ES2904625T3 - Métodos de tratamiento de trastornos del sueño debidos al ritmo circadiano - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I), o solvatos de cualquiera de los anteriores, para su uso en el tratamiento de trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia en un sujeto que lo necesite, en el que el compuesto de fórmula (I) es lemborexant.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos de tratamiento de trastornos del sueño debidos al ritmo circadiano

Se divulgan métodos novedosos y composiciones para su uso en el tratamiento de al menos un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano usando un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismo.

El trastorno del ritmo irregular de sueño-vigilia ("ISWRD'') es un trastorno reconocido y aceptado internacionalmente. El patrón de sueño-vigilia mostrado por sujetos con ISWRD es diagnósticamente distinto del insomnio. A diferencia del trastorno de insomnio, los sujetos con ISWRD están durmiendo intermitente e irregularmente durante el día además de no dormir continuamente por la noche. En contraste, los sujetos con insomnio pueden tener un mantenimiento del sueño reducido, pero no están durmiendo intermitente e irregularmente durante el día. Las alteraciones de ISWRD, por lo tanto, a veces se denominan fragmentación del patrón diurno circadiano normal, o de 24 horas, de sueño y vigilia.

El ISWRD se identifica y codifica como un trastorno distinto en varios sistemas de clasificación internacionales incluyendo el trastorno del sueño debido al ritmo circadiano, de tipo sueño-vigilia irregular G47.23 (ICD-10); trastorno del sueño debido al ritmo circadiano, de tipo sueño-vigilia irregular 307.45-3 (DSM-5); y trastorno del sueño-vigilia debido al ritmo circadiano, trastorno de ritmo irregular de sueño-vigilia 307.45-3 (ICSD-3).

Existe una necesidad médica insatisfecha de un tratamiento seguro y eficaz que se administre convenientemente para abordar el patrón irregular de sueño y vigilia que, a su vez, podría ayudar con los comportamientos problemáticos (por ejemplo, empeoramiento vespertino, inquietud, agitación y/o deambulación) y dificultades cognitivas (por ejemplo, con la memoria y/o la atención) asociadas con ISWRD.

La ruta del neurotransmisor orexina está directamente implicada en la modulación del ritmo circadiano de sueño-vigilia, promoviendo las orexinas el estado de vigilia. Los receptores de orexina son receptores acoplados a proteína G encontrados predominantemente en el cerebro. Los ligandos endógenos, orexina-A y orexina-B, se expresan por neuronas localizadas en el hipotálamo. La orexina-A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina-B es un péptido de 28 aminoácidos. Sakurai, T., et al., Cell, 1998, 92, 573-85. Hay dos subtipos de receptores de orexina: receptor 1 de orexina y receptor 2 de orexina. El receptor 1 de orexina se une a orexina-A preferentemente, mientras que el receptor 2 de orexina se une tanto a orexina-A como a orexina-B. Se ha observado que las orexinas controlan las condiciones de vigilia-sueño. Chemelli, R.M., et al., Cell, 1999, 98, 437-51. Se está estudiando el lemborexant para el tratamiento del trastorno de insomnio y para el tratamiento de al menos un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano en sujetos que padecen demencia debida a enfermedad de Alzheimer ("AD") y/o trastornos relacionados y/o deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer. Véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2012/0095031 y las solicitudes de patente provisional de Estados Unidos n.° 62/335.599 y 62/335.611. Yoshida et al., J. Med. Chem., Vol. 58, pág. 4648-4664 describe el descubrimiento de E2006 (lemborexant); un agonista potente y eficaz del receptor de orexina. El documento WO2016/063996 describe métodos de tratamiento del insomnio, que comprenden administrar por vía oral una forma farmacéutica sólida del compuesto farmacéutico A (lemborexant). Boss et al., Bioorg. Med. Chem Lett. Vol. 25, pág. 2875-2887 revisa las tendencias en la investigación de orexina desde 2010 hasta 2015.

La presente invención proporciona:

(1) Un compuesto de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I), o solvatos de cualquiera de los anteriores, para su uso en el tratamiento de trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia en un sujeto que lo necesita, en el que el compuesto de fórmula (I) es lemborexant.

(2) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con (1), en el que el trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia se debe a lesión cerebral traumática.

(3) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con (1), en el que el trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia se debe a al menos un trastorno del neurodesarrollo.

(4) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con (1), en el que el trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia se debe a demencia debida a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados.

(5) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con (1), en el que el trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia se debe a demencia debida a enfermedad de Alzheimer.

(6) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con (1), en el que el sujeto tiene deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer.

(7) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (6), en el que el sujeto padece al menos otro trastorno del sueño debido al ritmo circadiano además de trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia.

(8) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (7), en el que el tratamiento mejora la continuidad del sueño nocturno.

(9) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (8), en el que el tratamiento mejora los comportamientos y dificultades cognitivas asociadas con el trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia.

(10) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9), en el que el tratamiento consolida el sueño durante las horas nocturnas.

(11) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (10), en el que el tratamiento consolida el estado de vigilia durante las horas diurnas.

(12) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (11), en el que el sujeto experimenta un aumento en la eficacia del sueño.

(13) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (12), en el que el sujeto experimenta una disminución en la somnolencia diurna y/o las siestas diurnas.

(14) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (13), en el que el sujeto experimenta un aumento en el estado de alerta diurno.

(15) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (14), en el que el tratamiento provoca la estabilización de uno o más ritmos circadianos.

(16) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (15), en el que el tratamiento provoca una mejora de uno o más ritmos circadianos.

(17) Un compuesto de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), y solvatos de cualquiera de los anteriores, para su uso en la mejora de los comportamientos y dificultades cognitivas asociadas con trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia, en el que el compuesto de fórmula (I) es lemborexant.

(18) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en la mejora de los comportamientos y dificultades cognitivas asociadas con trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia de acuerdo con (17), en el que los comportamientos son empeoramiento vespertino, inquietud, agitación y/o deambulación.

(19) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en la mejora de los comportamientos y dificultades cognitivas asociadas con trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia de acuerdo con (17) o (18), en el que las dificultades cognitivas son con la memoria y/o la atención.

En algunas realizaciones descritas en este documento, se proporciona un método de tratamiento de al menos un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, el al menos un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano puede elegirse de alteración del sueño, fragmentación del sueño-vigilia, trastorno del sueño debido al ritmo circadiano e ISWRD. En algunas realizaciones, el al menos un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano es ISWRD. En algunas realizaciones, el ISWRD se debe a lesión cerebral traumática. En algunas realizaciones, el ISWRD se debe a trastornos del neurodesarrollo.

En algunas realizaciones, el ISWRD se debe a demencia. En algunas realizaciones, el ISWRD se debe a demencia debida a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados. En algunas realizaciones, el ISWRD se debe a deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, el ISWRD se debe a deterioro cognitivo leve debido a trastornos relacionados. En algunas realizaciones, el ISWRD se debe a demencia debida a trastornos relacionados. En algunas realizaciones, la demencia debida a trastornos relacionados se elige de demencia vascular, demencia frontotemporal, enfermedad de Parkinson y demencias debidas a otras causas. En algunas realizaciones, la demencia debida a trastornos relacionados es enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el sujeto padece al menos otro trastorno del sueño debido al ritmo circadiano además de ISWRD.

