CN114159568A - Sik抑制剂在制备用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物中的应用 - Google Patents

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CN114159568A CN202111061181.5A CN202111061181A CN114159568A CN 114159568 A CN114159568 A CN 114159568A CN 202111061181 A CN202111061181 A CN 202111061181A CN 114159568 A CN114159568 A CN 114159568A
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Abstract

本申请涉及SIK抑制剂在制备用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物中的应用。本申请还涉及一种预防和/或治疗哺乳动物的睡眠障碍的方法，所述方法包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐。

Description

SIK抑制剂在制备用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物中的 应用
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种预防和/或治疗睡眠障碍的化合物及其应用。
背景技术
睡眠是一种在哺乳动物、鸟类和鱼类等生物中普遍存在的自然休息状态，甚至在无脊椎哺乳动物如果蝇中也有这种现象。健康的睡眠对机体有重要的调节和保护作用，睡眠障碍是指睡眠量不正常以及睡眠中出现异常行为的表现，也是睡眠和觉醒正常节律性交替紊乱的表现。睡眠障碍已成为困扰现代人、严重影响人体身心健康的一大疾患。
多种原因可以导致睡眠障碍，如睡眠呼吸暂停综合征、发作性睡眠、脑卒中、心衰等，会使夜间睡眠结构紊乱，降低睡眠质量，出现日间过度嗜睡(excessive daytimesleepiness，EDS)。EDS是一种神经功能性疾病，通常是由内分泌障碍、各种脑部疾病、代谢异常等引起的，是指白天出现不能控制的睡眠倾向，轻者仅表现为日间的疲劳或困倦，可在看电视、看报纸、坐车或开会时警觉性下降，或者打瞌睡，重者在交谈、吃饭甚至驾驶时突然入睡，只有搬动或强刺激才能将其唤醒。患者日间嗜睡会严重损害病人日常生活能力，增加事故风险。
盐诱导型激酶(SIK)构成丝氨酸酪氨酸激酶(STK)亚家族，其属于单磷酸腺苷激活的激酶(AMPK)家族。到目前为止已经鉴定到三个成员(SIK1、-2和-3)。SIK3与多种生物学过程有关，例如，小鼠中的葡萄糖和脂质稳态(Uebi等，2012，PloS ONE 7：e37803)、小鼠中骨骼发育期间的软骨细胞肥大(Sasagawa等，2012，Development 139：1153)、小鼠中的骨关节炎(Yahara等，2016，Nature Commun 7：10959)，在小鼠中SIK3缺乏加重了脂多糖(LPS)引起的内毒素休克并伴有促炎性分子水平升高(Sanosaka等，2015，Immunology 145：268)，SIK作为与卵巢癌的肿瘤发生相关的肿瘤抗原(Chareonfuprasert等，2011，Oncogene 20：3570)，并且作为新型有丝分裂调节剂和用于增强抗有丝分裂治疗剂介导的细胞死亡的靶点(Chen等，2014，Cell Death and Disease 5：e1177)，且SIK3过表达诱导细胞周期蛋白D和E的上调，导致G1/S细胞周期进程的加速(Du等，2015，Exp Opin Therap Targ 4：477)。
达沙替尼(商品名Sprycel)是由美国Bristol-Myers Squibb公司研发的一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对多种受体的酪氨酸激酶(RTK)具有抑制作用。目前临床上达沙替尼主要用于Imatinib治疗失败或不耐受的慢性髓性白血病(CML)患者，同时还用于其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病成人患者，其疗效超过使用高剂量Imatinib治疗的效果，且未发现其耐药性，故具有重要的临床应用价值。
发明内容
目前并未发现任何关于SIK抑制剂及达沙替尼治疗睡眠障碍相关疾病的报道。本申请中，在睡眠剥夺小鼠模型中，达沙替尼可以显著降低小鼠的嗜睡程度。此外，达沙替尼已经上市，具有大量的临床实验数据，若将其作为睡眠障碍疾病的治疗用药，可显著降低临床试验时间，节省大量成本。因此，达沙替尼在预防和/或治疗睡眠障碍相关疾病中具有非常大的潜力。
一方面，本申请提供了SIK抑制剂在制备用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物中的应用。
在某些实施方式中，所述的睡眠障碍包括：睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合。
在某些实施方式中，所述睡眠过度病症包括睡眠不足综合征。
在某些实施方式中，所述发作性睡病的症状包括：日间过度嗜睡、异常的REM睡眠、猝倒、睡瘫症、幻觉、自动行为、夜间觉醒或其任何组合。
在某些实施方式中，所述昼夜节律睡眠-觉醒障碍包括：延迟的睡眠-觉醒阶段、提前的睡眠-觉醒阶段、不规则的睡眠-觉醒节律、非24小时睡眠-觉醒节律、轮班工作综合征、时差感或其任何组合。
在某些实施方式中，所述睡眠限制或睡眠剥夺后障碍包括：注意力障碍、警觉性障碍、嗜睡或其任何组合。
在某些实施方式中，所述失眠病症包括：失眠、儿童失眠、夜间失眠、短睡者障碍或其任何组合。
在某些实施方式中，所述药物诱导的睡眠障碍包括安眠药、抗抑郁药或抗精神病药诱导的睡眠障碍。
在某些实施方式中，所述SIK抑制剂能够通过血脑屏障并达到治疗有效量。
在某些实施方式中，所述治疗通过抑制与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性来介导。
在某些实施方式中，所述SIK抑制剂以能够降低与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性的治疗有效量进行施用。
在某些实施方式中，所述的与所述的睡眠障碍有关的细胞包括神经元细胞。
在某些实施方式中，所述SIK抑制剂包括小分子。
在某些实施方式中，所述SIK抑制剂包括SIK3特异性抑制剂。
在某些实施方式中，所述SIK抑制剂包括达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物以及一种或多种药学上可接受的添加剂。
另一方面，本申请提供了预防和/或治疗哺乳动物的睡眠障碍的方法，所述方法包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，所述的睡眠障碍包括：日间过度嗜睡、睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、风湿性疾病的患者中的困倦或嗜睡、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合。
在某些实施方式中，所述睡眠过度病症包括睡眠不足综合征。
在某些实施方式中，所述发作性睡病的症状包括：日间过度嗜睡、异常的REM睡眠、猝倒、睡瘫症、幻觉、自动行为、夜间觉醒或其任何组合。
在某些实施方式中，所述昼夜节律睡眠-觉醒障碍包括：延迟的睡眠-觉醒阶段、提前的睡眠-觉醒阶段、不规则的睡眠-觉醒节律、非24小时睡眠-觉醒节律、轮班工作综合征、时差感或其任何组合。
