KR20130097776A

KR20130097776A - 사이클로프로판 화합물

Info

Publication number: KR20130097776A
Application number: KR1020137009631A
Authority: KR
Inventors: 다로 데라우치; 아유미 다케무라; 다카시 도코; 유 요시다; 도시아키 다나카; 게이이치 소리마치; 요시미쓰 나오에; 카스텐 보이크만; 유지 가즈타
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2010-09-22
Filing date: 2011-09-20
Publication date: 2013-09-03
Also published as: EP2626350A4; UA108510C2; IL225437A; BR112013006594B1; JO2990B1; EP2626350B1; NZ609313A; TWI516484B; CN103153963B; KR101458007B1; RS54101B1; RU2571414C2; IL225437A0; TW201305129A; DK2626350T3; SI2626350T1; CL2013000784A1; AU2011304285A1; CA2811895C; AR083060A1

Abstract

하기 화학식(A)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 오렉신 수용체 길항작용을 지니므로, 오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애, 예를 들면, 불면증을 치료제로서 잠재적 유용성을 가진다.

(화학식에서, Q는 -CH- 또는 질소 원자를 나타내고, R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 C_1-6알킬기 등을 나타내고, R_1c는 수소 원자 등을 나타내고, R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 등을 나타내고, R_3a, R_3b 및 R_3c는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 등을 나타내고, R_3d는 수소 원자 등을 나타냄).

Description

사이클로프로판 화합물{CYCLOPROPANE COMPOUNDS}

본 발명은 오렉신 수용체 길항작용을 가진 사이클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그리고 그의 약학적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 위에 언급한 화합물을 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

뇌의 시상하부에 국한되어 위치된 뉴런에 의해 발현되는 두 종류의 대뇌내 신경펩타이드, 오렉신-A(OX-A, 33개의 아미노산 펩타이드로 구성됨) 및 오렉신 B(OX-B, 28개의 아미노산 펩타이드로 구성됨)는 주로 뇌에 존재하는 G 단백질-결합된 수용체의, 즉, 오렉신 수용체(특허 문헌 1-4)의 내인성 리간드로서 발견되었다(특허 문헌 5 및 비특허 문헌 1). 이러한 오렉신 수용체는 두 가지 아종, 즉 제1 유형 아형으로서의 OX₁ 수용체(OX1) 및 제2 유형 아형으로서의 OX₂ 수용체(OX2)를 포함하는 것으로 알려져 있다. OX1는 OX-B보다 OX-A를 더 선택적으로 결합하고, OX2는 OX-A 및 OX-B 모두를 결합할 수 있다. 오렉신은 랫트의 음식 섭취를 자극하는 것으로 알려져 있으므로, 오렉신이 음식 섭취 행동을 조절하기 위한 중심적 피드백 기전에서 매개물질로서 생리학적 역할을 할 것으로 제시되었다(비특허 문헌 1). 한편, 오렉신이 수면-각성 상태를 조절하는 것이 관찰되었다. 이와 같이, 오렉신이 졸음병뿐만 아니라, 불면증 및 기타 수면 장애에 대한 새로운 치료법으로 잠재적으로 이어질 수 있다고 여겨진다(비특허 문헌 2). 또한, 아편류 의존성 및 니코틴 의존성과 연관된 신경 가소성에 대한 복부피개부위에서의 오렉신 신호가 생체 내에서 중요한 역할을 하는 것으로 제시되었다(비특허 문헌 3 및 비특허 문헌 4). 랫트를 이용한 실험에서 에탄올 의존성을 경감시키기 위해 OX2 수용체가 선택적으로 억제되는 것도 보고되었다(비특허 문헌 5). 그 외에도, 랫트에서 우울증 및 불안 장애에 관련되는 부신피질자극 호르몬-방출 인자(CRF)가 오렉신 유발성 행동에 기여하고 있고, 오렉신은 스트레스 반응에서 중요한 역할을 하고 있을 가능성이 있다는 것이 보고되고 있다(비특허 문헌 6).

오렉신 수용체는 포유동물 뇌에서 발견되고 우울증; 불안; 중독; 강박 장애; 정서적인 신경증; 우울성 신경증; 불안 신경증; 기분부전 장애; 기분 장애; 성적 장애; 성심리 장애; 성 장애; 정신 분열증; 조울증; 정신 착란; 치매; 헌팅턴병 및 뚜렛 증후군과 같은 심각한 정신적 지체 및 운동장애; 섭식 장애; 수면 장애; 심혈관 질환; 당뇨; 식욕/미각 장애; 구토/오심; 천식; 파킨슨병; 쿠싱 증후군/질환; 호염기구 선종; 분비선종; 고프로락틴혈증; 뇌하수체 기능 저하증; 뇌하수체 종양/선종; 시상하부 질환; 염증성 장 질환; 위장 이상운동증; 위장 궤양; 프뢰리히(Froehlich) 증후군; 뇌하수체 질환; 시상하부의 기능저하; 칼만(Kallman) 증후군 (후각 상실, 후각 감퇴); 기능적 또는 심인성 무월경; 시상하부 갑상선기능저하증; 시상하부-부신 기능 장애; 특발성 고프로락틴혈증; 성장 호르몬 결핍증의 시상하부 장애; 특발성 성장 결핍; 소인증; 거인증; 말단비대증; 생물학적 및 일주기성 리듬 방해; 신경 장애; 신경병성 고통 및 하지 불안 증후군과 같은 질환과 관련된 수면 방해; 심장과 폐 질환; 급성 및 울혈 심장 마비; 저혈압; 고혈압; 요폐; 골다공증; 협심증; 심근 경색; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막하 출혈; 궤양; 알레르기; 양성 전립선 비대; 만성 신장 장애; 신장 질환; 장애성 포도당 내성; 편두통; 과민통; 고통; 과민통; 작열통 및 이질통과 같은 증강 또는 과장된 고통 감수성; 급성 통증; 화상 통증; 비정형 안면 통증; 신경병성 통증; 허리 통증; 복합 부위 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 부상 통증; HIV와 같은 감염 관련 통증; 화학요법 이후 통증; 발작후 통증; 수술후 통증; 신경통; 과민성 대장 증후군, 편두통 및 협심증과 같은 내장 통증과 관련된 병태; 방광의 요실금, 예컨대 절박성 요실금; 마약 내성 또는 마약 금단 증상; 수면 무호흡; 기면증; 불면증; 사건수면; 탈억제-치매-파킨슨병-근위축증 합병증과 같은 질병분류학적 실체(단위)를 포함하는 신경변성 장애; 담창구-교뇌-흑질 변성; 간질 장애; 및 일반 오렉신 시스템 기능이상과 관련된 다른 질환과 같은 병리들에 수많은 영향을 미칠 수 있다.

오렉신 수용체 길항제로서 기능하는 화합물인 (2R)-2-{(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)에틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐아세트아미드(ACT-078573; almorexant)가 불면증을 위한 치료제로서 임상 개발되었다(특허 문헌 6). 이 화합물은 랫트의 각성 및 자발적 운동 활성의 감소된 기능이 특징인 불면 상태를 줄이며, REM(급속 안구 운동) 수면 시간과 비-REM 수면 시간 모두를 용량-의존적으로 증가시킨다. 상기 화합물은, 정상적인 인간에 투여되면, 수면 잠복기, 수면 효율 및 총 수면 시간 연장을 용량 의존적으로 감소시키는 것으로 나타났다(비특허 문헌 7). 또한, 상기 화합물은, 불면증 환자에 투여되면, 수면 효율 향상, 수면 잠복기 단축, REM 수면 증가 및 REM 수면 비율 개선을 나타내는 것으로 보고한 논문이 있다(비특허 문헌 8). 더 나아가, 상기 화합물이 모델 랫트의 기억 기능을 향상시키고(특허 문헌 7), 외상후 스트레스에 효과적(특허 문헌 8)이라는 것이 개시되었다. 다른 한편, 5-클로로-2-{(5R)-5-메틸-4-[5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이졸-2-일)벤조일]-1,4-디아제판-1-일}-1,3-벤족사졸(MK-4305; suvorexant, 특허 문헌 9)과, OX1 및 OX2에 대해 이중 오렉신 길항작용을 가진 MK-6096이 불면증을 위한 약으로 임상 개발되었다.

특허 문헌 1: 국제출원공보 WO1996/34877 특허 문헌 2: JP 10-327888 A 특허 문헌 3: JP 10-327889 A 특허 문헌 4: JP 11-178588 A 특허 문헌 5: JP 10-229887 A 특허 문헌 6: 국제출원공보 WO2005/118548 특허 문헌 7: 국제출원공보 WO2007/105177 특허 문헌 8: 국제출원공보 WO2009/047723 특허 문헌 9: 국제출원공보 WO2008/069997

비특허 문헌 1: Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585 비특허 문헌 2: Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451. 비특허 문헌 3: S. L. Borgland et al., Neuron, 2006, 49, 589-601 비특허 문헌 4: C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194 비특허 문헌 5: J. R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2011, 215, 191-203 비특허 문헌 6: T. Ida et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2000, 270, 318-323 비특허 문헌 7: F. Jenck et al., Nature Me디cine 2007, 13, 150-155 비특허 문헌 8: G. Dorffner et al., European Neuropsychopharmacology, Vol. 20, Supplement, 3, 2007, S252-S253

본 발명의 목적은 오렉신 수용체 길항작용을 가진 사이클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 데에 있다.

본 발명은 하기 [1] 내지 [19]에 관한 것이다:

[1] 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 1]

화학식에서,

A₁은 피리미디닐기 또는 N-옥사이드 피리미디닐기를 나타내며, 각각은 선택적으로 α 치환기 군(Substituent Group)에서 선택된 치환기를 가질 수 있고,

A₂ 및 A₃은 각각 독립적으로 α 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 제1 군에서 선택된 아릴기를 나타내거나, 또는 β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 3 군에서 선택된 헤테로사이클릭기를 나타내고,

R₁, R₂ 및 R₃은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 C₁ _-6알킬기, 또는 β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 C₃ _-8사이클로알킬기를 나타내고,

X는 산소 원자, C₁ _-6알킬렌기, 화학식 -NR₄- (화학식에서 R₄는 수소 원자 또는 C₁ _-6알킬기를 나타냄)을 나타내고,

L은 결합 또는 화학식 -CONH-을 나타내며,

여기서, α 치환기 군: 시아노기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 옥소기, 화학식 -NR₅R₆ (화학식에서, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-6알킬기를 나타냄), β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 C₁ _-6알킬기, β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 C₁ _-6알콕시기, β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 C₁ _-6알킬카보닐기, β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 C₁ _-6알킬설포닐기, β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 제1 군에서 선택된 아릴기, 및 β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 제2 군에서 선택된 헤테로아릴기이고;

β 치환기 군: 시아노기, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₃ _-8사이클로알킬기, 및 C₁ _-6 알콕시기이고;

제1 군: 페닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 안트릴기 및 펜안트릴기이고;

제2 군: 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이속사디아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴놀릴기, 및 이소퀴놀릴기이고;

제3 군: 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 2-피리도닐기, 4-피리도닐기, 피리다지도닐기, 피리미디도닐기, 퓨리닐기, 프테리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프틸리딜기, 퀴녹살릴기, 시놀릴기, 퀴나졸릴기, 프탈라질기, 이미다조피리딜기, 이미다조티아졸릴기, 이미다족사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 피롤로피리딜기, 싸이에노피리딜기, 플루오로피리딜기, 벤족사졸릴기, 벤즈이속사디아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 피리도피리미디닐기, 옥소디하이드로피리도피리미디닐기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조[1,3]디옥솔릴기, 싸이에노푸릴기, 디하이드로우소벤조퓨라닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 1,3-디옥사인다닐기, 1,4-디옥사테트라리닐기, 및 디하이드로벤조[1,4]옥사지닐기이다.

[2] 하기 화학식(II)으로 표시되는 상기 [1]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 2]

화학식에서, A₁, A₂, A₃, R₁, R₂, R₃, X 및 L은 상기 [1]에 따른 정의와 동일한 의미를 가진다.

[3] 하기 화학식(III)으로 표시되는 상기 [1] 또는 [2]에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 3]

화학식에서,

A₁은 피리미디닐기 또는 N-옥사이드 피리미디닐기를 나타내고, 각각은 R_1a, R_1b 및 R_1c로 치환되며,

A₂는 제1 군에서 선택된 아릴기 또는 제2 군에서 선택된 헤테로아릴기를 나타내고, 각각은 R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d로 치환되며,

A₃은 제1 군에서 선택된 아릴기 또는 제3 군에서 선택된 헤테로사이클릭기를 나타내고, 각각은 R_3a, R_3b, R_3c 및 R_3d로 치환되며,

여기서 R_1a, R_1b 및 R_1c는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록실기, C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기, 하이드록시-C₁ _-6알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6알킬기를 나타내고,

R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 할로-C₁ _-6알킬기를 나타내고,

R_3a, R_3b, R_3c 및 R_3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기, 할로- C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기, 시아노기 또는 시아노-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

X, L, 제1 군, 제2 군 및 제3 군은 상기 [1]에 따른 정의와 동일한 의미를 가진다.

[4] 상기 [3]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식에서 L은 화학식 -CONH-을 나타낸다.

[5] 상기 [4]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식에서 X는 산소 원자를 나타낸다.

[6] 하기 화학식(IV)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 4]

화학식에서,

Q는 -CH- 또는 질소 원자를 나타내고,

R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6알킬기, 하이드록시- C₁ _-6알킬기 또는 C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기를 나타내고,

R_1c는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타내고,

R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기, 할로-C₁ _-6알킬기 또는 시아노기를 나타내고,

R_3a, R_3b, R_3c 및 R_3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기, 할로-C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기, 시아노기 또는 시아노-C₁ _-6알킬기를 나타낸다.

[7] 하기 화학식(A)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 5]

화학식에서,

Q는 -CH- 또는 질소 원자를 나타내되,

Q가 -CH-를 나타내는 경우에

R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6알킬기 또는 C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기를 나타내고,

R_1c는 수소 원자를 나타내고,

R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 할로-C₁ _-6알킬기를 나타내고,

R_3a 및 R_3c는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, 할로- C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기, 시아노기 또는 시아노-C₁ _-6알킬기를 나타내고,

R_3b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 C_1-6알콕시-C₁ _-6알킬기를 나타내고,

R_3d는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내거나; 또는

Q가 질소 원자를 나타내는 경우에

R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6알킬기, 하이드록시-C₁ _-6알킬기 또는 C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기를 나타내고,

R_1c는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타내고,

R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 할로-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_3a는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 또는 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_3b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기 또는 할로-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_3c는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 또는 C_1-6 알콕시-C₁ _-6알킬기를 나타내고,

R_3d는 수소 원자를 나타낸다.

[8] 하기 화학식(B)으로 표시되는 상기 [7]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 6]

화학식에서,

R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 C₁ _-6 알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_1c는 수소 원자를 나타내고,

R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 할로-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_3a 및 R_3c는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6알콕시기, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6 알킬기, 시아노기 또는 시아노-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_3b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 또는 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_3d는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타낸다.

[9] 화학식(C)으로 표시되는 상기 [7]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 7]

화학식에서,

R_1a는 C₁ _-6알킬기 또는 하이드록시-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_1b는 C₁ _-6 알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기, 하이드록시-C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_1c는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타내고,

R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 할로-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_3a는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 및 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내고,

R_3b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 할로-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_3c는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 또는 C_1-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,

R_3d는 수소 원자를 나타낸다.

[10] 상기 [9]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식에서 R_1a는 메틸기를 나타내고, R_1b는 메틸기, 에틸기, 하이드록시메틸기, 메톡시메틸기 또는 메톡시에틸기를 나타내고, R_1c는 수소 원자를 나타낸다.

[11] 하기 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

1) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 1),

2) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 16),

3) (1R,2S)-N-[3-(디메틸아미노)페닐]-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 19),

4) (1R,2S)-N-(3-클로로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 24),

5) (1R,2S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 26),

6) (1R,2S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 32),

7) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(3-메톡시페닐)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 36),

8) (1R,2S)-N-[3-(시아노메틸)페닐]-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 39),

9) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사미드 (실시예 43),

10) (1R,2S)-N-(5-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 45),

11) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 51),

12) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-[5-플루오로-4-(메톡시메틸)피리딘-2-일]-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 71),

13) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 73),

14) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 82),

15) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 84),

16) (1R,2S)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 85),

17) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 86),

18) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 92),

19) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 93),

20) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 94),

21) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 95),

22) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 96),

23) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 100),

24) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 104),

25) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시메틸피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 109),

26) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 111),

27) (1R,2S)-2-(3-시아노페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 117),

28) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 119),

29) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 120),

30) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 121),

31) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 129),

32) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 130),

33) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 131),

34) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 132),

35) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 133),

36) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 134),

37) (1R,2S)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 135),

38) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 137),

39) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 138),

40) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{[(4-(메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 139),

41) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-{[(4-(메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 140),

42) (1R,2S)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{[(4-(메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 141),

43) (1R,2S)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 145),

44) (1R,2S)-N-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 149),

45) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 150),

46) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 164),

47) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 165),

48) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 166),

49) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 167),

50) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 168),

51) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 169),

52) (1R,2S)-N,2-비스(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 170),

53) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 173),

54) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 186),

55) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 189),

56) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 190),

57) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시메틸]사이클로프로판카복사미드 (실시예 191),

58) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 192),

59) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 193),

60) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 194),

61) (1R,2S)-N,2-비스(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 195),

62) (1R,2S)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 196),

63) (1R,2S)-N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 197),

64) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 198),

65) (1R,2S)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 199),

66) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로프로판카복사미드 (실시예 201),

67) (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 202),

68) (1R,2S)-N,2-비스(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 203),

69) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 204),

70) (1R,2S)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 205),

71) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 207),

72) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 211),

73) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 212),

74) (1R,2S)-N,2-비스(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 214),

75) (1R,2S)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 216),

76) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 218),

77) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 219),

78) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 221),

79) (1R,2S)-2-(3-클로로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 225),

80) (1R,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 226),

81) (1R,2S)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 229),

82) (1R,2S)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 231),

83) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 232),

84) (1R,2S)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시메틸]사이클로프로판카복사미드 (실시예 233),

85) (1R,2S)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드

(실시예 234),

86) (1R,2S)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시메틸]-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 235),

87) (1R,2S)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 236),

88) (1R,2S)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 239),

89) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 240),

90) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 241),

91) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 242),

92) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 243),

93) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 244),

94) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 245),

95) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 246),

96) (1R,2S)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 247),

97) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 248),

98) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 256),

99) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 266),

100) (1R,2S)-2-(4-브로모페닐)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 273),

101) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 282),

102) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(3-요오드페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 283),

103) (1R,2S)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{[(4-하이드록시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 286),

104) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 316),

105) (1R,2S)-2-{[(4-플루오로메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 320),

106) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 321),

107) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 322),

108) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{[(2-하이드록시메틸-4-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 323),

109) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-[5-플루오로-2-하이드록시페닐]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 324),

110) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 326),

111) (1R,2S)-N-(2-시아노피리딘-4-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 41),

112) (1R,2S)-2-[N-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)메틸아미노메틸]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드 (실시예 293),

113) (1R,2S)-N-(5-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-2-[N-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)메틸아미노메틸]-2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드 (실시예 295),

114) (1R,2S)-N-(3,4-플루오로피리딘-2-일)-2-[N-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)메틸아미노메틸]-2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드 (실시예 296),

115) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[N-(2-메틸-4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)메틸아미노메틸] 사이클로프로판카복사미드 (실시예 302),

116) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(6-플루오로-5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 327),

117) (1R,2S)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 33),

118) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 53),

119) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 61),

120) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드 (실시예 88),

121) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-메톡시피리딘-3-일) 사이클로프로판카복사미드 (실시예 89),

122) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드 (실시예 91),

123) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)-N-(5-메톡시피리딘-3-일) 사이클로프로판카복사미드 (실시예 112),

124) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸} 사이클로프로판카복사미드 (실시예 200),

125) (1R,2R)-2-[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)에틸]-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 292),

126) (1R,2S)-2-[N-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)메틸아미노메틸]-N-(4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드 (실시예 294),

127) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 317),

128) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(4-플루오로페닐)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 318), 및

129) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 321).

[12] 하기 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

31) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 129), 및

89) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 240).

[13] 하기 화학식으로 표시되는 (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 82) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 8]

[14] 하기 화학식으로 표시되는 (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 95), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 9]

[15] 하기 화학식으로 표시되는 (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 129) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 10]

[16] 상기 [1] 내지 [15] 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물.

[17] 상기 [16]에 따른 약제학적 조성물은 오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애 치료용이다.

[18] 상기 [17]에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 수면 장애는 불면증이다.

[19] 오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애 치료 방법은 상기 [1] 내지 [15] 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 대상에 투여하는 조작을 포함한다.

[20] 상기 [19]에 따른 방법에 있어서, 상기 수면 장애는 불면증이다.

[21] 상기 [1] 내지 [15] 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 조성물의 유효 성분으로 사용된다.

[22] 상기 [21]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애 치료용이다.

[23] 상기 [22]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서, 상기 수면 장애는 불면증이다.

[24] 상기 [1] 내지 [15] 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조에 사용된다.

[25] 상기 [24]에 따른 용도에 있어서, 상기 수면 장애는 불면증이다.

본 발명에 따른 사이클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 오렉신 수용체 길항작용을 가진다. 따라서, 사이클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애, 예를 들면, 불면증을 치료하는데 잠재적인 유용성을 가진다.

도 1은 실시예 1, 51, 82, 95, 129 및 240의 화합물 각각을 마우스에 경구투여하였을 때, 수면 시간의 연장을 측정하여 얻은 결과를 나타낸다.

이하, 본 출원의 명세서에 사용된 기호, 용어 등의 의미를 설명하기로 하며, 이에 따라 본 발명을 상세히 기술하기로 한다.

본 출원의 명세서에서, 화합물의 구조식은 편의상 특정 이성질체를 가리킬 수 있다. 본 발명은 화합물의 구조로 인해 생성되는 모든 이성질체, 이를테면 기하 이성질체, 비대칭 탄소 원자에 기초한 광학 이성질체, 입체 이성질체 또는 호변체, 및 이들의 이성질체 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 편의상 주어진 화학식의 설명에 제한되지 않고, 이성질체 또는 혼합물일 수 있다. 이에 따라, 화합물이 비대칭 탄소 원자들을 자신의 분자 내에 함유하고, 선택적으로는 광학 활성 형태 및 라세미 형태로 존재하는 경우가 있을 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않으며, 모든 경우를 포괄한다. 더욱이, 결정다형이 존재하는 경우도 있을 수 있다. 본 발명은 또한 이에 제한되지 않으며, 단결정 또는 그 혼합물을 포함한다. 무수물 외에, 수화물(hydrate)도 포함할 수 있다. 이들 물질 모두가 본 출원 명세서의 청구범위에 포함된다.

본 발명은 화학식(I)의 화합물을 동위원소로 표지하여 형성된 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 1개 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 것과는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자(들)로 치환된다는 점을 제외하면, 화학식(I)의 화합물과 동일하다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로, 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 인, 황, 요오드 및 염소의 동위원소들이 있다. 구체적인 예로, ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ³⁵S, ¹²³I 및 ¹²⁵I가 있다.

전술한 동위원소 및/또는 기타 동위원소를 포함하는, 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 유도체(예컨대,, 염)는 본 출원 명세서의 청구범위에 포함된다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어, ³H 및/또는 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소(들)이 결합된 화합물은 약제 및/또는 기질의 조직 분포 분석용으로 유용하다. 동위원소 ³H 및 ¹⁴C는 제조 및 검출하기 쉽기 때문에 유용한 것으로 여겨진다. 동위원소 ¹¹C 및 ¹⁸F은 PET(양전자 방출 단층촬영)용으로 유용한 것으로 여겨지며, 동위원소 ¹²⁵I는 SPECT(단광자 방출 단층촬영)용으로 유용한 것으로 여겨진다. 이들 동위원소 모두는 뇌 영상화용으로 유용하다. ²H와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 높은 대사 안정성으로 인해, 체내 반감기의 증가 또는 필요한 투여량의 감소와 같이, 특정 유형의 치료에 유리하다. 따라서, 이러한 무거운 동위원소는 특정 상황 하에서 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명에 의한 화학식(I)의 동위원소 표지된 화합물은, 동위원소 비표지된 반응물질(reagent) 대신에, 일반적으로 사용되는 동위원소 표지된 반응물질을 사용하여, 후술되는 바와 같은 화학식 및/또는 실시예에 개시된 과정을 수행함으로써 일정하게 제조될 수 있다.

본 명세서에서, "할로겐 원자"란 용어는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 의미하는데 사용된다. 할로겐 원자는 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자이다.

"C₁ _-6알킬기"란 용어는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 의미하는데 사용된다. 바람직한 C₁ _-6알킬기의 예로, 선형 또는 분지형 알킬기, 이를테면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기 및 3-메틸펜틸기가 있다. 이들 중에서, 메틸기, 에틸기 및 n-프로필기가 더 바람직하다.

"C₁ _-6 알킬렌기"란 용어는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬렌기를 의미하는데 사용된다. 바람직한 C₁ _-6알킬렌기의 예로, 선형 또는 분지형 알킬렌기, 이를테면 메틸렌기, 에틸렌기, n-프로필렌기, 이소프로필렌기, n-부틸렌기기, 이소부틸렌기, n-펜틸렌기, 이소펜틸렌기 및 네오펜틸렌기가 있다. 이들 중에서, 메틸렌기, 에틸렌기 및 n-프로필렌기가 더 바람직하다.

"C₁ _-6 알콕시기"란 용어는 위에 언급한 "C₁ _-6알길기"에 결합된 옥시기를 의미하는데 사용된다. 이러한 C₁ _-6알콕시기의 구체적인 예로, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로필옥시기, 2-프로필옥시기, 2-메틸-1-프로필옥시기, 2-메틸-2-프로필옥시기, 1-부틸옥시기, 2-부틸옥시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기 및 2,3-디메틸-2-부틸옥시기가 있으며, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기 및 1-프로필옥시기이다.

"할로-C₁ _-6 알킬기"란 용어는 위에 언급한 "C₁ _-6알킬기"를 의미하되, 수소 원자(들)이 1개 내지 5개의 앞서 언급한 "할로겐 원자"로 치환된 C₁ _-6알킬기를 의미하는데 사용된다. 이러한 할로-C₁ _-6 알킬기의 구체적인 예로, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-플루오로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 2-플루오로-2-프로필기, 4-플루오로부틸기, 5-플루오로펜틸기 및 6-플루오로헥실기가 있으며, 바람직하게는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 및 트리플루오로메틸기이다.

"하이드록시-C₁ _-6 알킬기"란 용어는 위에 언급한 "C₁ _-6알킬기"를 의미하되, 수소 원자(들)이 1개 내지 2개의 하이드록실기로 치환된 C₁ _-6알킬기를 의미하는데 사용된다. 이러한 하이드록시-C₁ _-6알킬기의 구체적인 예로, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1,2-디하이드록시에틸기, 1-하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기, 2-하이드록시-2-프로필기, 1,2-디하이드록시프로필기, 1,3-디하이드록시프로필기, 2,3-디하이드록시프로필기, 4-하이드록시부틸기, 5-하이드록시펜틸기 및 6-하이드록시헥실기가 있으며, 바람직하게는 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기 및 2-하이드록시에틸기이다.

