56887B1 (ru)
RU (1) RU2632253C2 (ru)
SG (1) SG11201406674XA (ru)
SI (1) SI2840080T1 (ru)
TW (1) TWI596089B (ru)
WO (1) WO2013157540A1 (ru)
ZA (1) ZA201408397B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2717830C2 (ru) * 2015-07-15 2020-03-26 Фуджифилм Корпорэйшн Способ получения азотсодержащего гетероциклического соединения и его промежуточного соединения

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2571361A4 (en) 2010-05-19 2013-11-13 Univ North Carolina PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
IN2014DN09610A (ru) * 2012-05-22 2015-07-31 Univ North Carolina
WO2014062774A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
WO2014085225A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
EP2976343A2 (en) * 2013-03-20 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n-biphenyl-3-acetylamino-benzamides and n-[3-(acetylamino)phenyl]-biphenyl-carboxamides and their use as inhibitors of the wnt signalling pathway
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
DK3059227T3 (da) * 2013-10-16 2019-08-26 Fujifilm Corp Salt af en nitrogen-holdig heterocyklisk forbindelse eller krystal deraf, farmaceutisk sammensætning og flt3-hæmmer
CN103724211A (zh) * 2013-12-12 2014-04-16 重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司 间氨基苯乙炔的制备方法
CA2945129A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mertk-specific pyrrolopyrimidine compounds
JP6257782B2 (ja) * 2014-08-22 2018-01-10 富士フイルム株式会社 Ｆｌｔ３変異陽性癌を処置するための医薬組成物、変異型ｆｌｔ３阻害剤およびそれらの応用
EP3275883B1 (en) * 2015-03-25 2021-06-02 FUJIFILM Corporation Method for producing novel nitrogen-containing compound or salt thereof, and production intermediate of same
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
KR102609813B1 (ko) * 2016-10-10 2023-12-07 재단법인 생물기술개발중심 Iii형 수용체 티로신 키나아제 억제자로서의 퀴녹살린 화합물
CN106588884B (zh) * 2016-11-10 2019-04-09 浙江大学 2-多取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和医药用途
CN106588885B (zh) * 2016-11-10 2019-03-19 浙江大学 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
WO2018118598A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
AU2018243691B2 (en) 2017-03-27 2022-05-12 Cardurion Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic compound
RU2020124138A (ru) 2017-12-22 2022-01-24 Хиберселл, Инк. Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитолфосфаткиназы
WO2020056553A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 海门华祥医药科技有限公司 杂环化合物及其盐的制备方法
CN109836400B (zh) * 2018-09-17 2022-12-09 南通华祥医药科技有限公司 杂环化合物及其盐的制备方法
KR20210082454A (ko) 2018-09-25 2021-07-05 카듀리온 파마슈티칼스, 인크. 아미노피리미딘 화합물
WO2020069187A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 The Children's Medical Center Corporation Combination therapy for acute myeloid leukemia
TW202027749A (zh) 2018-10-12 2020-08-01 日商富士軟片股份有限公司 急性骨髓性白血病用抗腫瘤劑
TW202045174A (zh) 2019-02-28 2020-12-16 日商富士軟片股份有限公司 組合醫藥
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
WO2021016102A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-28 Bridgene Biosciences, Inc. Inhibitors of tyrosine kinase
KR102085692B1 (ko) * 2019-08-13 2020-03-06 한양대학교 에리카산학협력단 Flt3 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
GB2598768A (en) * 2020-09-11 2022-03-16 Moa Tech Limited Herbicidal heterocyclic derivatives
CA3196946A1 (en) 2020-09-28 2022-03-31 Cardurion Pharmaceuticals, Inc. Fused heteroaryl compounds and their use as camkii inhibitors
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3
CN114539234A (zh) * 2022-02-11 2022-05-27 深圳湾实验室 C5-2-脂肪胺基嘧啶唑类化合物的合成方法及其应用
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑
WO2023225005A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2011034907A2 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Avila Therapeutics, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
RU2010151355A (ru) * 2008-06-27 2012-08-10 Авила Терапьютикс, Инк. (Us) Гетероарильные соединения и их применение