在某些实施方式中，所述睡眠限制或睡眠剥夺后障碍包括：注意力障碍、警觉性障碍、嗜睡或其任何组合。
在某些实施方式中，所述失眠病症包括：失眠、儿童失眠、夜间失眠、短睡者障碍或其任何组合。
在某些实施方式中，所述药物诱导的睡眠障碍包括安眠药、抗抑郁药或抗精神病药诱导的睡眠障碍。
在某些实施方式中，所述施用治疗有效量的哺乳动物表现出日间过度嗜睡程度降低。
在某些实施方式中，所述方法包括：施用包含所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
在某些实施方式中，所述SIK抑制剂能够通过血脑屏障并达到治疗有效量。
在某些实施方式中，其中所述方法通过抑制与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性来介导。
在某些实施方式中，其中所述SIK抑制剂以能够降低与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性的治疗有效量进行施用。
在某些实施方式中，所述的与所述的睡眠障碍有关的细胞包括神经元细胞。
在某些实施方式中，其中所述SIK抑制剂包括小分子。
在某些实施方式中，其中所述SIK抑制剂包括SIK3特异性抑制剂。
在某些实施方式中，其中所述SIK抑制剂为达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物以及一种或多种药学上可接受的添加剂。
在某些实施方式中，其中SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1至约2000mg。
在某些实施方式中，其中基于施用治疗有效量的哺乳动物的体重，SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以在0.001mg/kg至1000mg/kg的范围的剂量被施用。
在某些实施方式中，其中所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以每天一次、每天两次、每天三次或每隔一天被施用。
在某些实施方式中，其中所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的施用包括以下的至少一种途径：口服、肠胃外、静脉内、肌肉内、口腔、牙龈、舌下、眼内、透皮或透粘膜。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：
图1显示的是本申请不同SIK抑制剂抑制SIK3活性的剂量反应曲线；
图2显示的是本申请Dasatinib抑制过表达sik3的293细胞内的SIK3活性的剂量反应曲线；
图3A-3B显示的是本申请睡眠剥夺前后小鼠24h内清醒时长曲线；
图3C-3D显示的是本申请睡眠剥夺前后小鼠24h内REM时长曲线；
图3E-3F显示的是本申请睡眠剥夺前后小鼠24h内NREM时长曲线。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
在本申请中，术语“NREM睡眠”是指非眼球快速运动睡眠阶段，该阶段全身肌肉松弛，没有眼球运动，内脏副交感神经活动占优势。心率、呼吸均减慢，血压降低，胃肠蠕动增加，基础代谢率低，脑部温度较醒觉时稍降低，大脑总的血流量较醒觉时减少。非眼球快速运动睡眠以其脑电图特征分为四期：第一期(N1)，脑电波以θ波为主，不出现纺锤波或K综合波，实际上是由完全清醒至睡眠之间的过渡阶段，对外界刺激的反应减弱，精神活动进入飘浮境界，思维和现实脱节；第二期(N3)，脑电波为纺锤波与K综合波，δ波少于20％，实际上人已经进入了真正的睡眠，而属于浅睡；第三期(N3)，脑电波δ波占20％～50％，为中等深度睡眠；第四期(N4)，脑电波δ波占50％以上，属于深睡，不易被唤醒。
在本申请中，术语“REM睡眠”又称“梦睡眠(dream sleep)”是指眼球快速运动睡眠阶段，出现混合频率的去同步化的低波幅脑电波。眼球快速运动，面部及四肢肌肉有很多次发作性的小抽动，有时或出现嘴唇的吸吮动作，喉部发出短促声音，手足徐动，内脏活动高度不稳定，呼吸不规则，心率经常变动，胃酸分泌增加，有时阴茎勃起，脑各个部分的血流量都比醒觉时明显增加；而以间脑和脑干最为明显，大脑则以海马及前联合一带增加较多，脑耗氧量也比醒觉时明显增加。
以上睡眠类型和阶段中的每一个都具有指示性的EEG模式，并且在一夜的睡眠中，睡眠者通常会循环通过这些类型和阶段多次。在睡眠过程中每30秒的时间单位可被称为“时段(epoch)”，并且基于睡眠期间获得的EEG图，睡眠技术人员能够为每个这样的时段分配睡眠类型和/或阶段(或觉醒指示)。
对于特定图中包含的30分钟时期，NREM睡眠的百分比计算为100×(该分钟时期中NREM睡眠的分钟数)/30，对于特定图中包含的30分钟时期，REM睡眠的百分比计算为100×(该30分钟时期中REM睡眠的分钟数)/30；对于特定图中包含的30分钟时期，“觉醒”的百分比计算为100×(30分钟中觉醒(即，不在REM睡眠或NREM睡眠中)所花费的分钟数)/30。
在本申请中，术语“盐诱导型激酶”或“SIK”(又名QSK和KIAA0999)是包括SIK1、SIK2和SIK3的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶亚家族的成员，所述亚家族属于AMP活化蛋白激酶(AMPK)家族。在本申请中，SIK3蛋白通常是蛋白激酶。关于人类SIK3蛋白的相关信息可以在UniProt上访问：Q9Y2K2(2017年3月15日的条目版本138)。SIK3是一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的胞质蛋白，其通过激酶结构域的T-环中保守的苏氨酸残基(第163位)被LKB1复合物的磷酸化进行调控，所述磷酸化据报道对于SIK的催化活性来说是必需的(Lizcano，J.M.等，EMBO J.23，833-843(2004))。已知至少四种通过SIK基因产物的可变剪接产生的蛋白亚型(SIK-001至SIK-004)。人类SIK3基因位于染色体位置11q23.3处(HGNC基因符号登记号：HGNC：29165)，并且在许多物种例如在黑猩猩、恒河猴、狗、奶牛、小鼠、大鼠、鸡、斑马鱼和蛙中是保守的。在本申请中，SIK3蛋白不是SIK1(又名SIK和SNF1LK)蛋白和/或不是SIK2(又名QIK、KIAA0781和SNF1LK2)蛋白。当适用于上下文时(如果没有更具体指明)，术语SIK3可以意味着SIK3蛋白(例如上文描述的SIK3蛋白)或编码这种SIK3蛋白的mRNA分子。
在本申请中，术语“SIK的抑制剂”(或“SIK抑制剂”)是抑制SIK的任何组成部分，这可以意味着SIK、特别是SIK的mRNA和/或蛋白、特别是磷酸化SIK的表达(例如量)、功能、活性和/或稳定性的抑制。SIK抑制剂可以削弱、抑制、减少和/或降低细胞中SIK(例如SIKmRNA或蛋白)的表达。在这种情形中，术语“表达”意味着将基因转录成mRNA和随后所述mRNA翻译成蛋白质(以及在某些实施方式中，这种蛋白质的后续运输和定位)的细胞过程。因此，“基因表达”可以仅仅是指mRNA的生成而不管如此产生的mRNA的命运如何，或者可选地/另外地是指所述表达的mRNA翻译成蛋白质(或这种蛋白质的运输和定位)。另一方面，术语“蛋白质表达”可以包括指蛋白质的合成和/或其运输/定位到某些细胞区室中的完整细胞过程。SIK抑制剂可以削弱(例如引起其减小或降低)SIK的一种或多种活性的效率、有效性、量或速率(举例来说，通过削弱SIK蛋白的表达和/或磷酸化SIK蛋白的量)，诸如本申请中描述的一种或多种活性，例如SIK3的将II(如IIa)类HDAC(如HDAC4)磷酸化和/或使与增殖性障碍有关的细胞对细胞介导的免疫应答敏感的活性。SIK抑制剂可能对SIK(例如SIK mRNA或蛋白)的稳定性具有负面影响，这应该在其最广泛的意义上理解，并且将包括诸如在细胞内干扰并降低SIK蛋白半衰期或干扰和扰乱SIK蛋白折叠、蛋白质呈递或运输/定位的抑制剂。
