JPWO2012039371A1 - シクロプロパン化合物 - Google Patents

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Abstract

式（Ａ）：［式中、Ｑは-ＣＨ-又は窒素原子であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基などであり、Ｒ１ｃは水素原子などであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子などであり、Ｒ３a、Ｒ３b及びＲ３ｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子などであり、Ｒ３ｄは、水素原子などである。]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、オレキシン受容体拮抗作用を有し、オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害、例えば不眠症の治療剤として利用可能性を有している。

Description

本発明は、オレキシン受容体拮抗作用を有する、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩及びその医薬用途に関するものである。本発明はまた、前記化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
脳視床下部に局在するニューロンで発現している２種の脳内神経ペプチド、オレキシン−Ａ（ＯＸ−Ａ，３３個のアミノ酸ペプチド）及びオレキシン−Ｂ（ＯＸ−Ｂ，２８個のアミノ酸ペプチド）は、主として脳内に存在するＧタンパク質共役型受容体、即ちオレキシン受容体（特許文献１−４）の内在性リガンドとして発見された（特許文献５、非特許文献１）。オレキシン受容体には、２種のサブタイプ、１型サブタイプであるＯＸ１受容体（ＯＸ１）及び２型サブタイプであるＯＸ２受容体（ＯＸ２）が存在することが知られている。ＯＸ１はＯＸ−ＢよりＯＸ−Ａに選択的に結合し、ＯＸ２はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシンは、ラットの食物消費を刺激することが見出されており、摂食行動を調節する中枢フィードバック機構における、これらペプチドのメディエーターとしての生理学的役割が示唆されている（非特許文献１）。一方、また、オレキシンが睡眠覚醒状態を調節することが観察され、したがって、オレキシンは不眠症や他の睡眠障害と同様にナルコレプシーのための新たな治療法につながると考えられている（非特許文献２）。更に、麻薬依存症及びニコチン依存症に関連している神経可塑性における腹側被蓋領域でのオレキシンシグナルが生体内で重要な役割を果たしていることが示唆されている（非特許文献３；非特許文献４）。また、ラットを用いた実験においてＯＸ２を選択的に阻害するとエタノール依存症を軽減することが報告されている（非特許文献５）。更に、ラットにおいて鬱病と不安症に関係のある副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）がオレキシン誘発性行動に関与しており、オレキシンはストレス反応において重要な役割を果たしている可能性があることが報告されている（非特許文献６）。
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、鬱病；抑鬱；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調障害；気分障害；性機能障害；心理性的障害；性障害；精神分裂病；躁鬱病；譫妄；痴呆；ハンチントン病、トウレット症候群などの重篤な精神発達障害およびジスキネジア（運動機能異常）；摂食障害；睡眠障害；心臓血管障害；糖尿病；食欲／味覚障害；悪心／嘔吐；喘息；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；下垂体疾患；視床下部性腺機能低下；カルマン症候群（嗅覚脱失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下；視床下部性甲状機能低下；視床下部・副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏という形の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；過敏腸管症候群、偏頭痛、狭心症などの内臓痛に関連した状態；膀胱尿失禁、たとえば切迫尿失禁；麻薬耐性または麻薬離脱症状（禁断症状）；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；錯眠；および脱抑制・痴呆・パーキンソン病・筋萎縮複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；ニコチン依存症；アルコール依存症；前立腺肥大症；淡蒼球・橋・黒質変性癲癇；発作障害ならびに一般のオレキシン系機能障害に関連する疾患などの病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
オレキシン受容体アンタゴニストとして機能する化合物である（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（ＡＣＴ−０７８５７３；ａｌｍｏｒｅｘａｎｔ）が不眠症治療薬として臨床開発されていた（特許文献６）。この化合物は、ラットにおいて、覚醒機能と自発運動量の低下で特徴付けられる覚醒低下を示し、また、レム睡眠時間およびノンレム睡眠時間の両者を用量依存的に上昇させることが示されており、更には、健常人に対する投与において用量依存的な入眠潜時の短縮効果、睡眠効率の改善効果、総睡眠時間の延長効果が示されている（非特許文献７）。さらに、この化合物を不眠症患者に投与し、睡眠効率の改善、入眠潜時の短縮、レム睡眠およびレム睡眠比率の増加を報告した文献も存在する（非特許文献８）。この化合物は、モデルラットの記憶機能を向上させ（特許文献７）、心的外傷後のストレス障害に有効である（特許文献８）も示されている。
また、ＯＸ１及びＯＸ２に対するデュアルなオレキシン拮抗作用を有する５−クロロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール（ＭＫ−４３０５；ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ，特許文献９）およびＭＫ−６０９６も不眠症治療薬として臨床開発されている。
国際公開第１９９６／３４８７７号パンフレット 特開平１０−３２７８８８号公報 特開平１０−３２７８８９号公報 特開平１１−１７８５８８号公報 特開平１０−２２９８８７号公報 国際公開第２００５／１１８５４８号パンフレット 国際公開第２００７／１０５１７７号パンフレット 国際公開第２００９／０４７７２３号パンフレット 国際公開第２００８／０６９９９７号パンフレット
Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５ Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１ Ｓ．Ｌ．Ｂｏｒｇｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ，２００６，４９，５８９−６０１ Ｃ．Ｊ．Ｗｉｎｒｏｗ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，５８，１８５−１９４ Ｊ．Ｒ．Ｓｈｏｂｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０１１) ２１５：１９１-２０３ Ｔ．Ｉｄａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０００，２７０，３１８−３２３ Ｆ．Ｊｅｎｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，１３，１５０−１５５ Ｇ．Ｄｏｒｆｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２０，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ３，２００７，Ｓ２５２−Ｓ２５３
本発明の課題は、オレキシン受容体拮抗作用を有する、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩、及びそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
本発明は、以下の［１］から［２５］に関する。
［１］
式（Ｉ）：
Figure 2012039371
 ［式中、
Ａ１はそれぞれ置換基群αから選択される置換基を有していてもよいピリミジニル基又はＮ−オキシドピリミジニル基であり、
Ａ２及びＡ３は独立して置換基群αから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいグループ１から選択されるアリール基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有してもよいグループ３から選択される複素環基であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基群βから選択される１ないし３の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基群βから選択される１ないし３の置換基を有してもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、
Ｘは、酸素原子、Ｃ１−６アルキレン基、式−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）であり、
Ｌは、結合又は式−ＣＯＮＨ−である。
置換基群α：シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は独立して水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいグループ１から選択されるアリール基及び置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいグループ２から選択されるヘテロアリール基。
置換基群β：シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ１−６アルコキシ基。
グループ１：フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、アントリル基及びフェナントリル基。
グループ２：フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基及びイソキノリル基。
グループ３：フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、２−ピリドニル基、４−ピリドニル基、ピリダジドニル基、ピリミジドニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジル基、キノキサリル基、シンノリル基、キナゾリル基、フタラジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピリドピリミジニル基、オキソジヒドロピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、チエノフリル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、１，３−ジオキサインダニル基、１，４−ジオキサテトラリニル基及びジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル基。
］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］
式（ＩＩ）：
Figure 2012039371
 ［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＬは請求項１に記載の定義と同義である。］
で示される前記［１］記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３］
式（ＩＩＩ）：
Figure 2012039371
 ［式中、
Ａ１はそれぞれＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されているピリミジニル基又はＮ−オキシドピリミジニル基であり、
Ａ２はＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄで置換されている、グループ１から選択されるアリール基、又はグループ２から選択されるヘテロアリール基であり、
Ａ３はそれぞれＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄで置換されている、グループ１から選択されるアリール基又はグループ３から選択される複素環基であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ独立して水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、シアノ基又はシアノＣ１−６アルキル基であり、
Ｘ、Ｌ、グループ１、グループ２及びグループ３は前記［１］と同義である。
］で示される前記［１］又は［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４］
Ｌが式−ＣＯＮＨ−である、前記［３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］
Ｘが酸素原子である、前記［４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］
式（ＩＶ）：
Figure 2012039371
 ［式中、
Ｑは-ＣＨ-又は窒素原子であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１ｃは水素原子又は水酸基であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基又はシアノ基であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、シアノ基又はシアノＣ１−６アルキル基である。］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７］
式（Ａ）：
Figure 2012039371
 ［式中、
Ｑは-ＣＨ-又は窒素原子であり、
Ｑが、-ＣＨ-のとき、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１ｃは水素原子であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３a及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、シアノ基又はシアノＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３ｄは、水素原子又はフッ素原子であり、
あるいは、Ｑが、窒素原子のとき、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１ｃは水素原子又は水酸基であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３cは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３ｄは、水素原子である。]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８］
式（Ｂ）：
Figure 2012039371
 ［式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１ｃは水素原子であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３a及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、シアノ基又はシアノＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３ｄは、水素原子又はフッ素原子である。］
で示される前記［７］記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［９］
式（Ｃ）：
Figure 2012039371
 ［式中、
Ｒ１ａはＣ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１ｃは水素原子又は水酸基であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される置換基であり、
Ｒ３bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３cは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３ｄは、水素原子である。］
で示される前記［７］記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１０］
Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂがメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基又はメトキシエチル基であり、Ｒ１ｃが水素原子である、前記［９］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１１］
以下の化合物から選ばれる、化合物又はその薬学的に許容される塩：
１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１）
２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６）
３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９）
４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４）
５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例２６）
６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２）
７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３６）
８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［３−（シアノメチル）フェニル］−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３９）
９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド、（実施例４３）
１０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例４５）
１１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例５１）
１２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例７１）
１３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例７３）
１４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８２）
１５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８４）
１６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８５）
１７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシメチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８６）
１８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９２）
１９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例９３）
２０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９４）
２１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９５）
２２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９６）
２３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１００）
２４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１０４）
２５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシメチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１０９）
２６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１１１）
２７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１１７）
２８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１１９）
２９） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１２０）
３０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１２１）
３１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１２９）
３２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３０）
３３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３１）
３４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３２）
３５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３３）
３６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３４）
３７） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３５）
３８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３７）
３９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３８）
４０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−（メトキシメチル）−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３９）
４１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（４−（メトキシメチル）−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１４０）
４２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−（メトキシメチル）−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１４１）
４３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１４５）
４４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１４９）
４５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１５０）
４６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６４）
４７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６５）
４８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６６）
４９） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６７）
５０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６８）
５１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６９）
５２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１７０）
５３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１７３）
５４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１８６）
５５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１８９）
５６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９０）
５７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシメチル］シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９１）
５８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９２）
５９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９３）
６０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９４）
６１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９５）
６２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９６）
６３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９７）
６４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９８）
６５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９９）
６６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０１）
６７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０２）
６８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０３）
６９） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０４）
７０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０５）
７１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０７）
７２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１１）
７３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１２）
７４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１４）
７５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１６）
７６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１８）
７７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１９）
７８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２２１）
７９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２２５）
８０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２２６）
８１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２２９）
８２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３１）
８３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３２）
８４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３３）
８５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３４）
８６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３５）
８７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３６）
８８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３９）
８９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４０）
９０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４１）
９１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４２）
９２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４３）
９３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４４）
９４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４５）
９５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４６）
９６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４７）
９７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４８）
９８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２５６）
９９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２６６）
１００） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２７３）
１０１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロメチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２８２）
１０２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２８３）
１０３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２８６）
１０４）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３１６）
１０５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２０）
１０６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２１）
１０７）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２２）
１０８）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（２−ヒドロキシメチル−４−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２３）
１０９）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２４）
１１０）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２６）
１１１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例４１）
１１２）（１Ｒ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２９３）
１１３）（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２９５）
１１４）（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２９６）
１１５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）アミノメチル］シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３０２）
１１６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２７）
１１７） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３３）
１１８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例５３）
１１９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例６１）
１２０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８８）
１２１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８９）
１２２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９１）
１２３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１１２）、
１２４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２００）
１２５）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例２９２）
１２６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２９４）
１２７）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３１７）
１２８）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３１８）および
１２９）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド。（実施例３２１）
［１２］
以下の化合物から選ばれる、化合物又はその薬学的に許容される塩：
１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１）
１１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例５１）
１４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８２）
２１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９５）
３１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１２９）および
８９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド。（実施例２４０）
［１３］
下記式
Figure 2012039371
 で示される（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（ ２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ]メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例８２）又はその薬学的に許容される塩。
［１４］
下記式
Figure 2012039371
 で示される（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例９５）又はその薬学的に許容される塩。
［１５］
下記式
Figure 2012039371
 で示される（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例１２９）又はその薬学的に許容される塩。
［１６］
前記［１］乃至［１５］の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［１７］
オレキシン拮抗作用が有効な睡眠障害の治療のための、前記［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］
上記の睡眠障害が不眠症である、前記［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］
前記［１］乃至［１５］の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を必要とする対象に投与することを含む、オレキシン拮抗作用が有効な睡眠障害の治療方法。
［２０］
上記の睡眠障害が不眠症である、前記［１９］に記載の治療方法。
［２１］
医薬組成物の活性成分としての使用のための、前記［１］乃至［１５］の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２２］
医薬組成物がオレキシン拮抗作用が有効な睡眠障害の治療のためである、前記［２１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２３］
オレキシン拮抗作用が有効な睡眠障害が不眠症である、前記［２２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２４］
オレキシン拮抗作用が有効な睡眠障害の治療のための医薬組成物の製造のための、前記［１］乃至［１５］の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
［２５］
上記の睡眠障害が不眠症である、前記［２４］に記載の使用。
本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩は、オレキシン受容体拮抗作用を有している。したがって、オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害、例えば不眠症の治療剤としての利用可能性を有している。
図１は、本発明の実施例１、５１、８２、９５、１２９および２４０について、マウスを用いた経口投与での睡眠時間延長効果を測定した結果を示す。
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においてはそれらに限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。
本発明には、式（Ｉ）の化合物の同位体標識された化合物も含まれる、これは１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、式（Ｉ）の化合物と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、硫黄、ヨウ素および塩素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等が含まれる。
前述の同位元素および／または他の同位元素を含む本発明の化合物とその薬学的に許容できる誘導体（例えば、塩）は本願明細書の特許請求の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物、は医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用である。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加又は必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の図式および／または実施例に開示された手順を行うことによって、一様に調製することができる。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数が１乃至６個のアルキレン基を示し、好ましい基としては、例えばメチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｎ−ペンチレン基、イソペンチレン基、ネオペンチレン基等の直鎖又は分枝状アルキレン基が挙げられ、より好ましくは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基が挙げられる。