La AD y trastornos relacionados son una preocupación de salud pública grande y creciente, ya que la población de adultos mayores aumenta globalmente. Entre los muchos síntomas que están asociados con demencia, las alteraciones del sueño y la vigilia ambas son comunes y son factores de riesgo por sí mismos, que contribuyen al desarrollo y empeoramiento de la neuropatología y sintomatología, incluyendo alteraciones de la función cognitiva y el comportamiento habitualmente mencionadas de manera agregada como síntomas de comportamiento y psicológicos de demencia (BPSD), basados en modelos animales y estudios en seres humanos.

Las alteraciones del sueño y la vigilia aparecen pronto en el transcurso de la enfermedad, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia, etc,, y están asociadas en general con una pérdida de ritmicidad circadiana. Los sujetos con demencia tienen una disminución notable en el mantenimiento del sueño cuando intentan dormir durante la noche y pasan una gran parte del día dormidos. Este patrón se denomina fragmentación del sueño-vigilia y se caracteriza por amplitudes disminuidas de los ritmos de sueño-vigilia y estado de alerta, con menor predictibilidad del patrón de sueñovigilia de un día a otro.

Según progresa la demencia, los sujetos a menudo muestran alteraciones del comportamiento tales como agitación y deambulación nocturna. A menudo manifiestan comportamientos alterados que a menudo se describen como "empeoramiento vespertino" a causa de su aparición a última hora de la tarde o al principio de la noche. El sueño alterado también puede aumentar el riesgo de caídas, basado en parte en la desorientación después de despertarse del sueño. Se ha demostrado que sujetos con el sueño más alterado por la noche tienen comportamientos más problemáticos durante el día, por ejemplo, inquietud, agitación y deambulación. Estos comportamientos, que también alteran el sueño de los cuidadores, son razones subyacentes de algunas decisiones de institucionalizar a los pacientes con demencia.

Los estudios en animales y seres humanos apoyan la visión de que un suelo escaso está asociado con la carga de amiloide en AD. Estudios recientes han demostrado que los niveles de amiloide beta (''Ap'', un tipo de péptido que puede agregarse en formas tóxicas) en el cerebro se correlacionan con el tiempo empleado en vigilia, disminuyendo posteriormente durante el sueño. La privación de sueño aumenta la concentración de Ap soluble y provoca acumulación crónica de Ap, mientras que la ampliación del sueño tiene el efecto opuesto. Kang, J.-E., et al., Science, 2009, 326, 1005-7. Roh, J.H., et al., J. Exp. Med., 2014, 211,2487-96. El sueño alterado se ha asociado con mayores niveles de Ap y aprendizaje alterado. Mander, B.A., et al., Nat. Neurosci., 2015, 18, 1051-7. Una vez que se acumula Ap y se desarrollan los agregados tóxicos y fibrillas insolubles que dan lugar al desarrollo de placas amiloides, estas pueden alterar la función cerebral y/o dar lugar a degeneración neuronal que da lugar a un estado de vigilia aumentado y patrones alterados de sueño.

Tomados conjuntamente, estos estudios resaltan la bidireccionalidad del problema. Los cambios neuropatológicos asociados con demencia empeoran el sueño, y el sueño escaso empeora la función cognitiva y puede contribuir directamente a la progresión del proceso patológico de la enfermedad y la evolución clínica de la enfermedad. Si el sueño tiene una función normalizadora/reductora sobre los niveles de Ap, ayudar a los sujetos con AD a restablecer los patrones normales del sueño provocaría depósitos reducidos de Ap.

Por tanto, existe una necesidad médica insatisfecha de un tratamiento seguro y eficaz que se administre convenientemente para abordar la fragmentación del sueño-vigilia en pacientes con ISWRD que, a su vez, ayudaría con los comportamientos problemáticos (por ejemplo, empeoramiento vespertino, inquietud, agitación y/o deambulación) y las dificultades cognitivas (por ejemplo, con la memoria y/o la atención) asociadas con demencia debida a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados, y/o el deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer, y también puede ayudar a ralentizar la degeneración cerebral que se produce en AD reduciendo la acumulación de Ap. La duración aumentada del sueño, especialmente con fases del sueño particulares tales como sueño lento y sueño rápido, puede aumentar la cognición. Estas fases están asociadas con el funcionamiento sobre tareas de memoria funcional y consolidación de la memoria, respectivamente. Abordar el sueño también puede mejorar las alteraciones del comportamiento en AD.

En modelos animales de enfermedad de Alzheimer, se descubrió que la orexina aumentaba la acumulación de Ap soluble en el cerebro; a la inversa, el tratamiento crónico con un antagonista doble del receptor de orexina o la desactivación del gen de la orexina disminuía la acumulación de Ap soluble y placas de Ap. Kang, J.-E., et al., Science, 2009, 326, 1005-7; Roh, J.H., et al., Journal of Experimental Medicine, 2014, 211,2487-96. La acumulación de placas de Ap está asociada con demencias tales como AD. En algunas realizaciones, hay una reducción en la acumulación de placas de Ap en el cerebro. En algunas realizaciones, hay una reducción de agregados de Ap tóxico soluble.

En algunas realizaciones divulgadas en este documento, se proporciona un método de mejora de la continuidad del suelo nocturna en un sujeto con ISWRD, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesita.

En algunas realizaciones divulgadas en este documento, se proporciona un método de mejora de los comportamientos y dificultades cognitivas asociadas con ISWRD en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesita.

En algunas realizaciones divulgadas en este documento, se proporciona un método de tratamiento o alivio de ISWRD en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, el ISWRD puede estar asociado con demencias tales como AD.

En algunas realizaciones divulgadas en este documento, se proporciona un método para tratar la somnolencia y/o las siestas voluntarias o involuntarias diurnas excesivas en un sujeto con ISWRD, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesita.

En algunas realizaciones, el al menos un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano se elige de alteración del sueño, fragmentación del sueño, trastorno del sueño debido al ritmo circadiano y trastorno del ritmo irregular del sueñovigilia.

En algunas realizaciones divulgadas en este documento, se proporciona un método de estabilización de uno o más ritmos circadianos en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones divulgadas en este documento, se proporciona un método de mejora de uno o más ritmos circadianos en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesita.

En algunas realizaciones divulgadas en este documento, se proporciona un método de mejora de la continuidad del sueño nocturna en un sujeto con demencia, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, la demencia se debe a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados. En algunas realizaciones divulgadas en este documento, se proporciona un método de mejora de la continuidad del sueño nocturno en un sujeto con deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesita.

En algunas realizaciones divulgadas en este documento, se proporciona un método de mejora de los comportamientos y dificultades cognitivas asociadas con demencia en un sujeto con demencia, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, la demencia se debe a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados.

En algunas realizaciones divulgadas en este documento, se proporciona un método para tratar la somnolencia y/o siestas diurnas excesivas en un sujeto con demencia, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, la demencia se debe a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados. En algunas realizaciones divulgadas en este documento, se proporciona un método para tratar la somnolencia y/o siestas diurnas excesivas en un sujeto con deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesita.

