RU2403030C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ α-АМИНОАМИДА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА УСТАЛЫХ НОГ И ВЫЗЫВАЮЩИХ ПРИВЫКАНИЕ РАССТРОЙСТВ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ α-АМИНОАМИДА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА УСТАЛЫХ НОГ И ВЫЗЫВАЮЩИХ ПРИВЫКАНИЕ РАССТРОЙСТВ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2403030C2 RU2403030C2 RU2006137079/15A RU2006137079A RU2403030C2 RU 2403030 C2 RU2403030 C2 RU 2403030C2 RU 2006137079/15 A RU2006137079/15 A RU 2006137079/15A RU 2006137079 A RU2006137079 A RU 2006137079A RU 2403030 C2 RU2403030 C2 RU 2403030C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cocaine
- drug
- benzylamino
- test
- dose
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title abstract description 26
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 title abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 49
- -1 propane amide Chemical class 0.000 abstract description 17
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 abstract 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 186
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 93
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 74
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 208000012195 Reunion island Larsen syndrome Diseases 0.000 description 36
- 230000004044 response Effects 0.000 description 36
- 238000012549 training Methods 0.000 description 29
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 28
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 25
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 23
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 12
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 12
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 12
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 9
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 8
- 239000000306 component Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 7
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 6
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 5
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- YAIQLSGJDFUANQ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)propanamide Chemical class NC(=O)C(C)NCC1=CC=CC=C1 YAIQLSGJDFUANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEARPZLCKWXTFT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 JEARPZLCKWXTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 2
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 2
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000021022 fresh fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 2
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 2
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIZOFILWMNHSB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxy-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl JCIZOFILWMNHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXHMCQBDXKJFB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl-methylamino]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)N(C)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F JYXHMCQBDXKJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKJBLYSUDCWBM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F ARKJBLYSUDCWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMDBCXQGPZBCB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F KWMDBCXQGPZBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALWXTQNAGVDEMX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxy-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F ALWXTQNAGVDEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYRAJPATCBQKCF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F HYRAJPATCBQKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXNRJBCPJAUOL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F WGXNRJBCPJAUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAZPYAMTAVKDF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 UGAZPYAMTAVKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCJJIVVFMWOQA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxy-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC(C#N)=C1 XWCJJIVVFMWOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGQPQCXSOZZQG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-cyanophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxy-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC(C#N)=C1 QNGQPQCXSOZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYZUAXYGTDLCAW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl-methylamino]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)N(C)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 CYZUAXYGTDLCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSMEIBTXUDXFF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 HCSMEIBTXUDXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAQWBSZODRWECB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxy-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 HAQWBSZODRWECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTIKAYGNKRMHTP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-3-hydroxypropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)N)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 UTIKAYGNKRMHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLHPBZNGBNCVBL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 RLHPBZNGBNCVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AROJRYZKACVPEC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AROJRYZKACVPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMIJOQDPXHRPOI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JMIJOQDPXHRPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNQCSNKEHUNCF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-methyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CO)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PPNQCSNKEHUNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFCQBRZZPXCUAF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(CNC(C(=O)NC)C(C)C2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(CNC(C(=O)NC)C(C)C2=CC=CC=C2)C=C1 LFCQBRZZPXCUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- FXIGDHBTEMXFAF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(COC2=CC=C(C=C2)CCNC(C(=O)N)CO)C=CC=1 Chemical compound ClC=1C=C(COC2=CC=C(C=C2)CCNC(C(=O)N)CO)C=CC=1 FXIGDHBTEMXFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N benzylpenicillin procaine Chemical compound [H+].CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 description 1
- PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N cocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]([NH+]2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N 0.000 description 1
- 229960003771 cocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940052764 dopaminergic anti-parkinson drug mao b inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- SVFXPTLYMIXFRX-BBRMVZONSA-N indatraline Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SVFXPTLYMIXFRX-BBRMVZONSA-N 0.000 description 1
- 229950008889 indatraline Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 229950005862 lazabemide Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126403 monoamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFZGGJTWPMATOE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-phenyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]propanamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC(C(=O)NC)CC1=CC=CC=C1 PFZGGJTWPMATOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 201000000988 opioid abuse Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 1
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940103422 stalevo Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии и касается применения (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида при лечении синдрома усталых ног и вызывающих привыкание расстройств. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения по существу без побочных эффектов. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к производным α-аминоамида, составляющим химический класс ингибиторов моноаминоксидазы В (МАОВ), блокаторов натриевого канала, ингибиторов обратного поглощения допамина (или допамина) и средств, нормализующих уровни глютамина, для применения при лечении синдрома усталых ног (RLS) и вызывающих привыкание расстройств.
Синдром усталых ног (RLS) хорошо описан, изучен, клинически полностью охарактеризован ощущениями неприятных мурашек, жжения или напряжения глубоко в ногах от колен до лодыжек и реже в плечах. Симптомы присутствуют, когда конечности находятся в покое, особенно по вечерам и ночью, и обычно смягчаются при движении. Следствием является появление нарушений сна, задержка длительного сна, укороченное общее время сна с уменьшенной фазой медленного сна или с ее отсутствием и пониженной эффективностью сна.
Эпидемиологические исследования показали, что RLS является обычным заболеванием, причем со временем преобладающие данные для взрослых находятся в интервале от 9 до 15% от общей популяции (Phillips B. Epidemiology of restless legs syndrome in adults, Archives of Internal Medicine, 160(14) 2137-2141, 2000). Критерии Международной Группы по изучению RLS (1995) определяют больных RLS как имеющих в наличии следующие симптомы (Walters A.S. Toward a better definition of the Restless Legs Syndrome, Movement Disorders, 10(5) 634-642, 1995):
1. Сильное желание двигать конечностями, связанное с парестезией или дизестезией.
2. Двигательное беспокойство (при бессоннице больные двигают конечностями, пытаясь уменьшить дискомфорт).
3. Симптомы усиливаются или присутствуют исключительно в покое, по меньшей мере, с частичным или временным ослаблением за счет активности.
4. Симптомы усиливаются по вечерам или по ночам.
Другими обычными признаками являются нарушения сна, периодические движения конечностями во сне (PLMS) и аналогичные непроизвольные движения при пробуждении (Walters A.S. Toward a better definition of the Restless Legs Syndrome, Movement Disorders, 10(5) 634-642, 1995).
Ряд PLM и родственных параметров, как считается, являются показателями серьезности RLS, так как PLM часто ассоциируется с ночной бессонницей или ночными пробуждениями.
Из-за проблем во время сна и бессонницы люди с RLS могут иметь проблемы с работой, общественной жизнью и активностью при отдыхе.
Патогенез RLS остается неизвестным, но современные данные свидетельствуют о растормаживании нормального пейсмаркера центральной нервной системы, вероятно управляемого множеством воздействий. Исследования с помощью позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) при RLS подтверждают роль допаминергической системы в патогенезе заболевания. Turjanski с соавторами установили, что поглощение 18F-dopa как хвостатым ядром, так и оболочкой умеренно понижено у больных RLS по сравнению с контрольными субъектами, и это достигает значимости (р=0,04) в оболочке. То же исследование показывает значительное уменьшение в связывании рецептора D2 допамина в оболочке у таких больных (Turjanski N. Neurology, 52, 932-937, 1999). Аналогично Ruottinen с соавторами изучили группу не подвергавшихся лекарственному лечению больных RLS и выявили 11%-ное снижение поглощения 18F-dopa в оболочке и 12%-ное в хвостатом ядре (Ruottinen H.M. Neurology, 54, 502-504, 2000). Эти данные подтверждают умеренную стриарную пресинаптическую допаминергическую дисфункцию.
Агентов, которые в настоящее время показаны для лечения RLS, в США нет, хотя в Германии недавно выпущен препарат Restex®, L-dopa. Другие продукты, используемые для лечения симптомов RLS, включают опиаты, бензодиазепины и некоторые антиконвульсанты. Агонисты допамина, такие как каберголин, прамипексол и ропинирол, предложены для лечения RLS. Все указанные способы лечения имеют недостатки, такие как побочные эффекты, взаимодействия, короткая продолжительность действия и вероятность злоупотребления. Доступные данные подтверждают, что дефицит допаминергической системы играет важную роль при RLS.
Так как ингибиторы МАОВ воздействуют на метаболизм допамина, приводя к удлинению времени нахождения допамина на его рецепторе, авторами настоящего изобретения предложено применение α-аминопроизводных при лечении RLS. Другими заболеваниями, где дефицит допаминергической системы играет важную роль, являются вызывающие привыкание расстройства, которые можно определить как патологическое поведение, характеризующееся принудительным поиском и употреблением лекарственного средства. Длительное применение лекарственного средства, как полагают, вызывает затяжные функциональные изменения в нервных цепях, вовлеченных в мотивацию, которая может привести к зависимости, страстной потребности в лекарственном средстве и к рецидиву.
Обычно различные лекарственные средства, к которым развивается зависимость (амфетамин, кокаин, героин, никотин, алкоголь), даже с различными первичными молекулярными мишенями, имеют общее действие в повышении трансмиссии допамина в мезолимбической системе. Различные методики использованы при лечении вызывающих привыкание расстройств, и большинство из них направлено на модулирование допаминергической системы.
Ингибиторы МАОВ воздействуют на метаболизм допамина у человека и приматов, приводя к удлинению времени нахождения допамина на его рецепторах. Применение ингибитора МАОВ, как показано, оказывает положительный эффект при лечении патологий, когда имеет место допаминергический дефицит, как при PD (болезни Паркинсона).
Новые доказательства поддерживают гипотезу, что ингибиторы МАОВ могут оказывать положительный эффект при лечении вызывающих привыкание расстройств. Исследования, проведенные на крысах и человеке, показывают, что селегилин (специфический ингибитор МАОВ), оказывает умеренный противоподкрепляющий эффект во время кокаиновой детоксикации и может поправлять допаминовые дефициты во время абстиненции, которая, как полагают, способствует случаям рецидива (Schiffer et al., 2003, Synapse 48:35-8).