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」の水素原子が１〜５個の前記「ハロゲン原子」で置換された基を意味し、具体的には例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、２−フルオロ−２−プロピル基、４−フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基等が挙げられ、好ましくは、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」の水素原子が１〜２個の水酸基で置換された基を意味し、具体的には例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−プロピル基、１，２−ジヒドロキシプロピル基、１，３−ジヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合した前記「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、具体的には例えばメトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、２−メトキシ−２−プロピル基、（１−プロピルオキシ）メチル基、（２−プロピルオキシ）メチル基、１−（１−プロピルオキシ）エチル基、２−（１−プロピルオキシ）エチル基、１−（２−プロピルオキシ）エチル基、２−（２−プロピルオキシ）エチル基、１−（１−プロピルオキシ）プロピル基、２−（１−プロピルオキシ）プロピル基、３−（１−プロピルオキシ）プロピル基、２−（１−プロピルオキシ）−２−プロピル基、１−（２−プロピルオキシ）プロピル基、２−（２−プロピルオキシ）プロピル基、３−（２−プロピルオキシ）プロピル基、２−（２−プロピルオキシ）−２−プロピル基等が挙げられ、好ましくはメトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、炭素数１乃至６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１乃至６のアルキル基において、１つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、グループ１から選択されるアリール基であり、グループ１は、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、アントリル基及びフェナントリル基からなり、好ましくはフェニル基又はナフチル基である。
「ヘテロアリール基」とは、グループ２から選択されるヘテロアリール基であり、グループ２は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基及びイソキノリル基からなり、好ましくはチエニル基又はピリジル基である。
「複素環基」とは、グループ３から選択されるアリール基であり、グループ３は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、２−ピリドニル基、４−ピリドニル基、ピリダジドニル基、ピリミジドニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジル基、キノキサリル基、シンノリル基、キナゾリル基、フタラジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピリドピリミジニル基、オキソジヒドロピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、チエノフリル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、１，３−ジオキサインダニル基、１，４−ジオキサテトラリニル基及びジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル基からなり、好ましくはチアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キノリル基又はイソキノリル基である。
「置換基群α」とは、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、式−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は独立して水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいグループ１から選択されるアリール基及び置換基群βから選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいグループ２から選択されるヘテロアリール基を意味する。好ましくは、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ジメチルアミノ基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル基又はシアノメチル基が挙げられる。
「置換基群β」とは、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ１−６アルコキシ基を意味する。
本発明の式（Ｉ）のシクロプロパン化合物は、薬学的に許容される塩でもよい。薬学的に許容される塩としては、具体的には、例えば無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩など）などが挙げられる。
本発明の実施態様は、式（ＩＶ）：
Figure 2012039371
 ［式中、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは前記［６］の定義と同義である。］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の実施態様は、式（Ａ）：
Figure 2012039371
 ［式中、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは前記［７］の定義と同義であり、また、Ｑが、-ＣＨ-のとき、及び窒素原子のときのＲ３a、Ｒ３b、Ｒ３c及びＲ３ｄは前記［７］のそれぞれの定義と同義である。]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の実施態様は、式（Ｂ）：
Figure 2012039371
 ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３c及びＲ３ｄは前記［８］の定義と同義である。］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の実施態様は、式（Ｃ）：
Figure 2012039371
 ［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３a、Ｒ３b、Ｒ３c及びＲ３ｄは前記［９］の定義と同義である。］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の実施態様は、
式（ＩＶ）において、Ｑは−ＣＨ−又は窒素原子であり、
Ｑが窒素原子の場合、アミドのＮＨに結合する位置はＱに対して2位，3位又は4位の何れでもよい、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
本発明の実施態様は、
式（Ｂ）において
Ｒ１ａはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基Ｃ１−６アルキル基であり、Ｒ１ｃは水素原子であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３a及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、シアノ基又はシアノアルキル基であり、
Ｒ３bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３ｄは、水素原子又はフッ素原子である、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
本発明の実施態様は、
式（Ｃ）において
Ｒ１ａはＣ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１ｃは水素原子又は水酸基であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基から選択される置換基であり、
Ｒ３bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３cは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３ｄは、水素原子である、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
本発明の式（Ｃ）において
Ｒ１ａはメチル基であり、Ｒ１ｂがメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基又はメトキシエチル基であり、Ｒ１ｃは水素原子である、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩が特に好ましい。
具体的には、本発明のシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩としては、以下の化合物から選ばれる、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１）
２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６）
３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９）
４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４）
５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例２６）
６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２）
７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３６）
８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［３−（シアノメチル）フェニル］−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３９）
９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド、（実施例４３）
１０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例４５）
１１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例５１）
１２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例７１）
１３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例７３）
１４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８２）
１５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８４）
１６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８５）
１７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシメチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８６）
１８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９２）
１９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例９３）
２０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９４）
２１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９５）
２２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９６）
２３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１００）
２４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１０４）
２５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシメチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１０９）
２６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１１１）
２７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１１７）
２８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１１９）
２９） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１２０）
３０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１２１）
３１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１２９）
３２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３０）
３３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３１）
３４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３２）
３５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３３）
３６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３４）
３７） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３５）
３８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３７）
３９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３８）
４０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−（メトキシメチル）−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１３９）
４１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（４−（メトキシメチル）−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１４０）
４２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−（メトキシメチル）−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１４１）
４３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１４５）
４４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１４９）
４５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１５０）
４６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６４）
４７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６５）
４８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６６）
４９） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６７）
５０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６８）
５１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１６９）
５２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１７０）
５３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１７３）
５４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１８６）
５５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１８９）
５６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９０）
５７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシメチル］シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９１）
５８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９２）
５９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９３）
６０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９４）
６１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９５）
６２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９６）
６３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９７）
６４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９８）
６５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１９９）
６６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０１）
６７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０２）
６８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０３）
６９） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０４）
７０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０５）
７１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２０７）
７２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１１）
７３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１２）
７４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１４）
７５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１６）
７６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１８）
７７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２１９）
７８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２２１）
７９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２２５）
８０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２２６）
８１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２２９）
８２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３１）
８３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３２）
８４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３３）
８５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３４）
８６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３５）
８７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３６）
８８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２３９）
８９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４０）
９０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４１）
９１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４２）
９２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４３）
９３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４４）
９４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４５）
９５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４６）
９６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４７）
９７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２４８）
９８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２５６）
９９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２６６）
１００） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２７３）
１０１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロメチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２８２）
１０２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２８３）
１０３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２８６）
１０４）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３１６）
１０５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２０）
１０６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２１）
１０７）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２２）
１０８）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（２−ヒドロキシメチル−４−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２３）
１０９）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２４）
１１０）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２６）
１１１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例４１）
１１２）（１Ｒ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２９３）
１１３）（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２９５）
１１４）（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２９６）
１１５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）アミノメチル］シクロプロパンカルボキサミド、（実施例３０２）
１１６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３２７）
１１７） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３３）
１１８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例５３）
１１９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例６１）
１２０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８８）
１２１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８９）
１２２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９１）
１２３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１１２）、
１２４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２００）
１２５）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例２９２）
１２６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例２９４）
１２７）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３１７）
１２８）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例３１８）および
１２９）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド。（実施例３２１）
より好ましくは、以下の化合物から選ばれる、シクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例１）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、（実施例５１）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例８２）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例９５）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（実施例１２９）および
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド。（実施例２４０）
更に好ましくは、下記式
Figure 2012039371
 で示される（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（ ２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ]メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例８２）又はその薬学的に許容される塩：
下記式
Figure 2012039371
 で示される（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例９５）又はその薬学的に許容される塩：
又は下記式
Figure 2012039371
 で示される（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例１２９）又はその薬学的に許容される塩である。
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物［以下、化合物（Ｉ）という、他式で表される化合物についても同様に表記する］又はその薬学的に許容される塩の製造法について説明する。
式（Ｉ）において、Ｌが式−ＣＯＮＨ−の場合は以下の方法によって製造することが出来る。
式（Ｉ−１）：
Figure 2012039371
 ［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記と同じ意味を示す。］で示される化合物（Ｉ）およびその中間体は、例えば以下の一般的製造法に記載の方法並びに製造例、実施例に記載の方法等に従って合成される。
本発明の化合物（Ｉ）を製造する際に用いる原料化合物における「脱離基」とは、求核置換反応に利用される脱離基であればいずれでもよく、好ましくは、例えばハロゲン原子、上記の置換基群αで置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、上記の置換基群αで置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
１．一般的製造法１：
Figure 2012039371
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｌｖは、脱離基であり、例えばハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（式中、ＴｆＯで表す。）等のスルホニルオキシ基等を示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＸは前記と同じ意味を示す。］
工程１−１：
本工程は、化合物（１−１）を直接（方法１）或いは酸ハロゲン化物（方法２）、混合酸無水物（方法３）又は活性エステル（方法４）等に導いた後、化合物（１−２）と縮合させることにより化合物（Ｉ−１）を得る工程である。
方法１：
化合物（１−１）を直接化合物（１−２）と縮合させる場合には、縮合剤を用いるが、その縮合反応は、以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えばＲｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．；Ｆｏｒｓｃｈ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｒａｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｆｒｅｉｓｈｅｉｍ，Ｊ．Ｈ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（１），２２７−２３４（１９９１），Ｂｒｚｏｓｔｗｓｋａ，Ｍ．；Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ．；Ｆｌｉｐｐｅｎ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３２（１０），１９６８−１９７２（１９９１），Ｒｏｍｅｒｏ，Ｄ．Ｌ．；Ｍｏｒｇｅ，Ｒ．Ａ．；Ｂｉｌｅｓ，Ｃ．；Ｂｅｒｒｉｏｓ−Ｐｅｎａ，Ｎ．；Ｍａｙ，Ｐ．Ｄ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｗ．；Ｂｕｓｓｏ，Ｍ．；Ｔａｎ，Ｃ．−Ｋ．；Ｖｏｏｒｍａｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｒｅｕｓｓｅｒ，Ｆ．；Ａｌｔｈａｕｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｄｏｗｎｅｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｏ，Ａ．Ｇ．；Ｒｅｓｎｉｃｋ，Ｌ．；Ｔａｒｐｌｅｙ，Ｗ．Ｇ．，Ａｒｉｓｔｏｆｆ，Ｐ．Ａ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７（７），９９８−１０１４（１９９４）等が挙げられる。
化合物（１−１）はフリー体であっても塩であってもよい。
本反応の溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤としては、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ−ト）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）等が挙げられる。化合物（１−２）は化合物（１−１）に対して１当量から大過剰用いる。また必要に応じて１当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
方法２：（酸ハロゲン化物を用いる合成方法）
本反応は、当業者に公知の方法により化合物（１−１）を対応する酸ハロゲン化物とした後、化合物（１−２）と反応させて化合物（Ｉ−１）を得ることができる。
反応に使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−２０℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
方法３：（酸無水物を用いる合成方法）
化合物（１−１）を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物（１−２）とを反応させて化合物（Ｉ−１）を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の手段により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（１−１）および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物（１−１）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−３０℃〜室温であり、好ましくは−２０℃〜室温である。
混合酸無水物と化合物（１−２）を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物（１−２）とを反応させることにより行われる。化合物（１−２）は、混合酸無水物に対して１当量から大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。
方法４：（活性エステルを用いる合成方法）
化合物（１−１）を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物（１−２）とを反応させて化合物（Ｉ−１）を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えばＤＣＣ等の縮合剤存在下、化合物（１−１）および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物（１−１）に対して１当量から１．５当量用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。
活性エステルと化合物（１−２）を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物（１−２）とを反応させることにより行われる。化合物（１−２）は、活性エステルに対して１当量から大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。反応温度は−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０℃から室温である。
工程１−２：
本工程は、化合物（１−２）から化合物（１−３）を得る工程である。
本工程は化合物（１−１）を前記方法２および方法３で示した方法により、対応する酸ハロゲン化物または酸無水物とした後、アンモニアと反応させて化合物（１−３）を得る工程である。反応に用いるアンモニアはガスでも水溶液でも良く、さらにアンモニアの塩であってもよい。また、ヘキサメチルジシラザンを酸ハロゲン化物と反応させた後、メタノールを加え酸処理することでも化合物（１−３）を製造することが出来る（Ｒ．Ｐｅｌｌｅｇａｔａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，５１７）。
また、化合物（１−１）を尿素と加熱することでも化合物（１−３）を製造することができる。
工程１−３：
本工程は化合物（１−３）から化合物（Ｉ−１）を得る工程である。
化合物（１−３）と化合物（１−４）とを遷移金属を用いたカップリング反応させて化合物（Ｉ−１）を得る工程である。
本工程は遷移金属を用いるアリールハライドまたはアリールボロン酸と酸アミドとのカップリング反応に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
銅を用いるカップリング反応として、例えば、Ｈａｎｈｕｉ Ｘｕ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｗｏｌｆ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，２００９，１７１５；Ｓｕｒｉｂａｂｕ Ｊａｍｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００９（２０），３３２３等の文献を挙げることができる。本反応に用いられる銅試薬としては特に限定されないが、好ましくはヨウ化第一銅、酸化第一銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）等を挙げることができる。
パラジウム錯体を用いるカップリング反応として、例えば、Ｖａｎ ｄｅｎ Ｈｏｏｇｅｎｂａｎｄ，Ａ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００４，４５，８５３５；Ｇｈｏｓｈ，Ａ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，２２０７等の文献を挙げることができる。本反応に用いられるパラジウム試薬としては特に限定されないが、好ましくは、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）等をあげることができる。本反応に用いられるリガンドとしては、例えば、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＤＰＰＦ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、トリス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ホスフィン等が挙げられる。遷移金属試薬の使用量は、原料に対して約０．００１〜０．１当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
一般的製造法２：
Figure 2012039371
 ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法２は、化合物（２−１）を原料として［工程２−１］および［工程２−２］または［工程２−３］を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ−１）の合成中間体である化合物（１−１）を製造する方法である。
化合物（２−１）は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
工程２−１：
本工程は、化合物（２−１）を酸化反応に付し、化合物（２−２）を得る工程である。
当業者に公知の方法により、アルコール化合物からアルデヒド化合物を得ることができる。
反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）、コーリー−キム酸化（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化）、モファット酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化）、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、デス−マーチン酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化）、ＳＯ３−ｐｙｒｉｄｉｎｅ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
工程２−２：
本工程は、化合物（２−３）を酸化反応に付し、化合物（１−１）を得る工程である。
当業者に公知の方法により、アルデヒド化合物からカルボン酸化合物を得ることができる。
酸化法としては、通常用いられているものを用いることが出来るが、例えば実施例中の製造例の記載の方法を用いることが出来る。
工程２−３：