En algunas realizaciones, los métodos descritos en este documento pueden consolidar el sueño durante las horas nocturnas. En algunas realizaciones, los métodos descritos en este documento pueden consolidar el estado de vigilia durante las horas diurnas. En algunas realizaciones, puede haber un aumento en la eficacia de la vigilia. En algunas realizaciones, puede haber un aumento en la eficacia del sueño. En algunas realizaciones, los métodos descritos en este documento pueden disminuir la somnolencia diurna. En algunas realizaciones, puede haber una disminución en la somnolencia diurna y/o las siestas diurnas. En algunas realizaciones, el estado de alerta diurno puede mejorarse. En algunas realizaciones, puede provocarse una estabilización de uno o más ritmos circadianos. En algunas realizaciones, puede provocarse una mejora de uno o más ritmos circadianos.

En algunas realizaciones, hay una estabilización clínica en el deterioro cognitivo debido a enfermedad de Alzheimer en el sujeto. En algunas realizaciones, hay una mejora clínica en el deterioro cognitivo debido a enfermedad de Alzheimer en el sujeto. En algunas realizaciones, hay una reducción clínica en la tasa de empeoramiento en el deterioro cognitivo debido a enfermedad de Alzheimer en el sujeto. En algunas realizaciones, hay una estabilización clínica en el sujeto con demencia debida a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados. En algunas realizaciones, hay una mejora clínica en el sujeto con demencia debida a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados. En algunas realizaciones, hay una reducción clínica en la tasa de empeoramiento en el sujeto con demencia debida a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados. En algunas realizaciones, los métodos descritos en este documento disminuyen las alteraciones del comportamiento en el sujeto.

Breve descripción de los dibujos

Las figuras 1A-1C muestran la distribución para cada uno de los tres estados de vigilancia: estado de vigilia (figura 1A), sueño lento (figura 1B) y sueño rápido (figura 1C) entre las horas de luz (sincronización biológica-Zeitgeber (ZT) 0,5-12) y de oscuridad (ZT 12-24) del día circadiano, y la influencia de la administración de un compuesto de fórmula (I).

La figura 2 muestra la latencia de sueño y sueño rápido después de la administración de vehículo o un compuesto de fórmula (I).

Como se usa en este documento, se aplicarán las siguientes definiciones salvo que se indique de otro modo.

Como se usa en este documento, la expresión "compuesto de fórmula (I)" se refiere a lemborexant, un compuesto que tiene la estructura:

también conocido como (1 R,2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida o (1 R,2S)-2-(((2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi)metil)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropano-1 -carboxamida, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser una base libre, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato u otro solvato, un polimorfo, o una combinación de dos cualesquiera o más de los anteriores. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser una base libre. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un solvato de un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un hidrato de un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser un polimorfo de un compuesto de fórmula (I).

Como se usa en este documento, la expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para lograr un resultado pretendido incluyendo, aunque sin limitación, el tratamiento de al menos un síntoma asociado con un trastorno o afección, tal como, por ejemplo, ISWRD y/o enfermedad de Alzheimer, como se ilustra a continuación.

Como se usa en este documento, el término "sujeto" significa un sujeto animal, tal como un sujeto mamífero y, por ejemplo, un ser humano. Como se usa en este documento, el sujeto puede ser de cualquier edad. En algunas realizaciones, la edad del sujeto puede variar de menos de un año a más de 95 años de edad. En algunas realizaciones, la edad del sujeto puede variar de menos de un año a 15 años de edad. En algunas realizaciones, la edad del sujeto puede variar de 10 años de edad a 30 años de edad. En algunas realizaciones, la edad del sujeto puede variar de 25 años de edad a 45 años de edad. En algunas realizaciones, la edad del sujeto puede variar de 40 años de edad a 60 años de edad. En algunas realizaciones, la edad del sujeto puede variar de 55 años de edad a 75 años de edad. En algunas realizaciones, la edad del sujeto puede variar de 70 años de edad a 95 años de edad. En algunas realizaciones, la edad del sujeto puede variar de 60 años de edad a 95 años de edad.

Como se usa en este documento, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren a una estrategia para obtener resultados beneficiosos o deseados incluyendo, aunque sin limitación, beneficio terapéutico y/o beneficio profiláctico.

Como se usa en este documento, el término "ISWRD", también conocido como "trastorno de patrón irregular de sueñovigilia" y "trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia", significa un ciclo de sueño que se caracteriza en tener potencialmente un patrón de sueño-vigilia, sin embargo, puede estar acompañado de un ritmo en el que la amplitud de este ritmo puede estar reducido, o la fase del patrón puede estar retardada o avanzada, o el periodo del patrón puede estar acortado o alargado, o puede producirse fragmentación del patrón.

Con ISWRD, un periodo de sueño principal está peor articulado y, en algunas realizaciones, el sueño se fragmenta en, por ejemplo, al menos tres o cuatro periodos durante un día de 24 horas. En algunas realizaciones, el sueño se fragmenta en, por ejemplo, al menos tres periodos durante un día de 24 horas. En algunas realizaciones, el sueño se fragmenta en, por ejemplo, al menos cuatro periodos durante un día de 24 horas. El número de fragmentaciones del sueño puede variar de un día a otro. Véase, por ejemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición, 2013, 394-95. Este trastorno es uno de los trastornos del sueño debidos al ritmo circadiano, y es diferente del trastorno de insomnio general. En algunas realizaciones, el ISWRD puede deberse a lesión cerebral traumática. Véase, por ejemplo, Viola-Saltzman, M. y Watson, N. F., Neurol. Clin., 2012, 30, 1299-1312 (que describe una posible vinculación entre lesión cerebral traumática y trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia). En algunas realizaciones, el ISWRD puede deberse a al menos un trastorno del neurodesarrollo. Véase, por ejemplo, Abbott, S.M. y Zee, P.C., Sleep Med. Clin., 2015, 10, 517-22. En algunas realizaciones, el al menos un trastorno del neurodesarrollo puede seleccionarse de síndrome de Angelman, autismo, retraso mental y síndrome de Down. Véase id. En algunas realizaciones, el al menos un trastorno del neurodesarrollo puede ser síndrome de Angelman. En algunas realizaciones, el al menos un trastorno del neurodesarrollo puede ser autismo. En algunas realizaciones, el al menos un trastorno del neurodesarrollo puede ser retraso mental. En algunas realizaciones, el al menos un trastorno del neurodesarrollo puede ser síndrome de Down. En algunas realizaciones, el ISWRD puede deberse a demencia. En algunas realizaciones, el ISWRD puede deberse a enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el ISWRD puede deberse a demencia debida a enfermedad de Alzheimer. Véase, por ejemplo, Vitiello, M.V. y Zee, P.C., Sleep Med. Clin., 2009, 4, 213-18. En algunas realizaciones, el ISWRD puede deberse a demencia debida a trastorno relacionados. Véase, por ejemplo, id. En algunas realizaciones, el ISWRD puede deberse a demencia debida a deterioro cognitivo leve, por ejemplo, lesión cerebral traumática. Véase, por ejemplo, id.

De acuerdo con el DSM-V, los trastornos del sueño-vigilia debidos al ciclo circadiano del tipo de sueño-vigilia irregular, se describen como "[a] patrón temporalmente desorganizado de sueño-vigilia, de modo que la cronología de los periodos de sueño y vigilia está disponible a través del periodo de 24 horas". Véase, por ejemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición, 2013, 390.

