NO337900B1 - Anvendelse av alfa-aminoamidderivater for fremstilling av medikamenter til urolige bein-syndromet - Google Patents
Anvendelse av alfa-aminoamidderivater for fremstilling av medikamenter til urolige bein-syndromet Download PDFInfo
- Publication number
- NO337900B1 NO337900B1 NO20064732A NO20064732A NO337900B1 NO 337900 B1 NO337900 B1 NO 337900B1 NO 20064732 A NO20064732 A NO 20064732A NO 20064732 A NO20064732 A NO 20064732A NO 337900 B1 NO337900 B1 NO 337900B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzylamino
- propanamide
- fluorobenzyloxy
- methyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 title 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical group C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 8
- -1 3-chlorobenzyloxy Chemical group 0.000 claims description 7
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- JEARPZLCKWXTFT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 JEARPZLCKWXTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N ralfinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 3
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AHMWTDOZNQOCAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F AHMWTDOZNQOCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUAPKJRANCSCBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 SUAPKJRANCSCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZUNVRHFYYUUJH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]acetamide Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F UZUNVRHFYYUUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBPLIQLNWOKJFW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]acetamide Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 RBPLIQLNWOKJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEHDKRBHKAGVKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IEHDKRBHKAGVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAMQOOVSHKPIHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-thiophen-2-yloxyphenyl)methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OC1=CC=CS1 FAMQOOVSHKPIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCIZOFILWMNHSB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxy-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl JCIZOFILWMNHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYXHMCQBDXKJFB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl-methylamino]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)N(C)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F JYXHMCQBDXKJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOTDSHVAUGIWQG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1CCCN1C(=O)C(C)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F OOTDSHVAUGIWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWMDBCXQGPZBCB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F KWMDBCXQGPZBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALWXTQNAGVDEMX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxy-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F ALWXTQNAGVDEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYRAJPATCBQKCF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F HYRAJPATCBQKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGXNRJBCPJAUOL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F WGXNRJBCPJAUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MODFUWXCNUBNKW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 MODFUWXCNUBNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGAZPYAMTAVKDF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 UGAZPYAMTAVKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWCJJIVVFMWOQA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxy-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC(C#N)=C1 XWCJJIVVFMWOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNGQPQCXSOZZQG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxy-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC(C#N)=C1 QNGQPQCXSOZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYZUAXYGTDLCAW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl-methylamino]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)N(C)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 CYZUAXYGTDLCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCSMEIBTXUDXFF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 HCSMEIBTXUDXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAQWBSZODRWECB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxy-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 HAQWBSZODRWECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTIKAYGNKRMHTP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)N)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 UTIKAYGNKRMHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLHPBZNGBNCVBL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 RLHPBZNGBNCVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBABTXVDELKRJL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(3-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCCC1=CC=CC(F)=C1 MBABTXVDELKRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMVVWKBPYPEPAF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1CCC1=CC=CC(F)=C1 FMVVWKBPYPEPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DABZEFFZGNRXOC-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(CN(C)C(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DABZEFFZGNRXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AROJRYZKACVPEC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AROJRYZKACVPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMIJOQDPXHRPOI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JMIJOQDPXHRPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPNQCSNKEHUNCF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-methyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PPNQCSNKEHUNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- HXJYSYZXIYIPLJ-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]butanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C(=O)NC)C(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HXJYSYZXIYIPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFZGGJTWPMATOE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-phenyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]propanamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC(C(=O)NC)CC1=CC=CC=C1 PFZGGJTWPMATOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ARKJBLYSUDCWBM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F ARKJBLYSUDCWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQLXKWISZJYEOW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1CCCN1C(=O)C(C)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 MQLXKWISZJYEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 12
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 10
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 10
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 208000012195 Reunion island Larsen syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- YAIQLSGJDFUANQ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)propanamide Chemical class NC(=O)C(C)NCC1=CC=CC=C1 YAIQLSGJDFUANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 2
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 2
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPIWKJMLINOHB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-benzylsulfanylphenyl)methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1SCC1=CC=CC=C1 FVPIWKJMLINOHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMPOJUVVLQGTSW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]ethylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CCNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 BMPOJUVVLQGTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGCCDPEFAOIFA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-phenylpropoxy)phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 KYGCCDPEFAOIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHVPAYXTBJTSK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-phenylbutoxy)phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 DWHVPAYXTBJTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSNFOXNGYYQRI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-phenylpentoxy)phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCCCCCC1=CC=CC=C1 OMSNFOXNGYYQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWRXERHYJYREES-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl QWRXERHYJYREES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHJIBOFHEFDSAU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F BHJIBOFHEFDSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWAISQTEMSTKD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1SCC1=CC=CC=C1F CXWAISQTEMSTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBIIMYCBFFXWQB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(CNC(C)C(N)=O)C=C1 OBIIMYCBFFXWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFADNUHMEURSIM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 JFADNUHMEURSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMKDZGTJLFKTA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(C#N)=C1 BBMKDZGTJLFKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEMGRZFTLSKBAP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZSPWFMNPPFIJE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1SCC1=CC=CC(F)=C1 FZSPWFMNPPFIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNSHSOGWMMBDOW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound COC1=CC=CC(COC=2C=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=2)=C1 JNSHSOGWMMBDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAWCXZXQTSSDOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 KAWCXZXQTSSDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- LUXUAZKGQZPOBZ-SAXJAHGMSA-N [(3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LUXUAZKGQZPOBZ-SAXJAHGMSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000517 effect on sleep Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229950005862 lazabemide Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 1
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940103422 stalevo Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører anvendelse av a-aminoamidderivater som angitt i krav 1, en kjemisk klasse av monoaminoksidase B (MAOB)-inhibitorer, natriumkanalblokkere, dopamin reopptaksinhibitorer og glutamatnivåmodulatorer for fremstilling av medikamenter til behandling av urolige bein-syndrom (RLS) og addiktive forstyrrelser.
Oppfinnelsens bakgrunn
Urolige bein-syndromet (RLS) er et veldefinert, anerkjent klinisk begrepkarakterisertved ubehagelig krypende, brennende eller dragende følelser dypt inne i bena, mellom knærne og anklene og mindre hyppig i armene. Symptomene er til stede når lemmene er i ro, spesielt om kvelden og om natten, og lindres generelt ved bevegelse. Konsekvensen er forekomsten av søvnforstyrrelser, forlenget søvnlatens, redusert total sovetid med redusert eller fraværende langsombølgesøvn og redusert søvneffektivitet.
