JP6888026B2 - 概日リズム睡眠障害群を治療する方法 - Google Patents
概日リズム睡眠障害群を治療する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6888026B2 JP6888026B2 JP2018558728A JP2018558728A JP6888026B2 JP 6888026 B2 JP6888026 B2 JP 6888026B2 JP 2018558728 A JP2018558728 A JP 2018558728A JP 2018558728 A JP2018558728 A JP 2018558728A JP 6888026 B2 JP6888026 B2 JP 6888026B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sleep
- pharmaceutical composition
- subject
- formula
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 title claims description 25
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 130
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 53
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 51
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 claims description 22
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims description 21
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 16
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 claims description 16
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 13
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 13
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 11
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 11
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036626 alertness Effects 0.000 claims description 6
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920004142 LEXAN™ Polymers 0.000 claims 2
- 239000004418 Lexan Substances 0.000 claims 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 25
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 13
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 12
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 11
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 11
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 11
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 6
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 6
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 4
- 206010049976 Impatience Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 4
- OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N orexin-a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)CSSC1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 (2,4-dimethylpyrimidine-5-yl) oxy Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 3
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N orexin-b Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O)C1=CNC=N1 OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000036574 Behavioural and psychiatric symptoms of dementia Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000036993 Frustration Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000986786 Homo sapiens Orexin/Hypocretin receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 108050001089 Orexin receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100028141 Orexin/Hypocretin receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUGXRYIUWFITCP-PGRDOPGGSA-N (1r,2s)-2-[(2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxymethyl]-2-(3-fluorophenyl)-n-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1=NC(C)=NC=C1OC[C@]1(C=2C=C(F)C=CC=2)[C@H](C(=O)NC=2N=CC(F)=CC=2)C1 MUGXRYIUWFITCP-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000033923 irregular sleep wake type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229950003528 lemborexant Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007121 neuropathological change Effects 0.000 description 1
- 230000009994 neurotransmitter pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
[0001]本出願は、２０１６年５月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／３３５，５９９号、２０１６年５月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／３３５，６１１号、２０１６年１０月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／４１３，９７６号、２０１６年１０月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／４１４，５９９号、及び２０１６年１０月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／４１４，６０６号への優先権の利益を主張するものであり、各仮出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
[0002]式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を使用した、少なくとも１つの概日リズム睡眠障害の治療で使用する、新規の方法及び組成物を開示する。
[0003]不規則睡眠覚醒リズム障害（「ＩＳＷＲＤ」）は国際的に確認され、認知されている障害である。ＩＳＷＲＤを有する対象が示す睡眠・覚醒パターンは、診断的に不眠症とは異なっている。不眠症障害とは違い、ＩＳＷＲＤを有する対象は、夜に連続的に眠っていないことに加えて、日中に間欠的で不規則に眠っている。対照的に、不眠症を有する対象は、睡眠維持は低下していることはあるが、日中に間欠的で不規則に眠ることはない。したがって、ＩＳＷＲＤによる乱れは、睡眠及び覚醒の、概日又は２４時間の正常な日周パターンの断片化と呼ばれることもある。
[0004]ＩＳＷＲＤは、幾つかの国際分類システムでは、概日リズム睡眠障害、不規則睡眠覚醒型Ｇ４７．２３（ＩＣＤ−１０）；概日リズム睡眠障害、不規則睡眠覚醒型３０７．４５−３（ＤＳＭ−５）；及び概日リズム睡眠覚醒障害、不規則睡眠覚醒リズム障害３０７．４５−３（ＩＣＳＤ−３）など、区別された障害として同定されてコード化されている。
[0005]不規則な睡眠及び覚醒パターンに対処するために簡便に施され、その結果、ＩＳＷＲＤと関連した問題行動（例えば、日没症候群、不穏、焦燥性興奮、及び／又は徘徊）及び認知困難（例えば、記憶及び／又は注意に関する）に対する一助となりうる安全で有効な治療法に対する、アンメットメディカルニーズが存在する。
[0006]オレキシン神経伝達物質経路は、概日睡眠・覚醒リズムの調節に直接的に関与しており、オレキシンは覚醒状態を促進する。オレキシン受容体は、圧倒的に脳で多くみられるＧタンパク質共役受容体である。その内因性リガンドであるオレキシンＡ及びオレキシンＢは、視床下部に局在するニューロンによって発現されている。オレキシンＡは３３アミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは２８アミノ酸ペプチドである。Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３〜８５。オレキシン受容体には、２種のサブタイプ：オレキシン受容体１、及びオレキシン受容体２がある。オレキシン受容体１は優先的にオレキシンＡに結合するが、オレキシン受容体２はオレキシンＡ及びオレキシンＢの両方に結合する。オレキシンが覚醒・睡眠状態を制御することが認められている。Ｃｈｅｍｅｌｌｉ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９、９８、４３７〜５１。レンボレキサント（Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ）は、アルツハイマー病（「ＡＤ」）及び／若しくは関連障害による認知症、並びに／又はアルツハイマー病による軽度認知障害を患う対象の、不眠症障害の治療、及び少なくとも１種の概日リズム睡眠障害の治療に対して試験が行われている。例えば、その内容が本明細書に参照により組み入れている、米国特許出願公開第２０１２／００９５０３１号、並びに米国仮特許出願第６２／３３５，５９９号及び第６２／３３５，６１１号を参照されたい。