在本申请中，术语“睡眠过度病症(有时也称为嗜睡症)”通常是指过度嗜睡，患有睡眠过度病症的人可能缺乏能量，难以清晰地思考，和/或在不方便或甚至危险的时候(例如在工作或驾驶时)入睡。
在本申请中，术语“发作性睡病”是指一种慢性神经紊乱，包括调节睡眠-清醒周期的能力降低的病症。最典型的症状是日间过度嗜睡、异常的REM睡眠、猝倒、睡瘫症(sleepparalysis)和幻觉。其他症状可以包括自动行为和夜间觉醒。并非所有患者都出现所有症状。在正常的睡眠周期中，人们在约60分钟至90分钟后进入快速眼动(REM)睡眠。梦发生在REM睡眠期间，并且在这个睡眠阶段，脑使肌肉保持无力。发作性睡病的患者经常在入睡后15分钟内快速进入REM睡眠。此外，REM睡眠的肌肉无力或梦活动可以发生在清醒期间，也可能在睡眠期间不存在。在发作性睡病中，日间过度嗜睡(EDS)可以持续数秒至数分钟或更长时间，并且可以在任何时间发生。EDS的特征为持续性嗜睡，不管一个人晚上睡眠多少。由于强烈的嗜睡感可以快速出现，发作性睡病中的嗜睡可以突然发作。
在本申请中，术语“昼夜节律睡眠-觉醒障碍”涉及与正常日/夜循环和/或24小时时钟不一致的睡眠时间，包括延迟的睡眠-觉醒阶段，即，睡眠模式延迟两个小时或更长时间，因此睡眠发生在晚上更晚并且在早晨更晚觉醒；提前的睡眠-觉醒阶段，即在正常就寝时间前数小时入睡，并且相应地，更早觉醒；不规则的睡眠-觉醒节律，即睡眠模式如此混乱，以至于没有明确的睡眠-觉醒时间表；非24小时睡眠-觉醒节律，即睡眠者的睡眠时间每天变得更晚，以至于随着时间的推移，睡眠时间与期望的睡眠模式不一致；轮班工作综合征，即具有周期性变化的开始和结束时间的工作时间表，使得睡眠质量差并且产生一致的疲劳或疲惫感；以及时差感，即在穿越多个时区之后难以调整睡眠时间表。
在本申请中，术语“睡眠限制或睡眠剥夺后障碍”通常是指睡眠限制(sleeprestriction)或睡眠剥夺(sleep deprivation)后造成的睡眠障碍；睡眠限制是指在一个阶段内将每天的睡眠时间限制在低于正常水平上，造成总的睡眠时间减少；睡眠剥夺是指某段时间完全缺乏睡眠或者是未达到理想的睡眠时间，在本申请中，对小鼠的睡眠剥夺是通过观察小鼠行为或通过脑电波监护观察到小鼠进入睡眠时，通过轻轻拍打小鼠笼子或应用声音、光线的刺激促使小鼠保持清醒，必要时还可用纸卷、铅笔或用手直接触摸小鼠使小鼠无法进入睡眠。
在本申请中，术语“失眠病症”通常是指无法入睡或保持睡眠，包括失眠(成年人失眠)，后者有时也称为入睡性失眠(sleep-onset insomnia)、失眠障碍(insomniadisorder)或“原发性失眠(primary insomnia)”以区别于失眠病症，即成年人无法在期望的睡眠开始时入睡；儿童失眠(child insomnia)，即儿童无法保持睡眠或入睡，例如，因为拒绝上床睡觉或不愿让父母离开床边；夜间失眠(middle-of-the-nightinsomnia)(或MOTN失眠)，也被称为睡眠保持性失眠(sleep maintenance insomnia)、中间失眠(middleinsomnia)、夜间觉醒(middle-of-the-night awakening)(或MOTN觉醒)和/或夜间性觉醒(nocturnal awakening)，即，在夜间醒来，然后难以恢复睡眠；和短睡者障碍，即每晚睡眠不足6小时后感到精神恢复和警觉的成年人。成年人失眠/早期失眠/失眠障碍/原发性失眠不是由疾病或物质的使用/滥用引起的。
在本申请中，术语“呼吸相关睡眠障碍”或“呼吸相关的睡眠障碍”通常涉及在睡眠期间的呼吸困难，包括阻塞性睡眠呼吸暂停，即睡眠期间由于气道堵塞而停止呼吸；打鼾，即在睡眠期间由喉咙后部组织的振动引起的大噪音；中枢性睡眠呼吸暂停，即由脑或心脏问题而不是由气道阻塞引起的睡眠期间呼吸减少或停止；儿童睡眠呼吸暂停，即由于与喉咙相比扁桃体和腺样体的大尺寸造成的儿童睡眠期间的呼吸停止；婴儿睡眠呼吸暂停，即由于未成熟的脑干或其他疾病导致的发育问题引起的婴儿睡眠期间的呼吸停止；以及睡眠相关的呻吟，即睡眠期间由于呼气引起的产生类似于呻吟声的延长的噪音。
在本申请中，术语“特发性睡眠过度”也成为“NREM发作性睡病”、“特发性中枢性过度睡眠”、“功能性过度睡眠”或“协调性过度睡眠”，是指持续性或反复发作性日间过度嗜睡，期过度嗜睡的时段由非快速动眼相(NREM)构成。
在本申请中，术语“克莱恩-莱文综合征(Kleine-Levin综合征)”通常是指复发(每年超过一次)的两天至五周的涉及过度嗜睡的时期。
在本申请中，术语“深眠状态”指一些出现在慢波睡眠即大多在睡眠Ⅲ、Ⅳ期间的临床表现，但其睡眠过程本身并无异常。其中之一是梦游症，多见于儿童及成人的癔症患者。梦游常发生于睡眠Ⅲ、Ⅳ期中。即患者在夜间睡过一段时间后，会从床上坐起，甚或离床而四处走动，行为较呆板，意识恍惚，问之不答或呼之不应，走动一阵后又睡，次日不能回忆。
在本申请中，术语“睡眠不足综合征”是指在夜间经常无法获得足够的睡眠，导致睡眠不足；和长睡者障碍，即正常和良好质量的常规睡眠，但长度远远大于其他相类似情况(例如，类似年龄)。
在本申请中，术语“日间过度嗜睡”或“EDS”是指在预期个体清醒和警觉的时间，甚至在明显充足或甚至延长的夜间睡眠之后的白天，持续嗜睡。EDS可能是睡眠障碍的结果或其它潜在疾患(比如发作性睡病、睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍或特发性睡眠过度)的症状。虽然名称包括“日间”，但是应当理解，在受试者应该清醒的其它时间(比如夜间或其它时间，在受试者上夜班的情况下)也可能会发生嗜睡。还应当理解，EDS在医学上不同于疲劳症和与疲劳症有关的疾患。
在本申请中，术语“小分子”和类似术语包括：肽、肽模拟物、氨基酸、氨基酸类似物、多核苷酸、多核苷酸类似物、核苷酸、核苷酸类似物、分子量小于约10000克/摩尔的有机或无机物(即包括异源有机物和有机金属化合物)，以及这类药物的盐、酯和其它药学上可接受的形式。
在本申请中，术语“治疗有效量”或“有效量”是指本申请的组合物、化合物或药剂的量可以对受病症、疾病或病折磨的受试者起到调节作用，例如，该调节作用可以包括有益作用，包括，如本领域所熟知的，改善受试者(例如，一种或多种症状)的病情，延迟或减轻病症的进展，预防或延迟发病，和/或使临床参数、疾病或病等发生变化。例如，治疗有效量或有效量可以指组合物、化合物或药剂的量可以将受试者的病症改善至少5％，例如至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少100％。
在本申请中，术语“预防和/或治疗”不仅包括预防和/或治疗疾病，还通常包括预防疾病的发作，减缓或逆转疾病的进展，预防或减缓与疾病相关的一种或多种症状的发作，减少和/或减轻与疾病相关的一种或多种症状，降低疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度和/或持续时间和/或预防疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度的进一步增加，预防、减少或逆转由疾病引起的任何生理损伤，以及通常对正在治疗的患者有益的任何药理学作用。本申请的组合物形成可行的治疗剂不需要实现完全治愈或根除疾病的任何症状或表现。如在相关领域中所认识到的，用作治疗剂的药物可降低给定疾病状态的严重程度，但不需要消除疾病的每种表现才能被认为是有用治疗剂。类似地，预防性施用的治疗构成可行的预防剂不需要完全有效地预防病症的发作。简单地在受试者中减少疾病的影响(例如，通过减少其症状的数量或严重程度，或通过提高另一种治疗的有效性，或通过产生另一种有益效果)，或减少疾病发生或恶化的可能性就足够了。