Como se usa en este documento, la expresión "al menos un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano" significa al menos una afección elegida de alteración del sueño, fragmentación del sueño-vigilia, trastorno del sueño debido al ritmo circadiano e ISWRD.

Como se usa en este documento, la expresión "al menos otro trastorno del sueño debido al ritmo circadiano" significa que un sujeto padece ISWRD y al menos otra afección elegida de alteración del sueño y trastorno del sueño debido al ritmo circadiano.

Como se usa en este documento, la expresión "alteración del sueño", también conocida como "sueño interrumpido", "sueño dividido", "sueño fragmentado" y "sueño segmentado", entre otras expresiones, significa un patrón de sueño donde el sueño nocturno está interrumpido por uno o más periodos de estado de vigilia y las horas diurnas están interrumpidas por uno o más periodos de sueño. La alteración del sueño puede evaluarse por, por ejemplo, el tiempo de vigilia después del inicio del sueño (WASO), la eficacia del sueño, la duración de los despertares y/o el número de despertares (NAW) y el índice de fragmentación del sueño (SFI).

Como se usa en este documento, la expresión "alteración de la vigilia" significa un patrón de vigilia donde el estado de vigilia diurno está interrumpido por dos o más periodos de sueño.

Como se usa en este documento, la expresión "eficacia de vigilia" se refiere a la cantidad de tiempo despierto/tiempo muerto en la cama, e incluye el número y duración o episodios de sueño planeados y espontáneos.

Como se usa en este documento, la expresión "fragmentación del sueño-vigilia", también conocida como "sueño y vigilia fragmentados", es un trastorno caracterizado por un periodo de sueño nocturno interrumpido por uno o más periodos de estado de vigilia y cuya duración puede ser más corta que lo que dormía el sujeto antes de la aparición de cualquiera de las causas de los trastornos del sueño. El tiempo empleado durmiendo durante el periodo de sueño nocturno, en cualquier fase de sueño, es menos continuo de lo normal.

Como se usa en este documento, la expresión "trastornos del sueño debidos al ritmo circadiano" es una familia de trastornos que afecta, entre otros procesos corporales, la cronología de sueño. Un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano puede caracterizarse por al menos una interrupción o alteración elegida de las siguientes:

A. Un patrón persistente o recurrente de alteración del sueño que se debe principalmente a una alteración del sistema circadiano o a un desajuste entre el ritmo circadiano endógeno y el calendario de sueño-vigilia requerido por el entorno físico de un individuo o el calendario social o profesional;

B. La alteración del sueño da lugar a un exceso de somnolencia o insomnio, o ambos; y

C. La perturbación del sueño provoca malestar o deterioro clínicamente significativo en el área social, ocupacional y otras áreas importantes de funcionamiento.

Véase, por ejemplo, id. en 390-98.

Como se usa en este documento, las expresiones "estabilización de uno o más ritmos circadianos", "estabilizar uno o más ritmos circadianos" y "estabilizar un ritmo circadiano" significan ausencia de aumento en una o más alteraciones y/o interrupciones asociadas con un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano.

Como se usa en este documento, las expresiones "mejorar uno o más ritmos circadianos", "mejora de uno o más ritmos circadianos" y "mejora de un ritmo circadiano" significan una reducción en una o más alteraciones y/o interrupciones asociadas con un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano.

Como se usa en este documento, el término "demencia" se refiere a un trastorno neurocognitivo. Véase, por ejemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición, 2013, 602-14; Albert, M. S. et al., Alzheimer's & Dementia, 2011, 7, 271-72; McKhann, G. M., et al., Alzheimer's & Dementia, 2011, 7, 265; Dubois, B., et al. Lancet Neurol., 2014, 13, 614-29.

Como se usa en este documento, la expresión "demencia debida a enfermedad de Alzheimer" incluye una aparición lenta y progresión gradual de síntomas de comportamiento incluyendo, aunque sin limitación, dificultades cognitivas, incluyendo pérdida de memoria y habilidades mentales disminuidas. Véase, por ejemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición, 2013, 602-14; Albert, M. S. et al., Alzheimer's & Dementia, 2011, 7, 271­ 72; McKhann, G. M., et al., Alzheimer's & Dementia, 2011,7, 265; Dubois, B., et al. Lancet Neurol. 2014, 13, 614-29.

Como se usa en este documento, la expresión "demencia debida a trastornos relacionados" incluye una aparición lenta y progresión gradual de síntomas de comportamiento incluyendo, aunque sin limitación, dificultades cognitivas, incluyendo pérdida de memoria y habilidades mentales disminuidas. Los trastornos relacionados incluyen, por ejemplo, demencia vascular, demencia frontotemporal, enfermedad de Parkinson y demencias debidas a otras causas (por ejemplo, lesión cerebral traumática, infección con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), etc.).

Como se usa en este documento, la expresión "deterioro cognitivo leve debido a trastornos relacionados" significa una disminución ligera, pero apreciable y medible en las capacidades cognitivas, por ejemplo, memoria y habilidades mentales, debido a trastornos tales como, por ejemplo, demencia vascular, demencia frontotemporal, enfermedad de Parkinson y demencias debidas a otras causas (por ejemplo, infección con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)).

Como se usa en este documento, la expresión "deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer" significa una disminución ligera, pero apreciable y medible en las capacidades cognitivas, por ejemplo, memoria y habilidades mentales, debido a enfermedad de Alzheimer, y se analiza en, por ejemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición, 2013, 602-14; Albert, M. S. et al., Alzheimer's & Dementia, 2011, 7, 271-72; McKhann, G. M., et al., Alzheimer's & Dementia, 2011,7, 265; Dubois, B., et al. Lancet Neurol., 2014, 13, 614-29.

Como se usa en este documento, las expresiones "estabilización clínica en deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer" y "estabilización clínica en demencia debida a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados" significan estabilización o empeoramiento ausente o insignificante en al menos un dominio elegido de cognitivo, funcional y de comportamiento incluyendo, aunque sin limitación, estado de ánimo, actividades de la vida diurna, agitación, inquietud, etc.

Como se usa en este documento, las expresiones "mejora clínica en deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer" y "mejora clínica en demencia debida a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados" significan mejora en al menos un dominio elegido de cognitivo, funcional y de comportamiento incluyendo, aunque sin limitación, estado de ánimo, actividades de la vida diurna, agitación, inquietud, etc.

Como se usa en este documento, las expresiones "reducción clínica en la tasa de empeoramiento en deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer" y "reducción clínica en la tasa de empeoramiento en demencia debida a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados" significan una disminución en la tasa de empeoramiento en al menos un dominio elegido de cognitivo, funcional y de comportamiento incluyendo, aunque sin limitación, estado de ánimo, actividades de la vida diurna, agitación, inquietud, etc.

Como se usa en este documento, la expresión "estabilización clínica en ISWRD" significa estabilización o empeoramiento ausente o insignificante en al menos un dominio elegido de fragmentación del sueño-vigilia, amplitudes de los ritmos de sueño-vigilia y estado de alerta, el patrón de sueño-vigilia de un día a otro, eficacia de sueño, eficacia de vigilia, etc.