[0007]幾つかの実施形態において、少なくとも１種の概日リズム睡眠障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の概日リズム睡眠障害は、睡眠の中断、睡眠・覚醒断片化、概日リズム睡眠障害、及びＩＳＷＲＤから選択してもよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の概日リズム睡眠障害は、ＩＳＷＲＤである。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、外傷性脳損傷によるものである。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、神経発達障害によるものである。
[0008]幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、認知症によるものである。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、アルツハイマー病及び／又は関連障害による認知症によるものである。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、アルツハイマー病による軽度認知障害によるものである。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、関連障害による軽度認知障害によるものである。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、関連障害による認知症によるものである。幾つかの実施形態において、関連障害による認知症は、脳血管性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、及びその他の原因による認知症から選択される。幾つかの実施形態において、関連障害による認知症は、パーキンソン病である。幾つかの実施形態において、対象は、ＩＳＷＲＤに加え、少なくとも１種の別の概日リズム睡眠障害を患う。
[0009]世界的に高齢者人口が増加しているため、ＡＤ及び関連障害は、大きな、また増大する公衆衛生上の懸念である。動物モデル及びヒトでの研究によると、認知症に関連する多くの症状の中で、睡眠及び覚醒の乱れはいずれも共通しており、それ自身も、全体として「認知症の行動・心理症状（ＢＰＳＤ）」と一般に呼ばれる認知機能及び行動障害を含む、神経病態及び総体症状の発現及び悪化へ寄与するリスク因子である。
[0010]睡眠及び覚醒の乱れは、疾患、例えばアルツハイマー病、認知症などの経過の初期に現れ、一般に概日リズムの喪失と関連している。認知症の対象は、夜間に眠ろうとする際の睡眠維持が著しく低下しており、一日の大部分を眠って過ごす。このパターンは睡眠・覚醒断片化と呼ばれ、睡眠・覚醒及び警戒性リズムの振幅が低減しており、日ごとの予測がしにくい睡眠・覚醒パターンであることを特徴とする。
[0011]認知症が進行すると、対象は焦燥性興奮及び夜間徘徊などの行動障害を示すことが多くなる。これらは、午後遅くや夕方に発現することから、しばしば「日没症候群」と記述される異常行動を示すことが多い。また、睡眠の中断によって、眠りから覚めた後の失見当識に部分的に基づく転倒のリスクも高まる。夜、睡眠が最も乱れていた対象は、日中のより問題となる行動、例えば、不穏、焦燥性興奮、及び徘徊を有することが多いことが示されている。介護者の睡眠も妨害するこれらの行動は、ときに認知症の対象を施設に入れる判断をする根本的な理由である。
[0012]動物及びヒトでの研究は、浅眠がＡＤにおけるアミロイド負荷量と関連するという見解を支持している。最近の研究から、脳内のアミロイドベータ（「Ａβ」、毒性型へと凝集することができるペプチドの一種）のレベルが覚醒して過ごした時間と相関し、その後、睡眠の間に減少することがわかっている。睡眠不足が可溶性Ａβの濃度を上昇させ、Ａβの慢性的な蓄積をもたらすのに対し、睡眠時間の延長はこの反対の効果を有する。Ｋａｎｇ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００９、３２６、１００５〜７。Ｒｏｈ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０１４、２１１、２４８７〜９６。睡眠の中断は、より高いＡβレベル、及び学習障害と関連している。Ｍａｎｄｅｒ、Ｂ．Ａ．ら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１５、１８、１０５１〜７。Ａβが蓄積して、アミロイドプラークをもたらす毒性の凝集体及び不溶性細線維が発生してしまうと、これらは、脳機能を損傷し、及び／又は覚醒状態の増加及び睡眠パターンの変化をもたらす神経細胞の変性をもたらす可能性がある。
[0013]全体として、これらの研究は問題の双方向性を強調している。認知症と関連した神経病理学的変化が睡眠を悪くし、浅眠が認知機能を悪化させ、また疾病の、病理学的疾患プロセス及び臨床経過の進行に直接的に寄与する可能性がある。睡眠がＡβレベルを正常化する／低減させる機能を有する場合、ＡＤの対象の正常な睡眠パターンの回復を助けることによって、Ａβ沈着を低減させる結果となる可能性がある。
[0014]したがって、ＩＳＷＲＤを有する患者の睡眠・覚醒断片化に対処するために簡便に施され、その結果、アルツハイマー病及び／若しくは関連障害による認知症、並びに／又はアルツハイマー病による軽度認知障害と関連した、問題行動（例えば、日没症候群、不穏、焦燥性興奮、及び／又は徘徊）及び認知困難（例えば、記憶及び／又は注意に関する）に対する一助となるはずであり、Ａβの蓄積を低減することによりＡＤで生じる脳の変性を遅らせる一助にもなりうる安全で有効な治療法に対する、アンメットメディカルニーズが存在する。睡眠時間の増加によって、特に徐波睡眠及びＲＥＭ睡眠などの特定の睡眠段階を伴う場合、認知が改善する可能性がある。これらの段階は、それぞれ、ワーキングメモリー課題及び記憶固定に関する遂行能力に関係している。標的とする睡眠はまた、ＡＤの行動障害も改善する可能性がある。
[0015]アルツハイマー病の動物モデルでは、オレキシンが脳内の可溶性Ａβの蓄積を増加させること；逆に、二重オレキシン受容体拮抗剤による長期処置、又はオレキシン遺伝子のノックアウトによって可溶性Ａβ及びＡβプラークの蓄積が低減したことがわかった。Ｋａｎｇ，Ｊ．−Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００９、３２、１００５〜７；Ｒｏｈ、Ｊ．Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４、２１１、２４８７〜９６。Ａβプラークの蓄積はＡＤなどの認知症に関連している。幾つかの実施形態において、脳内のＡβプラークの蓄積の低減がみられる。幾つかの実施形態において、可溶性の毒性Ａβ凝集体の低減がみられる。
[0016]幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤを有する対象の夜間睡眠の連続性を改善する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
[0017]幾つかの実施形態において、対象のＩＳＷＲＤと関連した行動及び認知困難を改善する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
[0018]幾つかの実施形態において、対象のＩＳＷＲＤを治療又は緩和する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、ＡＤなどの認知症と関連していてもよい。
[0019]幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤを有する対象の過度の昼間の眠気及び／又は随意又は不随意のうたた寝を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
[0020]幾つかの実施形態において、少なくとも１種の概日リズム睡眠障害は、睡眠の中断、睡眠断片化、概日リズム睡眠障害、及び不規則睡眠覚醒リズム障害から選択される。
[0021]幾つかの実施形態において、対象の１種又は複数の概日リズムを安定化する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。幾つかの実施形態において、対象の１種又は複数の概日リズムを改善する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
[0022]幾つかの実施形態において、認知症を有する対象の夜間睡眠の連続性を改善する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。幾つかの実施形態において、認知症は、アルツハイマー病及び／又は関連障害によるものである。幾つかの実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害を有する対象の夜間睡眠の連続性を改善する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
[0023]幾つかの実施形態において、認知症を有する対象の認知症と関連した行動及び認知困難を改善する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。幾つかの実施形態において、認知症は、アルツハイマー病及び／又は関連障害によるものである。
[0024]幾つかの実施形態において、認知症を有する対象の過度の昼間の眠気及び／又はうたた寝を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。幾つかの実施形態において、認知症は、アルツハイマー病及び／又は関連障害によるものである。幾つかの実施形態において、アルツハイマー病による軽度認知障害を有する対象の過度の昼間の眠気及び／又はうたた寝を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
[0025]幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、睡眠を夜間に固定することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、覚醒状態を昼間に固定することができる。幾つかの実施形態において、覚醒効率の上昇がみられることもある。幾つかの実施形態において、睡眠効率の上昇がみられることもある。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、昼間の眠気を低減することができる。幾つかの実施形態において、昼間の眠気及び／又は昼間のうたた寝の低減がみられることもある。幾つかの実施形態において、昼間の警戒性が改善されることもある。幾つかの実施形態において、１種又は複数の概日リズムの安定化が得られることもある。幾つかの実施形態において、１種又は複数の概日リズムの改善が得られることもある。