本工程は、化合物（２−１）を酸化反応に付し、化合物（１−１）を得る工程である。酸化条件としては通常用いられているものを用いることが出来るが、例えばＴＥＭＰＯ−ビスアセチルヨードベンゼンにより行える。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン等と水を混合させ用いることが出来る。
反応温度は特に限定されないが、通常、０℃〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
また、実施例中の製造例の記載の方法を用いることが出来る。
一般的製造法３：
Figure 2012039371
 ［式中、Ｌｖは、脱離基であり、例えばハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等を示し、Ｐｒｔ１は水酸基の保護基を示し、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法３は、化合物（３−１）を原料として［工程３−１］および［工程３−２］を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（Ｉ−１−Ｏ）を製造する方法である。
化合物（Ｉ−１−Ｏ）は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
工程３−１：
本工程は、化合物（３−１）を直接或いは化合物（３−２）に変換した後、化合物（３−３）と反応させて、化合物（３−４）を得る工程である。
化合物（３−１）を直接、化合物（３−３）と反応させる場合、本反応は、光延反応に通常用いられている条件（例えば、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１）、Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，４２，３３５（１９９２）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
反応はトリフェニルホスフィン等のホスフィン誘導体及びアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジエステルを用いて行う。反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜室温である。
また、化合物（３−４）は化合物（３−１）から脱離基を有する化合物（３−２）に変換した後、化合物（３−３）との求核置換反応により、製造することができる。具体的には例えば、化合物（３−３）に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物（３−２）と反応させ化合物（３−４）を得ることができる。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、適当な塩基を１当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜１００℃である。
化合物（３−２）は化合物（３−１）の水酸基を脱離基に変換することで製造することができる。
脱離基としてはハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基をあげることができる。
水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられている条件（例えば、Ｒ．Ｋ．Ｃｒｏｓｓｌａｎｄ ａｎｄ Ｋ．Ｌ．Ｓｅｒｖｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，３１９５（１９７０）、Ｙ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｎ．Ａｓｏ，Ｓ．Ｏｋａｄａ，ａｎｄ Ｙ．Ｔａｎａｂｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，２１８３（１９９９）等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。
例えば、脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物（３−１）を塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンあるいはテトラハロゲノメタン−トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
また、脱離基がスルホニルオキシ基の場合には、化合物（３−１）をメタンスルホニル クロリド、ｐ−トルエンスルホニル クロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させて、製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
工程３−２：
本工程は、化合物（３−４）を脱保護して、化合物（Ｉ−１−Ｏ）を得る工程である。
Ｐｒｔ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合、シリル基の脱保護反応に一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９，ｐ．１１３−１４８等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には例えば、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中でフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムを作用させるか、エタノール中で塩酸を作用させることで化合物（Ｉ−１−Ｏ）を得ることができる。本反応に使用する溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が好ましい。また、酢酸の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。
Ｐｒｔ１がベンジル基の場合、ベンジル基の脱保護反応に一般に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．７６−８６等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には例えば、エタノールなどの有機溶媒中でパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等を触媒とする水素雰囲気下での接触還元法によって行うことができる。
本反応に使用する溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等があげられる。反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から１５０気圧、好ましくは室温〜６０℃、常圧〜５気圧で行うことができる。
一般製造法４：
Figure 2012039371
 ［式中、Ｐｒｔ１、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法４は、化合物（３−１）を原料として［工程４−１］から［工程４−４］の４工程を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（Ｉ−１−Ｃ）を製造する方法である。
化合物（Ｉ−１−Ｃ）は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
工程４−１
本工程は化合物（３−１）のアルコールを酸化しアルデヒド（４−１）を得る工程である。本工程は工程２−１と同様の条件で、反応を行うことができる。
工程４−２
本工程は、アルデヒド（４−１）からオレフィン（４−３）を得る工程である。本反応は、通常用いられている条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、化合物（４−２）とトリフェニルホスフィンから合成されるＷｉｔｔｉｇ試薬を用い、塩基存在下に化合物（４−１）と反応させて化合物（４−３）を製造することができる。
工程４−３
本工程は、接触水素還元でオレフィンを還元する工程である。本反応は、通常用いられている条件で反応を行うことができる
工程４−４
本工程は、化合物（４−３）を脱保護して、化合物（Ｉ−１−Ｃ）を得る工程である。
工程３−２と同様の方法で行うことができる。
５．一般的製造法５：
Figure 2012039371
 ［式中、Ｐｒｔ１およびＡ１は前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法５は、化合物（５−１）を原料として［工程５−１］から［工程５−３］を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（５−５）を製造する方法である。
化合物（５−５）は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
工程５−１
本工程は、アセトニトリル誘導体（５−１）とエピクロロヒドリン（５−２）を反応させ、化合物（５−３）を得る工程である。反応条件は、通常用いられている条件（例えば、Ｓ，Ｓｈｕｔｏ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０（２００２）３８２９）、あるいは実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することができる。また、光学活性なエピクロロヒドリンを用いることにより、（５−３）の光学活性体が得ることができる。
工程５−２
本工程は、ラクトン（５−３）を還元し、化合物（５−４）を得る工程である。反応に使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、等があげられ、場合によってはメタノールなどのアルコール系溶媒を混合させる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
工程５−３
本工程は、化合物（５−４）の水酸基を保護する工程である。用いる保護基としては、例えばアセチル基、メトキシメチル基、トリチル基、ベンジル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などである。本反応は、水酸基の保護基導入に一般的に用いられる条件（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９），ｐ．１７−２４５等の文献に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。また、実施例４９にあるように、酵素を用いたアセチル化によっても行うことが出来る。
６．一般的製造法６：
Figure 2012039371
 ［式中、ＡｌｋはＣ１−６アルキル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、であり、Ｐｒｔ１はｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基であり、Ｐｒｔ２はシリル基以外の水酸基の保護基を示し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１およびＡ２は前記と同じ意味を示す。］
一般的製造法６は、化合物（６−１）を原料として［工程６−１］から［工程６−１０］の１０工程を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（ａ−１）を製造する方法である。
工程６−１
本工程は、化合物（６−１）の水酸基を保護する工程である。用いる保護基としては、例えばメトキシメチル基、トリチル基、ベンジル基などであり、工程５−３に記載した通常用いられる条件によって保護基を導入することが出来る。
工程６−２
本工程は、化合物（６−２）の保護基を選択的に脱保護する工程である。脱保護の条件は、通常用いられる条件で行える。
工程６−３、６−４
本工程は一般製造法２の工程２−１，工程２−２と同様の方法により、化合物（６−３）からカルボン酸（６−５）を得る工程である。
工程６−５
本工程は、カルボン酸（６−５）をエステル化して化合物（６−６）を得る工程である。エステル化は、通常用いられる条件で行える。
工程６−６
本工程は、エステル（６−６）のカルボニルα位炭素に置換基（Ｒ３）を導入する工程である。用いる塩基としては例えば、リチウムジイソプロピルアミドが良く、アルキル化剤としては、アルキルハライド、アルデヒド、ケトンなどが用いられる。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
工程６−７
本工程は、化合物（６−７）の保護基を選択的に脱保護する工程である。通常、脱保護と同時に分子内でのラクトンへの環化も進行する。脱保護の条件は、通常用いられる条件で行える。
工程６−８
本工程は、化合物（６−８）をアルコール溶媒中、チオニルハライドと反応させ、ハロエステル（６−９）を得る工程である。反応に使用されるチオニルハライドとしてはチオニルブロマイドが良く、溶媒はメタノールやエタノールが好ましい。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜４８時間である。
工程６−９
本工程は、化合物（６−９）から、化合物（３−３）との求核置換反応により化合物（６−１０）を得る工程である。反応条件は一般的製造法３の化合物（３−２）から化合物（３−４）を製造する方法で良い。
工程６−１０
本工程は、化合物（６−１０）のエステル加水分解により、化合物（ａ−１）を得る工程である。反応条件としては、例えば水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液を用いることができ、必要に応じてメタノールやエタノールなどの有機溶媒を用いる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間である。
一般的製造法７：
一般的製造法７は、化合物（７−１）を原料として［工程７−１］を経由する本発明にかかる化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（７−２）を製造する方法である。化合物（７−１）は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
Figure 2012039371
工程７−１
本工程はジアゾ化合物（７−１）から分子内環化を経て、化合物（７−２）を得る工程である。反応は、通常用いられる、ジアゾ化合物からカルベンを発生させることのできる条件で行うことができ、例えば、（Ｄｏｙｌｅ，Ｍ．Ｐ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２（８），１１４５−１１４７；Ｃｈｅｎ，Ｃ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１８，３３２８−３３３２）に記載の方法で行える。
一般的合成法８：
Figure 2012039371
 一般的製造法８は、化合物（８−１）から［工程８−１］［工程８−２］および［工程８−３］を経由し、化合物（８−４）を製造する方法である。化合物（８−１）は、市販品から当業者に公知の方法で製造することができる。
工程８−１
本工程は一般的製造法３の化合物（３−２）から化合物（３−４）を製造する方法を用いて、化合物（８−１）から化合物（８−２）を製造する工程である。
工程８−２
本工程は、WｉｔｔｉｇあるいはＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により、ケトン（８−２）からオレフィン（８−３）を得る工程である。本反応は、通常用いられている条件で反応を行うことができる。
工程８−３
本工程はオレフィン（８−３）をシクロプロパン化することにより、化合物（８−４）を得る工程である。シクロプロパン化は、例えばＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ反応、あるいはジアゾ化合物とロジウムアセテートなどの金属触媒を組み合わせた条件でも行える。
一般的製造法９：
Figure 2012039371
工程９−１
本工程は、化合物（４−１）から還元的アミノ化により化合物（９−１）を製造する工程である。反応条件は通常の還元的アミノ化の条件を用いることが出来るが、例えば還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ＤＭＦ等があげられ、場合によっては酢酸などの酸を混合させる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
工程９−２
本工程は、化合物（９−１）から還元的アミノ化により化合物（９−２）を製造する工程である。反応条件は、工程９−１に準ずる。
工程９−３
本工程は、化合物（９−２）から、工程３−２，工程２−１，工程２−２および一般的製造法１の方法に準じて化合物（９−３）を製造する工程である。
一般的製造法１０：
Figure 2012039371
工程１０−１
本工程は化合物（３−２）と、アミドやカーバメートで保護されたアミン（１０−１）を塩基存在下で反応させ、化合物（１０−２）を製造する工程である。用いる塩基としては例えば、水素化ナトリウムや炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどが良く、反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、０℃〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。また、保護基Ｐｒｔ３としては例えばトリフルオロアセチル基のようなアミド系保護基、あるいはｔ−ブチルカーバーメートのようなカーバメート系保護基が好ましい。
工程１０−２
本工程は、化合物（１０−２）から工程９−３の方法に準じて、化合物（１０−３）を製造する工程である。
工程１０−３
本工程は、化合物（１０−３）から脱保護により化合物（１０−４）を製造する工程である。脱保護は、通常用いられている条件で行える。
一般的製造法１１
Figure 2012039371
工程１１−１
本工程は、化合物（１−１）あるいは化合物（１−３）から、一般的製造法１に記載した条件によってアリールアミド（１１−２）を合成する工程である。
工程１１−２
本工程は、化合物（１１−２）から塩基を用いた分子内環化反応により、縮環ピリミドン誘導体（１１−３）を合成する工程である。用いる塩基としては例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシドなどが好ましい。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、エタノール、２−プロパノール等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
工程１１−３
本工程は、化合物（１−１）あるいは化合物（１−３）から、一般的製造法１に記載した条件によってアリールアミド（１１−４）を合成する工程である。
工程１１−４
本工程は、化合物（１１−４）から塩基を用いた分子内環化反応により、縮環ピリドン誘導体（１１−５）を合成する工程である。用いる塩基としては例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシドなどが好ましい。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、エタノール、２−プロパノール等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
一般的製造法１２：
Figure 2012039371
工程１２−１
本工程は、化合物（１−１）あるいは化合物（１−３）から、一般的製造法１に記載した条件によってアリールアミド（１２−１）を合成する工程である。
工程１２−２
本工程は、化合物（１２−１）から酸を用いた分子内環化反応により、縮環イミダゾール誘導体（１２−２）を合成する工程である。用いる酸としては例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが好ましい。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば酢酸を溶媒として用いるか、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、エタノール、２−プロパノール等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である
一般的製造法１３：
Figure 2012039371
工程１３−１
本工程は、化合物（１−１）から、ヒドラジド（１３−１）を合成する工程である。用いる合成条件としては、一般的に知られている方法で行うことが出来るが、例えばモノ保護ヒドラジンと化合物（１−１）をアミド縮合後、脱保護することによって合成することができる。アミド化は工程（１−１）記載の方法で行うことが出来る。ヒドラジンの保護基としては、特に限定されないが、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。
工程１３−２
本工程は、化合物（１３−１）とイミデート誘導体を反応させトリアゾール誘導体（１３−２）を合成する工程である。反応は中性条件、あるいは酸や塩基を加えて行うことが出来る。用いる酸としては、酢酸、塩酸などが良く、塩基としては、イミダゾール、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどが良い。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば酢酸を溶媒として用いるか、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、エタノール、２−プロパノール等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、０℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜２４時間である。
かくして得られる本発明の式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、常法により、薬学的に許容される塩とすることができる。その製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法などを適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明化合物の遊離型の溶液を酸溶液で中和滴定することなどが挙げられる。また、必要に応じて、それ自体周知の溶媒和物形成反応に付すことにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を溶媒和物に変換することができる。
以上が化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、化合物（Ｉ）の製造方法における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。同様に、化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩として得られる場合、化合物（Ｉ）のフリー体に、常法に従って変換することができる。また、化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を含む。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を含み、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは１つ以上の成分の相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を含むことを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明に係るシクロプロパン化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を含む。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
本発明の化合物はオレキシン受容体ＯＸ１及び／又はＯＸ２への結合能として２００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示しているものが殆どであり、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す化合物が好ましい。ＯＸ２結合能（ＩＣ５０値）が１０ｎＭ以下であるシクロプロパン化合物がより好ましいと考えられる。
本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、オレキシン受容体拮抗作用を有している。したがって、オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害治療剤としての利用可能性を有している。オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害とは、例えば不眠症が挙げられる。
本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、通常の方法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。
経口用固形製剤を製造する場合には、本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等を添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤を製造することができる。また、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は、必要に応じて、皮膜コーティングを施してもよい。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、皮膜コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤は、通常、０．００１〜９９．５重量％、好ましくは０．００１〜９０重量％等の本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）を製造する場合には、本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤等を添加し、常法により注射剤を製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸または無機酸および／またはその塩等を、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
これらの注射剤は、通常、０．０００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０００００１〜９０重量％等の本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
外用剤を製造する場合には、本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物に、基剤原料を添加し、必要に応じて、前記の例えば、保存剤、安定剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて、常法により、例えば、経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等を製造することができる。
使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
これらの外用剤は、通常 ０．０００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０００００１〜９０重量％等の本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１ｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与する。
本発明の化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．５，２００３，ｐ４９２−４９８または ＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィープローブ、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記の（１）ないし（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
以下、本発明を実施例、製造例及び試験例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である、いくつかの略語は以下に示す。
ＴＨＦ；テトラヒドロフラン
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオルホスフェート
ＬＣ−ＭＳ；液体クロマトグラフィー−マススペクトルメトリー
Ｐｄ２ＤＢＡ３；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＮａＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンナトリウム
ＴＥＭＰＯ：（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ザントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｔ；トリプレット、ｑ；カルテット、ｂｒ；ブロード。
以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
製造例１
２−メトキシ−４−メチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ１−５）の合成
Figure 2012039371
（１）２−クロロ−５−メトキシ−４−メチルピリミジン（Ｐｒｅｐ１−１）
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（１０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、冷却下鉄（III）アセチルアセトン（１．９７ｇ）、メチルマグネシウムクロリド（３．０Ｍ：２２．４ｍｌ）を加えた。室温で終夜撹拌させた。さらに２回、鉄（III）アセチルアセトン（１．９７ｇ）、メチルマグネシウムクロリド（３．０Ｍ：２２．４ｍｌ）を加えた。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加えジエチルエーテルにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（６．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．
（２）２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ１−２）
ボロントリブロミドのジクロロメタン溶液（１．０Ｍ：１００ｍｌ）に化合物Ｐｒｅｐ１−１（６．６ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を滴下し室温で４日間撹拌させた。反応混合物にメタノールを加え５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、ｐＨが２〜３程度でクロロホルム、酢酸エチルで順次分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、濾取乾燥して標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）．
（３）５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メチルピリミジン（Ｐｒｅｐ１−３）
化合物Ｐｒｅｐ１−２（２００ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％オイルディスパーション；６６．２ｍｇ）を加え室温で１０分間撹拌させた後、ベンジルブロミド（１９７μｌ）を加えた。２時間室温で撹拌させた後、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）を加え４時間撹拌させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（３１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５１（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．
（４）５−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−メチルピリミジン（Ｐｒｅｐ１−４）
Ｐｒｅｐ１−３（３１０ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（１４３ｍｇ）を加え７０℃にて２時間撹拌させた。反応混合物を放冷し１Ｎ塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルにて分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．
（５）２−メトキシ−４−メチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ１−５）
化合物Ｐｒｅｐ１−４（２２０ｍｇ）のメタノール（８．０ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウムを加え水素雰囲気下２時間３０分間撹拌させた。反応混合物をセライト濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して、粗標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）．
製造例２
２−エチル−４−メチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ２−２）の合成
Figure 2012039371
（１）５−ベンジルオキシ−２−エチル−４−メチルピリミジン（Ｐｒｅｐ２−１）
化合物Ｐｒｅｐ１−３（７９３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に炭酸カリウム（１．４ｇ）、１，１−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（２７６ｍｇ）を加えた後ジエチル亜鉛（１Ｍ：３．７２ｍｌ）を加え６５℃にて終夜撹拌させた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで分液抽出。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，５Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
（２）２−エチル−４−メチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ２−２）
化合物Ｐｒｅｐ２−１（２２０ｍｇ）のメタノール（８．０ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウムを加え水素雰囲気下２時間３０分間撹拌させた。反応混合物をセライト濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して、粗標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）．
製造例３
４−エチル−２−メチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ３−３）の合成
Figure 2012039371
（１）２−クロロ−４−エチル−５−メトキシピリミジン（Ｐｒｅｐ３−１）
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、冷却下鉄（III）アセチルアセトン（９８５ｍｇ）、エチルマグネシウムクロリド（０．９１Ｍ：３６．９ｍｌ）を加えた。室温で終夜撹拌させた。さらに２回、鉄（III）アセチルアセトン（９８５ｍｇ）、メチルマグネシウムクロリド（０．９１Ｍ：３６．９ｍｌ）を加えた。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加えジエチルエーテルにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．
（２）４−エチル−５−メトキシ−２−メチルピリミジン（Ｐｒｅｐ３−２）
化合物Ｐｒｅｐ３−１（１．０ｇ）のＴＨＦ（１５．０ｍｌ）溶液に、トリメチルアルミウム（２．０Ｍ：６．９５ｍｌ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）（３３５ｍｇ）を加え７０℃にて２日間撹拌させた。反応液を氷水に滴下した後、１Ｎ塩酸で中性〜弱酸性にし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（７３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．
（３）４−エチル−２−メチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ３−３）
化合物Ｐｒｅｐ３−２（５．１２ｇ）のジクロロメタン溶液（６９．６ｍｌ）に、ボロントリブロミド（１．０Ｍ，１１８ｍｌ）を滴下した。室温で４日間撹拌させた後、アンモニア／メタノールを加えクエンチした。中性〜弱酸性にした反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール）で精製して標記化合物（４．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）．
製造例４
２，４−ジメチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ４−２）の合成
Figure 2012039371
（１）５−メトキシ−２，４−ジメチルピリミジン（Ｐｒｅｐ４−１）
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（５．３ｇ）をＴＨＦ（５１．３ｍｌ）に溶解し、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）（１．７１ｇ）、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ：５１．８ｍｌ）を加えた。７５℃に昇温させ終夜撹拌させた。さらに１当量のトリメチルアルミニウムを加え６時間撹拌させた後、氷冷下飽和塩化アンモニウムを滴下し、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル→酢酸エチル）で精製して標記化合物（４．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
（２）２，４−ジメチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ４−２）
ボロントリブロミド（１．０Ｍジクロロメタン溶液，４００．０ｍｌ）に化合物Ｐｒｅｐ４−１（１５．５ｇ）のジクロロメタン溶液（１００．０ｍｌ）を滴下した。室温で４日間撹拌させた後、メタノールでクエンチした。アンモニア／メタノールを加え中性〜弱酸性にした反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→エタノール）で精製して標記化合物（１０．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．
製造例５
６−フルオロ−５−メトキシメチルピリジン−３−アミン（Ｐｒｅｐ５−３）の合成
Figure 2012039371
（１）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−イミドジカルボネート（Ｐｒｅｐ ５−１）
５−アミノ−２−フルオロ−３−ピコリン（０．５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（２．５９ｇ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ）を加え、室温で６７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して標記化合物（１．１４ｇ）を得た。
（２）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［６−フルオロ−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］−イミドジカルボネート（Ｐｒｅｐ５−２）
化合物Ｐｒｅｐ５−１（５００ｍｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２７２ｍｇ）をテトラクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、２，２’−アゾビス（イソブチルナイトレイト）（２５．１ｍｇ）を加えた後、８０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（４１３ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２０：１から２：１）で精製して標記化合物を得た。
（３）６−フルオロ−５−メトキシメチルピリジン−３−アミン（Ｐｒｅｐ５−３）
化合物Ｐｒｅｐ５−２のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標的化合物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４３（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝２．４，Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例６