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4877779A (en) 1988-05-17 1989-10-31 Marion Laboratories, Inc. 2-aminomethylalkynylalkyl-1,3-dithiane derivatives
GB8928839D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Novel compounds
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JP2006508997A (ja) * 2002-11-28 2006-03-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
US20060281755A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
CA2629244C (en) 2005-11-11 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2646437C (en) * 2006-03-17 2016-05-17 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
WO2007124316A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
EP2022785A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
US8436171B2 (en) * 2008-02-01 2013-05-07 Akinion Pharmaceuticals Ab Amino substituted pyrazines as inhibitors or protein kinases
JP5705720B2 (ja) * 2008-04-16 2015-04-22 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋまたはｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
WO2012052451A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
US9238629B2 (en) * 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) * 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
WO2012135801A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
TW201245152A (en) * 2011-05-04 2012-11-16 Forma Tm Llc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2010151355A (ru) * 2008-06-27 2012-08-10 Авила Терапьютикс, Инк. (Us) Гетероарильные соединения и их применение
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2011034907A2 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Avila Therapeutics, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2717830C2 (ru) * 2015-07-15 2020-03-26 Фуджифилм Корпорэйшн Способ получения азотсодержащего гетероциклического соединения и его промежуточного соединения

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014025564B1 (pt) 2020-11-10
SG11201406674XA (en) 2014-11-27
BR112014025564A2 (pt) 2017-07-04
LT2840080T (lt) 2018-02-12
TW201402555A (zh) 2014-01-16
HRP20180037T1 (hr) 2018-03-23
MX2014012097A (es) 2014-10-24
SI2840080T1 (en) 2018-03-30
ES2657955T3 (es) 2018-03-07
CY1120179T1 (el) 2018-12-12
CN104245671A (zh) 2014-12-24
RU2014145856A (ru) 2016-06-10
CA2870264C (en) 2016-11-08
EP2840080B1 (en) 2017-12-06
HUE036582T2 (hu) 2018-07-30
NO2840080T3 (ru) 2018-05-05
HK1205109A1 (en) 2015-12-11
WO2013157540A1 (ja) 2013-10-24
CN104245671B (zh) 2017-03-22
PT2840080T (pt) 2018-02-06
TWI596089B (zh) 2017-08-21
PL2840080T3 (pl) 2018-06-29
KR20160125527A (ko) 2016-10-31
JPWO2013157540A1 (ja) 2015-12-21
KR20150002791A (ko) 2015-01-07
DK2840080T3 (da) 2018-01-29
BR112014025564B8 (pt) 2021-03-30
RS56887B1 (sr) 2018-04-30
CA2870264A1 (en) 2013-10-24
AU2013250378B2 (en) 2016-01-14
MX358311B (es) 2018-08-14
EP2840080A4 (en) 2015-09-23
EP2840080A1 (en) 2015-02-25
US20150045339A1 (en) 2015-02-12
IL235051A (en) 2016-04-21
ZA201408397B (en) 2016-08-31
KR101693179B1 (ko) 2017-01-05
JP5736507B2 (ja) 2015-06-17
BR112014025564A8 (pt) 2018-01-16
US9145415B2 (en) 2015-09-29
AU2013250378A1 (en) 2014-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2632253C2 (ru) Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
US10829448B2 (en) Substituted benzoimidazoles as modulators of ROR-γ
EP3805233B1 (en) (r) and (s) enantiomers of n-(5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-morpholinooxazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-(2-methylpyridin-4-yl)oxazole-carboxamide as irak4 inhibitors for the treatment of cancer
US8076486B2 (en) Heteroaryl-substituted arylaminopyridine derivatives as MEK inhibitors
CA2828478C (en) Serine/threonine kinase inhibitors
CN109952300B (zh) 5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
CN109153680B (zh) 4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶基氮杂双环衍生物及含其的药物组合物
JP2019530732A (ja) 免疫モジュレータとして有用な対称または半対称化合物
JP7434285B2 (ja) Ｎ－シアノ－７－アザノルボルナン誘導体及びその使用
EP4342540A2 (en) Substituted heterocyclyl derivatives as cdk inhibitors
EP3077401B1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
WO2009131173A1 (ja) 2-アミノキナゾリン誘導体
KR20130097776A (ko) 사이클로프로판 화합물
JP7364783B2 (ja) アリールスルホンアミド誘導体
JP2023528073A (ja) Ｇｐｒ６５モジュレーターとしてのｎ－フェニルアミノカルボニル、ピリジノ－、ピリミジノ及びベンゾトロパン
JP2022508128A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての新規化合物およびそれを含む薬学的組成物
CN114787150A (zh) 炔基喹唑啉化合物
CN116888125A (zh) Tyk2抑制剂及其用途