[0026]幾つかの実施形態において、対象のアルツハイマー病による認知障害の臨床的安定化がみられる。幾つかの実施形態において、対象のアルツハイマー病による認知障害の臨床的改善がみられる。幾つかの実施形態において、対象のアルツハイマー病による認知障害の低下速度の臨床的低下がみられる。幾つかの実施形態において、アルツハイマー病及び／又は関連障害による認知症を有する対象の臨床的安定化がみられる。幾つかの実施形態において、アルツハイマー病及び／又は関連障害による認知症を有する対象の臨床的改善がみられる。幾つかの実施形態において、アルツハイマー病及び／又は関連障害による認知症を有する対象の低下速度の臨床的低下がみられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、対象の行動障害を低減する。
[0029]本明細書で使用する場合、特段の指示がない限り、以下の定義を適用する。
[0030]本明細書で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、次の構造：
を有する化合物であり、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、若しくは（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドとしても知られるレンボレキサント、又はそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を指す。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基、薬学的に許容される塩、水和物、若しくはその他の溶媒和物、多形、又は前記のうちの任意の２つ以上の組合せであってもよい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基であってもよい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩であってもよい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物であってもよい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の水和物であってもよい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の多形であってもよい。
を有する化合物であり、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、若しくは（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドとしても知られるレンボレキサント、又はそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を指す。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基、薬学的に許容される塩、水和物、若しくはその他の溶媒和物、多形、又は前記のうちの任意の２つ以上の組合せであってもよい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基であってもよい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩であってもよい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物であってもよい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の水和物であってもよい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の多形であってもよい。
[0031]本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、例えば、下記に示したようなＩＳＷＲＤ及び／又はアルツハイマー病などの、障害又は状態に関連した少なくとも１種の症状の治療を含む、意図される結果をもたらすために十分な量を意味するが、それだけに限定されない。
[0032]本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、哺乳動物の対象などの動物の対象、例えばヒトを意味する。本明細書で使用する場合、対象は何歳であってもよい。幾つかの実施形態において、対象の年齢は、１歳未満〜９５歳を超える範囲であってもよい。幾つかの実施形態において、対象の年齢は、１歳未満〜１５歳の範囲であってもよい。幾つかの実施形態において、対象の年齢は、１０歳〜３０歳の範囲であってもよい。幾つかの実施形態において、対象の年齢は、２５歳〜４５歳の範囲であってもよい。幾つかの実施形態において、対象の年齢は、４０歳〜６０歳の範囲であってもよい。幾つかの実施形態において、対象の年齢は、５５歳〜７５歳の範囲であってもよい。幾つかの実施形態において、対象の年齢は、７０歳〜９５歳の範囲であってもよい。幾つかの実施形態において、対象の年齢は、６０歳〜９５歳の範囲であってもよい。
[0033]本明細書で使用する場合、「治療」及び「処置」という用語は、治療的利益及び／又は予防的利益を含む、有益又は所望の結果を得るためのアプローチを指すが、それだけに限定されない。
[0034]本明細書で使用する場合、「不規則睡眠覚醒パターン障害」及び「不規則睡眠覚醒リズム障害」としても知られる「ＩＳＷＲＤ」という用語は、睡眠・覚醒パターンを潜在的に有することを特徴とする睡眠周期であるが、振幅が低減したリズムを伴っていてもよい、又はパターンの位相が遅延若しくは前進していてもよい、又はパターンの期間が短縮若しくは延長されていてもよい、又はパターンの断片化が起こっていてもよいリズムを伴いうる睡眠周期を意味する。
[0035]ＩＳＷＲＤを有する場合、主となる睡眠期はあまり明確ではなく、幾つかの実施形態において、睡眠は、例えば、１日２４時間の間に少なくとも３期又は４期に分断されている。幾つかの実施形態において、睡眠は、例えば、１日２４時間の間に少なくとも３期に分断されている。幾つかの実施形態において、睡眠は、例えば、１日２４時間の間に少なくとも４期に分断されている。睡眠断片化の回数は、日によって異なっていてもよい。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版、２０１３、３９４〜９５を参照されたい。ＩＳＷＲＤは、概日リズム睡眠障害群のうちの１種であり、一般的な不眠症とは異なる。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、外傷性脳損傷によるものであってもよい。例えば、Ｖｉｏｌａ−Ｓａｌｔｚｍａｎ，Ｍ．及びＷａｔｓｏｎ、Ｎ．Ｆ．、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．、２０１２、３０、１２９９〜１３１２（外傷性脳損傷と不規則睡眠覚醒リズム障害との間の関連の可能性を記述している）を参照されたい。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、少なくとも１種の神経発達障害によるものであってもよい。例えば、Ａｂｂｏｔｔ，Ｓ．Ｍ．及びＺｅｅ，Ｐ．Ｃ．、Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．、２０１５、１０、５１７〜２２を参照されたい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の神経発達障害は、アンジェルマン症候群、自閉症、精神遅滞、及びダウン症候群から選択されてもよい。同文献を参照されたい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の神経発達障害は、アンジェルマン症候群であってもよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の神経発達障害は、自閉症であってもよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の神経発達障害は、精神遅滞であってもよい。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の神経発達障害は、ダウン症候群であってもよい。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、認知症によるものであってもよい。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、パーキンソン病によるものであってもよい。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、アルツハイマー病による認知症によるものであってもよい。例えば、Ｖｉｔｉｅｌｌｏ，Ｍ．Ｖ．及びＺｅｅ，Ｐ．Ｃ．、Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．、２００９、４、２１３〜１８を参照されたい。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、関連障害による認知症によるものであってもよい。例えば、同文献を参照されたい。幾つかの実施形態において、ＩＳＷＲＤは、例えば外傷性脳損傷などの軽度認知障害による認知症によるものであってもよい。例えば同文献を参照されたい。
[0036]ＤＳＭ−Ｖによると、不規則睡眠覚醒型の概日リズム睡眠覚醒障害群は、「［ａ］睡眠及び覚醒期のタイミングが２４時間を通して得られるような、時間的にまとまりを欠く睡眠・覚醒パターン」と記述されている。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版、２０１３、３９０を参照されたい。
[0037]本明細書で使用する場合、「少なくとも１種の概日リズム睡眠障害」という用語は、睡眠の中断、睡眠・覚醒断片化、概日リズム睡眠障害、及びＩＳＷＲＤから選択される少なくとも１種の状態を意味する。
[0038]本明細書で使用する場合、「少なくとも１種の別の概日リズム睡眠障害」という用語は、対象が、ＩＳＷＲＤと、睡眠の中断及び概日リズム睡眠障害から選択される少なくとも１種の別の状態とを患うことを意味する。
[0039]本明細書で使用する場合、「中途覚醒」、「分裂睡眠」、「分断睡眠」、及び「分割睡眠」としても知られる「睡眠の中断」という用語は、なかでも、夜間の睡眠が１回又は複数期の覚醒状態によって何度も中断され、昼間が１回又は複数の睡眠期によって何度も中断される睡眠パターンを意味する。睡眠の中断は、例えば、中途覚醒時間（ＷＡＳＯ）、睡眠効率、覚醒持続時間及び／又は覚醒回数（ＮＡＷ）、並びに睡眠断片化指数（ＳＦＩ）によって評価してもよい。
[0040]本明細書で使用する場合、「覚醒の中断」という用語は、昼間の覚醒状態が、２回以上の睡眠期によって何度も中断される覚醒パターンを意味する。
[0041]本明細書で使用する場合、「覚醒効率」という用語は、覚醒している時間／起床している時間の数値を指し、予定した睡眠期及び無意識のうちに起きた睡眠期の回数及び持続時間を含む。
[0042]本明細書で使用する場合、「睡眠・覚醒断片化」という用語は、「分断された睡眠及び覚醒」としても知られ、１回又は複数期の覚醒状態によって何度も中断される夜間睡眠期を特徴とする障害であり、その夜間睡眠期は、睡眠障害群の何らかの原因が発生する以前に対象が眠っていた時よりも持続時間は短い可能性がある。夜間の睡眠期に眠って過ごす時間は、いずれの睡眠段階でも、正常時より連続性は低い。
[0043]本明細書で使用する場合、「概日リズム睡眠障害群」という用語は、身体的プロセスの中でも特に睡眠のタイミングに影響を及ぼす障害の一群である。概日リズム睡眠障害は、以下から選択される少なくとも１種の中断又は乱れを特徴とし得る：
