ES2313330T3 - Derivados de alfa-aminoamida utiles en el tratamiento del sindrome de piernas inquietas. - Google Patents

Derivados de alfa-aminoamida utiles en el tratamiento del sindrome de piernas inquietas. Download PDF

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Abstract

El uso de los compuestos que se seleccionan entre: 2-(4-benciloxibencilamino)propanamida; 2-[4-(2-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida; N-{2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina; 2-[4-(3-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida; N-{2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina; 2-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-feniletilamino]propanamida; 2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etiloxi]bencilamino}propanamida; 2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etil]bencilamino}propanamida; 2-[N-(4-benciloxibencil)-N-metilamino]propanamida; 2-{4-[(3-clorobenciloxi)-feniletil]-amino}propanamida; 2-[4-benciltiobencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fenilpropiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(4-fenilbutiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(5-fenilpentiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-metil-N-metil-butanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-(4-(2-tieniloxi)-bencilamino)propanamida; o isómeros, mezclas, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento el Síndrome de Piernas Inquietas (SPI).

Description

Derivados de \alpha-aminoamida útiles en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas.
La invención se refiere a derivados de \alpha-aminoamida, según se especifican en la reivindicación 1, una familia química de inhibidores de monoamino oxidasa B (MAOB), bloqueadores de canal de sodio, inhibidores de recaptación de dopamina y moduladores de niveles de glutamato para uso en el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas (SPI).
Antecedentes de la invención
El Síndrome de Piernas Inquietas (SPI) es un cuadro clínico reconocido, bien definido, caracterizado por sensaciones desagradables de hormigueo, quemazón o tensión en el interior de las piernas, entre las rodillas y los tobillos y menos frecuentemente en los brazos. Los síntomas se presentan cuando las extremidades están en reposo, particularmente por la tarde y por la noche, y generalmente se mitigan con el movimiento. La consecuencia es la aparición de trastornos del sueño, prolongado tiempo de espera para el sueño, disminución del tiempo de sueño total con sueño de onda lenta reducido o ausente y disminución de la eficacia del sueño.
Estudios epidemiológicos han encontrado que el SPI es común con cifras de prevalencia en la vida en adultos que oscila desde 9% hasta 15% de la población general (Phillips B Epidemiology of restless legs syndrome in adults. Archives of Internal Medicine 160 (14) 2137-2141 2000). El International RLS Study Group Criteria (1995) define a los pacientes de SPI como los que presentan los siguientes síntomas (Walters AS Toward a better definition of the Restless Legs Syndrome Movement Disorders 10 (5) 634-642 1995):
1.
Un deseo de mover las extremidades asociado con parestesias o disestesias.
2.
Inquietud motora (durante la vigilia los pacientes mueven las extremidades en el intento de mitigar la incomodidad).
3.
Síntomas peores o exclusivamente presentes en reposo con mitigación al menos parcial o temporal con la actividad.
4.
Los síntomas empeoran por la tarde o por la noche.
Otros rasgos comunes son trastornos del sueño, movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (PLMS) y movimientos involuntarios similares durante la vigilia (Walters AS Toward a better definition of the Restless Legs Syndrome Movement Disorders 10 (5) 634-642 1995).
Se considera que el número de PLM y parámetros relacionados son un indicador de la gravedad del SPI puesto que los PLM se asocian frecuentemente con sobresaltos o despertares nocturnos.
Por causa de los problemas durante el sueño y la vigilia, las personas con SPI pueden tener dificultades con su trabajo, vida social y actividades de recreo.
La patogénesis del SPI permanece desconocida, aunque la evidencia actual se inclina por una desinhibición de los marcapasos normales del sistema nervioso central, probablemente gobernada por múltiples influencias. Estudios tomográficos de emisión de positrones (TEP) en SPI han apoyado el papel del sistema dopaminérgico en la patogénesis del trastorno. Turjanski y col describen que la captación de ^{18}F-dopa en ambos caudado y putamen se redujeron ligeramente en pacientes de SPI en comparación con sujetos de control, y esto alcanzó significación (p=0,04) en el putamen. El mismo estudio demostró una reducción significativa en la unión de receptor de dopamina D2 en el putamen en esos pacientes (Turjanski N Neurology 52 932-937 1999). De modo similar, Routtinen y col. estudiaron un grupo de pacientes de SPI sin exposición previa a fármacos y demostraron una disminución del 11% en la captación de ^{18}F-dopa en el núcleo putamen y 12% en el caudado (Routtinen HM Neurology 54 502-504 2000). Esos datos sugieren una ligera disfunción presináptica dopaminérgica estriatal.