Como se usa en este documento, la expresión "mejora clínica en ISWRD" significa mejora en al menos un dominio elegido de fragmentación del sueño-vigilia, amplitudes de los ritmos de sueño-vigilia y estado de alerta, el patrón de sueño-vigilia de un día a otro, eficacia de sueño, eficacia de vigilia, etc.

Como se usa en este documento, la expresión "reducción clínica en la tasa de empeoramiento en ISWRD" significa una disminución en la tasa de empeoramiento en al menos un dominio elegido de al menos un dominio de fragmentación del sueño-vigilia, amplitudes de los ritmos de sueño-vigilia y estado de alerta, el patrón de sueño-vigilia de un día a otro, eficacia de sueño, eficacia de vigilia, etc.

Como se usa en este documento, la expresión "continuidad del sueño nocturno" significa sueño que es continuo (es decir, pocos despertares, durando cada uno un tiempo corto) y durante las horas nocturnas.

Como se usa en este documento, la expresión "tiempo de sueño" se refiere al tiempo que un sujeto emplea dormido. El tiempo de sueño puede ser continuo o discontinuo.

Como se usa en este documento, la expresión "eficacia de sueño" se refiere al tiempo de sueño total que un sujeto obtiene durante su tiempo en la cama. La eficacia de sueño se mide mediante la ecuación: eficacia de sueño = 100 %*(tiempo de sueño total/tiempo total en la cama).

Como se usa en este documento, la expresión "síntomas de comportamiento y psicológicos de demencia", también conocida como "BPSD", representa un grupo heterogéneo de síntomas no cognitivos y comportamientos que se producen en sujetos con demencia. Estos síntomas son tan clínicamente pertinentes como los síntomas cognitivos, ya que se correlacionan fuertemente con el grado de deterioro funcional y cognitivo. Los síntomas incluyen, por ejemplo, agitación, comportamiento motor aberrante, ansiedad, exaltación, irritabilidad, depresión, apatía, desinhibición, delirios, alucinaciones y cambios de sueño o apetito. Véase, por ejemplo, Mukaetova-Ladinska, E.B., et al., Front. Neurol., 2012, 3, Art. 73.

Como se usa en este documento, una "disminución en la somnolencia diurna" significa un aumento y/o estabilización en el porcentaje de tiempo empleado despierto durante las horas diurnas.

Como se usa en este documento, una "disminución en las siestas diurnas" significa una disminución en el número y duración de siestas diurnas (planeadas y no planeadas).

Como se usa en este documento, una "mejora en el estado de alerta diurno" significa estabilización, mejora y/o tasa de empeoramiento más lenta en las evaluaciones del estado de alerta.

Como se usa en este documento, una "disminución en las alteraciones del comportamiento" significa estabilización, mejora y/o tasa de empeoramiento más lenta en las evaluaciones de agitación y/o alteración del comportamiento.

Las determinaciones subjetivas y objetivas, por ejemplo, actigrafía, de los trastornos del sueño debidos al ritmo circadiano mencionados anteriormente y la calidad son conocidas en la técnica. En algunas realizaciones, el al menos un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano se determinar por mediciones subjetivas tales como, por ejemplo, preguntando al sujeto, manteniendo un diario de sueño o por evaluación mediante un cuestionario normalizado con respecto a lo restaurador e inalterado que ha sido el sueño (por ejemplo, Pittsburgh Sleep Quality Index (Buysse et al., Psychiatry Research, 1989, 28, 193-213)). En algunas realizaciones, el al menos un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano se determina observando al sujeto, tal como, por ejemplo, observando lo que tarda el sujeto en quedar dormido, las veces que se despierta el sujeto durante la noche, lo agitado que está el sujeto (por ejemplo, agitación física o verbal), lo agresivo que es el comportamiento del sujeto, lo desorientado que está el sujeto tras despertarse, etc. En algunas realizaciones, el al menos un trastorno del sueño debido al ritmo circadiano se determina usando polisomnografía. La polisomnografía es el control de múltiples parámetros electrofisiológicos durante el sueño y en general incluye la medición de la actividad EEG, actividad electrooculográfica y actividad electromiográfica, así como otras mediciones. Estos resultados, junto con las observaciones, pueden medir no solamente la latencia de sueño (la cantidad de tiempo requerida para quedar dormido), sino también la continuidad del sueño (equilibrio global de sueño y estado de vigilia, o el porcentaje de tiempo empleado dormido o la cantidad de tiempo empleado despierto después del inicio del sueño) que puede ser una indicación de la calidad del sueño. También pueden usarse técnicas de medición actigráfica. La actigrafía es la medición objetiva de la actividad motora en un sujeto usando un dispositivo que se pone sobre el cuerpo, en general la muñeca no dominante.

Como se usa en este documento, el término "excipiente" significará un ingrediente inactivo usado como vehículo (por ejemplo, agua, cubierta de cápsula, etc.), un diluyente o un componente para constituir una forma farmacéutica o composición farmacéutica que comprende un fármaco tal como un agente terapéutico. El término también abarca un ingrediente inactivo que confiere función cohesiva (por ejemplo, aglutinante), función disgregante (por ejemplo, disgregador), función lubricante (por ejemplo, agente lubricante) y/u otra función (por ejemplo, disolvente, tensioactivo, etc.) a la composición.

Como se usa en este documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo, adyuvante y/o excipiente atóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con que se formula. Los vehículos, adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de esta divulgación incluyen, aunque sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales, electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, ciclodextrinas, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

Como se usa en este documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal que retiene la actividad biológica deseada del compuesto precursor y no confiere efectos toxicológicos indeseados. Ejemplos de dichas sales incluyen, aunque sin limitación: (a) sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; y sales formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalacturónico y similares; y (b) sales formadas a partir de aniones elementales tales como cloro, bromo y yodo. Véase, por ejemplo, Haynes, et al., J. Pharm. Sci., 2005, 94, 10; y Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1, que se incorporan en este documento por referencia.

Las formas farmacéuticas de la presente divulgación contienen compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratamiento de, por ejemplo, ISWRD cuando se administra de acuerdo con los contenidos de la presente divulgación. La dosis unitaria de la cantidad eficaz en una forma farmacéutica es de 0,5 mg a 100 mg, de 2 mg a 75 mg, de 2 mg a 70 mg, de 2 mg a 65 mg, de 2 mg a 60 mg, de 2 mg a 55 mg, de 2 mg a 50 mg, de 2 mg a 45 mg, de 2 mg a 40 mg, de 2 mg a 35 mg, de 2 mg a 30 mg, de 2 mg a 25 mg, de 2 mg a 20 mg, de 1 mg a 15 mg, de 2 mg a 15 mg, o elegida de 2 mg, 2,5 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg o 15 mg. La dosis unitaria no está limitada por el tipo de la forma farmacéutica o el número de formas farmacéuticas para una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosis unitaria puede ser 2,5 mg. En algunas realizaciones, la dosis unitaria puede ser 5 mg. En algunas realizaciones, la dosis unitaria puede ser 10 mg. En algunas realizaciones, la dosis unitaria puede ser 15 mg.