Epidemiologiske studier har funnet at RLS er vanlig med levetidsforekomststatistikk hos voksne som strekker seg fra 9 % til 15 % av den generelle befolkningen (Phillips B Epidemiology of restless legs syndrome in adults Archives of Internal Medicine 160 (14) 2137-2141 2000). International RLS Study Group Criteria (1995) definerer RLS-pasienter som viser de følgende symptomene (Walters AS Toward a hetter definition of the Restless Legs Syndrome Movement Disorders 10 (5) 634-642 1995):
1. Et ønske om å bevege lemmene forbundet med parestesier eller dysestesier.
2. Motorisk rastløshet (under søvnløshet beveger pasienter lemmene i forsøk på å lindre ubehaget). 3. Symptomer verre eller utelukkende til stede ved hvile i det minst delvis og midlertidig lindring ved aktivitet.
4. Symptomer forverres om kvelden eller om natten.
Andre vanlige kjennetegn er søvnforstyrrelser, periodiske lembevegelser i søvne (PLMS) og lignende ufrivillig bevegelse mens man er våken (Walters AS Toward a hetter definition of the Restless Legs Syndrome Movement Disorders 10 (5) 634-642 1995).
Antallet PLM og relaterte parametre anses å være en markør for alvorligheten av RLS, da PLM ofte er forbundet med nattlige vekkinger eller oppvåkninger.
På grunn av problemer under søvn og søvnløshet, kan folk med RLS ha vanskeligheter med sin jobb, sosiale liv og rekreasjonsaktiviteter.
Patogenesen av RLS er fortsatt ukjent, men nyere bevis understøtter en desinhibering av normale sentralnervesystempacemakere, sannsynligvis styrt av flere påvirkninger. Positronemisjonstomografi (PET)-studier i RLS har støttet rollen til det dopaminergiske systemet i forstyrrelsens patogenese. Turjanski et al. beskriver at både kaudat og putamen<18>F-dopa-opptak var svakt redusert i RLS-pasienter sammenligent med kontrollindivider, og dette nådde signifikans (p=0,04) i putamen. Det samme studiet viste en signifikant reduksjon av D2-dopaminreseptorbinding i putamen hos disse pasientene (Turjanski N Neurology 52 932-937 1999). Likeledes studerte Ruottinen et al. en gruppe medikamentnaive RLS-pasienter og viste en 11 % reduksjon i<18>F-dopa-opptak i putamen og 12 % i kaudatkjernen (Ruottinen HM Neurology 54 502-504 2000). Disse dataene vitner om en mild striatal presynaptisk dopaminergisk dysfunksjon.
For tiden er ingen midler indikert for behandlingen av RLS i USA, selv om Restex , et L-dopa-preparat, nylig har blitt lansert i Tyskland. De andre produktene anvendt for å behandle RLS-symptomer inkluderer opiater, benzodiazepiner og noen antikrampefremkallende midler. Dopaminagonister slik som kabergolin, pramipeksol og ropinirol har også blitt foreslått for RLS-behandling. Alle disse behandlingene har ulemper slik som bivirkninger, interaksjoner, kort virketid og misbrukspotensial. De tilgjengelige data antyder at en mangel i dopaminergisk system spiller en viktig rolle i RLS. Da MAOB-inhibitorer påvirker dopamins metabolisme som fører til en forlengelse av tidsforløpet av dopamin på dens reseptor, foreslår vi anvendelsen av a-aminoderivater i behandlingen av RLS. Andre forstyrrelser, hvor en mangel i det dopaminergiske systemet spiller en viktig rolle, er de addiktive forstyrrelsene som kan defineres som patologisk atferdkarakterisert vedtvangsmessig medikamentsøking og -inntak. Kontinuerlig medikamentbruk er antatt å forårsake langvarige funksjonsendringer i nervekretsene involvert i motivasjon som kan føre til avhengighet, medikamentsug og tilbakefall.
Typisk har forskjellige misbruksmedikamenter (amfetamin, kokain, heroin, nikotin, alkohol) selv med forskjellig primært molekylmål, den felles virkningen å øke dopamintranmisjon i det mesolimbiske systemet. Forskjellige tilnærminger har blitt anvendt i behandlingen av avhengighetsforstyrrelser og de fleste av dem har til hensikt å regulere det dopaminergiske systemet.
MAOB-inhibitorer påvirker metabolismen av dopamin hos mennesker og primater som fører til en forlengelse av tidsforløpet av dopamin på dens reseptorer. Anvendelsen av MAOB-inhibitor har vist seg å være fordelaktig i behandlingen av patologier der en dopaminergisk mangel er til stede som i PD.
Nye bevis støtter hypotesen om at MAOB-inhibitorer kan være fordelaktige i behandlingen av addiktive forstyrrelser. Studier utført i rotter og i menneske har vist at selegilin (en spesifikk MAOB-inhibitor) har en moderat antiforsterkningseffekt under kokainavrusning og kan forbedre dopaminmangel under avvenning som er tenkt å føre til tilbakefallstilfeller (Schiffer et al, 2003 Synapse 48:35-8).
Det har nylig blitt observert at røykere har en redusert MAOB-aktivitet i blodplate og hjerne. Det har blitt antatt at redusert MAOB-aktivitet i hjernen er involvert i økning av nikotins addiktive egenskaper. I et multisenter fase II-studie synes lazabemid, en annen MAOB-inhibitor (200 mg/dag), å øke prosentdelen ved røykestopp (fra 17 til 30 %)
(Berlin et al, 2002 Addiction 97:1347-1354).
Videre har det blitt vist at også Na-kanalblokkere kan være effektive i behandlingen av addiktive forstyrrelser. Riktignok har et nylig klinisk studie vist at topiramat (en Na-kanalblokker) er effektiv i behandlingen av alkoholavhengighet (Johnson et al, 2003, TheLancet361: 1677-1685).
Gjeldende behandlinger av addiktive forstyrrelser inkluderer antidepressive medikamenter, opiatreseptoragonister som metadon, opiatreseptorantagonister og partielle agonister som naltrekson og buprenorfin, benzodiazepiner og disulfiram for alkoholavrusning. Ulemper ved disse behandlingene inkluderer flere bivirkninger og enda en utilfredsstillende terapeutisk effektivitet.
WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, WO 97/0511 og WO 99/35215 beskriver substituterte benzylaminopropionamidforbindelser aktive på sentralnervesystemet og nyttige som antiepileptiske, anti-Parkinson-, nevrobeskyttende, antidepressive og antispastiske hypnotiske midler ( se også Pevarello P. et al. (1998), J. Med. Chemistry, 41: 579-590). W099/35125 og W099/35123 beskriver substituterte benzylaminopropionamidforbindelser aktive på sentralnervesystemet og nyttige som smertestillende midler.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer raske og svært effektive muligheter for å behandle RLS ved å anvende visse oc-aminoamidforbindelser som angitt nedenfor i et medikament som gir et utmerket alternativ til eksisterende behandlinger.
I en utførelsesform inkluderer oppfinnelsen anvendelsen av en oc-aminoamidforbindelse med formel (I):
hvori:
• A er en -(CH-2)n-X-gruppe, hvori n er et heltall fra 0 til 5, X er CH2, -O-, -S- eller -NH-;
s er 1 eller 2;
R er en furyl-, tienyl- eller pyridylring eller en fenylring, eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, cyano, C1-C6alkyl, C1-C6alkoksy eller trifluormetyl;
Ri er hydrogen eller C1-C6alkyl eller C3-C7cykloalkyl;
R2og R3er uavhengig valgt fra hydrogen; C1-C4alkyl, eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl; fenyl, eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra C1-C6alkyl, halogen, hydroksy, C1-C6alkoksy eller trifluormetyl; eller R2og R3danner, tatt sammen med karbonatomet som de er bundet til, en C3-C6cykloalkylring; og
R4, R5er uavhengig hydrogen, C1-C6alkyl eller C3-C7cykloalkyl; eller R4og R5danner, tatt sammen med nitrogenatomet de er bundet til, en 5-7 atom mettet heterocyklisk ring;
eller optiske isomerer, blandinger og farmasøytiske akseptable salter derav
for fremstillingen av et medikament for behandlingen av symptomene på urolige bein-syndromet.
Alkyl- og alkoksy gruppene kan være forgrenede eller kan være rettkjedede grupper.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer for eksempel, syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, for eksempel, salpeter-, salt-, hydrobrom-, sovel- og fosforsyrer og lignende, eller organiske syrer, for eksempel eddik-, propion-, glykol-, melke-, oksal-, malon-, eple-, vin-, sitron-, rav-, benzo-, kanel-, mandel-, metansulfon-, p-toluensulfon- og salisylsyrer og lignende.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan ha asymmetriske karbonatomer, og kan derfor eksistere enten som racemiske blandinger eller som individuelle optiske isomerer (enantiomerer). Følgelig er betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" av oc-aminoamidet med formel (I) også ment å inkludere innen dens omfang alle mulige isomerer og deres blandinger, og en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel metabolitt, bioforløper og/eller prodrog, dvs., en forbindelse som har en strukturformel forskjellig fra den av oc-aminoamidet med formel (I), og likevel omdannes direkte eller direkte in vivo til en forbindelse med formel (I), ved administrasjon til et pattedyr, spesielt et menneske.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de, hvori A er en gruppe valgt fra -CH2-,
-CH2-CH2-, -CH-2-S-, -CH2-CH2-S- og -(CH2)„-0-, hvori n er et heltall fra 1 til 5;
s er 1 eller 2; R er en fenylring, eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, trifluormetyl, metoksy eller tienylring; Ri er hydrogen eller C1-C4alkyl;
en av R2og R3er hydrogen og den andre er C1-C4alkyl, eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl, eventuelt substituert med ett eller to halogenatomer, eller R2og R3er begge metyl, eller de kan sammen med atomet de er bundet til danne en cyklopropyl- eller en cyklopentylring; og • R4, R5er hydrogen eller C1-C4alkyl, eller de danner sammen med nitrogenatomet de er bundet til, en pyrrolidin- eller en piperidinring, og de farmasøytisk akseptable saltene derav.
Eksempler på spesifikke forbindelser med formel (I) - som kan anvendes enkeltvis eller i kombinasjon med andre forbindelser med formel (I) - i en effektiv mengde for å behandle RLS og addiktive forstyrrelser i en pasient inkluderer: 2-(4-benzyloksybenzylamino)propanamid;
2- [4-(2-metoksybenzy loksy )-benzylamino] propanamid;
2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid;
(S)-(+)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino] propanamid 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-metyl-propanamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-N-metyl-propanamid; N- {2- [4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino] }propionyl-pyrrolidin; 2- [4-(3 -metoksybenzy loksy )-benzylamino] propanamid;
2-[4-(3-cyanobenzyloksy)-benzylamino]propanamid;
2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid;
(S)-(+)-2- [4-(3 -fluorbenzyloksy)-benzylamino] propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-metyl-propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-N-metyl-propanamid; N- {2- [4-(3 -fluorbenzyloksy)-benzylamino]} propionyl-pyrrolidin; 2-[4-(4-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid;
2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-metyl-propanamid; 2-[4-(2-klorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid;
2-[4-(3-klorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid;
2-(4-benzyloksybenzylamino)-3-hydroksy-propanamid;
2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-propanamid; 2-(4-benzyloksybenzylamino)-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(2-klorbenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(3-cyanobenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(3-cyanobenzyloksy)-benzylamino]-2-metyl-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(3-klorbenzyloksy)-fenyletylamino]propanamid;
2-{4-[2-(3-fluorfenyl)-etyloksy]benzylamino}propanamid;
2-{4-[2-(3-fluorfenyl)-etyl]benzylamino} propanamid;
2-[N-(4-benzyloksybenzyl)-N-metylamino]propanamid;
2- {4- [(3 -klorbenzyloksy)-fenyletyl] -amino} propanamid;
2- [4-benzyltiobenzylamino] propanamid;
2-[4-(2-fluorbenzyltio)-benzylamino]propanamid;
2- [4-(3 -fluorbenzyltio)-benzylamino] propanamid;
2-[4-(3-fenylpropyloksy)-benzylamino]propanamid;
2-[4-(4-fenylbutyloksy)-benzylamino]propanamid;
2-[4-(5-fenylpentyloksy)-benzylamino]propanamid;
2-(4-benzyloksybenzylamino)-3-fenyl-N-metyl-propanamid;
2-(4-benzyloksybenzylamino)-3-metyl-N-metyl-butanamid;
2-(4-benzyloksybenzylamino)-2-fenyl-acetamid;
2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-fenyl-acetamid;
2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-fenyl-acetamid;
2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzyl-N-metylamino]-2-fenyl-acetamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzyl-N-metylamino]-2-fenyl-acetamid; 2-[4-(3-klorbenzyloksy)-benzylamino]-2-fenyl-acetamid;
2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-(2-fluorfenyl)-acetamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-(2-fluorfenyl)-acetamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid; 2-[4-(3-klorbenzyloksy)-benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid; 2-(4-(2-tienyloksy)-benzylamino)propanamid;
eller isomerer, blandinger og farmasøytiske akseptable salter derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I), som kan anvendes enkeltvis eller i kombinasjon med andre forbindelser med formel (I), i en effektiv mengde for å fremstille medikamenter til å behandle ett eller flere RLS- eller addiktive forstyrrelsessymptomer i en pasient er (S)-(+)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid eller (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid.
I en utførelsesform er pasienten som behandles et pattedyr, inkludert mennesker, med behov for lindring eller inhibering av symptomer på ett eller flere RLS-forstyrrelsessymptomer.
Spesielt administreres pattedyret med behov for ovennevnte behandling en dose av et a-aminoamid med formel (I) som definert over som strekker seg fra omkring 0,3 til omkring 100 mg/kg kroppsvekt per dag. "Behandling" som anvendt heri inkluderer en hvilken som helst pleie ved fremgangsmåter eller anvendelser for et pattedyr, og spesielt et menneske, som er tenkt å a) forhindre at sykdommen eller forstyrrelsen forekommer i et individ som kan være disponert for sykdommen/forstyrrelsen, men som ikke ennå har blitt diagnostisert med den; b) inhibere sykdommen/forstyrrelsen eller tilstanden, dvs., stanse dens utvikling; eller c) lindre sykdommen/forstyrrelsen, eller tilstanden, dvs., forårsake tilbakegang av sykdommen/forstyrrelsen eller tilstanden.
RLS og addiktive forstyrrelse i et pattedyr, inkludert mennesker, kan således forhindres eller lindres.
Eksempler på RLS-symptomer er motorisk rastløshet, krypende, brennende eller dragende følelser dypt inne i beina, mellom knærne og anklene. Søvnighet og søvnforstyrrelser er direkte følge av tidligere beskrevne symptomer.
Medikamenter omfattende a-aminoamidet med formel (I) kan bli administrert som det aktive midlet i en farmasøytisk akseptabel sammensetning med aktivitet i behandlingen av RLS som kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved å blande det aktive midlet med en farmasøytisk akseptabel, terapeutisk inert organisk og/eller uorganisk bærer eller eksipiensmaterialer.
Foretrukne forbindelser med formel (I), anvendt i en effektiv mengde i medikamenter for å behandle RLS i en pasient er (S)-(+)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid eller (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid. Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable saltene derav kan oppnås ved velkjente fremgangsmåter som beskrevet i patentsøknadene nevnt over.
"Kombinasjonsterapi" (eller "koterapi") inkluderer administrasjonen av en alfa-aminoamidforbindelse med formel (I) og minst et andre middel, for eksempel: dopaminagonister slik som bromkriptin, kabergolin, lisurid, pergolid, ropinirol,
apomorfin, sumanirol, rotigotin, talipeksol, dihydroergokriptin og pramipeksol,
- levodopa, levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigitt karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa pluss benserazid (MADOPAR®), levodopa pluss kontrollert frigitt benserazid (MADOPAR-HBS),
- COMT-inhibitorer slik som tolkapon og entakapon,
- STALEVO®, Amantadin
- og antikolinerge midler,
som del av et spesifikt behandlingsregime tiltenkt å gi den fordelaktige effekten fra samvirket av disse terapeutiske midlene. Fordeler for slike kombinasjoner inkluderer reduksjon av dosen av konvensjonelle midler (dvs., andre enn midlene anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse) med følgende reduksjon av bivirkningene av slike konvensjonelle midler. Den fordelaktige effekten av kombinasjonen inkluderer, men er ikke begrenset til farmakokinetisk eller farmakodynamisk samvirke som skyldes kombinasjonen av terapeutiske midler. Administrasjon av disse terapeutiske midlene i kombinasjon utføres typisk i løpet av en definert tidsperiode (vanligvis minutter, timer, dager eller uker avhengig av den valgte kombinasjonen). "Kombinasjonsterapi" kan, men er generelt ikke tenkt å omfatte administrasjonen av to eller flere av disse terapeutiske midlene som del av separate monoterapiregimer. "Kombinasjonsterapi" er tenkt å omfatte administrasjon av disse terapeutiske midlene på en sekvensiell måte, det vil si, hvori hvert terapeutisk middel administreres på et forskjellig tidspunkt, samt administrasjon av disse terapeutiske midlene eller minst to av de terapeutiske midlene, på en vesentlig samtidig måte. Vesentlig samtidig administrasjon kan utføres ved for eksempel å administrere en enkel kapsel med et fastsatt forhold av hvert terapeutisk middel eller i flere enkelte kapsler for hvert av de terapeutiske midlene til individet. Sekvensiell eller vesentlig samtidig administrasjon av hvert terapeutisk middel kan gjennomføres ved en passende rute inkludert, men ikke begrenset til orale ruter, intravenøse ruter, intramuskulære ruter og direkte absorpsjon gjennom slimhinnevev. De terapeutiske midlene kan administreres ved den samme ruten eller ved forskjellige ruter. For eksempel kan et første terapeutisk middel i den valgte kombinasjonen administreres ved intravenøs injeksjon, mens de andre terapeutiske midlene i kombinasjonen kan administreres oralt.
Alternativt kan for eksempel alle terapeutiske midler administreres oralt eller alle terapeutiske midler kan administreres ved intravenøs injeksjon. Sekvensen i hvilken de terapeutiske midlene administreres er ikke særlig kritisk. "Kombinasjonsterapi" kan også omfatte administrasjonen av de terapeutiske midlene som beskrevet over i ytterligere kombinasjon med andre biologisk aktive ingredienser og ikke-legemiddelterapier (for eksempel kirurgi eller strålingsbehandling). Der kombinasjonsterapien ytterligere omfatter en ikke-legemiddlbehandling, kan ikke-legemiddelbehandlingen gjennomføres på et hvilket som helst passende tidspunkt så lengde en fordelaktig effekt fra samvirket av kombinasjonen av de terapeutiske midlene og ikke-legemiddelbehandling oppnås. I passende tilfeller oppnås for eksempel den fordelaktige effekten likevel når ikke-legemiddelbehandling midlertidig fjernes fra administrasjonen av de terapeutiske midlene, kanskje i dager eller til og med uker.
De aktuelle a-aminoamidsammensetningene kan administreres i mange forskjellige doseringsformer, for eksempel oralt, i form av tabletter, pastiller, kapsler, sukker- eller filmbelagte tabletter, flytende løsninger, emulsjoner eller suspensjoner; rektalt, i form av stikkpiller; parenteralt, for eksempel ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon eller infusjon; og transdermalt i form av et plaster, salve, emulsjon, lotion, løsning, gele, krem og nesespray.
Passende farmasøytisk akseptable, terapeutisk inerte organiske og/eller uorganiske bærer- eller eskipiensmaterialer nyttige i fremstillingen av slik sammensetning inkluderer for eksempel vann, gelatin, gummi arabicum, laktose, stivelse, cellulose, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, cyklodekstriner, polyalkylenglykoler og lignende, a-aminoamidsammensetningene med formel (I) kan steriliseres og kan inneholde ytterliere komponenter, velkjent for fagmannen, slik som for eksempel, konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler eller emulgatorer, for eksempel parafinolje, mannidmonooleat, salter for å justere osmotisk trykk, buffere og lignende.
I tillegg kan de faste orale formene, sammen med det aktive midlet, inneholde fortynningsmidler, for eksempel laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, masisstivelse eller potetstivelse; smøremidler, for eksempel silika, talkum, stearinsyre, magnesium-eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykoler; bindemidler, for eksempel stivelser, gummi arabicum, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylpyrrolidon; desaggregerende midler, for eksempel en stivelse, alginsyre, alginater eller natirumstivelsesglykolat; efferveserende blandinger; fargestoffer; søtemidler; fuktemidler slik som lecitin, polysorbater, laurylsulfater; og generelt ikke-toksiske og farmakologisk inaktive substanser anvendt i farmasøytiske formuleringer. De farmasøytiske preparatene kan fremstilles på en hvilken som helst kjent måte, for eksempel ved hjelp av blandings-, granulerings-, tabletterings-, sukkerbeleggings- eller filmbeleggingsfremgangsmåter.
De orale formuleringene omfatter vedvarende frigivingsformuleringer som kan fremstilles på en konvensjonell måte, for eksempel ved å påføre et enterisk belegg på
tabletter og granuler.
Den flytende dispersjonen for oral administrasjon kan for eksempel være siruper, emulsjoner og suspensjoner. Sirupene kan ytterligere inneholde som en bærer, for eksempel sakkarose eller sakkarose med glyserin og/eller mannitol og/eller sorbitol.
Suspensjoner og emulsjoner kan som en bærer inneholde for eksempel en naturlig gummi, agar, nattriumalginat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylalkohol. Suspensjonene eller løsningene for intramuskulære injeksjoner kan sammen med den aktive forbindelsen inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer, for eksempel sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, for eksempel propylenglykol, og om ønsket en passende mengde lidokainhydroklorid. Løsningene for intravenøse injeksjoner eller infusjon kan som en bærer inneholde for eksempel sterilt vann eller de kan fortrinnsvis være i form av sterile, vandige eller isotone salineløsninger.
Stikkpillene kan sammen med det aktive midlet inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer for eksempel kakaosmør, polyetylenglykol, en polyoksyetylen-sorbitanfettsyreestersurfaktant eller lecitin.
Sammensetninger som inkluderer oc-aminoamider med formel (I) er generelt i form av en doseenhet inneholdende for eksempel 20 til 7000 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform. Passende behandling gis 1 eller 2 eller 3 ganger daglig, avhengig av fjerningshastighet. Følgelig kan den ønskede dosen presenteres i en enkel dose eller som oppdelte doser administrert med passende intervaller, for eksempel to til fire eller flere underdoser per dag.
De farmasøytiske sammensetningene inkludert et oc-aminoamid med formel (I) kan inneholde per doseringsenhet for eksempel kapsel, tablett, pulverinjeksjon, teskje, stikkpille og lignende, fra omkring 20 til 7000 mg av det aktive midlet.
Optimale, terapeutisk effektive doser som skal administreres kan lett bestemmes av fagmannen og vil variere hovedsakelig med preparatets styrke, med administrasjonsmåten og med utviklingen av den inflammatoriske tilstanden eller forstyrrelsen som behandles. I tillegg vil faktorer forbundet med det enkelte individ som behandles, inkludert individets alder, vekt, kosthold og administrasjonstid, resultere i behovet for å justere dosen til et passende terapeutisk effektivt nivå.
Fordelene avledet fra anvendelsene og fremgangsmåtene som definert over er mange og inkluderer muligheten for å behandle hovedsakelig alle typer RLS-forstyrrelsessymptomer.
EKSEMPEL 1
Åpent merke- RLS- studie
I et åpent merkestudie utført på 10 pasienter med idiopatisk RLS, resulterte 2 uker administrasjon av (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-propanamid 100 mg/dag effektivt i forbedring av RLS-symptomer. Pasienter ble inkludert i studiet dersom de oppfylte de minimums diagnostiske kriteriene ifølge International RLS-study Group. Pasienters symptomer måtte forstyrre søvninntreden eller opprettholdelse i minst 6 måneder og minst 15 netter i løpet av de siste 12 ukene, og de burde ha IRLS 10 (internasjonalt urolige bein-syndrom)-verdi lik eller større enn 15 ved en grunnlinjevurdering. Fysisk undersøkelse, biokjemiske og hematologiske laboratorietester og elektrokardiogram ble utført for å sikre at utvelgelseskriterier var oppfylt. Polysomnografi ble utført i 2 netter ved grunnlinje og 2 netter ved slutten av behandlingen, for å verifisere effektene av (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid på søvn. Effektivitet ble målt gjennom følgende evalueringsskalaer: International Restless Legs Syndrome 10 (IRLS 10), Restless Legs Syndrome Qualtiy of Life (RLS QoL), Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire (WPAI RLS) og Clinical Global Impression (CGI del I og CGI del E).
Pasienter behandlet med (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-propanamid viser en signifikant forbedring i RLS-symptomer.
Ved sammenligning av 2 ukers behandlingsbedømmelse med grunnlinje én vises en redusert frekvenstendens i alle vurderte evalueringsskalaer.
I denne pasientgruppen ble (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid godt tolerert, og ingen uheldige hendelser ble registrert.
Resultater
De 10 pasientene skrevet inn i studiet viste en signifikant forbedring i alle evalueringsskalaene som ble anvendt.
Ti av 10 innskrevne pasienter ble vurdert kvalifisert for virkningsanalysen; alle fullførte den planlagte behandlingsperioden på 14 + 3 dager. Grunnlinj ever dier for demografi viste 70 % innskrevne kvinner og en gjennomsnittlig alder på 61,30 år, med svært få medfølgende grunnlinjesykdommer, og ingen misdannelser ved den fysiske undersøkelsen. Når det gjelder hovedsykdommen, ble den vurdert alvorlig i 70 % av pasientene ifølge CGI-kriterier og bekreftet ved IRLS 10-bedømmelse, med en virkning på daglig aktivitet som kunne kvantifiseres (ifølge WPAI-RLS og RLS-QoLQ-resultater) i omkring 1/3 av de vanlige ytelsene. PSG-registrering antydet en sykdomseffekt på søvn, som bevitnet ved grunnlinjeverdier av PLM-vekkingsindeks på 8,90, søvneffektivitet 72,62 og antall oppvåkninger under søvn.
CGI del I hadde en imponerende forbedring i sykdomssituasjon i 60 % av pasienter med stabil sykdom i de resterende 40 % (fig. 1). Disse endringene oppnådde statistisk signifikans (P=0,031).
CGI del II hadde en forbedring av en hvilken som helst gradering i 90 % av pasienter, og bare én 1 pasient (10 %) har blitt vurdert til å ha ingen forandringer (se tabell I).
IRLS-10-skala hadde statistisk signifikant forbedring av totalverdi (p=0,002) med verdireduksjon i alle pasientene; denne forbedringen har blitt bekreftet i analysen av underelementer ved forbedring av "diagnostiske trekk" (p=0,002) og "sykdomseffekt" (p=0,003) som når den statistiske signifikans, og av de for "assosierte trekk" og "alvorlighet" nær signifikans (tabell II).
RLS-QoLQ hadde en signifikant reduksjon i totalverdien (p=0,002) som vist i fig. 2.
WPAI-RLS hadde en forbedring i element 6 som gir antydning om forbedring observert på pasientenes evnet til å utføre sine daglige aktiviteter; det var faktisk en statistisk signifikant reduksjon (p=0,005) av svekkelsen fra 34 % til 22 % som vist i fig. 3.
Polysomnografisk registrering (PSG) hadde statistisk signifikant forbedring versus grunnlinje i PLM (våken + søvn)-indeks, PLM-våkenindeks, PLM-søvnindeks og ved trend i de andre PSG-parametrene, uten total søvnoppbygningsendring som vist i fig 4, fig. 5, fig. 6.
Til slutt viste dette forsøket at (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino] propanamid har en god sikkerhetsprofil og ga bevis på en forbedring observert i sykdommen og dens kliniske manifestasjoner. Dette beviset har blitt forsterket ved objektiv instrumentell måling av sykdomskorrelater (dvs. PSG).
Claims (7)
1. Anvendelse av minst ett middel som er en alfa-aminoamidforbindelse med formel (I),
hvori: • A er en -(CH2)n-X-gruppe, hvori n er et heltall fra 0 til 5, X er CH2, -O- -S- eller -NH-; • s er 1 eller 2; • R er en furyl-, tienyl- eller pyridylring eller en fenylring, eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, cyano, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoksy eller trifluormetyl; • Ri er hydrogen eller Ci-C6alkyl eller C3-C7cykloalkyl; • R2og R3er uavhengig valgt fra hydrogen; C!-C4alkyl, eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl; fenyl, eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra Ci-C6alkyl, halogen, hydroksy, Ci-C6alkoksy eller trifluormetyl; eller R2og R3, danner tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet til, en C3-C6cykloalkyl ring; og • R4, R5 er uavhengig hydrogen, Ci-C6alkyl eller C3-C7cykloalkyl; eller R4og R5tatt sammen med nitrogenatomet de er bundet til, en 5-7 atom mettet heterocyklisk ring;
eller optiske isomerer (enantiomerer), blandinger og farmasøytisk akseptable salter eller estere derav, for fremstillingen av et medikament for å behandle urolige bein-syndromet (RLS).
2. Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1, hvori A velges fra -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S- eller -(CH2)n-0-; n er et heltall fra 0 til 5; s er 1 eller 2;
R er en fenylring, eventuelt substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, trifluormetyl, metoksy eller en tienylring; Ri er hydrogen eller Ci-C4alkyl; en av R2og R3er hydrogen og den andre er Ci-C4alkyl, eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl, eller fenyl, eventuelt substituert med ett eller to halogenatom, eller R2og R3er begge metyl eller de kan sammen med atomet de er bundet til danne en cyklopropyl- eller en cyklopentylring; og R4, R5er hydrogen eller Ci-C4alkyl eller de danner sammen med nitrogenet de er bundet til en pyrrolidin- eller piperidinring.
3. Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1 eller 2, hvori medikamentet administreres i en dose som strekker seg fra omkring 0,3 til omkring 100 mg/kg kroppsvekt per dag.
4. Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1 til 3, hvori forbindelsen velges fra: 2-(4-benzyloksybenzylamino)propanamid; 2-[4-(2-metoksybenzyloksy)-benzylamino] propanamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino] propanamid; (S)-(+)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-metyl-propanamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-N-metyl-propanamid; N-{2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]}propionyl-pyrrolidin; 2-[4-(3-metoksybenzyloksy)-benzylamino] propanamid; 2-[4-(3-cyanobenzyloksy)-benzylamino] propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino] propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-metyl-propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-N-metyl-propanamid; N-{2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]}propionyl-pyrrolidin; 2-[4-(4-fluorbenzyloksy)-benzylamino] propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-metyl-propanamid; 2-[4-(2-klorbenzyloksy)-benzylamino] propanamid; 2-[4-(3-klorbenzyloksy)-benzylamino] propanamid; 2-(4-benzyloksybenzylamino)-3-hydroksy-propanamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-propanamid; 2-(4-benzyloksybenzylamino)-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(2-klorbenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(3-cyanobenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(3-cyanobenzyloksy)-benzylamino]-2-metyl-3-hydroksy-N-metyl-propanamid; 2-[4-(3-klorbenzyloksy)-fenyletylamino] propanamid; 2-{4-[2-(3-fluorfenyl)-etyloksy]benzylamino}propanamid; 2-{4-[2-(3-fluorfenyl)-etyl]benzylamino}propanamid; 2-[N-(4-benzyloksybenzyl)-N-metylamino] propanamid; 2-{4-[(3-klorbenzyloksy)-fenyletyl]-amino}propanamid; 2-[4-benzyltiobenzylamino] propanamid; 2-[4-(2-fluorbenzyltio)-benzylamino] propanamid; 2-[4-(3-fluorbenzyltio)-benzylamino] propanamid; 2-[4-(3-fenylpropyloksy)-benzylamino] propanamid; 2-[4-(4-fenylbutyloksy)-benzylamino] propanamid; 2-[4-(5-fenylpentyloksy)-benzylamino] propanamid; 2-(4-benzyloksybenzylamino)-3-fenyl-N-metyl-propanamid; 2-(4-benzyloksybenzylamino)-3-metyl-N-metyl-butanamid; 2-(4-benzyloksybenzylamino)-2-fenyl-acetamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-fenyl-acetamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-fenyl-acetamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzyl-N-metylamino]-2-fenyl-acetamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzyl-N-metylamino]-2-fenyl-acetamid; 2-[4-(3-klorbenzyloksy)-benzylamino]-2-fenyl-acetamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-(2-fluorfenyl)-acetamid; 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-(2-fluorfenyl)-acetamid; 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid; 2-[4-(3-klorbenzyloksy)-benzylamino]-2-(3-fluorfenyl)-acetamid; 2-(4-(2-tienyloksy)-benzylamino)propanamid; eller optiske isomerer (enantiomerer ), blandinger og farmasøytiske akseptable salter derav.