Actualmente no se indican agentes para el tratamiento del SPI en EE.UU., aunque se ha lanzado recientemente en Alemania Restex®, una preparación de L-dopa. Los otros productos usados para tratar síntomas de SPI incluyen opiatos, benzodiazepinas y algunos anticonvulsivos. Agonistas de dopamina, tales como cabergolina, pramipexol y ropinirol, también han sido propuestos para tratamiento del SPI. Todos esos tratamientos tienen inconvenientes tales como efectos laterales, interacciones, corta duración del efecto y potencial uso indebido. La evidencia disponible sugiere que un déficit del sistema dopaminérgico desempeña un papel importante en el SPI. Dado que los inhibidores de MAOB afectan al metabolismo de dopamina conduciendo a una prolongación del recorrido temporal de la dopamina sobre su receptor, los autores de la presente invención proponen el uso de derivados \alpha-amino en el tratamiento del SPI.
Los documentos WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, WO97/05111 y WO99/35215 describen compuestos sustituidos de bencilaminopropionamida que son activos sobre el sistema nervioso central y útiles como agentes antiepilépticos, anti-Parkinson, neuroprotectores, antidepresivos, e hipnóticos antiespásticos (véase también Prevarello P. y col. (1998), J. Med. Chemistry, 41: 579-590). Los documentos WO99/35125 y WO99/35123 describen compuestos sustituidos de bencilaminopropanamida que son activos sobre el sistema nervioso central y útiles como agentes analgésicos.
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Descripción de la invención
La presente invención proporciona procedimientos rápidos y altamente eficaces para tratar el SPI utilizando, in vivo, ciertos compuestos de \alpha-aminoamida en una terapia que es una alternativa superior a los tratamientos existentes.
En una realización, la invención incluye el uso de al menos un fármaco que es un compuesto de \alpha-aminoamida que se selecciona entre:
2-(4-benciloxibencilamino)propanamida;
2-[4-(2-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;
N-{2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina;
2-[4-(3-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;
N-{2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina;
2-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-feniletilamino]propanamida;
2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etiloxi]bencilamino}propanamida;
2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etil]bencilamino}propanamida;
2-[N-(4-benciloxibencil)-N-metilamino]propanamida;
2-{4-[(3-clorobenciloxi)-feniletil]-amino}propanamida;
2-[4-benciltiobencilamino]propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-fenilpropiloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(4-fenilbutiloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(5-fenilpentiloxi)-bencilamino]propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-metil-N-metil-butanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-(4-(2-tieniloxi)-bencilamino)propanamida;
o isómeros, mezclas, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los síntomas del Síndrome de Piernas Inquietas.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales ácidas de adición con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, tartárico, cítrico, succínico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico y salicílico.
Algunos de los compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto pueden existir bien como mezclas racémicas o bien como isómeros ópticos individuales (enantiómeros). Por consiguiente, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" de la \alpha-aminoamida de la invención también significa que incluye dentro de su alcance todos los isómeros posibles y sus mezclas.
Compuestos preferidos, que se pueden usar en solitario, o en combinación con otros compuestos, en una cantidad eficaz para tratar uno o más síntomas de SPI en un paciente son (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida o (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida.
En una realización, el paciente que está siendo tratado es un mamífero, incluyendo seres humanos, con necesidad de alivio, o inhibición de los síntomas del SPI.
Particularmente, al mamífero con necesidad del tratamiento anteriormente mencionado se le ha de administrar una dosis de una \alpha-aminoamida de la invención según se ha definido anteriormente que oscila de 0,3 a 100 mg/kg de peso corporal por día. "Tratamiento" según se usa en este documento incluye cualquier cuidado mediante procedimientos o aplicaciones a un mamífero, y particularmente a un ser humano, que está ideado para a) prevenir que ocurra la enfermedad o trastorno en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad/trastorno, pero al que todavía no se ha diagnosticado que la tiene; b) inhibir la enfermedad/trastorno o dolencia, es decir, detener su desarrollo; o c) mitigar la enfermedad/trastorno, o dolencia, es decir provocar la regresión de la enfermedad/trastorno o dolencia.