"C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기"란 용어는 앞서 언급한 "C₁ _-6알킬기"에 결합된 앞서 언급한 "C₁ _-6알콕시기"를 의미하는데 사용된다. 이러한 C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기의 구체적인 예로, 메톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, 1-메톡시프로필기, 2-메톡시프로필기, 3-메톡시프로필기, 2-메톡시-2-프로필기, (1-프로필옥시)메틸기, (2-프로필옥시)메틸기, 1-(1-프로필옥시)에틸기, 2-(1-프로필옥시)에틸기, 1-(2-프로필옥시)에틸기, 2-(2-프로필옥시)에틸기, 1-(1-프로필옥시)프로필기, 2-(1-프로필옥시)프로필기, 3-(1-프로필옥시)프로필기, 2-(1-프로필옥시)-2-프로필기, 1-(2-프로필옥시)프로필기, 2-(2-프로필옥시)프로필기, 3-(2-프로필옥시)프로필기 및 2-(2-프로필옥시)-2-프로필기가 있으며, 바람직하게는 메톡시에틸기, 1-메톡시에틸기 및 2-메톡시에틸기이다.

"C₁ _-6알킬카보닐기"란 용어는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 의미하되, 1개의 수소 원자가 카보닐기로 치환된 알킬기를 의미하는데 사용된다. 바람직한 C₁ _-6알킬카보닐기의 예로 아세틸기, 프로피오닐기 및 부티릴기가 있다.

"C₁ _-6알킬설포닐기" 란 용어는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 의미하되, 1개의 수소 원자가 설포닐기로 치환된 알킬기를 의미하는데 사용된다. 이러한 C_1-6 알킬설포닐기의 예로, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, 이소부틸설포닐기, t-부틸설포닐기, n-펜틸설포닐기, 이소펜틸설포닐기, 네오펜틸설포닐기, n-헥실설포닐기 및 1-메틸프로필설포닐기가 있다.

"C₃ _-8 사이클로알킬기"란 용어는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 사이클릭(환형) 알킬기를 의미하는데 사용된다. 바람직한 C₃ _-8사이클로알킬기의 예로, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 및 사이클로옥틸기가 있다.

"아릴기"란 용어는 제1 군에서 선택된 아릴기를 의미하는데 사용된다. 제1 군은 페닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 안트릴기 및 펜안트릴기를 의미하며, 바람직하게는 페닐기 및 나프틸기를 의미한다.

"헤테로아릴기"란 용어는 제2 군에서 선택된 헤테로아릴기를 의미하는데 사용된다. 제2 군은 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이속사디아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴놀릴기 및 이소퀴놀릴기를 의미하며, 바람직하게는 티에닐기 및 피리딜 기를 의미한다.

"헤테로사이클릭기"란 용어는 제3 군에서 선택된 아릴기를 의미하는데 사용된다. 제3 군은 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 2-피리도닐기, 4-피리도닐기, 피리다지도닐기, 피리미디도닐기, 퓨리닐기, 프테리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프틸리딜기, 퀴녹살릴기, 시놀릴기, 퀴나졸릴기, 프탈라질기, 이미다조피리딜기, 이미다조티아졸릴기, 이미다족사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 피롤로피리딜기, 싸이에노피리딜기, 플루오로피리딜기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이속사디아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 피리도피리미디닐기, 옥소디하이드로피리도피리미디닐기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조[1,3]디옥솔릴기, 싸이에노푸릴기, 디하이드로이소벤조퓨라닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 1,3-디옥사인다닐기, 1,4-디옥사테트라리닐기, 및 디하이드로벤조[1,4]옥사지닐기를 의미하며, 바람직하게는 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 퀴놀릴기 및 이소퀴놀릴기를 의미한다.

"α치환기 군"이란 용어는 시아노기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 옥소기, 화학식 -NR₆R₇ (화학식에서, R₆ 및 R₇은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬기를 나타냄), β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 C₁ _-6알킬기, β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 C₁ _-6알콕시기, β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 C₁ _-6알킬카보닐기, β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 C₁ _-6알킬설포닐기, β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 제1 군에서 선택된 아릴기, 및 β 치환기 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 제2 군에서 선택된 헤테로아릴기를 의미하는데 사용된다. 바람직하게, "α치환기 군"은 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 하이드록실기, 디메틸아미노기, 하이드록실메틸기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 메톡시메틸기 또는 시아노메틸기이다.

"β 치환기 군"이란 용어는 시아노기, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₃ _-8사이클로알킬기 및 C₁ _-6알콕시기를 의미하는데 사용된다.

본 발명에 의한 화학식(I)의 사이클로프로판 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염의 구체적인 예로: 무기산염(예를 들면, 설페이트, 나이트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 하이드로플루오라이드, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드); 유기 카복실산염(예를 들면, 아세테이트, 옥살레이트, 말레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트); 유기 설폰산염(예를 들면, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 캠포설포네이트); 아미노산염(예를 들면, 아스파르테이트, 글루타메이트); 4차 아민염; 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염); 및 알칼리토금속염(예를 들면, 마그네슘염, 칼슘염)이 있다.

본 발명의 구현예는 하기 화학식(IV)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:

[화학식 11]

화학식에서, Q, R_1a, R_1b, R_1c, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d, R_3a, R_3b, R_3c 및 R_3d는 상기 [6]에 따른 정의와 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 구현예는 하기 화학식(A)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:

[화학식 12]

화학식에서, Q, R_1a, R_1b, R_1c, R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 상기 [7]에 따른 정의와 동일한 의미를 가지며, Q가 -CH- 또는 질소 원자를 나타내는 경우에 R_3a, R_3b, R_3c 및 R_3d는 상기 [7]에 따른 정의와 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 구현예는 하기 화학식(B)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:

[화학식 13]

화학식에서, R_1a, R_1b, R_1c, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d, R_3a, R_3b, R_3c 및 R_3d는 상기 [8]에 따른 정의와 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 구현예는 하기 화학식(C)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다

[화학식 14]

화학식에서, R_1a, R_1b, R_1c, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d, R_3a, R_3b, R_3c 및 R_3d는 상기 [9]에 따른 정의와 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 구현예에 의하면, 화학식(IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하며, 상기 화학식에서 Q는 -CH- 또는 질소 원자이고, Q가 질소 원자인 경우 -CONH-의 -NH-는 페닐 고리의 Q에 대해 2, 3 또는 4-위치에 결합될 수 있다.

본 발명의 구현예에 의하면, 화학식(B)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하며, 상기 화학식에서 R_1a는 C₁ _-6알킬기이고; R_1b는 C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기이고; R_1c는 수소 원자이고; R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 할로-C₁ _-6알킬기이고; R_3a 및 R_3c는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기, 시아노기 또는 시아노-C₁ _-6 알킬기이고; R_3b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6알킬기, C_1-6알콕시기 또는 C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기이고; R_3d는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타낸다.

본 발명의 구현예에 의하면, 화학식(C)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하며, 상기 화학식에서 R_1a는 C₁ _-6알킬기 또는 하이드록시-C₁ _-6 알킬기; R_1b는 C₁ _-6알킬기, 하이드록시-C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _-6 알킬기이고; R_1c는 수소 원자 또는 하이드록실기이고; R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 할로-C₁ _-6알킬기이고; R_3a는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기 및 C₁ _- ₆알콕시-C₁ _-6알킬기 중에서 선택된 치환기이고; R_3b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기 또는 할로-C₁ _-6 알킬기이고; R_3c는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _- ₆알킬기, C_1-6알콕시기 또는 C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기이고; R_3d는 수소 원자이다.

본 발명의 구현예에 의하면, 화학식(C)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하며, 상기 화학식에서 R_1a는 메틸기이고; R_1b는 메틸기, 에틸기, 하이드록실메틸기, 메톡시메틸기 또는 메톡시에틸기이고; R_1c는 수소 원자이다.

구체적으로, 본 발명에 따른 사이클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물 중에서 바람직하게 선택된다:

85) (1R,2S)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드 (실시예 234),

105) (1R,2S)-2-{[(4-플루오로메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 320)

더 바람직하게, 사이클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물 중에서 선택된다:

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 1),

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드 (실시예 51),

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 82),

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 95),

(1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 129), 및

(1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 240).

특히 바람직하게, 사이클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물 중에서 선택된다:

하기 화학식으로 표시되는 (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 (실시예 82) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 15]

하기 화학식으로 표시되는 (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 95) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 16]

및

하기 화학식으로 표시되는 (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 (실시예 129) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 17]

다음은 본 발명에 의한 화학식(I)의 화합물[이하, 화합물(I)로 지칭됨; 다른 화학식으로 표시되는 화합물도 같은 방식으로 지칭됨] 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 설명하기로 한다.

L이 -CONH-를 나타내는 화학식(I)에서, 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 아래와 같은 방법으로 제조할 수 있다.

하기 화학식(I-1)으로 표시되는 화합물(I) 및 이의 중간체를, 예를 들면, 일반 제조 방법 및 후술되는 제조예와 실시예에서 설명되는 방법을 따라 합성한다.

화학식 (I-1):

[화학식 18]

화학식에서, A₁, A₂, A₃, R₁, R₂, R₃ 및 X는 상기 정의된 바와 동일하다.

본 발명에 의한 화합물(I)을 제조하는데 사용되는 원료 화합물에서 "이탈기"는 친핵성 치환 반응에 사용될 수 있는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 이탈기의 바람직한 예로, 할로겐 원자, 전술된 α 치환기 군에 의해 치환될 수 있는 C_1-6알킬설포닐옥시기, 전술된 α 치환기 군에 의해 치환될 수 있는 아릴설포닐옥시기가 있다. 구체적인 예로는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 및 p-톨루엔설포닐옥시기가 있다.

1. 제1 일반 제조 방법:

[화학식 19]

화학식에서, R₁, R₂ 및 R₃은 각각 수소를 나타내고; Lv는 이탈기, 예를 들면, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 및 설포닐옥시기, 이를테면 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기(화학식에서 TfO으로 표시됨)를 나타내고; A₁, A₂, A₃ 및 X는 상기 정의된 바와 동일하다.

1-1 단계:

본 단계는 화합물(1-1)을 직접 화합물(1-2)과 함께 응축시키거나(제1 방법), 또는 화합물(1-1)을 산할로겐화물로 유도하거나(제2 방법), 혼합 산무수물로 유도하거나(제3 방법), 활성 에스테르로 유도하거나(제4 방법) 또는 그 밖에 유사한 것으로 유도한 후, 이렇게 수득된 생성물을 화합물(1-2)과 응축시킴으로써 화합물(I-1)을 수득하는 단계이다.

제1 방법:

화합물(1-1)을 직접 화합물(1-2)과 함께 응축시키는 경우, 응축제를 사용한다. 이러한 응축 반응은 후술되는 바와 같이 공개문헌들에 기재된 통상 이용되는 조건과 동일한 조건 하에 수행될 수 있다. 공지된 방법들에 대해 예를 들면 Rosowsky, A.; Forsch, R. A.; Moran, R. G.; Freisheim, J. H.; J. Med. Chem., 34(1), 227-234 (1991), Brzostwska, M.; Brossi, A.; Flippen-Anderson, J. L.; Heterocycles, 32(10), 1968-1972 (1991), Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; So, A. G.; Resnick, L.; Tarpley, W. G., Aristoff, P. A.; J. Med. Chem., 37(7), 998-1014 (1994)에 기재되어 있다.

화합물(1-1)은 유리 형태(free from)이거나 염일 수 있다.

본 발명에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 예로, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 및 크실렌이 있다. 응축제의 예로, CDI (N,N'-카보닐디이미다졸), Bop (1H-1,2,3-벤조트라이졸-1-일옥시(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트), WSC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드), DCC (N,N-디사이클로헥실카보디이미드), 디에틸포스포릴시아나이드, 및 PyBOP (벤조트라이졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄헥사플루오로포스페이트)가 있다. 화합물(1-2)은 화합물(1-1)에 대해 1 당량 내지 크게 초과하는 양으로 사용된다. 또한, 필요하다면, 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 화합물(1-1)에 대해 1 당량 내지 크게 초과하는 양으로 첨가할 수 있다.

반응 시간에 대한 특별한 제한은 없다. 일반적으로 반응 시간은 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는 사용된 원료 재료, 사용된 용매 등에 따라 좌우되므로, 이에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직하게 반응 온도는 얼음 냉각 온도 내지 용매 환류 온도이다.

제2 방법: (산할로겐화물을 사용한 합성 방법)

본 반응에서는, 당업자에게 알려진 방법에 따라 화합물(1-1)을 해당 산할로겐화물로 전환시킨 후, 화합물(1-2)과 반응시켜 화합물(I-1)을 수득한다. 반응에서 사용되는 염기의 예로, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 및 디이소프로필에틸아민이 있다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 바람직한 예로는, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 톨루엔 및 디클로로메탄이 있다.

제3 방법: (산할로겐화물을 사용한 합성 방법)

화합물(1-1)을 혼합 산무수물로 전환시킨 후, 혼합 산무수물을 화합물(1-2)과 반응시켜 화합물(I-1)을 수득한다. 혼합 산무수물은 당업자에게 알려진 수단에 따라 합성될 수 있다. 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 화합물(1-1)을 에틸 클로로포메이트와 같은 클로로포름산 에스테르와 반응시켜 합성할 수 있다. 이러한 클로로포름산 에스테르 및 염기는 화합물(1-1)에 대해 1 내지 2 당량의 양으로 사용된다. 반응 온도는 -30℃ 내지 실온, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.

혼합 산무수물과 화합물(1-2)의 응축 단계는, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에, 혼합 산무수물을 화합물(1-2)과 반응시킴으로써 수행된다. 화합물(1-2)는 혼합 산무수물에 대해 1 당량 내지 크게 초과하는 양으로 사용된다.

반응 시간에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 12 시간이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.

제4 방법: (활성 에스테르를 사용한 합성 방법)

화합물(1-1)을 활성 에스테르로 전환시킨 후, 활성 에스테르를 화합물(1-2)과 반응시켜 화합물(I-1)을 수득한다. 활성 에스테르를 수득하는 단계는, 예를 들어, 화합물(1-1)을, DCC와 같은 응축제의 존재 하에, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에, 활성 에스테르-합성 반응물질과 반응시킴으로써 수행된다. 활성 에스테르-합성 반응물질의 한 예는 N-하이드록시숙신이미드이다. 이러한 활성 에스테르-합성 반응물질 및 응축제는 화합물(1-1)에 대해 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용된다. 반응 시간에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.

반응 온도는 -20℃ 내지 -50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.

활성 에스테르와 화합물(1-2)의 응축 단계는, 예를 들어, 활성 에스테르를, 예를 들면 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에, 화합물(1-2)과 반응시킴으로써 수행된다. 화합물(1-2)는 활성 에스테르에 대해 1 당량 내지 크게 초과하는 양으로 사용된다. 반응 시간에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 -50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.

1-2 단계:

본 단계는 화합물(1-2)로부터 화합물(1-3)을 수득하는 단계이다.

본 단계는 상기 제2 방법과 제3 방법에 설명된 방법에 의해 화합물(1-1)을 해당 산할로겐화물 또는 산무수물로 전환시킨 후, 산할로겐화물 또는 산무수물을 암모니아와 반응시켜 화합물(1-3)을 수득하는 단계이다. 반응에 사용되는 암모니아는 기체 상태이거나 수용액 상태일 수 있다. 암모니아염일 수도 있다. 또한 화합물(1-3)은 헥사메틸 디실라잔을 산할로겐화물과 반응시켜 얻은 반응 생성물에 메탄올을 첨가한 후, 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다(R. Pellegata et al., Synthesis, 1985, 517).

그 밖에도, 화합물(1-3)은 또한 화합물(1-1)과 우레아를 가열함으로써 제조할 수 있다.

1-3 단계:

본 단계는 화합물(1-3)로부터 화합물(I-1)을 수득하는 단계이다.

본 단계는 화합물(1-3) 및 화합물(1-4)을 전이금속을 사용하여 커플링 반응시켜 화합물(I-1)을 수득하는 단계이다.

본 단계에서, 반응은 할로겐화아릴 또는 아릴붕산과 산 아미드 사이의 커플링 반응에 통상 적용되며 전이금속을 사용하는 조건 하에서 수행할 수 있다.

구리를 사용하는 커플링 반응에 대해, 예를 들면, Hanhui Xu, Christian Wolf, Chem. Commun, 2009, 1715; 및 Suribabu Jammi et al., Synlett. 2009 (20), 3323과 같은 공개문헌에 기재되어 있다. 반응에 사용되는 구리 반응물질의 종류에 대한 특별한 제한은 없다. 이러한 구리 반응물질의 바람직한 예로, 요오드화 제1구리(cuprous iodide), 산화구리, 및 제2구리 트리플루오로메탄설포네이트가 있다.

팔라듐 착물을 사용하는 커플링 반응에 대해, 예를 들면, Van den Hoogenband, A et al., Tetrahedon Lett. 2004, 45, 8535; 및 Ghosh, A et al., Org. Lett. 2003, 5, 2207과 같은 공개문헌에 기재되어 있다. 반응에 사용되는 팔라듐 반응물질의 종류에 대한 특별한 제한은 없다. 이러한 팔라듐 반응물질의 바람직한 예로, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 염화팔라듐, 및 팔라듐(II) 아세테이트가 있다. 반응에 사용되는 리간드의 예로, 센트포스(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐), X-Phos(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐), BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸), DPPF(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), 및 트리스(tert-부틸옥시)포스핀이 있다. 전이금속 반응물질은 원료 재료의 양에 대해 대략 0.001 내지 0.1 당량의 양으로 사용된다. 반응에 사용되는 용매의 종류는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 바람직한 예로, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 및 프로피오니트릴이 있다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 얼음 냉각 온도 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 예를 들면 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.

제2 일반 제조 방법:

[화학식 20]

화학식에서, A₁, A₂, R₁, R₂, R₃ 및 X는 전술된 정의와 동일한 의미를 가진다.

제2 일반 제조 방법은 본 발명에 따른 화합물(I-1)의 합성 중간체인 화합물(1-1)의 제조 방법이며, 상기 방법은 화합물(2-1)을 원료 재료로 사용하고, [2-1 단계] 및 [2-2 단계] 또는 [2-3 단계]를 포함한다.

화합물(2-1)은 상업적으로 입수가능한 제품으로부터 당업자에 알려진 방법에 의해 제조가능하다. 또한 화합물(2-1)은 실시예의 제조예에 설명된 방법을 적용함으로써 제조가능하다.

2-1 단계:

본 단계는 화합물(2-1)을 산화반응시켜 화합물(2-2)을 수득하는 단계이다. 당업자에 알려진 방법에 따라 알코올 화합물로부터 알데하이드 화합물을 얻을 수 있다.

반응에 이용되는 공지된 산화법의 예로, Swern 산화, Corey-Kim 산화, Moffatt 산화, PCC 산화, PDC 산화, Dess-Martin 산화, SO₃-피리딘 산화, 및 TEMPO 산화가 있다.

반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 예로, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디클로로메탄 및 클로로포름이 있다.

반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

2-2 단계:

본 단계는 화합물(2-3)을 산화반응시켜 화합물(1-1)을 수득하는 단계이다. 당업자에 알려진 방법에 따라 알데하이드 화합물로부터 카복실산 화합물을 얻을 수 있다.

산화법으로는, 통상 이용되는 산화법을 적용할 수 있다. 예를 들면, 실시예의 제조예에 설명된 방법을 적용할 수 있다.

2-3 단계:

본 단계는 화합물(2-1)을 산화반응시켜 화합물(1-1)을 수득하는 단계이다. 산화 조건으로는, 통상 이용되는 조건을 적용할 수 있다. 예를 들면, TEMPO-비스아세틸요오드벤젠을 사용하여 수행할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 물과 혼합한 후, 이 혼합 용매를 사용할 수 있다.

반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

또한, 실시예의 제조예에 설명된 방법을 적용할 수 있다.

제3 일반 제조 방법:

[화학식 23]

화학식에서, Lv는 이탈기, 예를 들면, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 및 설포닐옥시기, 이를테면 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등을 나타내고; Prt₁은 하이드록실기를 위한 보호기를 나타내고; A₁, A₂, R₁, R₂ 및 R₃은 상기 정의된 바와 동일하다.

제3 일반 제조 방법은 본 발명에 따른 화합물(I)의 합성 중간체인 화합물(I-1-O)의 제조 방법이며, 상기 방법은 화합물(3-1)을 원료 재료로 사용하고, [3-1 단계] 및 [3-2 단계]를 포함한다.

화합물(I-1-O)은 상업적으로 입수가능한 제품으로부터 당업자에 알려진 방법에 의해서도 제조가능하다. 또한 화합물(I-1-O)은 실시예의 제조예에 설명된 방법을 적용함으로써 제조가능하다.

3-1 단계:

본 단계는 화합물(3-1)을 직접 화합물(3-3)과 반응시키거나, 화합물(3-1)을 화합물(3-2)로 전환시킨 후 화합물(3-2)을 화합물(3-3)과 반응시켜 화합물(3-4)을 수득하는 단계이다.

화합물(3-1)을 직접 화합물(3-3)과 반응시킬 때, 본 반응은 일반적으로 Mitsunobu 반응에 일반적으로 이용되는 조건(예를 들면, O. Mitsunobu, Synthesis, 1(1981), D. L. Hughes, Organic Reactions, 42, 335(1992) 등에 기술되어 있는 조건) 하에 수행될 수 있다.

반응은 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 유도체와, 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 아조디카복실산 디에스테르를 사용하여 수행된다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 얼음 냉각 온도 내지 실온이다.

대안으로는, 화합물(3-4)은 화합물(3-1)을 이탈기가 있는 화합물(3-2)로 전환시킨 후 화합물(3-2)과 화합물(3-3) 사이에 친핵성 치환 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다. 구체적으로, 예를 들자면, 염기를 화합물(3-3)에 작용시켜 음이온을 형성한 후, 이러한 음이온을 화합물(3-2)과 반응시켜 화합물(3-4)을 수득한다.

반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한받지 않는다. 본 반응은 화합물(3-3)에 대해 1 당량 내지 크게 초과하는 양의 적절한 염기를, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 유기 용매 중에, 상기 화합물에 작용시킴으로써 수행될 수 있다. 이에 사용되는 염기의 예로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨, 에톡사이드나트륨, 및 tert-부톡사이드칼륨이 있다.

반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 얼음 냉각 온도 내지 100℃이다.

화합물(3-2)은 화합물(3-1)의 하이드록실기를 이탈기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.

이러한 이탈기의 예로, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자), 및 설포닐옥시기, 이를테면 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기가 있다.

반응은 하이드록실기를 이러한 이탈기로 전환시키는 반응에서 일반적으로 이용되는 조건(예를 들면, R. K. Crossland and K. L. Servis, Journal of Organic Chemistry, 35, 3195 (1970), Y. Yoshida, Y. Sakakura, N. Aso, S. Okada, and Y. Tanabe, Tetrahedron, 55, 2183 (1999)에 기재된 조건)과 동일한 조건 하에 수행될 수 있다.

이탈기가 예를 들어 할로겐 원자인 경우에, 화합물(3-2)은 화합물(3-1)을 염화티오닐, 브롬화티오닐, 삼브롬화인 또는 테트라할로겐메탄 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 바람직한 예로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄 및 클로로포름이 있다. 또한, 염기를 첨가함으로써, 수율 향상과 같은 유리한 결과를 얻을 수 있는 경우가 있을 수 있다. 반응에 사용되는 염기는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 염기의 바람직한 예로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민이 있다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 얼음 냉각 온도 내지 용매의 환류 온도이다.

이탈기가 설포닐옥시기인 경우에, 화합물(3-2)은 화합물(3-1)을 염화메탄설포닐, 염화 p-톨루엔설포닐, 무수 트리플루오로메탄설폰산 등과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 바람직한 예로는, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름 및 N,N-디메틸포름아미드가 있다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 얼음 냉각 온도 내지 실온이다. 또한, 염기를 첨가함으로써, 수율 향상과 같은 유리한 결과를 얻을 수 있는 경우가 있을 수 있다. 반응에 사용되는 염기는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 염의 바람직한 예로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민이 있다.

3-2 단계:

본 단계는 화합물(3-4)을 탈보호 반응시켜 화합물(I-1-O)을 수득하는 단계이다.

Prt₁이 tert-부틸디메틸실릴기 또는 tert-부틸디페닐실릴기인 경우에, 반응은 실릴기의 탈보호 반응에 일반적으로 이용되는 조건(예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition," John Wiley & Sons (1999), pp. 113-148과 같은 공개문헌에 기재된 조건)과 동일한 조건 하에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 불화 테트라-n-부틸암모늄을 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매 중에 화합물(3-4)에 작용시키거나, 또는 염산을 에탄올 중에 화합물(3-4)에 작용시켜 화합물(I-1-O)을 수득한다. 본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 바람직한 예로, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산이 있다. 또한, 아세트산을 첨가함으로써, 수율 향상과 같은 유리한 결과를 얻을 수 있는 경우가 있을 수 있다.

Prt₁이 벤질기인 경우에, 반응은 벤질기의 탈보호 반응에 일반적으로 이용되는 조건(예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition," John Wiley & Sons (1999), pp. 76-86과 같은 공개문헌에 기재된 조건)과 동일한 조건 하에 수행될 수 있다. 구체적으로, 반응은, 예를 들면, 수소 분위기 하에 에탄올과 같은 유기 용매 중에 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소 등을 촉매로 사용하는 촉매 환원법에 의해 수행될 수 있다.

본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 예로, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산이 있다. 반응 조건에 대한 특별한 제한은 없다. 반응은 표준 기압 내지 150 기압에서 실온 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 표준 기압 내지 5 기압에서 실온 내지 60℃에서 수행될 수 있다.

제4 일반 제조 방법

[화학식 22]

화학식에서, Prt₁, A₁, A₂, R₁, R₂ 및 R₃은 상기 정의된 바와 동일하다.

제4 일반 제조 방법은 본 발명에 따른 화합물(I)의 합성 중간체인 화합물(I-1-C)의 제조 방법이며, 상기 방법은 화합물(3-1)을 원료 재료로 사용하고, [4-1 단계] 내지 [4-4 단계]의 4 단계들을 포함한다.

화합물(I-1-C)은 상업적으로 입수가능한 제품으로부터 당업자에 알려진 방법에 의해서도 제조가능하다. 또한 화합물(I-1-C)은 실시예의 제조예에 설명된 방법을 적용함으로써 제조가능하다.

4-1 단계:

본 단계는 화합물(3-1)의 알코올을 산화시켜 알데하이드(4-1)을 수득하는 단계이다. 본 반응은 2-1 단계에서와 동일한 조건 하에 수행될 수 있다.