４−メトキシメチルピリジン−２−アミン（Ｐｒｅｐ６−３）の合成
Figure 2012039371
（１）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（Ｐｒｅｐ６−１）
２−アミノ−４−メチルピリジン（１．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（４．０４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２２６ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．１７ｍｌ）を加え、室温で７２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し標記化合物（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，１８Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシメチルピリジン−２−イル）カルバメート（Ｐｒｅｐ６−２）
化合物Ｐｒｅｐ６−１（３００ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７３ｍｇ）のテトラクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ベンゾイルパーオキサイド（２３．６ｍｇ）を加えた。１時間加熱還流させた後、２，２’−アゾビス（イソブチルナイトレイト）（１６．０ｍｇ）を加え、さらに５時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し対応するベンジルブロマイドを得た。
得られたブロマイドのメタノール（３ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液：１ｍｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１から３：２）で精製し標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４−８．２５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
（３）４−メトキシメチルピリジン−２−アミン（Ｐｒｅｐ６−３）
化合物Ｐｒｅｐ６−２（６２ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標的化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４１（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例７
４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（Ｐｒｅｐ７−４）の合成
Figure 2012039371
（１）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジブロモメチル）ピリジン−２−イル］イミドジカルボネート（Ｐｒｅｐ７−１）
化合物Ｐｒｅｐ６−１（１．４ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８０７ｍｇ）のテトラクロロメタン（４７ｍｌ）溶液に、２，２’−アゾビス（イソブチルナイトレイト）（７４．７ｍｇ）を加えた後、４時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，１８Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７
（２）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（Ｐｒｅｐ７−２）
化合物Ｐｒｅｐ７−１（２１０ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（５００μｌ）および亜硝酸銀（６９２ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。８０℃に昇温し、さらに１９時間攪拌後、反応液を室温まで冷却し、シリカゲル濾過した。濾液を減圧濃縮し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，１８Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）．
（３）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジフルオロメチルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（Ｐｒｅｐ７−３）
化合物Ｐｒｅｐ７−２（１００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（１２２μｌ）を０℃にて加えた。反応液を室温まで昇温し、３．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し標記化合物（７８ｍｇ）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，１８Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［２Ｍ＋Ｎａ］＋＝７１１
（４）４−ジフルオロメチルピリジン−２−アミン（Ｐｒｅｐ７−４）
化合物Ｐｒｅｐ７−３（７８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標的化合物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７４−６．７６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例８
５−フルオロ−４−メトキシメチルピリジン−２−アミン（Ｐｒｅｐ８−３）の合成
Figure 2012039371
（１）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（Ｐｒｅｐ８−１）
２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルピリジン（５００ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（１．７３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４２ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．６６ｍｌ）を加え、室温で６日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し標記化合物（７３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，１８Ｈ），２．３２−２．３３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［２Ｍ＋Ｎａ］＋＝６７５
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−４−メトキシメチルピリジン−２−イル）カルバメート（Ｐｒｅｐ８−２）
化合物Ｐｒｅｐ８−１（６３０ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７７ｍｇ）のテトラクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、２，２’−アゾビス（イソブチルナイトレイト）（１５８ｍｇ）を加え、１１時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し対応するブロマイドを得た。
得られたブロマイドのメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１０４ｍｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１・５３（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２−８．０３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝２０１
（３）５−フルオロ−４−メトキシメチルピリジン−２−アミン（Ｐｒｅｐ８−３）
化合物Ｐｒｅｐ８−２（１８０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標的化合物（９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４５（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５７
製造例９
５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−アミン（Ｐｒｅｐ９−３）の合成
Figure 2012039371
（１）２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリジン（Ｐｒｅｐ９−１）
ｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍ ｎ−へキサン溶液：１０．４ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、２−クロロ−５−フルオロピリジン（３．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．４９ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。そのままの温度で２時間攪拌後、トリメチルボレート（４．７４ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、室温まで昇温し、１．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、酢酸（３．９２ｍｌ）を加え２０分攪拌後、過酸化水素（３０％水溶液；７．０５ｍｌ）を加え、再び室温まで昇温し１５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え２時間攪拌後、５Ｎ塩酸を加え酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、対応するアルコールを得た。
得られたアルコール、炭酸銀（１６．４ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、ヨードメタン（４．１８ｍｌ）を加え、４０℃まで昇温し４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト−シリカゲル濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し標記化合物（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバメート（Ｐｒｅｐ９−２）
化合物Ｐｒｅｐ９−１（１．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８７０ｍｇ）、ザントホス（１．０７ｇ）、カリウム三リン酸（１．９７ｇ）およびＰｄ２ＤＢＡ３（５６７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液を１００℃まで昇温し、３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し標記化合物（４７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３
（３）５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−アミン（Ｐｒｅｐ９−３）
化合物Ｐｒｅｐ９−２（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標的化合物（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例１０
３−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｐｒｅｐ１０）の合成
Figure 2012039371
（１）３−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｐｒｅｐ１０）
３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（３．０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（７．１３ｇ）およびクロロジフルオロ酢酸（１．７５ｍｌ）を加え、１００℃に昇温し２４時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル）で精製して標記化合物（６７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．５６（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４
製造例１１
４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ１１−３）の合成
Figure 2012039371
（１）５−ベンジルオキシ−２，４−ジメチルピリミジン（Ｐｒｅｐ１１−１）
Ｐｒｅｐ４−２（５．０ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４３ｇ）を加え、０℃にて３０分攪拌した。そのままの温度でベンジルブロマイド（５．７３ｍｌ）を加え、室温まで昇温し２０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル〜酢酸エチル）で精製し標記化合物（６．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，５Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５
（２）５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン（Ｐｒｅｐ１１−２）
化合物Ｐｒｅｐ１１−１（１３ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、臭素（３．１１ｍｌ）をゆっくり滴下した。反応液を室温まで昇温し、１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル〜酢酸エチル）で精製し対応するブロマイドを得た。
得られたブロマイドのメタノール（１８０ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（２．５６ｇ）を加え、２１時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し標記化合物（９．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，５Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５
（３）４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ１１−３）
化合物Ｐｒｅｐ１１−２（８．８ｇ）の酢酸エチル（３００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−カーボン（９００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物（５．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
製造例１２
４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ１２−２）の合成
Figure 2012039371
（１）５−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピリミジン（Ｐｒｅｐ１２−１）
化合物Ｐｒｅｐ１１−１（１．６６ｇ）をＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。１ＮのＬＤＡのＴＨＦ溶液（８．５ｍｌ）を滴下し、３０分撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（０．８８ｍｌ）を加えた。さらに室温で１２時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（０．６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，５Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
（２）４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ１２−２）
化合物Ｐｒｅｐ１２−１（０．６５ｇ）を酢酸エチル（９ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。５％パラジウムカーボン（０．３１ｇ）加え、水素置換した後、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール）で精製して標記化合物（０．３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ]メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１３−７）の合成
Figure 2012039371
（１）（１Ｓ，５Ｒ）−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］へキサン−２−オン（Ｐｒｅｐ１３−１）
フェニルアセトニトリル（２０ｇ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、氷−塩バス冷却下ＮａＨＭＤＳ（３２３ｍｌ、１．０６Ｍ）を滴下した。そのまま２時間撹拌した後、Ｒ−（−）−エピクロロヒドリン（１５．８ｇ）を滴下した（３時間、０℃）。そのまま２時間撹拌（内温０℃前後に維持）した後、室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷し少量の水を滴下した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（２００ｍｌ）、１Ｎ水酸化カリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、８時間加熱還流した。室温に戻した後、濃塩酸を加え、ｐＨ＜２に調整した後、０℃で２時間撹拌した。その後室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加えて、分液を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（２４．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｔ，Ｊ＝ ４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニルシクロプロパン−１，２−ジメタノール（Ｐｒｅｐ１３−２）
化合物Ｐｒｅｐ１３−１（２４．７ｇ）のＴＨＦ−メタノール（２００ｍｌ−１００ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０．７ｇ）を０℃で加えて、室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加えて減圧濃縮し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（２０．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７８（ｔ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２，１Ｈ），１．６０−１．７６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２８（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．４４（ｍ，５Ｈ）．
（３）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−フェニルシクロプロピルメタノール（Ｐｒｅｐ１３−３）
化合物Ｐｒｅｐ１３−２（１０ｇ）とイミダゾール（４．０１ｇ）をＤＭＦ（９０ｍｌ）に溶解し、−１５℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドのＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）を滴下した（約３０分、滴下終了とほぼ同時に不溶物が析出する）。１時間撹拌した後、反応液にメタノールを加え、室温で３０分撹拌した。有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（１０．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４６（ｍ，１０Ｈ）．７．７−７．７６（ｍ，５Ｈ）
（４）５−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−フェニルシクロプロピルメトキシ］−２，４−ジメチルピリミジン（Ｐｒｅｐ１３−４）
化合物Ｐｒｅｐ１３−３（１．５０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．４２ｇ）および製造例４で得た２，４−ジメチルピリミジン−５−オール（０．５８ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．１３ｍｌ）を０℃で滴下し、室温で１日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（１．７６ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５４５．
（５）［（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ]メチル｝−２−フェニルシクロプロピル］メタノール（Ｐｒｅｐ１３−５）
化合物Ｐｒｅｐ１３−４（１．７６ｇ）のＴＨＦ（２１ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ−ＴＨＦ溶液：４．２４ｍｌ）を室温で滴下し、室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル→酢酸エチル）で精製して標記化合物（０．９８ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．
（６）［（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ]メチル｝−２−フェニル］シクロプロパンカルバルデヒド（Ｐｒｅｐ１３−６）
オキサリルクロリド（５９３μｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、そこにジメチルスルホキシド（９８１μｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）を滴下した。１５分後、反応液に化合物Ｐｒｅｐ１３−５（９８１ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で７５分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（３．８３ｍｌ）を加えて０℃に昇温した。反応液に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル→酢酸エチル）で精製して標記化合物（７５３．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（７）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ]メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１３−７）
化合物Ｐｒｅｐ１３−６のアセトン−水（１２ｍｌ）溶液に室温で２−メチル−２−ブテン（２．２５ｍｌ）、無水リン酸二水素ナトリウム（３１８ｍｇ）および亜塩素酸ナトリウム（４８２ｍｇ）を加え、１００分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して標記化合物（６３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．５２（ｍ，５Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
製造例１４
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１４−６）の合成
Figure 2012039371
（１）（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］へキサン−２−オン（Ｐｒｅｐ１４−１）
３−フルオロフェニルアセトニトリル（７０ｇ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、氷−塩バス冷却下、ＮａＨＭＤＳ（１０００ｍｌ、１．０６Ｍ）を滴下した。そのまま１時間撹拌した後、Ｒ−（−）−エピクロロヒドリン（４０．６ｍｌ）を滴下した（約１０分、内温＜１０℃）。そのまま２時間撹拌（内温０℃前後に維持）した後、室温で１４時間撹拌した。反応液を氷冷し少量の水を滴下した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（７００ｍｌ）、１Ｎ水酸化カリウム水溶液（１０００ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。室温に戻した後、５Ｎ塩酸（４００ｍｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加え分液を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（８４．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，２−ジメタノール（Ｐｒｅｐ１４−２）
化合物Ｐｒｅｐ１４−１（７２．７ｇ）のＴＨＦ−メタノール（４４０ｍｌ−２２０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２５ｇ）を０℃で加えて、室温で６５時間攪拌した。氷冷下、反応液に水と５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（７２．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ）．
（３）｛（１Ｓ，２Ｒ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル］｝メタノール（Ｐｒｅｐ１４−３）
化合物Ｐｒｅｐ１４−２（４２．４ｇ）とトリエチルアミン（３３．０ｍｌ）をジクロロメタン（２１６ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（５６．３ｍｌ）を滴下した（約３０分、滴下終了とほぼ同時に不溶物が析出する）。１時間撹拌した後、さらに室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製して標記化合物（６７．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，４Ｈ）．
（４）｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル｝メタノール（Ｐｒｅｐ１４−４）
化合物Ｐｒｅｐ１４−３（５８１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ）および製造例４で得た２，４−ジメチル−ピリミジン−５−オール（１８３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．３１６ｍｌ）を０℃で滴下し、室温で２日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１→７：３）で精製した。得られた（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ−ＴＨＦ溶液：１．６１ｍｌ）を室温で滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１→０：１）で精製し標記化合物（２３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．
（４−別法）
(（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］｝メチル］−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル｝メタノール（Ｐｒｅｐ１４−４）（別法）
化合物Ｐｒｅｐ１４−３（４１．３ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１４．５ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。メタンスルホニル クロライド（７．３４ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液に製造例４−（２）で得た２，４−ジメチル−ピリミジン−５−オール（１４．１ｇ）と炭酸セシウム（６１．８ｇ）を加え、７０℃に加熱した。７０℃で４時間攪拌した後、反応液を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ−ＴＨＦ溶液：１９０ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１から１：１）で精製して標記化合物（２０．７ｇ）を得た。
（５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルバルデヒドの（Ｐｒｅｐ１４−５）
オキサリルクロリド（１３７μｌ）のジクロロメタン溶液（７ｍｌ）を−７８℃に冷却し、そこにジメチルスルホキシド（２２６μｌ）を滴下した（内温 −６０℃以下）。同温度で１０分攪拌後、反応液に化合物Ｐｒｅｐ１４−４（２３８ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で３０分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（６７１μｌ）を加えて１５分攪拌後、室温に昇温した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、粗標記化合物（２３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−２．００（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１４−６） 化合物Ｐｒｅｐ１４−５（１８．９ｇ）と２−メチル−２−ブテン（２６．１ｍｌ）、リン酸二水素ナトリウム（９．０７ｇ）をアセトン・水混合溶媒（２００ｍｌ・４０ｍｌ）に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム（６．２６ｇ）を少しずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。析出した固体をろ別し、ジクロロメタンで洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１から０：１の後、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して標記化合物（１６．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
化合物Ｐｒｅｐ１４−６は化合物Ｐｒｅｐ１４−４から以下の方法により直接製造することができる。
化合物Ｐｒｅｐ１４−４（３００ｍｇ）とＴＥＭＰＯ（５ｍｏｌ％、７．７４ｍｇ）をアセトニトリル・ｐＨ６．４のリン酸緩衝液（５ｍｌ・５ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ−塩酸（１５０μｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１８０ｍｇ）を加えた。４０度に加熱した後、５ｗ％の次亜塩素酸水溶液（２ｍｏｌ％、２６．５μｌ）を加え、２時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に過剰量の２−メチル−２−ブテンを加え５分間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１から０：１の後、酢酸エチル：メタノール＝９：１)で精製して標記化合物（２１５ｍｇ）を得た。
製造例１５
（１Ｒ，２Ｓ）−２−{［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１５−５）の合成
４−フルオロフェニルアセトニトリルから製造例１３と同様の方法により合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
製造例１６
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１６−７）の合成
Figure 2012039371
３，５−ジフルオロフェニルアセトニトリルから製造例１３と同様の方法により合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
製造例１７
２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１７−４）の合成
Figure 2012039371
（１）５−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルオキシメチル］−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル｝メトキシ−２，４−ジメチルピリミジン（Ｐｒｅｐ１７−１）
（２−メトキシフェニル）アセトニトリルとエピクロロヒドリンより、製造例１３の方法に準じて合成した［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル］メタノール（８００ｍｇ）、テトラブロモメタン（７７２ｍｇ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（６１０ｍｇ）を室温で加え、４０℃に昇温し２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１）で精製し対応するブロマイドを得た。
得られたブロマイドと化合物Ｐｒｅｐ４−２（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２１０ｍｇ）を室温で加え、５０℃に昇温し２時間攪拌した。７０℃に昇温しさらに１１時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：４）で精製し標記化合物（１４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．４２（ｍ，８Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５７５
（２）｛２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル｝メタノール（Ｐｒｅｐ１７−２）
化合物Ｐｒｅｐ１７−１（１４８ｍｇ）のＴＨＦ（１．３ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ−ＴＨＦ溶液：３２２μｌ）を室温で滴下し、室温で２３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
（３）２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（Ｐｒｅｐ１７−３）
オキサリルクロリド（８２μｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、そこにジメチルスルホキシド（１３６μｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。１０分後、反応液に化合物Ｐｒｅｐ１７−２（７５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で４０分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（５３４μｌ）を加えて０℃に昇温し１５分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜酢酸エチル）で精製し標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（４）２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１７−４）
化合物Ｐｒｅｐ１７−３（４１ｍｇ）のアセトン−水（１．３ｍｌ）溶液に室温で２−メチル−２−ブテン（１３９μｌ）、無水リン酸二水素ナトリウム（２３．６ｍｇ）および亜塩素酸ナトリウム（４４．４ｍｇ）を加え、２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．
製造例１８
２−（３−シアノフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチルシ｝クロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１８−４）の合成
Figure 2012039371
（１）５−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）シクロプロピルメトキシ−２、４−ジメチルピリミジン（Ｐｒｅｐ１８−１）
（３−ブロモフェニル）アセトニトリルとエピクロロヒドリンより、製造例１３と同様の手法により合成した［１−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）］シクロプロピルメタノール（１．３ｇ）、トリフェニルホスフィン（８９３ｍｇ）および製造例４−（２）で合成した２，４−ジメチル−ピリミジン−５−オール（３９０ｍｇ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．７０６ｍｌ）を０℃で滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０→３：２）で精製し、標記化合物（８８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．１７−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
（２）３−｛１−｛［（２、４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−イル｝ベンゾニトリル（Ｐｒｅｐ１８−２）
化合物Ｐｒｅｐ１８−１（８８０ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、シアン化亜鉛（１７２ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で７時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ−ＴＨＦ溶液：２．１９ｍｌ）を室温で滴下し、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１：０→０：１）→酢酸エチル：メタノール（９：１））で精製し、標記化合物（４１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．
（３）３−｛１−｛［（２、４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−ホルミルシクロプロパン−１−イル｝ベンゾニトリル（Ｐｒｅｐ１８−３）
オキサリルクロリド（２３９μｌ）のジクロロメタン溶液（７ｍｌ）を−７８℃に冷却し、そこにジメチルスルホキシド（３９４μｌ）を滴下した（内温−６０℃以下）。同温度で１０分攪拌後、反応液に化合物Ｐｒｅｐ１８−２（４１５ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で３０分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（１．１７ｍｌ）を加えて１５分攪拌後、室温に昇温した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、粗標記化合物（２３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（４）２−（３−シアノフェニル）−２−｛１−｛［（２、４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１８−４）
化合物Ｐｒｅｐ１８−３（４１５ｍｇ）と２−メチル２−ブテン（０．７１７ｍｌ）、リン酸二水素ナトリウム（２４３ｍｇ）をアセトン・水混合溶媒（１０ｍｌ・２ｍｌ）に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム（２４４ｍｇ）を少しずつ加えた。室温で１４時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→１７：３）で精製して標記化合物（２６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．
製造例１９
