CN102781437A - 阿戈美拉汀在得到预定治疗强迫性障碍(ocd)的药物中的用途 - Google Patents
阿戈美拉汀在得到预定治疗强迫性障碍(ocd)的药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺在得到预定治疗强迫性障碍(OCD)的药物中的用途。
Description
本发明涉及式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺：
且还有其水合物、晶型和与药学可接受的酸或碱的加成盐在得到预定治疗强迫性障碍(OCD)的药物中的用途。
阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有双重特性，一方面，它是褪黑素能系统受体的激动剂，另一方面，它是5-HT2C受体的拮抗剂。这些特性提供了它在中枢神经系统中的活性，更具体地，提供了在治疗严重抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、失眠症和因时差综合症导致的疲劳、食欲障碍和肥胖中的活性。
阿戈美拉汀、其制备及其在治疗中的用途描述在欧洲专利说明书EP 0447285和EP 1564202中。
申请人目前已经发现，阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺-且还有其水合物、晶型和与药学可接受的酸或碱的加成盐-具有有价值的特性，使得它能够用于治疗强迫性障碍(OCD)。
强迫性障碍(OCD)是因存在强迫观念和难以抗拒的冲动确定的病理学情况。这种病理学情况对应于完全确定的标准并且构成完全单独的病情学整体(300-3，Disorder-DSM IV-Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第4版，American Psychiatric Association)。
将强迫观念定义为反复的思维、冲动或精神构造，在某些时间会感觉到它们侵入和不适并且产生大量的折磨。它们不仅仅是过度的偏见，而且还带有实际生活问题。一方面，患者努力忽视或压制它们，另一方面，认为其来源属于其自身的心理活动且它们是过度或非理性的。
难以抗拒的冲动是预以中和或减少折磨感觉或防止恐怖事件或情况的反复性行为或心理活动。难以抗拒的冲动与预以中和或防止它们或它们显然过度没有现实的相关性。
强迫观念和难以抗拒的冲动产生显著的折磨感觉并且耗费相当长的时间。它们尤其干扰社会-职业功能和患者的每日活动。
强迫性障碍并非是物质的直接生理效应导致的慢性病理学情况。其寿命普遍约为2-3％(Kaplan A等人，Psychiatric Services，2003，54(8))。
目前对强迫性障碍尚无确切的令人满意的治疗。更通常地，用为三环抗抑郁药的抗抑郁药氯米帕明或主要用5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)与认知和行为疗法结合治疗患者。然而，SSRI治疗导致显著的副作用，例如胃肠道紊乱，例如恶心、食欲减退、体重减轻、性功能障碍或5-羟色胺综合征。此外，其效力并非直接的，而是在15天至30周的治疗期限后出现，并且仅有20％的患者对这些治疗有响应。
因此，对能够改善患有强迫性障碍(OCD)的患者的生活的新疗法仍然存在实际需求。
申请人目前已经发现，根据其药理学特性且尤其是在对接近3900位患者进行的临床试验中观察到的其极佳的耐受性，阿戈美拉汀可以用于治疗强迫性障碍(OCD)。
特别地，阿戈美拉汀不具有与通常精神药物相关的副作用。在那些作用中，停止使用常用的精神药物治疗时观察到的停药综合征就阿戈美拉汀而言不存在，这使得它能够在这种适应征中成为治疗的选择。
因此，本发明涉及阿戈美拉汀及其水合物、晶型和与药学可接受的酸或碱的加成盐在得到预定治疗强迫性障碍(OCD)的药物中的用途。
本发明尤其涉及以专利申请EP 1564202中所述的晶型II得到的阿戈美拉汀在得到预定治疗强迫性障碍(OCD)的药物组合物中的用途。
药物组合物以适合于通过口服、胃肠外、经皮、鼻、直肠或经舌途径施用的形式，尤其是可注射制剂、片剂、舌下片、舌下剂型、明胶胶囊、胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、表皮凝胶等的形式存在。
除阿戈美拉汀外，本发明的药物组合物还包含一种或多种赋形剂或载体，其选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂、着色剂、甜味剂等。
作为非限制性实例，可以提及：
◆作为稀释剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素、甘油；
◆作为润滑剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐和钙盐、聚乙二醇；
◆作为粘合剂：硅酸镁铝、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮；
◆作为崩解剂：琼脂、藻酸及其钠盐、泡腾混合物。
有用的剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、障碍性质和任意相关的治疗的不同而改变且范围在1mg-50mg阿戈美拉汀/24小时。
阿戈美拉汀的每日剂量优选为25mg/天，其中有增加至50mg/天的可能性。
药物组合物：
制备1000片各自包含25mg活性成分的配方：