4-2 단계:

본 단계는 알데하이드(4-1)로부터 올레핀(4-3)을 수득하는 단계이다. 본 반응은 통상 이용되는 조건 하에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 예를 들자면, 화합물(4-2) 및 트리페닐포스핀으로부터 합성된 Wittig 반응물질을 사용하며, 이들을 염기의 존재 하에 화합물(4-1)과 반응시켜 화합물(4-3)을 수득한다.

4-3 단계:

본 단계는 촉매 수소 환원법에 따라 올레핀을 환원시키는 단계이다. 본 반응은 통상 이용되는 조건 하에 수행될 수 있다.

4-4 단계:

본 단계는 화합물(4-3)을 탈보호 반응시켜 화합물(I-1-C)을 수득하는 단계이다. 본 반응은 3-2 단계에서와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.

제5 일반 제조 방법:

[화학식 23]

화학식에서, Prt₁ 및 A₁은 상기 정의된 바와 동일하다.

제5 일반 제조 방법은 본 발명에 따른 화합물(I)의 합성 중간체인 화합물(5-5)의 제조 방법이며, 상기 방법은 화합물(5-1)을 원료 재료로 사용하고, [5-1 단계] 내지 [5-3 단계]를 포함한다.

화합물(5-5)은 상업적으로 입수가능한 제품으로부터 당업자에 알려진 방법에 의해서도 제조가능하다. 또한 화합물(5-5)은 실시예의 제조예에 설명된 방법을 적용함으로써 제조가능하다.

5-1 단계

본 단계는 아세토니트릴 유도체(5-1)을 에피클로로히드린(5-2)과 반응시켜 화합물(5-3)을 수득하는 단계이다. 화합물(5-3)은 통상 이용되는 반응 조건(예를 들면, S, Shuto, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (2002), 3829에 기재된 조건) 하에, 또는 실시예의 제조예에 설명된 방법을 적용함으로써 제조될 수 있다. 또한, 화합물(5-3)의 광학 활성 물질은 광학적으로 활성인 에피클로로히드린을 사용하여 수득가능하다.

5-2 단계

본 단계는 락톤(5-3)을 환원시켜 화합물(5-4)을 수득하는 단계이다. 반응에 사용되는 환원제의 예로는, 보로수소화 나트륨, 보로수소화 리튬, 및 보로수소화 리튬 알루미늄이 있다.

본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 예로, 테트라하이드로퓨란 및 디에틸 에테르가 있다. 일부 경우에서는, 메탄올과 같은 알코올성 용매를 상기 용매와 혼합시킨다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 특별히 제한받지 않는다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

5-3 단계

본 단계는 화합물(5-4)의 하이드록실기를 보호하는 단계이다. 여기서 사용되는 보호기의 예로, 아세틸기, 메톡시메틸기, 트리틸기, 벤질기, t-부틸디페닐실릴기, 및 트리이소프로필실릴기가 있다. 본 반응은 보호기를 하이드록실기에 도입시키는데 통상 이용되는 조건(예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition," John Wiley & Sons (1999), pp. 17-245와 같은 공개문헌에 기재된 조건)과 동일한 조건 하에 수행될 수 있다. 이 외에도, 실시예 49의 경우에서와 같이, 본 반응은 또한 효소를 사용한 아세틸화 반응에 의해 수행될 수 있다.

제6 일반 제조 방법:

[화학식 24]

화학식에서, Alk는 C₁ _-6알킬기를 나타내고; Hal은 할로겐 원자를 나타내고; Prt₁은 t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기 또는 트리이소프로필실릴기와 같은 실릴기를 나타내고; Prt₂는, 실릴기 외에, 하이드록실기를 위한 보호기를 나타내고; X, R₁, R₂, R₃, A₁ 및 A₂는 상기 정의된 바와 동일하다.

제6 일반 제조 방법은 본 발명에 따른 화합물(I)의 합성 중간체인 화합물(a-1)의 제조 방법이며, 상기 방법은 화합물(6-1)을 원료 재료로 사용하고, [6-1 단계] 내지 [6-10 단계]의 10 단계들을 포함한다.

6-1 단계

본 단계는 화합물(6-1)의 하이드록실기를 보호하는 단계이다. 여기서 사용되는 보호기의 예로, 메톡시메틸기, 트리틸기 및 벤질기가 있다. 이러한 보호기는, 5-3 단계에 설명된, 통상 이용되는 조건 하에 도입될 수 있다.

6-2 단계

본 단계는 화합물(6-2)의 보호기를 선택적으로 탈보호 반응시키는 단계이다. 탈보호 반응은 통상 이용되는 조건 하에서 수행될 수 있다.

6-3 및 6-4 단계

본 단계들은 제2 일반 제조 방법의 2-1 단계 및 2-2 단계와 동일한 방법에 의해 화합물(6-3)로부터 카복실산(6-5)을 수득하는 단계들이다.

6-5 단계

본 단계는 카복실산(6-5)을 에스테르화시켜 화합물(6-6)을 수득하는 단계이다. 에스테르화 반응은 통상 이용되는 조건 하에 수행될 수 있다.

6-6 단계

본 단계는 치환기(R3)를 에스테르(6-6)의 카보닐 a 탄소로 도입하는 단계이다. 여기서 사용되는 염기의 바람직한 한 예는 리튬 디이소프로필아미드이다. 알킬화제로서, 할로겐화 알킬, 알데하이드, 케톤 등을 사용한다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 예로, 테트라하이드로퓨란 및 디에틸 에테르가 있다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

6-7 단계

본 단계는 화합물(6-7)의 보호기를 선택적으로 탈보호 반응시키는 단계이다. 일반적으로, 탈보호 반응과 동시에, 분자 내에서는 락톤으로의 고리화 반응이 진행된다. 탈보호 반응은 통상 이용되는 조건 하에 수행될 수 있다.

6-8 단계

본 단계는 화합물(6-8)을 알코올성 용매에서 할로겐화티오닐과 반응시켜 할로에스테르(6-9)를 수득하는 단계이다. 반응에 사용되는 할로겐화티오닐은 바람직하게 브롬화티오닐이다. 용매로는, 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 48시간이다.

6-9 단계

본 단계는 화합물(6-9)과 화합물(3-3) 사이의 친핵성 치환 반응의 결과로 화합물(6-10)을 수득하는 단계이다. 반응 조건은 제3 일반 제조 방법에서의 화합물(3-2)로부터 화합물(3-4)을 제조하는 방법을 위한 조건과 동일할 수 있다.

6-10 단계

본 단계는 화합물(6-10)의 에스테르 가수분해의 결과로 화합물(a-1)을 수득하는 단계이다. 반응 조건으로, 예를 들면, 수산화나트륨 수용액 또는 수산화칼륨 수용액을 사용할 수 있다. 또한, 필요하다면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매를 사용한다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간이다.

제7 일반 제조 방법:

제7 일반 제조 방법은 본 발명에 따른 화합물(I)의 합성 중간체인 화합물(7-2)의 제조 방법이며, 상기 방법은 화합물(7-1)을 원료 재료로 사용하고, [7-1 단계]를 포함한다. 화합물(7-1)은 상업적으로 입수가능한 제품으로부터 당업자에 알려진 방법에 의해서도 제조가능하다. 또한 화합물(7-1)은 실시예의 제조예에 설명된 방법을 적용함으로써 제조가능하다.

[화학식 25]

7-1 단계

본 단계는 디아조 화합물(7-1)의 분자내 고리화 반응을 포함하여, 화합물(7-2)을 수득하는 단계이다. 반응은 디아조 화합물로부터 카벤을 생성시키기 위해 통상 이용되는 조건 하에서 수행될 수 있다. 반응은, 예를 들면, Doyle, M. P., Organic Letters , 2008, 2(8), 1145-1147; 및 Chen, C., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3328-3332에 기재된 방법들에 의해 수행될 수 있다.

제8 일반 합성 방법:

[화학식 26]

제8 일반 제조 방법은 [8-1 단계], [8-2 단계] 및 [8-3 단계]를 통해 화합물(8-1)로부터 화합물(8-4)을 제조하는 방법이다. 화합물(8-1)은 상업적으로 입수가능한 제품으로부터 당업자에 알려진 방법에 의해 제조가능하다.

8-1 단계

본 단계는 제3 일반 제조 방법에서의 화합물(3-2)로부터 화합물(3-4)을 제조하는 방법을 적용하여 화합물(8-1)로부터 화합물(8-2)을 제조하는 단계이다.

8-2 단계

본 단계는 Wittig 반응 또는 Horner-Wadworth-Emmons 반응에 의해 케톤(8-2)으로부터 올레핀(8-3)을 수득하는 단계이다. 본 반응은 통상 이용되는 조건 하에 수행될 수 있다.

8-3 단계

본 단계는 올레핀(8-3)을 사이클프로판화 반응시켜 화합물(8-4)을 수득하는 단계이다. 이러한 사이클로프로판화 반응은 가령 Simmons-Smith 반응에 의해, 또는 디아조 화합물을 로듐 아세테이트와 같은 금속 촉매와 결합시키는 조건 하에, 수행될 수 있다.

제9 일반 제조 방법

[화학식 27]

9-1 단계

본 단계는 화합물(4-1)을 환원 아민화 반응시켜 화합물(9-1)을 제조하는 단계이다. 반응 조건으로는, 환원 아민화 반응을 위한 일반적 조건을 적용할 수 있다. 환원제의 예로, 보로수소화 나트륨 및 트리아세톡시보로수소화 나트륨이 있다.

반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 예로, 테트라하이드로퓨란 및 DMF가 있다. 일부 경우에서는, 아세트산과 같은 산을 상기 용매와 혼합시킬 수 있다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 특별히 제한받지 않는다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

9-2 단계

본 단계는 화합물(9-1)을 환원 아민화 반응시켜 화합물(9-2)을 제조하는 단계이다. 반응 조건은 9-1 단계에 적용된 조건과 동일하다.

9-3 단계

본 단계는 3-2 단계, 2-1 단계, 2-2 단계 및 제1 일반 제조 방법에 기재된 방법들에 따라 화합물(9-2)로부터 화합물(9-3)을 제조하는 단계이다.

제10 일반 제조 방법:

[화학식 28]

10-1 단계

본 단계는 화합물(3-2)을 아미드 또는 카바메이트에 의해 보호된 아민(10-1)과, 염기의 존재 하에, 반응시켜 화합물(10-2)을 제조하는 단계이다. 여기서 사용되는 염기의 바람직한 예로, 수소화나트륨, 탄산세슘, 및 수산화나트륨이 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 예로, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 DMF가 있다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 제한받지 않는다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다. 또한, 보호기 Prt₃의 바람직한 예로는 트리플루오로아세틸기와 같은 아미드 보호기; 및 t-부틸 카바메이트아 같은 카바메이트 보호기가 있다.

10-2 단계

본 단계는 9-3 단계에 설명된 방법에 따라 화합물(10-2)로부터 화합물(10-3)을 제조하는 단계이다.

10-3 단계

본 단계는 화합물(10-3)을 탈보호 반응시켜 화합물(10-4)을 제조하는 단계이다. 탈보호 반응은 통상 이용되는 조건 하에 수행될 수 있다.

제11 일반 제조 방법

[화학식 29]

11-1 단계

본 단계는 제1 일반 제조 방법에 설명된 조건 하에 화합물(1-1) 또는 화합물(1-3)로부터 아릴아미드(11-2)를 합성하는 단계이다.

11-2 단계

본 단계는 염기를 사용한 분자간 고리화 반응에 의해 화합물(11-2)로부터 축합 피리미돈 유도체(11-3)를 합성하는 단계이다. 여기서 사용되는 염기의 바람직한 예로, 칼륨-tert-부톡사이드, 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨, 및 에톡사이드나트륨이 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 예로, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, DMF, MMP, 아세토니트릴, 에탄올, 및 2-프로판올이 있다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 제한받지 않는다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

11-3 단계

본 단계는 제1 일반 제조 방법에 설명된 조건 하에 화합물(1-1) 또는 화합물(1-3)으로부터 아릴아미드(11-4)를 합성하는 단계이다.

11-4 단계

본 단계는 염기를 사용한 분자간 고리화 반응에 의해 화합물(11-4)로부터 축합 피리돈 유도체(11-5)를 합성하는 단계이다. 여기서 사용되는 염기의 바람직한 예로, 칼륨-tert-부톡사이드, 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨, 및 에톡사이드나트륨이 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 이러한 용매의 예로, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, DMF, NMP, 아세토니트릴, 에탄올, 및 2-프로판올이 있다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 제한받지 않는다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

제12 일반 제조 방법:

[화학식 30]

12-1 단계

본 단계는 제1 일반 제조 방법에 설명된 조건 하에 화합물(1-1) 또는 화합물(1-3)로부터 아릴아미드(12-1)를 합성하는 단계이다.

12-2 단계

본 단계는 산을 사용한 분자간 고리화 반응에 의해 화합물(12-1)로부터 축합 이미다졸 유도체(12-2)를 합성하는 단계이다. 여기서 사용되는 산의 바람직한 예로, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 및 p-톨루엔설폰산이 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 예를 들면, 아세트산을 용매로 사용한다. 용매의 기타 예로는, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, DMF, NMP, 아세토니트릴, 에탄올, 및 2-프로판올이 있다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 제한받지 않는다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

제13 일반 제조 방법:

[화학식 31]

13-1 단계

본 단계는 화합물(1-1)로부터 하이드라지드(13-1)를 합성하는 단계이다. 이때 이용되는 합성 조건으로, 일반적으로 알려진 방법을 적용할 수 있다. 예를 들어, 단일-보호된 하이드라진 및 화합물(1-1)을 아미드 축합한 후 탈보호 반응을 수행하여 앞서 언급된 화합물을 합성한다. 아미드화 반응은 (1-1) 단계에 설명된 방법에 의해 수행될 수 있다. 하이드라진의 보호기에 대한 특별한 제한은 없다. 이러한 보호기의 예로, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 및 트리플루오로아세틸이 있다.

13-2 단계

본 단계는 화합물(13-1)을 이미데이트 유도체와 반응시켜 트리아졸 유도체(13-2)를 합성하는 단계이다. 반응은 중성 조건 하에, 또는 산이나 염기를 첨가함으로써 수행될 수 있다. 여기서 사용되는 산으로, 아세트산, 염산 등이 적절하다. 여기서 사용되는 염기로, 이미다졸, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등이 적절하다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 예를 들면, 아세트산을 용매로 사용한다. 용매의 기타 예로는, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, DMF, NMP, 아세토니트릴, 에탄올, 및 2-프로판올이 있다. 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 제한받지 않는다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

이렇게 수득된 본 발명에 의한 화학식(I)의 화합물을, 필요하다면, 일반 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 염으로 가공할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 유기 합성 화학 분야에서 통상 이용되는 방법들을 적절하게 조합함으로써 제조될 수 있다. 특히, 예를 들면, 본 발명에 의한 화합물의 유리형(free-type) 용액을 산 용액으로 중화 적정시킨다. 또한, 본 발명에 의한 화학식(I)의 화합물을 필요하다면 잘 알려진 용매화물(solvate) 형성 반응시킴으로써 상기 화합물을 용매화물로 전환시킬 수 있다.

상기 방법들은 화합물(I) 제조 방법의 전형적인 예이다. 화합물(I) 제조 방법에서 원료 화합물 또는 다양한 반응물질은 염이나 수화물를 형성할 수 있으며, 이들 모두는 출발물질, 사용되는 용매 등에 따라 상이하며, 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한받지 않는다. 사용되는 용매 또한 출발물질, 반응물질 등에 따라 상이하므로, 용매가 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한 당연히 용매에 대한 특별한 제한은 없다. 화합물(I)을 유리(free) 형태로 수득한 경우, 이러한 유리형을 통상적 방법에 따라, 화합물(I)을 형성할 수 있는, 앞서 언급된 염의 상태로 전환할 수 있다. 마찬가지로, 화합물(I)을 화합물(I)의 염으로 수득한 경우, 이러한 염을 통상적 방법에 따라 화합물(I)의 유리 형태로 전환할 수 있다. 또한, 화합물(I)에 대해 수득되는 다양한 이성질체(예를 들면, 기하 이성질체, 비대칭 탄소 원자에 기초한 광학 이성질체, 회전 이성질체 및 입체 이성질체)를 통상적 분리법, 예를 들면, 재결정화법, 부분입체이성질성 염 방법, 효소에 의한 광학분할(enzymatic resolution) 방법 및 각종 크로마토그래피 기법(예를 들면, 박막 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 및 가스 크로마토그래피)을 이용하여 정제 및 단리시킬 수 있다.

본원에 사용된 "조성물"이란 용어는 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물, 및 특정 성분들을 특정량으로 조합하여 직접 또는 간접적으로 발생되는 임의의 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련이 있는 상기 용어는 유효 성분 및 운반체(carrier)를 구성하는 비활성 성분을 함유하는 생성물을 포함하고자 하며, 임의의 2종 이상의 성분의 조합, 착화 또는 집합(aggregation), 또는 분리, 1종 이상의 성분들의 기타 다른 종류의 반응 또는 상호반응으로 직접 또는 간접적으로 발생되는 모든 생성물을 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 운반체와 혼합함으로써 제조되는 모든 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"이란 용어는 제조시 다른 성분들과 혼화될 수 있고, 섭취자(taker)에 비독성이어야 하는 운반체, 희석제 또는 매개체(vehicle)를 의미하고자 사용된다.

오렉신 수용체 OX1R 및/또는 OX2R에 결합되는 본 발명의 화합물의 능력으로서, 오렉신 1 수용체 및/또는 오렉신 2 수용체에 대한 길항작용이 200 nM 이하의 IC50 값으로 주로 나타나며, 100 nM 이하의 IC50 값을 나타내는 화합물이 바람직하다. 사이클로프로판 화합물은, 오렉신 2 수용체에 결합하는 능력(IC50 값)이 10 nM 이하라는 점에서 더 바람직한 것으로 여겨진다.

본 발명에 따른 사이클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물은 오렉신 수용체 길항작용을 가진다. 따라서, 본 발명에 따른 사이클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물은 오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애의 치료제로서 응용 가능성을 가진다. 오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애의 예로, 불면증이 있다.

본 발명에서 사이클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물은 통상적 방법에 따라 제제를 조제하는데 사용될 수 있다. 바람직한 투여 형태의 예로, 경구용 제제(정제, 그래뉼, 분말, 캡슐, 시럽 등), (정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 복강내 투여 등을 위한)주사액, 또는 외용 제품[경피 흡수제(연고, 접착성 피부 패치 등), 안과용 용액, 비강 제제(nasal preparations), 좌약 등]이 있다.

경구용 고체 제제를 제조하는 경우에는, 예를 들어, 본 발명의 사이클로프로판 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 필요하다면 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 윤활제, 착색제 등과 혼합시킨 후, 이렇게 수득된 혼합물을 통상적 방법에 따라 분말, 미세 그래뉼, 그래뉼, 정제, 코팅된 정제, 캡슐 등으로 가공처리한다. 정제 또는 그래뉼을 제조하는 경우, 필요하다면 상기 혼합물을 막으로 코팅할 수 있다.

여기서 사용되는 부형제의 예로, 락토스, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스 등이 있다. 여기서 사용되는 결합제의 예로, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 등이 있다. 여기서 사용되는 붕해제의 예로, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 크로스카멜로스 등이 있다. 여기서 사용되는 윤활제의 예로, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등이 있다. 여기서 사용되는 착색제의 예로, 산화티타늄 등이 있다. 여기서 사용되는 코팅제의 예로, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 등이 있다. 그러나, 말할 필요도 없이, 상기 작용제들은 이들 예에 한정되지 않는다.

정제, 캡슐, 그래뉼 또는 분말과 같은 앞서 언급된 고체 제제는 유효 성분으로서 본 발명의 사이클로프로판 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 일반적으로 0.001 중량% 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 90 중량%의 양으로 포함할 수 있다.

(정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 복강내 투여 등을 위한)주사액을 제조하는 경우에는, 필요하다면, 가령 pH 조절제, 완충제, 현탁화제, 가용화제, 항산화제, 방지제(방부제), 강장제(tonicity agent) 등을 본 발명의 사이클로프로판 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물에 첨가한 후, 이렇게 수득된 혼합물을 통상적 방법에 따라 상기와 같은 주사액으로 가공처리한다. 그밖에, 상기와 같은 주사액은 사용시 용해되도록 동결건조된 제제로서 제조될 수 있다.

여기서 사용되는 pH 조절제 및 완충제의 예로, 유기산 또는 무기산 및/또는 이들의 염이 있다. 여기서 사용되는 현탁화제의 예로, 메틸 셀룰로오스, 폴리솔베이트 80, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 등이 있다. 여기서 사용되는 가용화제의 예로, 폴리솔베이트 80, 폴리에틸렌 솔비탄 모노라우레이트 등이 있다. 여기서 사용되는 항산화제의 예로, α-토코페롤 등이 있다. 여기서 사용되는 방지제의 예로, 메틸 p-옥시벤조에이트, 에틸 p-옥시벤조에이트 등이 있다. 여기서 사용되는 강장제의 예로, 글루코오스, 염화나트륨, 마니톨 등이 있다. 그러나, 말할 필요도 없이, 상기 작용제들은 이들 예에 한정되지 않는다.

이러한 주사액은 유효 성분을 일반적으로 0.000001 중량% 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.000001 중량% 내지 90 중량%의 양으로 포함할 수 있다.

외용 제품을 제조하는 경우, 예를 들면, 본 발명의 사이클로프로판 화합물(I), 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 기재와 혼합하고, 여기에, 필요하면, 앞서 언급된 방지제, 안정화제, pH 조절제, 항산화제, 착색제 등과 같은 보조제(adjuvant)를 첨가한 후, 이렇게 수득된 혼합물을 통상적 방법에 따라 경피 흡수제(연고, 접착성 피부 패치 등), 안과용 용액, 비강 제제, 좌약 등으로 가공처리한다.

여기서 사용되는 기재로는, 약제품, 준의약품(quasi drug), 화장품 및 기타 제품에 대개 사용되는 다양한 종류의 원료를 사용할 수 있다. 이러한 원료의 예로, 동물유 또는 식물유, 미네랄유, 에스테르유, 왁스, 유화제, 고급 알코올, 지방산, 실리콘유, 계면활성제, 인지질, 알코올, 다가 알코올, 수용성 중합체, 점토 광물, 정제수 등이 있다.

이러한 외용 제제는 유효 성분을 일반적으로 0.000001 중량% 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.000001 중량% 내지 90 중량%의 양으로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 사이클로프로판 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 1회 용량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 경로/염의 종류, 질환의 구체적인 유형 등에 따라 다르다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에는, 본 발명에 따른 사이클로프로판 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 매일 어른을 기준으로 대략 30 μg 내지 10 g, 바람직하게 100 μg 내지 5 g, 더 바람직하게는 100 μg 내지 1 g을 투여한다. 주사를 통해 투여하는 경우에는, 매일 어른을 기준으로 대략 30 μg 내지 1 g, 바람직하게 100 μg 내지 500 mg, 더 바람직하게는 100 μg 내지 300 mg을 투여한다. 두 경우 모두에서, 한 번에 투여하거나, 여러 번으로 나누어서 투여한다.

본 발명의 화합물은 생리학적으로 활성인 저분자량 화합물의 표적 단백질을 포획하기 위한 화학 프로브(탐침자)로 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 발명의 화합물은, 표지기, 링커 등을 J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5, 2003, pp. 492-498; WO2007/139149; 등에 기재된 방법에 따라 화합물의 활성을 발현시키는데 필수적인 구조적 부분 외의 다른 부분에 도입시킴으로써, 친화도 크로마토그래피 프로브, 광친화 프로브 등으로 전환될 수 있다.

이러한 화학 프로브에 사용되는 상기 표지기, 링커 등의 예로는, 하기 (1) 내지 (5) 군에 설명된 기들이 있다.

(1) 단백질 표지기, 이를테면 광친화성 표지기(예를 들면, 벤조일기, 벤조페논기, 아지드기, 카보닐아지드기, 디아지리딘기, 에논기, 디아조기 및 니트로기) 및 화학 친화기(예를 들면, 알파-탄소 원자가 할로겐 원자로 치환된 케톤기, 카바모일기, 에스테르기, 알킬티오기, α,β-불포화 케톤 또는 에스테르와 같은 Michael 수용체, 및 옥시란기),

(2) 절단가능한 링커, 이를테면 -S-S-, -O-Si-O-, 단당류(글루코스기, 갈락토스기 등) 또는 이당류(락토스) 등과, 효소 반응으로 절단가능한 올리고펩타이드 링커,

(3) 피싱 테그기(fishing tag group), 이를테면 바이오틴 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐 기,

(4) 방사성 표지기, 이를테면 ¹²⁵I, ³²P, ³H 및 ¹⁴C; 형광 표지기, 이를테면 플루오레세인, 로다민, 단실, 움벨리페론, 7-니트로푸라자닐 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐 기; 화학발광기, 이를테면 루미페린 및 루미놀; 및 검출가능한 마커, 이를테면 란타노이드 금속 이온 및 라듐 이온 등의 중금속, 또는

(5) 고상 캐리어와 결합되는 기, 이를테면 유리 비드, 유리층(glass bed), 마이크로타이터 플레이트, 아가로스 비드, 아가로스층, 폴리스티렌 비드층, 폴리스티렌층, 나일론 비드 및 나일론층.

전술된 (1) 내지 (5) 군에서 선택된 표지기 등을 앞서 언급된 공개문헌 등에 기재된 방법에 따라 본 발명의 화합물에 도입함으로써 제조되는 프로브는 약물 발견에 있어서 신규 표적 탐색에 유용한 표지 단백질을 동정(identify)하기 위한 화학 프로브로 사용가능하다.

이하, 실시예, 제조예 및 시험예에서 본 발명을 더 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 이들 예는 본 발명의 범주를 한정하고자 함이 아니다. 또한, 하기 예에서 사용되는 약어는 당업자가 잘 숙지하고 있는 관용적인 약어이다. 몇몇 약어는 다음과 같다:

THF: 테트라하이드로퓨란

DMF: N,N-디메틸포름아미드

TFA: 트리플루오로아세트산

HATU: O-(7-아자벤조트라이졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법

Pd₂DBA₃: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐

LDA: 리튬 디이소프로필아미드

NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실아지드

TEMPO: (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실

DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔

HOBt: 1-하이드록시벤즈트라이졸

WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드

센트포스: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐

NMP: 1-메틸-2-피롤리돈

양성자(proton) 핵자기 공명 스펙트럼에서 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대한 δ 단위(ppm)로 기록한다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 기록한다. 패턴과 관련하여, s; 단일항, d; 이중항, t; 삼중항, q: 사중항, 및 br; 광범위(broad)를 나타낸다.

하기의 실시예 및 제조예에서 "실온"이란 용어는 일반적으로 대략 10℃ 내지 약 35℃를 뜻한다. 기호 "%"는 달리 명시하지 않는 한 중량%를 뜻한다.

