MX2012009087A - Utilizacion de la agomelatina para la obtencion de medicamentos destinados al tratamiento del transtorno obsesivo compulsivo (toc). - Google Patents
Utilizacion de la agomelatina para la obtencion de medicamentos destinados al tratamiento del transtorno obsesivo compulsivo (toc).Info
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Abstract
La presente invención se refiere a la utilización de la agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil) etil] acetamida para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
Description
UTILIZACIÓN DE LA AGOMELATINA PARA LA OBTENCIÓN DE
MEDICAMENTOS DESTINADOS AL TRATAMIENTO DEL
TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO (TOO
La presente invención se refiere a la utilización de la agomelatina o A/-[2-(7-metoxi-1-naft¡l)etil]acetam¡da de fórmula (I):
así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
La agomelatina o A/-[2-(7-metoxi-1-naftil) etil] acetamida presenta la doble particularidad de ser por una parte agonista sobre los receptores del sistema melatoninérgico y por otra parte antagonista del receptor 5-HT2C- Estas propiedades le confieren una actividad en el sistema nervioso central y más particularmente en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a las diferencias horarias, trastornos del apetito y obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritas en las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202.
El solicitante ha descubierto ahora que la agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, poseen propiedades interesantes que permiten su uso en el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) es una patología que se define por la existencia de obsesiones o de compulsiones. Esta patología responde a criterios perfectamente definidos y constituye una entidad nosográfica completa y distinta (300-3, Trastorno - DSM IV - Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición, American Psychiatric Association).
Las Obsesiones se definen por pensamientos, impulsos o representaciones mentales recurrentes que, en ciertos momentos, se sienten como intrusivos e inapropiados y que suponen una angustia importante. No son solamente preocupaciones excesivas con respecto a los problemas de la vida real. El paciente por una parte hace esfuerzos para ignorarlos o reprimirlos, y por otra parte reconoce que provienen de su propia actividad mental y que son excesivos o infundados.
Las Compulsiones son comportamientos repetitivos, o actos mentales destinados a neutralizar o disminuir el sentimiento de angustia o a impedir un acontecimiento o una situación temidos. Las Compulsiones o bien no tienen relación realista con lo que se proponen neutralizar o prevenir o bien son manifiestamente excesivas.
Las Obsesiones o Compulsiones son el origen de sentimientos
marcados de angustia, de una pérdida de tiempo considerable. Interfieren notablemente con el funcionamiento socio-profesional y las actividades habituales del paciente.
El Trastorno Obsesivo Compulsivo es una patología crónica, que no resulta de los efectos fisiológicos directos de una sustancia. Su prevalencia durante toda la vida es del orden de 2 a 3%. (Kaplan A. et al., Psychiatric Services, 2003, 54 (8)).
Actualmente no existe tratamiento realmente satisfactorio del Trastorno Obsesivo Compulsivo. La mayoría de las veces los pacientes son tratados con el antidepresor clomipramina, antidepresor tricíclico, o principalmente con inhibidores de la recaptación de la serotonina (SSRI) en asociación con una terapia cognitiva y comportamental. Sin embargo, los tratamientos con SSRI inducen efectos secundarios notables como trastornos gastro-intestinales tales como náuseas, anorexia, pérdida de peso, una disfunción sexual o un síndrome serotoninérgico. Por otra parte, su eficacia no es inmediata sino que aparece en un plazo de 15 días a 3 semanas de tratamiento, y solamente el 20 % de los pacientes responden a estos tratamientos.
Subsiste por tanto todavía una necesidad real de nuevos tratamientos que permitan mejorar la vida de los pacientes que sufren Trastornos Obsesivos Compulsivos (TOC).
El solicitante ha descubierto ahora que la agomelatina, por sus características farmacológicas y especialmente por una excelente tolerancia observada en los estudios clínicos realizados en cerca de 3900 pacientes, podría ser utilizada en el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
Particularmente la agomelatina está desprovista de los efectos
secundarios asociados con los psicotropos clásicos. Entre estos efectos, el síndrome de discontinuación observado a la suspensión del tratamiento con los psicotropos clásicos es inexistente con la agomelatina, lo que hace de la misma un tratamiento de elección en esta indicación.
La invención se refiere por tanto a la utilización de la. agomelatina, así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
Particularmente, la invención se refiere a la utilización de la agomelatina obtenida bajo la forma cristalina II descrita en la solicitud de patente EP 1 564 202, para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
Las composiciones farmacéuticas se presentarán en formas convenientes para las administraciones por vía oral, parenteral, transcutánea, nasal, rectal, perlingual, y principalmente en forma de preparaciones inyectables, comprimidos, comprimidos sublinguales, pastillas, cápsulas duras, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc..
Además de la agomelatina, las composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o varios excipientes o vehículos elegidos entre diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación, absorbentes, colorantes, edulcorantes, etc..
A título de ejemplo y de manera no limitativa, se pueden citar:
? como diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina,
? como lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y de calcio, polietilenglicol,
? como aglutinantes: silicato de aluminio y de magnesio, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona,
? como disgregantes: agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes.
La posología útil varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la afección y los tratamientos eventualmente asociados y se escalona entre 1 mg y 50 mg de agomelatina cada 24 horas.
De manera preferente, la dosis diaria de agomelatina será de 25 mg al día, con posibilidad de aumentar a 50 mg al día.
Composición farmacéutica:
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos con dosis de 25 mg:
N-[2-(7-metoxi-1-naftil) etil] acetamida 25 g
Lactosa monohidrato 62 g
Estearato de Magnesio 1.3 g
Povidona 9 g
Sílice coloidal anhidra 0.3 g
Glicolato de celulosa sódica 30 g
Ácido esteárico 2.6 g
Estudio preclínico
Se han realizado estudios preclínicos con un modelo de Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) que ha confirmado el potencial de la agomelatina en el tratamiento de esta patología. El escondimiento espontáneo de bolas por el ratón (« Marble Burying ») es un comportamiento repetitivo considerado muy pertinente para la enfermedad del TOC, y su inhibición sugiere una actividad terapéutica en su tratamiento (Witkin J.M., Current Protocols Neurosciences, 2008, Chapter 9, Unit 9.30). La agomelatina a dosis de 10, 40 y 80 mg/kg después de administración intraperitoneal ha disminuido fuertemente y de forma dependiente de la dosis el escondimiento espontáneo de bolas por el ratón lo que indica un potencial terapéutico en el tratamiento de los TOCs. El estudio se efectúa como se indica más adelante. Ratones machos de la cepa NMRI (Iffa-Credo, L'Arbresle, Francia), con un peso de 20-25 g el día de la experiencia, se colocaron individualmente en cajas de Macrolon (30 x 18 x 19 cm) que contienen 5 cm de serrín y están recubiertas por una placa de plexiglás perforada. Se repartieron veinticuatro bolas de cristal "ojo de gato" de forma regular sobre el serrín en la periferia de la caja. Al término de 30 minutos de exploración libre, se retiraron los animales de la caja y se contó el número de bolas escondidas. La agomelatina o el vehículo (control) se inyectaron 30 minutos antes del comienzo del ensayo.
Los resultados obtenidos, dados en número de bolas escondidas, son los siguientes:
Vehículo: 20.2 ± 0.6 (n = 14)
Agomelatina 10 mg/kg: 19.2 ± 1.3 (n = 6)
Agomelatina 40 mg/kg: 15.3 ± 3.0 (n = 6)
Agomelatina 80 mg/kg: 4.6 ± 1.9 (n = 5)
Análisis de varianza: F (3.33) = 23.4 P < 0.01. A las dosis de 40 y 80 mg/kg de agomelatina, P < 0.05 frente al vehículo (ensayo de Dunnett).
Los resultados obtenidos muestran una actividad estadísticamente significativa de la agomelatina sobre un modelo representativo del Trastorno Obsesivo Compulsivo.
Estudio clínico
Se realiza un estudio clínico que compara la agomelatina con placebo en 80 pacientes ambulatorios de más de 18 años y menos de 65 años, que presentan un diagnóstico primario de Trastorno Obsesivo Compulsivo según los criterios del DSM IV TR. Los pacientes deben presentar a la entrada en el estudio una puntuación de 20 o más sobre la escala Y-BOCS (Escala Obsesivo-Compulsiva de Yale Brown) y haber sido tratados precedentemente de su Trastorno Obsesivo Compulsivo por un inhibidor de la recaptación de la serotonina (IRS). Los pacientes deben presentar una puntuación de gravedad de la depresión inferior a 24 sobre la escala de depresión MADRS.
Se trata de un estudio en doble ciego controlado frente a placebo con una duración de tratamiento de 16 semanas. Los pacientes se distribuyen aleatoriamente o bien en el brazo placebo o bien en el brazo de 25 mg de agomelatina con posibilidad de aumento de la dosis de agomelatina hasta 50 mg en caso de no tener respuesta después de 8 semanas de tratamiento (criterio de no respuesta: disminución de la puntuación total de la Y-BOCS de menos de 20%).
El criterio principal de evaluación de la eficacia es la reducción de la puntuación total en la escala Y-BOCS. Los otros criterios de evaluación que
evalúan la gravedad del estado obsesivo y/o compulsivo son las puntuaciones en la escala NIMH-OC (Escala Obsesivo-Compulsiva del National Institute of Mental Health) y en la CGI-S (Clinical Global Impression-Severity) así como la mejoría de este estado por la CGI-I (Clinical Global Impression-lmprovement). La presencia de síntomas depresivos y su evolución se analizan por la escala de depresión MAD S al inicio del tratamiento y después de 16 semanas de tratamiento.
La respuesta se define como una bajada del 35% de la puntuación total en la escala Y-BOCS así como una puntuación de 1 o 2 en la CGI-I. La remisión se define por una puntuación en la escala Y-BOCS inferior o igual a 10 y en la CGI-S inferior o igual a 2.
Los resultados observados confirman la eficacia de la agomelatina en el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) así como su buen perfil de aceptabilidad.
Claims (6)
1. - La utilización de la agomelatina o A -[2-(7-metoxi-1-naftil) etil] acetamida o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales dé adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
2. - La utilización según la reivindicación 1 , caracterizada porque la agomelatina se obtiene en la forma cristalina II.
3. - Composiciones farmacéuticas que contienen agomelatina o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, útiles para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
4. - Composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque la agomelatina se obtiene en la forma cristalina II.
5. - La agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil) etil] acetamida o uno de sus hidratos, formas cristalinas así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, útil para el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
6. - La forma cristalina II de la agomelatina, útil para el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA | Abandonment or withdrawal |