Ａ．概日システムの変化、又は、内因性概日リズムと個人の物理的環境又は社会的若しくは職業的スケジュールに求められる睡眠・覚醒スケジュールとの間の調整不良が主な原因である、睡眠の中断の持続的又は反復性のパターン；
Ｂ．睡眠の中断によって、過度の眠気若しくは不眠症、又は両方がもたらされる；及び
Ｃ．睡眠の乱れによって、社会的、職業的、及びその他の重要な機能領域において、臨床的に著しい苦痛又は機能障害が生じる。
例えば、同上文献の３９０〜９８を参照されたい。
Ａ．概日システムの変化、又は、内因性概日リズムと個人の物理的環境又は社会的若しくは職業的スケジュールに求められる睡眠・覚醒スケジュールとの間の調整不良が主な原因である、睡眠の中断の持続的又は反復性のパターン；
Ｂ．睡眠の中断によって、過度の眠気若しくは不眠症、又は両方がもたらされる；及び
Ｃ．睡眠の乱れによって、社会的、職業的、及びその他の重要な機能領域において、臨床的に著しい苦痛又は機能障害が生じる。
例えば、同上文献の３９０〜９８を参照されたい。
[0044]本明細書で使用する場合、「１種又は複数の概日リズムの安定化」、「１種又は複数の概日リズムを安定化すること」、及び「概日リズムを安定化すること」という用語は、概日リズム睡眠障害と関連した１種又は複数の乱れ及び／又は中断の増加がないことを意味する。
[0045]本明細書で使用する場合、「１種又は複数の概日リズムを改善すること」、「１種又は複数の概日リズムの改善」、及び「概日リズムの改善」という用語は、概日リズム睡眠障害と関連した１種又は複数の乱れ及び／又は中断の低減を意味する。
[0046]本明細書で使用する場合、「認知症」という用語は、神経認知障害を指す。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版、２０１３、６０２〜１４；Ａｌｂｅｒｔ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ、２０１１、７、２７１〜７２；ＭｃＫｈａｎｎ，Ｇ．Ｍ．ら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ、２０１１、７、２６５；Ｄｕｂｏｉｓ，Ｂ．ら、Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．、２０１４、１３、６１４〜２９を参照されたい。
[0047]本明細書で使用する場合、「アルツハイマー病による認知症」という用語は、記憶喪失及び思考能力の低下を含む認知困難を含む行動症状の、潜行的発症及び漸進的進行を含むが、それだけに限定されない。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版、２０１３、６０２〜１４；Ａｌｂｅｒｔ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ、２０１１、７、２７１〜７２；ＭｃＫｈａｎｎ，Ｇ．Ｍ．ら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ、２０１１、７、２６５；Ｄｕｂｏｉｓ，Ｂ．ら、Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．、２０１４、１３、６１４〜２９を参照されたい。
[0048]本明細書で使用する場合、「関連障害による認知症」という用語は、記憶喪失及び思考能力の低下を含む認知困難を含む行動症状の、潜行的発症及び漸進的進行を含むが、それだけに限定されない。関連障害には、例えば、脳血管性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、及びその他の原因（例えば、外傷性脳損傷、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染など）による認知症が含まれる。
[0049]本明細書で使用する場合、「関連障害による軽度認知障害」という用語は、例えば、脳血管性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、及びその他の原因（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染）による認知症などの障害による、例えば記憶及び思考能力を含む認知能力の、軽微であるが顕著で測定可能な低下を意味する。
[0050]本明細書で使用する場合、「アルツハイマー病による軽度認知障害」という用語は、アルツハイマー病による、例えば記憶及び思考能力を含む認知能力の、軽微であるが顕著で測定可能な低下を意味しており、例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版、２０１３、６０２〜１４；Ａｌｂｅｒｔ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ、２０１１、７、２７１〜７２；ＭｃＫｈａｎｎ，Ｇ．Ｍ．ら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ、２０１１、７、２６５；Ｄｕｂｏｉｓ，Ｂ．ら、Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．、２０１４、１３、６１４〜２９の中で論じられている。
[0051]本明細書で使用する場合、「アルツハイマー病による軽度認知障害の臨床的安定化」、及び「アルツハイマー病及び／又は関連障害による認知症の臨床的安定化」という用語は、気分、日常生活動作、焦燥性興奮、不穏などを含む、認知、機能、及び行動から選択される少なくとも１種の領域における、安定化又は低下がない若しくは僅かなことを意味するが、それだけに限定されない。
[0052]本明細書で使用する場合、「アルツハイマー病による軽度認知障害の臨床的改善」、及び「アルツハイマー病及び／又は関連障害による認知症の臨床的改善」という用語は、気分、日常生活動作、焦燥性興奮、不穏などを含む、認知、機能、及び行動から選択される少なくとも１種の領域における改善を意味するが、それだけに限定されない。
[0053]本明細書で使用する場合、「アルツハイマー病による軽度認知障害の低下速度の臨床的低下」、及び「アルツハイマー病及び／又は関連障害による認知症の低下速度の臨床的低下」という用語は、気分、日常生活動作、焦燥性興奮、不穏などを含む、認知、機能、及び行動から選択される少なくとも１種の領域における低下速度の低減を意味するが、それだけに限定されない。
[0054]本明細書で使用する場合、「ＩＳＷＲＤの臨床的安定化」という用語は、睡眠・覚醒断片化、睡眠・覚醒及び警戒性リズムの振幅、日による睡眠・覚醒パターン、睡眠効率、覚醒効率などから選択される少なくとも１種の領域における、安定化又は低下がない若しくは僅かなことを意味する。
[0055]本明細書で使用する場合、「ＩＳＷＲＤの臨床的改善」という用語は、睡眠・覚醒断片化、睡眠・覚醒及び警戒性リズムの振幅、日による睡眠・覚醒パターン、睡眠効率、覚醒効率などから選択される少なくとも１種の領域における改善を意味する。
[0056]本明細書で使用する場合、「ＩＳＷＲＤの低下速度の臨床的低下」という用語は、睡眠・覚醒断片化、睡眠・覚醒及び警戒性リズムの振幅、日による睡眠・覚醒パターン、睡眠効率、覚醒効率などの少なくとも１種の領域から選択される少なくとも１種の領域における低下速度の低減を意味する。
[0057]本明細書で使用する場合、「夜間睡眠の連続性」という用語は、連続的であり（すなわち、各覚醒は短時間続くに過ぎず、ほとんどみられない）、夜間中のものである睡眠を意味する。
[0058]本明細書で使用する場合、「睡眠時間」という用語は、対象が眠って過ごす時間を指す。睡眠時間は、連続していても又は連続していなくてもよい。
[0059]本明細書で使用する場合、「睡眠効率」という用語は、対象が就床中に得る全睡眠時間を指す。睡眠効率は、次式により測定される：睡眠効率＝１００％＊（全睡眠時間／全就床時間）。
[0060]本明細書で使用する場合、「認知症の行動・心理症状」という用語は、「ＢＰＳＤ」としても知られ、認知症を有する対象で起きている非認知症状及び行動からなる雑多な一群を表す。これらの症状は、機能及び認知障害の程度と強く相関しているため、認知症状と同程度に臨床的な関連性がある。症状には、例えば、焦燥性興奮、異常運動行動、不安、爽快、易刺激性、抑鬱、アパシー、脱抑制、妄想、幻覚、及び睡眠又は食欲の変化が含まれる。例えば、Ｍｕｋａｅｔｏｖａ−Ｌａｄｉｎｓｋａ，Ｅ．Ｂ．ら、Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２０１２、３、論文７３を参照されたい。
[0061]本明細書で使用する場合、「昼間の眠気の低減」とは、昼間に覚醒して過ごした時間のパーセンテージの上昇及び／又は安定化を意味する。
[0062]本明細書で使用する場合、「昼間のうたた寝の低減」とは、昼間の（予定及び予定外の）うたた寝の回数及び持続時間の低減を意味する。
[0063]本明細書で使用する場合、「昼間の警戒性の改善」とは、警戒性の評価における安定化、改善、及び／又は低下速度の緩徐化を意味する。
[0064]本明細書で使用する場合、「行動障害の低減」とは、焦燥性興奮及び／又は行動障害の評価における安定化、改善、及び／又は低下速度の緩徐化を意味する。
[0065]上述の概日リズム睡眠障害群及び質の主観的及び客観的判定法は、例えばアクティグラフィーが当技術分野で知られている。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の概日リズム睡眠障害は、主観的な測定、例えば、対象に尋ねること、睡眠日誌をつけ続けること、又は、標準化された質問票による睡眠の回復力及び平穏さの程度に関する評価などによって判定される（例えば、ピッツバーグ睡眠質問票（Ｂｕｙｓｓｅら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８９、２８、１９３〜２１３））。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の概日リズム睡眠障害は、対象を観察すること、例えば、対象が入眠するまでにかかる時間、対象が夜間に覚醒する回数、対象がどれほど激越するか（例えば、身体的又は言語的な焦燥性興奮）、対象の行動がどれほど攻撃的であるか、対象が覚醒に際しどれほど失見当識であるかなどを観察することによって判定される。幾つかの実施形態において、少なくとも１種の概日リズム睡眠障害は、睡眠ポリグラフィーを使用して判定される。睡眠ポリグラフィーは、睡眠の間に複数の電気生理学的パラメーターをモニタリングするものであり、通常、ＥＥＧ活動、眼電図の活性、及び筋電計の活性の測定、並びにその他の測定を含む。観察と合わせると、これらの結果から、睡眠潜時（入眠までの所要時間）だけでなく、睡眠の質の指標でありうる睡眠連続性（全体的な睡眠と覚醒状態とのバランス、又は睡眠開始後の、眠って過ごした時間の割合若しくは覚醒して過ごした時間量）も測定することできる。アクティグラフィーによる測定技法も同じように使用してもよい。アクティグラフィーは、体、通常は利き手ではない手首に装着する装置を使用する、対象の運動活動の客観的測定法である。
[0066]本明細書で使用する場合、「賦形剤」という用語は、ビヒクル（例えば、水、カプセル殻など）、希釈剤、又は治療剤などの薬物を含む剤形若しくは医薬組成物を構成する成分として用いられる、不活性成分を意味することとする。この用語はまた、組成物に接着機能（例えば、結合剤）、崩壊機能（例えば、崩壊剤）、潤滑性機能（例えば、滑沢剤）、及び／又はその他の機能（例えば、溶媒、界面活性剤など）を付与する不活性成分も包含する。