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ１９−３）の合成
Figure 2012039371
化合物Ｐｒｅｐ１３−３と化合物Ｐｒｅｐ３−３から製造例１３と同様の方法により合成した。
Figure 2012039371
製造例２０
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ２０−６）の合成
Figure 2012039371
（１）［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メトキシメトキシメチル）−２−フェニルシクロプロピル］メタノール（Ｐｒｅｐ２０−１）
化合物Ｐｒｅｐ１３−３（４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３５ｍｌ）とクロロメチルメチルエーテル（１．５２ｍｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、反応液に水を加えた。ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ−ＴＨＦ溶液：１．６１ｍｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製して標記化合物（１．９３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
（２）メチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシメトキシメチル−２−フェニルシクロプロパンカルボキシラート（Ｐｒｅｐ２０−２）
オキサリルクロリド（１．５ｍｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）を−７８℃に冷却し、そこにジメチルスルホキシド（２．４９ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下した（内温−６５℃以下）。同温度で５分攪拌後、反応液に化合物Ｐｒｅｐ２０−１（１．９３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で３０分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（７．３３ｍｌ）を加えて１５分攪拌後、室温に昇温した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、アルデヒド（１．９３ｇ）を得た。得られたアルデヒド（１．９３ｇ）と２−メチル−２−ブテン（４．６５ｍｌ）、リン酸二水素ナトリウム（１．０５ｇ）をアセトン・水混合溶媒（６０ｍｌ・１５ｍｌ）に溶解させ、氷冷攪拌下、亜塩素酸ナトリウム（１．５８ｇ）を少しずつ加えた。室温で５時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノール・ＴＨＦ混合溶媒（２０ｍｌ・２０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ−ヘキサン溶液：８．７６ｍｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、少量の酢酸を加え過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを分解した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０→４：１）で精製して標記化合物（１．６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
（３）（１Ｓ，５Ｒ）−１−メチル−５−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（Ｐｒｅｐ２０−３）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．２５ｍｌ）のＴＨＦ（２２ｍｌ）溶液に、−７８℃攪拌下で、ｎ−ブチルリチウム（２．６９Ｍ−ヘキサン溶液：３．３ｍｌ）を加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後に、化合物Ｐｒｅｐ２０−２（１．１１ｇ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液を加え、−７８℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（７０３μｌ）を加えて、室温まで昇温させながら３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、７．５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られ有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０→４：１）で精製して、標記化合物（３１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．４４（ｍ，５Ｈ）．
（４）エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニルシクロプロパンカルボキシラート（Ｐｒｅｐ２０−４）
エタノール（２ｍｌ）に、−１５℃攪拌下、チオニルブロマイド（２４７μｌ）を滴下した。その後、化合物Ｐｒｅｐ２０−３（１５０ｍｇ）を加え、−１５℃で一終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０→３：１７）で精製して、標記化合物（１３１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｓ、３Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，５Ｈ）．
（５）エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２、４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−１−メチル−２−フェニルシクロプロパンカルボキシラート（Ｐｒｅｐ２０−５）
化合物Ｐｒｅｐ２０−４（１３１ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（９１．４ｍｇ）、製造例４−（２）で合成される２，４−ジメチルピリミジン−５−オール（７１．２ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（８１．４ｍｇ）を加えた。反応液を７０℃で５時間攪拌した後、室温に戻した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１→２：３）で精製して、標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
（６）（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２、４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−１−メチル−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ２０−６）
化合物Ｐｒｅｐ２０−５（１３３ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３５μｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。室温に戻してから、５Ｎ塩酸で中和し、減圧濃縮をした。残渣をＴＨＦで良く洗浄し、濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物（１４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）．
製造例２１−４７のカルボン酸は、製造例１３と同様の方法により合成した。但し、ラセミ体はＲ−（−）−エピクロロヒドリンの代わりに、（±）−エピクロロヒドリンを用いて合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
製造例４８
２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ４８−５）の合成
Figure 2012039371
（１）３−メチル−２−ブテン−１−イル フェニルアセテート（Ｐｒｅｐ４８−１）
３−メチル−２−ブテン−１−オール（５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下でトリエチルアミン（９．７ｍｌ）とフェニルアセチルクロライド（７．６７ｍｌ）を加えた。氷冷下で３時間攪拌した後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０→１９：１）で精製し、標記化合物（１１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３０−５．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（２）３−メチル−２−ブテン−１−イル ジアゾフェニルアセテート（Ｐｒｅｐ４８−２）
Ｐｒｅｐ４８−１
化合物Ｐｒｅｐ４８−１（１１．５ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下で、ＤＢＵ（９．２６ｍｌ）と４−アセタミドベンゼンスルホニルアジド（１３．５ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られら有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０→１９：１）で精製し、標記化合物（８．４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３６−５．４４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ）．
（３）６，６−ジメチル−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（Ｐｒｅｐ４８−３）
ロジウム（ＩＩ）アセテート ダイマー（３２４ｍｇ）のジクロロメタン（３６０ｍｌ）溶液に、５０℃で攪拌下にて、Ｐｒｅｐ４８−２（８．４５ｇ）のジクロロメタン（１８０ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。その後、反応液を５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮することにより粗標記化合物（８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ）．
（４）（３，３−ジメチル−１−フェニルシクロプロパン−１，２−ジイル）ジメタノール（Ｐｒｅｐ４８−４）
Ｐｒｅｐ４８−３（８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下で水素化リチウムアルミニウム（１．５ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に氷と少量の２７％アンモニア水溶液を加え、室温で１０分間攪拌した。その後、反応液にセライトと硫酸マグネシウムを加え、１０分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（６．５２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ、Ｊ＝１１．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（５）２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−３，３−ジメチル−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ４８−５）
Ｐｒｅｐ４８−４から、製造例１３−（６）、（７）の方法に準じて合成した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７
製造例４９
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニルシクロプロピル）メタノール（Ｐｒｅｐ１４−４）の合成
Figure 2012039371
（１）［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルアセテート、［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１，２−ジイル］ビス（メチレン）ジアセテート混合物（Ｐｒｅｐ４９）
化合物Ｐｒｅｐ１４−２（３５．５ｇ）のＴＨＦ（１１０ｍｌ）−酢酸ビニル（２５ｍｌ）溶液に対して氷冷下、カンジダ・アンタークティカ由来リパ-ゼアクリル樹脂（Ｓｉｇｍａ，１．７８ｇ）を加えて室温で１７時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、得られた濾液を濃縮し標記化合物（４３．７ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９，２８１
（２）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニルシクロプロピル）メタノール（Ｐｒｅｐ１４−４）
化合物Ｐｒｅｐ４９（４３．７ｇ）、トリフェニルホスフィン（５７ｇ）および２，４−ジメチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ４−２、２４．７ｇ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４５．８ｍｌ）を０℃で滴下し、室温で１５時間攪拌させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた反応物をエタノール−１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ−２００ｍｌ）に溶解させ室温で１時間攪拌した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。その後反応液を室温で減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製した。得られた粗生成物をＮＨ−シリカゲルパッド（酢酸エチル）を通して濾過し、溶媒を減圧濃縮して標記化合物（３９．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．
製造例５０
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ５０−７）の合成
Figure 2012039371
（１）５−ブロモ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−トリフルオロメチルピリミジン（Ｐｒｅｐ５０−１）
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ Ｎｏ．１０４０４８−９２−２；８．４ｇ）の酢酸溶液（５０ｍｌ）に酢酸カリウム（１５．３ｇ）を加え４０℃にて臭素（２．６ｍｌ）を滴下した。７０℃で１時間３０分間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に水、酢酸エチルを加え分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣にオキシ塩化リン（４０ｍｌ）を加え加熱還流下１時間３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮しオキシ塩化リンを留去した。残渣に氷を加えヘキサンで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。
４−メトキシベンジルアルコール（７．０７ｇ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％オイルディスパーション：２．０５ｇ）を加え室温で３０分間撹拌させた。反応混合物に得られた粗生成物のＴＨＦ溶液を滴下し終夜撹拌させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチした。ＴＨＦを減圧下留去し、酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製して標記化合物（１２．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８１（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）．
（２）２−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−トリフルオロメチルピリミジン（Ｐｒｅｐ５０−２）
化合物Ｐｒｅｐ５０−１（１１．５ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１３０ｍｌ）に、酢酸カリウム（９．３ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．６３ｇ）を加えた後、脱気し窒素で置換した。１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）を加え１１０℃で６時間加熱還流した。反応混合物を軽く減圧濃縮し１，４−ジオキサンを留去し酢酸エチルを加え濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１→１：２）で精製して標記化合物（８．０ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．
（３）２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−オール（Ｐｒｅｐ５０−３）
化合物Ｐｒｅｐ５０−２（２ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、氷冷下３０％過酸化水素水（５０２μｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．４４ｍｌ）を加え１５分撹拌させた後、室温でさらに３０分間撹拌させた。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨを５程度に調整し、ジエチルエーテルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製して標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３２３．
（４）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（４−メトキシベンジルキシ）］−４−（トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）オキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ５０−７）
化合物Ｐｒｅｐ４９と化合物Ｐｒｅｐ５０−３から製造例１３−（４）乃至１３−（７）の方法に準じて標題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５３３．
製造例５１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）エチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ５１−９）の合成
Figure 2012039371
（１）エチル ２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタノエート（Ｐｒｅｐ５１−１）
ＤＭＦ ジメチルアセタール（８０．４ｍｌ）を、エチルアセトアセテート（６３ｇ）に滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、トルエン共沸を３回行い、粗標記化合物（８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，６Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．
（２）エチル ２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボキシラート（Ｐｒｅｐ５１−２）
化合物Ｐｒｅｐ５１−１（１０ｇ）、アセトアミジンハイドロクロライド（５．１１ｇ）およびナトリウムエトキシド（３．６７ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１００℃で５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、粗標記化合物（８．７６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．
（３）（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メタノール（Ｐｒｅｐ５１−３）
水素化リチウムアルミニウム（１．８４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）けん濁液に、氷冷攪拌下で化合物Ｐｒｅｐ５１−２（８．７６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で３時間攪拌した後、氷冷攪拌下で反応液に氷、２７％アンモニア水溶液、セライトを順次加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に硫酸マグネシウムを加えてから濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（９：１→３：２）→酢酸エチル：メタノール（９：１））で精製し、標記化合物（６７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．
（４）５−ブロモメチル−２，４−ジメチルピリミジン（Ｐｒｅｐ５１−４）
化合物Ｐｒｅｐ５１−３（６７０ｍｇ）のトルエン−ジクロロメタン（１０ｍｌ−５ｍｌ）溶液に、三臭化リン（０．９１２ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下で氷を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、粗標記化合物（３５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．
（５）［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチル］トリフェニルホスホニウムブロミド（Ｐｒｅｐ５１−５）
化合物Ｐｒｅｐ５１−４（３５４ｍｇ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（４６２ｍｇ）を加え、１４０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物（６１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．７５（ｍ，６Ｈ），７．７７−７．８８（ｍ，９Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（Ｅ，Ｚ）−２−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）ビニル］−２−フェニルシクロプロピルメタノール（Ｐｒｅｐ５１−７）
化合物Ｐｒｅｐ５１−５（６１０ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に、−７８℃で攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍ ｎ−ヘキサン溶液：０．５ｍｌ）を加え、そのままの温度で３０分間攪拌した。化合物Ｐｒｅｐ１３−３から製造例５３−（１）に準じて得られる（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−フェニルシクロプロパンカルバルデヒド（Ｐｒｅｐ５１−６、６０２ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を反応液に加えた後、０℃で４時間攪拌した。反応液に水と少量の酢酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０→４：１）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液：２．６４ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（９：１→０：１）→酢酸エチル：メタノール（１９：１））で精製し、標記化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１
（７）（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）エチル］−２−フェニルシクロプロピルメタノール（Ｐｒｅｐ５１−８）
化合物Ｐｒｅｐ５１−７（１１３ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水：１００ｍｇ）を加え、室温、常圧で３０分間接触水素還元を行った。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、粗標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３
（８）（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）エチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ５１−９）
化合物Ｐｒｅｐ５１−８から、製造例１３−（６）、（７）の方法に準じて合成した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７
製造例５２
２，４−ジメチルピリミジン−５−アミン（Ｐｒｅｐ５２−２）の合成
出発物質は文献、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５７（１１），２０４５−２０６４，２００２に記載の方法に準じて合成した。
Figure 2012039371
（１）Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）ベンズアミド（Ｐｒｅｐ５２−１）
Ｎ−｛（１Ｚ）−１［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソプロピル｝ベンズアミド（６．８ｇ）のエタノール溶液（５５．６ｍｌ）にアセトアミジンハイドロクロライド（８．３１ｇ）、炭酸カリウム（６．０６ｇ）を加えて７０℃に昇温し１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜０：１０）で精製して標記化合物（４．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），７．４４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．
（２）２，４−ジメチルピリミジン−５−アミン（Ｐｒｅｐ５２−２）
化合物Ｐｒｅｐ５２−１（４ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）−１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に溶解させ、８０℃で１日間攪拌した。反応液を酢酸エチル、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。有機層を減圧濃縮し、標記化合物（１．６３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．
製造例５３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ５３−６）の合成
Figure 2012039371
（１）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（Ｐｒｅｐ５３−１）
オキサリルクロリド（１．２６ｍｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、そこにジメチルスルホキシド（２．０４ｍｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。１５分後、反応液に化合物Ｐｒｅｐ１４−３（３．０ｇ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で６０分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（８．０３ｍｌ）を加えて０℃に昇温し２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１０：０〜４：１）で精製して標記化合物（３．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，１Ｈ），３，６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．６３（ｍ，７Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，４Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ）．
（２）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピルメチル｝−２，４−ジメチルピリミジン−５−アミン（Ｐｒｅｐ５３−２）
化合物Ｐｒｅｐ５３−１（３．７ｇ）、化合物Ｐｒｅｐ５２−２（１．３７ｇ）のクロロホルム溶液に（６０ｍｌ）に酢酸（１．５ｍｌ）を加えて室温で３０分攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．４４ｇ）を加えて１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜０：１０）で精製して標記化合物（４．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０９−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３，３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４７（ｍ，７Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ、４Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
（３）Ｎ−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピルメチル｝−Ｎ，２，４−トリメチルピリミジン−５−アミン（Ｐｒｅｐ５３−３）
化合物Ｐｒｅｐ５３−２（４．６２ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に対してホルムアルデヒド（１．５９ｍｌ）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．７１ｇ）を加えて１時間攪拌した。さらに反応液にホルムアルデヒド（１．５９ｍｌ）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．７１ｇ）を加えて３０分攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜０：１０）で精製して標記化合物（４．２６ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５
（４）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール（Ｐｒｅｐ５３−４）
化合物Ｐｒｅｐ５３−３（３．２３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ−ＴＨＦ溶液：１７．５ｍｌ）を室温で滴下し、室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１０）で精製して標記化合物（１．８４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３，３５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．
（５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（Ｐｒｅｐ５３−５）
オキサリルクロリド（３４３μｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、そこにジメチルスルホキシド（５６０μｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。３０分後、反応液に化合物Ｐｒｅｐ５３−４（６２０ｍｇ）のジクロロメタン（９．６ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で３０分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（８．０３ｍｌ）を加えて３０分攪拌した後、０℃に昇温し２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜０：１０）で精製して標記化合物（６１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２，２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３，４２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ５３−６）
化合物Ｐｒｅｐ５３−５（６１７ｍｇ）のアセトン−水（１０ｍｌ）溶液に室温で２−メチル−２−ブテン（１．０８ｍｌ）、無水リン酸二水素ナトリウム（７３１ｍｇ）および亜塩素酸ナトリウム（３６７ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製して標記化合物（６３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３，５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
製造例５４
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ］メチル−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ５４）の合成
製造例５３と同様にして合成した
Figure 2012039371
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２
製造例５５
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メチル−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）アミノ］メチル−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸（Ｐｒｅｐ５５−６）の合成
Figure 2012039371
（１）エチル ２−メチル−４−トリフルオロメチルピリミジンカルボキシラート（Ｐｒｅｐ５５−１）
エチル ２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシラート（９．７ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、トリメチルアルミ（３８．１ｍｌ、２Ｍ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え７０℃にて終夜撹拌させた。反応混合物を室温まで放冷した後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液、５Ｎ塩酸水溶液を滴下していった。発泡がなくなった時点で水を加え酢酸エチルで分液抽出。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製して標記化合物（８．１ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．
（２）２−メチル−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（Ｐｒｅｐ５５−２）
化合物Ｐｒｅｐ５５−１（８．１ｇ）のＴＨＦ−エタノール（８０ｍｌ−２０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌させた。反応終了をＬＣ−ＭＳで確認後、１Ｎ塩酸水溶液を加え中性にして減圧濃縮しＴＨＦとエタノールを留去した。残渣に２Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨを２〜３程度にし酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗標記化合物（６．２ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．
（３）ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）カーバメート（Ｐｒｅｐ５５−３）
化合物Ｐｒｅｐ５５−２（６．２ｇ）のトルエン−ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ−５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１０．３ｍｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（９．５５ｍｌ）を加えた。１００℃にて終夜撹拌させた。反応混合物を放冷し水を加え減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１→３：１）で精製して標記化合物（８．０ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．
（４）ｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチル｝（２−メチル−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）カーバメート（Ｐｒｅｐ５５−４）
化合物Ｐｒｅｐ４９（５００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６．０ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（３２２μｌ）、メタンスルホニルクロリド（１７１μｌ）を加え室温で１時間撹拌させた。反応混合物に水を加えジクロロメタンで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に炭酸セシウム、化合物Ｐｒｅｐ５５−３（６９９ｍｇ）を加え８０℃にて終夜撹拌させた。反応混合物を放冷し、水を加え酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２６ｍｌ）を加え室温で３０分間撹拌させた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１→１：１）で精製して標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４７８．
（５）ｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ホルミルシクロプロピル］メチル｝（２−メチル−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）カーバメート（Ｐｒｅｐ５５−５）
化合物Ｐｒｅｐ５５−４（２００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を加えた。そのまま１時間撹拌させた後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液−亜硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液を加え透明になるまで撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製して標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４７６．
（６）（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メチル−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）アミノ］メチル−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（Ｐｒｅｐ５５−６）
化合物Ｐｒｅｐ５５−５（１８０ｍｇ）のアセトン−水混合溶媒（４ｍｌ−２ｍｌ）に２−メチル２−ブテン（２１０μｌ）、リン酸二水素ナトリウム（５７．２ｍｇ）、亜塩素酸ナトリウム（５３．９ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液に水を加えジクロロメタンにて分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗標記化合物（１８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４９２．
製造例５６（Ｐｒｅｐ５６）は製造例１３の手法に準じて製造した。但し、Ｐｒｅｐ１３−２に対応するジオールからＰｒｅｐ１３−５に対応するアルコールの合成は製造例４９の方法に基づいて行った。
