EA023473B1

EA023473B1 - Применение агомелатина для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (окр)

Info

Publication number: EA023473B1
Application number: EA201201123A
Authority: EA
Inventors: Лоренс Легле; Элизабет Мокер; Марк Дж. Миллан
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2010-02-11
Filing date: 2011-02-10
Publication date: 2016-06-30
Also published as: HK1177897A1; CA2789082A1; ZA201205566B; LT2533774T; ME03047B; CA2789082C; JP2013519659A; GEP20166456B; PT2533774T; AU2011214190B2; FR2956031B1; WO2011098689A2; SI2533774T1; MA34129B1; NO2533774T3; NZ601452A; CN102781437A; EP2533774B1; HUE037098T2; BR112012020169A2

Abstract

Изобретение касается применения агомелатина или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР).

Description

Представленное изобретение касается применения агомелатина, или И-[2-(7-метокси-1нафтил)этил]ацетамида формулы (I)

а также его гидратов, кристаллических форм и аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в получении лекарственных средств, предназначенных для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР).

Агомелатин, или Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, имеет двойственные характеристики, будучи, с одной стороны, агонистом рецепторов мелатонинергической системы и, с другой стороны, антагонистом 5-НТ_2С рецептора. Данные свойства обеспечивают его активность в центральной нервной системе и, более конкретно, в лечении большой депрессии, сезонного аффективного расстройства, расстройств сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости в связи с нарушением суточного ритма организма, расстройств аппетита и ожирения.

Агомелатин, его получение и его применение в терапевтике описано в Европейских патентах ЕР 0447285 и ЕР 1564202.

На данный момент заявитель обнаружил, что агомелатин, или Ы-[2-(7-метокси-1нафтил)этил]ацетамид, а также его гидраты, кристаллические формы и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием демонстрирует полезные свойства, позволяющие использовать его для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР).

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) - это патология, которая определяется присутствием навязчивых идей и компульсивного возбуждения. Данная патология согласовывается с точно определенным критерием и включает полное нозографическое разделение сущности (300-3, И18огйег - ΌδΜ IV И1адпо8Йс апй 8!аЙ8Йса1 Мапиа1 о£ Меп!а1 Ойогйсгз. 4* ЕйШоп, Ашепсап ΡδνοΠίαίΓίο АззоааОоп).

Навязчивые идеи определяют как рекуррентные мысли, импульсы или ментальные конструкции, которые в какое-то время становятся навязчивыми и неуместными и которые приводят к возникновению большого количества патологических состояний. Они не являются всего-навсего чрезмерно озабоченными проблемами реальной жизни. Пациент, с одной стороны, делает попытку игнорировать их или, с другой стороны, понимает, что их происхождение принадлежит к его или её собственной ментальной активности и что они являются чрезмерными и иррациональными.

Компульсивное возбуждение - это периодически повторяющееся поведение или ментальная активность, направленная на нейтрализацию или снижение чувства подавленного состояния или предупреждение страшного события или ситуации. Компульсивные возбуждения или не несут никакой реальной связи с тем, для чего они предназначены, чтобы нейтрализовать или предотвратить, или они являются явно чрезмерными.

Навязчивые идеи или компульсивные возбуждения приводят к возникновению заметного чувства подавленного состояния и растрачиванию значительного количества времени. Они особенно мешают социально-профессиональной деятельности и повседневной активности пациента.

Обсессивно-компульсивное расстройство является хронической патологией, которая не вызвана прямыми физиологическими действиями вещества. Риск возникновения этого заболевания в течение жизни составляет порядка от 2 до 3% (Кар1ап А. е1 а1., Рзус1йа1пс Беплсез, 2003, 54 (8)).

В настоящее время не существует по-настоящему удовлетворительного лечения для обсессивнокомпульсивного расстройства. Наиболее часто пациентов лечат антидепрессантом кломипрамином, трициклическим антидепрессантом, или преимущественно ингибиторами обратного захвата серотонина (88ΚΙ) в сочетании с когнитивной и поведенческой терапией. Тем не менее, лечение 88ΚΙ вызывает заметные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства, например тошноту, анорексию, потерю веса, сексуальную дисфункцию или синдром серотонина. Их эффективность, кроме того, не является сиюминутной, а появляется после периода лечения от 15 дней до 3 недель, и только 20% пациентов реагируют на данное лечение.

Соответственно, все еще остается реальной необходимость в новых методах лечения, которые дадут возможность улучшить жизнь пациентов, страдающих обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР).

В настоящее время заявитель обнаружил, что, в силу его фармакологических свойств и особенно его отличной переносимости, наблюдаемой во время клинических испытаний, проведенных на около 3900 пациентах, агомелатин может быть использован в лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР).

В частности, агомелатин не имеет побочных эффектов, обусловленных обычными психотропными веществами. Среди этих эффектов, синдром отмены, который наблюдается при прекращении лечения обычными психотропными агентами, и отсутствует в случае агомелатина, что делает его лекарственным средством выбора в этом критерии.

- 1 023473

Изобретение соответственно касается применения агомелатина, а также его гидратов, кристаллических форм и аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в получении фармацевтических композиций, предназначенных для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР).

Изобретение касается особенно применения агомелатина, полученного в кристаллической форме II, которая описана в заявке на патент ЕР 1564202, для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР).

Фармацевтические композиции будут представлены в формах, пригодных для введения пероральным, парентеральным, чрескожным, назальным, ректальным или подъязычным путем, а именно в форме инъекционных лекарственных средств, таблеток, подъязычных таблеток, леденцов, желатиновых капсул, капсул, пастилок, суппозиторий, кремов, мазей, кожных гелей и т.д. Кроме агомелатина, фармацевтические композиции, в соответствии с изобретением, включают один или более наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, лубрикантов, связующих веществ, дезинтеграторов, абсорбентов, красителей, подсластителей и т.д.