Недавно установлено, что курильщики имеют пониженную активность МАОВ в тромбоцитах и головном мозге. Выдвинута гипотеза, что пониженная активность МАОВ в головном мозге приводит к повышению проблемы привыкания к никотину. В многоцентровой фазе II изучения лазабемид, еще один ингибитор МАОВ (200 мг/день), как, оказалось, повышает процент прекращения курения (с 17 до 30%) (Berlin et al., 2002, Addiction, 97:1347-1354).
Более того, показано, что блокаторы Na-каналов также могут быть эффективны при лечении вызывающих привыкание расстройств. Действительно, недавние клинические исследования показали, что топирамат (блокатор Na-каналов) эффективен при лечении алкогольной зависимости (Johnson et al., 2003, The Lancet, 361:1677-1685).
Современные методы лечения вызывающих привыкание расстройств включают антидепрессанты, агонисты опиатных рецепторов, такие как метадон, антагонисты опиатных рецепторов и неполные агонисты, такие как налтрексон и бупренорфин, бензодиазепины и дисулфирам, для алкогольной детоксикации. Недостатками таких способов лечения являются некоторые побочные эффекты и все еще недостаточная терапевтическая эффективность.
Так как существуют доказательства, что соединения, обладающие ингибирующей МАОВ активностью, и соединения, обладающие активностью блокирования Na-каналов, могут быть эффективными при лечении вызывающих привыкание расстройств, авторами настоящего изобретения предложено применение α-аминопроизводных, химического класса ингибиторов моноаминоксидазы В (МАОВ) и блокаторов натриевых каналов настоящего изобретения при лечении вызывающих привыкание расстройств.
В WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, WO97/0511 и WO99/35215, текст которых включен в данное описание посредством ссылки, раскрыты замещенные бензиламинопропионамидные соединения, активные на центральной нервной системе и полезные в качестве противоэпилептических средств, средств против болезни Паркинсона, нейропротекторов, антидепрессантов и противоспазматических снотворных средств (см. также Pevarello P. et al. (1998), J. Med. Chemistry, 41:579-590). В публикациях WO99/35125 и WO99/35123 раскрыты замещенные бензиламинопропанамидные соединения, активные на центральной нервной системе и полезные в качестве болеутоляющих средств.
Настоящее изобретение предлагает быстрые и высоко эффективные способы лечения RLS и вызывающих привыкание расстройств путем использования при лечении in vivo некоторых α-аминоамидных соединений, что является превосходной альтернативой существующим способам лечения.
В одном из вариантов осуществления изобретение включает применение, по меньшей мере, одного лекарственного средства, которое представляет собой α-аминоамидное соединение формулы (I):
где:
А представляет собой -(СН2)n-Х-группу, где n принимает целые значения от 0 до 5, Х представляет собой СН2, -О-, -S- или -NH-;
s равно 1 или 2;
R представляет собой фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С6алкила, С1-С6алкоксигруппы или трифторметила;
R1 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил;
R2 и R3 независимо выбраны из атома водорода; С1-С4алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой или фенилом; фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, атома галогена, гидроксигруппы, С1-С6алкоксигруппы или трифторметила; или R2 и R3, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С6циклоалкильное кольцо; и
R4, R5 независимо представляют собой атом водорода, С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил; или R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо;
его изомеры, смеси и фармацевтически приемлемые соли,
для получения медикамента для лечения синдрома усталых ног и вызывающих привыкание расстройств.
Алкильные и алкоксигруппы могут быть разветвленными или могут быть линейными группами.
Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают, например, кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, например азотной, хлористоводородной, бромистоводородной, серной и фосфорной кислотами и др., или с органическими кислотами, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, винной, лимонной, янтарной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой и салициловой кислотами и др.
Некоторые соединения формулы (I) могут иметь асимметричные атомы углерода и, следовательно, могут существовать в виде рацемических смесей или в виде индивидуальных оптических изомеров (энантиомеров). Соответственно, определение «фармацевтически приемлемые соли» α-аминоамида формулы (I) также подразумевает, что в его объем включены все возможные изомеры и их смеси и любой фармацевтически приемлемый метаболит, биологический предшественник и/или пролекарство, то есть соединение, которое имеет структурную формулу, отличную от формулы α-аминоамида формулы (I), и затем прямо или косвенно превращается in vivo в соединение, имеющее формулу (I), при введении млекопитающему, в особенности человеку.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где А представляет собой группу, выбранную из -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-S-, -СН2-СН2-S- и -(СН2)n-O-, где n принимает целые значения от 1 до 5;
s равен 1 или 2;
R представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, трифторметила, метоксигруппы или тиенильного кольца;
R1 представляет собой атом водорода или С1-4алкил;
один из R2 и R3 представляет собой атом водорода и другой представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой или фенилом, или фенил, необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена, или R2 и R3 оба представляют собой метил, или вместе они могут образовывать с атомом, с которым они связаны, циклопропильное или циклопентильное кольцо;
и R4, R5 представляют собой атом водорода или С1-С6алкил; или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; и их фармацевтически приемлемые соли.
Примерами конкретных соединений формулы (I), которые могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими соединениями формулы (I), в эффективном количестве для лечения RLS и вызывающих привыкание расстройств у больных, являются:
2-(4-бензилоксибензиламино)пропанамид;
2-[4-(2-метоксибензилокси)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;
(S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамид;
N-{2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]}пропионилпирролидин;
2-[4-(3-метоксибензилокси)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;
(S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамид;
N-{2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]}пропионилпирролидин;
2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид;
2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид;
2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидроксипропанамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидроксипропанамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидроксипропанамид;
2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидрокси-N-метилпропанамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;
2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;
2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;
2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-2-метил-3-гидрокси-N-метилпропанамид;
2-[4-(3-хлорбензилокси)фенилэтиламино]-3-гидроксипропанамид;
2-{4-[2-(3-фторфенил)этилокси]бензиламино}пропанамид;
2-{4-[2-(3-фторфенил)этил]бензиламино}пропанамид;
2-[N-(4-бензилоксибензил)-N-метиламино]пропанамид;
2-{4-[(3-хлорбензилокси)фенилэтил]амино}пропанамид;
2-[4-бензилтиобензиламино]пропанамид;
2-[4-(2-фторбензилтио)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(3-фторбензилтио)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(3-фенилпропилокси)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(4-фенилбутилокси)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(5-фенилпентилокси)бензиламино]пропанамид;
2-(4-бензилоксибензиламино)-3-фенил-N-метилпропанамид;
2-(4-бензилоксибензиламино)-3-фенил-N-метилбутанамид;
2-(4-бензилоксибензиламино)-2-фенилацетамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензил-N-метиламино]-2-фенилацетамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензил-N-метиламино]-2-фенилацетамид;
2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-(2-фторфенил)ацетамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-(3-фторфенил)ацетамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-(2-фторфенил)ацетамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-(3-фторфенил)ацетамид;
2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-(3-фторфенил)ацетамид;
2-(4-(2-тиенилокси)бензиламино)пропанамид;
или их изомеры, смеси и фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными соединениями формулы (I), которые могут быть использованы по отдельности или в комбинации с другими соединениями формулы (I) в эффективном количестве для лечения одного или нескольких симптомов RLS или вызывающих привыкание расстройств у больного, являются (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид.
В одном из вариантов изобретения пациентом, который подвергается лечению, является млекопитающее, включая человека, нуждающееся в ослаблении или ингибировании одного или нескольких симптомов RLS или вызывающих привыкание расстройств.
В частности, млекопитающему, нуждающемуся в указанном выше лечении, вводят дозу α-аминоамида формулы (I), как определено выше, которая находится в интервале приблизительно от 0,3 до 100 мг/кг массы тела в день. Понятие «лечение», используемое в описании, включает любой уход путем проведения процедур или аппликаций млекопитающему, в частности, человеку, которые предназначены для того, чтобы а) предупредить развитие заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к данному заболеванию/расстройству, но у которого пока оно не диагностируется; b) подавление заболевания/расстройства или состояния, то есть купирование их развития; или с) ослабление заболевания/расстройства или состояния, то есть вызывание регрессии в заболевании/расстройстве или состоянии.
Таким образом, RLS и вызывающие привыкание расстройства у млекопитающих, включая человека, могут быть подавлены или ослаблены.
Примерами симптомов RLS являются двигательное беспокойство, ощущения неприятных мурашек, жжения или напряжения глубоко в ногах от колен до лодыжек. Сонливость и нарушения сна являются прямыми следствиями ранее описанных симптомов.
Примерами вызывающих привыкание расстройств являются лекарственная зависимость, сильный алкоголизм, синдром дефицита вознаграждения (RDS).
В соответствии с другим аспектом изобретение включает α-аминоамид формулы (I), вводимый в качестве активного агента фармацевтически приемлемой композиции, обладающий активностью при лечении RLS и вызывающих привыкание расстройств, которая может быть получена с помощью обычных способов, например, путем смешения активного агента с фармацевтически приемлемым, терапевтически инертным органическим и/или неорганическим носителем или эксципиентом.
Предпочтительными соединениями формулы (I), используемыми в эффективном количестве при лечении RLS и вызывающих привыкание расстройств у пациента, являются (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены хорошо известными способами, которые описаны в процитированных выше патентных заявках.