[0067]本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、化合物と一緒に配合されてその化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、及び／又はビヒクルを指す。本開示の組成物中で用いてもよい薬学的に許容される担体、アジュバント、及び／又はビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質，例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩；電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれるが、それだけに限定されない。
[0068]本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性学的作用を付与しない塩である。このような塩の例としては、：（ａ）無機酸と共に形成された酸添加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；及び有機酸と共に形成された塩、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸など；並びに（ｂ）塩素、臭素、及びヨウ素などの元素陰イオンから形成された塩が含まれるが、それだけに限定されない。例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Ｈａｙｎｅｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、２００５、９４、１０、及びＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１、を参照されたい。
[0069]本開示の剤形は、本開示の教示に従って投与される場合、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を、例えばＩＳＷＲＤの治療のための治療有効量で含有する。剤形中の有効量の単位用量は、０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、２ｍｇ〜７５ｍｇ、２ｍｇ〜７０ｍｇ、２ｍｇ〜６５ｍｇ、２ｍｇ〜６０ｍｇ、２ｍｇ〜５５ｍｇ、２ｍｇ〜５０ｍｇ、２ｍｇ〜４５ｍｇ、２ｍｇ〜４０ｍｇ、２ｍｇ〜３５ｍｇ、２ｍｇ〜３０ｍｇ、２ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、２ｍｇ〜１５ｍｇである、又は２ｍｇ、２．５ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、若しくは１５ｍｇから選択される。単位用量は、剤形のタイプ、又は一回の投与のための剤形の個数によって限定されない。幾つかの実施形態において、単位用量は、２．５ｍｇであってもよい。幾つかの実施形態において、単位用量は、５ｍｇであってもよい。幾つかの実施形態において、単位用量は、１０ｍｇであってもよい。幾つかの実施形態において、単位用量は、１５ｍｇであってもよい。
[0070]幾つかの実施形態において、本開示の剤形は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物を薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、１種又は複数の医薬組成物を構成してもよい。
[0071]本明細書で使用する場合、ここで使用する「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、及びに特定量の特定成分の組合せよって直接的に又は間接的にもたらされた任意の生成物を含む。医薬組成物に関連したこのような用語は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を含むことと、任意の２つ以上の成分の組合せ、複合体形成、若しくは集合、又は、１種若しくは複数の成分の解離、その他の種類の反応、若しくは相互作用よって直接的又は間接的にもたらされたあらゆる生成物を含むこととが意図される。したがって、本開示の医薬組成物には、本開示の化合物を薬学的に許容される担体と混合することによって調製されたあらゆる組成物が含まれる。
[0072]本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤、又はビヒクルが、製剤のその他の成分と適合性があり、対象に対し非毒性であることを意味する。
[0073]本開示の固体剤形には、カプセル剤、顆粒剤、薬用ドロップ、小丸薬、丸剤、散剤、懸濁剤、及び錠剤が含まれる。
[0074]本開示の医薬組成物は、当技術分野で通常公知の標準的な技術及び製造プロセスを使用して調製されてもよい。例えば、日本薬局方解説書、第１６改正；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ｏｆ Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ−ＮＦ、１１５１章を参照されたい。
[0075]幾つかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形剤から選択される、少なくとも１種の追加成分をさらに含む。
[0076]幾つかの実施形態において、医薬組成物中の少なくとも１種の追加成分は、その医薬組成物の意図する投与経路に基づいて選択される。医薬組成物を使用しうる好適な投与経路の非限定的な例としては、非経口、経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、頬側、膣内、及び留置リザーバー投与が挙げられる。本明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、大槽内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技法を含む。幾つかの実施形態において、投与方法は、静脈内、経口、皮下、及び筋肉内投与から選択される。本開示の組成物の無菌注射剤形は、例えば、水性又は油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、当技術分野で既知の好適な分散剤又は湿潤用薬剤、及び懸濁用薬剤を使用する、当技術分野で既知の技法に従って製剤化してもよい。無菌注射剤調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射剤溶液若しくは懸濁液であってもよい。用い得るビヒクル及び溶媒の非限定的な例としては、水、リンガー溶液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、溶媒及び／又は懸濁媒体として、無菌不揮発性油を用いてもよい。
[0077]この目的のために、合成したモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油など、特にそれらのポリオキシエチル化型の天然の薬学的に許容される油であるため、注射剤の調製において有用である。これらの油剤又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、又はエマルション及び懸濁剤などの薬学的に許容される剤形の製剤において一般的に用いられる同様の分散剤も含有してもよい。その他の一般的に用いられるＴｗｅｅｎ類、Ｓｐａｎ類、及びその他の乳化剤などの界面活性剤、又は薬学的に許容される固体、液体及び／又はその他の剤形の製造において一般に用いられる生物学的利用能促進因子もまた、製剤の目的のために用いてもよい。
[0078]経口投与のために、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、カプセル剤、錠剤、経口崩壊錠剤、スプリンクル、及び嚥下しやすいと考えられるその他の経口製剤を含む許容される経口剤形で提供されてもよいが、それだけに限定されない。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、錠剤又はカプセル剤の形態で提供される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、粉砕可能な錠剤の形態で提供される。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトース及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた添加してもよい。カプセル剤での経口投与には、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。経口使用のために水性懸濁剤が必要となる場合、有効成分は乳化剤及び／又は懸濁用薬剤と組み合わせる。必要であれば、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤も添加してもよい。
[0079]本明細書に記載の開示がより完全に理解されうるために、以下の実施例を示す。これらの実施例は例示目的のものに過ぎず、いかなる方法においても本開示を限定すると解釈されるべきではないことを理解されたい。
実施例１
実施例２．マウスの睡眠周期に対する式（Ｉ）の化合物の投与の効果
[0080]式（Ｉ）の化合物を細かく粉砕して、０．５％ｗ／ｖメチルセルロース４００ｃＰの蒸留水中混合物であるビヒクルに懸濁した。実験データは、２１週齢の雄の老化促進マウスｐｒｏｎｅ−８（「ＳＡＭＰ８」又は「Ｐ８」）系動物及び雄の老化促進マウスｒｅｓｉｓｔａｎｔ−１（「ＳＡＭＲ１」又は「Ｒ１」）系動物について収集した。Ｐ８マウスは、促進された加齢の症状、並びにアルツハイマー病の病理学的症状及び行動症状も示すことが知られており、他方、Ｒ１マウスは正常な加齢プロセスに対応するものとして使用され、また、Ｐ８マウスに対する対照系統としても使用される。例えば、ＭｉｙａｍｏｔｏらＥｘｐ．Ｇｅｒｏｎ．、１９９７、３２、１３９〜４８；Ｍｏｒｌｅｙら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０１２、１８、１１２３〜３０を参照されたい。
[0081]１７〜１８週齢の各マウスに脳波図（「ＥＥＧ」）及び筋電図（「ＥＭＧ」）電極を留置し、次いで、これらのマウスを、１２時間明／１２時間暗周期下、マウスが自由に動ける個別の記録用ケージで、少なくとも１８日間、回復させた。３日間、増幅させたＥＥＧ及びＥＭＧ信号をデジタル的に記録し、各点灯時に始まる２４時間ごとの記録に分けた。明周期（ＺＴ ０〜０．５）の最初の３０分間に、各マウスにビヒクル、又は３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を含むビヒクル、又は３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を含むビヒクルのいずれかを経口投与し、その後、マウスの睡眠／覚醒行動を、次の点灯イベントまで記録した。各マウスは、以下の順で、１日あたり１回、クロスオーバー式ですべての処置を行った：ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ体重）、３ｍｇ／ｋｇ、次いで３０ｍｇ／ｋｇ。一部のマウスは１日目にビヒクルを投与して開始し、一部のマウスは１日目に３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を投与して開始し、一部のマウスは１日目に３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を投与して開始した。