5. Anvendelse av forbindelsene ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvori a-aminoamidet er (S)-(+)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid.
6. Anvendelse av forbindelsene ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvori a-aminoamidet er (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)-benzylamino]propanamid.
7. Anvendelse av forbindelsene ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 i kombinasjon med dopaminagonister og/eller med levodopa, karbidopa, benserazid og kombinasjoner derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04009532A EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2004-04-22 | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
| PCT/EP2005/004166 WO2005102300A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-04-19 | α-AMINOAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF RESTLESS LEGS SYNDROME AND ADDICTIVE DISORDERS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20064732L NO20064732L (no) | 2006-11-22 |
| NO337900B1 true NO337900B1 (no) | 2016-07-04 |
Family
ID=34924693
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20064732A NO337900B1 (no) | 2004-04-22 | 2006-10-19 | Anvendelse av alfa-aminoamidderivater for fremstilling av medikamenter til urolige bein-syndromet |
| NO20150971A NO338870B1 (no) | 2004-04-22 | 2015-07-27 | Alfa-aminoamidderivater nyttige i behandlingen av addiktive forstyrrelser |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20150971A NO338870B1 (no) | 2004-04-22 | 2015-07-27 | Alfa-aminoamidderivater nyttige i behandlingen av addiktive forstyrrelser |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8445513B2 (no) |
| EP (3) | EP1588704A1 (no) |
| JP (1) | JP5020069B2 (no) |
| KR (2) | KR101195819B1 (no) |
| CN (1) | CN1942179B (no) |
| AT (2) | ATE494890T1 (no) |
| AU (1) | AU2005235428B2 (no) |
| BR (2) | BRPI0509976B8 (no) |
| CA (1) | CA2563674C (no) |
| CY (2) | CY1108494T1 (no) |
| DE (2) | DE602005009162D1 (no) |
| DK (2) | DK1737438T3 (no) |
| ES (2) | ES2357559T3 (no) |
| HK (1) | HK1099216A1 (no) |
| HR (2) | HRP20080593T3 (no) |
| IL (1) | IL178732A (no) |
| ME (2) | ME02324B (no) |
| MX (1) | MXPA06012163A (no) |
| NO (2) | NO337900B1 (no) |
| NZ (1) | NZ550664A (no) |
| PL (2) | PL1900362T3 (no) |
| PT (2) | PT1737438E (no) |
| RS (2) | RS51791B (no) |
| RU (1) | RU2403030C2 (no) |
| SI (2) | SI1737438T1 (no) |
| WO (1) | WO2005102300A1 (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| EP1423168B1 (en) * | 2001-09-03 | 2006-02-08 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use |
| EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| ES2339021T3 (es) * | 2003-08-25 | 2010-05-14 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Derivados de alfa-aminoamida utiles como agentes antiinflamatorios. |
| EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
| AU2005282028B2 (en) * | 2004-09-10 | 2011-03-24 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | (halobenzyloxy) benzylamino-propanamides as sodium and/or calcium channel selective modulators |
| EP1812070B1 (en) * | 2004-11-10 | 2013-10-02 | Orion Corporation | Treatment of restless legs syndrome |
| NZ567540A (en) * | 2005-12-22 | 2010-07-30 | Newron Pharm Spa | 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators |
| WO2007117431A2 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome |
| EP1870097A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
| DK2474521T3 (en) * | 2006-06-19 | 2016-10-31 | Newron Pharm Spa | High-purity 2- [4- (3- and 2-fluorobenzyloxy) benzylamino] propanamides for use as pharmaceuticals and pharmaceutical formulations thus |
| GB0706630D0 (en) * | 2007-04-04 | 2007-05-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| DK2155663T3 (en) | 2007-06-15 | 2018-01-22 | Newron Pharm Spa | SUBSTITUTED 2- [2- (PHENYL) ETHYLAMINO] ALKANAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS SODIUM AND / OR CALCIUM CHANNEL MODULATORS |
| BRPI0820657A2 (pt) * | 2007-12-11 | 2015-06-16 | Newron Pharm Spa | Processo para a produção de 2-[4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro-panamidas com alto grau de pureza |
| AU2008340552B2 (en) * | 2007-12-19 | 2013-08-22 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders |
| EP2314569A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-27 | Merck Patent GmbH | Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof |
| AU2011246707B2 (en) | 2010-04-27 | 2014-11-20 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their R-enantiomers |
| US11278651B2 (en) * | 2018-10-17 | 2022-03-22 | Gambro Lundia Ab | Membrane and device for treating restless leg syndrome |
| CN114667963B (zh) * | 2020-12-24 | 2024-04-26 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | 一种非人灵长类动物药物成瘾性评估的装置 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001034172A2 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-17 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1140748A (en) | 1966-06-23 | 1969-01-22 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
| US4049663A (en) * | 1972-06-06 | 1977-09-20 | Allen & Hanburys Limited | Ethylene diamine derivatives |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| US4935429A (en) * | 1985-10-25 | 1990-06-19 | Dackis Charles A | Method of treating psychostimulant addiction |
| CA1336169C (en) * | 1988-03-01 | 1995-07-04 | Walther Birkmayer | Agent for treatment of parkinson's disease |
| IL94466A (en) | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
| US5221536A (en) * | 1990-05-07 | 1993-06-22 | Alza Corporation | Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement |
| EP0520325A1 (de) * | 1991-06-28 | 1992-12-30 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Verwendung von Monoaminoxidase-B-Hemmern zur Verhütung und Behandlung von Entzugserscheinungen nach Alkohol- und Drogenmissbrauch |
| GB9306886D0 (en) | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation |
| IL111240A (en) * | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
| RU2176145C2 (ru) * | 1995-05-26 | 2001-11-27 | Пфайзер Инк. | Синергическое лечение паркинсонизма |
| WO1997000511A1 (de) | 1995-06-17 | 1997-01-03 | Baumann Guenter | Scheibenkörper |
| GB9515412D0 (en) | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives |
| GB9515411D0 (en) | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives |
| GB9727523D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| GB9727521D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds |
| NZ506262A (en) | 1998-01-12 | 2003-10-31 | Deborah Wenzel | Composition as an additive to create clear stable solutions and microemulsions with a combustible liquid fuel to improve combustion |
| FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| AU2080201A (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-18 | University Of Cincinnati, The | Treatment of addiction disorders |
| US20020019421A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-02-14 | Roni Biberman | Compositions and therapy for substance addiction |
| CA2450315A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Dopamine receptor ligands and therapeutic methods based thereon |
| DK1511718T3 (da) * | 2002-05-29 | 2009-06-22 | Hoffmann La Roche | N-acylaminobenzenderivater som selektive monoaminoxidase B-inhibitorer |
| PL203763B1 (pl) | 2002-06-24 | 2009-11-30 | Rockwool Int | Sposób i urządzenie do wytwarzania wełny mineralnej |
| US6900354B2 (en) * | 2002-07-15 | 2005-05-31 | Hoffman-La Roche Inc. | 3-phenyl-propionamido, 3-phenyl-acrylamido and 3-phenyl-propynamido derivatives |
| AR044007A1 (es) | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| JP2005060370A (ja) * | 2003-07-25 | 2005-03-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 医薬組成物 |
| EP1524267A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-20 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Substituted benzylaminoalkylene heterocycles |
| EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
-
2004
- 2004-04-22 EP EP04009532A patent/EP1588704A1/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-04-19 PL PL07022078T patent/PL1900362T3/pl unknown
- 2005-04-19 EP EP07022078A patent/EP1900362B1/en active Active
- 2005-04-19 DE DE602005009162T patent/DE602005009162D1/de active Active
- 2005-04-19 ME MEP-2016-18A patent/ME02324B/me unknown
- 2005-04-19 EP EP05736365A patent/EP1737438B1/en active Active
- 2005-04-19 DE DE602005025941T patent/DE602005025941D1/de active Active
- 2005-04-19 DK DK05736365T patent/DK1737438T3/da active
- 2005-04-19 BR BRPI0509976A patent/BRPI0509976B8/pt active IP Right Grant
- 2005-04-19 RU RU2006137079/15A patent/RU2403030C2/ru active
- 2005-04-19 WO PCT/EP2005/004166 patent/WO2005102300A1/en active Application Filing
- 2005-04-19 PL PL05736365T patent/PL1737438T3/pl unknown
- 2005-04-19 ES ES07022078T patent/ES2357559T3/es active Active
- 2005-04-19 SI SI200530430T patent/SI1737438T1/sl unknown
- 2005-04-19 AT AT07022078T patent/ATE494890T1/de active
- 2005-04-19 BR BR122020004541-8A patent/BR122020004541B1/pt active IP Right Grant
- 2005-04-19 NZ NZ550664A patent/NZ550664A/en unknown
- 2005-04-19 US US11/578,988 patent/US8445513B2/en active Active
- 2005-04-19 AU AU2005235428A patent/AU2005235428B2/en active Active
- 2005-04-19 JP JP2007508825A patent/JP5020069B2/ja active Active
- 2005-04-19 KR KR1020067021748A patent/KR101195819B1/ko active IP Right Grant
- 2005-04-19 AT AT05736365T patent/ATE405256T1/de active
- 2005-04-19 PT PT05736365T patent/PT1737438E/pt unknown
- 2005-04-19 PT PT07022078T patent/PT1900362E/pt unknown
- 2005-04-19 KR KR1020127003440A patent/KR101238377B1/ko active IP Right Grant
- 2005-04-19 CA CA2563674A patent/CA2563674C/en active Active
- 2005-04-19 SI SI200531224T patent/SI1900362T1/sl unknown
- 2005-04-19 MX MXPA06012163A patent/MXPA06012163A/es active IP Right Grant
- 2005-04-19 ES ES05736365T patent/ES2313330T3/es active Active
- 2005-04-19 RS RS20110128A patent/RS51791B/en unknown
- 2005-04-19 ME MEP-2011-56A patent/ME01219B/me unknown
- 2005-04-19 DK DK07022078.5T patent/DK1900362T3/da active
- 2005-04-19 CN CN2005800118905A patent/CN1942179B/zh active Active
- 2005-04-19 RS RSP-2008/0531A patent/RS50667B/sr unknown
-
2006
- 2006-10-19 NO NO20064732A patent/NO337900B1/no unknown
- 2006-10-19 IL IL178732A patent/IL178732A/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-06-13 HK HK07106351.3A patent/HK1099216A1/xx unknown
-
2008
- 2008-11-10 CY CY20081101279T patent/CY1108494T1/el unknown
- 2008-11-18 HR HR20080593T patent/HRP20080593T3/xx unknown
-
2011
- 2011-03-04 CY CY20111100255T patent/CY1111656T1/el unknown
- 2011-03-30 HR HR20110230T patent/HRP20110230T1/hr unknown
-
2013
- 2013-03-15 US US13/835,445 patent/US8697738B2/en active Active
-
2015
- 2015-07-27 NO NO20150971A patent/NO338870B1/no unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001034172A2 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-17 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CATTANEO, CARLO ET AL: "Pressor response to intravenous tyramine in healthy subjects after safinamide, a novel neuroprotectant with selective, reversible monoamine oxidase B inhibition" CLINICAL NEUROPHARMACOLOGY , 26(4), 213-217., Dated: 01.01.0001 * |
| GEORGE TONY P ET AL: "A preliminary placebo-controlled trial of selegiline hydrochloride for smoking cessation." BIOLOGICAL PSYCHIATRY, vol. 53, no. 2, 15 January 2003 (2003-01-15), pages 136-143, Dated: 01.01.0001 * |
| GREWAL M ET AL: "Treatment of periodic limb movements in sleep with selegiline HCl" MOVEMENT DISORDERS 2002 UNITED STATES, vol. 17, no. 2, 2002, pages 398-401., Dated: 01.01.0001 * |
| HOUTSMULLER ELISABETH J ET AL: "Transdermal selegiline and intravenous cocaine: Safety and interactions." PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 172, no. 1, February 2004 (2004-02), pages 31-40, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO337900B1 (no) | Anvendelse av alfa-aminoamidderivater for fremstilling av medikamenter til urolige bein-syndromet | |
| KR101140510B1 (ko) | 우울증 치료용 로티고틴의 용도 | |
| US20080132567A1 (en) | Alpha-Aminoamide Derivatives Useful in the Treatment of Lower Urinary Tract Disorders | |
| MX2008014841A (es) | Tratamiento de agonista de melatonina. | |
| NO335245B1 (no) | Anvendelse av alfa-aminoamidderivater med antiinflammatorisk aktivitet for fremstilling av medikamenter | |
| DK2533774T3 (en) | USE OF AGOMELATIN FOR THE PREPARATION OF MEDICINALS FOR THE TREATMENT OF OBSESSIVE-COMPULSIVE CONDITION (OCD) | |
| AU2008236624A1 (en) | Methods and compositions comprising desvenlafaxine or duloxetine for treating sleep-related breathing disorders | |
| MXPA06002189A (en) | Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents | |
| Schweitzer | Medical, PsychiatricandNeurologicalCausesofSleepiness |