«Комбинированное лечение» (или «комбинированная терапия») включает введение альфа-аминоамидного соединения формулы (I) настоящего изобретения и, по меньшей мере, второго агента, например:
- агонистов допамина, таких как бромкриптин, каберголин, лизурид, перголид, ропинирол, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол, дигидроэргокриптин и прамипексол;
- леводопа, леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа с контролируемым высвобождением (SINEMET-CR®), леводопа плюс бензеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бензеразид с контролируемым высвобождением (MADOPAR-HBS);
- СОМТ-ингибиторов, таких как толкапон и энтакапон;
- STALEVO®, амантадина;
- и антихолинергических средств,
как часть специальной схемы лечения, предназначенной для получения положительного эффекта от комбинированного действия указанных терапевтических средств. Положительные результаты от таких комбинаций включают снижение дозы обычных средств (например, отличных от средств настоящего изобретения) с последующим снижением побочных эффектов таких обычных средств. Положительный эффект от такой комбинации включает, но без ограничения, фармакокинетическое и фармакодинамическое совместное действие, получаемое от комбинации терапевтических средств. Введение указанных терапевтических средств в комбинации обычно проводят в течение определенного периода времени (обычно в течение минут, часов, дней или недель в зависимости от выбранной комбинации). «Комбинированное лечение» может подразумевать, но обычно не подразумевает, что оно включает ведение двух или более указанных терапевтических средств как часть отдельных схем монолечения, которые случайно и произвольно приводят к комбинациям, подразумеваемым настоящим изобретением. «Комбинированное лечение» подразумевает, что включено введение указанных терапевтических средств последовательно, то есть, когда каждый терапевтический агент вводится в различное время, а также введение указанных агентов или, по меньшей мере, двух терапевтических агентов по существу одновременно. По существу одновременное введение может быть осуществлено, например, путем введения субъекту одной капсулы, имеющей фиксированное соотношение каждого терапевтического агента, или в виде множества отдельных капсул для каждого из терапевтических агентов. Последовательное или по существу одновременное введение каждого терапевтического агента может быть выполнено любым подходящим способом, включая, но без ограничения, пероральные способы, внутривенные способы, внутримышечные способы и прямую абсорбцию через слизистые мембраны тканей. Терапевтические агенты могут быть введены одним и тем же способом или с помощью различных способов. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации может быть введен с помощью внутривенной инъекции, тогда как другие терапевтические агенты комбинации могут быть введены перорально.
Альтернативно, все терапевтические средства могут быть введены перорально или все терапевтические средства могут быть введены внутривенной инъекцией. Последовательность, в которой терапевтические средства вводятся, клинически не является строгой. «Комбинированное лечение» также может включать введение терапевтических агентов, которые описаны выше, в другой комбинации с другими активными ингредиентами и нелекарственной терапией (например, при хирургическом или радиационном лечении). Когда комбинированное лечение также включает нелекарственное лечение, последнее может быть проведено в любое подходящее время, пока достигается положительный эффект от совместного действия комбинации терапевтических агентов и нелекарственного лечения. Например, в подходящих случаях положительный эффект все еще достигается, когда нелекарственное лечение по времени сдвинуто от введения терапевтических агентов, возможно, на дни или даже недели.
Композиции α-аминоамидов настоящего изобретения могут быть введены в различных дозированных формах, например, перорально в форме таблеток, лепешек, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов, эмульсий или суспензий; ректально в форме свечей; парентерально, например, путем внутримышечной или суппозиториев инъекции или вливания; и трансдермально в форме пластыря, мази, эмульсии, лосьона, раствора, геля, крема и назального спрея.
Подходящими фармацевтически приемлемыми, терапевтически инертными органическими и/или неорганическими носителями или эксципиентами, полезными при получении указанной композиции, являются, например, вода, желатин, аравийская камедь, лактоза, крахмал, целлюлоза, стеарат магния, тальк, растительные масла, циклодекстрины, полиалкиленгликоли и др. Композиции α-аминоамида формулы (I) могут быть стерилизованы и могут содержать дополнительные компоненты, хорошо известные специалистам в данной области, такие как парафиновое масло, моноолеат маннита, соль для регулирования осмотического давления, буферные агенты и др.
Кроме того, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным агентом разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; лубриканты, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие вещества, например крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; диспергирующие агенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натриевую соль гликолата крахмала; шипучие смеси; красители; подслащивающие вещества; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и в целом нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических рецептурах. Фармацевтические препараты могут быть изготовлены любым известным способом, например, с помощью процессов смешения, гранулирования, таблетирования, нанесения покрытия из сахара или пленочного покрытия.
Пероральные рецептуры включают рецептуры с постепенным высвобождением, которые могут быть получены обычными способами, например, путем нанесения энтеросолюбильного покрытия на таблетки и гранулы.
Жидкая дисперсия для перорального введения может представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут дополнительно содержать носитель, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, если это необходимо, подходящее количество лидокаин-гидрохлорида. Растворы для внутривенных инъекций и вливания могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или предпочтительно они могут находиться в форме стерильных, водных или изотоничных солевых растворов.
Суппозитории могут содержать вместе с активным ингредиентом фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе полиоксиэтиленсорбитанового эфира жирной кислоты или лецитин.
Композиции, содержащие α-аминоамиды формулы (I), обычно находятся в виде дозированной единицы, содержащей, например, от 20 до 7000 мг активного ингредиента из расчета на единичную дозированную форму. Подходящее лечение проводится 1, или 2, или 3 раза в день в зависимости от скорости клиренса. Таким образом, желаемая доза может присутствовать в разовой дозе или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например, от двух до четырех или более субдоз в день.
Фармацевтические композиции, содержащие α-аминоамид формулы (I), могут содержать из расчета на дозированную форму, например капсулу, таблетку, порошковую инъекцию, «полную чайную ложку», свечу и т.д., приблизительно от 20 до 7000 мг активного ингредиента.
Оптимальные терапевтически эффективные дозы, которые должны быть введены, могут быть легко определены специалистом в данной области, и такие дозы будут меняться, в основном, в зависимости от эффективности препарата, способа введения и успехов в лечении воспалительного состояния или заболевания. Кроме того, факторы, связанные с конкретным субъектом, получающим лечение, включая возраст субъекта, массу, питание и время введения, будут приводить к необходимости регулировать дозу до соответствующего терапевтически эффективного уровня.
Преимуществ, получаемых в результате применения и способов настоящего изобретения, описанных выше, много и они включают возможность лечения по существу всех типов симптомов RLS и вызывающих привыкание расстройств.
ПРИМЕР 1
Открытое исследование RLS
В открытом исследовании, проведенном на 10 пациентах с идиопатическим RLS, 2-х недельное введение (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида, 100 мг/день, приводит к эффективному улучшению симптомов RLS. Пациентов включают в исследование, если они соответствуют минимальным диагностическим критериям Международной группы по исследованию RLS. Симптомы пациентов должны препятствовать наступлению сна или сохраняться в течение, по меньшей мере, 6 месяцев и, по меньшей мере, 15 ночей в течение последних 12 недель, и они должны иметь показатель IRLS 10 (Международный синдром усталых ног), равный или выше чем 15 при оценке исходного уровня. Проводят физическое освидетельствование, биохимические и гематологические тесты и получают электрокардиограмму для того, чтобы гарантировать, что выбранные критерии выполняются. Полисомнографию проводят в течение 2 ночей при исходном уровне и в течение 2 ночей в конце лечения, чтобы удостоверить влияние (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида на сон. Эффективность измеряют по приведенным ниже шкалам оценки: международный синдром усталых ног 10 (IRLS 10), качество жизни при синдроме усталых ног (RLS-QoL), опросный лист продуктивности работы и снижения активности (WPAI RLS) и общеклиническая картина (ОКК, CGI) (ОКК, часть 1, и ОКК, часть II).
Пациенты, которых подвергали лечению с помощью (S)-(+)-2-[4-(3-фтор-бензилокси)бензиламино]пропанамида, показали значительное улучшение симптомов RLS.
Сравнение показателя после 2-недельного лечения с исходным показателем свидетельствует о тенденции снижения уровня во всех рассмотренных шкалах оценки.
В указанной группе пациентов (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид был хорошо переносим и отрицательных эффектов не зарегистрировано.
Результаты
10 пациентов, внесенных в списки участников исследования, показали значительное улучшение во всех использованных шкалах оценки.
Десять из 10 пациентов, внесенных в списки, считались пригодными для анализа эффективности; все из них выполнили запланированный период лечения 14+3 дня. Исходные данные по демографии соответствовали 70% зарегистрированных женщин, и средний возраст составлял 61,30 года, с очень небольшими сопутствующими фоновыми заболеваниями и при отсутствии отклонений от нормы при физическом освидетельствовании. Что касается основного заболевания, то оно считалось тяжелым у 70% пациентов в соответствии с критерием ОКК и подтверждалось показателем IRLS-10 при влиянии на дневную активность, которое могло быть количественно оценено (в соответствии с данными шкал WPAI-RLS и RLS-QoLQ) приблизительно в 1/3 обычных проявлений. Регистрация PSG подтвердила влияние заболевания на сон, что засвидетельствовано с помощью исходных значений показателя PLM при бессоннице 8,90, эффективности сна 72,62 и числу пробуждений во время сна.
ОКК, часть I, показала сильное улучшение болезненного положения у 60% пациентов при стабильном заболевании у других 40% (фиг. 1). Такие изменения достигали статистической значимости (Р+0,031).
ОКК, часть II, показала улучшение любого ранга у 90% пациентов и только 1 пациент (10%), как считается, не имел изменений (см. таблицу I).
Таблица I ОКК, часть II, изменения от предварительного посещения |
|||
Балльный показатель | Всего | ||
Конечный: | Очень сильно улучшенный | N (%) | 2(20) |
Сильно улучшенный | N (%) | 2(20) | |
Минимально улучшенный | N (%) | 5(50) | |
Нет изменений | N (%) | 1(10) |
Шкала IRLS-10 показывает статистически значимое улучшение суммарного балльного показателя (р=0,002) с понижением бального показателя у всех пациентов; такое улучшение подтверждается при анализе подпунктов улучшением «диагностических признаков» (р=0,002) и «влияния заболевания» (р=0,003), достигающих статистической значимости, и улучшением «сопутствующих признаков» и «тяжести заболевания», близких к уровню значимости (таблица II).