En algunas realizaciones, una forma farmacéutica de la presente divulgación puede constituir una o más composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

Como se usa en este documento, el término "composición" usado en este documento incluye un producto que comprende un ingrediente particular en una cantidad particular y cualquier producto directa o indirectamente logrado por la combinación de ingredientes particulares en cantidades particulares. Dicho término referido a la composición farmacéutica pretende incluir un producto que comprende un ingrediente activo y un ingrediente inerte que constituye un vehículo e incluye cualquier producto directa o indirectamente logrado por la combinación, formación de complejo o agregación de dos ingredientes cualesquiera o más o la disociación, otros tipos de reacciones o interacción de uno o más ingredientes. Por tanto, la composición farmacéutica de la presente divulgación incluye toda composición preparada mezclando el compuesto de la presente divulgación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en este documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que un vehículo, diluyente, excipiente o excipiente es compatible con otros componentes de una formulación y es atóxico para un sujeto.

Las formas farmacéuticas sólidas de la presente divulgación incluyen cápsulas, gránulos, pastillas, gránulos, píldoras, polvos, suspensiones y comprimidos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden prepararse usando técnicas y procesos de fabricación convencionales conocidos en general en la técnica. Véase, por ejemplo, el monográfico de la farmacopea japonesa. 16.a edición; y las formas farmacéuticas de dosificación de la farmacopea estadounidense-NF, capítulo 1151.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden además al menos un componente adicional elegido de vehículos farmacéuticamente aceptables, medios farmacéuticamente aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones, el al menos un componente adicional en las composiciones farmacéuticas se elige dependiendo de la vía de administración para la que está destinada la composición farmacéutica. Ejemplos no limitantes de vías adecuadas de administración para las que puede usarse la composición farmacéutica incluyen administración parenteral, oral, por pulverización de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal y por depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en este documento incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intracisternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. En algunas realizaciones, el modo de administración se elige de administración intravenosa, oral, subcutánea e intramuscular. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta divulgación pueden ser, por ejemplo, suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes adecuados de dispersión o humectantes y agentes de suspensión conocidos en la técnica. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico paranteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Ejemplos no limitantes de vehículos y disolventes que pueden emplearse incluyen agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, pueden empleares aceites fijos estériles como disolvente y/o medio de suspensión.

Para este propósito, puede empleares cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en las versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan normalmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados normalmente, tales como Tweens, Spans y otro agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad que se usan normalmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas y/u otras farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse con propósitos de formulación.

Para administración oral, el compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, puede proporcionarse en una forma farmacéutica oral aceptable incluyendo, aunque sin limitación, cápsulas, comprimidos, comprimido de disgregación oral, gránulos dispersables y otras formulaciones orales que serían fáciles de tragar. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, se proporciona en forma de comprimido o cápsulas. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, se proporciona en forma de comprimidos triturables. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos normalmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. También pueden añadirse agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con un agente emulsionante y/o de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

Para que la divulgación descrita en este documento puede entenderse más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son con propósitos ilustrativos solamente y no deben interpretarse como limitantes de esta divulgación de ninguna manera.

Ejemplos

Ejemplo 1

Tabla 1.

Ejemplo 2. Efecto de la administración de un compuesto de fórmula (I) sobre los ciclos de sueño de ratones

Un compuesto de fórmula (I) se trituró finamente y se suspendió en vehículo, una mezcla de un 0,5 % p/v de metilcelulosa 400 cP en agua destilada. Los datos experimentales se recogieron sobre animales de la cepa de ratón macho de senescencia acelerada predispuesto-8 ("SAMP8" o "P8") y animales de la cepa de ratón macho de senescencia acelerada resistente-1 ("SAMR1" o "R1") a la edad de 21 semanas. Los ratones P8 son conocidos por mostrar síntomas acelerados de envejecimiento y también síntomas patológicos y de comportamiento de enfermedad de Alzheimer, mientras que los ratones R1 se usan para representar un proceso de envejecimiento normal y también se usan como cepa de control para ratones P8. Véase, por ejemplo, Miyamoto, etal., Exp. Geron., 1997, 32, 139-48; Morley et al., Curr. Pharm. Des., 2012, 18, 1123-30.

Se implantaron electrodos de electroencefalograma ("EEG") y electromiograma ("EMG") en cada ratón a las 17-18 semanas de edad, y entonces a los ratones se les dejó recuperarse durante al menos 18 días en jaulas individuales de registro, donde podían moverse libremente, en un ciclo de 12-horas de luz/12-horas de oscuridad. Las señales amplificadas de EEG y EMG se registraron digitalmente durante 3 días, se separaron en registros individuales de 24 horas, que se iniciaron en cada acontecimiento de encendido de luces. Durante los primeros 30 minutos del ciclo de luz (ZT 0-0,5), cada ratón recibió una administración oral de vehículo o 3 mg/kg del compuesto de fórmula (I) en vehículo o 30 mg/kg del compuesto de fórmula (I) en vehículo, tras lo que se registró el comportamiento de sueño/vigilia de los ratones hasta el siguiente acontecimiento de encendido de luces. Cada ratón recibió cada tratamiento de un modo cruzado con un tratamiento al día en el siguiente orden: vehículo (10 ml/kg de peso corporal), 3 mg/kg y después 30 mg/kg. Algunos ratones empezaron con vehículo en el día 1, algunos ratones empezaron con 3 mg/kg de compuesto de fórmula (I) en el día 1, y algunos ratones empezaron con 30 mg/kg de compuesto de fórmula (I) en el día 1.

Los datos de las señales de frecuencia de EEG y actividad de EMG se analizaron usando el programa informático de Kissei Comtec Co., Ltd. para caracterizar cada tramo de 10 segundos como sueño con movimiento ocular rápido (REM), sueño lento o estado de vigilia. Después, se calcularon los tiempos acumulados de estado de vigilia, sueño lento y sueño rápido durante el ciclo de luz (11,5 horas) y el ciclo de oscuridad (12 horas). Además, se calcularon las latencias hasta sueño y sueño rápido como la primera aparición de 6 o más tramos de sueño ininterrumpido o uno o más tramos de sueño rápido después del acontecimiento de dosificación, respectivamente. La fase del parámetro del ritmo circadiano se determinó como el punto de inflexión de un ajuste de curva del coseno para la distribución del estado de vigilia en áreas de 30 minutos a lo largo del día para cada ratón individual usando el programa informático JTK_CYCLE. Hughes, et al., J. Biol. Rhythms, 2010, 25, 372-80.

Las diferencias entre ratones P8 y ratones R1 (ratones de control) se analizaron estadísticamente comparando el comportamiento de sueño/vigilia y el ritmo circadiano de los animales tratados con vehículo de cada cepa, mientras que el efecto de la administración de un compuesto de fórmula (I) sobre el comportamiento de sueño/vigilia y el ritmo circadiano se analizó estadísticamente para cada cepa como la diferencia entre el comportamiento de sueño/vigilia y el ritmo circadiano sobre el día de administración del vehículo y el comportamiento de sueño/vigilia y el ritmo circadiano sobre un día de administración del fármaco. El análisis estadístico del tiempo de estado de vigilia, el tiempo de sueño lento, el tiempo de sueño rápido y su latencia, y la latencia de sueño se realizó con un modelo combinado lineal que especificaba el animal como efecto aleatorio, y el día, la cepa, el tratamiento y la interacción entre la cepa y el tratamiento como efectos fijos con Kenward-Roger como grados denominadores de libertad usando el programa informático SAS. Para la estimación de la fase del estado de vigilia y su covarianza, se usó un modelo combinado lineal que suponía una varianza heterogénea de la combinación de la cepa y el tratamiento con Kenward-Roger como denominador y grados de libertad usando el programa informático SAS.

Como se muestra en las figuras 1A-1C, los ratones P8 tratados con vehículo muestras más estado de vigilia, menos sueño lento y menos sueño rápido que los ratones R1 tratados con vehículo durante las horas de luz, un rasgo característico que se parece a las alteraciones del sueño nocturno en pacientes con enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados. Cuando se administra al inicio de las horas de luz, un compuesto de fórmula (I) reduce, de una manera dependiente de la dosis, el estado de vigilia y aumenta el sueño lento en ambas cepas de ratones, con las cantidades de vigilia y sueño lento en ratones P8 tratados normalizadas al nivel de ratones R1 tratados con vehículo. Asimismo, se observa un aumento dependiente de la dosis en la cantidad de sueño rápido en ambas cepas en las horas de luz.

Durante las horas de oscuridad (ZT 12-24) del día circadiano, la administración previa en las horas de luz de un compuesto de fórmula (I) a la dosis de 30 mg/kg a ratones R1 dio lugar a una disminución del estado de vigilia y un aumento del sueño lento como se muestra en las figuras 1A y 1B, respectivamente, mientras el tratamiento con los 3 mg/kg parece no tener efecto sobre cada uno de los estados de vigilancia. En contraste, la administración de un compuesto de fórmula (I) dio lugar a un aumento dependiente de la dosis en el estado de vigilia, y disminuciones en el sueño lento y el sueño rápido en ratones P8, como se muestra en las figuras 1A, 1B y 1C, respectivamente. Como se muestra en la figura 2, la administración de un compuesto de fórmula (I) da lugar a una reducción dependiente de la dosis de las latencias de sueño y sueño rápido en ambas cepas de ratones.

Como se muestra en la tabla 2, la fase circadiana de vigilia de los ratones P8 tratados con vehículo está significativamente avanzada en comparación con los ratones R1 tratados con vehículo. La administración de un compuesto de fórmula (I) durante ZT 0-0,5 provocó un retardo dependiente de la dosis y significativo (desplazamiento a la derecha) de la fase de vigilia en ratones P8, provocando una correlación con el nivel de los ratones R1 tratados con vehículo.

Tabla 2. Fase circadiana de vi ilia.

Como se indica por la covarianza, la variabilidad de la fase en ratones P8 también es mayor que en ratones R1. Cuando el compuesto de fórmula (I) se administraba durante ZT 0-0,5, se observaba un retardo significativo dependiente de la dosis (desplazamiento a la derecha) de la fase de vigilia en ratones P8 y R1, además de una reducción en la covarianza de la fase y la variabilidad de la fase.

Ejemplo 3. Tratamiento de sujetos con ISWRD

Sujetos, tanto hombres como mujeres con edades que varían de 60 a 90 años de edad, que tienen enfermedad de Alzheimer-demencia leve o moderada, y que refieren sueño alterado o múltiples despertares por la noche junto con periodos frecuentes de quedar dormidos durante el día pueden seleccionarse para ser elegibles para el tratamiento. La inclusión en el estudio es de aproximadamente 125 sujetos y se divide en dos fases principales: Las fases de preasignación aleatoria y asignación aleatoria, donde la fase de preasignación aleatoria se divide además en un periodo de selección y uno inicial, y la fase de asignación aleatoria se divide además en un periodo de tratamiento y un periodo de seguimiento.

Fase de preasignación aleatoria

Periodo de selección

Durante una visita inicial, un médico verificará que un sujeto se ha diagnosticado con enfermedad de Alzheimerdemencia y se garantizará que el sujeto tiene trastorno de ritmo irregular de sueño-vigilia. Esto se consigue mediante la participación del sujeto en una evaluación de antecedentes médicos, psiquiátricos y de sueño, y un miniexamen del estado mental ("MMSE") además de la evaluación del electrocardiograma del sujeto, pruebas analíticas clínicas, signos vitales, estatura y peso.

Si se determina que un sujeto es elegible para el estudio, al sujeto se le proporciona un actígrafo para que lo lleve mientras dure el estudio. Además, se determinará un periodo de sueño nocturno, que se define como el periodo de tiempo de ocho horas deseado para que el sujeto emplee en la cama. Al cuidador del sujeto se le proporciona un registro de sueño que rastrea el tiempo de sueño del sujeto (momentos de inicio y finalización), así como los momentos aproximados en que se retiró y se remplazó posteriormente el actígrafo en la muñeca del sujeto.

El sujeto lleva el actígrafo, y el cuidador del sujeto sigue manteniendo el registro de sueño durante el periodo de selección. El periodo de selección consiste en un periodo de al menos 14 días (pero menos de 42 días) y concluye cuando el sujeto y el cuidado vuelve a la clínica para proporcionar al médico el actígrafo y los datos de registro de sueño, además de los acontecimientos adversos y el uso de medicación concomitante.

Periodo inicial

Al inicio del periodo inicial, suponiendo que los datos de actigrafía confirmen el diagnóstico de ISWRD, el cuidador responde al médico y completa el inventario de trastornos del sueño ("SDI"), la versión del inventario neuropsiquiátrico de 10 puntos ("NPI-10") y la versión de Euro-QOL de 5 dimensiones, 5 niveles ("EQ-5D-5L"), además de la evaluación inicial para la impresión global de cambio del médico - escala de evaluación clínica de trastorno del ritmo irregular de sueño-vigilia ("escala CGIC-ISWRD") en nombre del sujeto y completa el EQ-5D-5L, inventario de carga de Zarit ("ZBI-corto") y el índice de calidad de sueño de Pittsburgh ("PSQI") en su propio nombre. El sujeto también completará la escala de evaluación de enfermedad de Alzheimer - subescala cognitiva ("ADAS-cog") y el EQ-5D-5L.

Fase de asignación aleatoria

Periodo de tratamiento

Una vez concluye el periodo inicial, el sujeto empieza el periodo de tratamiento que dura cuatro semanas. El sujeto se asigna aleatoriamente y recibe fármaco del estudio de cualquiera de una composición del ejemplo 1, que comprende un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad de dosis de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 15 mg, o al sujeto se le administra placebo. El fármaco del estudio se le proporciona al cuidador y el cuidador administra el fármaco del estudio al sujeto en cinco minutos antes del momento en que el sujeto pretende quedarse dormido. Se pide a los sujetos que intenten quedarse en la cama durante al menos siete horas cada noche y mantengan el tiempo de sueño del sujeto determinado durante el periodo de selección.

En la marca de dos semanas del periodo de tratamiento, el sujeto y el cuidador vuelven para responder al médico para proporcionar los datos actigráficos y del registro de sueño. También se evalúan los signos vitales del sujeto, junto con la presentación de los acontecimientos adversos, el uso de medicación concomitante y la adhesión al tratamiento.