在本申请中，术语“哺乳动物”通常指任何分类为哺乳动物的动物，包括但不限于，人类、啮齿动物、运动动物、动物园动物、宠物动物和家畜或农场动物，例如犬、猫、牛、绵羊、猪、马；非人灵长类，例如猴类。啮动物可以包括小鼠或小鼠。人，本申请中也被叫做患者或受试者。
在本申请中，术语“减少”和“降低”可互换使用并且表示小于原来的任何改变。“减少”和“降低”是相对的术语，需要在测量前和测量后间进行比较。改变可以包括5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％，或甚至是100％。
在本申请中，术语“药学上可接受的”通常是指不干扰活性成分生物学活性的有效性的一种或多种无毒物质。这类制剂通常可含有盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体和任选的其它治疗剂。这类药学上可接受的制剂通常也可包含适合给予人的相容性固体或液体填料、稀释剂或包囊材料。用于医药时，盐应该是药学上可接受的盐，但可方便地使用非药学上可接受的盐来制备药学上可接受的盐，不能将它们排除在本申请范围以外。这类药理学和药学上可接受的盐包括但不限于由以下酸制备的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、柠檬酸、硼酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等。药学上可接受的盐也可制备成碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐或钙盐。
在本申请中，“特异性”是指在特异性结合对的成员(例如抗原与抗体之间)的相互作用的情形下是指所述相互作用的选择性反应性。在本申请中，SIK3抑制剂的特异性是指，相较于对SIK1与SIK2活性的抑制作用，SIK抑制剂对于SIK活性的抑制作用更高。例如5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％，或甚至是100％。
在本申请中，术语“约”指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围之内，其将部分地取决于值如何被测量或确定，即，测量系统的限制。术语“约”意在涵盖偏离所指定的值±20％、或在一些情况下±10％、或在一些情况下±5％、或在一些情况下±1％、或在一些情况下±0.1％的变异，因为这类变异对进行多公开的方法是适当的。
发明详述
一方面，本申请提供了SIK抑制剂在制备用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物中的应用。
在本申请中，所述的睡眠障碍可以包括睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、风湿性疾病的患者中的困倦或嗜睡、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合。
在某些实施方式中，所述睡眠过度病症可以包括睡眠不足综合征。
在某些实施方式中，所述发作性睡病的症状可以包括日间过度嗜睡、异常的REM睡眠、猝倒、睡瘫症、幻觉、自动行为、夜间觉醒或其任何组合。
在某些实施方式中，所述昼夜节律睡眠-觉醒障碍可以包括延迟的睡眠-觉醒阶段、提前的睡眠-觉醒阶段、不规则的睡眠-觉醒节律、非24小时睡眠-觉醒节律、轮班工作综合征、时差感或其任何组合。
在某些实施方式中，所述睡眠限制或睡眠剥夺后障碍可以包括注意力障碍、警觉性障碍、嗜睡或其任何组合。
在某些实施方式中，所述失眠病症可以包括失眠、儿童失眠、夜间失眠、短睡者障碍或其任何组合。
在某些实施方式中，所述药物诱导的睡眠障碍可以包括安眠药、抗抑郁药或抗精神病药诱导的睡眠障碍。
在本申请中，SIK抑制剂可制备用于预防和/或治疗睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的药物中的应用。
例如，所述睡眠过度病症可以包括睡眠不足综合征；且所述发作性睡病的症状可以包括日间过度嗜睡、异常的REM睡眠、猝倒、睡瘫症、幻觉、自动行为、夜间觉醒或其任何组合；且所述昼夜节律睡眠-觉醒障碍可以包括延迟的睡眠-觉醒阶段、提前的睡眠-觉醒阶段、不规则的睡眠-觉醒节律、非24小时睡眠-觉醒节律、轮班工作综合征、时差感或其任何组合；且所述睡眠限制或睡眠剥夺后障碍可以包括注意力障碍、警觉性障碍、嗜睡或其任何组合；且所述失眠病症可以包括失眠、儿童失眠、夜间失眠、短睡者障碍或其任何组合；且所述药物诱导的睡眠障碍可以包括安眠药、抗抑郁药或抗精神病药诱导的睡眠障碍。
本申请所述SIK抑制剂可以通过血脑屏障并达到治疗有效量。
在本申请中，所述SIK抑制剂可以通过血脑屏障并达到治疗有效量，且SIK抑制剂可制备用于预防和/或治疗睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的药物中的应用。
本申请所述治疗可以通过抑制与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性来介导。
在本申请中，SIK抑制剂可制备用于预防和/或治疗睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的药物中的应用；且所述治疗可以通过抑制与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性来介导。
本申请所述SIK抑制剂以能够降低与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性的治疗有效量进行施用。
在本申请中，SIK抑制剂可制备用于预防和/或治疗睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的药物中的应用；所述SIK抑制剂以能够降低与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性的治疗有效量进行施用。
本申请所述SIK抑制剂可以包括小分子。
在本申请中，SIK抑制剂可制备用于预防和/或治疗睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的药物中的应用；且所述SIK抑制剂可以包括小分子。
本申请所述SIK抑制剂可以包括SIK3特异性抑制剂。
在本申请中，SIK抑制剂可制备用于预防和/或治疗睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的药物中的应用；且所述SIK抑制剂可以包括SIK3特异性抑制剂。
在本申请中，SIK抑制剂可制备用于预防和/或治疗睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的药物中的应用；且所述SIK抑制剂可以包括SIK特异性抑制剂；且所述SIK抑制剂可以通过血脑屏障并达到治疗有效量；且所述治疗可以通过抑制与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性来介导；且所述SIK抑制剂以能够降低与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性的治疗有效量进行施用；且所述SIK抑制剂可以包括SIK3特异性抑制剂；且所述SIK抑制剂可以包括小分子。
在某些实施方式中，所述SIK抑制剂可以包括达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物。
在某些实施方式中，所述SIK抑制剂还可以包括一种或多种药学上可接受的添加剂。