Se puede así inhibir o aliviar el SPI en un mamífero, que incluye seres humanos.
Ejemplos de síntomas del SPI son sensaciones de inquietud motora, escalofrío, quemazón o tensión en el interior de las piernas, entre las rodillas y los tobillos. Somnolencia y trastornos del sueño son consecuencias directas de los síntomas previamente descritos.
En otro aspecto, la invención incluye el uso de una de las \alpha-aminoamidas anteriormente relacionadas que se administran como agente activo de una composición farmacéuticamente aceptable en el tratamiento del SPI que se pueden preparar mediante procedimientos convencionales, por ejemplo mezclando el agente activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable, terapéuticamente inerte orgánicos y/o inorgánico o materiales excipientes.
Compuestos preferidos, que se usan en una cantidad eficaz para tratar el SPI en un paciente son (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida o (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida. Los compuestos y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden obtener mediante procedimientos bien conocidos según se describen en las solicitudes de patentes anteriormente citadas.
"Terapia de combinación" (o "co-terapia") incluye la administración de un compuesto de alfa-aminoamida de la invención y al menos un segundo agente, por ejemplo:
-
agonistas de dopamina tales como bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, ropinirol, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol, dihidroergocriptina y pramipexol.
-
levodopa, levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserazida (MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS),
-
inhibidores de COMT tales como tolcapona y entacapona,
-
STALEVO®, Amantadina
-
y agentes anticolinérgicos,
como parte de un régimen de tratamiento específico ideado para proporcionar el efecto beneficioso a partir de la acción conjunta de esos agentes terapéuticos. Beneficios de combinaciones de este tipo incluyen reducción de la dosis de agentes convencionales (es decir, distintos de los agentes de la presente invención) con la consiguiente reducción de los efectos laterales de agentes convencionales de este tipo. El efecto beneficioso de la combinación incluye acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica que resulta de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de esos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo típicamente durante un período de tiempo definido (habitualmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada). La "terapia de combinación" puede que esté ideada para abarcar, aunque generalmente no lo haga, la administración de dos o más de esos agentes terapéuticos como parte de regímenes separados de monoterapia que incidentalmente y arbitrariamente dan como resultado las combinaciones contempladas por la presente invención. La "terapia de combinación" está ideada para abarcar la administración de esos agentes terapéuticos de manera secuencial, esto es, en la que cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como administración de esos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos de manera sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea se puede lograr, por ejemplo, administrando al sujeto una cápsula sencilla que tiene una relación fija de cada uno de los agentes terapéuticos o en múltiples cápsulas sencillas para cada uno de los agentes terapéuticos. Se puede efectuar la administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico por cualquier ruta adecuada que incluye rutas orales, rutas intravenosas, rutas intramusculares, y absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se pueden administrar por la misma ruta o por rutas diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se puede administrar mediante inyección intravenosa mientras los otros agentes terapéuticos de la combinación se pueden administrar
oralmente.
Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se pueden administrar oralmente o todos los agentes terapéuticos se pueden administrar por inyección intravenosa. La secuencia en la que se administran los agentes terapéuticos no es rigurosamente crítica. La "terapia de combinación" también puede abarcar la administración de los agentes terapéuticos según se describe anteriormente en combinación adicionalmente con otros ingredientes biológicamente activos y terapias sin fármacos (por ejemplo, tratamiento quirúrgico o de radiación). Cuando la terapia de combinación comprende adicionalmente un tratamiento sin fármacos, el tratamiento sin fármacos se puede realizar en cualquier momento adecuado siempre que se consiga un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento sin fármacos. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso todavía se consigue cuando se suprime temporalmente el tratamiento sin fármacos de la administración de los agentes terapéuticos, puede que durante días o incluso semanas.
Las composiciones de \alpha-aminoamida de la invención se pueden administrar en una diversidad de formas farmacéuticas, por ejemplo oralmente en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, comprimidos revestidos de azúcar o película, disoluciones líquidas, emulsiones o suspensiones; rectalmente, en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo mediante inyección o infusión intravenosa o intramuscular; y transdérmicamente en forma de parche, ungüento, emulsión, loción, solución, gel, crema y pulverización nasal.