En la marca de cuatro semanas del periodo de tratamiento, cesa la administración del fármaco del estudio y el sujeto y el cuidador responden al médico para proporcionar los datos actigráficos y del registro de sueño. Además, el sujeto se somete a pruebas analíticas clínicas, se obtiene una muestra de sangre para el análisis PK, se somete a análisis de electrocardiograma, medición de signos vitales y peso, y presentación de acontecimientos adversos, medicaciones concomitantes y adhesión al tratamiento. El cuidador completa el SDI, NPI-10 y el EQ-5D-5L en nombre del sujeto y el EQ-5D-5L, ZBI-corto y PSQI en su propio nombre. El cuidador también proporciona información sobre la escala CGIC-ISWRD en nombre del sujeto. Al sujeto se le aplica el ADAS-cog, Mm Se , EQ-5D-5L, eC-SSRS y la escala CGIC-ISWRD.

Periodo de seguimiento

Al cesar la administración del fármaco del estudio, el sujeto sigue llevando el actígrafo y el cuidador sigue manteniendo el registro de sueño durante entre 14 y 18 días. Durante ese tiempo, el sujeto y el cuidador responden al médico para proporcionar los datos actigráficos y de registro de sueño. Además, el sujeto se somete a pruebas analíticas clínicas, análisis de electrocardiograma, medición de los signos vitales y peso, análisis del sitio de aplicación del actígrafo, y presentación de acontecimientos adversos y medicaciones concomitantes. Esta entrevista concluye la participación del sujeto y el cuidador en el estudio.

Criterios de valoración del estudio

Los criterios de valoración en este estudio son determinar la respuesta a la dosis del cambio desde la medida inicial de eficacia de sueño y la eficacia de vigilia durante las últimas cuatro semanas de tratamiento, en comparación con el placebo, medida usando actigrafía.

Ejemplo profético 1. Tratamiento de sujetos con ISWRD

Sujetos que experimentan ciclos irregulares de sueño-vigilia y/o un estado de alerta disminuido durante más de tres meses pueden seleccionarse para ser elegibles para el tratamiento. Antes del tratamiento, los sujetos pueden controlarse durante dos semanas usando técnicas de actigrafía.

El estudio puede comprender aproximadamente 125 sujetos, tanto hombres como mujeres, con edades que varían de aproximadamente 65 a aproximadamente 90 años de edad, que tienen ISWRD. A los sujetos se les puede administrar una formulación, como se describe a continuación, o un placebo.

Puede administrarse una formulación como se describe en este documento, por ejemplo, tal como la composición del ejemplo 1, que comprende un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una dosis tal como, por ejemplo, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 15 mg a los sujetos, por ejemplo, por la noche, justo antes de la hora de dormir. La formulación puede administrarse de acuerdo con una pauta de dosificación, tal como, por ejemplo, una vez al día cada día durante cuatro semanas, o por otro ejemplo, o cada dos días, durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o indefinidamente.

Durante el tratamiento, los sujetos podrían controlarse regularmente usando técnicas normalmente conocidas en la técnica, por ejemplo, actigrafía. Pueden controlarse otros rasgos característicos del sujeto antes, durante y/o después del tratamiento, tal como la estabilidad postural y el rendimiento cognitivo y de memoria, por ejemplo, en las horas de vigilia. Los sujetos pueden controlarse también o como alternativa usando polisomnografía, actigrafía, diarios y cuestionarios del cuidador, y/o conjuntos de pruebas cognitivas informatizadas.

Un criterio de valoración del estudio puede ser observar la respuesta a la dosis del cambio desde la medida inicial de la eficacia de sueño y eficacia de vigilia durante las últimas siete noches de tratamiento, en comparación con el placebo, medida usando actigrafía.

Ejemplo profético 2. Tratamiento de sujetos con enfermedad de Alzheimer que padecen fragmentación de sueño-vigilia

Los sujetos que experimentan ciclos irregulares de sueño-vigilia y/o estado de alerta disminuido durante más de tres meses pueden seleccionarse basándose en el estado patológico (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer de leva a moderada) para ser elegibles para el tratamiento. Antes del tratamiento, los sujetos pueden controlarse durante dos semanas usando técnicas de actigrafía.

El estudio puede comprender aproximadamente 125 sujetos, tanto hombres como mujeres, con edades que varían de aproximadamente 65 a aproximadamente 90 años de edad, que tienen trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia y enfermedad de Alzheimer de leva a moderada. A los sujetos se les puede administrar una formulación, como se describe a continuación, o un placebo.

Puede administrarse una formulación como se describe en este documento, por ejemplo, tal como la composición del ejemplo 1, que comprende un compuesto de fórmula (I), o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una dosis tal como, por ejemplo, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 15 mg a los sujetos, por ejemplo, por la noche, justo antes de la hora de dormir. La formulación puede administrarse de acuerdo con una pauta de dosificación, tal como, por ejemplo, una vez al día cada día durante cuatro semanas, o por otro ejemplo, o cada dos días, durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o indefinidamente.

Durante el tratamiento, los sujetos podrían controlarse regularmente usando técnicas normalmente conocidas en la técnica, por ejemplo, actigrafía. Pueden controlarse otros rasgos característicos del sujeto antes, durante y/o después del tratamiento. Los sujetos pueden controlarse también o como alternativa usando polisomnografía, actigrafía, diarios y cuestionarios del cuidador, y/o conjuntos de pruebas cognitivas informatizadas.

Un criterio de valoración del estudio puede ser observar la respuesta a la dosis del cambio desde la medida inicial de la eficacia de sueño y eficacia de vigilia durante las últimas siete noches de tratamiento, en comparación con el placebo, medida usando actigrafía.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I), o solvatos de cualquiera de los anteriores, para su uso en el tratamiento de trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia en un sujeto que lo necesite, en el que el compuesto de fórmula (I) es lemborexant.

2. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia se debe a lesión cerebral traumática.

3. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia se debe a al menos un trastorno del neurodesarrollo.

4. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia se deba a demencia debida a enfermedad de Alzheimer y/o trastornos relacionados.

5. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia se debe a demencia debida a enfermedad de Alzheimer.

6. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer.

7. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el sujeto padece al menos otro trastorno del sueño debido al ritmo circadiano además de trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia.

8. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el tratamiento mejora la continuidad del sueño nocturno.

9. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el tratamiento mejora los comportamientos y dificultades cognitivas asociadas con trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia.

10. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el tratamiento consolida el sueño durante las horas nocturnas.

11. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el tratamiento consolida el estado de vigilia durante las horas diurnas.

12. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el sujeto experimenta un aumento en la eficacia de sueño.

13. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el sujeto experimenta una disminución en la somnolencia diurna y/o las siestas diurnas.

14. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el sujeto experimenta un aumento en el estado de alerta diurno.

15. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el tratamiento provoca la estabilización de uno o más ritmos circadianos.

16. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el tratamiento provoca una mejora de uno o más ritmos circadianos.

17. Un compuesto de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), y solvatos de cualquiera de los anteriores, para su uso en mejorar los comportamientos y dificultades cognitivas asociadas con trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia, en el que el compuesto de fórmula (I) es lemborexant.

18. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en mejorar los comportamientos y dificultades cognitivas asociadas con trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia de acuerdo con la reivindicación 17, en el que los comportamientos son empeoramiento vespertino, inquietud, agitación y/o deambulación.

19. El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en mejorar los comportamientos y dificultades cognitivas asociadas con trastorno del ritmo irregular del sueño-vigilia de acuerdo con la reivindicación 17 o reivindicación 18, en el que las dificultades cognitivas son con la memoria y/o la atención.