例如，本申请提供了达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物在制备用于预防和/或治疗睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的药物中的应用。
另一方面，本申请提供了预防和/或治疗哺乳动物的睡眠障碍的方法，所述方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐。
在本申请中，所述的睡眠障碍可以包括：睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合。
在某些实施方式中，所述睡眠过度病症可以包括睡眠不足综合征。
在某些实施方式中，所述发作性睡病的症状可以包括日间过度嗜睡、异常的REM睡眠、猝倒、睡瘫症、幻觉、自动行为、夜间觉醒或其任何组合。
在某些实施方式中，所述昼夜节律睡眠-觉醒障碍可以包括延迟的睡眠-觉醒阶段、提前的睡眠-觉醒阶段、不规则的睡眠-觉醒节律、非24小时睡眠-觉醒节律、轮班工作综合征、时差感或其任何组合。
在某些实施方式中，所述睡眠限制或睡眠剥夺后障碍可以包括注意力障碍、警觉性障碍、嗜睡或其任何组合。
在某些实施方式中，所述失眠病症可以包括失眠、儿童失眠、夜间失眠、短睡者障碍或其任何组合。
在某些实施方式中，所述药物诱导的睡眠障碍可以包括安眠药、抗抑郁药或抗精神病药诱导的睡眠障碍。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐。
例如，所述睡眠过度病症可以包括睡眠不足综合征；且所述发作性睡病的症状可以包括日间过度嗜睡、异常的REM睡眠、猝倒、睡瘫症、幻觉、自动行为、夜间觉醒或其任何组合；且所述昼夜节律睡眠-觉醒障碍可以包括延迟的睡眠-觉醒阶段、提前的睡眠-觉醒阶段、不规则的睡眠-觉醒节律、非24小时睡眠-觉醒节律、轮班工作综合征、时差感或其任何组合；且所述睡眠限制或睡眠剥夺后障碍可以包括注意力障碍、警觉性障碍、嗜睡或其任何组合；且所述失眠病症可以包括失眠、儿童失眠、夜间失眠、短睡者障碍或其任何组合；且所述药物诱导的睡眠障碍可以包括安眠药、抗抑郁药或抗精神病药诱导的睡眠障碍。
本申请所述施用治疗有效量SIK抑制剂的哺乳动物可以表现出日间过度嗜睡程度降低。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐；且所述施用治疗有效量SIK抑制剂的哺乳动物可以表现出日间过度嗜睡程度降低。
例如，可以将睡眠剥夺后小鼠的睡眠时间减少至少5％，例如至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少100％。
本申请所述方法还包括施用包含所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂、其药学上可接受的盐或包含所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
本申请所述SIK抑制剂能够通过血脑屏障并达到治疗有效量。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐；且所述SIK抑制剂能够通过血脑屏障并达到治疗有效量。
本申请所述治疗可以通过抑制与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性来介导。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐；且所述治疗可以通过抑制与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性来介导。
本申请所述SIK抑制剂可以以降低与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性的治疗有效量进行施用。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐；且所述SIK抑制剂可以以降低与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性的治疗有效量进行施用。
本申请所述的SIK抑制剂可以包括小分子。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐；且所述的SIK抑制剂可以包括小分子。
本申请所述SIK抑制剂可以包括SIK3特异性抑制剂。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐；且所述SIK抑制剂可以包括SIK3特异性抑制剂。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂、其药学上可接受的盐或包含所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物；且所述施用治疗有效量SIK抑制剂的哺乳动物可以表现出日间过度嗜睡程度降低；且所述SIK抑制剂能够通过血脑屏障并达到治疗有效量；且所述治疗可以通过抑制与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性来介导；所述SIK抑制剂可以以降低与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性的治疗有效量进行施用；且所述SIK抑制剂可以包括SIK3特异性抑制剂；且所述的SIK抑制剂可以包括小分子。
在某些实施方式中，所述的SIK抑制剂可以包括达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物。
例如，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物。
本申请所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1至约2000mg。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐；且所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1至约2000mg。
在某些实施方式中，作为单次剂量施用的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的合适的治疗有效量为约0.06mg至约600mg、约0.05mg至约50mg、约0.12mg至约600mg、约0.10mg至约30mg、约0.10mg至约20mg、约0.10mg至约15mg、约0.10mg至约10mg、约0.10mg至约8mg、约0.10mg至约7mg、约0.15mg至约30mg、约0.15mg至约20mg、约0.15mg至约15mg、约0.15mg至约10mg、约0.15mg至约8mg、约0.15mg至约7mg、约0.18mg至约9mg、约0.18mg至约6mg、约0.18mg至约4.0mg、约0.2mg至约30mg、约0.2mg至约20mg、约0.2mg至约15mg、约0.2mg至约10mg、约0.2mg至约8mg、约0.2mg至约7mg、约0.2mg至约6.0mg、约0.2mg至约4.0mg、约0.2mg至约3.0mg、约0.2mg至约2.0mg、约0.2mg至约1.0mg、约0.5mg至约6.0mg、约0.5mg至约4.0mg、约0.5mg至约3.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约0.5mg至约1.0mg、约0.6mg至约6.0mg、或约0.6mg至约4.0mg，但是在某些实施方案中，为约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.100mg、约0.120mg、约0.125mg、约0.150mg、约0.175mg、约0.200mg、约0.225mg、约0.250mg、约0.275mg、约0.30mg、约0.35mg、约0.40mg、约0.45mg、约0.50mg、约0.55mg、约0.60mg、约0.65mg、约0.70mg、约0.75mg、约0.80mg、约0.85mg、约0.90mg、约0.95mg、约1.00mg、约1.25mg、约1.50mg、约1.75mg、约2.00mg、约2.25mg、约2.50mg、约2.75mg、约3.00mg、约3.25mg、约3.50mg、约3.75mg、约4.0mg、约4.5mg、约5.0mg、约5.5mg、约6.0mg、约6.5mg、约7.0mg、约7.5mg、约8.0mg、约9.0mg、约10mg、约12mg、约12.5mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约70mg、约100mg、约120mg、约150mg、约175mg、或约200mg。如本领域技术人员所知，对于人类哺乳动物，可以通过将mg剂量除以60kg(本领域公认的人类哺乳动物的平均质量)将单次每日剂量(mg)转换为mg/kg/天剂量。例如，将1.25mg的人单次每日剂量转化为约0.021mg/kg/天的剂量。
在某些实施方式中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物；且所述达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物的治疗有效量为约1至约2000mg。
本申请基于施用治疗有效量的哺乳动物的体重，SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以在0.001mg/kg至1000mg/kg的范围的剂量被施用。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐；且基于施用治疗有效量的哺乳动物的体重，SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以在0.001mg/kg至1000mg/kg的范围的剂量被施用。
在某些实施方式中，SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的合适的治疗有效量在一个实施方案中为每天约0.0002mg/kg至约25mg/kg哺乳动物体重，在另一个实施方案中为约0.00025mg/kg/天至约20mg/kg/天，在另一个实施方案中为约15mg/kg/天至约600mg/kg/天，在另一个实施方案中为约20mg/kg/天至约600mg/kg/天，在另一个实施方案中为约25mg/kg/天至约600mg/kg/天，在另一个实施方案中为约30mg/kg/天至约600mg/kg/天。在另一个实施方案中，治疗有效量为约10.0mg/kg/天或更低。在某些实施方案中，SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的合适的治疗有效量为约0.0002mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.002mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.003mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.0005mg/kg/天至约5.0mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约2.5mg/kg/天、约0.002mg/kg/天至约2.0mg/kg/天、或约0.002mg/kg/天至约1.0mg/kg/天。在另一个实施方案中，治疗有效量为约1.0mg/kg/天或更低。在某些其他实施方案中，SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的合适的治疗有效量为约0.001mg/kg/天至约1.0mg/kg/天、约0.002mg/kg/天至约0.8mg/kg/天、约0.0025mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、约0.003mg/kg/天至约0.15mg/kg/天、约0.006mg/kg/天至约0.12mg/kg/天、或约0.010mg/kg/天至约0.10mg/kg/天。应理解，对于这些剂量，术语“天”是指从施用SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的时间开始的24小时周期。例如，对于普通的夜晚睡眠周期，如果SIK抑制剂或其药学上可接受的盐在9:30PM施用，则该“天”在下一个日历日的9:29PM结束。
在某些实施方式中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物；且基于施用治疗有效量的哺乳动物的体重，SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以在0.001mg/kg至1000mg/kg的范围的剂量被施用。
本申请所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以每天一次、每天两次、每天三次或每隔一天被施用。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐；且所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以每天一次、每天两次、每天三次或每隔一天被施用。
在某些实施方式中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物；且所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以每天一次、每天两次、每天三次或每隔一天被施用。
本申请所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的施用包括以下的至少一种途径：口服、肠胃外、静脉内、肌肉内、口腔、牙龈、舌下、眼内、透皮或透粘膜。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐；且所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的施用包括以下的至少一种途径：口服、肠胃外、静脉内、肌肉内、口腔、牙龈、舌下、眼内、透皮或透粘膜。
在某些实施方式中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物；且所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的施用包括以下的至少一种途径：口服、肠胃外、静脉内、肌肉内、口腔、牙龈、舌下、眼内、透皮或透粘膜。
在本申请中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐或包含所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物；且所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1至约2000mg；且基于施用治疗有效量的哺乳动物的体重，SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以在0.001mg/kg至1000mg/kg的范围的剂量被施用；且所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以每天一次、每天两次、每天三次或每隔一天被施用；且所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的施用包括以下的至少一种途径：口服、肠胃外、静脉内、肌肉内、口腔、牙龈、舌下、眼内、透皮或透粘膜。
在某些实施方式中，所述预防和/或治疗哺乳动物的睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合的方法可以包括：给哺乳动物施用治疗有效量的达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物；且所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1至约2000mg；且基于施用治疗有效量的哺乳动物的体重，SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以在0.001mg/kg至1000mg/kg的范围的剂量被施用；且所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以每天一次、每天两次、每天三次或每隔一天被施用；且所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的施用包括以下的至少一种途径：口服、肠胃外、静脉内、肌肉内、口腔、牙龈、舌下、眼内、透皮或透粘膜。
本申请还公开了以下实施方式：
1.SIK抑制剂在制备用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物中的应用。
2.根据实施方式1所述的应用，其中所述的睡眠障碍包括：睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合。
3.根据实施方式2所述的应用，其中所述睡眠过度病症包括睡眠不足综合征。
4.根据实施方式2-3中任一项所述的应用，其中所述发作性睡病的症状包括：日间过度嗜睡、异常的REM睡眠、猝倒、睡瘫症、幻觉、自动行为、夜间觉醒或其任何组合。
5.根据实施方式2-4中任一项所述的应用，其中所述昼夜节律睡眠-觉醒障碍包括：延迟的睡眠-觉醒阶段、提前的睡眠-觉醒阶段、不规则的睡眠-觉醒节律、非24小时睡眠-觉醒节律、轮班工作综合征、时差感或其任何组合。
6.根据实施方式2-5中任一项所述的应用，其中所述睡眠限制或睡眠剥夺后障碍包括：注意力障碍、警觉性障碍、嗜睡或其任何组合。
7.根据实施方式2-6中任一项所述的应用，其中所述失眠病症包括：失眠、儿童失眠、夜间失眠、短睡者障碍或其任何组合。
8.根据实施方式2-7中任一项所述的应用，其中所述药物诱导的睡眠障碍包括安眠药、抗抑郁药或抗精神病药诱导的睡眠障碍。
9.根据实施方式1-8中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂能够通过血脑屏障并达到治疗有效量。
10.根据实施方式1-9中任一项所述的应用，其中所述治疗通过抑制与所述的睡眠障碍有关的细胞与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性来介导。
11.根据实施方式1-10中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂以能够降低与所述的睡眠障碍有关的细胞与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性的治疗有效量进行施用。
12.根据实施方式1-11中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂包括小分子。
13.根据实施方式1-12中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂包括SIK3特异性抑制剂。
14.根据实施方式1-13中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂包括达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物。
15.根据实施方式1-14中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂还包括一种或多种药学上可接受的添加剂。
16.预防和/或治疗哺乳动物的睡眠障碍的方法，所述方法包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐。
17.根据实施方式16所述的方法，其中所述的睡眠障碍包括：睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合。
18.根据实施方式16-17中任一项所述的方法，其中所述睡眠过度病症包括睡眠不足综合征。
19.根据实施方式16-18中任一项所述的方法，其中所述发作性睡病的症状包括：日间过度嗜睡、异常的REM睡眠、猝倒、睡瘫症、幻觉、自动行为、夜间觉醒或其任何组合。
20.根据实施方式16-19中任一项所述的方法，其中所述昼夜节律睡眠-觉醒障碍包括：延迟的睡眠-觉醒阶段、提前的睡眠-觉醒阶段、不规则的睡眠-觉醒节律、非24小时睡眠-觉醒节律、轮班工作综合征、时差感或其任何组合。
21.根据实施方式16-20中任一项所述的方法，其中所述睡眠限制或睡眠剥夺后障碍包括：注意力障碍、警觉性障碍、嗜睡或其任何组合。
22.根据实施方式16-21中任一项所述的方法，其中所述失眠病症包括：失眠、儿童失眠、夜间失眠、短睡者障碍或其任何组合。
23.根据实施方式16-22中任一项所述的方法，其中所述药物诱导的睡眠障碍包括安眠药、抗抑郁药或抗精神病药诱导的睡眠障碍。
24.根据实施方式16-23中任一项所述的方法，其中所述施用治疗有效量SIK抑制剂的哺乳动物表现出日间过度嗜睡程度降低。
25.根据实施方式16-24中任一项所述的方法，所述方法包括：施用包含所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
26.根据实施方式16-25中任一项所述的方法，其中所述SIK抑制剂能够通过血脑屏障并达到治疗有效量。
27.根据实施方式16-26中任一项所述的方法，其中所述方法通过抑制与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性来介导。
28.根据实施方式16-27中任一项所述的方法，其中所述SIK抑制剂以能够降低与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性的治疗有效量进行施用。
29.根据实施方式16-28中任一项所述的方法，其中所述SIK抑制剂包括小分子。
30.根据实施方式16-29中任一项所述的方法，其中所述SIK抑制剂是SIK3特异性抑制剂。
31.根据实施方式16-30中任一项所述的方法，其中所述SIK抑制剂包括达沙替尼或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物。
32.根据实施方式16-31中任一项所述的方法，其中SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1至约2000mg。
33.根据实施方式16-32中任一项所述的方法，其中基于施用治疗有效量的哺乳动物的体重，SIK抑制剂或其药学上可接受的盐以在0.001mg/kg至1000mg/kg的范围的剂量被施用。
34.根据实施方式16-33中任一项所述的方法，其中所述SIK抑制剂或其药学上可接受的盐的施用包括以下的至少一种途径：口服、肠胃外、静脉内、肌肉内、口腔、牙龈、舌下、眼内、透皮或透粘膜。