Таблица II Балльный показатель IRLS-10 |
||||
Параметр | Посещение | |||
Исходный уровень | Конечный уровень |
Р (t-анализ) |
||
Суммарный балльный показатель: | ||||
Средний | 27,50 | 21,80 | ||
Стандартное отклонение | 4,33 | 4,80 | ||
Изменения | -5,70 | 0,002 | ||
Диагностические признаки: | ||||
Средний | 11,20 | 8,50 | ||
Стандартное отклонение | 1,75 | 1,51 | ||
Изменения | -2,70 | 0,002 | ||
Сопутствующие признаки: | ||||
Средний | 5,10 | 4,30 | ||
Стандартное отклонение | 1,66 | 1,34 | ||
Изменения | -0,80 | 0,070 | ||
Тяжесть заболевания: | ||||
Средний | 7,00 | 6,00 | ||
Стандартное отклонение | 0,82 | 1,41 | ||
Изменения | -1,00 | 0,063 | ||
Влияние: | ||||
Средний | 4,20 | 3,00 | ||
Стандартное отклонение | 1,62 | 1,56 | ||
Изменения | -1,20 | 0,003 |
RLS-QoLQ имеет значительное уменьшение суммарного балльного показателя (р=0,002), как показано на фиг.2.
WPAI-RLS показывает улучшение в пункте 6, который дает подтверждение улучшения, наблюдаемого по способности пациентов управлять своей дневной активностью; фактически имеет место статистически значимое уменьшение (р=0,005) снижения активности от 34% до 22%, как показано на фиг.3.
Полисомнографическая регистрация (PSG) имеет статистически значимое улучшение относительно исходного уровня по показателю PLM (бодрствование+сон), показателю PLM при бодрствовании, показателю PLM во сне и за счет общей тенденции других параметров PSG в отсутствие изменения общей структуры процесса сна, как показано на фиг.4, 5 и 6.
Таким образом, описанное испытание обнаруживает, что (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид имеет хороший профиль безопасности и доказывает улучшения, наблюдаемые в ходе заболевания и его клинических проявлениях. Это доказательство подкрепляется объективным инструментальным измерением относительных болезненных ощущений (то есть данными PSG).
Для изучения пагубной зависимости используют некоторые животные модели, чтобы оценить эффективность испытуемых соединений. В частности, проведены описанные ниже испытания. Испытуемые соединения, как установлено, понижают поведенческое воздействие определенного средства, вызывающего зависимость, на различных животных моделях, демонстрируя потенциальный терапевтический эффект при вызывающих привыкание расстройствах.
ПРИМЕР 2
Изучение кокаинового взаимодействия у мышей
Обычно психостимулирующие вызывающие привыкание лекарственные средства, такие как амфетамин и кокаин, индуцируют повышение двигательной активности у грызунов и приматов. Некоторые соединения с потенциальными антинаркотическими свойствами могут предупреждать повышение двигательной активности, вызванное психостимулирующими лекарственными средствами (Katz J.L., Kopajtic T.A., Myers K.A., Mitkus R.J., Chider M. Behavioral effects of cocaine: interactions with D1 dopaminergic antagonists and agonists in mice and squirrel monkeys., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, Oct.; 291(1):265-79).
Влияние испытуемых соединений оценивают на мышиной модели вызванного кокаином повышения двигательной активности.
Метод
Объекты: Мыши Swiss-Webster, самцы.
Устройство: автоматизированные фотоэлементные камеры.
Лекарственные средства: Кокаин 20 мг/кг вводят в/б, испытуемые соединения, растворенные в растворителе, вводят в/б в различных дозах (10-100 мг/кг) непосредственно перед кокаином.
Поведенческий тест: Животным (8 на экспериментальную группу) вводят в/б инъекцию кокаина (20 мг/кг) или физиологического раствора, и/или испытуемых соединений (10-100 мг/кг в/б) или их растворителя, и в течение часа регистрируют двигательную активность.
Данные анализа
Время курса: Для растворителя кокаина отдельно и каждой дозы испытуемого соединения отдельно+кокаин наносят на график среднее значение активности (+среднеквадратичная ошибка) для каждого 10-минутного периода.
Максимальный эффект: Временной период в 30 минут, в течение которого кокаин (20 мг/кг) вызывает максимальную активность, используют для определения влияния испытуемого соединения. Проводят log10 трансформацию средних итогов 30-ти минутного периода для отдельных объектов, чтобы гомогенизировать вариации для последующего анализа. Проводят статистический дисперсионный анализ ANOVA и сравнивают растворитель и каждую дозу испытуемого соединения + кокаин с кокаином отдельно для определения значимости (p<0,05) влияния дозы. Проводят анализ методом наименьших квадратов; средние итоги 30-минутного периода убывают среди всех субъектов по убывающей части кривой относительно log10 дозы испытуемого соединения. Из анализа линейной регрессии определяют значение AD50 (дозы, которая смягчает вызванную кокаином стимуляцию на 50%).
ПРИМЕР 3
Анализ на оценку лекарственного различения крысами
Задания по лекарственному различению (DD, Drug Discrimination) представляют собой методику оценки способности соединения замещать психотропное лекарственное средство (такое как лекарство, вызывающее зависимость). Крысу обучают использовать интероцептивные лекарственные раздражители, чтобы подавать сигнал, на который два или три манипулятора будут производить выдачу пищи (определяемое состоянием обучение). Такие задания составляют наиболее хорошую животную модель для оценки «субъективных» лекарственных эффектов. Кроме того, методика DD в некоторых случаях может давать возможность независимого измерения некоторых различных субъективных эффектов лекарственного средства, включая некоторые эффекты, которые способствуют лекарственной зависимости (вызывающих эйфорию), и другие, которые удерживают лекарственную зависимость (ноцицептивные).
Потенцирующие или предупреждающие лекарственную зависимость эффекты испытуемых соединений оценивают на модели испытания кокаинового различения на крысах.
(Colpaert F.C. (1986), Drug discrimination: behavioral, pharmacological and molecular mechanisms of discriminative drug effects in behavioral Analysis of Drug Dependence, Goldberg S.R. and Stolerman I.P. eds., pp. 161-193, Academic Press, Orlando).
Методы
Объекты. Исследования проводят на самцах крыс Sprague-Dawley. Всех животных размещают в виварии с контролируемой температурой и контролируемой влажностью с 12-часовым циклом чередования свет/темнота (дневное освещение включают в 7:00 утра). Все опыты проводят во время светлой фазы цикла чередования свет/темнота, от 8:00 до 15:00. Крыс поддерживают по усмотрению приблизительно при 80-85% массы тела.
Кокаиновое различение. Крыс кормят ежедневно приблизительно 15 г стандартного лабораторного корма, по меньшей мере, через 30 минут после испытания, что поддерживает их при их индивидуальных массах во время всего исследования. Объекты испытывают ежедневно в двурычаговых камерах для обучения методом реакций и подкреплений, которые содержатся в огороженных местах, смягчающих свет и звук. Белый шум присутствует во всех испытаниях для маскировки внешних звуков. Окружающее освещение представляет собой лампу вверху в центре фронтальной панели (общее освещение). Рычаги установлены на расстоянии 17 см друг от друга с парами ламп (светоизлучающие диоды, СИД) над каждым из рычагов также на фронтальной панели. Подкрепляющие реакции выдают одну пеллету массой 45 мг в пищевой поддон, размещенный в центре между рычагами на фронтальной панели камеры. Крыс сначала обучают нажимать оба рычага при режиме обучения с фиксированным отношением числа реакций и подкреплений и различать в/б инъекции 29 мкмоль/кг кокаина (10 мг/кг) от в/б инъекций физиологического раствора. После кокаиновой инъекции подкрепляются реакции только на один рычаг; после инъекции физиологического раствора подкрепляются реакции на другой рычаг. Приписка соответствующих кокаину и физиологическому раствору рычагов среди крыс уравновешивается. Сразу же после инъекции крыс помещают внутрь экспериментальных камер. Период простоя 5 минут, в течение которого верхнее освещение и СИД выключены, и реагирование не имеет запрограммированных последствий, предшествует освещению верхним светом и СИД. Подкрепляются реакции только на соответствующий рычаг, и реакции на несоответствующий рычаг возвращаются к требованию FR-реакции. Каждая подача пищи следует после 20-секундного периода простоя, во время которого весь свет выключается, и реагирование не имеет запрограммированных последствий. Сеансы заканчиваются через 20 подач пищи или через 20 минут, чтобы не произошло первым. Обучающие сеансы с кокаином (К) и физиологическим раствором (ФР) проводят ежедневно 5 дней в неделю и в двойной чередующейся последовательности (например, ФР/К/К/ФР).
Испытания начинают, когда эффективность достигает критерия, по меньшей мере, 85% от соответствующего реагирования от начала до конца и во время первого сеанса режима FR10 в течение четырех последовательных сеансов. Выбранные дозы испытуемых соединений вводят перорально в различное время до 360 минут после инъекции, чтобы оценить временной курс эффектов различительных стимулов. После сеанса испытания требуется, чтобы объект соответствовал указанным выше критериям эффективности в течение двух последовательных (кокаин и физиологический раствор) обучающих сеансов, чтобы снова начать испытания. Проводят повторные сеансы испытания, по меньшей мере, с двумя обучающими сеансами между испытаниями, пока не будет определена вся зависимость доза-эффекты для каждого объекта. Сеансы испытания идентичны обучающим сеансам за исключением того, что подкрепляются 20 последовательных реакций на любом из двух рычагов.
Для каждой из крыс, изученных в методике кокаинового различения, рассчитывают общий показатель реакции и процент реакций, производимых на соответствующем кокаину рычаге. Средние значения рассчитывают для каждого измерения при каждой испытанной дозе лекарственного средства. Если менее чем половина крыс реагирует при конкретной дозе, то при указанной дозе среднее значение для процента соответствующего кокаину реагирования не рассчитывается. По меньшей мере, 20% соответствующего кокаину реагирования принимают как консервативный критерий, при котором допускается значительное отличие от физиологического раствора; 80% или выше соответствующего кокаину реагирования принимают подобным обучающей дозе кокаина, и промежуточные уровни соответствующего кокаину реагирования рассматриваются как частичная замена.