[0082]ＥＥＧ周波数及びＥＭＧ活性の信号のデータを、Ｋｉｓｓｅｉ Ｃｏｍｔｅｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．からのソフトウェアを使用して分析し、各１０秒区間を、急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠、非ＲＥＭ睡眠、又は覚醒状態のいずれかとして特徴付けた。次いで，明周期（１１．５時間）及び暗周期（１２時間）を通した累積覚醒時間、非ＲＥＭ睡眠時間、及びＲＥＭ睡眠時間を算出した。さらに、睡眠及びＲＥＭ睡眠までの潜時を、それぞれ、６区間以上連続した睡眠、又は１若しくは複数区間のＲＥＭ睡眠が、投与イベント後に最初に出現した時に算出した。概日リズムパラメーター位相は、ＪＴＫ＿ＣＹＣＬＥソフトウェアを使用して、すべてのマウスそれぞれについて、終日における３０分区間のビンで表した覚醒状態の分布に適合するコサイン曲線の屈曲点として決定した。Ｈｕｇｈｅｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｈｙｔｈｍｓ、２０１０、２５、３７２〜８０。
[0083]Ｐ８マウスとＲ１マウス（対照マウス）との間の差異は、各系統のビヒクル処置動物の睡眠／覚醒行動、及び概日リズムを比較することにより統計的に分析し、一方、睡眠／覚醒行動と概日リズムに対する式（Ｉ）の化合物の投与の効果は、各系統について、ビヒクル投与日における睡眠／覚醒行動及び概日リズムと、薬物投与日における睡眠／覚醒行動及び概日リズムとの間の差異として、統計的に分析した。覚醒時間、非ＲＥＭ睡眠時間、ＲＥＭ睡眠時間及び潜時、並びに睡眠潜時の統計分析は、ＳＡＳソフトウェアを使用して、分母の自由度としてＫｅｎｗａｒｄ−Ｒｏｇｅｒを用い、動物をランダム効果として、並びに日、系統、処置、及び系統と処置との間の相互作用を固定効果として指定する線形混合モデルを用いて実施した。覚醒状態の位相及びその共分散の推定には、ＳＡＳソフトウェアを使用して、分母及び自由度としてＫｅｎｗａｒｄ−Ｒｏｇｅｒを用い、系統及び処置の組合せの不均一分散を仮定した線形混合モデルを使用した。
[0084]図１Ａ〜１Ｃに示したように、明期の間、ビヒクル処置Ｐ８マウスでは、ビヒクル処置Ｒ１マウスより覚醒状態が長く、非ＲＥＭ睡眠が少なく、ＲＥＭ睡眠が少ないが、これはアルツハイマー病及び／又は関連障害を有する患者の夜間睡眠の乱れに類似する特徴である。式（Ｉ）の化合物は、明期開始時に投与した場合、両系統のマウスにおいて、用量依存的に、覚醒状態を低減し、非ＲＥＭ睡眠を増加させ、処置されたＰ８マウスでは、覚醒及び非ＲＥＭ睡眠の量がビヒクル処置Ｒ１マウスのレベルまで正常化している。同様に、両系統において、明期でのＲＥＭ睡眠の量の用量依存的な増加が観察された。
[0085]概日の暗期（ＺＴ １２〜２４）の間、これに先立つ明期にＲ１マウスへ３０ｍｇ／ｋｇ用量の式（Ｉ）の化合物の投与が、図１Ａ及び１Ｂにそれぞれ示したように、覚醒状態の低減及び非ＲＥＭ睡眠の増加がもたらしたが、３ｍｇ／ｋｇの処置は、それぞれのヴィジランス状態に効果がないようにみえる。対照的に、Ｐ８マウスでは、式（Ｉ）の化合物の投与によって、それぞれ図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃに示したように、用量依存的な覚醒状態の増加、並びに非ＲＥＭ睡眠及びＲＥＭ睡眠の低減がもたらされた。図２に示したように、式（Ｉ）の化合物の投与によって、睡眠潜時及びＲＥＭ睡眠潜時の用量依存的な短縮が、両系統のマウスでもたらされた。
[0086]表２に示したように、ビヒクル処置Ｒ１マウスと比較して、ビヒクル処置Ｐ８マウスの覚醒概日位相は有意に前進している。ＺＴ ０〜０．５の間での式（Ｉ）の化合物の投与の結果、Ｐ８マウスの覚醒位相が用量依存的に有意に遅延し（右へシフト）、ビヒクル処置Ｒ１マウスのレベルまで修正された。
[0087]共分散によって示したように、Ｐ８マウスでは位相変動性もＲ１マウスより高い。式（Ｉ）の化合物をＺＴ ０〜０．５の間に投与した場合、位相共分散及び位相変動性の低減に加え、Ｐ８及びＲ１マウスで、覚醒位相の用量依存的で有意な遅延（右へシフト）が認められた。
実施例３．ＩＳＷＲＤを有する対象の治療
[0088]軽度又は中等度アルツハイマー病型認知症を有する６０〜９０歳の範囲の年齢の男女両方で、日中の間隔の短い入眠に加えて夜間の睡眠の中断又は複数回の覚醒を訴える対象を、治療に適格であるとスクリーニングしてもよい。試験登録者は、およそ１２５例の対象で、２つの主要なフェーズ：前無作為化フェーズと無作為化フェーズとに分割する。前無作為化フェーズは、スクリーニング期間とベースライン期間とにさらに分け、無作為化フェーズは、治療期間と追跡調査期間とにさらに分ける。
前無作為化フェーズ
スクリーニング期間
スクリーニング期間
[0089]初回来院時に、臨床医が、対象がアルツハイマー病型認知症と診断されていることを確認し、対象が不規則睡眠覚醒リズム障害を有することを保証する。これは、対象の心電図、臨床検査、バイタルサイン、身長及び体重の評価に加え、対象が、医学的評価、精神医学的評価、及び睡眠履歴評価、並びにミニメンタルステート検査（「ＭＭＳＥ」）に参加することによって達成される。
[0090]対象が試験に適格であると判定された場合、対象には試験期間中装着するアクティグラフが支給される。さらに、対象が就床して過ごすのに望ましい８時間の期間として定義される夜間睡眠期間が決定される。対象の介護者には、対象の睡眠時間（開始及び終了時刻）と、アクティグラフが対象の手首から外されたおよその時刻、及びその後に対象の手首へ戻されたおよその時刻を追跡する睡眠記録が支給される。
[0091]スクリーニング期間中、対象はアクティグラフを装着し、対象の介護者は睡眠記録をつけ続ける。スクリーニング期間は、少なくとも１４日の期間（ただし４２日未満）からなり、対象及び介護者が再度来院して、有害事象及び併用薬剤の使用に加え、アクティグラフ及び睡眠記録のデータを臨床医に提供したときに終了する。
ベースライン期間
ベースライン期間
[0092]アクティグラフのデータがＩＳＷＲＤの診断を裏付けたものとして、ベースライ期間の開始時に介護者は臨床医と面会し、臨床医による変化の全般印象度−不規則睡眠覚醒リズム障害臨床評価尺度（「ＣＧＩＣ−ＩＳＷＲＤ尺度」）のベースライン評価に加えて、睡眠障害調査票（「ＳＤＩ」）、神経精神症状評価−１０項目版（「ＮＰＩ−１０」）、及びＥｕｒｏ−ＱＯＬ ５次元、５レベル版（「ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ」）を対象に代わって記入し、また、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、Ｚａｒｉｔ介護負担尺度（「ＺＢＩ−短縮版」）及びピッツバーグ睡眠質問票（「ＰＳＱＩ」）を自身のために記入する。対象もまた、アルツハイマー病評価尺度−認知サブスケール（「ＡＤＡＳ−ｃｏｇ」）及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌを記入する。
無作為化フェーズ
治療期間
治療期間
[0093]ベースライン期間が終了すると直ちに、対象は、４週間続く治療期間を開始する。対象は無作為に割り付けられて、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む、いずれかの実施例１の組成物の治験薬を、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ又は１５ｍｇの用量で投与されるか、対象はプラセボを投与される。治験薬は介護者に提供され、介護者は、対象が入眠を意図して５分以内に対象に治験薬を投与する。対象には、スクリーニング期間中、毎夜少なくとも７時間床にとどまること、及び決定された対象の睡眠期間を保つ努力をすることが求められる。
[0094]治療期間の２週間点で、対象と介護者は、臨床医との面会に戻り、アクティグラフのデータと睡眠記録のデータを提供する。有害事象、併用薬剤使用、及び治療の遵守状況を報告すると同時に、対象のバイタルサインも評価する。
[0095]治療期間の４週間点で、治験薬の投与を中止し、対象と介護者は、臨床医と面会してアクティグラフのデータと睡眠記録データを提供する。さらに、対象は、臨床検査、ＰＫ分析用血液試料の採取、心電図分析、バイタルサイン及び体重の測定を受け、また有害事象、併用薬剤、及び治療の遵守状況の報告を行う。介護者は、対象に代わってＳＤＩ、ＮＰＩ−１０、及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌを、また、自分のためにＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＺＢＩ−短縮版、及びＰＳＱＩを記入する。介護者はまた、対象に代わってＣＧＩＣ−ＩＳＷＲＤ尺度に関する情報も提供する。対象は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＭＭＳＥ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ｅＣ−ＳＳＲＳ、及びＣＧＩＣ−ＩＳＷＲＤ尺度の管理がなされる。
追跡調査期間
[0096]治験薬投与を中止したら、１４〜１８日間、対象はアクティグラフの装着を続け、介護者は睡眠記録をつけ続ける。この間に、対象と介護者は臨床医と面会して、アクティグラフのデータと睡眠記録データを提供する。さらに、対象は、臨床検査、心電図分析、バイタルサイン及び体重の測定、アクティグラフ適用部位の分析を受け、有害事象及び併用薬剤の報告を行う。この面会をもって、試験における対象と介護者の参加は終了する。
試験評価項目
[0097]本試験における評価項目は、治療の最終４週間の睡眠効率及び覚醒効率のベースラインからの変動の用量反応を、アクティグラフィーを使用して測定して、プラセボとの比較において決定することである。
仮想実施例１ ＩＳＷＲＤを有する対象の治療
[0098]３カ月間を超える不規則睡眠・覚醒周期及び／又は警戒性の低下を経験する対象を治療に適格であるとスクリーニングしてもよい。治療に先立ち、アクティグラフィー技法を使用して、対象を２週間モニタリングしてもよい。
[0099]本試験は、ＩＳＷＲＤを有する約６５〜約９０歳の範囲の年齢の男女両方のおよそ１２５例の対象を含んでもよい。対象には、後述のような製剤、又はプラセボを投与してもよい。
[0100]例えば実施例１の組成物など、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む本明細書に記載の製剤を、例えば２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ又は１５ｍｇなどの用量で、例えば、夜、就寝時間直前に対象に投与してもよい。製剤は、例えば１日あたり１回を４週間の間毎日、又は、さらに例えば、１週間、２週間、３週間、４週間の間、若しくは無期限に、２日置きに、投与計画に従って投与してもよい。
[0101]治療の間、当技術分野で一般的に公知の技法、例えばアクティグラフィーを使用して、対象を定期的にモニタリングし得る。治療の前、間、及び／又は後に、姿勢の安定性、並びに認知及び記憶遂行能力などの対象のその他の特徴を、例えば覚醒時にモニタリングしてもよい。さらに、或いは別法として、睡眠ポリグラフィー、アクティグラフィー、介護者日誌及び質問票、並びに／又はコンピューターによる認知試験バッテリーを使用して、対象をモニタリングしてもよい。
[0102]本試験の一評価項目は、治療の最終７日間の夜の睡眠効率及び覚醒効率のベースラインからの変動の用量反応を、アクティグラフィーを使用して測定して、プラセボと比較して観察することであってもよい。
仮想実施例２ 睡眠・覚醒断片化を患うアルツハイマー病を有する対象の治療
[0103]３カ月間を超える不規則睡眠・覚醒周期及び／又は警戒性の低下を経験する対象を、治療に適格であるとする病態（例えば、軽度〜中等度アルツハイマー病）に基づいてスクリーニングしてもよい。治療に先立ち、アクティグラフィー技法を使用して、対象を２週間モニタリングしてもよい。