Figure 2012039371
実施例１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（１）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１３−７（６３９ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にオキザリルクロリド（３６７μｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加えた。この反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗酸クロライドを得た。２−アミノ−５−フルオロピリジン（３６０ｍｇ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４８μｌ）を加え６０℃に昇温し、粗酸クロライドのＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液を滴下し、同度で１時間撹拌させた。反応混合物を室温まで放冷し１時間撹拌させた後、反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１→３：２）で精製し、得られた目的物にジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取乾燥して、標記化合物（４１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８，０６−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３
＊実施例２−４５は、カルボン酸Ｐｒｅｐ１３−７と任意のアミンを実施例１と同様の手法により合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
実施例４５
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（４５）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１３−７（５００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、オキザリルクロリド（２８８μｌ）、ＤＭＦ（数滴）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗酸クロライドを得た。２−アミノ−５−クロロ−４−メチルピリジン（３５９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６４μｌ）を加え１２５℃に昇温し、粗酸クロライドの１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液を滴下しそのままの温度で１時間撹拌させた。反応混合物を室温まで放冷し１２時間撹拌させた後、反応液に水を数滴加えて減圧濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し、得られた目的物をエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物（９５．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３
＊実施例４６−５０は、カルボン酸Ｐｒｅｐ１３−７と任意のアミンを実施例４５と同様の手法で反応させ合成した。精製はＬＣ−ＭＳで行った。
Figure 2012039371
実施例５１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（５１）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１３−７（２．８６ｇ）をＤＭＦ（５７ｍｌ）に溶解させ、この溶液に２−アミノ−５−フルオロ−４−ピコリン（１．４５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）を加えた後、氷冷下でＨＡＴＵ（４．３８ｇ）を加えて、窒素雰囲気下において室温下３時間撹拌した。その後、２−アミノ−５−フルオロ−４−ピコリン（２４２ｍｇ）を追加して、更に１５時間撹拌した。その後、２−アミノ−５−フルオロ−４−ピコリン（３００ｍｇ）を追加して、更に２４時間半撹拌した。その後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し、得られた目的物を６０℃で酢酸エチル（２ｍｌ）とヘキサン（２４ｍｌ）に溶かして、徐々に室温まで放冷しながら一晩放置し、析出した固体を濾取乾燥して、標記化合物（２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．９０−８．０４（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７
＊実施例５２−７２は、カルボン酸Ｐｒｅｐ１３−７と、任意のアミンを実施例５１と同様の手法で反応させ合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
実施例７３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（７３）の合成
Figure 2012039371
（１）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（７３−１）
カルボン酸Ｐｒｅｐ１３−７（１．０ｇ）、ＨＯＢｔ（６７９ｍｇ）、ＷＳＣ（９６３ｍｇ）および塩化アンモニウム（３５８ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを室温で加え、７日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：４）で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解後、ｎ−へキサンを加えた。析出した固体を濾取乾燥させ化合物７４−１（６０６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８
（２）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（７３）
化合物７３−１（３００ｍｇ）、製造例９−（１）で得た２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリジン（２４５ｍｇ）、ザントホス（３５１ｍｇ）、カリウム三リン酸（４２９ｍｇ）およびＰｄ２ＤＢＡ３（１８５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液を９５℃まで昇温し、２６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチル）、次いでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：３）で精製した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解後、ｎ−へキサンを加えた。析出した固体を濾取乾燥させ標記化合物（３０４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４５
＊実施例７４−７５は、実施例７３−（１）で得られたカルボン酸アミドから、実施例７３−（２）と同様の手法で合成した。
Figure 2012039371
実施例７６
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（７６−１）及び（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（７６−２）の合成
Figure 2012039371
化合物７３−１（１００ｍｇ）のＮＭＰ（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、２６．９ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌後、２，４，６−トリフルオロピリジン（８９．４ｍｇ）を加えた。反応液を１００℃に昇温し、４日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：９）で精製し標記化合物７６−１（１１．１ｍｇ）および化合物７６−２（２３．４ｍｇ）を得た。
７６−１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１
７６−２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１
実施例７７
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド （７７）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１３−７（３０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させ、４−フルオロアニリン（３３．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７６μｌ）、ＨＯＢｔ（４０．９ｍｇ）を加えた後、室温下でＷＳＣ（５８．１ｍｇ）を加えて、室温下２１時間撹拌した。その後、ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ、カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ、Ｃ１８、ＡＣＲ、Ｓ−５、２０ｍｍＩ．Ｄ．×５０ｍｍ、ＡＧＥＥ０１１１４、移動相：メタノール−水−ＴＦＡ）で精製分取し、標記化合物（１０．３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２
＊実施例７８−８０はカルボン酸Ｐｒｅｐ１３−７と任意のアミンを実施例７７と同様の手法で反応させ合成した。精製はＬＣ−ＭＳで行った。
Figure 2012039371
実施例８１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチル−１−オキソピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（８１）の合成
Figure 2012039371
化合物５３（４０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、３−クロロ過安息香酸（２６．４ｍｇ）を加えた。１８時間撹拌した後、反応液に炭酸カリウム（５０ｍｇ）を加え、さらに１時間撹拌した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：１から０：１の後、酢酸エチル：メタノール＝８：１）で精製して標記化合物（２５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例８２
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（８２）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１４−６（３８８ｍｇ）と２−アミノ−５−フルオロ−４−ピコリン（１５４ｍｇ）のＤＭＦ（９．７ｍｌ）溶液に、室温攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７８μｌ）とＨＡＴＵ（６０４ｍｇ）を加えた。室温で６時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→２：３）で精製した。ＴＨＦ−ヘプタンを用いて固体を析出させ、濾取することにより標記化合物（２８９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４７
＊実施例８３−９３はカルボン酸Ｐｒｅｐ１４−６と、任意のアミンを実施例８２と同様の手法により合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
実施例９４
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（９４）の合成
Figure 2012039371
（１）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
実施例７３−（１）に準じてカルボン酸Ｐｒｅｐ１４−６から合成したカルボン酸アミド９４−１（１５０ｍｇ）、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリジン（Ｐｒｅｐ９−１；１１５ｍｇ）、ザントホス（１６５ｍｇ）、カリウム三リン酸（２０２ｍｇ）およびＰｄ２ＤＢＡ３（８７．２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を９５℃まで昇温し、１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチル)、次いでＮＨ− シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：３)で精製した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解後、ｎ−へキサンを加えた。析出した固体を濾取乾燥させ標記化合物（８２．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４６３
実施例９５
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９５）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１４−６（２２６ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、オキザリルクロリド（１２２μｌ）、ＤＭＦ（数滴）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗酸クロライドを得た。２−アミノ−５−フルオロピリジン（９６．１ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８３μｌ）を加え６０℃に昇温し、粗酸クロライドのＴＨＦ溶液を滴下しそのままの温度で１時間撹拌させた。反応混合物を室温まで放冷し１時間撹拌させた後、反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、得られた目的物にジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取乾燥して、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１
＊実施例９６−９９は、カルボン酸Ｐｒｅｐ１４−６またはそのラセミ体と、任意のアミンとを実施例９５と同様の手法により合成した。
Figure 2012039371
実施例１００
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１５−５（２００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、オキザリルクロリド（１０８μｌ）、ＤＭＦ（数滴）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗酸クロライドを得た。２−アミノ−５−フルオロピリジン（８５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μｌ）を加え６０℃に昇温し、粗酸クロライドのＴＨＦ溶液を滴下しそのままの温度で１時間撹拌させた。反応混合物を室温まで放冷し１時間撹拌させた後、反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、得られた目的物にジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取乾燥して、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１
＊実施例１０１−１０３は、製造例１５においてラセミのエピクロロヒドリンを用いることにより合成できる２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例１００と同様の手法で合成した。精製はＬＣ−ＭＳで行った。
Figure 2012039371
実施例１０４
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１０４）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１５−５から実施例７３−（１）と同様の方法で合成した（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ）、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリジン（Ｐｒｅｐ９−１；１１５ｍｇ）、ザントホス（１６５ｍｇ）、カリウム三リン酸（２０２ｍｇ）およびＰｄ２ＤＢＡ３（８７．２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を９０℃まで昇温し、１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチル)で精製した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解後、ｎ−へキサンを加えた。析出した固体を濾取乾燥させ標記化合物（３５．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１
実施例１０５
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（１０５）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１５−５（３３ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、４−フルオロアニリン（１５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．５μｌ）、ＨＡＴＵ（５１．３ｍｇ）を加えて室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→２：３）で精製し、標記化合物（２２．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．
＊実施例１０６−１１２は、カルボン酸Ｐｒｅｐ１５−５と任意のアミンを、実施例１０５と同様の手法で合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
実施例１１３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（１１３）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ２０−６（４１．５ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、オキサリルクロリド（２２．８μｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、２−アミノ−５−フルオロピリジン（２２．３ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．４μｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例１１４
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−１−メチル−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（１１４）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ２０−６（４５ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、オキサリルクロリド（２４．７μｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、２−アミノ−５−シアノピリジン（２２．３ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．３μｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０→０：１）で精製し、標記化合物（２８．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３−８．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１５
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１１５））の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１８−４（４０ｍｇ）と４−フルオロアニリン（１８．２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、室温攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．５μｌ）とＨＡＴＵ（６２．２ｍｇ）を加えた。室温で８時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→２：３）で精製した。次に、ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ｃｏｌｕｍｎ，ｎ−ヘキサン：エタノール３０％）でキラル分割することにより、標記化合物（１３．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．
＊実施例１１６−１１７は、カルボン酸Ｐｒｅｐ１８−４と任意のアミンを実施例１１５と同様の手法で反応させて合成した。
Figure 2012039371
実施例１１８
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１８）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１９−３（３０ｍｇ）と２−アミノピリジン（８．９ｍｇ）のＤＭＦ（０．７５ｍｌ）溶液に、室温攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．４μｌ）とＨＡＴＵ（４６．８ｍｇ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→２：３）で精製し、標記化合物（３２．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ）．７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｑ，Ｊ＝４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
＊実施例１１９−１２１は、カルボン酸Ｐｒｅｐ１９−３と任意のアミンを実施例１と同様の手法により反応させて合成した。
Figure 2012039371
＊実施例１２２−１２４は、カルボン酸Ｐｒｅｐ１９−３と任意のアミンを実施例５１と同様の手法により合成した。
Figure 2012039371
＊実施例１２５−１２６はカルボン酸Ｐｒｅｐ１７−４と任意のアミンとを、実施例１の手法により合成した。
Figure 2012039371
実施例１２７
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（２−メトキシ−４−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（１２７）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ２１を実施例１と同様の手法でアミド化することにより合成した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６
実施例１２８
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（２−エチル−４−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（１２８）の合成
Figure 2012039371
製造例２２のカルボン酸Ｐｒｅｐ２２を実施例１と同様の手法でアミド化することにより合成した。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３
実施例１２９
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２９）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ１６−７（１．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に２−アミノ−５−フルオロ−４−ピコリン（４１５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１．７１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍｌ）を加えた。室温で２日間攪拌した後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→１：２）で精製して標記化合物（８８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｂｒｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
＊実施例１３０−１３８はカルボン酸Ｐｒｅｐ１６−７と任意のアミンとを、実施例５１の手法により合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
＊実施例１３９−１４２は、カルボン酸Ｐｒｅｐ２３と任意のアミンを、実施例１と同様の手法により合成した。
Figure 2012039371
＊実施例１４３−１５０は、カルボン酸Ｐｒｅｐ２３と任意のアミンを、実施例５１と同様の手法により合成した。
Figure 2012039371
＊実施例１５１−１５３は、カルボン酸Ｐｒｅｐ２４と任意のアミンとを、実施例１と同様の手法により合成した。
Figure 2012039371
＊実施例１５４−１５７は、カルボン酸Ｐｒｅｐ２５と任意のアミンとを、実施例１と同様の手法により合成した。
Figure 2012039371
＊実施例１５８−１６１は、カルボン酸Ｐｒｅｐ２６と任意のアミンを、実施例１と同様の手法で縮合することにより合成した。実施例１６１はラセミ生成物をキラル分取した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ（ヘキサン：エタノール＝７０：３０、１５ｍｌ／ｍｉｎ、２５４ｎｍ、ｒｔ）１０．５ｍｉｎ（（＋）−体）、１３．０ｍｉｎ（（−）−体、標的化合物）。
Figure 2012039371
実施例１６２
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１６２）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ２７を、実施例５１と同様の手法でアミド化することにより合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９
実施例１６３
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１６３）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ２８を、実施例５１と同様の手法でアミド化することにより合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９
＊実施例１６４−１７２は、カルボン酸（Ｐｒｅｐ２９）と任意のアミンを、実施例５２と同様の手法で反応させて合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
実施例１７３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１７３）の合成
Figure 2012039371
Ｐｒｅｐ２９から実施例７３に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９
＊実施例１７４−１７５は、カルボン酸Ｐｒｅｐ３０と任意のアミンを実施例４５の手法により反応させて合成した。
Figure 2012039371
＊実施例１７６−１７７は製造例３１のカルボン酸Ｐｒｅｐ３１と任意のアミンを実施例１の手法により反応させて合成した。
Figure 2012039371
＊実施例１７８−１８０は製造例３２のカルボン酸Ｐｒｅｐ３２と任意のアミンを実施例１の手法により反応させて合成した。
Figure 2012039371
＊実施例１８１−１８２は製造例３３のカルボン酸Ｐｒｅｐ３３と任意のアミンを実施例４５の手法により反応させて合成した。
Figure 2012039371
＊実施例１８３−１９０は製造例３４のカルボン酸Ｐｒｅｐ３４と任意のアミンを実施例１の手法により反応させて合成した。実施例１８６−１９０はキラル分取した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
＊実施例１９１−２０１はカルボン酸Ｐｒｅｐ３５と任意のアミンを反応させて合成した。尚、縮合の手法は、実施例１９３−１９７は実施例５１の手法、実施例１９８−２０１は実施例１の手法にそれぞれ準じて行った。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
＊実施例２０２−２１０はカルボン酸Ｐｒｅｐ３６と任意のアミンを実施例５１の手法に準じて反応させて合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
＊実施例２１１−２１７はカルボン酸Ｐｒｅｐ３７と任意のアミンを実施例５１の手法に準じて反応させて合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
＊実施例２１８−２２１はカルボン酸Ｐｒｅｐ３８と任意のアミンを実施例５１の手法に準じて反応させて合成した。
Figure 2012039371
＊実施例２２２−２２７はカルボン酸Ｐｒｅｐ３９と任意のアミンを反応させてて合成した。縮合の手法は、実施例２２２−２２６は実施例５１の手法、実施例２２７は実施例１の手法に準じて行った。また、実施例２２５−２２６はラセミ生成物をキラル分取することにより得た。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
＊実施例２２８−２３０はカルボン酸Ｐｒｅｐ４０と任意のアミンを、実施例５１の手法に準じて反応させて合成した。
Figure 2012039371
＊実施例２３１−２３６はカルボン酸Ｐｒｅｐ４１と任意のアミンを、実施例５１の手法に準じて反応させて合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
＊実施例２３７−２３９はカルボン酸Ｐｒｅｐ４２と任意のアミンを、実施例５１の手法に準じて反応させて合成した。
Figure 2012039371
＊実施例２４０−２４４はカルボン酸Ｐｒｅｐ４３と任意のアミンを、実施例１の手法に準じて反応させて合成した。
Figure 2012039371
＊実施例２４５−２５０はカルボン酸Ｐｒｅｐ４４と任意のアミンを、実施例１の手法に準じて反応させて合成した。
Figure 2012039371
＊実施例２５１−２５６はカルボン酸Ｐｒｅｐ４５または対応するラセミ体と任意のアミンを反応させて合成した。実施例２５１−２５３は実施例５１の手法に準じて反応させて、実施例２５４−２５６は実施例１の方法に準じて縮合を行い、キラル分割を行った。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
＊実施例２５７−２５９はカルボン酸Ｐｒｅｐ４６と任意のアミンを実施例５１の方法に準じて反応させて合成した。
Figure 2012039371
実施例２６０
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボキサミド（２６０）の合成
Figure 2012039371
カルボン酸Ｐｒｅｐ４７を実施例５１の方法に準じてアミド化することにより、合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．７７−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．８９−８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
＊実施例２６１−２８１は製造例および実施例に記載の方法に準じて合成した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
実施例２８２
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロメチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２８２）の合成
Figure 2012039371
化合物２８１（５１．６ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷水バス冷却下水素化リチウムアルミニウム（８．７３ｍｇ）を加えた。そのまま３０分撹拌した後、反応液を氷冷水に移した後、酢酸エチルを加えて分液を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→９：１）で精製してアルコール中間体（２０ｍｇ）を得た。得られたアルコール中間体（２０ｍｇ）はジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、氷水バス冷却下［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファトリフルオリド（３４．９μｌ）を加えた。そのまま０．５時間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製して標記化合物（５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４７
実施例２８３は製造例５６で得られたカルボン酸Ｐｒｅｐ５６を、実施例８２と同様の手法によって製造した。実施例２８４，２８５は実施例８１と同様の方法によって製造した。
Figure 2012039371
実施例２８６
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（２８６）の合成
Figure 2012039371
化合物９５（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃攪拌下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．７６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液：０．３７１ｍｌ）を加え、一時間攪拌した。（２−ベンゼンスルホニル−３−フェニルオキサジリジン）（Ｄａｖｉｓ，Ｆ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，１７７４）（１３５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を−７８℃で加え、室温まで昇温させながら１４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製した後、再度ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（１．１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４９
実施例２８７から２９０の化合物はカルボン酸Ｐｒｅｐ４８−５から実施例に準じて合成した。
Figure 2012039371
実施例２９１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（２９１）の合成
Figure 2012039371
化合物Ｐｒｅｐ５０−７（１００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に２−アミノ−５−フルオロピリジン（２６．４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（８９．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．７μｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製して標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０９（ｍ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４８５．
実施例２９２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（２９２）の合成
Figure 2012039371
化合物Ｐｒｅｐ５１−９から実施例２９１と同様にして標題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５
実施例２９３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２９３）の合成
Figure 2012039371
化合物Ｐｒｅｐ５３−６（５０ｍｇ）をＤＭＦ（１５．６ｍｌ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９．４μｌ）、２−アミノ−５−フルオロ−４−ピコリン（５７．５ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜３：７）で精製し、標記化合物（２６．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２，３２（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３，５４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例２９４から２９６の化合物はカルボン酸Ｐｒｅｐ５３−６と任意のアミンから実施例２９３に準じて合成した。
Figure 2012039371
実施例２９７から３０１の化合物は化合物Ｐｒｅｐ５４を用いて実施例２９３に準じて合成した。
Figure 2012039371
実施例３０２
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）アミノメチル］シクロプロパンカルボキサミド（３０２）の合成
Figure 2012039371
化合物Ｐｒｅｐ５５−６（３０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に２−アミノ−５−フルオロピリジン（８．６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２９．２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．３μｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（３ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製して標記化合物（８．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．１７（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４８６．
実施例３０３
２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロピル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３０３）の合成
Figure 2012039371
化合物Ｐｒｅｐ１３−７（１００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）にＨＡＴＵ（１５３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４μｌ）、３，４−ジアミノ−１−フルオロベンゼン（４５．３ｍｇ）を加え室温で終夜撹拌させた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し得られた残渣を酢酸（３ｍｌ）に溶解させ、９０℃にて５時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮し、ＮＨ−シリカゲルパッドにて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５：１→酢酸エチル）で精製し標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．
実施例３０４および３０５の化合物は実施例３０３と同様の手法で合成した。
Figure 2012039371
実施例３０６
２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル｝−６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３０６）の合成
Figure 2012039371