Результаты анализа. Результаты исследований кокаинового различения оценивают с помощью данных, собранных во время всего сеанса, который длится максимум 20 минут.
Если отдельный объект не выполняет один режим обучения с фиксированным отношением числа реакций и подкреплений, его данные включают в среднее значение показателя реакции, но не включают в среднее значение процента реагирования кокаинового рычага. Рассчитывают значение ED50 с использованием линейного регрессионного анализа для тех испытуемых соединений, которые замещают кокаин (>80% соответствующего лекарству реагирования). Для тех испытуемых соединений, которые замещают кокаин частично (>20% и <80% соответствующего лекарству реагирования), приводится самая низкая доза, которая продуцирует максимальное замещение и сколько процентов. Для тех соединений, которые не замещают кокаин (<20% соответствующего лекарству реагирования), рассчитывают наиболее высокие испытанные дозы.
ПРИМЕР 4
Тест на самостоятельное введение лекарственного средства на крысах
Тест на самостоятельное введение (самолечение) лекарственного средства представляет собой широко используемый способ изучения подкрепляющих свойств лекарственного средства (таких как кокаин) и влияний различных соединений на такие вознаграждающие свойства. В указанном тесте крысу обучают «работать», чтобы получить пероральное или внутривенное введение лекарственных средств. Такой поведенческий метод дает возможность оценивать, оказывает ли испытуемое соединение влияние на подкрепляющие свойства вызывающего привыкание лекарственного средства (Caine S.B., Lintz R., Koob G.F. Intravenous drug self-administration techniques in animals. In: Behavioral Neuroscience: A Practical Approach. Ed. A. Sahgal, pp. 117-143, Oxford University Press, New York, 1993; Fischman M.W. Behavioral Pharmacology of cocaine. J. Clin. Psychiatry. 1988 Feb. 49; Suppl.: 7-10).
Метод
Объекты
Самцов крыс Sprague-Dawely весом 350-400 г помещают в клетку, обеспечивают свободный доступ к пище и воде и содержат при 12-часовом цикле чередования свет/темнота (освещение с 7:00 до 19:00).
Самостоятельное введение
Всем животным под анестезией кетамином (60 мг/кг в/б) и пентобарбитуратом натрия (20 мг/кг, в/б) хирургически имплантируют постоянный силиконовый катетер в яремную вену. Катетер пропускают подкожно к открытой части черепа, где его прикрепляют с помощью зубных зажимов к четырем болтам из нержавеющей стали, вставленным в череп. Во время сеанса самостоятельного введения (обычно 6 дней в неделю) катетер присоединен к поворотной системе через металлическую пружину, которая, в свою очередь, соединена с инфузионным насосом.
Через семь дней после операции животным обеспечивают 2-часовой подход каждый день к металлическому рычагу, смонтированному на боковой стенке стандартной клетки для обучения методом реакций и подкреплений на 3 см от пола клетки. Усилие, требуемое для нажатия на рычаг, составляет в среднем 30 г (в интервале от 25 до 35 г в различных клетках). Сами клетки располагают внутри камер, смягчающих звуки. Два рычага присутствуют в каждой клетке камеры для обучения методом реакций и подкреплений, причем один рычаг приводит к вливанию лекарственного средства, тогда как другой остается неактивным в течение всех сеансов. Нажим на активный рычаг приводит к внутривенной инъекции 0,1 мл гидрохлорида кокаина (0,50 мг/кг/инъекция), растворенного в 0,50% физиологическом растворе и высвобождаемого в течение 4 секунд. Поворотная система обеспечивает свободное движение животного в клетке. Совместно с началом инъекции стимулирующий свет, расположенный на 1 см выше рычага на той же боковой стороне камеры для обучения, включается на 20 секунд, в течение которых рычаг становится неактивным. Надавливания на рычаг в течение периода, когда сигнальный свет не светит, подкрепляются при режиме непрерывного подкрепления (фиксированное отношение 1, FR-1). Как только животные показывают стабильное потребление лекарственного средства в течение трех дней (норма менее чем 15% от ежедневного потребления лекарственного средства в течение трех дней), запускают режим самостоятельного введения к FR10 до стабилизации (15-20 дней) и затем начинают исследование. На день испытания животных предварительно обрабатывают в/б испытуемым соединением непосредственно перед началом сеанса. Используют различные дозы испытуемого соединения. Каждую дозу испытывают только один раз для каждого животного с использованием плана опыта по схеме латинского квадрата. По меньшей мере, два дня исходного самостоятельного введения отделяет от дней проведения испытания лекарственного средства.
Данные эксперимента
Записывают суммарное количество подкреплений, полученных в течение 120-минутного сеанса, и статистический анализ данных проводят на компьютере с использованием одномоментного факториального дисперсионного анализа с повторными измерениями (ANOVA) или критерия достоверности Стьюдента, когда это приемлемо. Сравнения индивидуальных средних значений проводят с использованием теста последующей очередности Ньюмана-Кейлса.
ПРИМЕР 5
Индуцированная кокаином сенсибилизация поведения у крыс
Лекарственная зависимость представляет собой патологическое поведение, характеризующееся принудительным поиском и потреблением лекарственного средства. Одной из животных моделей таких поведенческих изменений является долговременное повышение двигательной активности, вызванное повторным введением психостимулирующего лекарственного средства грызунам (Robinson et al., 1993), известное как индуцированная лекарством сенсибилизация поведения. Влияние испытуемых соединений оценивают на модели индуцированной кокаином сенсибилизации поведения у крыс.
Метод
Объекты. Используют самцов крыс Wistar, весящих по прибытии 200-250 г.
Устройство для измерения двигательной активности. Двигательную активность измеряют в шестнадцати одинаковых подвешенных клетках из металлической проволоки, каждая размером 36 см(Д)×25 см(Ш)×20 см(В). Каждая клетка содержит два комплекта фотоэлементов с инфракрасным детектором, расположенных вдоль длинной оси на 1 см выше решетчатого пола и на 8 см от передней стороны и задней стороны клетки. Фоновый шум создают с помощью генератора белого шума. Движения в пределах клетки производят размыкание фотоэлементов, что автоматически регистрируется с помощью совместимого с IBM компьютера.
Метод сенсибилизации и лечение. Животных приучают к камерам двигательной активности в течение 2-3 последовательных дней перед проведением опыта. Крысы получают 5 ежедневных в/б инъекций кокаина (15 мг/кг) или физиологического раствора и/или любого испытуемого соединения (40-100 мг/кг в/б) или его растворителя, и двигательную активность записывают в течение 3 часов. Через 10 дней после последней инъекции кокаина или физиологического раствора (15 день) животных провоцируют 15 мг/кг кокаина в отсутствие испытуемого соединения и снова в течение 3 часов наблюдают за двигательной активностью.
На пятый день обработки кокаином животные, предварительно обработанные в/б растворителем, проявляют повышенную двигательную реакцию (на 20% выше, чем в первый день, р<0,05). На десятый день после последней инъекции кокаина или физиологического раствора животных провоцируют 15 мг/кг кокаина в отсутствие испытуемого соединения и снова в течение 3 часов наблюдают за двигательной активностью. Крысы, предварительно обработанные кокаином и не получавшие испытуемое соединение, как ожидается, показывают повышенную двигательную реакцию на кокаин (на 30% выше, чем в первый день, р<0,05). Если крысы, которые предварительно обрабатывались испытуемым соединением в течение 5-дневной кокаиновой обработки, не показывают повышенную двигательную активность, то считается, что испытуемые соединения оказывают эффект при профилактике привыкания к психостимулирующим лекарствам (Koob G.F., Sanna P.P., Bloom F.E., Neuron 21, 467-476, 1998; Robinson T.E., Berridge K.C. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res. Brain Res Rev., 18, 247-91, 1993).
Результаты анализа. Данные (суммарное число прерываний луча в течение 3 часов) анализируют с использованием двухстороннего дисперсионного анализа ANOVA с повторными измерениями по одному фактору, включая четыре экспериментальные группы (то есть физиологический раствор/растворитель, физиологический раствор/испытуемое соединение, кокаин/растворитель и кокаин/испытуемое соединение) и две временные точки (день 1 и день 5), после чего следует анализ простых эффектов. Второй двухсторонний дисперсионный анализ ANOVA с повторными измерениями по одному фактору используют для сравнения дня 1 и дня с провокациями, после чего следует post-hoc тест по Ньюману-Кейлесу.
ПРИМЕР 6
Оценки лекарственного различения у обезьян
Различение кокаина представляет собой оценку поведения, широко используемую для проверки кандидатов для медикаментозного лечения. По этой методике определяют эффективность и продолжительность поведенческих эффектов, подобных кокаину, полученных путем экстренного введения испытуемого соединения. Конкретно, испытуемое соединение вводят или отдельно, или в качестве предварительной обработки перед кокаином макакам резус, обученным различать 0,4 мг/кг кокаина и физиологический раствор.
Метод
Объекты. Объектами являются взрослые самцы макак резус (Macaca mulatta). Обезьян выдерживают на диете из 3-4 сухих печений для обезьян (Puruna Monkey Chow Jumbo # 5037) и одного куска свежего фрукта в день помимо пеллет с фруктовым вкусом, высвобождаемых во время сеансов обучения методом реакций и подкреплений. Вода находится в свободном доступе для всех обезьян все время. Обезьян содержат в комнате с контролируемой температурой и контролируемой влажностью с 12-часовым циклом чередования свет/темнота (свет включен с 7 до 19).