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺.............................................25g
一水合乳糖....................................................................62g
硬脂酸镁......................................................................1.3g
聚维酮..........................................................................9g
无水胶态二氧化硅..............................................................0.3g
羟基乙酸淀粉钠.................................................................30g
硬脂酸........................................................................2.6g
临床前研究
使用强迫性障碍(OCD)模型进行临床前研究，证实阿戈美拉汀在治疗这种病理学情况中的潜能。小鼠中自发弹子埋藏是被视为与OCD极为相关的反复性行为，且其抑制启示在其治疗中的治疗活性(Witkin J.M.，Current Protocols Neurosciences，2008，Chapter 9，Unit 9.30)。在腹膜内施用10、40和80mg/kg剂量后，阿戈美拉汀以剂量依赖性方式显著减少了小鼠中的自发弹子埋藏，显示治疗OCD的潜能。如下进行本研究。在实验的当天将体重为20-25g的NMRI品系雄性小鼠(Iffa-Credo，L’Arbresle，France)各自放入包含5cm锯屑并且覆盖多孔树脂玻璃的模克隆盒(30x 18x 19cm)。将24个″猫眼″玻璃弹子均匀分布在盒周边的锯屑上。在自由探查30分钟结束时，从盒中取出动物并且计数埋藏的弹子的数量。注射阿戈美拉汀或载体(对照品)30分钟，然后开始试验。
得到的以弹子埋藏数量给出的结果如下：
载体：20.2±0.6(n＝14)
阿戈美拉汀10mg/kg：19.2±1.3(n＝6)
阿戈美拉汀40mg/kg：15.3±3.0(n＝6)
阿戈美拉汀80mg/kg：4.6±1.9(n＝5)
方差分析：F(3.33)＝23.4P＜0.01。在40和80mg/kg阿戈美拉汀剂量下，与载体相比P＜0.05(邓奈特检验)。
得到的结果显示阿戈美拉汀在有代表性的强迫性障碍模型中的统计学意义的活性。
临床研究
对80位门诊病人进行使用阿戈美拉汀与安慰剂的比较临床研究，这些患者年龄在18岁以上至65岁以下，根据DSM-IV-TR标准具有强迫性障碍的初步诊断。在进入研究时，患者必需具有根据Y-BOCS等级(YaleBrown Obsessive Compulsive Scale)20以上的评分并且预先用5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)治疗其强迫性障碍。患者根据MADRS抑郁症等级必须具有小于24的抑郁症严重性评分。
本研究是持续16周治疗期限的双盲安慰剂对照研究。将患者随机分入安慰剂组或25mg阿戈美拉汀组，其中如果治疗8周后无响应，则阿戈美拉汀剂量有从增加至50mg的可能性(无响应标准：总Y-BOCS评分中减少低于20％)。
用于评价效力的主要标准在于根据Y-BOCS等级的总评分减少。用于评价强迫观念和/或难以抗拒的冲动状态的严重性的另一种评价标准是根据NIMH-OC(National Institute of Mental Health Obsessive-Compulsivescale)和CGI-S(Clinical Global Impression-Severity)的评分以及CGI-I(Clinical Global Impression-Improvement)给出的状态改善。在治疗开始时和治疗16周后根据MADRS抑郁症等级分析抑郁症症状的存在及其随时间的进程。
将响应定义为根据Y-BOCS等级的总评分减少35％和根据CGI-I的评分为1或2。根据Y-BOCS等级将减轻定义为小于或等于评分10并且根据CGI-S将减轻定义为小于或等于2。
所观察到的结果证实阿戈美拉汀在治疗强迫性障碍(OCD)中的效力且还有其良好的可接受特性。
Claims (6)
1.阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶型或与药学可接受的酸或碱的加成盐之一在得到预定治疗强迫性障碍(OCD)的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于阿戈美拉汀以晶型II得到。
3.药物组合物，其包含阿戈美拉汀或其水合物、晶型或与药学可接受的酸或碱的加成盐之一，其自身或其与一种或多种药学可接受的赋形剂，该药物组合物用于制备预定治疗强迫性障碍(OCD)的药物。
4.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于阿戈美拉汀以晶型II得到。
5.阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶型或与药学可接受的酸或碱的加成盐之一，用于治疗强迫性障碍(OCD)。
6.阿戈美拉汀的晶型II，其用于治疗强迫性障碍(OCD)。
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