化合物Ｐｒｅｐ１６−７（３０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（９００μｌ）にＨＡＴＵ（４５．９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．２μｌ）、２，３−ジアミノ−５−フルオロベンゼン（１５．５ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌させた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し得られた残渣を酢酸（９００μｌ）に溶解させ、ＩＮＩＴＩＡＴＯＲ ＭＡＩＣＲＯＷＡＶＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＺＥＲ（Ｂｉｏｔａｇｅ）１５０℃にて１１時間撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５：１→0：１）で精製し標記化合物（９．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．
実施例３０７
６−クロロ−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３０７）の合成
Figure 2012039371
実施例３０６と同様の手法にて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．
以下の化合物は実施例３０６と同様の手法で合成した。
Figure 2012039371
実施例３１０
２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル］キナゾリン−４（１Ｈ）−オン（３１０）の合成
Figure 2012039371
化合物Ｐｒｅｐ１４−６（５０ｍｇ）、２−アミノベンズアミド（２３．７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（６６、１ｍｇ）をＤＭＦ（０．２４ｍｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．９μｌ）を加え室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をイソプロピルアルコール（３ｍｌ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（３５．５ｍｇ）を加え、１００℃で２時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却し、水を１滴滴下し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１から０：１）で精製して標記化合物（２０．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７
Figure 2012039371
以下の化合物は製造例に記載のカルボン酸と任意のアミンを実施例５１と同様の手法で合成した。
Figure 2012039371
実施例３１９
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ]メチル｝｝−Ｎ−（５−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３１９）の合成
Figure 2012039371
（１）２−クロロ−５−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（３１９−１）
２−クロロ−５−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン（５００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン：１４９ｍｇ）を加え、０℃にて１５分攪拌した。そのままの温度でクロロメチルメチルエーテル（２９３μｌ）を加え、室温まで昇温し１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１〜７：３)で精製し標記化合物（５９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５２（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）５−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−アミン（３１９−２）
化合物３１９−１（３０ｍｇ）のトルエン（０．５ｍｌ）溶液に、ベンゾフェノンイミン（５５．３μｌ）、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（２９．３ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．６ｍｇ）、Ｐｄ２ＤＢＡ３（１５．３ｍｇ）を加えた。反応液を１００℃まで昇温し、３時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に２Ｍ塩酸（７８．５μｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜０：１）で精製し標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３
（３）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝｝−Ｎ−（５−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３１９）の合成
Ｐｒｅｐ１４−６（３０ｍｇ）をＤＭＦ（０．６ｍｌ）に溶解させ、５−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−アミン（化合物３２３−２：１７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３９．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５μｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。その後４０℃まで昇温し、さらに２２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮後、残渣をＴＨＦ（０．５ｍｌ）−メタノール（０，５ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、５Ｍ塩酸（０．５ｍｌ）を加えた。反応液を９０℃まで昇温させ、３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：９）で精製し標記化合物を（８．２ｍｇ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝６．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７
実施例３２０
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２０）の合成
Figure 2012039371
（１）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキ］シメチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２０−１）の合成
化合物９５（５００ｍｇ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下で臭素（６５．５μｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜７：３）で精製し、化合物３１７−１（１５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，４Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（２）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２０）
化合物３２０−１（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、フッ化カリウム（１７．８ｍｇ）、１８−クラウン−６（８０．９ｍｇ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：1→１：１）で精製し、標記化合物（３．０３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例３２１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２２）の合成
Figure 2012039371
（１）３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（３２１−１）
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３ｇ）のジクロロメタン（１３０ｍｌ）溶液に、氷冷下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．７ｍｌ）、クロロメチルメチルエーテル（７．７６ｍｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１〜７：３）で精製し、標記化合物（１７．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５４（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），９．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
（２）２−［３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリル（３２１−２）
化合物３２１−１（１７．４ｇ）のメタノール−ＴＨＦ（２０ｍｌ，１００ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下で、水素化ホウ素ナトリウム（２．１５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下で、トリエチエルアミン（１９．８ｍｌ）とメタンスルホニルクロライド（８．０５ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、ヨウ素化ナトリウム（２．８３ｇ）とシアン化ナトリウム（６．９５ｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。その後、シアン化ナトリウム（９．２７ｇ）とジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えてから酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、標記化合物（１１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
（３）（１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−オキサビシクロ［３．１．０］へキサン−２−オン（３２１−３）
化合物３２１−２（１１．５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、−１５℃で攪拌下、ＮａＨＭＤＳ（６３．６ｍｌ，１．９Ｍ）を加えた。−１５℃で３０分間攪拌した後、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（４．６１ｍｌ）を加えた。−１５℃で１時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。反応液に少量の水を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣にエタノール（９０ｍｌ）と１Ｎ水酸化カリウム水溶液（１１８ｍｌ）を加え、１１０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に戻してから、５N塩酸（８２．５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄後、濾取した。得られた固体（５．５８ｇ）を、ジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ｍｌ）とクロロメチル−メチルエーテル（２．２４ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標記化合物（７．０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，２Ｈ）
（４）（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］シクロプロパン−１，２−ジメタノール（３２１−４）
化合物３２１−３（７．０９ｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１００ｍｌ，２０ｍｌ）溶液に、−３０℃で攪拌下、水素化ホウ素リチウム（９１８ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜３：７）で精製し、標記化合物（６．９４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２４（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，３Ｈ）
（５）｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］｝メチルアセテート（３２１−５）
化合物３２１−４（６．９４ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、酢酸ビニル（３．７５ｍｌ）とカンジダ・アンタークティカ由来リパ-ゼアクリル樹脂（Ｓｉｇｍａ，０．３５ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物（７．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．００−７．１６（ｍ，３Ｈ）
（６）｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝メタノール（３２１−６）
化合物３２１−５（７．５７ｇ）、トリフェニルホスフィン（７．９９ｇ）、および２，４−ジメチル−ピリミジン−５−オール（３．１５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、ジイソプロピルジカルボキシラート（６．０４ｍｌ）を滴下し、室温で１４時間３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（５：１）を加え、室温で２時間攪拌した。生成した固体をろ別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１〜７：３）で精製した。得られた化合物をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜０：１）で精製し、標記化合物（７．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）
（７）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルバルデヒド（３２１−７）
オキサリルクロリド（３．４５ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃攪拌下、ジメチルスルホキシド（５．８ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で１０分間攪拌した後、化合物３２１−６（７．４ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１７．１ｍｌ）を加え、０℃まで昇温させつつ２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物（７．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）
（８）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（３２１−８）
化合物３２１−７（７．８ｇ）のアセトン−水（１００ｍｌ−２５ｍｌ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（１１．５ｍｌ）とリン酸二水素ナトリウム（３．８９ｇ）を加えた。反応液を氷冷し、亜塩素酸ナトリウム（３．９１ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜０：１）で精製することにより、標記化合物（４．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）
（９）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［３−フルオロー４−（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２１−９）
化合物３２１−８（１．００ｇ）と２−アミノ−５−フルオロピリジン（３２８ｍｇ）を実施例５１（ＨＡＴＵを縮合剤）と同様の手法で反応させて、標記化合物３２１−９（１．０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１
（１０）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２１）
化合物３２１−９（１．０１ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下で、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し濾取することにより、標記化合物３１８（７２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７
実施例３２２
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２２）の合成
Figure 2012039371
化合物３２１（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（１７２ｍｇ）とヨウ化メチル（２６．８μｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜２：３）で精製することにより、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例３２３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（２−ヒドロキシメチル−４−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（３２３）の合成
Figure 2012039371
（１）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル｝メタノール（３２３−１）
Ｐｒｅｐ４９（５．５８ｇ）、Ｐｒｅｐ１−２（２．８１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（６．１４ｇ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下において、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（５．３９ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に少量の水を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣にｎ−ヘプタン／酢酸エチル（５：１）を加え、室温で１時間攪拌した。生成した固体をろ別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール−ＴＨＦ（４５ｍｌ−４５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去してから水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜２：３）で精製することにより、標記化合物（５．６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９９−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，０．５Ｈ），７．９７（ｓ，０．５Ｈ）
（２）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（３２３−２）
オキサリルクロリド（２．９８ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃攪拌下、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で１０分間攪拌した後、化合物３２３−１（５．６７ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１４．７ｍｌ）を加え、０℃まで昇温させつつ２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物（７．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，０．５Ｈ），７．９３（ｓ，０．５Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）
（３）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（３２３−３）
化合物３２３−２（７．１ｇ）のアセトン−水（８０ｍｌ−２０ｍｌ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（１１．７ｍｌ）とリン酸二水素ナトリウム（３．９８ｇ）を加えた。反応液を氷冷し、亜塩素酸ナトリウム（４ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜：３：７）で精製することにより、標記化合物（５．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，０．５Ｈ），８．０２（ｓ，０．５Ｈ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７
（４）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２３−４）
カルボン酸３２３−３と２−アミノ−５−フルオロピリジンを実施例５１と同様の手法で反応させて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，０．５Ｈ），７．９６（ｓ，０．５Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）
（５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（２−ヒドロキシメチル−４−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド（３２３）
化合物３２３−４（１００ｍｇ）のＮＭＰ（２．５ｍｌ）溶液に、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）トリ−ｎ−ブチルチン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．４，９９３−１００６：１２１ｍｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３．４ｍｇ）を加え、１４０℃で６時間攪拌した。反応液を室温に戻してから、ＴＨＦ（２ｍｌ）とテトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液：２３２μｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製することにより、標記化合物（２６．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例３２４
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２４）の合成
Figure 2012039371
（１）メチル ５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゾエート（３２４−１）
メチル ５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（１０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．４ｍｌ）とクロロメチル−メチルエーテル（４．９１ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物（１２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）
（２）［５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール（３２４−２）
化合物３２４−１（１２．４ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下で、水素化アルミニウムリチウム（２．２ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に氷を少しずつ加え、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した後、２７％アンモニウム水溶液少量とセライトを加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に硫酸マグネシウムを加え、濾過をし、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜３：１）で精製することにより、標記化合物（５．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４８（ｓ、３Ｈ），４．６８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ）
（３）２−［５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトニトリル（３２４−３）
化合物３２４−２（５．２３ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（５．９５ｍｌ）とメタンスルホニルクロリド（２．４２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）に溶解し、シアン化ナトリウム（２．０９ｇ）、ヨウ化ナトリウム（８５１ｍｇ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻してから水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜４：１）で精製することにより、標記化合物（４．３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ）
（４）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［３−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（３２４−４）
化合物３２４−３から、製造例３２１（３）−（８）の方法に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）
（５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２４）
カルボン酸３２４−４から、実施例３２１（９）−（１０）の方法に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４８
実施例３２５
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３２５）の合成
Figure 2012039371
（１）６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−オール（３２５−１）
２−クロロ−３−フルオロピリジン（１０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（２１ｇ）を加え、６５℃で８時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、２０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をｔ−ブチル−メチルエーテル／ｎ−ヘプタン（１／１）で洗浄し固体を濾取した。得られた固体をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（１３．２ｍｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（３３．２ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に少量の水を加えた後、氷冷攪拌下で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸を加え、弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製した。得られた固体をｔ−ブチル−メチルエーテル／ｎ−ヘプタン（１／１）で洗浄し後、濾取することにより、標記化合物（２．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ）
（２）６−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシピリジン（３２５−２）
化合物３２５−１（３００ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（２６２μｌ）と炭酸銀（１.１２ｇ）を加え、４０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に下げて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜１７：３）で精製することにより標記化合物（８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０３（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
（３）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３２５−３）
化合物９４−１と化合物３２５−２から実施例７３と同様の手法により合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４１
（４）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３２５）
化合物３２５−３（７０ｍｇ）とピリジン塩酸塩（３６７ｍｇ）の混合物を１１５℃で２時間半攪拌した。室温に戻してから水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１〜０：１→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製した。得られた精製物をさらにプレパラティブシリカゲルＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で再精製することにより標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，４Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４２７
実施例３２６
１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２６）の合成
Figure 2012039371
（１）２，６−ジメチルピリミジン−４−オール（３２６−１）
室温攪拌下において、エタノール（９２ｍｌ）にナトリウム（３．６ｇ）を少量ずつ２時間かけて加えた。その後、エチルアセトアセテート（１０ｍｌ）とアセトアミジン塩酸塩（７．４２ｇ）を加え、７０℃で１６時間攪拌した。その後、１００℃で９時間攪拌し、室温に戻した。反応液に濃塩酸を加え、ｐＨを５付近に調整し、減圧濃縮することにより標記粗生成物（２５．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ）
（２）５−ヨード−２，６−ジメチルピリミジン−４−オール（３２６−２）
化合物３２６−１粗生成物（２５．６ｇ）を１．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍｌ）に溶解し、ヨウ素（１９．９ｇ）を加えてから１２０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻してから、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物（１４．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１２．８（ｂｒｓ，１Ｈ）
（３）５−ヨード−３−（メトキシメチル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３２６−３）
化合物３２６−２（１４．５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．１ｍｌ）を加えた。反応液を−４０℃で攪拌下、クロロメチル−メチルエーテル（４．８５ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１〜０：１）で精製し、標記化合物（１０．６ｇ）と５−ヨード−４−（メトキシメトキシ）−２，６−ジメチルピリミジン（２．５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）
（４）５−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメチル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３２６−４）
化合物３２６−３（４．７８ｇ）をトルエン（１３０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１０．６ｇ）、１，１０−フェナントロリン（４．４１ｇ）、ヨウ化銅（３．１ｇ）を加え５分間攪拌させた後、ベンジルアルコール（５．２８ｍｌ）を加えた。１１０℃にて５日間攪拌させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈して濾過した。濾液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１９／１→１／２）で精製して標記化合物（１．４２ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．
（５）５−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３２６−５）
化合物３２６−４（１．４２ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させ、パラジウム炭素（７００ｍｇ）を加え水素雰囲気下１時間攪拌させた。反応混合物をセライト濾過し減圧濃縮し粗標記化合物（９５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（６）［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（｛［１−（メトキシメチル）−２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルアセテート（３２６−６）
化合物３２６−５（９５４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）にＰｒｅｐ４９（１．３６ｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を加えた後、トリフェニルホスフィン（１．６３ｇ）を加え氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキラート（１．９Ｍ，３．２７ｍｌ）を滴下した。同じ温度で２時間攪拌させた後室温に昇温させ終夜攪拌させた。反応混合物を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製して標記化合物（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４２７．
（７）５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−（メトキシメチル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３２６−７）
化合物３２６−６（１．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３６ｍｌ）を加えた。３０分間室温で攪拌させた後水を加えクロロホルムで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１→０：１）で精製して標記化合物（８９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８５．
（８）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（｛［１−（メトキシメチル）−２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルバルデヒド（３２６−８）
化合物３２６−７（８９５ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を加えた。室温で１時間撹拌させた後、氷冷下、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液−亜硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液を加えた。そのまま３０分間攪拌させた後、反応混合物をジクロロメタンで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：１→０：１）で精製して標記化合物（７７９．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．
（９）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（｛［１−（メトキシメチル）−２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸（３２６−９）
化合物３２６−８（７７９ｍｇ）のアセトン−水混合溶媒（８ｍｌ−２ｍｌ）に２−メチル−２−ブテン（１．１４ｍｌ）、リン酸二水素ナトリウム（３８９ｍｇ）、亜塩素酸ナトリウム（３０５ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液に水を加えクロロホルムにて分液抽出した。１Ｎ塩酸を少量加えてさらにクロロホルムで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮しクルードの標記カルボン酸（８１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．
（１０）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（｛［１−（メトキシメチル）−２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボキサミド（３２６−１０）
化合物３２６−９（５０ｍｇ）のジクロロメタン（１．３ｍｌ）−ＤＭＦ（２．６ｍｌ）混合溶液に２−アミノ−５−フルオロピリジン（１７．９ｍｇ）、ＨＡＴＵ（６０．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．７μｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、ＬＣ−ＭＳで反応をチェックした。２−アミノ−５−フルオロピリジン（３０ｍｇ）をさらに加え９０℃にて５時間攪拌させた。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えジエチルエーテルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→１：２）で精製して標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４９３．
（１１）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３２６）
化合物３２６−１０（１５０ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）−濃塩酸（１ｍｌ）の混合溶液を９０℃にて３０分間攪拌させた。反応混合物を室温まで放冷し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下していった。析出した結晶を濾過し水で洗浄した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−ヘプタン＝１：１溶液で洗浄。濾取した結晶を減圧乾燥させ標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４９．
実施例３２７
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（３２７）の合成