Устройство. Каждую обезьяну содержат отдельно в хорошо вентилируемой камере из нержавеющей стали (56×71×69 см). Собственные клетки всех обезьян модифицируют так, чтобы ввести панель обучения методом реакций и подкреплений (28×28 см), располагаемую на передней стенке. Три квадратных полупрозрачных ответных кнопки (6,4×6,4 см) расположены в горизонтальный ряд на расстоянии 2,54 см друг от друга в 3,2 см от верха обучающей панели. Каждая кнопка может иметь сквозное освещение красным или зеленым стимулирующим светом (сверхъяркие СИД). Обучающая панель также служит опорой для смонтированного снаружи раздаточного устройства для пеллет (Gerbrands, Model G5210), которое выдает 1-г пищевые пеллеты в приемник пищи, установленный в клетке под обучающей панелью. Работа обучающей панели и собранные данные записывают с помощью компьютера, расположенного в отдельной комнате.
Обучение различения. Методики лекарственного различения аналогичны методикам, используемым в других исследованиях (Lamas X., Negus S.S., Hall E. and Mello N.K. (1995) relationship between the discriminative stimulus effects and plasma concentrations of intramuscular cocaine in rhesus monkeys. Psychopharmacology 121:331-338; Negus S.S., Mello N.K., Portoghese P.S., Lukas S.E. and Mendelson J.H. (1995) Role of delta opioid receptors in the reinforcing and discriminative stimulus effects of cocaine in rhesus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 273:1245-1256.; Negus S.S., Mello N.K., Lamas X. and Mendelson J.H. (1996) Acute and chronic effects of flupenthixol on the discriminative stimulus and reinforcing effects of cocaine in rhesus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 278:879-890).
Сеансы различения состоят из множества циклов и проводятся 5 дней в неделю. Каждый цикл состоит из 15-минутного периода простоя, за которым следует 5-минутный период реакций. Во время периода простоя все стимулирующие источники света выключены, и реагирование не имеет запрограммированных последствий. Во время периода реакции правая и левая ответные кнопки имеют сквозное освещение красным или зеленым, и обезьяны могут получать до 10 пищевых пеллет за счет реагирования при режиме обучения с фиксированным отношением (FR) 30 числа реакций и подкреплений подачей пищи. Для одной группы обезьян левая кнопка освещена зеленым, и правая кнопка освещена красным. Для другой группы обезьян цвета ответных кнопок установлены наоборот. Центральная кнопка не освещена в любое время и реагирование на центральную кнопку не имеет запрограммированных последствий. Если все доступные пеллеты выпущены до окончания 5-минутного периода реакций, стимулирующий свет имеющих сквозное освещение ответных кнопок выключается, и для остального времени данного периода реакции реагирование не имеет запрограммированных последствий. В обучающие дни обезьяны получают в/м инъекцию или физиологического раствора или 0,40 мг/кг кокаина через 5 минут после начала каждого периода простоя (то есть за 10 минут до периода реакций). После введения физиологического раствора реагирование только на зеленую кнопку (кнопка, соответствующая физиологическому раствору) дает пищу, тогда как после введения 0,40 мг/кг кокаина, только реагирование на красную кнопку (кнопка, соответствующая лекарству) дает пищу. Реакции на несоответствующие кнопки возвращают требование FR на соответствующую кнопку. Ежедневные сеансы состоят из пяти циклов и, если вводится обучающая доза кокаина, то ее вводят только во время последнего цикла. Таким образом, обучающие дни состоят из 0-5 циклов физиологического раствора, после которых следует 0-1 лекарственный цикл.
Во время периода реакции каждого цикла определяют три зависимые переменные: 1) процент соответствующего инъекции реагирования до выдачи первого подкрепляющего стимула [(соответствующие инъекции реакции, произведенные до 1-ого подкрепляющего стимула/суммарное число реакций, произведенных до 1-ого подкрепляющего стимула)×100]; 2) процент соответствующего инъекции реагирования для всего периода реакции [(соответствующие инъекции реакции, произведенные во время периода реакций/суммарное число реакций, произведенных во время периода реакций)×100]; и 3) показатель реакции (суммарное число реакций, произведенных во время периода реакций/общее время подсветки стимулирующего света). Считается, что обезьяны имеют приобретенное кокаиновое различение, когда удовлетворяются приведенные ниже три критерия в случае семи из восьми последовательных обучающих сеансов: 1) процент соответствующего инъекции реагирования до выдачи первого подкрепляющего стимула больше или равен 80% для всех циклов; 2) процент соответствующего инъекции реагирования для всего цикла больше или равен 90% для всех циклов; и 3) по меньшей мере, заработана одна пеллета во время всех обучающих сеансов.
Оценка различения. Как только обезьяны удовлетворяют уровням критерия кокаинового различения, начинают испытания. Сеансы испытания идентичны обучающим сеансам за исключением того, что реагирование на любую кнопку дает пищу, и кокаин или испытуемые соединения вводят так, как описано ниже. Проводят две серии экспериментов, чтобы охарактеризовать эффекты испытуемого соединения, введенного отдельно или в качестве предварительной обработки перед кокаином. В первой серии экспериментов определяют продолжительность эффектов испытуемого соединения отдельно. В начале сеанса испытания вводят разовую дозу испытуемого соединения (1-100 мг/кг), и 5-минутный период реакции начинают через 10, 30, 100 и 300 минут. Во второй серии экспериментов определяют влияния предварительной обработки испытуемым соединением на кокаиновое различение. Разовую дозу испытуемого соединения вводили в подходящее время перед проведением сеанса испытания, в течение которого определяют кривую доза накопления кокаина-эффект (0,013-1,3 мг/кг). В основном, испытуемое лекарственное средство оценивают вплоть до дозы, которая или приводит к существенному изменению кривой доза кокаина-эффект, или снижает показатель реакций в среднем до менее чем 0,1 реакция/сек на протяжении всего указанного сеанса.
Результаты анализа. Процент соответствующего кокаину реагирования (для всего периода реакций) и показатели реакции наносят на график в виде функции всего времени после введения испытуемого соединения (для исследований продолжительности) или суммарной дозы кокаина (для исследований предварительной обработки испытуемым соединением). Процент соответствующего кокаину реагирования для данного цикла включают в анализ только, если обезьяны дают, по меньшей мере, 30 реакций во время цикла (то есть достаточное количество реакций, чтобы привести к выдаче одного подкрепляющего стимула). Значение ED50 определяют как дозу испытуемого соединения или кокаина, которая дает 50% соответствующего кокаину реагирования, и рассчитывают путем линейной интерполяции от кривых доза-эффект отдельного субъекта. Для каждого испытуемого соединения значения ED50 рассчитывают из данных, полученных при приблизительном времени максимального эффекта.
ПРИМЕР 7
Тест на самостоятельное введение лекарственного средства на обезьянах
Методики самостоятельного введения на лабораторных животных часто используют для оценки медикаментов, кандидатов на оказание помощи при привыкании к кокаину и к аналогичным лекарственным средствам, психомоторным стимуляторам. Обычно такие эксперименты проводят, чтобы определить, как лекарственное средство меняет показатели реакции или число в/в инъекций при отдельном режиме с подкрепляющим следствием к фиксированному или прогрессивно растущему числу реакций, то есть режимы с фиксированным отношением (FR) или прогрессивным отношением числа реакций и подкреплений (Mello N.K., Negus S.S., 1996, Preclinical evaluation of pharmacotherapies for treatment of cocaine and opioid abuse using drug self administration procedures. Neuropsychopharmacology, 14:375-424). В таком исследовании сравнение изменений в поведении при в/в самостоятельном введении и эффективности, сохраняемой с помощью других подкрепляющих стимулов, таких как выдача пищи, может обеспечить измерение поведенческой селективности в эффектах медикамента-кандидата (Woolverton W.L. (1996) Intravenous self-administration of cocaine under concurrent VI schedules of reinforcement. Psychopharmacology 127:195-203.; Negus S.S., Brandt M.R., and Mello N.K. (1999) Effects of the long-acting monoamine reuptake inhibitor indatraline on cocaine self-administration in rhesus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 291:60-69; Caine S.B., Negus S.S., and Mello N.K. (2000) Effects of dopamine Dl-like and D2-like agonists on cocaine self-administration in rhesus monkeys: rapid assessment of cocaine dose-effect functions. Psychopharmacology 148:41-51).
Метод
Объекты. Объектами являются взрослые самцы резус-макак (Macaca mulatta). Обезьян выдерживают на диете из 3-4 сухих печений для обезьян (Purina Monkey Chow Jumbo # 5037) и одного куска свежего фрукта в день помимо пеллет с фруктовым вкусом, высвобождаемых во время сеансов обучения методом реакций и подкреплений. Вода находится в свободном доступе для всех обезьян все время. Обезьян содержат в комнате с контролируемой температурой и контролируемой влажностью с 12-часовым циклом чередования свет/темнота (свет включен с 7 до 19).
Хирургические процедуры. Двухпросветные силиконовые катетеры (внутренний диаметр 0,7 мм; наружный диаметр 2,0 мм) имплантируют в яремную или бедренную вену и выводят в межлопаточной области. Все хирургические процедуры проводят при асептических условиях. Обезьян сначала успокаивают кетамином (5 мг/кг), и анестезию вызывают с помощью тиопентала натрия (10 мг/кг, в/в). Кроме того, обезьян обрабатывают 0,05 мг/кг атропина для уменьшения слюноотделения. После вставки трахеальной трубки анестезию поддерживают с помощью изофлурана (1-1,5% в кислороде). После хирургической процедуры в течение 3 дней вводят аспирин или ацетаминофен (80-160 мг/день, п/о). Антибиотик, прокаин-пенициллин G (300000 ед/день, в/м), вводят каждый день в течение 5 дней. В/в катетер защищен страховочной системой, состоящей из специально подогнанного нейлонового жилета, присоединенного к гибкому тросу из нержавеющей стали и жидкостному шарнирному устройству (Lomir Biomedical, Malone, NY). Такая гибкая страховочная система позволяет обезьянам свободно двигаться. Эффективность катетера периодически оценивают путем в/в введения короткодействующего барбитурата, метогекситала (3 мг/кг, в/в). Катетер считается проходимым, если в/в введение метогекситала вызывает потерю мышечного тонуса в течение 10 сек.