제조예 1

2- 메톡시 -4- 메틸피리미딘 -5-올의 합성 ( Prep 1-5)

[화학식 32]

(1) 2-클로로-5-메톡시-4-메틸피리미딘 (Prep 1-1)

2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘(10 g)을 THF(100 ml)에 용해시키고, 이 용액이 냉각되는 동안 제3철 아세틸아세톤(1.97 g)과 메틸 염화마그네슘(3.0 M: 22.4 ml)을 용액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 제3철 아세틸아세톤(1.97 g)과 메틸 염화마그네슘(3.0 M: 22.4 ml)을 두 번 또 첨가하였다. 이어서, 1 N 염산 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 수득된 반응 용액에 디에틸 에테르를 첨가하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물(6.6 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.46 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 8.06 (s, 1H).

(2) 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-올(Prep 1-2)

화합물 Prep 1-1(6.6 g)의 디클로로메탄 용액(50 ml)을 보론 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(1.0 M: 100 ml)에 적가한 후 수득된 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 메탄올을 첨가한 후, 수득된 반응 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. pH값이 대략 2 내지 3인 클로로포름 및 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 연속으로 수행하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하여 잔류물을 고형화시키고, 상기 고형화된 생성물을 여과법으로 수거한 후 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.32 (s, 3H), 8.09 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).

(3) 5- 벤질옥시 -2- 클로로 -4- 메틸피리미딘 ( Prep 1-3)

수소화나트륨(60% 오일 분산액; 66.2 mg)을 화합물 Prep 1-2(200 mg)의 THF 용액(4.0 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 브롬화벤질(197 μl)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 DMF(2.0 ml)를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 디에틸 에테르를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(317 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.51 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.37-7.40 (m, 5H), 8.10 (s, 1H).

(4) 5- 벤질옥시 -2- 메톡시 -4- 메틸피리미딘 ( Prep 1-4)

메톡사이드나트륨(143 mg)을 Prep 1-3(310 mg)의 DMF 용액(4.0 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 반응 혼합물을 냉각시키고, 1 N 염산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 디에틸 에테르를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물(220 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.44 (s, 3H), 3.93 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.35-7.41 (m, 5H), 7.99 (s, 1H).

(5) 2- 메톡시 -4- 메틸피리미딘 -5-올( Prep 1-5)

수산화팔라듐을 화합물 Prep 1-4(220 mg)의 메탄올 용액(8.0 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 수소 분위기 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과시키고, 수득된 여과액을 감압하에 농축시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(130 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 2.26 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).

제조예 2

2-에틸-4- 메틸피리미딘 -5-올의 합성( Prep 2-2)

[화학식 33]

(1) 5- 벤질옥시 -2-에틸-4- 메틸피리미딘 ( Prep 2-1)

탄산칼륨(1.4 g), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II), (디클로로메탄 착물)(276 mg)을 화합물 Prep 1-3(793 mg)의 THF 용액(10 ml)에 첨가하고, 여기에 디에틸아연(1 M: 3.72 ml)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 이렇게 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(400 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.33-7.43 (m, 5H), 8.16 (s, 1H).

(2) 2-에틸-4- 메틸피리미딘 -5-올( Prep 2-2)

수산화팔라듐을 화합물 Prep 2-1(220 mg)의 메탄올 용액(8.0 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 수소 분위기 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 수득된 여과액을 감압하에 농축시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(130 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).

제조예 3

4-에틸-2- 메틸피리미딘 -5-올의 합성( Prep 3-3)

[화학식 34]

(1) 2- 클로로 -4-에틸-5- 메톡시피리미딘 ( Prep 3-1)

2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘(5 g)을 THF(50 ml)에 용해시키고, 이 용액이 냉각되는 동안 제3철 아세틸아세톤(985 mg)과 에틸 염화마그네슘(0.91 M: 36.9 ml)을 용액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 제3철 아세틸아세톤(985 mg)과 메틸 염화마그네슘(0.91 M: 36.9 ml)을 두 번 또 첨가하였다. 이어서, 1 N 염산 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 디에틸 에테르를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물(1 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 8.06 (s, 1H).

(2) 4-에틸-5- 메톡시 -2- 메틸피리미딘 ( Prep 3-2)

트리메틸 알루미늄(2.0 M: 6.95 ml) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(335 mg)을 화합물 Prep 3-1 (1.0 g)의 THF 용액(15.0 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 얼음물에 적가하고, 여기에 1 N 염산을 첨가하여 중성에서 약산성(mild acidic) 범위로 전환시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(736 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.24 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).

(3) 4-에틸-2- 메틸피리미딘 -5-올( Prep 3-3)

삼브롬화붕소(1.0 M, 118 ml)를 화합물 Prep 3-2(5.12 g)의 디클로로메탄 용액(69.6 ml)에 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 암모니아/메탄올을 첨가한 후 급냉시켰다. 중성에서 약산성 범위로 전환된 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 to 에틸 아세테이트: 메탄올)로 정제시켜, 표제 화합물(4.0 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).

제조예 4

2,4-디메틸피리미딘-5-올의 합성( Prep 4-2)

[화학식 35]

(1) 5- 메톡시 -2,4-디메틸피리미딘( Prep 4-1)

2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘(5.3 g)을 THF(51.3 ml)에 용해시키고, 이 용액에 테트라키스(트리스페닐포스핀)팔라듐(1.71 g) 및 트리메틸알루미늄(2.0 M: 51.8 ml)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물를 가열하여 75℃까지 올린 후, 상기 수득된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 1 당량의 트리메틸 알루미늄을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 얼음 위에서 냉각시키면서, 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 적가하고, 클로로포름을 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 to 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(4.2 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.42 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 8.08 (s, 1H).

(2) 2,4-디메틸피리미딘-5-올( Prep 4-2)

화합물 Prep 4-1(15.5 g)의 디클로로메탄 용액(100.0 ml)을 삼브롬화붕소 (1.0 M 디클로로메탄 용액, 400.0 ml)에 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, 반응 용액을 메탄올로 급냉시켰다. 중성에서 약산성 범위로 전환된 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 to 에탄올)로 정제시켜, 표제 화합물(10.1 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 2.26 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 8.02 (s, 1H).

제조예 5

6- 플루오로 -5- 메톡시메틸피리딘 -3- 아민의 합성( Prep 5-3)

[화학식 36]

(1) 디- tert -부틸(6- 플루오로 -5- 메틸피리딘 -3-일)- 이미드 디카보네이트 ( Prep 5-1)

디-tert-부틸 카보네이트(2.59 g) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(0.01 g)을 5-아미노-2-플루오로-3-피콜린(0.5 g)의 THF 용액(10 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 67 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과로 얻은 추출액을 물로 세정하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제시켜, 표제 화합물(1.14 g)을 수득하였다.

(2) 디- tert -부틸[6- 플루오로 -5- 메톡시메틸피리딘 -3-일]- 이미드 디카보네이트 ( Prep 5-2)

화합물 Prep 5-1(500 mg) 및 N-브로모숙신이미드(272 mg)를 테트라클로로메탄(5 ml)에 용해시키고, 이 용액에 2,2'-아조비스(이소부틸 나이트레이트)(25.1 mg)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과로 얻은 추출액을 물로 세정하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 메탄올(5 ml)에 용해시켰다. 그리고나서 이 용액에 메톡사이드나트륨(413 mg)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 다음으로는, 그 결과로 얻은 추출액을 물로 세정하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 내지 2 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물을 수득하였다.

(3) 6- 플루오로 -5- 메톡시메틸피리딘 -3-아민( Prep 5-3)

트리플루오로아세트산(1 ml)을 화합물 Prep 5-2의 디클로로메탄 용액(5 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 결과로 얻은 추출물을 물로 세정하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 목표 화합물(60 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.43 (s, 3H), 4.43 (s, 3H), 7.20 (ddt, J=8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=2.4, Hz, 1H).

제조예 6

4- 메톡시메틸피리딘 -2- 아민의 합성( Prep 6-3)

[화학식 37]

(1) 디-tert-부틸(4-메틸피리딘-2-일)이미드 디카보네이트(Prep 6-1)

디-tert-부틸 카보네이트(4.04 g), 4-디메틸아미노피리딘(226 mg), 및 트리에틸아민(5.17 ml)을 2-아미노-4-메틸피리딘(1.0 g)의 디클로로메탄 용액(50 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고 나서, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(1.7 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.45 (s, 18H), 2.37 (s, 3H), 7.03 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=0.8H, 1H), 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1H).

MS [M+H]⁺=309

(2) Tert -부틸(4- 메톡시메틸피리딘 -2-일) 카바메이트 ( Prep 6-2)

화합물 Prep 6-1(300 mg) 및 N-브로모숙신이미드(173 mg)의 테트라클로로메탄 용액(10 ml)에 과산화벤조일(23.6 mg)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 1 시간 동안 가열환류시켰다. 그런 후에는, 반응 용액에 2,2'-아조비스(이소부틸 나이트레이트)(16.0 mg)를 첨가하고, 이렇게 수득된 혼합물을 5 시간 동안 추가로 가열환류시켰다. 이어서, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 이에 해당되는 브롬화벤질을 수득하였다.

메톡사이드나트륨(25% 메탄올 용액: 1 ml)을 상기 수득된 브롬화물의 메탄올 용액(3 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 내지 3 : 2)로 정제시켜, 표제 화합물(62 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53 (s, 9H), 3.42 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.96-6.97 (m, 1H), 7.91 (brs, 1H), 8.24-8.25 (m, 1H).

MS [M+H]⁺=239

(3) 4- 메톡시메틸피리딘 -2-아민( Prep 6-3)

트리플루오로아세트산(1 ml)을 화합물 Prep 6-2 (62 mg)의 디클로로메탄 용액(3 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜, 목표 화합물(35 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.41 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.66 (brs, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.6 Hz, 1H).

제조예 7

4-( 디플루오로메틸 )피리딘-2- 아민의 합성( Prep 7-4)

[화학식 38]

(1) 디- tert - 부틸[4-(디브로모메틸)피리딘-2-일]이미드 디카보네이트 ( Prep 7-1)

화합물 Prep 6-1(1.4 g) 및 N-브로모숙신이미드(807 mg)의 테트라클로로메탄 용액(47 ml)에 2,2'-아조비스(이소부틸 나이트레이트)(74.7 mg)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 4 시간 동안 가열환류시켰다 그런 후에는, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(210 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.46 (s, 18H), 6.54 (s, 1H), 7.36 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H).

MS [M+H]⁺=467

(2) 디- tert - 부틸(4-포르밀피리딘-2-일)이미드 디카보네이트 ( Prep 7-2)

디메틸 설폭사이드(500 μl) 및 아질산은(692 mg)을 화합물 Prep 7-1(210 mg)의 톨루엔 용액(5 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 가열하여 80℃까지 올린 후, 반응 용액을 추가로 19 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 실리카겔로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(100 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.47 (s, 18H), 7.61 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.2H, 1H), 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H).

(3) 디- tert - 부틸(4-디플루오로메틸피리딘-2-일)이미드 디카보네이트 ( Prep 7-3)

디에틸아미노설페이트 트리플루오라이드(122 μl)를 0℃에서 화합물 Prep 7-2(100 mg)의 디클로로메탄 용액(3 ml)에 첨가하였다. 반응 용액의 온도를 실온까지 승온시킨 후, 반응 용액을 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(78 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.46 (s, 18H), 6.65 (t, J=55.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H).

MS [2M+Na]⁺=711

(4) 4- 디플루오로메틸피리딘 -2-아민( Prep 7-4)

트리플루오로아세트산(0.5 ml)을 화합물 Prep 7-3(78 mg)의 디클로로메탄 용액(2 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜, 목표 화합물(30 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 4.61 (brs, 2H), 6.51 (t, J=56.0 Hz, 1H), 6.60 (brs, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 8.17 (d, J=5.2 Hz, 1H).

제조예 8

5- 플루오로 -4- 메톡시메틸피리딘 -2- 아민의 합성( Prep 8-3)

[화학식 39]

(1) 디- tert - 부틸(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)이미드 디카보네이트 ( Prep 8-1)

2-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘(500 mg)의 디클로로메탄 용액(50 ml)에 디-tert-부틸 카보네이트(1.73 g), 4-디메틸아미노피리딘(242 mg), 및 트리에틸아민(1.66 ml)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(737 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.45 (s, 18H), 2.32-2.33 (m, 3H), 7.08 (brd, J=5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.2 Hz, 1H).

MS [2M+Na]⁺=675

(2) Tert -부틸(5- 플루오로 -4- 메톡시메틸피리딘 -2-일) 카바메이트 ( Prep 8-2)

화합물 Prep 8-1(630 mg) 및 N-브로모숙신이미드(377 mg)의 테트라클로로메탄 용액(20 ml)에 2,2'-아조비스(이소부틸 나이트레이트)(158 mg)를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 11 시간 동안 가열환류시켰다. 그런 후에는, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 이에 해당되는 브롬화물을 수득하였다.

메톡사이드나트륨(104 mg)을 상기 수득된 브롬화물의 메탄올 용액(10 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(180 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 4.52 (brs, 2H), 7.21 (brs, 1H), 8.02-8.03 (m, 2H).

MS [M-tBu+H]⁺=201

(3) 5- 플루오로 -4- 메톡시메틸피리딘 -2-아민( Prep 8-3)

트리플루오로아세트산(2 ml)을 화합물 Prep 8-2(180 mg)의 디클로로메탄 용액(6 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜, 목표 화합물(90 mg)을 수득하였다.

1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.45 (s, 3H), 4.32 (brs, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H).

MS [M+H]⁺=157

제조예 9

5- 플루오로 -4- 메톡시피리딘 -2- 아민의 합성( Prep 9-3)

[화학식 40]

(1) 2- 클로로 -5- 플루오로 -4- 메톡시피리딘 ( Prep 9-1)

n-부틸리튬(2.64 M n-헥산 용액: 10.4 ml)의 THF 용액(20 ml)을 -78℃까지 냉각시키고, 이 용액에 2-클로로-5-플루오로피리딘(3.0 g) 및 N,N-디이소프로필아민(4.49 ml)의 THF 용액(20 ml)을 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 전술된 것과 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 붕산트리메틸(4.74 g)의 THF 용액(10 ml)을 첨가하고, 온도를 실온까지 승온시킨 후, 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 아세트산(3.92 ml)을 첨가한 후, 20분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 과산화수소(30% 수용액; 7.05 ml)를 첨가하고, 온도를 다시 실온까지 승온시킨 후, 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 5 N 염산을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 용매를 감압하에 농축시켜, 이에 해당되는 알코올을 수득하였다.

상기 수득된 알코올 및 탄산은(16.4 g)의 클로로포름 용액(100 ml)에 요오드메탄(4.18 ml)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 가열하여 온도를 40℃까지 올린 후, 상기 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 셀라이트-실리카겔로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(1.9 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.95 (s, 3H), 6.91 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1H).

MS [M+H]⁺=162

(2) Tert -부틸(5- 플루오로 -4- 메톡시피리딘 -2-일) 카바메이트 ( Prep 9-2)

화합물 Prep 9-1(1.0 g), tert-부틸 카바메이트(870 mg), 센트포스(1.07 g), 3인산칼륨(1.97 g) 및 Pd₂DBA₃(567 mg)의 1,4-디옥산 용액(50 ml)을 가열하여 온도를 100까지 올렸다. 그런 후에는, 용액을 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(470 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 7.51 (brs, 1H), 7.69 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=3.2 Hz, 1H).

MS [M+H]⁺=243

(3) 5- 플루오로 -4- 메톡시피리딘 -2-아민( Prep 9-3)

트리플루오로아세트산(1 ml)을 화합물 Prep 9-2(200 mg)의 디클로로메탄 용액(2 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜, 목표 화합물(110 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.87 (s, 3H), 4.27 (brs, 2H), 6.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H).

제조예 10

3- 브로모 -5-( 디플루오로메톡시 )피리딘의 합성( Prep 10)

[화학식 41]

(1) 3- 브로모 -5-( 디플루오로메톡시 )피리딘( Prep 10)

탄산칼륨(7.13 g) 및 클로로디플루오로아세트산(1.75 ml)을 3-브로모-5-하이드록시피리딘(3.0 g)의 DMF 용액(40 ml)에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 가열하여 온도를 100℃까지 올린 후, 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 디에틸 에테르)로 정제시켜, 표제 화합물(670 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 6.56 (t, J=72.0 Hz, 1H), 7.67-7.68 (m, 1H), 8.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H).

MS [M+H]⁺=224

제조예 11

4- 메톡시메틸 -2- 메틸피리미딘 -5-올의 합성( Prep 11-3)

[화학식 42]

(1) 5- 벤질옥시 -2,4-디메틸피리미딘( Prep 11-1)

Prep 4-2(5.0 g)의 THF 용액(80 ml)을 0℃까지 냉각시키고, 이 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(5.43 g)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 브롬화벤질(5.73 ml)을 전술된 바와 동일한 온도에서 반응 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물의 온도를 실온까지 승온시킨 후, 20 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 to 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(6.0 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.48 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H), 8.13 (s, 1H).

MS [M+H]⁺=215

(2) 5- 벤질옥시 -4- 메톡시메틸 -2- 메틸피리미딘 ( Prep 11-2)

화합물 Prep 11-1(13 g)의 클로로포름 용액(200 ml)을 0℃까지 냉각시키고, 이 용액에 브롬(3.11 ml)을 천천히 적가하였다. 반응 용액의 온도를 실온까지 승온시킨 후, 상기 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 to 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 이에 해당되는 브롬화물을 수득하였다.

상기 수득된 브롬화물의 메탄올 용액(180 ml)에 메톡사이드나트륨(2.56 g)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 21 시간 동안 가열환류시켰다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 이 농축액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(9.0 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.34-7.41 (m, 5H), 8.24 (s, 1H).

MS [M+H]⁺=245

(3) 4- 메톡시메틸 -2- 메틸피리미딘 -5-올( Prep 11-3)

10% 팔라듐-탄소(900 mg)를 화합물 Prep 11-2(8.8 g)의 에틸 아세테이트 용액(300 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 셀라이트로 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(5.3 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.61 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.90 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H).

제조예 12

4-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸피리미딘 -5-올의 합성( Prep 12-2)

[화학식 43]

(1) 5- 벤질옥시 -4-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸피리미딘 ( Prep 12-1)

화합물 Prep 11-1(1.66 g)을 THF(130 ml)에 용해시키고, 수득된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 1 N LDA의 THF 용액(8.5 ml)을 적가한 후 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 클로로메틸 메틸 에테르(0.88 ml)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 추가로 12 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과로 얻은 추출액을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(0.65 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.63 (s, 3H), 3.11 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H), 8.16 (s, 1H).

(2) 4-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸피리미딘 -5-올( Prep 12-2)

화합물 Prep 12-1(0.65 g)을 에틸 아세테이트(9 ml)에 용해시키고, 수득된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 그런 후에는, 이 용액에 5% 팔라듐 탄소(0.31 g)를 첨가하고 나서, 수소 치환 반응시켰다. 그 결과로 얻은 생성물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 여과시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 to 에틸 아세테이트:메탄올)로 정제시켜, 표제 화합물(0.36 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.61 (s, 3H), 3.09 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.80 (t, J=5.6 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (brs, 1H).

제조예 13

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2- 페닐사이클로프로판카복실산의 합성( Prep 13-7)

[화학식 44]

(1) (1S,5R)-1- 페닐 -3- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 -2-온( Prep 13-1)

페닐아세토니트릴(20 g)을 THF(500 ml)에 용해시키고, NaHMDS(323 ml, 1.06 M)를 냉각용 얼음 소금물 하에서 상기 용액에 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 반응 용액에 R-(-)-에피클로로히드린(15.8 g)을 적가하였다(3 시간, 0℃). 이렇게 수득된 혼합물을 2 시간 동안 교반하고(내부 온도를 약 0℃ 유지함), 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 얼음 위에서 냉각시키고, 여기에 소량의 물을 적가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시킨 후, 잔류물에 에탄올(200 ml) 및 1 N 수산화칼륨 수용액(200 ml)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 8 시간 동안 가열환류시켰다. 이어서, 반응 용액의 온도을 실온으로 되돌리고, 이 용액에 농축된 염산을 첨가하여, pH값을 pH < 2로 조절하였다. 그런 후에는, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 이 농축액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 액체 분리법을 수행하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하였다. 그 결과로 얻은 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(24.7 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.37 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 1.65 (dd, J=7.8, 4.4 Hz, 1H), 2.54-2.58 (m, 1H), 4.30 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=9.4, 4.4 Hz, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H).

(2) (1S,2R)-1- 페닐사이클로프로판 -1,2- 디메탄올 ( Prep 13-2)

보로수소화 나트륨(10.7 g)을 0℃에서 화합물 Prep 13-1(24.7 g)의 THF-메탄올 용액(200 ml-100 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음 위에서 냉각시키면서, 여기에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(20.5 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.78 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 1.87 (dd, J=8.6, 5.2, 1H), 1.60-1.76 (m, 1H), 3.42 (t, J=11.6, 1H), 3.57 (dd, J=9.4, 4.4 Hz, 1H), 4.14-4.28 (m, 2H) 7.22-7.44 (m, 5H).

(3) (1S,2R)-2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시메틸 )-1- 페닐사이클로프로필메탄올 ( Prep 13-3)

화합물 Prep 13-2(10 g) 및 이미다졸(4.01 g)을 DMF(90 ml)에 용해시키고, 수득된 혼합물을 -15℃로 냉각시켰다. 이어서, tert-부틸디페닐실릴 클로라이드의 DMF 용액(20 ml)을 반응 용액에 적가(대략 30분 동안; 불용성 물질은 적가 단계의 완료 후 거의 동시에 침전됨)하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 이 반응 용액에 메탄올을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 물을 유기층에 첨가시하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과로 얻은 추출액을 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(10.5 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.71 (t, J=5.6 Hz, 1H), 1.04 (dd, J=9.6, 5.2 Hz, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H), 3.50 (dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=12.4, 1.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=12.0, 5.6 Hz, 1H), 7.21-7.46 (m, 10H). 7.7-7.76 (m, 5H)

(4) 5-[(1S,2R)-2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시메틸 )-1- 페닐사이클로프로필메톡시 ]-2,4-디메틸피리미딘( Prep 13-4)

디이소프로필 아조디카복실레이트(1.13 ml)를 0℃에서 화합물 Prep 13-3(1.50 g), 트리페닐포스핀(1.42 g) 및 제조예 4에서 수득한 2,4-디메틸-피리미딘-5-올(0.58 g)의 THF 용액(15 ml)에 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(1.76 g)을 수득하였다.

MS [M+Na]⁺=545.

(5) [(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2- 페닐사이클로프로필 ]메탄올( Prep 13-5)

테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M THF 용액: 4.24 ml)을 실온에서 화합물 Prep 13-4 (1.76 g)의 THF 용액(21 ml)에 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 to 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(0.98 g)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=285.

(6) [(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐]사이클로프로판카브알데하이드(Prep 13-6)

염화옥살릴(593 μl)의 디클로로메탄 용액(10 ml)을 -78℃까지 냉각시키고, 그 결과로 얻은 용액에, 디메틸 설폭사이드(981 μl)의 디클로로메탄 용액(2 ml)을 적가하였다. 15분 후, 화합물 Prep 13-5(981 mg)의 디클로로메탄 용액(3 ml)을 -78℃에서 반응 용액에 적가하고, 이렇게 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 75분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 트리에틸아민(3.83 ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물의 온도를 0℃까지 올렸다. 반응 용액에 물과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 수득된 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 to 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(753.4 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.69 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.97 (dd, J=6.0 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 4.19 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.25-7.52 (m, 5H), 7.94 (s, 1H), 9.86 (d, J=3.6 Hz, 1H).

(7) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-페닐사이클로프로판카복실산( Prep 13-7)

2-메틸-2-부텐(2.25 ml), 무수 인산이수소나트륨(318 mg) 및 아염소산나트륨(482 mg)을 실온에서 화합물(13-6)의 아세톤-물 용액(12 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 100분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1, 후속으로는 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(639 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.57 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.75 (t, J=4.8 Hz, 1H), 2.27 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.45 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.26-7.52 (m, 5H), 8.16 (s, 1H).

제조예 14

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복실산의 합성 ( Prep 14-6)

[화학식 45]

(1) (1S,5R)-1-(3- 플루오로페닐 )-3- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( Prep 14-1)

3-플루오로 페닐 아세토니트릴(70 g)을 THF(500 ml)에 용해시키고, NaHMDS(1000 ml, 1.06 M)를 냉각용 얼음 소금물 하에서 상기 용액에 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 반응 용액에 R-(-)-에피클로로히드린(40.6 ml)을 적가하였다(대략 10분, 내부 온도 < 10℃). 이렇게 수득된 혼합물을 2 시간 동안 교반하고(내부 온도를 약 0℃ 유지함), 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 얼음 위에서 냉각시키고, 여기에 소량의 물을 적가하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 에탄올(700 ml) 및 1 N 수산화칼륨 수용액(1000 ml)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 5 시간 동안 가열환류시켰다. 그런 후에는, 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌리고, 이 용액에 5 N 염산(400 ml)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 농축액에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 액체 분리법을 수행하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하였다. 그 결과로 얻은 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(84.9 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.41 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 4.30 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=9.2, 4.8 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H).

(2) (1S,2R)-1-(3- 플루오로페닐 )사이클로프로판-1,2- 디메탄올 ( Prep 14-2)

보로수소화 나트륨(25 g)을 0℃에서 화합물 Prep 14-1(72.7 g)의 THF-메탄올 용액(440 ml-220 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음 위에서 냉각시키면서, 여기에 물과 5 N 염산을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(72.7 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.80 (t, J=5.0 Hz, 1H), 1.10 (dd, J=8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H), 3.41 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.12-4.25 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H) 7.24-7.32 (m, 1H).

(3) {(1S,2R)-[2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시메틸 )-1-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ]}메탄올 ( Prep 14-3)

화합물 Prep 14-2(42.4 g) 및 트리에틸아민 (33.0 ml)을 디클로로메탄(216 ml)에 용해시키고, 수득된 혼합물을 -20℃까지 냉각시켰다. 그런 후에는, 반응 용액에 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(56.3 ml)를 적가(대략 30분; 불용성 물질은 적가 단계의 완료 후 거의 동시에 침전됨)하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온에서 추가로 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 결과로 얻은 추출액을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(67.8 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.73 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.04 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.48-1.53 (m, 1H), 3.52 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=9.6, 1.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=9.6, 1.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 6.93 (tdd, J=8.0, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dt, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (td, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.37-7.49 (m, 6H), 7.69-7.74 (m, 4H).

(4) {(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3-) 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 }메탄올( Prep 14-4)

디이소프로필 아조디카복실레이트(0.316 ml)를 0℃에서 화합물 Prep 14-3(581 mg), 트리페닐포스핀(1.3 g) 및 제조예 4에서 수득한 2,4-디메틸-피리딘-5-올 (183 mg)의 THF 용액(10 ml)에 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 19:1 내지 7:3)로 정제시켰다. 이렇게 수득된 (1S,2R)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-1-(3-플루오로페닐)사이클로프로판을 THF(15 ml)에 용해시키고, 이 용액에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1 M THF 용액: 1.61 ml)를 실온에서 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 0:1)로 정제시켜, 표제 화합물(238 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.00 (t, J=5.6 Hz, 1H), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.58 (dd, J=12.0, 9.6 Hz, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 4.12 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.29 (td, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H).