[0104]本試験は、不規則睡眠覚醒リズム障害及び軽度〜中等度アルツハイマー病を有する約６５〜約９０歳の範囲の年齢の男女両方のおよそ１２５例の対象を含んでもよい。対象には、後述のような製剤、又はプラセボを投与してもよい。
[0105]例えば実施例１の組成物などの、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む本明細書に記載の製剤を、例えば２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ又は１５ｍｇなどの用量で、例えば夜、就寝時間直前に対象に投与してもよい。製剤は、例えば１日あたり１回を４週間の間毎日、又はさらなる例として、１週間、２週間、３週間、４週間の間、若しくは無期限に、２日置きに、投与計画に従って投与してもよい。
[0106]治療の間、当技術分野で一般的に公知の技法、例えばアクティグラフィーを使用して、対象を定期的にモニタリングし得る。対象のその他の特徴を、治療の前、間、及び／又は後にモニタリングしてもよい。さらに、又は別法として、睡眠ポリグラフィー、アクティグラフィー、介護者日誌及び質問票、並びに／又はコンピューターによる認知試験バッテリーを使用して、対象をモニタリングしてもよい。
[0107]本試験の一評価項目は、治療の最終７日間の夜の睡眠効率及び覚醒効率のベースラインからの変動の用量反応を、アクティグラフィーを使用して測定して、プラセボと比較して観察することであってもよい。
Claims (16)
- 対象の不規則睡眠覚醒リズム障害の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物がレンボレキサントである、医薬組成物。
- 不規則睡眠覚醒リズム障害が外傷性脳損傷によるものである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 不規則睡眠覚醒リズム障害が少なくとも１種の神経発達障害によるものである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 不規則睡眠覚醒リズム障害がアルツハイマー病及び／又は関連障害による認知症によるものである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 不規則睡眠覚醒リズム障害がアルツハイマー病による認知症によるものである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 対象がアルツハイマー病による軽度認知障害を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 対象が、不規則睡眠覚醒リズム障害に加えて少なくとも１種の別の概日リズム睡眠障害を患う、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 不規則睡眠覚醒リズム障害を有する対象の夜間睡眠の連続性の改善における使用のための、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物がレンボレキサントである、医薬組成物。
- 不規則睡眠覚醒リズム障害と関連した行動及び認知困難の改善における使用のための、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物がレンボレキサントである、医薬組成物。
- 医薬組成物の投与が、夜間の時間帯における睡眠を定着させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の投与が、昼間の時間帯における覚醒状態を定着させる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象が睡眠効率の上昇を経験する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象が昼間の眠気及び／又は昼間のうたた寝の低減を経験する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象が昼間の警戒性の上昇を経験する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の投与が、１種又は複数の概日リズムの安定化をもたらす、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の投与が、１種又は複数の概日リズムの改善をもたらす、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021084719A JP7150096B2 (ja) | 2016-05-12 | 2021-05-19 | 概日リズム睡眠障害群を治療する方法 |
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662335599P | 2016-05-12 | 2016-05-12 | |
| US201662335611P | 2016-05-12 | 2016-05-12 | |
| US62/335,599 | 2016-05-12 | ||
| US62/335,611 | 2016-05-12 | ||
| US201662413976P | 2016-10-27 | 2016-10-27 | |
| US62/413,976 | 2016-10-27 | ||
| US201662414599P | 2016-10-28 | 2016-10-28 | |
| US201662414606P | 2016-10-28 | 2016-10-28 | |
| US62/414,599 | 2016-10-28 | ||
| US62/414,606 | 2016-10-28 | ||
| PCT/US2017/032228 WO2017197160A1 (en) | 2016-05-12 | 2017-05-11 | Methods of treating circadian rhythm sleep disorders |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021084719A Division JP7150096B2 (ja) | 2016-05-12 | 2021-05-19 | 概日リズム睡眠障害群を治療する方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019518732A JP2019518732A (ja) | 2019-07-04 |
| JP2019518732A5 JP2019518732A5 (ja) | 2020-06-18 |
| JP6888026B2 true JP6888026B2 (ja) | 2021-06-16 |
Family
ID=58745465
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018558728A Active JP6888026B2 (ja) | 2016-05-12 | 2017-05-11 | 概日リズム睡眠障害群を治療する方法 |
| JP2021084719A Active JP7150096B2 (ja) | 2016-05-12 | 2021-05-19 | 概日リズム睡眠障害群を治療する方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021084719A Active JP7150096B2 (ja) | 2016-05-12 | 2021-05-19 | 概日リズム睡眠障害群を治療する方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11096941B2 (ja) |
| EP (2) | EP3454859B1 (ja) |
| JP (2) | JP6888026B2 (ja) |
| KR (2) | KR102511855B1 (ja) |
| CN (1) | CN109640998A (ja) |
| AU (2) | AU2017264871B2 (ja) |
| CA (1) | CA3022068A1 (ja) |
| ES (1) | ES2904625T3 (ja) |
| IL (2) | IL291791A (ja) |
| MX (1) | MX2018013663A (ja) |
| RU (1) | RU2763493C2 (ja) |
| SG (1) | SG11201809527UA (ja) |
| TW (1) | TWI795359B (ja) |
| WO (1) | WO2017197160A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201807903B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021120410A (ja) * | 2016-05-12 | 2021-08-19 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 概日リズム睡眠障害群を治療する方法 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020263253A1 (en) * | 2019-06-26 | 2020-12-30 | Moline Margaret | Lemborexant for treating sleep issues |
| CA3144067A1 (en) * | 2019-06-26 | 2020-12-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Lemborexant for treating sleep issues |
| JP7573015B2 (ja) * | 2019-09-13 | 2024-10-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 不眠症治療用医薬組成物 |
| WO2021119223A1 (en) * | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Teva Czech Industries S.R.O. | Solid state form of lemborexant |
| CA3164198A1 (en) * | 2020-01-16 | 2021-07-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Drug substance of lemborexant and medicinal composition comprising same |
| CN111450076A (zh) * | 2020-05-25 | 2020-07-28 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种Lemborexant软胶囊组合物及其制备方法 |
| JP2024527024A (ja) * | 2021-07-26 | 2024-07-19 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 神経変性疾患に伴う不規則睡眠・覚醒リズム障害及び概日リズム睡眠障害を治療する方法における使用のためのレンボレキサント |
| CN116421605B (zh) * | 2022-01-04 | 2024-08-02 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | Isx-9在治疗衰老相关的昼夜节律幅度下降和睡眠障碍方面的应用 |
