ES2667856T3 - Utilización de agomelatina para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo (TOC) - Google Patents
Utilización de agomelatina para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo (TOC) Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables, como único principio activo, para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
Description
DESCRIPCIÓN
Utilización de agomelatina para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo (TOC)
5
La presente invención se refiere a la utilización de agomelatina, o W-[2-(7- metoxinaftil)etil]acetamida, de fórmula (1):
así como de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o a una 10 base farmacéuticamente aceptables para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
La agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida tiene la doble particularidad de ser por una parte agonista de los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor 5-HT2c. Estas propiedades le confieren 15 actividad sobre el sistema nervioso central y, más particularmente, para el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a diferencias horarias, trastornos del apetito y obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización en terapéutica se han descrito en 20 las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202.
La solicitante ha descubierto ahora que la agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1- naftil)etil]acetamida, así como sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables tienen propiedades interesantes que permiten su uso en el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
25 El Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) es una patología que se define por presencia de obsesiones o compulsiones. Esta patología responde a criterios perfectamente definidos y constituye una entidad nosográfica completa y distinta
(300-3, Trastorno - DSM IV - Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición, American Psychiatric Association).
Las Obsesiones están definidas por pensamientos, impulsos o representaciones mentales recurrentes que, en ciertos momentos, son percibidos como intrusivos e 5 inapropiados y que suponen una angustia importante. No son solamente preocupaciones excesivas con respecto a los problemas de la vida real. Por una parte, el paciente se esfuerza en ignorarlos o reprimirlos y, por otra parte, reconoce que proceden de su propia actividad mental y que son excesivos o infundados.
Las Compulsiones son comportamientos repetitivos o actos mentales destinados a 10 neutralizar o disminuir el sentimiento de angustia o a impedir un acontecimiento o una situación temida. Las Compulsiones o bien no tienen relación realista con lo que se proponen neutralizar o prevenir o bien son manifiestamente excesivas.
Las Obsesiones o Compulsiones son origen de fuertes sentimientos de angustia, de una pérdida de tiempo considerable. Interfieren notablemente en el 15 funcionamiento socio-profesional y las actividades habituales del paciente.
El Trastorno Obsesivo Compulsivo es una patología crónica que no se deriva de los efectos fisiológicos directos de una sustancia. Su prevalencia durante toda la vida es del orden del 2 al 3% (Kaplan A. et al., Psychiatric Services, 2003, 54 (8)).
Actualmente no existe un tratamiento realmente satisfactorio del Trastorno 20 Obsesivo Compulsivo. La mayoría de las veces los pacientes son tratados con el antidepresor clomipramina, antidepresor tricíclico, o principalmente con inhibidores de la recaptación de la serotonina (SSRI) en asociación con terapias cognitivas y de comportamiento. Sin embargo, los tratamientos con SSRI inducen efectos secundarios notables, por ejemplo trastornos gastrointestinales como náuseas, 25 anorexia, pérdida de peso, disfunción sexual o síndrome serotoninérgico. Por otra parte, su eficacia no es inmediata, sino que aparece en un plazo de 15 días a 3 semanas de tratamiento y solamente el 20% de los pacientes responden a estos tratamientos.
Persiste por tanto la necesidad real de nuevos tratamientos que permitan mejorar 30 la vida de los pacientes que sufren de Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
La solicitante ha descubierto ahora que la agomelatina, por sus características farmacológicas y especialmente por su excelente tolerancia, observada en estudios
clínicos realizados en cerca de 3.900 pacientes, podría emplearse en el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
En particular, la agomelatina no produce los efectos secundarios asociados a los psicotrópicos clásicos. Entre estos efectos, el síndrome de discontinuación 5 observado con la suspensión del tratamiento con psicotrópicos clásicos no es existe con la agomelatina, lo que hace que ésta constituya una opción de tratamiento para esta indicación.
Así, la invención se refiere a la utilización de agomelatina, así como de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente 10 aceptables, para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
En particular, la invención se refiere a la utilización de la agomelatina obtenida bajo la forma cristalina II descrita en la solicitud de patente EP 1 564 202 para la obtención de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento del Trastorno 15 Obsesivo Compulsivo (TOC).
Las composiciones farmacéuticas se presentarán en las formas convenientes para la administración vía oral, parenteral, transcutánea, nasal, rectal, perlingual y principalmente en forma de preparaciones inyectables, comprimidos, comprimidos sublinguales, pastillas, cápsulas duras, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, 20 pomadas, geles dérmicos, etc.
Además de la agomelatina, las composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o más excipientes o vehículos seleccionados entre diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación, absorbentes, colorantes, edulcorantes, etc.
25 A título de ejemplo y de forma no limitativa, se pueden citar:
• como diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina,
• como lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y de calcio, polietilenglicol,
30 • como aglutinantes: silicato de aluminio y magnesio, almidón, gelatina, goma
tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona,
• como disgregantes: agar, ácido algínico y su sal sódica, mezclas efervescentes.
La posología útil varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la afección y de tratamientos eventualmente asociados, y oscila entre 1 mg y 50 mg de agomelatina cada 24 horas.
Preferentemente, la dosis diaria de agomelatina es de 25 mg al día, con posibilidad 5 de aumentar a 50 mg al día.