(4-대안 방법)

{(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 }메탄올 ( Prep 14-4) (대안 방법)

트리에틸아민(14.5 ml)을 화합물 Prep 14-3(41.3 g)의 디클로로메탄 용액(200 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이 반응 용액에 염화메탄설포닐(7.34 ml)을 적가하고, 수득된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 결과로 얻은 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 제조예 4-(2)에서 수득된 2,4-디메틸-피리미딘-5-올(14.1 g) 및 탄산세슘(61.8 g)을 수득된 잔류물의 아세토니트릴 용액(200 ml)에 첨가하고, 이렇게 수득된 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 반응 용액을 70℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시켰다. 이 반응 용액에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1 M THF 용액: 190 ml)를 적가한 후 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과로 얻은 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 내지 1 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(20.7 g)을 수득하였다.

(5) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카브알데하이드 ( Prep 14-5)

염화옥살릴(137 μl)의 디클로로메탄 용액(7 ml)을 -78℃까지 냉각시키고, 여기에 디메틸 설폭사이드(226 μl)를 적가하였다(내부 온도: -60℃ 이하). 이렇게 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 화합물 Prep 14-4(238 mg)의 디클로로메탄 용액(3 ml)을 -78℃에서 반응 용액에 적가하였다. 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 트리에틸아민(671 μl)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액의 온도를 실온까지 승온시켰다. 이 반응 용액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(236 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.67 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.96-2.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 4.19 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.87 (d, J=3.2 Hz, 1H).

(6) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복실산 ( Prep 14-6)

화합물 Prep 14-5(18.9 g), 2-메틸-2-부텐(26.1 ml), 및 인산이수소나트륨(9.07 g)을 아세톤과 물(200 ml/40 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액에 아염소산나트륨(6.26 g)을 조금씩 추가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 침전된 고형물을 여과법으로 수거한 후, 디클로로메탄으로 세정하였다. 그런 후에는, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 내지 0 : 1, 후속으로는 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(16.2 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.55 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.76 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.25 (dd, J=8.4, 6.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.47 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.99 (tdd, J=8.0, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dt, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (td, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (td, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H).

화합물 Prep 14-6은 하기 방법에 의해 화합물 Prep 14-4로부터 직접 제조될 수 있다.

화합물 Prep 14-4(300 mg) 및 TEMPO(5 mol%, 7.74 mg)를 아세토니트릴-포스페이트(pH 6.4) 버퍼(5 ml, 5 ml)에 용해시키고, 이 용액에 2 N HCl(150 μl) 및 아염소산나트륨(180 mg)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 용액을 40?까지 가열하고, 반응 용액에 5w% 차아염소산 수용액(2 mol%, 26.5 μl)을 첨가하고 나서, 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 이 반응 용액에 초과량의 2-메틸-2-부텐을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 디클로로메탄으로 액체 분리 및 추출하고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 내지 0 : 1, 후속으로는 에틸 아세테이트: 메탄올 = 9 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(215 mg)을 수득하였다.

제조예 15

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복실산의 합성( Prep 15-5)

제조예 13에서와 동일한 방법에 의해 4-플루오로 페닐 아세토니트릴로부터 표제 화합물을 합성하였다.

[화학식 46]

[표 1-1]

[표 1-2]

제조예 16

(1R,2S)-2-{[(3,5- 디플루오로페닐 )-2-[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 ] 사이클로프로판카복실산의 합성( Prep 16-7)

[화학식 47]

제조예 13에서와 동일한 방법에 의해 3,5-디플루오로 페닐 아세토니트릴로부터 표제 화합물을 합성하였다.

[표 2-1]

[표 2-2]

제조예 17

2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(2- 메톡시페닐 ) 사이클로프로판카복실산의 합성( Prep 17-4)

[화학식 48]

(1) 5-{(1S,2R)-2-[ tert -부틸( 디페닐 ) 실릴옥시메틸 ]-1-(2- 메톡시페닐 ) 사이클로프로필 } 메톡시 -2,4-디메틸피리미딘( Prep 17-1)

제조예 13의 방법에 따라 (2-메톡시페닐)아세토니트릴 및 에피클로로히드린으로부터 합성된 [2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필]메탄올(800 mg)과, 테트라브로모메탄 (772 mg)의 톨루엔 용액(15 ml)에 트리페닐포스핀(610 mg)을 실온에서 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 가열하여 온도를 40℃까지 올린 후, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 19 : 1 내지 9 : 1)로 정제시켜, 이에 해당되는 브롬화물을 수득하였다.

상기 수득된 브롬화물 및 화합물 Prep 4-2(113 mg)의 DMF 용액(10 ml)에 탄산칼륨(210 mg)을 실온에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 가열하여 온도를 50℃까지 올린 후, 2 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액을 가열하여 온도를 70℃까지 올린 후, 반응 용액을 추가로 11 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 내지 1 : 4)로 정제시켜, 표제 화합물(148 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.94 (dd, J=6.2, 5.2 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H), 1.10 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 1.54-1.61 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 7.19-7.42 (m, 8H), 7.65-7.69 (m, 4H), 7.87 (s, 1H).

MS [M+Na]⁺=575

(2) {2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(2- 메톡시페닐 ) 사이클로프로필 }메탄올( Prep 17-2)

테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1 M THF 용액: 322 μl)를 실온에서 화합물 Prep 17-1 (148 mg)의 THF 용액(1.3 ml)에 적가한 후 수득된 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1, to 에틸 아세테이트, 후속으로는 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(75 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.99 (dd, J=6.2, 5.2 Hz, 1H), 1.21 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.13 (dt, J=8.8, 6.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H).

(3) 2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(2- 메톡시페닐 ) 사이클로프로판카브알데하이드 ( Prep 17-3)

염화옥살릴(82 μl)의 디클로로메탄 용액(0.5 ml)을 -78℃까지 냉각시킨 후, 여기에 디메틸 설폭사이드(136 μl)의 디클로로메탄 용액(0.5 ml)을 적가하였다. 10분 후, 반응 용액에 화합물 Prep 17-2(75 mg)의 디클로로메탄 용액을 -78℃에서 적가한 후 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 40분 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액에 트리에틸아민(534 μl)을 첨가하고, 수득된 혼합물의 온도를 0℃까지 승온시킨 후, 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 to 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(41 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.55 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.97 (dd, J=6.2, 5.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.42 (ddd, J=8.4, 6.2, 4.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.37 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 9.82 (d, J=4.0 Hz, 1H).

(4) 2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(2- 메톡시페닐 ) 사이클로프로판카복실산 ( Prep 17-4)

2-메틸-2-부텐(139 μl), 무수 인산이수소나트륨(23.6 mg), 및 아염소산나트륨(44.4 mg)을 실온에서 화합물 Prep 17-3(41 mg)의 아세톤-물 용액(1.3 ml)에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1, 후속으로는 클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(35 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.50 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.70 (dd, J=6.4, 5.2 Hz, 1H), 2.13 (dd, J=8.0, 6.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.42 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H).

제조예 18

2-(3- 시아노페닐 )-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 } 사이클로프로판카복실 산의 합성( Prep 18-4)

[화학식 49]

(1) 5-[1-(3- 브로모페닐 )-2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시메틸 ) 사이클로프로필메톡시 -2,4-디메틸피리미딘( Prep 18-1)

제조예 13에서와 동일한 방법에 따라 (3-브로모페닐)아세토니트릴 및 에피클로로히드린으로부터 합성된 [1-(3-브로모페닐)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시메틸)]사이클로프로필메탄올(1.3 g)과, 트리페닐포스핀(893 mg)과, 제조예 4-(2)에서 합성된 2,4-디메틸-피리미딘-5-올(390 mg)의 THF 용액(13 ml)에, 0℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.706 ml)를 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 3:2)로 정제시켜, 표제 화합물(880 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.95 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H), 1.17-1.35 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.75 (dd, J=11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, 1H, J=11.2, 5.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 6H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.59 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 4H), 7.88 (s, 1H).

(2) 3-(1-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2- 하이드록시메틸사이클로프로판 -1-일} 벤조니트릴 ( Prep 18-2)

시안화아연(172 mg) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(169 mg)을 화합물 Prep 18-1(880 mg)의 DMF 용액(20 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌리고, 여기에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 THF(10 ml)에 용해시키고, 이 용액에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1 M THF 용액: 2.19 ml)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 (1:0 내지 0:1), 후속으로는 에틸 아세테이트 : 메탄올 (9:1))로 정제시켜, 표제 화합물(415 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.07 (t, J=6.0 Hz, 1H), 1.31 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.63 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 8.01 (s, 1H).

(3) 3-(1-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2- 포르밀사이클로프로판 -1-일} 벤조니트릴 ( Prep 18-3)

염화옥살릴(239 μl)의 디클로로메탄 용액(7 ml)을 -78℃까지 냉각시키고, 여기에 디메틸 설폭사이드(394 μl)를 적가하였다(내부 온도: -60℃이하). 이렇게 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 화합물 Prep 18-2(415 mg)의 디클로로메탄 용액(7 ml)을 -78℃에서 적가하고, 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 트리에틸아민(1.17 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액의 온도를 실온까지 승온시켰다. 이 반응 용액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(236 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.41 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H), 2.03 (t, J=5.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.22 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.92 (d, J=2.8 Hz, 1H).

(4) 2-(3- 시아노페닐 )-2-{1-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 } 사이클로프로판카복실산 ( Prep 18-4)

화합물 Prep 18-3(415 mg), 2-메틸-2-부텐(0.717 ml) 및 인산이수소나트륨(243 mg)을 아세톤과 물(10 ml/2 ml)의 혼합 용매에 용해시켰다. 이 용액에 아염소산나트륨(244 mg)을 조금씩 추가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 메탄올 1:0 to 17:3)로 정제시켜, 표제 화합물(265 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.61 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.79 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.46 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.80 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H).

제조예 19

(1R,2S)-2-{[(4-에틸-2- 메틸피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }-2- 페닐사이클로프로판카복실산의 합성 ( Prep 19-3)

[화학식 50]

제조예 13에서와 동일한 방법에 의해 화합물 Prep 13-3 및 화합물 Prep 3-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.

[표 3]

제조예 20

(1R,2R)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2- 페닐사이클로프로판카복실산의 합성( Prep 20-6)

[화학식 51]

(1) [(1R,2S)-2-( 메톡시메톡시메틸 )-2- 페닐사이클로프로필 ]메탄올( Prep 20-1)

화합물 Prep 13-3(4 g)의 디클로로메탄 용액(40 ml)을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.35 ml) 및 클로로메틸 메틸 에테르(1.52 ml)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거했다. 수득된 잔류물을 THF(40 ml)에 용해시키고, 이 용액에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1 M THF 용액: 1.61 ml)를 실온에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 =9:1 내지 1:1)로 정제시켜, 표제 화합물(1.93 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.79 (t, J=5.6 Hz, 1H), 1.11 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.57 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.52 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H).

(2) 메틸 (1R,2S)-2- 메톡시메톡시메틸 -2- 페닐사이클로프로판카복실레이트 ( Prep 20-2)

염화옥살릴(1.5 ml)의 디클로로메탄 용액(15 ml)을 -78℃까지 냉각시키고, 여기에 디메틸 설폭사이드(2.49 ml)의 디클로로메탄 용액(5 ml)을 적가하였다(내부 온도: -65℃ 이하). 이렇게 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 화합물 Prep 20-1(1.93 g)의 디클로로메탄 용액(20 ml)을 -78℃에서 적가하고, 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액에 트리에틸아민(7.33 ml)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액의 온도를 실온까지 승온시켰다. 반응 용액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜, 알데하이드(1.93 g)를 수득하였다. 이렇게 수득된 알데하이드(1.93 g), 2-메틸-2-부텐(4.65 ml) 및 인산이수소나트륨을 아세톤과 물(60 ml/15 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 아염소산나트륨(1.58 g)을 조금씩 추가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 교반하면서, 메탄올 및 THF (20 ml/20 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(2 M 헥산 용액: 8.76 ml)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액에 소량의 아세트산을 첨가함으로써, 초과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 분해하였다. 그 결과로 얻은 생성물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 4:1)로 정제시켜, 표제 화합물(1.65 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.43 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.60 (dd, J=6.2, 4.8 Hz, 1H), 2.12 (dd, J=8.0, 6.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H).

(3) (1S,5R)-1- 메틸 -5- 페닐 -3- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 -2-온( Prep 20-3)

-78℃에서 교반하면서, n-부틸리튬(2.69 M 헥산 용액: 3.3 ml)을 디이소프로필아민(1.25 ml)의 THF 용액(22 ml)에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 화합물 Prep 20-2 (1.11 g)의 THF 용액(11 ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 요오드메탄 (703 μl)을 첨가하고, 수득된 혼합물의 온도를 실온까지 승온시키면서 3 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 수득된 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 THF(10 ml)에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 교반하면서, 여기에 7.5 N 염산(10 ml)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 수득된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공 농축법이 완료되면, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 4:1)로 정제시켜, 표제 화합물(314 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.15 (s, 3H), 1.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=12.4, 9.2 Hz, 2H), 7.20-7.44 (m, 5H).

(4) 에틸 (1R,2R)-2- 브로모메틸 -1- 메틸 -2- 페닐사이클로프로판카복실레이트 ( Prep 20-4)

-15℃에서 교반하면서, 브롬화티오닐(247 μl)을 에탄올(2 ml)에 적가하였다. 그런 후에는, 이 용액에 화합물 Prep 20-3(150 mg)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 -15℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 3:17)로 정제시켜, 표제 화합물(131 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.02 (s, 3H), 1.31-1.37 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=10.0, 1.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.26-7.43 (m, 5H).

[0197]

(5)에틸 (1R,2R)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-1- 메틸 -2-페닐사이클로프로판카복실레이트( Prep 20-5)

탄산칼륨(91.4 mg), 제조예 4-(2)에서 합성된 2,4-디메틸-피리미딘-5-올(71.2 mg), 및 테트라부틸 암모늄 요오드(81.4 mg)를 화합물 Prep 20-4(131 mg)의 DMF 용액(3 ml)에 첨가하였다. 반응 용액을 70℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌렸다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 19:1 내지 2:3)로 정제시켜, 표제 화합물(133 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.08 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.04-4.17 (m, 2H), 4.30 (dd, J=12.2, 5.4 Hz, 2H), 7.26-7.48 (m, 5H), 7.90 (s, 1H).

(6) (1R,2R)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-1-메틸-2-페닐사이클로프로판카복실산(Prep 20-6)

5 N 수산화나트륨 수용액(235 μl)을 화합물 Prep 20-5(133 mg)의 에탄올 용액(2 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌리고, 반응 용액을 5 N 염산으로 중성화시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 THF로 완전히 세정하고, 여과시켰다. 여과액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(144 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.10 (s, 3H), 1.24-1.34 (m, 1H), 1.95 (brd, J=4.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.36 (brd, J=9.2 Hz, 1H), 4.44 (brd, J=9.6 Hz, 1H), 7.26-7.47 (m, 5H), 8.04 (s, 1H).

제조예 21 내지 47의 카복실산은 제조예 13에서와 동일한 방법으로 합성하되, 단 R-(-)-에피클로로히드린을 사용하는 대신에 (±)-에피클로로히드린을 라세미 형태로 사용하였다.

[표 4]

[표 5]

[표 6-1]

[표 6-2]

[표 7-1]

[표 7-2]

제조예 48

2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-3,3-디메틸-2- 페닐사이클로프로판카복실산의 합성( Prep 48-5)

[화학식 52]

(1) 3- 메틸 -2- 부텐 -1-일 페닐아세테이트 ( Prep 48-1)

3-메틸-2-부텐-1-올(5 g)의 디클로로메탄 용액(50 ml)을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 트리에틸아민(9.7 ml) 및 염화페닐아세틸(7.67 ml)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 얼음 위에서의 냉각 하에 3 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이렇게 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 19:1)로 정제시켜, 표제 화합물(11.5 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.69 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.59 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.30-5.37 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H).

(2) 3- 메틸 -2- 부텐 -1-일 디아조페닐아세테이트 ( Prep 48-2)

Prep 48-1

화합물 Prep 48-1(11.5 g)의 아세토니트릴 용액(100 ml)을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 DBU(9.26 ml) 및 4-아세트아미드벤젠설포닐 아지드(13.5 g)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 여기에 물을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 19:1)로 정제시켜, 표제 화합물(8.45 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.75 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.77 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.36-5.44 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H).

(3) 6,6-디메틸-1- 페닐 -3- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 -2-온 ( Prep 48-3)

50℃에서 교반하면서, Prep 48-2(8.45 g)의 디클로로메탄 용액(180 ml)을 로듐(II) 아세테이트 이량체(324 mg)의 디클로로메탄 용액(360 ml)에 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(8 g)을 수득하였다.

₁H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.88 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=9.6, 5.2 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H).

(4) (3,3-디메틸-1- 페닐사이클로프로판 -1,2- 디일 ) 디메탄올 ( Prep 48-4)

Prep 48-3(8 g)의 THF 용액(100 ml)을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 수소화리튬알루미늄(1.5 g)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 얼음과 소량의 27% 암모니아 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 셀라이트와 황산마그네슘을 첨가하고, 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(6.52 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.78 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.49 (dd, J=7.0, 5.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=12.2, 11.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=11.8, 5.8 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 5H).

(5) 2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-3,3-디메틸-2-페닐사이클로프로판카복실산( Prep 48-5)

제조예 13-(6) 및 13-(7)의 방법에 따라 Prep 48-4로부터 표제 화합물을 합성하였다.

MS [M+H]⁺=327

제조예 49

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐사이클로프로필 )메탄올의 합성( Prep 14-4)

[화학식 53]

(1) [(1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메틸 아세테이트, [(1S,2R)-1-(3-플루오로페닐)-1,2-디yl]비스(메틸렌) 디아세테이트 혼합물 (Prep 49)

화합물 Prep 14-2(35.5 g)의 THF (110 ml)-비닐 아세테이트(25 ml) 용액을 얼음 위에서 냉각시키면서, 여기에 candida antarctica(시그마사, 1.78 g)로부터의 리파아제 아크릴 수지를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 반응 용액을 여과시키고, 수득된 여과액을 농축시켜, 표제 화합물(43.7 g)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=239, 281

(2) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐사이클로프로필 )메탄올( Prep 14-4)

화합물 Prep 49(43.7 g), 트리페닐포스핀(57 g) 및 2,4-디메틸-피리미딘-5-올(Prep 4-2, 24.7 g)의 THF 용액(400 ml)에 디이소프로필 아조디카복실레이트(45.8 ml)를 0℃에서 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 수득된 반응 생성물을 EtOH-1 N 수산화나트륨 수용액(200 ml-200 ml)에 용해시킨 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액(100 ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액을 감압하에 실온에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1 : 4, 후속으로는 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 1 : 1)로 정제시켰다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 NH-실리카겔 패드(에틸 아세테이트)를 통해 여과시킨 후, 용매를 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(39.3 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.00 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.24-1.30 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.55-3.61 (m, 1H), 4.03-4.13 (m, 1H), 4.12 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 8.00 (s, 1H).

제조예 50

(1R,2S)-2-(3,5- 디플루오로페닐 )-2-[2-(4- 메톡시벤질옥시 )-4-( 트리플루오로메틸피리미딘 -5-일) 옥시메틸 ] 사이클로프로판카복실산의 합성( Prep 50-7)

[화학식 54]

1) 5- 브로모 -2-(4- 메톡시벤질옥시 )-4- 트리플루오로메틸피리미딘 ( Prep 50-1)

칼륨아세테이트(15.3 g)를 4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2(1H)-온(CAS No. 104048-92-2; 8.4 g)의 아세트산 용액(50 ml)에 첨가한 후, 이 용액에 브롬(2.6 ml)을 40℃에서 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 70℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 물과 에틸 아세테이트을 첨가시켜 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 상기 수득된 잔류물에 옥시염화인(40 ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 환류가열 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 옥시염화인을 증류시켜 제거했다. 그리고 나서, 잔류물에 얼음을 첨가시키고, 헥산을 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과시켰다. 그 결과로 얻은 여과액을 감압하에 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다.

수소화나트륨(60% 0il 분산액: 2.05 g)을 4-메톡시벤질 알코올(7.07 g)의 THF 용액(150 ml)에 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 상기 수득된 미정제 생성물의 THF 용액을 적가하고, 수득된 혼합물을 밤새 교반하였다. 그런 후에는, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후 급냉시켰다. 감압하에 THF를 증류시켜 제거하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 19 : 1 내지 3: 1)로 정제시켜, 표제 화합물(12.5 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.81 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.43 (brbrd, J=7.6 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H).

(2) 2-(4- 메톡시벤질옥시 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-4-트리플루오로메틸피리미딘( Prep 50-2)

칼륨아세테이트(9.3 g) 및 비스(피나콜라토)디보론(9.63 g)을 화합물 Prep 50-1(11.5 g)의 1,4-디옥산 용액(130 ml)에 첨가한 후 얻은 용액에 탈기처리 및 질소 치환을 수행하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 110℃에서 6 시간 동안 가열환류시켰다. 그런 후에는, 반응 혼합물을 감압하에 중간 정도로 농축시키고, 1,4-디옥산을 증류시켜 제거했다. 그 결과로 얻은 생성물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 용액을 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 19 : 1 내지 1 : 2)로 정제시켜, 표제 화합물(8.0 g)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=433.

(3) 2-(4- 메톡시벤질옥시 )-4- 트리플루오로메틸피리미딘 -5-올( Prep 50-3)

화합물 Prep 50-2 (2 g)의 THF 용액(20 ml)을 얼음 위에서 냉각시키면서, 여기에 30% 과산화수소수(502 μl) 및 2 N 수산화나트륨 수용액(2.44 ml)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 혼합물에 1 N 염산 수용액을 첨가하고, 혼합 수용액의 pH를 약 pH 5로 조절하였다. 디에틸 에테르를 사용하여 반응 용액에 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 내지 1 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(980 mg)을 수득하였다.

MS [M+Na]⁺=323.

(4) (1R,2S)-2-(3,5- 디플루오로페닐 )-2-[2-(4- 메톡시벤질옥시 )]-4-( 트리플루오로메틸피리미딘 -5-일) 옥시메틸 ) 사이클로프로판카복실산 ( Prep 50-7)

제조예 13-(4) 내지 13-(7)의 방법에 따라 화합물 Prep 49 and 화합물 Prep 50-3으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

MS [M+Na]⁺=533.

제조예 51

(1R,2S)-2-[2-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)에틸]-2- 페닐사이클로프로판카복실산의 합성( Prep 51-9)

[화학식 55]

(1) 에틸 2-[(디메틸아미노)메틸렌]-3- 옥소부타노에이트 ( Prep 51-1)

N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(80.4 ml)을 에틸 아세토아세테이트(63 g)에 적가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 톨루엔과 세 번 공비(azeotropy)시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(89 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.07 (brs, 6H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H).

(2) 에틸 2,4-디메틸피리미딘-5- 카복실레이트 ( Prep 51-2)

화합물 Prep 51-1(10 g), 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (5.11 g) 및 에톡사이드나트륨(3.67 g)을 에탄올(100 ml)에 용해시키고, 수득된 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌리고, 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 농축시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(8.76 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 9.05 (s, 1H).

(3) (2,4-디메틸피리미딘-5-일)메탄올( Prep 51-3)

수소화리튬알루미늄(1.84 g)의 THF 현탁액(50 ml)에, 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 화합물 Prep 51-2(8.76 g)의 THF 용액(30 ml)을 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 27% 암모니아 수용액 및 셀라이트를 연속적으로 첨가하고, 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 황산마그네슘을 첨가한 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 (9:1 내지 3:2), 후속으로는 에틸 아세테이트 : 메탄올 (9:1))로 정제시켜, 표제 화합물(670 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.52 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 8.50 (s, 1H).

(4) 5- 브로모메틸 -2,4-디메틸피리미딘( Prep 51-4)

삼브롬화인(0.912 ml)을 화합물 Prep 51-3 (670 mg)의 톨루엔 디클로로메탄 용액(10 ml-5 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 상기 용액에 얼음을 첨가하고, 이어서 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 농축시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(354 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.58 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 8.48 (s, 1H).

(5) [(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 메틸 ] 트리페닐포스포늄 브로마이드( Prep 51-5)

트리페닐포스핀(462 mg)을 화합물 Prep 51-4(354 mg)의 톨루엔 용액(15 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌리고, 침전된 고형물을 여과법으로 수거한 후, tert-부틸 메틸 에테르로 세정시켜, 표제 화합물(610 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.87 (d, J=1.2 Hz, 3H), 2.62 (d, J=1.6 Hz, 3H), 5.68 (d, J=14.4 Hz, 2H), 7.64-7.75 (m, 6H), 7.77-7.88 (m, 9H), 8.36 (d, J=2.4 Hz, 1H).

(6) (1R,2S)-2-[(E,Z)-2-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)비닐]-2-페닐사이클로프로필메탄올( Prep 51-7)

-78℃에서 교반하면서, 화합물 Prep 51-5(610 mg)의 THF 용액(7 ml)에 n-부틸리튬(2.64 M n-헥산 용액: 0.5 ml)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 제조예 53-(1)의 방법에 따라 화합물 Prep 13-3로부터 수득한 (1S,2R)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-페닐사이클로프로판카브알데하이드(Prep 51-6, 602 mg)의 THF 용액(4 ml)을 반응 용액에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물과 소량의 아세트산을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 4:1)로 정제시켰다. 수득된 화합물을 THF(10 ml)에 용해시켜 얻은 용액에, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1 M THF 용액: 2.64 ml)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 (9:1 내지 0:1), 후속으로는 에틸 아세테이트 : 메탄올 (19:1))로 정제시켜, 표제 화합물(113 mg)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=281

(7) (1R,2S)-2-[2-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)에틸]-2-페닐사이클로프로필메탄올( Prep 51-8)

10% 팔라듐-탄소(수분 함량: 50%, 100 mg)를 화합물 Prep 51-7(113 mg)의 에틸 아세테이트 용액(20 ml)에 첨가하여 수득된 용액에 실온, 상압에서 30분 동안 촉매수소환원 반응을 수행하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 셀라이트로 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(80 mg)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=283

(8) (1R,2S)-2-[2-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)에틸]-2-페닐사이클로프로판카복실산( Prep 51-9)

제조예 13-(6) 및 13-(7)의 방법에 따라 화합물 Prep 51-8로부터 표제 화합물을 합성하였다.

MS [M+H]⁺=297

제조예 52

2,4-디메틸피리미딘-5- 아민의 합성( Prep 52-2)

Heterocycles, 57(11), 2045-2064, 2002에 기재된 방법에 따라, 출발물질을 합성하였다.

[화학식 56]

(1) N-(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 벤즈아미드 ( Prep 52-1)

아세트아미딘 하이드로클로라이드(8.31 g) 및 탄산칼륨(6.06 g)을 N-{(1Z)-1-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-옥소프로필}벤즈아미드(6.8 g)의 에탄올 용액(55.6 ml)에 첨가하고, 수득된 혼합물을 가열하여 온도를 70℃까지 올린 후, 15 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 내지 0 : 10)로 정제시켜, 표제 화합물(4.1 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.53 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.44-7.64 (m, 3H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.01 (s, 1H).

(2) 2,4-디메틸피리미딘-5-아민( Prep 52-2)

화합물 Prep 52-1(4.0 g)을 에탄올 (20 ml)-2 N 수산화나트륨 수용액(20 ml)에 용해시킨 후, 수득된 용액을 70℃에서 1일 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(1.63 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.38 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.52 (brs, 2H), 8.01 (s, 1H).

제조예 53

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)( 메틸 )아미노] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복실산의 합성( Prep 53-6)

[화학식 57]

(1) (1R,2S)-2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시메틸 )-1-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카브알데하이드 ( Prep 53-1)

염화옥살릴(1.26 ml)의 디클로로메탄 용액(50 ml)을 -78℃까지 냉각시키고, 이 반응 용액에 디메틸 설폭사이드(2.04 ml)의 디클로로메탄 용액(10 ml)을 적가하였다. 15분 후, 반응 용액에 화합물 Prep 14-3(3.0 g)의 디클로로메탄 용액(12 ml)을 -78℃에서 적가하고, 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 60분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 트리에틸아민(8.03 ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물의 온도를 0℃까지 올린 후, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 10 : 0 내지 4 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(3.7 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.07 (s, 9H), 1.53 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.76 (dd, J=7.2, 5.2 Hz, 1H), 1.90-2.10 (m, 1H), 3, 68 (dd, J=12.4, 9.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=11.6, 9.6 Hz, 1H), 6.98-7.16 (m, 3H), 7.46-7.63 (m, 7H), 7.64-7.73 (m, 4H), 9.59 (s, 1H).

(2) N-[(1S,2R)-2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시메틸 )-1-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필메틸 }-2,4-디메틸피리미딘-5-아민( Prep 53-2)

아세트산(1.5 ml)을 화합물 Prep 53-1(3.7 g) 및 화합물 Prep 52-2(1.37 g)의 클로로포름 용액(60 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액에 트리아세톡시보로수소화 나트륨(5.44 g)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과로 얻은 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 내지 0 : 10)로 정제시켜, 표제 화합물(4.26 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.75 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.09-1.13 (m, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.54-1.62 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3, 32 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.25-7.47 (m, 7H), 7.63-7.69 (m, 4H), 7.79 (s, 1H).

(3) N-{[(1S,2R)-2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시메틸 )-1-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필메틸 }-N,2,4- 트리메틸피리미딘 -5-아민( Prep 53-3)

포름알데하이드(1.59 ml) 및 트리아세톡시보로수소화 나트륨(3.71g)을 화합물 Prep 53-2(4.62 g)의 아세토니트릴 용액(30 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액에 포름알데하이드(1.59 ml) 및 트리아세톡시보로수소화 나트륨(3.71 g)을 추가로 첨가시키고, 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과로 얻은 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 내지 0 : 10)로 정제시켜, 표제 화합물(4.26 g)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=555

(4) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)( 메틸 )아미노] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ]메탄올( Prep 53-4)

테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M THF 용액: 17.5 ml)를 실온에서 화합물 Prep 53-3(3.23 g)의 THF 용액(30 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1 내지 0 : 10)로 정제시켜, 표제 화합물(1.84 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.80 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.18 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3, 35 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=11.6, 9.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.6, 9.2 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 8.10 (s, 1H).

(5) [(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)( 메틸 )아미노] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카브알데하이드 ( Prep 53-5)

염화옥살릴(343 μl)의 디클로로메탄 용액(40 ml)을 -78℃까지 냉각시키고, 여기에 디메틸 설폭사이드(560 μl)의 디클로로메탄 용액(10 ml)을 적가하였다. 30분 후, 반응 용액에 화합물 Prep 53-4(620 mg)의 디클로로메탄 용액(9.6 ml)을 -78℃에서 적가하고, 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액에 트리에틸아민(8.03 ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액의 온도를 0℃까지 올린 후, 반응 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 2 : 3 내지 0 : 10)로 정제시켜, 표제 화합물(617 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.60-1.67 (m, 1H), 1.78 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2, 262.32 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3, 42 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J=14.0 Hz, 1H) 6.91-7.06 (m, 3H), 7.21-7.27 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.74 (d, J=4.0 Hz, 1H).

(6) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)( 메틸 )아미노] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복실산 ( Prep 53-6)

2-메틸-2-부텐(1.08 ml), 무수 인산이수소나트륨(731 mg) 및 아염소산나트륨(367 mg)을 실온에서 화합물 Prep 53-5(617 mg)의 아세톤-물 용액(10 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1 : 4, 후속으로는 에틸 아세테이트:메탄올 = 4 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(632 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.60-1.63 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3, 56 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 8.39 (s, 1H).

제조예 54

(1R,2S)-2-[(2,4- 디메톡시피리미딘 -5-일)( 메틸 )아미노] 메틸 -2- 페닐사이클로프로판카복실산의 합성( Prep 54)

제조예 53과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

[화학식 58]

MS [M+H]⁺=312

제조예 55

(1S,2R)-2-[( tert - 부톡시카보닐 )(2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸피리미딘 -5-일)아미노]메틸-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로펜탄카복실산의 합성( Prep 55-6)

[화학식 59]

(1) 에틸 2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸피리미딘카복실레이트 ( Prep 55-1)

에틸 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트(9.7 g)를 THF(100 ml)에 용해시키고, 그런 후에는, 이렇게 수득된 용액에 트리메틸알루미늄(38.1 ml, 2 M) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음 위에서 냉각시키면서, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 및 5 N 염산 수용액을 적가하였다. 그리고 나서, 발포 현상이 멈추는 시점에서 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 19:1 내지 2:1)로 정제시켜, 표제 화합물(8.1 g)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=235.

(2) 2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸피리미딘 -5- 카복실레이트 ( Prep 55-2)

2 N 수산화나트륨 수용액(26 ml)을 화합물 Prep 55-1(8.1 g)의 THF-에탄올 용액(80 ml-20 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응이 완료되었음을 LC-MS에 의해 확인한 후, 반응 용액에 1 N 염산 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, THF 및 에탄올을 증류시켜 제거하였다. 잔류물에 2 N 염산 수용액을 첨가하여, pH 값을 pH 2 내지 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(6.2 g)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=207.

(3) Tert -부틸(2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸피리미딘 -5-일) 카바메이트 (Prep 55-3)

트리에틸아민(10.3 ml) 및 디페닐포스포릴 아지드(9.55 ml)를 화합물 Prep 55-2(6.2 g)의 톨루엔-tert-부탄올 용액(50 ml-50 ml)에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그런 후에는, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 물을 첨가한 후 진공 농축시켰다. 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 19 : 1 내지 3 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(8.0 g)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=278.

(4) Tert -부틸{[(1S,2R)-1-(3- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시메틸사이클로프로필 ] 메틸 }(2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸피리미딘 -5-일) 카바메이트 ( Prep 55-4)

화합물 Prep 49(500 mg)의 디클로로메탄 용액(6.0 ml)을 얼음 위에서 냉각시키면서, 여기에 트리에틸아민(322 μl) 및 염화메탄설포닐(171 μl)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄을 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 그런 후에는, 탄산세슘 및 화합물 Prep 55-3(699 mg)을 상기 미정제 생성물의 아세토니트릴 용액(10 ml)에 첨가하고, 수득된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 물을 첨가하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 이 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액(1.26 ml)을 첨가시킨 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 19 : 1 내지 1 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(200 mg)을 수득하였다.

MS [M+Na]⁺=478.

(5) Tert -부틸{[(1S,2R)-1-(3- 플루오로페닐 )-2- 포르밀사이클로프로필 ] 메틸 }(2- 메틸 -4-트 리플루오로메틸피리미 딘-5-일) 카바메이트 ( Prep 55-5)

화합물 Prep 55-4(200 mg)의 디클로로메탄 용액(5 ml)을 얼음 위에서 냉각시키면서, 여기에 데스-마틴(Dess-Martin) 시제를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이 반응 혼합물에 중탄산나트륨 수용액과 아황산나트륨 수용액의 혼합 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물이 투명해질 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 내지 1 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(180 mg)을 수득하였다.

MS [M+Na]⁺=476.

(6) (1S,2R)-2-[( tert - 부톡시카보닐 )(2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸피리미딘 -5-일)아미노] 메틸 -2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복실산 ( Prep 55-6)

2-메틸-2-부텐(210 μl), 인산이수소나트륨(57.2 mg) 및 아염소산나트륨 (53.9 mg)을 화합물 Prep 55-5(180 mg)의 아세톤-물(4 ml-2 ml) 혼합 용매에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로메탄을 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(186 mg)의 미정제 생성물을 수득하였다.

MS [M+Na]⁺=492.

제조예 56의 화합물(Prep 56)은 제조예 13의 방법에 따라 제조하였다. 그러나, Prep 13-5에 해당되는 알코올은 제조예 49의 방법에 따라 Prep 13-2에 해당되는 디올로부터 합성하였다.

[표 8]

실시예 1

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-2- 페닐사이클로프로판카복사미드의 합성(1)

[화학식 60]

카복실산 Prep 13-7(639 mg)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화옥살릴(367 μl) 및 DMF(촉매량)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 산 염화물을 얻었다. 다음으로는, 디이소프로필에틸아민(848 μl)을 2-아미노-5-플루오로피리딘(360 mg)의 THF 용액(10.0 ml)에 첨가하고, 수득된 혼합물을 가열하여 온도를 60℃까지 올렸다. 이 반응 용액에 미정제 산 염화물의 THF 용액(5.0 ml)을 적가하고, 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물로 분배하여, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 19 : 1 내지 3: 2)로 정제시켰다. 그런 후에는 수득된 대상 생성물에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과법으로 수거한 후, 건조시켜, 표제 화합물(418 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.60-1.64 (m, 1H), 1.90 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.12 (brt, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.26-7.47 (m, 6H), 7.96 (s, 1H), 8, 06-8.12 (m, 2H), 8.33 (brs, 1H).

MS [M+H]⁺=393

* 실시예 2 내지 45의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법으로 카복실산 Prep 13-7을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 9]

[표 10]

[표 11]

[표 12]

[표 13]

[표 14]

실시예 45

(1R,2S)-N-(5- 클로로 -4- 메틸피리딘 -2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-페 닐사이클로프로판카복사미드 의 합성(45)

[화학식 61]

카복실산 Prep 13-7(500 mg)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 후, 수득된 용액에 염화옥살릴(288 μl) 및 DMF(다수의 액적)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 산 염화물을 얻었다. 다음으로는, N-N디이소프로필에틸아민(664 μl)을 2-아미노-5-클로로-4-메틸피리딘(359 mg)의 1,4-디옥산 용액(4.5 ml)에 첨가하고, 수득된 혼합물을 가열하여 온도를 125℃까지 올렸다. 이 반응 용액에 미정제 산 염화물의 1,4-디옥산 용액(3 ml)을 적가하고, 상기 온도를 유지하면서, 수득된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 반응 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 다수의 물 액적을 첨가한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켰다. 수득된 생성물을 에테르로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물(95.5 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.54-1.68 (m, 1H), 1.90 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.40 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.20-7.50 (m, 5H), 7.97 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).

MS [M+H]⁺=423

* 실시예 46 내지 50의 화합물은 실시예 45와 동일한 방법으로 카복실산 Prep 13-7을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다. 정제 단계는 LC-MS로 수행하였다.

[표 15]

실시예 51

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로 -4- 메틸피리딘 -2-일)-2- 페닐사이클로프로판카복사미드의 합성(51)

[화학식 62]

카복실산 Prep 13-7(2.86 g)을 DMF(57 ml)에 용해시키고, 이 용액에 2-아미노-5-플루오로-4-피콜린(1.45 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2 ml)을 첨가하였다. 그리고 나서, 얼음 위에서 냉각시키면서, 혼합 용액에 HATU(4.38 g)를 첨가하였다. 혼합 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 2-아미노-5-플루오로-4-피콜린(242 mg)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 추가로 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 2-아미노-5-플루오로-4-피콜린(300 mg)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 추가로 24.5 시간 동안 교반하였다. 다음으로는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켰다. 수득된 대상 생성물을 60℃에서 에틸 아세테이트 (2 ml) 및 헥산 (24 ml)에 용해시키고, 수득된 혼합물을 실온까지 서서히 냉각시키면서, 밤새 두었다. 그런 후에는, 침전된 고형물을 여과법으로 수거한 후, 건조시켜, 표제 화합물(2.4 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.56-1.66 (m, 1H), 1.90 (t, J=4.8 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.20-7.54 (m, 5H), 7.90-8.04 (m, 3H), 8.25 (s, 1H).

MS [M+H]⁺=407

* 실시예 52 내지 72의 화합물은 실시예 51과 동일한 방법으로 카복실산 Prep 13-7을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 16]

[표 17-1]

[표 17-2]

[표 18-1]

[표 18-2]

[표 19]

[표 20]

실시예 73

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로 -4- 메톡시피리딘 -2-일)-2- 페닐사이클로프로판카복사미드의 합성(73-2)

[화학식 63]

(1) (1R,2S)-2-({[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }})-2- 페닐사이클로프로판카복사미드 (73-1)

N,N-디이소프로필에틸아민을 실온에서 카복실산 Prep 13-7(1.0 g), HOBt(679 mg), WSC(963 mg) 및 염화암모늄(358 mg)의 DMF 용액(15 ml)에 첨가하고, 수득된 혼합물을 7일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 내지 1 : 4)로 정제시켰다. 수득된 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액에 n-헥산을 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과법으로 수거한 후 건조시켜, 화합물 74-1(606 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 1.79 (dd, J=6.0, 4.8 Hz, 1H), 1.99 (dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.40 (brs, 1H), 5.77 (brs, 1H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.98 (s, 1H).

MS [M+H]⁺=298

(2) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로 -4- 메톡시피리딘 -2-일)-2- 페닐사이클로프로판카복사미드 (73)

화합물 73-1(300 mg), 제조예 9-(1)에서 수득한 2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리딘(245 mg), 센트포스(351 mg), 삼인산칼륨(429 mg) 및 Pd₂DBA₃(185 mg)의 1,4-디옥산 용액(20 ml)을 가열하여 온도를 95℃까지 올린 후, 용액을 26 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 물을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 7 : 3, to 에틸 아세테이트), 후속으로는 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 내지 2 : 3)로 정제시켰다. 수득된 미정제 생성물을 클로로포름에 용해시키고, 이 용액에 n-헥산을 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과법으로 수거한 후 건조시켜, 화합물 73-2(304 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.63 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.89 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.82 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.30 (brs, 1H).

MS [M+Na]⁺=445

* 실시예 74 및 75의 화합물은 실시예 73-(2)와 동일한 방법으로 실시예 73-(1)에서 수득한 카복실산 아미드로부터 합성하였다.

[표 21]

실시예 76

(1R,2S)-N-(4,6- 디플루오로피리딘 -2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥 시] 메틸 }-2- 페닐사이클로프로판카복사미드 (76-1) 및 (1R,2S)-N-(2,6- 디플루오로피리딘 -4-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2- 페닐사이클로프로판카복사미드의 합성(76-2)

[화학식 64]

수소화나트륨(60%, 26.9 mg)을 화합물 73-1(100 mg)의 NMP 용액(5 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 2,4,6-트리플루오로피리딘(89.4 mg)을 첨가하였다. 반응 용액을 가열하여 온도를 100℃까지 올린 후, 4일 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 내지 1 : 9)로 정제시켜, 표제 화합물 76-1(11.1 mg) 및 화합물 76-2(23.4 mg)를 수득하였다.

76-1

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.64 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.91 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.09 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.37 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.39 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.74 (dd, J=10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.21 (brs, 1H).

MS [M+H]⁺=411

76-2

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.70 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.94 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.07 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.42 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.86 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H).

MS [M+H]⁺=411

실시예 77

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(4- 플루오로페닐 )-2- 페닐사이클로프로판카복사미드의 합성(77)

[화학식 65]

카복실산 Prep 13-7(30 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ml)에 용해시키고, 이렇게 수득된 용액에 4-플루오로아닐린(33.7 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(176 μl) 및 HOBt(40.9 mg)을 첨가하였다. 여기에 WSC(58.1 mg)를 실온에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 21 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, LC-MS(물, 컬럼: CAPCELL PAK, C18, ACR, S-5, 20 mm I.D. ×50 mm, AGEE01114, 이동상: 메탄올-물-TFA)를 이용한 정제법에 의해 상기 반응 용액을 분리시켜, 표제 화합물(10.34 mg)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=392

* 실시예 78 내지 80의 화합물은 실시예 77과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 13-7을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다. 정제 단계는 LC-MS로 수행하였다.

[표 22]

실시예 81

(1R,2S)-2-[(2,4-디메틸-1- 옥소피리미딘 -5-일) 옥시메틸 ]-N-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2-페 닐사이클로프로판카복사미드 의 합성(81)

[화학식 66]

화합물 53(40 mg)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시키고, 이 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(26.4 mg)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 탄산칼륨(50 mg)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 여과 단계를 완료한 후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1 내지 0 : 1, 후속으로는 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 8 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(25.0 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.62 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.86 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.23 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.38 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 8.62 (brs, 1H).

실시예 82

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로 -4- 메틸피리딘 -2-일)-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복사미드의 합성(82)

[화학식 67]

실온에서 교반하면서, N,N-디이소프로필에틸아민(278 μl) 및 HATU(604 mg)를 카복실산 Prep 14-6(388 mg) 및 2-아미노-5-플루오로-4-피콜린(154 mg)의 DMF 용액(9.7 ml)에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9:1 내지 2:3)로 정제시켰다. THF-헵탄을 사용하여 고형물을 침전시키고, 여과법으로 수거하여, 표제 화합물(289 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.55-1.65 (m, 1H), 1.91 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.41 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.33 (td, J=8.0, 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.24 (brs, 1H).

MS [M+Na]⁺=447

* 실시예 83 내지 93의 화합물은 실시예 82과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 14-6을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 23]

[표 24-1]

[표 24-2]

[표 25]

실시예 94

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로 -4- 메톡시피리딘 -2-일) -2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복사미드의 합성(94)

[화학식 68]

실시예 73-(1)의 방법에 따라 카복실산 Prep 14-6으로부터 제조된 카복사미드 94-1(150 mg), 2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리딘(Prep 9-1; 115 mg), 센트포스 (165 mg), 삼인산칼륨(202 mg) 및 Pd₂DBA₃(87.2 mg)이 1,4-디옥산(5 ml)에 용해된 용액을 95℃까지 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 7 : 3 to 에틸 아세테이트) 및 NH- 실리카겔 크로마토그래피 (n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 내지 2 : 3)로 정제시켰다. 수득된 미정제 생성물을 클로로포름에 용해시키고, 여기에 n-헥산을 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과법에 의해 얻은 후 건조시켜 표제 화합물(82.9 mg)의 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.63 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.91 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.10 (dd, J=8.0, 5.6 Hz,1H), 2.23 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.41 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.80 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H).

MS[M+Na]⁺=463

실시예 95

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(95)

[화학식 69]

카복실산 Prep 14-6(226 mg)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시킨 후, 수득된 용액에 염화옥살릴(122 μl) 및 DMF(다수의 액적)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액 감압하에 농축시켜, 미정제 산 염화물을 수득하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (283 μl)을 2-아미노-5-플루오로피리딘(96.1 mg)의 THF 용액(10 ml)에 첨가한 후, 이 용액을 가열하여 온도를 60℃까지 올렸다. 반응 용액에 미정제 산 염화물의 THF 용액을 적가하고, 온도를 유지하면서, 상기 수득된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 반응 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획시켜, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제시킨 후, 수득된 대상 생성물에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과법으로 수거한 후 건조시켜, 표제 화합물(130 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, d-DMSO) δ (ppm): 1.46-1.50 (m, 1H), 1.68 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.59-2.63 (m, 1H), 4.27 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (d, J=3.2 Hz, 1H), 11.20 (brs, 1H).

MS [M+H]⁺=411

* 실시예 96 내지 99의 화합물은 실시예 95와 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 14-6 또는 그의 라세미 형태를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 26]

실시예 100

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(4- 플루오로페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(100)

[화학식 70]

카복실산 Prep 15-5(200 mg)를 디클로로메탄(10 ml)에 용해시킨 후, 수득된 용액에 염화옥살릴(108 μl) 및 DMF(다수의 액적)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 산 염화물을 수득하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (250 μl)을 2-아미노-5-플루오로피리딘(85 mg)의 THF 용액(10 ml)에 첨가한 후, 이 용액을 가열하여 온도를 60℃까지 올렸다. 반응 용액에 미정제 산 염화물의 THF 용액을 적가하고, 온도를 유지하면서, 상기 수득된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 반응 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획시켜, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제시킨 후, 수득된 대상 생성물에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과법으로 수거한 후 건조시켜, 표제 화합물(102 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, d-DMSO) δ (ppm): 1.43-1.45 (m, 1H), 1.66 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.55-2.58 (m, 1H), 4.26 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.30 (d, J=3.2 Hz, 1H), 11.18 (brs, 1H)

MS [M+H]⁺=411

* 실시예 101 내지 103의 화합물은, 제조예 15에서 라세미형 에피클로로히드린을 사용하여 합성가능한 2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복실산을 사용하여, 실시예 100과 동일한 방법으로 합성하였다. 정제 단계는 LC-MS로 수행하였다

[표 27]

실시예 104

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로 -4- 메톡시피리딘 -2-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복사미드의 합성(104)

[화학식 71]

Prep 73-1과 동일한 방법으로 합성된 (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드(150 mg), 2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리딘(Prep 9-1; 115 mg), 센트포스(165 mg), 삼인산칼륨(202 mg), 및 Pd₂DBA₃(87.2 mg)이 1,4-디옥산(5 ml)에 용해된 용액을 95℃까지 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 7 : 3 to 에틸 아세테이트)로 정제시켰다. 수득된 미정제 생성물을 클로로포름에 용해시키고, 여기에 n-헥산을 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과법에 의해 얻은 후 건조시켜 표제 화합물(35.6 mg)의 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.60 (dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H), 1.89 (t, J=5.2Hz, 1H), 2.06 (dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.40 (d, J=9.4Hz, 1H), 4.46 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.81 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.97-7.98 (m, 2H), 8.24 (brs, 1H).

MS[M+H]⁺=441

실시예 105

(1R,2S)-N,2- 비스 (4- 플루오로페닐 )-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N,2-비스(4- 플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드의 합성(105)

[화학식 72]

카복실산 Prep 15-5(33 mg)을 DMF(2 ml)에 용해시키고, 이 용액에 4-플루오로아닐린(15 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(23.5 μl) 및 HATU(51.3 mg)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9:1 내지 2:3)로 정제시켜, 표제 화합물(22.1 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53-1.62 (m, 1H), 1.89 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.01 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.47 (dd, J=12.4, 9.6 Hz, 2H), 6.97-7.08 (m, 4H), 7.37-7.46 (m, 4H), 7.50 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H).

* 실시예 106 내지 112의 화합물은 실시예 105와 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 15-5를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 28-1]

[표 28-2]

실시예 113

(1R, 2R)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-1- 메틸 -2- 페닐사이클로프로판카복사미드의 합성(113)

[화학식 73]

카복실산 Prep 20-6(41.5 mg)의 디클로로메탄 용액(1.5 ml)을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 염화옥살릴(22.8 μl)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ml)에 용해시켰다. 이어서, 수득된 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 2-아미노-5-플루오로피리딘(22.3 mg)의 디클로로메탄 용액(1 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(69.4 μl)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(8.0 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.25 (s, 3H), 1.34 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.29 (dd, J=15.6, 9.6 Hz, 2H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 8.32 (brs, 1H).

실시예 114

(1R,2R)-N-(5- 시아노피리딘 -2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-1- 메틸 -2-페 닐사이클로프로판카복사미드 의 합성(114)

[화학식 74]

카복실산 Prep 20-6(45 mg)의 디클로로메탄 용액(1.5 ml)을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 염화옥살릴(24.7 μl)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1.5 ml)에 용해시켰다. 이어서, 수득된 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 2-아미노-5-시아노피리딘(22.3 mg)의 THF 용액(1 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(75.3 μl)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)로 정제시켜, 표제 화합물(28.2 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.26 (s, 3H), 1.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.23 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.53-8.56 (m, 1H).

실시예 115

(1R,2S)-2-(3- 시아노페닐 )-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복사미드의 합성(115)

[화학식 75]

카복실산 Prep 18-4(40 mg) 및 4-플루오로아닐린(18.2 mg)의 DMF 용액(1 ml)을 실온에서 교반하면서, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(28.5 μl) 및 HATU(62.2 mg)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9:1 내지 2:3)로 정제시켰다. 이어서, 상기 결과로 얻은 생성물을 HPLC(Daicel Chiral pak IA 컬럼, n-헥산 : 에탄올 30%)을 이용하여 키랄 광학분할하여, 표제 화합물(13.1 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.59 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.96 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (brd, J=7.6 Hz, 1H), 7.72 (brd, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (brd, J=8.0 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H).

* 실시예 116 및 117의 화합물은 실시예 115와 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 18-4를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 29]

실시예 118

(1R,2S)-2-{[(4-에틸-2- 메틸피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }-2- 페닐 -N-(피리딘-2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(118)

[화학식 76]

카복실산 Prep 19-3(30 mg) 및 2-아미노피리딘(8.9 mg)의 DMF 용액(0.75 ml)을 실온에서 교반하면서, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(21.4 μl) 및 HATU(46.8 mg)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9:1 내지 2:3)로 정제시켜, 표제 화합물(32.1 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.62 (dd, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.91 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 2H).7.62-7.68 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.07 (brd, J=8.8 Hz, 1H), 8.23 (dq, J=4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (brs, 1H).

* 실시예 119 내지 121의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 19-3을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 30]

* 실시예 122 내지 124의 화합물은 실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 19-3을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 31]

* 실시예 125 및 126의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 17-4를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 32]

실시예 127

(1R,2S)-N-(5- 시아노피리딘 -2-일)-2-{[(2- 메톡시 -4- 메틸피리미딘 -5-일) 옥시 ]메틸}-2- 페닐사이클로프로판카복사미드의 합성(127)

[화학식 77]

실시예 1과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 21을 아미드화 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.

MS [M+H]⁺=416

실시예 128

(1R,2S)-N-(5- 클로로피리딘 -2-일)-2-{[(2-에틸-4- 메틸피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-페닐사이클로프로판카복사미드의 합성(128)

[화학식 78]

실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조예 22의 카복실산 Prep 22를 아미드화 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.

MS [M+H]⁺=423

실시예 129

(1R,2S)-2-(3,5- 디플루오로페닐 )-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5-플루오로-4- 메틸피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(129)

[화학식 79]

2-아미노-5-플루오로-4-피콜린(415 mg), HATU(1.71 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.56 ml)을 카복실산 Prep 16-7(1.0 g)의 DMF 용액(20 ml)에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 내지 1 : 2)로 정제시켜, 표제 화합물(880 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.60-1.63 (m, 1H), 1.92 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.07 (brt, J=8.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.41 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.97-6.99 (brd, 2H), 7.90 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 8.27 (brs, 1H).

* 실시예 130 내지 138의 화합물은 실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 16-7을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 33-1]

[표 33-2]

[표 34]

* 실시예 139 내지 142의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 23을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 35]

* 실시예 143 내지 150의 화합물은 실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 23을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 36]

* 실시예 151 내지 153의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 24를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 37]

* 실시예 154 내지 157의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 25를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 38]

* 실시예 158 내지 161의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 26을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다. 실시예 161의 화합물은 라세미형 생성물을 키랄 광학분할하여 수득하였다(Chiral pak-IA (헥산 : 에탄올 = 70 : 30, 15 mL/min, 254 nm, rt) 10.5 min ((+)- form), 13.0 min ((-)- form, 목표 화합물).

[표 39]

실시예 162

2-(2,3- 디플루오로페닐 )-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(162)

[화학식 80]

실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 27을 아미드화 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.94 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.16-2.22 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 4.34 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.06-7.42 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.34 (brs, 1H).

MS [M+H]⁺=429

실시예 163

2-(2,5- 디플루오로페닐 )-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(163)

[화학식 81]

실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 28을 아미드화 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.94 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.17 (brt, J=7.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.32 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.97-7.43 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.34 (brs, 1H).

MS [M+H]⁺=429

* 실시예 164 내지 172의 화합물은 실시예 52와 동일한 방법에 의해 카복실산(Prep 29)를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 40]

[표 41-1]

[표 41-2]

실시예 173

(1R,2S)-2-(3,4- 디플루오로페닐 )-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5-플루오로-4- 메톡시피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(173)

[화학식 82]

실시예 73에 따라 Prep 29로부터 표제 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.60 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.90 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.06 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.40 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.12-7.32 (m, 3H), 7.79 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.98-7.99 (m, 2H), 8.25 (brs, 1H).

MS [M+H]+=459

* 실시예 174 및 175의 화합물은 실시예 45와 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 30을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 42]

* 실시예 176 및 177의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조예 31의 카복실산 Prep 31을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 43]

* 실시예 178 내지 180의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조예 32의 카복실산 Prep 32를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 44]

* 실시예 181 및 182의 화합물은 실시예 45와 동일한 방법에 의해 제조예 33의 카복실산 Prep 33을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 45]

* 실시예 183 내지 190의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조예 34의 카복실산 Prep 34를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다. 실시예 186 내지 190의 화합물은 키랄 광학분할을 수행하여 수득하였다.

[표 46-1]

[표 46-2]

[표 46-3]

* 실시예 191 내지 201의 화합물은 카복실산 Prep 35를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다. 축합 방법과 관련하여, 실시예 193 내지 197의 화합물은 실시예 51의 방법에 따라 축합되었고, 실시예 198 및 201의 화합물은 실시예 1의 방법에 의해 축합되었음을 주목한다.

[표 47-1]

[표 47-2]

[표 48-1]

[표 48-2]

[표 49]

* 실시예 202 내지 210의 화합물은 실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 36을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 50-1]

[표 50-2]

[표 50-3]

[표 51]

* 실시예 211 내지 217의 화합물은 실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 37을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다

[표 52]

[표 53]

* 실시예 218 내지 221의 화합물은 실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 38을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다

[표 54]

* 실시예 222 내지 227의 화합물은 카복실산 Prep 39를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다. 축합 방법과 관련하여, 실시예 222 내지 226의 화합물은 실시예 51의 방법에 따라 축합되었고, 실시예 227의 화합물은 실시예 1의 방법에 의해 축합되었음을 주목한다. 또한, 실시예 225 및 226의 화합물은 라세미형 생성물을 키랄 광학분할시켜 수득하였다.

[표 55-1]

[표 55-2]

* 실시예 228 내지 230의 화합물은 실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 40을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다

[표 56]

* 실시예 231 내지 236의 화합물은 실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 41을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 57-1]

[표 57-2]

* 실시예 237 내지 239의 화합물은 실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 42를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 58]

* 실시예 240 내지 244의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 43을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 59]

* 실시예 245 내지 250의 화합물은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 44를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 60]

* 실시예 251 내지 256의 화합물은 카복실산 Prep 45 또는 이에 해당되는 라세미 형태를 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다. 실시예 251 내지 253의 화합물은 실시예 51의 방법에 따라 축합되었고, 실시예 254 내지 256의 화합물은 실시예 1의 방법에 이어 키랄 광학분할에 의해 축합되었음을 주목한다.

[표 61-1]

[표 61-2]

* 실시예 257 내지 259의 화합물은 실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 Prep 46을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 62]

실시예 260

N-(5- 클로로피리딘 -2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-피리딘-3- 일사이클로프로판카복사미드의 합성(260)

[화학식 83]

실시예 51의 방법에 따라 카복실산 Prep 47을 아미드화 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.63 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.96 (t, J=4.8 Hz, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.44 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.79 (dt, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.56-8.59 (m, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H), 8.89-8.95 (brs, 1H).

* 실시예 261 내지 281의 화합물은 제조예 및 실시예에 설명된 방법에 따라 합성하였다.

[표 63-1]

[표 63-2]

[표 64-1]

[표 64-2]

실시예 282

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로메틸피리딘 -2-일)-2-(3-플 루오로 페닐) 사이클로프로판카복사미드의 합성(282)

[화학식 84]

화합물 281(51.6 mg)을 THF(5 ml)에 용해시켜 얻은 용액을 얼음수조에서 냉각시키면서, 여기에 수소화리튬알루미늄(8.73 mg)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 반응 용액을 얼음 냉수로 ?겼다. 그런 후에는, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하여 액체 분리법을 수행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 그 결과로 얻은 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 내지 9:1)로 정제시켜, 알코올 중간체(20 mg)를 수득하였다. 상기 수득된 알코올 중간체(20 mg)를 디클로로메탄(3 ml)에 용해시키고, 수득된 용액을 얼음수조에서 냉각시키면서 여기에 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설파 트리플루오라이드(34.9 μl)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 이 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법을 수행하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하였다. 그 결과로 얻은 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 7:3 내지 1:1)로 정제시켜, 표제 화합물(5.0 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.55-1.65 (m, 1H), 1.93 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.40 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J=48.0 Hz, 2H), 6.97-7.04 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.33 (td, J=8.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.70 (td, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H).

MS [M+Na]⁺=447

실시예 283의 화합물은 실시예 82와 동일한 방법에 의해 제조예 56에서 수득한 카복실산 Prep 56으로부터 합성하였다. 실시예 284 및 285의 화합물은 실시예 81과 동일한 방법으로 합성하였다.

[표 65]

실시예 286

(1R,2S)-2-(3- 플루오로페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-2-{[(4- 하이드록시메틸 -2-메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복사미드의 합성(286)

[화학식 85]

화합물 95(200 mg)의 THF 용액(10 ml)에, -78℃에서 교반하면서, n-BuLi(2.76 M n-헥산 용액: 0.371 ml)를 첨가한 후, 수득된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 (2-벤젠설포닐-3-페닐옥사지리딘)(Davis, F. A., J. Org. Chem. 1982, 47, 1774)(135 mg)의 THF 용액(3 ml)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 용액의 온도가 실온에 이르는 동안, 상기 반응 용액을 14 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 0:1)로 정제시켰다. 그 결과로 얻은 생성물을 HPLC로 다시 한 번 정제시켜, 표제 화합물(1.19 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.56 (t, J=6.0 Hz, 1H), 1.85 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.49 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 4.41 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.17 (brs, 1H).

MS [M+Na]⁺=449

실시예 287 내지 290의 화합물은 실시예에 따라 카복실산 Prep 48-5로부터 합성하였다.

[표 66]

실시예 291

(1R,2S)-2-(3,5- 디플루오로페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-2-{[(2-옥소-4-트리플루오로메틸-1,2- 디하이드로피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 } 사이클로프로판카복사미드의 합성(291)

[화학식 86]

2-아미노-5-플루오로피리딘(26.4 mg), HATU(89.4 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(40.7 μl)을 화합물 Prep 50-7(100 mg)의 DMF 용액(2 ml)에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에, 4 N 염산/에틸 아세테이트(2 ml)를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에, 포화 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 수득된 혼합물에 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 결과로 얻은 유기층을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 2:1 내지 0:1)로 정제시켜, 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.59-1.63 (m, 1H), 1.86 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.17 (brt, J=6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J=10.8 Hz, 2H), 6.70-6.76 (m, 1H), 6.97 (d, J=6.0 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H), 9.13 (s, 1H).

MS [M+Na]⁺=485.

실시예 292

(1R,2R)-2-[2-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)에틸]-N-(5- 플루오로 -4- 메틸피리딘 -2-일)-2-페 닐사이클로프로판카복사미드 의 합성(292)

[화학식 87]

화합물 Prep 51-9을 실시예 291에서와 동일한 방식으로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=405

실시예 293

(1R,2S)-2-[N-(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 메틸아미노메틸 ]-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복사미드의 합성(293)

[화학식 88]

화합물 Prep 53-6(50 mg)을 DMF(15.6 ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 HATU(116 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(79.4 μl) 및 2-아미노-5-플루오로-4-피콜린(57.5 mg)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 7 : 3 내지 3 : 7)로 정제시켜, 표제 화합물(26.8 mg)을 수득하였다.

1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.54 (dd, J=9.6, 4.8 Hz, 1H), 1.69 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.86-1.90 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2, 32 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3, 54 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J=13.6 Hz, 1H), 6.89-7.05 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.55 (brs, 1H).

실시예 294 내지 296의 화합물은 실시예 293의 방법에 따라 카복실산 Prep 53-6을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 67]

실시예 297 내지 301의 화합물은 실시예 293의 방법에 따라 카복실산 Prep 54로부터 합성하였다.

[표 68]

실시예 302

(1R,2S)-2-(3- 플루오로페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-2-[N-(2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸피리미딘 -5-일) 아미노메틸 ] 사이클로프로판카복사미드의 합성(302)

[화학식 89]

2-아미노-5-플루오로피리딘(8.6 mg), HATU(29.2 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(13.3 μl)을 화합물 Prep 55-6(30 mg)의 DMF 용액(1 ml)에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에, 4 N 염산/에틸 아세테이트(3 ml)를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에, 포화 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 수득된 혼합물에 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 결과로 얻은 유기층을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1)로 정제시켜, 표제 화합물(8.6 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53-1.56 (m, 1H), 1.81 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.02 (brt, J=7.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.77 (dd, J=14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 13.6 Hz, 1H), 4.45 (brs, 1H), 6.98-7.15 (m, 3H), 7.30-7.47 (m, 2H), 8.13-8.17 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).

MS [M+Na]⁺=486.

실시예 303

2-{(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2- 페닐사이클로프로필 }-5- 플루오로 -1H- 벤즈이미다졸의 합성(303)

[화학식 90]

HATU(153 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(104 μl) 및 3,4-디아미노-5-플루오로벤젠(45.3 mg)을 화합물 Prep 13-7(100 mg)의 DMF 용액(3 ml)에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후에는, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 결과로 얻은 유기층을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 아세트산(3 ml)에 용해시킨 후, 수득된 용액을 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 생성물을 NH-실리카겔 패드로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 to 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(15 mg)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=389.

실시예 304 및 305의 화합물은 실시예 303과 동일한 방법으로 합성하였다.

[표 69]

실시예 306

2-{(1R,2S)-2-(3,5- 디플루오로페닐 )-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 } 사이클로프로필 }-6- 플루오로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘의 합성(306)

[화학식 91]

HATU(45.9 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(31.2 μl) 및 2,3-디아미노-5-플루오로벤젠(15.5 mg)을 화합물 Prep 16-7(30 mg)의 DMF 용액(900 μl)에 첨가한 수, 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 이렇게 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 결과로 얻은 유기층을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 아세트산(900 μl)에 용해시킨 후, 수득된 용액을 INITIATOR MICROWAVE SYNTHESIZER(INITIATOR 초단파 합성 장치)(Biotage사)로 150?에서 11 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액을 첨가시켜 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 결과로 얻은 유기층을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 내지 0:1)로 정제시켜, 표제 화합물(9.3 mg)을 수득하였다.

MS [M+H]⁺=426.

실시예 307

6- 클로로 -2-{(1R,2S)-2-(3,5- 디플루오로페닐 )-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ]메틸} 사이클로프로필 }-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘의 합성(307)

[화학식 92]

실시예 306과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.87 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H).

실시예 306과 동일한 방법으로 하기 화합물들을 합성하였다.

[표 70]

실시예 310

2-[(1R,2S)-2-{{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ] 퀴나졸린 -4(1H)-온의 합성(310)

[화학식 93]

화합물 Prep 14-6(50 mg), 2-아미노벤즈아미드(23.7 mg) 및 HATU(66.1 mg)를 DMF(0.24 ml)에 용해시키고, 이 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(22.9 μl)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 이소프로필알코올(3 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 tert-부톡사이드칼륨(35.5 mg)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 상기 반응 용액에 물 액적을 첨가하고, 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 내지 0 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(20.6 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.65 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.33 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.75-2.79 (m, 1H), 4.43 (d, J=9.6, 1H), 4.45 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.07 (tdd, J=8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.75 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 13.1 (brs, 1H).

MS[M+H]⁺: 417

[표 71]

하기 화합물은, 실시예 51과 동일한 방법에 의해, 제조예에 설명된 카복실산을 임의의 아민과 반응시켜 합성하였다.

[표 72]

실시예 319

(1R,2S)-2-{{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }}-N-(5- 플루오로 -3- 하이드록시피리딘 -2-일)-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복사미드의 합성(319)

[화학식 94]

(1) 2- 클로로 -5- 플루오로 -3-( 메톡시메톡시 )피리딘(319-1)

2-클로로-5-플루오로-3-하이드록시피리딘(500 mg)의 DMF(10 ml) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응 용액에 수산화나트륨(60% 오일 분산액: 149 mg)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액에 클로로메틸 메틸 에테르(293 μl)를 전술된 바와 동일한 온도에서 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온까지 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디에틸 에테르와 물을 첨가하고, 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고 나서, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 19 : 1 내지 7 : 3)로 정제시켜, 표제 화합물(598 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.52 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.32 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.8, 0.8 Hz, 1H).

(2) 5- 플루오로 -3-( 메톡시메톡시 )피리딘-2-아민(319-2)

벤조페논이민(55.3 μl), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-바이나프틸(29.3 mg), tert-부톡사이드나트륨(22.6 mg) 및 Pd₂DBA₃(15.3 mg)을 화합물 319-1(30 mg)의 톨루엔(0.5 ml) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃까지 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디에틸 에테르를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물의 THF (1 ml) 용액에 2 M 염산(78.5 μl)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 to 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 표제 화합물(17 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.49 (s, 3H), 4.52 (brs, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.09 (dd, J=9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.6 Hz, 1H).

MS [M+H]⁺=173

(3) (1R,2S)-2-{{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }}-N-(5- 플루오로 -3- 하이드록시피리딘 -2-일)-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복사미드의 합성(319)

Prep 14-6(30 mg)을 DMF(0.6 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 5-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-2-아민(화합물 319-2: 17 mg), HATU(39.7 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(15 μl)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 40℃까지 가열하고, 추가로 22 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 NH 실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 그런 후에는, 잔류물을 THF (0.5 ml)-메탄올(0.5 ml) 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액에 5 M 염산(0.5 ml)을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃까지 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:9)로 정제시켜, 표제 화합물(8.2 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.74 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.97 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.42 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.18 (dt, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=6.6, 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.56 (brs, 1H), 10.43 (s, 1H).

MS[M+H]⁺=427

실시예 320

(1R,2S)-2-{[(4- 플루오로메틸 -2- 메틸피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 )-N-(5-플 루오로 피리딘-2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(320)

[화학식 95]

(1) (1R,2S)-2-{[(4- 브로모메틸 -2- 메틸피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(320-1)

화합물 95(500 mg)의 클로로포름(15 ml) 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 브롬(65.5 μl)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 나트륨 티오설페이트 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 7:3)로 정제시켜, 화합물 317-1(153 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.61-1.68 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 4.24 (t, J=11.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.19-7.41 (m, 4H), 8.03-8.10 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (brs, 1H).

(2) (1R,2S)-2-{[(4-( 플루오로메틸 -2- 메틸피리미딘 -5-일) 옥시 ) 메틸 ]-2-(3- 플루오로페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드(320)

불화칼륨(17.8 mg) 및 18-크라운-6(80.9 mg)을 화합물 320-1 (50 mg)의 아세토니트릴(10 ml) 용액에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 60℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌렸다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 내지 1:1)로 정제시켜, 표제 화합물(3.03 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.60-1.65 (m, 1H), 1.92 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.09-2.16 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 4.50 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J=22.8, 12.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=22.8, 12.0 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 8.02-8.10 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.36 (brs, 1H).

실시예 321

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(321)

[화학식 96]

(1) 3- 플루오로 -4-( 메톡시메톡시 ) 벤즈알데하이드 (321-1)

3-플루오로-4-하이드록시벤즈알데하이드(13 g)의 디클로로메탄(130 ml) 용액을 얼음 위에서 냉각시키면서, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(23.7 ml) 및 클로로메틸 메틸 에테르(7.76 ml)를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 내지 7:3)로 정제시켜, 표제 화합물(17.4 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.54 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 9.88 (d, J=2.4 Hz, 1H)

(2) 2-[3- 플루오로 -4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ] 아세토니트릴 (321-2)

화합물 321-1(17.4 g)의 메탄올-THF(20 ml-100 ml) 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 이 용액에 보로수소화 나트륨(2.15 g)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄(100 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 트리에틸아민(19.8 ml) 및 염화메탄설포닐(8.05 ml)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴(100 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 요오드화나트륨(2.83 g) 및 시안화나트륨(6.95 g)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 시안화나트륨(9.27 g) 및 디메틸 설폭사이드(30 ml)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1)로 정제시켜, 표제 화합물(11.5 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.52 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.09 (dd, J=11.4, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 1H)

(3) (1S,5R)-1-[3- 플루오로 -4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]-3- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 -2-온(321-3)

화합물 321-2(11.5 g)의 THF(60 ml) 용액을 -15℃에서 교반하면서, 여기에 NaHMDS(63.6 ml, 1.9 M)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반하고, 이 반응 혼합물에 (R)-(-)-에피클로로히드린(4.61 ml)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 -15℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 소량의 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 에탄올(90 ml) 및 1 N 수산화칼륨 수용액(118 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 110℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌렸다. 이어서, 반응 용액에 5 N 염산(82.5 ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌렸다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르로 세정하고 나서, 여과법으로 수거하였다. 수득된 고형물(5.58 g)을 디클로로메탄(60 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(7 ml) 및 클로로메틸 메틸 에테르(2.24 ml)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(7.09 g)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.37 (t, J=5.0 Hz, 1H), 1.57-1.63 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.29 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 2H)

(4) (1S,2R)-1-[3- 플루오로 -4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]사이클로프로판-1,2- 디메탄올 (321-4)

화합물 321-3(7.09 g)의 THF-MeOH (100 ml-20 ml) 용액을 -30℃에서 교반하면서, 여기에 보로수소화 리튬(918 mg)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하였다. 그런 후에는, 상기 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트 = 9:1 내지 3:7)로 정제시켜, 표제 화합물(6.94 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.77 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.06 (dd, J=8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 4.10-4.24 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.06-7.18 (m, 3H)

(5) {(1R,2S)-2-[3- 플루오로 -4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ]} 메틸 아세테이트(321-5)

비닐 아세테이트(3.75 ml) 및 candida antarctica(시그마사, 0.35 g)로부터의 리파아제 아크릴 수지를 화합물 321-4(6.94 g)의 THF(20 ml) 용액에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(7.57 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.79 (t, J=5.4 Hz, 1H), 1.12 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 1.52-1.67 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.65 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=12.0, 10.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=12.0, 5.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.00-7.16 (m, 3H)

(6) {(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-[3- 플루오로 -4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ] 사이클로프로필 }메탄올(321-6)

화합물 321-5(7.57 g), 트리페닐포스핀(7.99 g) 및 2,4-디메틸-피리미딘-5-올(3.15 g)의 THF (100 ml) 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 디이소프로필 디카복실레이트(6.04 ml)를 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 14.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 그리고 나서, 잔류물에 n-헵탄/에틸 아세테이트(5/1)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 형성된 고형물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 to 1:1)로 정제시켰다. 수득된 화합물을 에탄올(50 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 1 N NaOH 수용액(50 ml)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거했다. 그리고 나서, 잔류물에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 0:1)로 정제시켜, 표제 화합물(7.4 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.95 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.15-1.30 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.16 (dd, J=5.2, 3.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.02-4.10 (m, 2H), 4.39 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.08-7.22 (m, 3H), 8.00 (s, 1H).

(7) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-[3- 플루오로 -4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ] 사이클로프로판카브알데하이드 (321-7)

염화옥살릴(3.45 ml)의 디클로로메탄(100 ml) 용액을 -78℃에서 교반하면서, 여기에 디메틸 설폭사이드(5.8 ml)의 디클로로메탄(20 ml) 용액을 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 화합물 321-6(7.4 g)의 디클로로메탄(30 ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 트리에틸아민(17.1 ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃까지 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(7.8 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.50-1.70 (m, 1H), 1.95 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.16 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 9.85 (d, J=3.2 Hz, 1H)

(8) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-[3- 플루오로 -4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산 (321-8)

2-메틸-2-부텐(11.5 ml) 및 인산이수소나트륨(3.89 g)을 화합물 321-7(7.8 g)의 아세톤-물 (100 ml-25 ml) 용액에 첨가하였다. 이 반응 용액을 얼음 위에서 냉각시켰다. 반응 용액에 아염소산나트륨(3.91 g)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 0:1)로 정제시켜, 표제 화합물(4.57 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.49-1.55 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.13-7.29 (m, 3H), 8.18 (s, 1H)

(9) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-[3- 플루오로 -4-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드 (321-9)

실시예 51(반응제로 HATU를 사용함)과 동일한 방법에 의해 화합물 321-8(1.00 g)을 2-아미노-5-플루오로피리딘(328 mg)과 반응시켜 표제 화합물 321-9(1.01 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.57-1.64 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.38 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.12-7.28 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)

MS[M+H]⁺=471

(10) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드 (321)

화합물 321-9(1.01 g)의 THF (15 ml) 용액에 5 N 염산(15 ml)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음 위에서 상기 반응 용액을 냉각시키면서, 여기에 중화 목적의 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과법으로 수거하여, 표제 화합물 321(721 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.47-1.55 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 4.40 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.85-6.93 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, J=3.2 Hz, 1H)

MS[M+H]⁺=427

실시예 322

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-N-(5-플 루오로피 리딘-2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(322)

[화학식 97]

탄산세슘(172 mg) 및 요오드화메틸(26.8 μl)을 화합물 321(150 mg)의 DMF(5 ml) 용액에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 2:3)로 정제시켜, 표제 화합물(70 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.58 (dd, J=7.8, 5.4 Hz, 1H), 1.88 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.89 (s, 3H), 4.38 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (dd, J=9.6, 3.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.49 (brs, 1H)

실시예 323

(1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{[(2-하이드록시메틸-4-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드의 합성(323)

[화학식 98]

(1) {(1R,2S)-2-{[(2- 클로로 -4- 메틸피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 )사이클로프로필}메탄올(323-1)

Prep 49(5.58 g), Prep 1-2(2.81 g) 및 트리페닐포스핀(6.14 g)의 THF(45 ml) 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 디이소프로필 아조디카복실레이트(5.39 ml)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 소량의 물을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 n-헵탄/에틸 아세테이트(5/1)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 고형물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에탄올-THF(45 ml-45 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거했다. 그런 후에는, 잔류물에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 2:3)로 정제시켜, 표제 화합물(5.67 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.99-1.05 (m, 1H), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.42 (dd, J=9.6, 3.6 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.93 (s, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H)

(2) (1R,2S)-2-{[(2- 클로로 -4- 메틸피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카브알데하이드 (323-2)

염화옥살릴(2.98 ml)의 디클로로메탄(100 ml) 용액을 -78℃에서 교반하면서, 여기에 디메틸 설폭사이드(5 ml)의 디클로로메탄(25 ml) 용액을 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 화합물 323-1(5.67 g)의 디클로로메탄(25 ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 트리에틸아민(14.7 ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃까지 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(7.12 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.69 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 4.24 (dd, J=10.0, 3.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=9.8, 3.4 Hz, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.89 (s, 0.5H), 7.93 (s, 0.5H), 9.94 (s, 1H)

(3) (1R,2S)-2-{[(2- 클로로 -4- 메틸피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복실산 (323-3)

2-메틸-2-부텐(11.7 ml) 및 인산이수소나트륨(3.98 g)을 화합물 323-2(7.1 g)의 아세톤-물 (80 ml-20 ml) 용액에 첨가하였다. 이 반응 용액을 얼음 위에서 냉각시켰다. 반응 용액에 아염소산나트륨(4 g)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 3:7)로 정제시켜, 표제 화합물(5.77 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.62-1.69 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 1H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.33 (td, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 0.5H), 8.02 (s, 0.5H)

MS[M+H]⁺=337

(4) (1R,2S)-2-{[(2- 클로로 -4- 메틸피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 )-N-(5-플 루오로피 리딘-2-일) 사이클로프로판카복사미드 (323-4)

실시예 51과 동일한 방법에 의해 카복실산 323-3을 2-아미노-5-플루오로피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.61-1.69 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.92 (s, 0.5H), 7.96 (s, 0.5H), 8.02-8.09 (m, 1H), 8.13 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.33 (brs, 1H)

(5) (1R,2S)-2-(3- 플루오로페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-2-{[(2- 하이드록시메틸 -4-메 틸피리미 딘-5-일) 옥시 ] 메틸 } 사이클로프로판카복사미드 (323)

(Tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)트리-n-부틸틴(Tetrahedron Vol. 45, No. 4, 993-1006: 121 mg)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(13.4 mg)을 화합물 323-4(100 mg)의 N-메틸피롤리돈(2.5 ml) 용액에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 140℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도을 실온으로 되돌렸다. 그런 후에는, 반응 용액에 THF(2 ml) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1 M THF 용액: 232 μl)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 내지 1:1)로 정제시켜, 표제 화합물(26.6 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.65 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.93 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 4.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.66 (2H, s), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.14-7.30 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 2H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.30 (brs, 1H).

실시예 324

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로 -6- 하이드록시페닐 ]-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(324)

[화학식 99]

(1) 메틸 5- 플루오로 -2-( 메톡시메톡시 ) 벤조에이트 (324-1)

메틸 5-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(10 g)의 디클로로메탄(100 ml) 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(15.4 ml) 및 클로로메틸 메틸 에테르(4.91 ml)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후, 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(12.4 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.52 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H).