Устройство для оценки поведения. Каждую обезьяну содержат отдельно в хорошо вентилируемой камере из нержавеющей стали (64×64×79 см). Собственные клетки всех обезьян модифицируют так, чтобы ввести панель для обучения методом реакций и подкреплений (28×28 см), располагаемую на передней стенке. Три квадратных полупрозрачных ответных кнопки (6,4×6,4 см) расположены в горизонтальный ряд на расстоянии 2,54 см друг от друга в 3,2 см от верха обучающей панели. Каждая кнопка может иметь сквозное освещение красным или зеленым стимулирующим светом (сверхъяркие СИД). Обучающая панель также служит опорой для смонтированного снаружи раздаточного устройства для пеллет, которое выдает 1-г пищевые пеллеты с фруктовой отдушкой в приемник пищи, установленный в клетке под обучающей панелью. Кроме того, два шприцевых насоса (модель B5P-1E; Braintree Scientific, Braintree, MA или модель 980210; Harvard Apparatus, South Natick, MA) смонтированы над каждой клеткой для высвобождения физиологического раствора или растворов лекарственного средства через двухпросветные в/в катетеры. Работа обучающей панели и собранные данные записывают с помощью компьютера, расположенного в отдельной комнате.
Методики начального обучения. Методики оценки реагирования, подкрепляющего введение кокаина и пищи, аналогичны методикам, используемым в других исследованиях (Negus S.S., Mello N.K., Portoghese P.S. and Lin C.E. (1997) Effects of kappa opioids on cocaine self-administration by rhesus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 282: 44-55; Negus S.S., Mello N.K., Portoghese P.S., Lukas S.E. and Mendelson J.H. (1995) Role of delta opioid receptors in the reinforcing and discriminative stimulus effects of cocaine in rhesus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 273:1245-1256). По основному протоколу пища и в/в инъекции доступны в течение трех чередующихся составных частей. Как пища, так и в/в инъекции доступны при режиме подкрепления с FR30. Красный свет ассоциируется с выдачей пищи и зеленый свет ассоциируется с инъекцией лекарственного средства. Пищевая и лекарственная составляющие части отделены 5-минутным простоем. Весь сеанс пища-лекарство-пища длится 120 минут и проводится ежедневно с 3 до 5 часов после полудня. При обучении раствор, доступный для самостоятельного введения во время лекарственной составляющей части, чередуется между 0,032 мг/кг/инъекция кокаина и физиологическим раствором. Обезьян обучают до тех пор, пока они не станут удовлетворять следующим критериям стабильного самостоятельного введения кокаина: 1) 3 последовательных дня, в которые показатель реакции во время лекарственной составляющей части каждого сеанса отличается не более чем на 20% от среднего показателя реакции лекарственной составляющей части; 2) быстрое прекращение приема физиологического раствора, на которое указывает снижение показателей реакции в лекарственной составляющей части в первый день замещения физиологического раствора.
Испытание самостоятельного введения лекарственного средства. Как только обезьяны достигают соответствия критериям стабильных уровней самостоятельного введения кокаина и самостоятельного введения пищи, начинают испытания с использованием сеансов замещения, при которых различные дозы кокаина (0,00032-0,1 мг/кг/инъекция) замещают условиями обучающих доз физиологический раствор/кокаин. Поддерживающая доза кокаина восстанавливается после каждого замещающего испытания в течение периода, по меньшей мере, 4 дня и до тех пор, пока число подкреплений в день, поддерживаемых кокаином и пищей, не вернется к исходным уровням.
Оценка испытуемых соединений. Испытуемые соединения оценивают с использованием методики теста с предварительной обработкой. Первый эксперимент оценивает влияния не зависящей от обстоятельств обработки физиологическим раствором или испытуемым соединением на пищевое и кокаиновое реагирование. Испытуемые соединения вводят в/м (или в/б или п/о) перед сеансом. Испытуемые соединения вводят до доз, которые дают или статистически значимый сдвиг в восходящей части кривой (доза самостоятельного введения кокаина)-эффект или устраняет реагирование во время первой пищевой составляющей части. Во втором эксперименте, по меньшей мере, три дозы испытуемых соединений оценивают в качестве предварительных обработок перед стандартной дозой кокаина при максимуме кривой зависимости доза кокаина-эффект. Такие начальные исследования используют для того, чтобы установить дозу испытуемого соединения, которая активно влияет на поведение в методике самостоятельного введения лекарственного средства. После определения поведенчески активной дозы испытуемого лекарственного средства указанную дозу вводят в качестве предварительной обработки перед введением интервала различных стандартных доз кокаина. Таким образом, можно определить влияние поведенчески активной дозы испытуемого лекарственного средства на всю кривую зависимости доза кокаина-эффект. Другие дозы испытуемого соединения также могут быть испытаны.
Анализ результатов. Суммарное число инъекций или пищевых пеллет, выданных в день, определяют в качестве показателя реакции. Данные по эффектам испытуемого соединения на самостоятельное введение кокаина оценивают с использованием однофакторного или двухфакторного дисперсионного анализа ANOVA. За анализом значимости по ANOVA следует сравнение индивидуальных средних значений с использованием post hoc теста Дункана. Критерии значимости устанавливают при р≤0,5.
ПРИЛОЖЕНИЕ
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
Композиция 50 мг сафинамида в форме покрытой оболочкой таблетки
Таблица 3 | ||
Ингредиенты | Доза (мг) | Функции |
Активный компонент | ||
Сафинамид (как | 65,88* | |
метансульфонат) | ||
Наполнители | ||
Микрокристаллическая | Разбавитель- | |
целлюлоза | 50,12 | связующее |
Кросповидон | 6,25 | Связующий агент |
Стеарат магния | 2,50 | Лубрикант |
Коллоидный диоксид кремния | 0,25 | Глидант |
Ядро таблетки, вес. | 125,00 | |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 3,5 | Пленкообразователь |
Диоксид титана | 1,00 | Краситель |
Полиэтиленгликоль 6000 | Смягчитель | |
Оболочка таблетки, вес. | 130,00 | |
* Эквивалент 50 мг свободного основания |
Композиция 100 мг сафинамида в форме таблетки
Таблица 4 | ||
Ингредиенты | Доза (мг) | Функции |
Активный компонент | ||
Сафинамид (как метансульфонат) | 131,76* | |
Наполнители | ||
Микрокристаллическая | 100,24 | Разбавитель- |
целлюлоза | связующее | |
Кросповидон | 12,50 | Связующий агент |
Стеарат магния | 5,00 | Лубрикант |
Коллоидный диоксид кремния | 0,50 | Глидант |
Ядро таблетки, вес. | 250,00 | |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 7,00 | Пленкообразователь |
Диоксид титана | 2,00 | Краситель |
Полиэтиленгликоль 6000 | 1,00 | Смягчитель |
Оболочка таблетки, вес. | 260,00 | |
* Эквивалент 100 мг свободного основания |
Claims (3)
1. Применение (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида для получения медикамента для лечения симптомов синдрома усталых ног (RLS) и вызывающих привыкание расстройств.