实施例
实施例1
为了评估SIK抑制剂抑制SIK3的能力。使用IC50性质测试来评估化合物，ADP-GloTM是Promega公司开发的一种发光法激酶检测方式，检测激酶反应中所形成的ADP的量来反应激酶活性。在该检测方法中，激酶反应中剩余的ATP会首先被ADP-Glo试剂消耗掉；接下来，激酶反应中生成的ADP则会被激酶检测试剂还原成ATP；然后，ATP在Ultra-GloTM萤光素酶的作用下，与荧光素反应发光，发光信号与激酶活性正相关。ADP-GloTM可用于检测几乎任何可生成ADP的酶的活性，不需要抗体参与以及放射性标记。这种检测方法相当敏感，能够检测到的ADP的浓度下限为20nM。
如图1所示，Dasatinib(IC50＝39.05nM)，YKL06-061(IC50＝18.35nM)、YKL05-009(IC50＝48.01nM)、HG-9-91-01(IC50＝3.366nM)均对SIK3具有优异的激酶抑制性。
实施例2：
本实例采用的是荧光素酶报告基因法测定达沙替尼的EC50，为了筛选Sik3激动剂和拮抗剂，建立EC实验。SIKs磷酸化CRTCs，将CRTCs隔离在细胞质中，消除CRTCs的功能。CRTC在细胞核中激活CREB，结合CRE(cAMP反应元件)，促进下游基因转录。当抑制Sik3时，CRTCs去磷酸化，进入细胞核，激活CRE下游基因转录。在293T细胞中共转Sik3，CRE-fireflyluciferase，Renilla luciferase(internal control)后，加入抑制剂，再利用Dualluciferase reporter gene assay kit，进行检测，具体包括以下步骤：
(1)观察293T细胞为60％汇合度。共96*7孔需要转染；
(2)使用Opti-MEM培养基稀释Lipofectamine 3000试剂，充分混匀；
(3)使用Opti-MEM培养基稀释DNA，制备DNA预混液，然后添加P3000试剂，充分混匀；
(4)在每管已稀释的Lipofectamine 3000试剂中加入稀释的DNA(1:1)；
(5)室温孵育15min；
(6)96孔板每孔加入DNA-脂质复合物10μl；
(7)培养24h后，先在显微镜下检测细胞生长情况，此时大部分孔中细胞应长满；
(8)配dasatinib(10mM)，利用DMSO，3倍倍比稀释10mM药物，配置药物浓度为(mM)：10/3.3/1.1/0.37/0.19/0；
(9)取配置的dasatinib 3μl，加入997μl DMEM+10％FBS+1％PS培养基；
(10)12孔板吸弃原培养基，每孔加入1ml含药培养基；
(11)取出细胞，吸尽细胞培养液，1xPBS洗一次，每孔加入细胞裂解液300μl，轻轻旋转培养皿或者培养板使裂解液完全覆盖细胞；
(12)冰上孵育5min，充分裂解细胞；
(13)10000-16000rpm离心1min，取上清；
(14)取20μl细胞裂解液，加至白色酶标板中。设置2孔重复；
(15)配制萤火虫荧光素酶反应工作液和海肾荧光素酶反应液，即萤火虫荧光素酶底物(50×)和海肾荧光素酶底物(50×)分别用对应的缓冲液稀释至1×工作液，并孵育至室温，50μl酶底物+2450μl缓冲液＝2.5ml；
(16)加入100μl萤火虫荧光素酶反应液，震板混匀，检测萤火虫荧光素酶的活力，检测尽量在30min内完成；
(17)加入100μl海肾荧光素酶反应液，震板混匀，检测海肾荧光素酶的活力，检测尽量在30min内完成；
(18)excel统计数据，计算萤火虫荧光素数值除以海肾荧光素数值比值，将比值根据Log10药物浓度作图。
如图2所示，达沙替尼抑制过表达sik3的293细胞内的SIK3活性的EC50值为2826nM。
实施例3
选取C57/BL6小鼠8只，SPF级，体重20±2g，雌雄各半(北京维通利华实验动物技术有限公司)。饲养条件：(25±2)℃，相对湿度为(50±10)％，自然光照，自由进食、饮水。
分组与给药：随机分为2组，分别为对照组、试验组，每组4只。试验时给药组动物分别给予相应的达沙替尼(0.2mg/10g灌胃给药)，每天1次，对照组给以等体积的蒸馏水。
实验人员通过观察小鼠行为或通过脑电波监护观察到小鼠进入睡眠时，通过轻轻拍打小鼠笼子或应用声音、光线的刺激促使小鼠保持清醒，必要时还可用纸卷、铅笔或用手直接触摸小鼠使小鼠无法进入睡眠。小鼠在通过手术操作，植入记录电极之后，在记录箱体中等待1周完成恢复，并适应电极记录操作。首先记录1天的未操作条件下睡眠情况。之后在开灯之后，使用上述方法连续剥夺睡眠6小时，之后分别注射药物或者溶剂，并继续记录1天。
首先对信号进行滤波，滤波参数如下：对EEG信号进行高通滤波，截止为0.75Hz，对EMG信号进行区间滤波，截止为0.75-50Hz；按照以下判定标准判定睡眠状态：肌电活动强度大或者有运动发生，则为清醒状态；Delta波(0.65-4Hz)占优势，波幅大，肌电安静则为NREM；Theta波(6-10Hz)占优势，波幅小，波动同步，肌电最低则为REM。
图3A为未处理的野生小鼠清醒时长，试验组与对照组无显著差异；如图3B所示，在睡眠剥夺之后，与对照组相比，Dasatinib可以显著地增长清醒时间；图3C为未处理的野生小鼠REM时长，试验组与对照组无显著差异；如图3D所示，在睡眠剥夺之后，与对照组相比，Dasatinib可以显著地缩短REM时间；图3E为未处理的野生小鼠NREM时长，试验组与对照组无显著差异；如图3F所示，在睡眠剥夺之后，与对照组相比，Dasatinib可以显著地缩短NREM时间；综上，表明了Dasatinib可以有效降低睡眠剥夺小鼠的的日间嗜睡程度。
在本说明书的描述中，术语“一个实施例”、“一些实施例”、“某些实施方式”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换或者变型。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.SIK抑制剂在制备用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述的睡眠障碍包括：睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂能够通过血脑屏障并达到治疗有效量。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述治疗通过抑制与所述的睡眠障碍有关的细胞与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性来介导。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂以能够降低与所述的睡眠障碍有关的细胞与所述的睡眠障碍有关的细胞中的SIK的活性的治疗有效量进行施用。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂包括小分子。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂包括SIK3特异性抑制剂。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂包括达沙替尼(dasatinib)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或盐的溶剂化物、酯或醚、前体或代谢物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的应用，其中所述SIK抑制剂还包括一种或多种药学上可接受的添加剂。
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