В качестве не ограничивающего примера могут быть приведены:

как разбавители: лактоза, декстроза, сахароза, манит, сорбит, целлюлоза, глицерин;

как лубриканты: кремнезем, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли, полиэтиленгликоль;

как связующие вещества: магния алюмосиликат, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон;

как дезинтеграторы: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси.

Эффективная доза варьирует в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, характера расстройства и связанных с ним приемов лечения и колеблется от 1 до 50 мг агомелатина в течение 24 ч.

Дневная доза агомелатина, преимущественно, составит 25 мг на день, с возможностью повышения до 50 мг на день.

Фармацевтическая композиция.

Состав для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного ингредиента:

14-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид	25 г
Лактозы моногидрат	62 г
Магния стеарат	1,3 г
Повидон	9 г
Безводный коллоидный кремнезем	0,3 г
Целлюлозы натрия гликолят	30 г
Стеариновая кислота	2,6 г

Доклинические испытания.

Доклинические испытания проводили, используя модель обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), чтобы подтвердить возможность применения агомелатина для лечения данной патологии. Спонтанно закапывание шариков у мышей является повторяющимся поведением, которое, как считается, является особенно относящимся к ОКР, и его ингибирование предполагает терапевтическое действие в его лечении (\νί11<ίη ЕМ., Сиггеп! РтоФсок №иго5с1спсс5. 2008, Сйар1ет 9, ИиИ 9.30). После внутрибрюшинного введения в дозах 10, 40 и 80 мг/кг агомелатин значительно снижается спонтанное закапывание шариков у мышей в зависимости от дозы, что указывает на терапевтическую возможность применения для лечения ОКР. Исследование было проведено следующим образом. Самцы мышей ΝΜΚΙ линии (1ГГаСгебо, Ь'ЛтЪгекк, Ргапсе), массой 20-25 г на день эксперимента, были размещены по отдельности в коробки из органического стекла Масго1оп (30x18x19 см), содержащие 5 см древесных опилок и покрытые перфорированной пластиной из оргстекла. Двадцать четыре стеклянных шарика кошачий глаз были равномерно распределены на опилках на периферии коробки. В конце 30-минутного свободного исследования животных удаляли из коробки и подсчитывали количество закопанных шариков. Агомелатин или носитель (контроль) вводили путем инъекции за 30 мин до начала испытания.

Полученные результаты, представленные в единицах количества закопанных шариков, являются следующими:

носитель: 20,2 ± 0,6 (и = 14); агомелатин 10 мг/кг: 19,2 ± 1,3 (и = 6); агомелатин 40 мг/кг: 15,3 ± 3,0 (и = 6); агомелатин 80 мг/кг: 4,6 ± 1,9 (и = 5);

вариационный анализ: Р (3,33) = 23,4 Р < 0,01; при дозе агомелатина 40 и 80 мг/кг, Р < 0,05 νδ носитель (тест Даннетта).

- 2 023473

Полученные результаты показывают статистически значительную активность для агомелатина в представленной модели обсессивно-компульсивного расстройства.

Клинические испытания.

Клиническое исследование агомелатина по сравнению с плацебо проводили на 80 амбулаторных пациентах старше 18- и младше 65-летнего возраста, имеющих первичный диагноз обсессивнокомпульсивное расстройство в соответствии с критериями Ό8Μ-ΐν-ΤΚ. Пациенты должны иметь в начале исследования 20 или больше баллов по У-ВОС8 шкале (обсессивно-компульсивная шкала ЙеляБрауна) и ранее получавшие лечение в связи с их обсессивно-компульсивным расстройством с ингибитором обратного захвата серотонина (8Κ.Ι). Пациенты должны иметь оценку тяжести депрессии менее 24 по шкале депрессии ΜΑΌΚ.8. Это исследование является двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием продолжительностью лечения 16 недель. Пациенты рандомизированы или в группу плацебо, или в группу, получавшую 25 мг агомелатина с возможностью увеличения дозы агомелатина до 50 мг, в случае отсутствия реакции после 8 недель лечения (критерий отсутствия реакции: менее чем за 20 % уменьшение по общим У-ВОС8 баллам).

Основным критерием для оценки эффективности является снижение общего балла по шкале ΥВОС8. Другими критериями оценки для оценки тяжести навязчивой идеи и/или компульсивного состояния являются показатели по ΝΙΜΗ-ОС (обсессивно-компульсивное шкала Национального института психического здоровья) и СО1-8 (общего клинического впечатления тяжести), а также улучшение в том, что состояние СО1-1 (общего клинического впечатления улучшение). Наличие депрессивных симптомов и их развитие в течение долгого времени проанализированы по шкале депрессии ΜΛΌΚ.8 в начале лечения и через 16 недель лечения.

Реакцию определяют как 35% снижение общего балла по шкале Υ-ВОС8 и оценка 1 или 2 по СО1-1. Ремиссия определяется по баллам от меньше или равно 10 по шкале Υ-ВОС8 и меньше или равно 2 по шкале СО1-8.

Полученные результаты подтверждают эффективность агомелатина в лечении обсессивнокомпульсивного расстройства (ОКР), а также его хороший профиль приемлемости.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение ^[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида или его гидрата, кристаллической формы или аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в качестве единственного активного ингредиента, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР).
2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что ^[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид представляет собой кристаллическую форму ΐΐ.
3. Применение фармацевтической композиции, содержащей ^[2-(7-метокси-1нафтил)этил]ацетамид или его гидрат, кристаллическую форму или аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в качестве единственного активного ингредиента, отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями, для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР).
4. Применение по п.3, характеризующееся тем, что ^[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид представляет собой кристаллическую форму ΐΐ.