Figure 2012039371
（１）３−ブロモ−６−フルオロ−５−メトキシピリジン（３２７−１）の合成
５−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１５２６８４−２６−９）（４５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にをテトラブチルアンモニウム フルオライド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液：３．９ｍｌ）を加え、７０℃にて７２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製し標記化合物（２５８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９１（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（３２７）の合成
カルボキサミド７３―１（５０ｍｇ）、化合物３２７−１（４８ｍｇ）、ザントホス（２９ｍｇ）、カリウム三リン酸（７１ｍｇ）およびＰｄ２ＤＢＡ３（１５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液を１００℃まで昇温し、１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜１：２）で精製し、標記化合物（５．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４２３
試験例
１．オレキシン受容体結合能測定
アッセイは９６ウェルのＷｈｅａｔ Ｇｅｒｍ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて行った。１アッセイウェルのボリュームは１００μｌで、反応液の組成は以下の通りである：
２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１ｍＭ ＣａＣｌ２，４．５ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．５％ＢＳＡ（牛血清アルブミン），０．１％アジ化ナトリウム，０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０，０．２％ＤＭＳＯ。
ＯＸ２またはＯＸ１を発現する組み換え型ＣＨＯ細胞から細胞膜を調製した。５μｇ（ｐｒｏｔｅｉｎ／ａｓｓａｙ）の細胞膜を用いた。様々な濃度の評価化合物およびトレーサーとして０．２ｎＭ［１２５Ｉ］−ＯＸ−Ａを細胞膜に添加し、室温で３０分間反応させた。反応後、反応溶液を全て除去し、２００μｌのｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１ｍＭ ＣａＣｌ２，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．５％ＢＳＡ，０．１％アジ化ナトリウム，０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０および５２５ｍＭ塩化ナトリウム）でウェルを１回洗浄した。最後にそれぞれのウェルの放射活性をシンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。得られた結果をＩＣ５０値（ｎＭ）として下の表に示した。
Figure 2012039371
Figure 2012039371
Figure 2012039371
２．拮抗作用測定（ＰＬＡＰアッセイ）
天然ペプチドアゴニストであるオレキシン（ＯＸ−Ａ）によるＯＸ２およびＯＸ１の活性化を抑制する、本発明化合物のアンタゴニスト機能を、細胞に基づいたレポーターアッセイを用いて測定した。発現ベクターとしてｐＢａｂｅＣＬＩＨを有する、遺伝子組換えヒトＯＸ２受容体を発現するＨＥＫ−２９３セルライン（受託番号：ＮＭ＿００１５２６．３）または遺伝子組換えヒトＯＸ１を発現するＨＥＫ−２９３セルライン（受託番号：ＮＭ＿００１５２５．２）を用いた。細胞は、ダルベッコ修正イーグル培地（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ Ｎｏ．Ｄ６０４６：１０％ｖ／ｖ熱不活化ウシ胎児血清を含む）中の非コート９６ウェルプレートに、１０，０００細胞／ｗｅｌｌで播種し、３７℃で一晩培養してプレートに付着させた。翌日細胞を、ダルベッコ修正イーグル培地（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ Ｎｏ．Ａ８８０６：０．１％ｗ／ｖウシ血清アルブミンを含む）に溶解させた本発明化合物と一緒にインキュベートし、それをジメチルスルホキシドの最終濃度が０．１％になるようにセルプレートに添加した。
得られた混合物を室温で１時間インキュベートした後、ヒトＯＸ−Ａとフォルスコリンを、ウシ血清アルブミンを含む上記の同じ培地に溶解し、その培地を細胞に加えて、フォルスコリンの最終濃度を３００ｎＭにした。次いで細胞を３７℃で約１８−２４時間培養した。この間、オレキシン受容体の活性化とそれに伴う
用量依存的な細胞内カルシウムの増加の結果として、レポーター酵素、胎盤アルカリフォスファターゼ（ＰＬＡＰ）をｐＢａｂｅＣＬｃｒｅ４ｖＰｄＮＮベクター内のＣＲＥｘ４ ＋ ＶＩＰプロモーターの制御下で発現させ、培地上清中に分泌させた。翌日、５μｌ細胞培地上清を２０μｌ検出バッファー（炭酸水素ナトリウム１．３４ｇ／Ｌ、炭酸ナトリウム１．２７ｇ／Ｌおよび硫酸マグネシウム７水和物０．２ｇ／Ｌを水中に含む）およびＬｕｍｉ−Ｐｈｏｓ５３０試薬２５μＬ（和光純薬化学工業株式会社）と混合し、遮光室温で２時間のインキュベーション後に、発光測定（ＡＲＶＯリーダー、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により、レポーター酵素活性を検出した。それぞれの受容体に対するヒトＯＸ−ＡのＫｄ値をゼロから３００ｎＭの滴定により測定した。それから、１ｎＭ／ＬヒトＯＸ−Ａの活性に対する本発明化合物のＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＫｉ値（ｎＭ）に変換した。得られたＫｉ値（ｎＭ）を下の表に示した。
Figure 2012039371
３．睡眠実験
本化合物の睡眠効果を測定する方法として、マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＣｒｌｊ）において脳波図（Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ：ＥＥＧ）および筋電図（Ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｍ：ＥＭＧ）を用いた。
脳波および筋電図を測定するために各マウスにＥＥＧ電極およびＥＭＧ電極埋め込み手術を行ない、１週間以上自由行動できる状態で飼育し、個別記録ケージに慣らした。その後、増幅したＥＥＧおよびＥＭＧ信号を数値化して記録した。
媒体または媒体に試験化合物を入れたものの何れかをマウスに経口投与した後、マウスのＥＥＧおよびＥＭＧ信号を３時間記録した。
睡眠解析についてはキッセイコムテック株式会社の自動解析ソフトを用いて、脳波周波数と筋電図の活動信号を詳細に分析し、睡眠および覚醒状態を判定して、３時間における累積の睡眠時間を算出した。
化合物の睡眠時間増加作用については、薬物無投与日の睡眠時間と薬物投与日の睡眠時間の差によって評価した。得られた結果を下の表に示した。
Figure 2012039371
上記の化合物の内、実施例１，５１、８２、９５、１２９及び２４０についてマウスを用いた経口投与での睡眠時間延長作用を検討した。化合物の投与量は０．３、１、３、１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇとし、薬物投与後３時間におけるマウスの累積の睡眠時間から最小有効量（ＭＥＤ；ｍｇ／ｋｇ）を求めた。得られた結果を図１に示した。実施例１，５１、８２、９５、１２９及び２４０のＭＥＤはそれぞれ、３０、３、１−３、≦１、１−３及び１０ｍｇ／ｋｇであった。
以上に説明したように、本発明に係るシクロプロパン化合物又はその薬学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物は、オレキシン受容体拮抗作用を有し、睡眠時間延長作用を示している。したがって、オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害（例えば不眠症）の治療剤としての利用可能性を有している。

Claims (20)

  1. 式（ＩＶ）：
    Figure 2012039371
     ［式中、
    Ｑは-ＣＨ-又は窒素原子であり、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ１ｃは水素原子又は水酸基であり、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基又はシアノ基であり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、シアノ基又はシアノＣ１−６アルキル基である。］
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ａ）：
    Figure 2012039371
     ［式中、
    Ｑは-ＣＨ-又は窒素原子であり、
    Ｑが、-ＣＨ-のとき、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ１ｃは水素原子であり、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３a及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、シアノ基又はシアノＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３ｄは、水素原子又はフッ素原子であり、
    あるいは、Ｑが、窒素原子のとき、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ１ｃは水素原子又は水酸基であり、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３cは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３ｄは、水素原子である。]
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｂ）：
    Figure 2012039371
     ［式中、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ１ｃは水素原子であり、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３a及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、シアノ基又はシアノＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３ｄは、水素原子又はフッ素原子である。］
    で示される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式（Ｃ）：
    Figure 2012039371
     ［式中、
    Ｒ１ａはＣ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ１ｂはＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ１ｃは水素原子又は水酸基であり、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３bは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３cは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３ｄは、水素原子である。］
    で示される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂがメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基又はメトキシエチル基であり、Ｒ１ｃが水素原子である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 以下の化合物から選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩：
    １） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［３−（シアノメチル）フェニル］−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド、
    １０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシメチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ２０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ２１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ２２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ２３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ２４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ２５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシメチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ２６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ２７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ２８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ２９） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ３０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ３１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ３２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ３３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ３４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ３５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ３６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ３７） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ３８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ３９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ４０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−（メトキシメチル）−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ４１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（４−（メトキシメチル）−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ４２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−（メトキシメチル）−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ４３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ４４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ４５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    ４６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ４７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ４８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ４９） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ５０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ５１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ５２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ５３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ５４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ５５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ５６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ５７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシメチル］シクロプロパンカルボキサミド、
    ５８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ５９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ６０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ６１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ６２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ６３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ６４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ６５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ６６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
    ６７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ６８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ６９） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ７０） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ７１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ７２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ７３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ７４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ７５） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ７６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ７７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ７８） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ７９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ８０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ８１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ８２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ８３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ８４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシメチル］シクロプロパンカルボキサミド、
    ８５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ８６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシメチル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ８７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ８８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    ８９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ９０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ９１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ９２） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ９３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ９４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ９５） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ９６） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ９７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ９８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ９９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １００） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    １０１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロメチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １０２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １０３） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １０４）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １０５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−フルオロメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １０６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １０７）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １０８）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−｛［（２−ヒドロキシメチル−４−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    １０９）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−［５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １１０）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １１１） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １１２）（１Ｒ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １１３）（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １１４）（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １１５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−［Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）アミノメチル］シクロプロパンカルボキサミド、
    １１６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １１７） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １１８） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １１９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １２０） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝｝−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １２１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １２２） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １２３） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １２４） （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（４−メトキシメチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
    １２５）（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １２６）（１Ｒ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）メチルアミノメチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    １２７）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １２８）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、および
    １２９）（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド。
  7. 以下の化合物から選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩：
    １） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
    １４） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ２１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
    ３１） （１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、および
    ８９） （１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（４−エチル−２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
  8. 下記式
    Figure 2012039371
     で示される（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
  9. 下記式
    Figure 2012039371
     で示される（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
  10. 下記式
    Figure 2012039371
     で示される（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１乃至１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害の治療のための、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害が不眠症である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 請求項１乃至１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を必要とする対象に投与することを含む、オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害の治療方法。
  15. オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害が不眠症である、請求項１４に記載の治療方法。
  16. 医薬組成物の活性成分としての使用のための、請求項１乃至１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 医薬組成物がオレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害の治療のためである、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害が不眠症である、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害の治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１乃至１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  20. オレキシン受容体拮抗作用が有効な睡眠障害が不眠症である、請求項１９に記載の使用。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013123240A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Eisai R&D Management Co., Ltd Methods and compounds useful in the synthesis of orexin-2 receptor antagonists
WO2014081619A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine pde10 inhibitors
KR102325655B1 (ko) 2014-08-06 2021-11-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 피리미딘-1-올 화합물의 제조 방법, 및 이의 중간체
WO2016063995A1 (en) * 2014-10-23 2016-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and methods for treating insomnia
SG11201803191VA (en) 2015-10-29 2018-05-30 Univ Tsukuba Morphinan derivative and medical usage thereof
ES2904625T3 (es) 2016-05-12 2022-04-05 Eisai R&D Man Co Ltd Métodos de tratamiento de trastornos del sueño debidos al ritmo circadiano
CN115710250A (zh) * 2017-08-01 2023-02-24 博健制药有限责任公司 一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途
WO2020230800A1 (ja) 2019-05-15 2020-11-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 オレキシン－２受容体アンタゴニストの調製において有用な方法及び化合物、及び不純物の少ないＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ
US20220305012A1 (en) * 2019-06-26 2022-09-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Lemborexant for treating sleep issues
WO2021119223A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Teva Czech Industries S.R.O. Solid state form of lemborexant
WO2021127359A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of lemborexant for treating insomnia
CA3164198A1 (en) 2020-01-16 2021-07-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Drug substance of lemborexant and medicinal composition comprising same
WO2021205648A1 (ja) * 2020-04-10 2021-10-14 国立大学法人東海国立大学機構 精神障害患者の客観的睡眠評価方法
WO2023007320A1 (en) 2021-07-26 2023-02-02 Eisai R&D Mangement Co., Ltd. Lemborexant for use in methods of treating irregular sleep-wake rhythm disorder and circadian rhythm sleep disorders associated with neurodegenerative diseases
WO2023178702A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 浙江华海药业股份有限公司 莱博雷生及其中间体化合物的制备方法
WO2023178693A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 浙江华海药业股份有限公司 一种莱博雷生及其中间体的制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06328057A (ja) 1993-05-26 1994-11-29 Sanyo Electric Co Ltd 厨芥処理装置
EP0828751A4 (en) 1995-05-05 1999-01-20 Human Genome Sciences Inc HUMAN NEUROPEPTIDE RECEPTOR
WO1998025606A1 (en) * 1996-12-10 1998-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents
US6001963A (en) 1996-12-17 1999-12-14 Smithkline Beecham Corporation Ligands of the neuropeptide receptor HFGAN72
US6309854B1 (en) 1996-12-17 2001-10-30 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding ligands of the neuropeptide receptor HFGAN72
US5935814A (en) 1997-04-30 1999-08-10 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding HFGAN72Y receptor
US6020157A (en) 1997-04-30 2000-02-01 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding HFGAN72X receptor
US6166193A (en) 1997-07-25 2000-12-26 Board Of Regents, University Of Texas System Polynucleotides encoding MY1 receptor
AU2005250077B2 (en) 2004-03-01 2011-06-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
BRPI0515571A (pt) * 2004-09-23 2008-07-29 Pfizer Prod Inc agonistas de receptor de trombopoetina
US20080262046A1 (en) * 2005-04-12 2008-10-23 Coleman Paul J Amidopropoxyphenyl Orexin Receptor Antagonists
CN101155792A (zh) * 2005-04-12 2008-04-02 默克公司 氨基丙氧基苯基增食欲素受体拮抗剂
JP2006328057A (ja) * 2005-04-25 2006-12-07 Eisai R & D Management Co Ltd 抗不安薬及びそのスクリーニング方法
CA2644010A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydroisoquinoline derivatives to enhance memory function
WO2007129188A1 (en) 2006-05-10 2007-11-15 Pfizer Japan Inc. Cyclopropanecarboxamide compound
JP2009184924A (ja) 2006-05-31 2009-08-20 Eisai R & D Management Co Ltd 生物学的試薬用化合物
BRPI0716532A2 (pt) 2006-09-11 2013-09-24 Glaxo Group Ltd compostos azabicÍclios como inidores de reabsorÇço de monoaminas
WO2008038251A2 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
TW200833328A (en) * 2006-12-28 2008-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
BRPI0817198A2 (pt) 2007-09-21 2015-03-17 Sanofi Aventis (ciclopropilfenil)feniloxalamidas, método para a produção das mesmas, e uso das mesmas como um medicamento
PE20091010A1 (es) 2007-10-10 2009-08-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroquinolina
CA2745433A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Glaxo Group Ltd. N-{[(ir,4s,6r-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0]hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof
US20120165339A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclopropane derivatives

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