Composición farmacéutica:
Fórmula de preparación de 1.000 comprimidos dosificados a 25 mg:
N-[2-(7metoxi-1-naftil)etil]acetamida 25 g Lactosa monohidrato 62 g
10 Estearato de magnesio 1,3 g
Povidona 9 g
Sílice coloidal anhidra 0,3 g
Glicolato de celulosa sódica 30 g
Ácido esteárico 2,6 g
15 Estudio preclínico
Se han realizado estudios preclínicos con un modelo de Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) que confirma el potencial de la agomelatina en el tratamiento de esta patología. El enterramiento espontáneo de bolas por el ratón ("Marble Burying”) es un comportamiento repetitivo considerado como muy adecuado para 20 la enfermedad TOC y su inhibición sugiere una actividad terapéutica en su tratamiento (Witkin J.M., Current Protocols Neurosciences, 2008, Chapter 9, Unit 9.30). La agomelatina a dosis de 10, 40 y 80 mg/kg de administración intraperitoneal disminuye en gran medida y de forma dependiente de la dosis el enterramiento espontáneo de bolas por el ratón, lo que indica un potencial terapéutico en el 25 tratamiento del TOC. El estudio se lleva a cabo como se indica más adelante. Ratones macho de la cepa NMRI (Iffa-Credo, L' Arbresle, Francia), con un peso de 20-25 g el día del experimento se colocaron individualmente en jaulas de Macrolon (30 x 18 x 19 cm) que contenían 5 cm de serrín y estaban recubiertas por una placa de plexiglás perforada. Se repartieron veinticuatro bolas de cristal "ojo de gato” de 30 forma regular sobre el serrín en la periferia de la caja. Tras 30 minutos de
exploración libre, se retiraron los animales de la caja y se contó el número de bolas enterradas. La agomelatina o el vehículo (control) se inyectaron 30 minutos antes del comienzo del ensayo.
Los resultados obtenidos, dados en número de bolas enterradas, son los siguientes: 5 Vehículo: 20,2 ± 0,6 (n = 14)
Agomelatina 10 mg/kg: 19,2 ± 1,3 (n = 6)
Agomelatina 40 mg/kg: 15,3 ± 3,0 (n = 6)
Agomelatina 80 mg/kg: 4,6 ± 1,9 (n = 5)
Análisis de varianza: F (3,33) = 23,4 P < 0,01. A las dosis de 40 y 80 mg/kg de 10 agomelatina, P < 0,05 frente al vehículo (test de Dunnett).
Los resultados obtenidos demuestran una actividad estadísticamente significativa de la agomelatina en un modelo representativo de Trastorno Obsesivo Compulsivo.
Estudio clínico
Se realiza un estudio clínico que compara la agomelatina con un placebo en 80 15 pacientes ambulatorios de más de 18 años y menos de 65 años que tienen un diagnóstico primario de Trastorno Obsesivo Compulsivo según los criterios del DSM IV TR. Los pacientes deben presentar a la entrada en el estudio una puntuación de 20 o superior en la escala Y-BOCS (Escala Obsesivo-Compulsiva de Yale Brown) y haber sido tratados anteriormente por su Trastorno Obsesivo Compulsivo con un 20 inhibidor de la recaptación de la serotonina (lRS). Los pacientes deben tener una puntuación de gravedad de depresión inferior a 24 en la escala de depresión MADRS.
Se trata de un estudio doble ciego controlado frente a placebo con una duración de tratamiento de 16 semanas. Los pacientes se distribuyen aleatoriamente bien en el 25 grupo placebo o bien en el grupo de 25 mg de agomelatina, con posibilidad de aumentar la dosis de agomelatina hasta 50 mg en caso de no tener respuesta después de 8 semanas de tratamiento (criterio de no respuesta: disminución de la puntuación total de la Y-BOCS inferior al 20%).
El criterio principal de evaluación de la eficacia es la reducción de la puntuación 30 total en la escala Y-BOCS. Otros criterios de evaluación que valoran la gravedad del estado obsesivo y/o compulsivo son las puntuaciones en la escala NIMH-OC
-6 -
(Escala Obsesivo-Compulsiva del National Institute of Mental Health) y en la CGI- S (Clinical Global Impression-Severity), así como la mejoría de este estado en la CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement). La presencia de síntomas depresivos y su evolución se analizan con la escala de depresión MADRS al inicio 5 del tratamiento y después de 16 semanas de tratamiento.
La respuesta se define como una bajada del 35% de la puntuación total en la escala Y-BOCS, así como una puntuación de 1 o 2 en la CGI-I. La remisión se define por una puntuación en la escala Y-BOCS inferior o igual a 10 y en la CGI-S inferior o igual a 2.
10 Los resultados observados confirman la eficacia de la agomelatina en el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC), así como su buen perfil de aceptabilidad.
Claims (4)
- Reivindicaciones1. Utilización de agomelatina o W-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables, como único principio activo, para la obtención5 de un medicamento destinado al tratamiento del Trastorno ObsesivoCompulsivo (TOC).
- 2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la agomelatina se obtiene en la forma cristalina II tal y como se describe en la solicitud de patente EP 1564202.10 3. Composiciones farmacéuticas que contienen agomelatina o uno de sushidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables, sola o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).15 4. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3,caracterizada porque la agomelatina se obtiene en la forma cristalina II tal y como se describe en la solicitud de patente EP 1564202.
- 5. Agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida o uno de sus hidratos, formas cristalinas, así como sus sales de adición de un ácido o base20 farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del TrastornoObsesivo Compulsivo (TOC).
- 6. Forma cristalina II de la agomelatina, tal y como se describe en la solicitud de patente EP 1564202 para su uso en el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC).
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