2. Способ лечения субъекта, пораженного синдромом усталых ног, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
3. Способ по п.2, где указанное соединение вводят в дозе, находящейся в интервале приблизительно от 0,3 до 100 мг/кг массы тела в день.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04009532A EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2004-04-22 | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
EP04009532.5 | 2004-04-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006137079A RU2006137079A (ru) | 2008-04-27 |
RU2403030C2 true RU2403030C2 (ru) | 2010-11-10 |
Family
ID=34924693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006137079/15A RU2403030C2 (ru) | 2004-04-22 | 2005-04-19 | ПРОИЗВОДНЫЕ α-АМИНОАМИДА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА УСТАЛЫХ НОГ И ВЫЗЫВАЮЩИХ ПРИВЫКАНИЕ РАССТРОЙСТВ |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8445513B2 (ru) |
EP (3) | EP1588704A1 (ru) |
JP (1) | JP5020069B2 (ru) |
KR (2) | KR101238377B1 (ru) |
CN (1) | CN1942179B (ru) |
AT (2) | ATE494890T1 (ru) |
AU (1) | AU2005235428B2 (ru) |
BR (2) | BRPI0509976B8 (ru) |
CA (1) | CA2563674C (ru) |
CY (2) | CY1108494T1 (ru) |
DE (2) | DE602005009162D1 (ru) |
DK (2) | DK1737438T3 (ru) |
ES (2) | ES2313330T3 (ru) |
HK (1) | HK1099216A1 (ru) |
HR (2) | HRP20080593T3 (ru) |
IL (1) | IL178732A (ru) |
ME (2) | ME02324B (ru) |
MX (1) | MXPA06012163A (ru) |
NO (2) | NO337900B1 (ru) |
NZ (1) | NZ550664A (ru) |
PL (2) | PL1737438T3 (ru) |
PT (2) | PT1737438E (ru) |
RS (2) | RS50667B (ru) |
RU (1) | RU2403030C2 (ru) |
SI (2) | SI1900362T1 (ru) |
WO (1) | WO2005102300A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
JP4350508B2 (ja) * | 2001-09-03 | 2009-10-21 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | ガバペンチンまたはその類似体とα−アミノアミドとを含む薬剤組成物およびその鎮痛用途 |
EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
CA2536764C (en) * | 2003-08-25 | 2013-09-17 | Newron Pharmaceuticals, S.P.A. | .alpha.-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents |
EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
BRPI0515154A (pt) * | 2004-09-10 | 2008-07-08 | Newron Pharm Spa | uso de (halobenzilóxi)benzilamino-propanamidas para a fabricação de medicamentos ativos, compostos e composição farmacêutica |
EP1812070B1 (en) * | 2004-11-10 | 2013-10-02 | Orion Corporation | Treatment of restless legs syndrome |
EP1963280B1 (en) | 2005-12-22 | 2015-10-28 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | 2-phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators |
NZ571591A (en) * | 2006-04-03 | 2011-09-30 | Teva Pharma | Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome |
EP1870097A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
PT2029524E (pt) * | 2006-06-19 | 2015-03-09 | Newron Pharm Spa | Processo para a produção de 2-[4-(3- e 2-fluorobenziloxi benzilamino]propanamidas |
GB0706630D0 (en) * | 2007-04-04 | 2007-05-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AU2008261325B2 (en) | 2007-06-15 | 2012-12-06 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Substituted 2- [2- (phenyl) ethylamino] alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators |
CN104523668B (zh) * | 2007-12-11 | 2020-06-09 | 纽朗制药有限公司 | 高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类及其用途 |
JP5736175B2 (ja) * | 2007-12-19 | 2015-06-17 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | 精神障害の治療に有用なα−アミノアミド誘導体 |
EP2314569A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-27 | Merck Patent GmbH | Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof |
WO2011134763A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers |
US11278651B2 (en) * | 2018-10-17 | 2022-03-22 | Gambro Lundia Ab | Membrane and device for treating restless leg syndrome |
CN114667963B (zh) * | 2020-12-24 | 2024-04-26 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | 一种非人灵长类动物药物成瘾性评估的装置 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1140748A (en) | 1966-06-23 | 1969-01-22 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
US4049663A (en) * | 1972-06-06 | 1977-09-20 | Allen & Hanburys Limited | Ethylene diamine derivatives |
FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
US4935429A (en) * | 1985-10-25 | 1990-06-19 | Dackis Charles A | Method of treating psychostimulant addiction |
JP2736103B2 (ja) * | 1988-03-01 | 1998-04-02 | ヴァルター・ビルクマイヤー | パーキンソン症候群の治療用医薬、およびその製造方法 |
IL94466A (en) * | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
US5221536A (en) * | 1990-05-07 | 1993-06-22 | Alza Corporation | Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement |
EP0520325A1 (de) * | 1991-06-28 | 1992-12-30 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Verwendung von Monoaminoxidase-B-Hemmern zur Verhütung und Behandlung von Entzugserscheinungen nach Alkohol- und Drogenmissbrauch |
GB9306886D0 (en) | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation |
IL111240A (en) * | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
JPH11505828A (ja) * | 1995-05-26 | 1999-05-25 | ファイザー・インコーポレーテッド | パーキンソン症候群の治療用の選択的nmdaアンタゴニスト含有組合せ |
AU3155995A (en) | 1995-06-17 | 1997-01-15 | Gunter Baumann | Disc-shaped member |
GB9515411D0 (en) | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives |
GB9515412D0 (en) * | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives |
GB9727521D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds |
GB9727523D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
CA2317399C (en) | 1998-01-12 | 2009-01-27 | Deborah Wenzel | An additive composition also used as a fuel composition comprising water soluble alcohols |
FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
WO2001034172A2 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-17 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome |
WO2001041763A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | University Of Cincinnati | Treatment of addiction disorders |
US20020019421A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-02-14 | Roni Biberman | Compositions and therapy for substance addiction |
EP1406631A4 (en) * | 2001-06-13 | 2005-03-23 | Univ Michigan | DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS AND CORRESPONDING THERAPEUTIC METHODS |
MXPA04011594A (es) * | 2002-05-29 | 2005-03-07 | Hoffmann La Roche | Derivados n-acilaminobenceno como inhibidores selectivos de monoamino oxidasa b. |
WO2004000742A2 (en) | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Rockwool International A/S | Process and apparatus for controlling mineral wool production using a cascade rotor |
US6900354B2 (en) * | 2002-07-15 | 2005-05-31 | Hoffman-La Roche Inc. | 3-phenyl-propionamido, 3-phenyl-acrylamido and 3-phenyl-propynamido derivatives |
AR044007A1 (es) | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
JP2005060370A (ja) * | 2003-07-25 | 2005-03-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 医薬組成物 |
EP1524267A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-20 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Substituted benzylaminoalkylene heterocycles |
EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
-
2004
- 2004-04-22 EP EP04009532A patent/EP1588704A1/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-04-19 KR KR1020127003440A patent/KR101238377B1/ko active IP Right Grant
- 2005-04-19 SI SI200531224T patent/SI1900362T1/sl unknown
- 2005-04-19 DK DK05736365T patent/DK1737438T3/da active
- 2005-04-19 KR KR1020067021748A patent/KR101195819B1/ko active IP Right Grant
- 2005-04-19 DE DE602005009162T patent/DE602005009162D1/de active Active
- 2005-04-19 RU RU2006137079/15A patent/RU2403030C2/ru active
- 2005-04-19 RS RSP-2008/0531A patent/RS50667B/sr unknown
- 2005-04-19 ES ES05736365T patent/ES2313330T3/es active Active
- 2005-04-19 EP EP05736365A patent/EP1737438B1/en active Active
- 2005-04-19 RS RS20110128A patent/RS51791B/en unknown
- 2005-04-19 CA CA2563674A patent/CA2563674C/en active Active
- 2005-04-19 ME MEP-2016-18A patent/ME02324B/me unknown
- 2005-04-19 PL PL05736365T patent/PL1737438T3/pl unknown
- 2005-04-19 ME MEP-2011-56A patent/ME01219B/me unknown
- 2005-04-19 WO PCT/EP2005/004166 patent/WO2005102300A1/en active Application Filing
- 2005-04-19 DE DE602005025941T patent/DE602005025941D1/de active Active
- 2005-04-19 ES ES07022078T patent/ES2357559T3/es active Active
- 2005-04-19 MX MXPA06012163A patent/MXPA06012163A/es active IP Right Grant
- 2005-04-19 JP JP2007508825A patent/JP5020069B2/ja active Active
- 2005-04-19 AT AT07022078T patent/ATE494890T1/de active
- 2005-04-19 PT PT05736365T patent/PT1737438E/pt unknown
- 2005-04-19 CN CN2005800118905A patent/CN1942179B/zh active Active
- 2005-04-19 DK DK07022078.5T patent/DK1900362T3/da active
- 2005-04-19 PT PT07022078T patent/PT1900362E/pt unknown
- 2005-04-19 US US11/578,988 patent/US8445513B2/en active Active
- 2005-04-19 AT AT05736365T patent/ATE405256T1/de active
- 2005-04-19 AU AU2005235428A patent/AU2005235428B2/en active Active
- 2005-04-19 BR BRPI0509976A patent/BRPI0509976B8/pt active IP Right Grant
- 2005-04-19 NZ NZ550664A patent/NZ550664A/en unknown
- 2005-04-19 SI SI200530430T patent/SI1737438T1/sl unknown
- 2005-04-19 PL PL07022078T patent/PL1900362T3/pl unknown
- 2005-04-19 EP EP07022078A patent/EP1900362B1/en active Active
- 2005-04-19 BR BR122020004541-8A patent/BR122020004541B1/pt active IP Right Grant
-
2006
- 2006-10-19 IL IL178732A patent/IL178732A/en active IP Right Grant
- 2006-10-19 NO NO20064732A patent/NO337900B1/no unknown
-
2007
- 2007-06-13 HK HK07106351.3A patent/HK1099216A1/xx unknown
-
2008
- 2008-11-10 CY CY20081101279T patent/CY1108494T1/el unknown
- 2008-11-18 HR HR20080593T patent/HRP20080593T3/xx unknown
-
2011
- 2011-03-04 CY CY20111100255T patent/CY1111656T1/el unknown
- 2011-03-30 HR HR20110230T patent/HRP20110230T1/hr unknown
-
2013
- 2013-03-15 US US13/835,445 patent/US8697738B2/en active Active
-
2015
- 2015-07-27 NO NO20150971A patent/NO338870B1/no unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MOVEMENT DISORDERS 2002 UNITED STATES, V17, №2, 2002, p.398-401. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2403030C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ α-АМИНОАМИДА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА УСТАЛЫХ НОГ И ВЫЗЫВАЮЩИХ ПРИВЫКАНИЕ РАССТРОЙСТВ | |
TWI243674B (en) | Use of gamma vinylGABA (GVG) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an enantiomer or a racemic mixture thereof | |
KR101754045B1 (ko) | 항코넥신제로서의 플레카이니드의 용도 및 향정신 약물 효과를 증강시키는 방법 | |
JP4154237B2 (ja) | 異痛症および他の種々のタイプの慢性疼痛または幻肢痛を治療するための化合物のペプチドクラスの新規使用 | |
JP2009517393A (ja) | 不安症の治療方法 | |
KR20120028342A (ko) | 약물 중독 치료 및 중독 관련 행동의 개선을 위한 조성물 | |
NZ531871A (en) | Anticonvulsant derivatives such as topiramate useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder | |
US20050119285A1 (en) | Treatment of neurological disorders related to rapid eye movement (REM) sleep disturbances with NPY Y5 receptor antagonists | |
Stairs et al. | Effects of nornicotine enantiomers on intravenous S (−)-nicotine self-administration and cardiovascular function in rats | |
CN112930182A (zh) | 加波沙朵用于治疗图雷特综合征、抽搐和口吃的用途 | |
US20240216339A1 (en) | Methods of treating neuropsychiatric disorders | |
CA3023439A1 (en) | Treatment of alcoholism and depression and/or dysphoric mood using ibudilast | |
EP2891491A1 (en) | Use of (r)-phenylpiracetam for the treatment of sleep disorders | |
Maan | Comparison of Methamphetamine and MDMA Extended Access Self-administration: Acquisition, Maintenance, and Response Patterns | |
US20050119283A1 (en) | Treatment of circadian rhythm disorders with NPY Y5 receptor antagonist | |
Kamath | Study of Anticonvulsant effect of Simvastatin in Maximal Electroshock and Pentylenetetrazole Induced Seizure Model In Albino Mice |