(2) [5- 플루오로 -2-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ]메탄올(324-2)

화합물 324-1(12.4 g)의 THF(200 ml) 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 수소화리튬알루미늄(2.2 g)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 얼음을 조금씩 추가함으로써, 초과량의 수소화리튬알루미늄을 분해시켰다. 그리고 나서, 잔류물에 소량의 27% 암모늄 수용액과 셀라이트을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 용액에 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 3:1)로 정제시켜, 표제 화합물(5.23 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.48 (s, 3H), 4.68 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.92 (td, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H).

(3) 2-[5- 플루오로 -2-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ] 아세토니트릴 (324-3)

화합물 324-2(5.23 g)의 디클로로메탄(60 ml) 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 트리에틸아민(5.95 ml) 및 염화메탄설포닐(2.42 ml)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디메틸 설폭사이드(30 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 시안화나트륨(2.09 g) 및 요오드화나트륨(851 mg)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌렸다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 4:1)로 정제시켜, 표제 화합물(4.33 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.49 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H).

(4) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-[3- 플루오로 -6-( 메톡시메톡시 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산 (324-4)

제조예 321 (3) 내지 (8)의 방법에 따라 화합물 324-3로부터 표제 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.47 (dd, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=6.2, 5.4 Hz, 1H), 2.18 (dd, J=8.4, 6.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.23 (q, J=6.8 Hz, 2H), 6.95 (ddd, J=8.8, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).

(5) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-[5- 플루오로 -2- 하이드록시페닐 ]-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드 (324)

실시예 3 (1) 내지 (2)의 방법에 따라 카복실산 328-4로부터 표제 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.55-1.66 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.46 (dd, J=11.6, 9.2 Hz, 2H), 6.86-7.06 (m, 4H), 7.36-7.45 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.06-8.15 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.62 (brs, 1H).

MS[M+Na]⁺=448

실시예 325

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로 -6- 하이드록시피리딘 -2-일)-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복사미드의 합성(325)

[화학식 100]

(1) 6- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -2-올(325-1)

3-클로로퍼옥시벤조산(21 g)을 2-클로로-3-플루오로피리딘(10 g)의 디클로로메탄(200 ml) 용액에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 65℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 용액을 얼음 위에서 냉각시켰다. 반응 용액에 포화 나트륨 티오설페이트 수용액을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르/n-헵탄(1/1)으로 세정하고, 고형물을 여과법으로 수거하였다. 상기 수득된 고형물을 THF(150 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 여기에 트리에틸아민(13.2 ml) 및 무수 트리플루오로아세트산(33.2 ml)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 소량의 물을 첨가하였다. 그런 후에는, 용액을 얼음 위에서 냉각 교반하면서, 이 혼합물에 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가함으로써, 상기 반응 용액을 약산성 범위로 전환시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 내지 1:1)로 정제시켰다. 수득된 고형물을 t-부틸 메틸 에테르/n-헵탄(1/1)으로 세정한 후, 여과법으로 수거하여, 표제 화합물(2.6 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 6.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 1H)

(2) 6- 클로로 -3- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 (325-2)

요오드화메틸(262 μl) 및 탄산은(1.12 g)을 화합물 325-1(300 mg)의 클로로포름(3 ml) 용액에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온까지 냉각시켰다. 반응 용액을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1)로 정제시켜, 표제 화합물(86 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 4.03 (s, 3H), 6.86 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.6, 8.0 Hz, 1H).

(3) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -2-일)-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복사미드 (325-3)

실시예 73과 동일한 방법에 의해 화합물 94-1 및 화합물 325-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.61-1.67 (m, 1H), 1.92 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.42 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.23-7.40 (m, 3H), 7.55 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.94-8.03 (m, 1H)

MS[M+Na]⁺=441

(4) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(5- 플루오로 -6- 하이드록시피리딘 -2-일)-2-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복사미드 (325)

화합물 325-3(70 mg)과 피리딘 하이드로클로라이드(367 mg)의 혼합물을 115℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌렸다. 이어서, 반응 용액에 물을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증류시켜 제거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 (19:1 내지 0:1), 후속으로는 에틸 아세테이트:메탄올 (9:1))로 정제시켰다. 이에 수득된 정제 생성물을 분취용 실리카겔 TLC (에틸 아세테이트:메탄올 = 19:1)을 통해 추가로 재정제시켜, 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.60-1.67 (m, 1H), 1.89 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 4.46 (dd, J=21.6, 9.6 Hz, 2H), 6.89-7.01 (m, 2H), 7.12-7.32 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 10.6 (brs, 1H)

MS[M+Na]⁺=427

실시예 326

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3- 플루오로페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드의 합성(326)

[화학식 101]

(1) 2,6-디메틸피리미딘-4-올(326-1)

나트륨(3.6 g)을 에탄올(92 ml)에 2 시간에 걸쳐 조금씩 추가하면서, 동시에 이 용액을 실온에서 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액에 에틸 아세토아세테이트(10 ml) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드(7.42 g)을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 혼합물을 100℃에서 9 시간 동안 교반하고, 반응 용액의 온도을 실온으로 되돌렸다. 이 반응 용액에 농축된 염산을 첨가함으로써, pH값을 약 5로 조절하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(25.6 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 6.17 (s, 1H)

(2) 5-요오드-2,6-디메틸피리미딘-4-올(326-2)

상기 미정제 화합물 326-1(25.6 g)을 1.25 N 수산화나트륨 수용액(140 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 요오드(19.9 g)를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 되돌리고, 반응 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물(14.5 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.49 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 12.8 (brs, 1H)

(3) 5-요오드-3-( 메톡시메틸 )-2,6-디메틸피리미딘-4(3H)-온(326-3)

N,N-디이소프로필에틸아민(13.1 ml)을 화합물 326-2(14.5 g)의 디클로로메탄(100 ml) 용액에 첨가하였다. 이 반응 용액을 -40℃에서 교반하면서, 여기에 클로로메틸 메틸 에테르(4.85 ml)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 19:1 내지 0:1)로 정제시켜, 표제 화합물(10.6 g) 및 5-요오드-4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸피리미딘(2.55 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.54 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.52 (s, 2H)

(4) 5-( 벤질옥시 )-3-( 메톡시메틸 )-2,6-디메틸피리미딘-4(3H)-온(326-4)

화합물 326-3(4.78 g)을 톨루엔(130 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산세슘(10.6 g), 1,10-페난트롤린(4.41 g) 및 요오드화구리(3.1 g)를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 이 반응 혼합물에 벤질 알코올(5.28 ml)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 110℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 19:1 내지 1:2)로 정제시켜, 표제 화합물(1.42 g)을 수득하였다.

MS[M+H]⁺=275.

(5) 5- 하이드록시 -3-( 메톡시메틸 )-2,6-디메틸피리미딘-4(3H)-온(326-5)

화합물 326-4(1.42 g)을 에틸 아세테이트(30 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 팔라듐-탄소(700 mg)를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 수소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜, 미정제 상태의 표제 화합물(954 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.27 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.07 (brs, 1H).

(6) [(1R,2S)-2-(3- 플루오로페닐 )-2-({[1-( 메톡시메틸 )-2,4-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 옥시 } 메틸 ) 사이클로프로필 ] 메틸 아세테이트(326-6)

Prep 49(1.36 g)의 THF 용액(5 ml)을 화합물 326-5(954 mg)의 THF 용액(15 ml)에 첨가하였다. 그런 후에는, 상기 혼합물에 트리페닐포스핀(1.63 g)을 첨가하여 얻은 혼합물을 얼음 위에서 냉각시키면서, 여기에 디이소프로필 아조디카복실레이트(1.9 M, 3.27 ml)를 적가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 전술된 바와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9:1 내지 0:1)로 정제시켜, 표제 화합물(1.0 g)을 수득하였다.

MS[M+Na]⁺=427.

(7) 5-{[(1R,2S)-2-(3- 플루오로페닐 )-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ] 메톡시 }-3-(메 톡시메 틸)-2,6-디메틸피리미딘-4(3H)-온(326-7)

2 N 수산화나트륨 수용액(1.36 ml)을 화합물 326-6(1.0 g)의 에탄올 용액(10 ml)에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 이 혼합물에 클로로포름을 첨가하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 2:1 내지 0:1)로 정제시켜, 표제 화합물(895 mg)을 수득하였다.

MS[M+Na]⁺=385.

(8) (1R,2S)-2-(3- 플루오로페닐 )-2-({[1-( 메톡시메틸 )-2,4-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 옥시 } 메틸 ) 사이클로프로판카브알데하이드 (326-8)

화합물 326-7(895 mg)의 디클로로메탄 용액(15 ml)을 얼음 위에서 냉각시키면서, 여기에 데스-마틴(Dess-Martin) 시제를 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이 반응 혼합물을 얼음 위에서 냉각시키면서 여기에 중탄산나트륨 수용액-아황산나트륨 수용액으로 된 혼합 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 이 상태로 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1 내지 0 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(779.5 mg)을 수득하였다.

MS[M+H]⁺=361.

(9) (1R,2S)-2-(3- 플루오로페닐 )-2-({[1-( 메톡시메틸 )-2,4-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 옥시 } 메틸 ) 사이클로프로판카복실산 (326-9)

2-메틸 2-부텐(1.14 ml), 인산이수소나트륨(389 mg) 및 아염소산나트륨(305 mg)을 화합물 326-8(779 mg)의 아세톤-물 혼합 용매(8 ml-2 ml)에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 후에는, 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름을 상기 반응 용액에 첨가하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 추출액에 소량의 1 N 염산을 첨가하고, 이 반응 용액에 클로로포름을 추가로 첨가하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜, 표제 카복실산(814 mg)의 미정제 생성물을 수득하였다.

MS[M+H]⁺=377.

(10) (1R,2S)-2-(3- 플루오로페닐 )-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-2-({[1-( 메톡시메틸 )-2,4-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일] 옥시 } 메틸 ) 사이클로프로판카복사미드 (326-10)

2-아미노-5-플루오로피리딘(17.9 mg), HATU(60.7 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(27.7 μl)을 화합물 326-9 (50 mg)의 디클로로메탄(1.3 ml)-DMF(2.6 ml) 혼합 용액에 첨가하였다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, LC-MS를 통해 반응을 검사하였다. 2-아미노-5-플루오로피리딘을 2 당량(30 mg)의 양으로 더 첨가한 후, 수득된 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 이에 수득된 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하여 액체 분리법과 추출법을 수행하였다. 이렇게 수득된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 내지 1 : 2)로 정제시켜, 표제 화합물(41 mg)을 수득하였다.

MS[M+Na]⁺=493.

(11) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리미딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(3-플 루오로페 닐)-N-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복사미드 (326)

화합물 330-10(150 mg)의 에탄올(3 ml)-농축형 염산(1 ml) 혼합 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이 반응 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액을 적가하였다. 침전된 결정을 여과시키고, 물로 세정한 후, t-부틸 메틸 에테르-헵탄(1 : 1) 용액으로 세정하였다. 여과법을 통해 수거한 결정을 감압하에 건조시켜, 표제 화합물(62 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.33 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.52 (t, J=4.4 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.62 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.52-7.72 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.31 (d, J=3.2 Hz, 1H), 11.1 (s, 1H), 12.2 (brs, 1H).

MS[M+Na]⁺=449.

실시예 327

(1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(6- 플루오로 -5- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 페닐사이클로프로판카복사미드의 합성(327)

[화학식 102]

(1) 3- 브로모 -6- 플루오로 -5- 메톡시피리딘(327-1)의 합성

테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1.0 M THF 용액: 3.9 ml)를 5-브로모-3-메톡시-2-니트로피리딘(CAS No. 152684-26-9)(450 mg)의 DMF(5 ml) 용액에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 70℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 2 : 1)로 정제시켜, 표제 화합물(258 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.91 (s, 3H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J=2.4 Hz, 1H).

(2) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일) 옥시 ] 메틸 }-N-(6- 플루오로 -5- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 페닐사이클로프로판카복사미드의 합성(327)

카복사미드 73-1(50 mg), 화합물 327-1(48 mg), 센트포스(29 mg), 삼인산칼륨(71 mg) 및 Pd₂DBA₃(15 mg)의 1,4-디옥산(3 ml) 용액을 100℃까지 가열하고, 15 시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 to n-헵탄 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2)으로 정제시켜, 표제 화합물(5.9 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.65 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.91 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.54 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.93 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H).

MS[M+Na]⁺=423

시험예

1. 오렉신 수용체-결합 능력 측정

96-웰 Wheat Germ Agglutinin 플래쉬 플레이트(PerkinElmer)를 사용하여 분석하였다. 단일 분석 웰의 체적을 100 μl로 하고, 반응 용액을 다음과 같이 조성하였다:

25 mM HEPES (pH 7.5), 1 mM CaCl₂, 4.5 mM MgCl₂, 0.5% BSA(소 혈청 알부민), 0.1% 아지드화나트륨, 0.05% Tween-20, 및 0.2% DMSO.

OX2 또는 OX1을 발현하는 재조합 CHO 세포로부터 세포막을 마련하였다. 세포막의 사용량은 5 μg 단백질/분석으로 하였다. 다양한 농도의 시험 화합물, 및 추적자로서의 0.2 nM [¹²⁵I]-OX-A를 상기 세포막에 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 반응하도록 내버려 두었다. 반응이 완료된 후, 반응 용액 전체를 버리고, 웰은 200 μl의 워시(wash) 버퍼(25 mM HEPES (pH 7.5), 1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, 0.5% BSA, 0.1% 아지드화나트륨, 0.05% Tween-20, 및 525 mM 염화나트륨)로 한 번 세정하였다. 끝으로, 섬광 계수기(scintillation counter)(TopCount, PerkinElmer)를 이용하여 각 웰의 방사성을 측정하였다. 이렇게 얻은 결과를 아래의 표에 IC50 값(nM)으로 나타내었다.

[표 73-1]

[표 73-2]

[표 73-3]

2. 길항작용 측정(PLAP 분석)

천연 펩타이드 효능제인 오렉신-A(OX-A)에 의해 OX2 및 OX1의 활성화를 막는 본 발명의 화합물의 길항 기능을 세포-기반 리포터 분석법을 이용하여 측정하였다. 발현 벡터로서 pBabeCLIH을 가진, 유전학적 재조합 인간 OX2(등록 번호(accession No.) NM_001526.3)을 발현하는 HEK-293 세포주 또는 유전학적 재조합 인간 OX1(등록 번호 NM_001525.2)을 사용하였다. 이들 세포를, Dulbecco의 개질형 Eagle 배지(Sigma Cat No. D6046: 10% v/v 열-불활성화 소 태아 혈청이 함유됨)에서, 비코팅된 96웰 플레이트에 10,000 세포/웰의 밀도로 막을 입혔다(plate). 세포를 37℃에서 밤새 배양함으로써, 세포가 플레이트에 부착되도록 하였다. 다음 날, Dulbecco의 개질형 Eagle 배지(Sigma Cat No. A8806: 0.1% w/v 소 혈청 알부민이 함유됨)에 용해된 본 발명의 화합물을 사용하여 인큐베이션하고, 세포 플레이트에 첨가하여 최종 농도 0.1% 디메틸 설폭사이드에 이르도록 하였다.

이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 후에는, 인간 OX-A 및 포스콜린(forskolin)은 전술된 바와 동일한, 소 혈청 알부민-함유 배지에 용해시키고, 이 배지를 세포에 첨가하여 최종 농도를 300 nM 포스콜린으로 만들었다. 이어서, 세포를 37℃에서 대략 18 내지 24시간 동안 배양하였다. 배양 동안, 오렉신 수용체의 활성화 및 이에 따른 세포간 칼슘 농도의 용량-의존성 증가의 결과로, 리포터 효소, 태반 알칼리 인산 분해효소(PLAP)가 CRE x4 + VIP 프로모터의 제어 하에 pBabeCLcre4vPdNN 벡터에서 발현되어, 배지 상청액 내로 분비되었다. 다음 날, 5 μl의 배지 상청액을 20 μl의 검출용 버퍼(물에 용해된 1.34 g/L 중탄산나트륨, 1.27 g/L 탄산나트륨 및 0.2 g/L 황산마그네슘 칠수화물을 함유함) 및 25 μl의 Lumi-Phos530 시제(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)와 혼합한 후, 수득된 혼합물을 광 차단된 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고 나서, 발광 측정(ARVO 판독기, PerkinElmer)을 수행함으로써, 리포터 효소 활성을 검출하였다. 각 수용체에 대한 인간 OX-A의 Kd 값을 0 내지 300 nM의 적정법을 통해 측정하였다. 이어서, 1 nM 인간 OX-A의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값을, Cheng-Prusoff 공식을 이용하여, Ki 값(nM)으로 전환시켰다. 이렇게 구한 Ki 값(nM)을 아래의 표에 나타내었다.

[표 74]

3. 수면 실험

본 화합물이 수면 시간에 미치는 영향을 측정하기 위한 한 방법으로, 마우스의 뇌파도(EEG) 및 근전도(EMG)를 측정하였다(C57BL/6NCrlCrLj).

뇌파와 근육 신호를 측정하기 위해, 각 마우스에 EEG 및 EMG 전극을 매입시키고, 이들 마우스를 자유롭게 이동가능하고 익숙해질 수 있는 상태로 개별적 기록용 우리(cage)에 1 주일 또는 더 오랫동안 가두었다. 그 후, EEG 및 EMG 증폭 신호를 디지털방식으로 기록하였다.

마우스에 매개체 또는 매개체 내의 시험 화합물을 경구 투여하고, 3 시간 동안 마우스의 수면-각성 거동을 기록하였다.

수면 분석을 위해, Kissei Comtec Co., Ltd의 자동 분석 소프트웨어를 이용하여 EEG 주파수 및 EMG 활성 신호를 상세히 분석하고, 수면-각성 상태를 결정하였다. 그런 후에는, 3 시간 동안 관찰된 수면 시간의 누적값을 계산하였다.

수면 시간을 증가시키는 화합물의 효과는, 매개체-투여일에서의 수면 시간과 그 다음 약물-투여일에서의 수면 시간 사이의 차이로 평가하였다. 이렇게 구한 결과를 아래의 표에 나타내었다.

[표 75]

또한, 상기 화합물들 중에서, 실시예 1, 51, 82, 95, 129 및 240의 화합물을 0.3, 1, 3, 10, 30, 또는 100 mg/kg의 용량으로 마우스에 경구투여하였으며, 각 화합물의 수면 시간 연장을 측정하였다(첨부된 그래프 참조). 투여 후 3 시간 동안 마우스의 누적 수면 시간으로부터 최소 유효량(MED; mg/kg)을 구하였다. 그 결과, 실시예 1, 51, 82, 95, 129 및 240의 화합물에 대해 각각 30, 3, 1-3, ≤1, 1-3 및 10 mg/kg으로 나타났다.

위에 상술된 바와 같이, 본 발명의 사이클로프로판 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물은 오렉신 수용체 길항작용을 가지며, 수면 시간 증가를 촉진하므로, 오렉신 수용체 길항작용을 통해 불면증과 같은 수면 장애를 치료하는데 유용한 잠재성을 가진다.

Claims

하기 화학식(IV)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

(화학식에서,
Q는 -CH- 또는 질소 원자를 나타내고,
R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6알킬기, 하이드록시- C₁ _-6알킬기 또는 C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기를 나타내고,
R_1c는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타내고,
R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기, 할로-C₁ _-6알킬기 또는 시아노기를 나타내고,
R_3a, R_3b, R_3c 및 R_3d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기, 할로-C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기, 시아노기 또는 시아노-C₁ _-6알킬기를 나타냄).
하기 화학식(A)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

(화학식에서,
Q는 -CH- 또는 질소 원자를 나타내되,
Q가 -CH-를 나타내는 경우에
R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6알킬기 또는 C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기를 나타내고,
R_1c는 수소 원자를 나타내고,
R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 할로-C₁ _-6알킬기를 나타내고,
R_3a 및 R_3c는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, 할로- C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기, 시아노기 또는 시아노-C₁ _-6알킬기를 나타내고,
R_3b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 C_1-6알콕시-C₁ _-6알킬기를 나타내고,
R_3d는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내거나; 또는
Q가 질소 원자를 나타내는 경우에
R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6알킬기, 하이드록시-C₁ _-6알킬기 또는 C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기를 나타내고,
R_1c는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타내고,
R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 할로-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,
R_3a는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 또는 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,
R_3b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기 또는 할로-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,
R_3c는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기, C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6알킬기 또는 시아노기를 나타내고,
R_3d는 수소 원자를 나타냄).
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식(B)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

(화학식에서
R_1a 및 R_1b는 각각 독립적으로 C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6알킬기, 또는 C₁ _-6알콕시-C₁ _-6알킬기를 나타내고,
R_1c는 수소 원자를 나타내고,
R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 할로-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,
R_3a 및 R_3c는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, 할로-C_1-6 알킬기, C₁ _-6알콕시기, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6 알킬기, 시아노기 또는 시아노-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,
R_3b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 또는 C_1-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,
R_3d는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타냄).
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식(C)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

(화학식에서,
R_1a는 C₁ _-6알킬기 또는 하이드록시-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,
R_1b는 C₁ _-6 알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기, 하이드록시-C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,
R_1c는 수소 원자 또는 하이드록실기를 나타내고,
R_2a, R_2b, R_2c 및 R_2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C₁ _-6알킬기, C₁ _-6알콕시기 또는 할로-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,
R_3a는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 및 C₁ _-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내고,
R_3b는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 할로-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,
R_3c는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기, 할로-C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기 또는 C_1-6 알콕시-C₁ _-6 알킬기를 나타내고,
R_3d는 수소 원자를 나타냄).
제4항에 있어서, 화학식에서 R_1a는 메틸기를 나타내고, R_1b는 메틸기, 에틸기, 하이드록시메틸기, 메톡시메틸기 또는 메톡시에틸기를 나타내고, R_1c는 수소 원자를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
하기 화합물 중에서 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
1) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
2) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
3) (1R,2S)-N-[3-(디메틸아미노)페닐]-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
4) (1R,2S)-N-(3-클로로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
5) (1R,2S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
6) (1R,2S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
7) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(3-메톡시페닐)-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
8) (1R,2S)-N-[3-(시아노메틸)페닐]-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
9) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사미드,
10) (1R,2S)-N-(5-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
11) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
12) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-[5-플루오로-4-(메톡시메틸)피리딘-2-일]-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
13) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
14) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
15) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
16) (1R,2S)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
17) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
18) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
19) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-페닐사이클로프로판카복사미드,
20) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
21) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
22) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
23) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
24) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
25) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시메틸피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
26) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
27) (1R,2S)-2-(3-시아노페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
28) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
29) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
30) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
31) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
32) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
33) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
34) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
35) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
36) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
37) (1R,2S)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
38) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
39) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
40) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{[(4-(메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
41) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-{[(4-(메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
42) (1R,2S)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{[(4-(메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
43) (1R,2S)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
44) (1R,2S)-N-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
45) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
46) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
47) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
48) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
49) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
50) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
51) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
52) (1R,2S)-N,2-비스(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
53) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
54) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카복사미드,
55) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카복사미드,
56) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로판카복사미드,
57) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시메틸]사이클로프로판카복사미드,
58) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
59) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
60) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
61) (1R,2S)-N,2-비스(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
62) (1R,2S)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
63) (1R,2S)-N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
64) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
65) (1R,2S)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
66) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]사이클로프로판카복사미드,
67) (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
68) (1R,2S)-N,2-비스(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
69) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
70) (1R,2S)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
71) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
72) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
73) (1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
74) (1R,2S)-N,2-비스(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
75) (1R,2S)-N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
76) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
77) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
78) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
79) (1R,2S)-2-(3-클로로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
80) (1R,2S)-2-(3-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
81) (1R,2S)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
82) (1R,2S)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(4-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
83) (1R,2S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
84) (1R,2S)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시메틸]사이클로프로판카복사미드,
85) (1R,2S)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
86) (1R,2S)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시메틸]-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
87) (1R,2S)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
88) (1R,2S)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
89) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
90) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
91) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
92) (1R,2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
93) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
94) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
95) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
96) (1R,2S)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
97) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
98) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
99) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)사이클로프로판카복사미드,
100) (1R,2S)-2-(4-브로모페닐)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
101) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
102) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(3-요오드페닐)사이클로프로판카복사미드,
103) (1R,2S)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{[(4-하이드록시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
104) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
105) (1R,2S)-2-{[(4-플루오로메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,117(
106) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
107) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
108) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-{[(2-하이드록시메틸-4-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}사이클로프로판카복사미드,
109) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-[5-플루오로-2-하이드록시페닐]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
110) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
111) (1R,2S)-N-(2-시아노피리딘-4-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
112) (1R,2S)-2-[N-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)메틸아미노메틸]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드,
113) (1R,2S)-N-(5-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-2-[N-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)메틸아미노메틸] -2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드,
114) (1R,2S)-N-(3,4-플루오로피리딘-2-일)-2-[N-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)메틸아미노메틸]-2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드,
115) (1R,2S)-2-(3-플루오로페닐) -N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[N-(2-메틸-4-트리플루오로메틸피리미딘-5-일)메틸아미노메틸] 사이클로프로판카복사미드,
116) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(6-플루오로-5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드.
117) (1R,2S)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
118) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
119) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
120) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드,
121) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-메톡시피리딘-3-일) 사이클로프로판카복사미드,
122) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드,
123) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(4-플루오로페닐)-N-(5-메톡시피리딘-3-일) 사이클로프로판카복사미드,
124) (1R,2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-2-{[(4-메톡시메틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸} 사이클로프로판카복사미드,
125) (1R,2R)-2-[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)에틸]-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
126) (1R,2S)-2-[N-(2,4-디메틸피리미딘-5-일)메틸아미노메틸]-N-(4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐) 사이클로프로판카복사미드,
127) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
128) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(4-플루오로페닐)-2-페닐사이클로프로판카복사미드, 및
129) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드.
하기 화합물 중에서 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
1) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
11) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-페닐사이클로프로판카복사미드,
14) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드,
21) (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드,
31) (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드, 및
89) (1R,2S)-2-{[(4-에틸-2-메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드.
하기 화학식으로 표시되는 (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로판카복사미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

.
하기 화학식으로 표시되는 (1R,2S)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-2-(3-플루오로페닐)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

.
하기 화학식으로 표시되는 (1R,2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-{[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시]메틸}-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애 치료를 위한 것인 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 수면 장애는 불면증인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 대상에 투여하는 조작을 포함하는, 오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애 치료 방법.
제14항에 있어서, 상기 수면 장애는 불면증인 방법.
약제학적 조성물의 유효 성분으로서 사용되는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
제16항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애 치료용인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
제17항에 있어서, 상기 수면 장애는 불면증인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
오렉신 수용체 길항작용이 효과적인 수면 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조에서, 제1항 내제 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
제19항에 있어서, 상기 수면 장애는 불면증인, 용도.