Vehículo farmacéuticamente aceptable, terapéuticamente inerte orgánico y/o inorgánico adecuado o materiales excipientes útiles en la preparación de composiciones de este tipo incluyen, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, celulosa, estearato magnésico, talco, aceites vegetales, ciclodextrinas, y polialquilenglicoles. Las composiciones de \alpha-aminoamida se pueden esterilizar y pueden contener ingredientes adicionales, bien conocidos para los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, por ejemplo, aceite de parafina, monooleato de manida, sales para ajustar la presión osmótica y tampones.
Adicionalmente, las formas orales sólidas pueden contener diluyentes, junto con el agente activo, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato magnésico o cálcico, y/o polietilenglicoles; agentes aglomerantes, por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, un almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacéuticamente inactivas que se usan en formulaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar en cualquier manera conocida, por ejemplo, por medio de mezclado, granulación, formación de comprimidos, revestimiento con azúcar, procedimientos de revestimiento con películas.
Las formulaciones orales comprenden formulaciones de liberación retardada que se pueden preparar de manera convencional, por ejemplo aplicando un revestimiento entérico a los comprimidos y gránulos.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones o suspensiones. Los jarabes pueden contener adicionalmente como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico. Las suspensiones o disoluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína. Las disoluciones para inyecciones intravenosas o infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de disoluciones salinas estériles, acuosas o isotónicas.
Los supositorios pueden contener, junto con el agente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manteca de coco, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso y polioxietileno sorbitán o lecitina.
Composiciones que incluyen \alpha-aminoamidas de la invención generalmente están en la forma de una unidad de dosificación que contiene, por ejemplo, 20 a 7000 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Se da tratamiento adecuado 1 ó 2 ó 3 veces al día, dependiendo de la tasa de tolerancia. Por consiguiente, la dosis deseada se puede presentar en una dosis sencilla o como dosis divididas que se administran a intervalos apropiados, por ejemplo, dos a cuatro o más subdosis por día.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen una \alpha-aminoamida de la invención pueden contener, por unidad de dosificación, por ejemplo, cápsula, comprimido, polvo para inyección, cucharilla, supositorio, de 20 a 7000 mg del ingrediente activo.
Dosis a administrar eficaces, terapéuticamente óptimas, se pueden determinar fácilmente por los expertos en la técnica y variarán, básicamente, con la concentración de la preparación, con el modo de administración y con el avance de la dolencia inflamatoria o trastorno tratado. Además, factores asociados con el sujeto particular que está siendo tratado, que incluyen edad del sujeto, peso, dieta y momento de administración, pondrán de manifiesto la necesidad de ajustar la dosis a un nivel eficaz terapéuticamente apropiado.
Las ventajas derivadas de los usos de la invención según se han definido anteriormente incluyen la posibilidad de tratar básicamente todos los tipos de SPI.
\newpage
Ejemplo 1
Estudio abierto de SPI
En un estudio abierto realizado con 10 pacientes con SPI idiopático, la administración durante 2 semanas de (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida 100 mg/día resultó eficaz para mejorar los síntomas del SPI. Se incluyeron en el estudio los pacientes si cumplían los criterios mínimos de diagnóstico según el International RLS Study Group. Los síntomas de los pacientes tenían que haber interferido con la conciliación o mantenimiento del sueño durante al menos 6 meses y al menos 15 noches durante las últimas 12 semanas, y deberían tener una puntuación de IRLS 10 (International Restless Legs Syndrome) igual o mayor de 15 en la evaluación de la línea de base. Para asegurarse de que se cumplían los criterios de selección, se realizaron reconocimiento médico, pruebas de laboratorio bioquímicas y hematológicas y electrocardiograma. Se realizó polisomnografía durante 2 noches en la línea de base y 2 noches al final del tratamiento, a fin de verificar los efectos de (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida sobre el sueño. La eficacia se midió mediante las siguientes escalas de evaluación: International Restless Legs Syndrome 10 (IRLS 10), Restless Legs Syndrome Quality of life (RLS QoL), Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire (WPAI RLS) y Clinical Global Impression (CGI part I and CGI part II).
Pacientes tratados con (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida mostraron una mejora significativa en los síntomas del SPI.
Comparando la puntuación después de 2 semanas de tratamiento con la de la línea de base, se muestra una tendencia de tasa decreciente en todas las escalas de evaluación consideradas.
En este grupo de pacientes (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida fue bien tolerada y no se registraron sucesos adversos.
Resultados
Los 10 pacientes apuntados en el estudio demostraron una mejora significativa en todas las escalas de evaluación usadas.
Diez de los 10 pacientes apuntados fueron considerados elegibles respecto al análisis de eficacia; todos ellos terminaron el período de tratamiento planificado de 14 + 3 días. Los valores de la línea de base respecto a demografía mostraron un 70% de mujeres apuntadas y un promedio de edad de 61,30 años, con muy pocas enfermedades concomitantes en la línea de base, y sin anomalías en el reconocimiento médico. Respecto a la enfermedad principal, se consideró grave en 70% de los pacientes según los criterios de CGI y se confirmó por la puntuación de IRLS-10, con un impacto sobre la actividad diaria, que se podría cuantificar (resultados según WPAI-RLS, y RLS QoL) aproximadamente en 1/3 de los rendimientos habituales. El registro de PSG sugirió un efecto de la enfermedad sobre el sueño, según se comprobó mediante los valores de la línea de base del índice de sobresalto PLM de 8,90, Eficacia del sueño 72,62, y el número de despertares durante el sueño.
CGI parte I tuvo una mejora ostensible en la situación de la enfermedad en 60% de pacientes con enfermedad estable en el otro 40% (fig. 1). Estos cambios consiguieron significación estadística (P=0,031).
CGI parte II tuvo una mejora en algún grado en 90% de pacientes, y sólo 1 paciente (10%) se consideró que no tuvo cambios (véase tabla I).
TABLA I CGI parte II cambios desde la visita previa
1
La escala IRLS-10 tuvo mejora estadísticamente significativa de la puntuación total (p=0,002) con reducción de puntuación en todos los pacientes; esta mejora ha sido confirmada en los análisis de sub-conceptos por mejora de "rasgos de diagnóstico" (p=0,002) e "impacto de enfermedad" (p=0,003) que alcanzan la significación estadística, y por los de "rasgos asociados", y "gravedad" cerca de la significación (tab II).
TABLA II Puntuación IRLS 10
2
RLS-QoLQ tuvo una disminución significativa en la puntuación total (p=0,002) según se muestra en fig. 2.
WPAI-RLS tuvo una mejora en el concepto 6 que da la sugerencia de mejora observada en capacidad de los pacientes para realizar sus actividades diarias; de hecho hubo una reducción estadísticamente significativa (p=0,005) de la discapacidad de 34% a 22% según se muestra en fig. 3.
El registro polisomnográfico (PSG) tuvo mejora estadísticamente significativa frente a la línea de base en índice PLM (vigilia + sueño), índice PLM vigilia, índice PLM sueño y por la tendencia en los otros parámetros PSG, sin modificación de la arquitectura global del sueño según se muestra en fig. 4, fig. 5, fig. 6.
En conclusión, este ensayo reveló que (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida tuvo un buen perfil de seguridad y proporcionó evidencia de mejora observada en la enfermedad y sus manifestaciones clínicas. Esta evidencia ha sido reforzada mediante medida instrumental objetiva de correlaciones de la enfermedad (es decir PSG).

Claims (5)

1. El uso de los compuestos que se seleccionan entre:
2-(4-benciloxibencilamino)propanamida;
2-[4-(2-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;
N-{2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina;
2-[4-(3-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;
N-{2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina;
2-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-feniletilamino]propanamida;
2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etiloxi]bencilamino}propanamida;
2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etil]bencilamino}propanamida;
2-[N-(4-benciloxibencil)-N-metilamino]propanamida;
2-{4-[(3-clorobenciloxi)-feniletil]-amino}propanamida;
2-[4-benciltiobencilamino]propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-fenilpropiloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(4-fenilbutiloxi)-bencilamino]propanamida;
2-[4-(5-fenilpentiloxi)-bencilamino]propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-metil-N-metil-butanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-(4-(2-tieniloxi)-bencilamino)propanamida;
o isómeros, mezclas, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento el Síndrome de Piernas Inquietas (SPI).
2. El uso del compuesto según se define en la reivindicación 1 que es (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida.
3. El uso del compuesto según se define en la reivindicación 1 que es (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida.
4. El uso de los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con agonistas de dopamina y/o con levodopa, carbidopa, benserazida y combinaciones de los mismos.
5. El uso de los compuestos según se definen en las reivindicaciones 1-3, en el que dicho medicamento se ha de administrar en una dosis que oscila de 0,3 a 100 mg/kg de peso corporal por día.
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