| WO2024064897A1 (en) | 2022-09-23 | 2024-03-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods of reducing neurodegeneration associated with neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7799817B2 (en) | 2004-02-20 | 2010-09-21 | Lifescape Biosciences Inc | Compositions and methods for sleep regulation |
| US20100029617A1 (en) * | 2006-08-28 | 2010-02-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,5-triaza-azulene derivatives as orexin receptor antagonists |
| RS54101B1 (en) | 2010-09-22 | 2015-10-30 | Eisai R&D Management Co. Ltd. | A CYCLOPROPAN UNIT |
| KR20140124398A (ko) * | 2012-02-07 | 2014-10-24 | 이올라스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 오렉신 수용체 길항제로서 치환된 프롤린 / 피페리딘 |
| CA2964504C (en) * | 2014-10-23 | 2022-08-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Oral dosage form comprising a cyclopropanecarboxamide derivative for use in treating insomnia |
| CN109640998A (zh) * | 2016-05-12 | 2019-04-16 | 卫材研究发展管理有限公司 | 治疗昼夜节律性睡眠障碍的方法 |
-
2017
- 2017-05-11 CN CN201780039758.8A patent/CN109640998A/zh active Pending
- 2017-05-11 EP EP17725084.2A patent/EP3454859B1/en active Active
- 2017-05-11 WO PCT/US2017/032228 patent/WO2017197160A1/en unknown
- 2017-05-11 RU RU2018143809A patent/RU2763493C2/ru active
- 2017-05-11 CA CA3022068A patent/CA3022068A1/en active Pending
- 2017-05-11 AU AU2017264871A patent/AU2017264871B2/en active Active
- 2017-05-11 KR KR1020187035708A patent/KR102511855B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-11 MX MX2018013663A patent/MX2018013663A/es unknown
- 2017-05-11 EP EP21208238.2A patent/EP4056180A1/en active Pending
- 2017-05-11 SG SG11201809527UA patent/SG11201809527UA/en unknown
- 2017-05-11 US US16/300,335 patent/US11096941B2/en active Active
- 2017-05-11 KR KR1020237009013A patent/KR20230043227A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-05-11 JP JP2018558728A patent/JP6888026B2/ja active Active
- 2017-05-11 IL IL291791A patent/IL291791A/en unknown
- 2017-05-11 ES ES17725084T patent/ES2904625T3/es active Active
- 2017-05-12 TW TW106115904A patent/TWI795359B/zh active
-
2018
- 2018-11-06 IL IL262803A patent/IL262803B/en unknown
- 2018-11-22 ZA ZA2018/07903A patent/ZA201807903B/en unknown
-
2021
- 2021-05-19 JP JP2021084719A patent/JP7150096B2/ja active Active
- 2021-07-27 US US17/443,650 patent/US20210353625A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-31 AU AU2023203418A patent/AU2023203418A1/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021120410A (ja) * | 2016-05-12 | 2021-08-19 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 概日リズム睡眠障害群を治療する方法 |
| JP7150096B2 (ja) | 2016-05-12 | 2022-10-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 概日リズム睡眠障害群を治療する方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11201809527UA (en) | 2018-11-29 |
| AU2023203418A1 (en) | 2023-06-29 |
| BR112018073037A2 (pt) | 2019-02-26 |
| CN109640998A (zh) | 2019-04-16 |
| AU2017264871B2 (en) | 2023-03-16 |
| IL291791A (en) | 2022-06-01 |
| IL262803B (en) | 2022-05-01 |
| RU2018143809A (ru) | 2020-06-15 |
| EP3454859B1 (en) | 2021-12-01 |
| US20210353625A1 (en) | 2021-11-18 |
| US11096941B2 (en) | 2021-08-24 |
| EP3454859A1 (en) | 2019-03-20 |
| EP4056180A1 (en) | 2022-09-14 |
| WO2017197160A1 (en) | 2017-11-16 |
| RU2763493C2 (ru) | 2021-12-29 |
| MX2018013663A (es) | 2019-07-18 |
| JP7150096B2 (ja) | 2022-10-07 |
| IL262803A (en) | 2018-12-31 |
| ES2904625T3 (es) | 2022-04-05 |
| JP2019518732A (ja) | 2019-07-04 |
| KR20190013820A (ko) | 2019-02-11 |
| KR20230043227A (ko) | 2023-03-30 |
| TW201740952A (zh) | 2017-12-01 |
| US20200179382A1 (en) | 2020-06-11 |
| RU2018143809A3 (ja) | 2020-09-17 |
| TWI795359B (zh) | 2023-03-11 |
| JP2021120410A (ja) | 2021-08-19 |
| CA3022068A1 (en) | 2017-11-16 |
| ZA201807903B (en) | 2021-04-28 |
| KR102511855B1 (ko) | 2023-03-20 |
| AU2017264871A1 (en) | 2018-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6888026B2 (ja) | 概日リズム睡眠障害群を治療する方法 | |
| Ishikawa et al. | The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer’s disease | |
| JP2003522147A (ja) | 睡眠障害の治療のためのミルタザピンの使用 | |
| WO2023007320A1 (en) | Lemborexant for use in methods of treating irregular sleep-wake rhythm disorder and circadian rhythm sleep disorders associated with neurodegenerative diseases | |
| NZ787958A (en) | Methods of treating circadian rhythm sleep disorders | |
| BR112018073037B1 (pt) | Uso de um composto | |
| TW202131910A (zh) | 使用mtorc1調節劑的治療方法 | |
| BR122024003210A2 (pt) | Uso de um composto | |
| US20220305012A1 (en) | Lemborexant for treating sleep issues | |
| EP3989976A1 (en) | Lemborexant for treating sleep issues | |
| WO2020263331A1 (en) | Lemborexant for treating sleep issues | |
| Lee et al. | Clinical comparison between barbiturate and propofol coma therapy in the patients with severe traumatic brain injury | |
| JP2022538170A (ja) | 睡眠問題の治療のためのレンボレキサント |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200117 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200507 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200507 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210420 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210519 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6888026 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |