MX2008014841A - Tratamiento de agonista de melatonina. - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona los métodos de administración de (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil] propanamida como agonista del receptor de melatonina a un humano sujeto a tratamiento o prevención de un trastorno del ritmo circadiano o trastorno del sueño.

Description

TRATAMIENTO DE AGONISTA DE MELATONINA Campo de la Invención Esta invención está en el campo de los agonistas de melatonina para aplicaciones farmacéuticas. Antecedentes de la Invención El compuesto referido en la presente MA-1 es (1 R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propanamida. Se describe en US 5,856,529, que se incorpora por referencia en la presente como si incluyera completamente. MA-1 es un agonista específico y potente de los receptores de melatonina MT1 R y MT2R en el núcleo supraquiasmático, la región del cerebro asociada al reloj biológico. (Kokkola,T. & Laitinen,J.T. Melatonin receptor genes. Ann. Med 30, 88-94 (1998)). Se cree que la unión de estos receptores por melatonina regula los ritmos circadianos, incluyendo el ciclo de sueño/despertarse. De acuerdo a su perfil de unión de receptor, MA-1 muestra una actividad cronobiótica potente en modelos preclínicos cambio de fase agudo y re-insuflación crónica. Los estudios anteriores mostraron que MA-1 es bien tolerado por los voluntarios sanos en dosis simples hasta 300 mg y en dosis múltiples hasta 150 mg (hasta 28 días). Un estudio de fase II de 28 días también fue conducido para investigar los efectos de MA-1 en pacientes mayores con insomnio primario. En este estudio MA-1 no se distinguió del placebo con respecto al estado latente de sueño y al número de despertamientos nocturnos. Mientras que los pacientes con niveles más bajos de melatonina (< 5 mg) pudieron haberse beneficiado del tratamiento de MA-1 más que del placebo, el diseño de este estudio hizo difícil interpretar los efectos de MA-1 en el ciclo de d o rm i r-d espertarse. Breve Descripción de la Invención Esta invención se relaciona al descubrimiento de dosis efectivas de MA-1. En una modalidad ilustrativa, se incluye un método para administrar MA-1 a un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende la administración oral de MA-1 al sujeto en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg por día. Descripción Detallada de la Invención Esta invención, que de aquí en adelante se describe con respecto a las modalidades ilustrativas, contempla el uso del agonista de melatonina en la presente referido como MA-1, para tratar los trastornos del sueño y trastornos del ritmo circadíano. MA-1 es un polvo de color blanco a blanquecino con un punto de fusión de aproximadamente 78°C (DSC) y tiene la estructura ilustrada en la fórmula 1. Fórmula 1: Estructura química de MA-1 Esta invención comprende la administración interna de MA-1 a un paciente, comúnmente un adulto, de tamaño común, por ejemplo, aproximadamente 70 kg y comúnmente dentro del intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 150 kg, que está en necesidad del mismo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. El fármaco se administra comúnmente en forma liberación inmediata pero las formas de liberación controlado son incluidas dentro del alcance de la invención. El fármaco se puede suministrar solo o en combinación con otro ingrediente farmacéuticamente activo. La ruta de administración es generalmente oral aunque se pueden utilizar otras rutas de administración, por ejemplo, parenteral, intravenosa, intramuscular, bucal, grageas, transdérmica, transmucósica, etc. También se puede utilizar la forma de liberación controlada, por ejemplo, prolongada, pulsátil, o retrasada, incluyendo por ejemplo la forma de depósito se describen en WO2003037337 o WO2004006886. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria oral, cada dosificación contiene de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de MA-1. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a las unidades físicamente discretas convenientes como dosificaciones unitarias para los sujetos humanos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto profiláctico o terapéutico deseado durante el trascurso de un período de tratamiento, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Por lo tanto, por ejemplo, un paciente adulto que sufre de un desorden del ritmo circadiano podría ser prescrito con 1-4 tabletas, cada uno con aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de MA-1 para una dosis diaria total de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/día. El término, "aproximadamente" significa, generalmente un intervalo de más o menos diez por ciento, excepto que con respecto a un solo dígito entero o valores fracciónales, el intervalo está dentro de más o menos uno del último dígito citado. Por lo tanto, "aproximadamente 100" incluye de 90 a 110, "aproximadamente 5" incluye de 4 a 6, y "aproximadamente 1.5" incluye de 1.4 a 1.6. Nunca el término "aproximadamente" puede incluir un valor no secuencial tal como un valor que exceda el 100% o sea menor de cero. Una cantidad efectiva, puede variar cuantitativamente, por ejemplo, dependiendo del paciente, gravedad del trastorno o síntoma que es tratado, y ruta de administración. Tal dosis se puede determinar por estudios rutinarios. Generalmente para la administración sistémica, por ejemplo, la administración oral, la dosis de MA-1 será de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/día, en una o más formas de dosificación unitaria. Será entendido que el protocolo de dosificación que incluye la cantidad de MA-1 o MA-2 administrada realmente, será determinado por un médico que considera las circunstancias relevantes incluyendo, por ejemplo, la condición que se tratará, ruta de administración elegida, edad, peso, y respuesta del paciente individual, y gravedad de los síntomas del paciente. Los pacientes por supuesto deben ser monitoreados para determinar los acontecimientos adversos posibles. El tamaño de partícula también afectará la dosis seleccionada. En tamaños de partículas más grandes, es decir, D50 es mayor que aproximadamente 100 um, por ejemplo, aproximadamente 100 a aproximadamente 200 um, las dosis orales en el extremo más alto, es decir, hasta aproximadamente 100 mg son efectivas, mientras que a tamaños de partículas más pequeños, es decir, D50 es menor que aproximadamente 100 um, por ejemplo, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 um, las dosis más bajas, es decir, menores que aproximadamente 100 mg, son útiles, por ejemplo, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg y aproximadamente 20 mg aproximadamente 50. (Las mediciones del tamaño de partícula que apoyaban lo anterior fueron hechas por difracción de láser usando un Malvern Mastersizer. El valor D50 (D10, D90, D100) significa que el 50% (10%, 90%, 100%) en peso de las partículas es del diámetro indicado o más pequeño.) En una modalidad de la invención, las dosis anteriores se administran en forma de liberación inmediata, es decir, una formulación de liberación no controlada.

Si se desean, las dosis se pueden ajustar opcionalmente de acuerdo al tamaño del cuerpo usando la siguiente como guía: las cantidades útiles para partículas más grandes son de hasta aproximadamente 1.5 mg/kg; las cantidades útiles para partículas más pequeñas incluyen dosis de menos de aproximadamente 1.5 mg/kg, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 1.2 mg/kg y aproximadamente 0.3 mg/kg a aproximadamente 0.7 mg/kg. El tratamiento es continuado hasta que el ritmo circadiano del paciente se restaure a normal, es decir, hasta que el funcionamiento diario normal del paciente no sea inhibido por el trastorno del ritmo circadiano o, en el caso de un trastorno del sueño, hasta que el paciente esté durmiendo normalmente, es decir, hasta que el funcionamiento diario normal del paciente no sea inhibido por el trastorno del sueño. El tratamiento puede continuar durante algún periodo después de que estos términos se alcancen a modo de disminuir la probabilidad de recaída. Para el uso terapéutico o profiláctico, MA-1 o MA-2 será administrado normalmente como una composición farmacéutica que comprende como el ingrediente activo esencial por lo menos un compuesto en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables usando técnicas estándar y convencionales. MA-1 es muy soluble o libremente soluble en 95% de etanol, metanol, acetonitrilo, acetato de etilo, isopropanol, polietilenglicol (PEG-300 y PEG-400), y solamente ligeramente soluble en agua. El pH nativo de una solución saturada de MA-1 en agua es de 8.5 y su solubilidad acuosa es prácticamente inafectada por el pH. Las composiciones farmacéuticas útiles en la práctica de esta invención incluyen las formas de dosificación convenientes para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), transdérmica, bronquial o nasal. Por lo tanto, si se utiliza un portador sólido, la preparación se puede formar en tableta, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos, o en forma de pastillas o gragea. El portador sólido puede contener excipientes convencionales tales como agentes de unión, rellenos, lubricantes de formación de tableta, desintegrantes, agentes de humectación y similares. La tableta puede, si se desea, recubrirse con una película por técnicas convencionales. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, vehículo estéril para inyección, suspensión líquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo conveniente antes del uso. Las preparaciones líquidas pueden contener los aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes de emulsificación, agentes de humectación, vehículo no acuoso (incluyendo aceites comestibles), conservadores, así como agentes de saborización y/o agentes de coloración. Para la administración parenteral, un vehículo comprenderá normalmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden utilizar las soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. Las suspensiones inyectables también se pueden utilizar, en este caso se pueden utilizar los agentes de suspensión convencionales. Los conservadores convencionales, neutralizantes y similares también se pueden agregar a las formas de dosificación parenteral. Particularmente útil es la administración de un compuesto de fórmula I en formulaciones de dosificación oral. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar por técnicas convencionales apropiadas para la preparación deseada que contiene cantidades apropiadas de MA-1 o MA-2. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA., 17ma edición, 1985. En la fabricación de las composiciones farmacéuticas para el uso en la invención, los ingredientes activos serán mezclados generalmente con un portador, o diluidos por un portador, o incluidos dentro de un portador que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro envase. Cuando el portador sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, la composición puede estar en forma de tabletas, pildoras, los polvos, grageas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen por ejemplo hasta 10% en peso de las cápsulas de gelatina compuestas, suaves y duras activas, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos estériles empaquetados.

Algunos ejemplos de portadores y diluyentes convenientes incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polividona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, metilo y propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de suspensión, agentes de conservación, agentes edulcorantes o agentes de saborización. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar la liberación rápida, continua o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas convenientes como dosificaciones unitarias para los sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto profiláctico o terapéutico deseado durante el trascurso de un período de tratamiento, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Por lo tanto, por ejemplo, un paciente adulto que sufre un trastorno depresivo podría ser prescrito con 1-4 tabletas, cada una tenía 5-100 mg de MA-1, que se tomarán una vez, dos veces o tres veces diariamente y se puede esperar la mejora de su condición de aproximadamente una a aproximadamente 12 semanas. Una forma común de dosis unitaria podría ser una cápsula de tamaño 0 o tamaño 1 que comprende 20, 50, ó 100 mg de MA-1 además de la lactosa anhidra, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, y estearato de magnesio. Se recomienda el almacenamiento a 15 a 20°C con la protección contra la humedad y luz del sol. De acuerdo a una modalidad de esta invención, D50 de MA-1 administrada es de menos de aproximadamente 100 um, por ejemplo, aproximadamente 20 um a aproximadamente 50 um o aproximadamente 30 a 40 um. MA-1 también se puede formular en una forma de liberación controlada, por ejemplo, liberación retrasada, continua, o pulsátil. MA-1 también se puede administrar de manera concomitante con otras terapias de fármaco, incluyendo pero sin limitarse a otras terapias de fármaco antidepresivo u otras terapias de fármaco para tratar otros trastornos emocionales. Por lo tanto, por ejemplo, la invención comprende la administración de MA-1 o MA-2 en combinación con otros agonistas melatonérgicos u otros agentes de inducción del sueño. Ejemplos Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no limitantes de la invención e ilustran la utilidad de MA-1 en la prevención y tratamiento de los síntomas de trastornos depresivos. Ejemplo 1. Un ensayo clínico fue conducido para determinar la seguridad de MA-1 así como determinar la capacidad de MA-1 de cambiar el ciclo de sueño/despertamiento después de un avance de 5 horas después de empezar a dormir. El estudio fue un estudio de placebo controlado de grupo seleccionado de manera aleatoria, doble ciego, paralelo. Que consiste de un período de investigación del paciente no internado seguido por una estancia de internamiento del paciente de 2-4 semanas. Después de la aclimatación al laboratorio del sueño, el periodo de sueño avanzó durante 5 horas. Los objetivos primarios de este estudio fueron investigar la respuesta a la exposición de MA-1 en el avance de la liberación circadiana del ritmo de la de melatonina endógena según lo medido por el inicio de la melatonina en ausencia de luz (DLMO, un marcador biológico del ciclo de sueño-despertamiento), para investigar la respuesta a la exposición de MA-1 en parámetros promedio de eficacia de sueño según lo medido por PSG, para investigar la respuesta a la exposición de MA-1 en periodos de funcionamiento del comportamiento neurológico durante el horario trabajo según lo medido por la prueba de funcionamiento continuo automatizado, y para determinar la seguridad y tolerancia de MA-1. Cincuenta voluntarios sanos, hombres y mujeres de 18 a 50 años de edad, fueron reclutados en este estudio. Treinta y nueve sujetos fueron seleccionados de manera aleatoria. Los resultados de este estudio se presentan abajo. El estudio fue diseñado para determinar la seguridad y eficacia de cuatro dosis orales de MA-1 (10 mg, 20 mg, 50 mg y 100 mg) en comparación al placebo de igualación en el cambio de fase circadiana, parámetros de sueño durante el episodio principal de sueño, y alerta del sujeto. Después de que el consentimiento por escrito fue firmado, los sujetos que cumplieron los criterios de inclusión/exclusión en la investigación y línea base fueron alistados en la porción de pacientes hospitalizados ocho días del estudio. Todas las valoraciones de los pacientes hospitalizados fueron conducidas en un laboratorio de sueño de periodo de aislamiento en donde no existen señales de tiempo disponibles para los sujetos. Durante las primeras tres noches, los sujetos fueron administrados con placebo 30 minutos antes de la hora de dormirse (11:00 pm) de una manera de ciego simple. Las valoraciones de la línea base para los parámetros de eficacia fueron medidos durante este período. A las 5:00 pm el día 3, los sujetos comenzaron un segmento de postura pre-constante de 19 horas mientras tanto los sujetos permanecieron sentados en una posición semi-reclinada y las muestras de sangre fueron recolectadas aproximadamente cada hora de las 7:00 a las 12:00 pm. El propósito del segmento pre-CP es proporcionar una medición de la fase circadiana de cada sujeto antes del comienzo del segmento de cambio nocturno. El día 4, los sujetos fueron seleccionados de manera aleatoria para el tratamiento una vez diario en uno de los cinco grupos de tratamiento. Además, las rutinas de sueño-despertamiento del sujeto avanzó 5 horas, tal que los sujetos requirieron dormir aproximadamente de las 6:00 pm a las 2:00 am. El tratamiento fue administrado y el cambio del tiempo fue mantenido durante 3 días. Los parámetros de eficacia fueron recolectados durante este tiempo. Para medir las fase circadiana al final del estudio, un periodo poste-CP de 24 horas fue conducido inmediatamente después del segmento de tratamiento el día 7. Durante el trascurso del estudio, aproximadamente 500 mi de sangre fue extraída de cada sujeto. La seguridad fue determinada a través del estudio, al final de la visita del estudio (EOS) el día 8, y en la visita de seguimiento. El número objeto de sujetos para la inscripción fue de 40 pero realmente de reclutaron 45 sujetos. El tamaño de partícula de MA-1 usado en este estudio fue: Se presume que para lograr las concentraciones de plasma del pico de eficacia máxima de MA-1 debe coincidir con el tiempo en el cual los sujetos comienzan a dormir. Puesto que la concentración máxima del plasma (Cmax) se alcanza a 0.5-1 horas después de la administración oral4,5, MA-1 fue administrado 30 minutos antes de la hora de dormir. Un control de placebo fue utilizado para distinguir los efectos del fármaco de otros componentes de tratamiento en la población del estudio durante un período definido de tratamiento. Las dosis orales seleccionadas fueron basadas en los datos de seguridad y eficacia obtenidos de ensayos clínicos y preclínicos de MA-1 anteriores. Los modelos farmacológicos in vitro de cambio de fase agudo y crónico mostraron la actividad cronobiótica a dosis que oscilaron de 1 a 5 mg/kg. La extrapolación de estos datos en humanos sugiere que de 0.14 a 0.71 mg/kg, o 10 a 50 mg en un sujeto de 70 kg, avanzó con eficacia el ciclo de sueño-despertamiento. Aunque no se diseñó óptimamente para determinar el potencial cronobiótico de MA-1, el ensayo clínico CN116-002 midió los efectos de MA-1 sobre el ciclo de sueño-despertamiento circadiano. Los resultados de tal estudio mostraron que 50 mg de MA-1 cambió constantemente los ritmos circadianos. Las dosis seleccionadas para el estudio (10, 20, 50 y 100 mg) estuvieron dentro del intervalo previsto de dosis efectiva. La seguridad de las dosis seleccionadas para este estudio es apoyada por los estudios clínicos anteriores. En ensayos clínicos de fase I, una sola dosis oral de 1 a 300 mg de MA-1 fue segura y tolerada bien en sujetos sanos. Además, la seguridad y tolerancia de MA-1 a dosis de hasta 150 mg se ha mostrado en la administración diaria durante 28 días en sujetos sanos y sujetos ancianos con insomnio crónico. La dosis más alta del estudio, 100 mg, es en conformidad con el margen de seguridad establecido en los ensayos de dosis ascendentes simple y múltiple de fase I y en un estudio de fase II. Para determinar los ciclos circadianos de sueño-despertamiento en el estudio, los niveles de melatonina del plasma fueron determinados. El inicio de la producción de melatonina, o el inicio de melatonina en poca luz, se asocia al inicio del sueño. DLMO se considera un marcador estándar usado con frecuencia para determinar la fase circadiano4. Para determinar los efectos de MA-1 en los ciclos de sueño-despertamiento, DLMO fue monitoreado en sujetos antes y después del tratamiento. Para este estudio, DLMO fue definido como el tiempo en que la producción de melatonina alcanzó el 25% del pico nocturno (hasta 25% de MEL) de la curva de fase de melatonina fija7. Debido a que la luz tiene un efecto significativo de confusión en la liberación de melatonina, los niveles de luz en el laboratorio de sueño fueron regulados cuidadosamente. Los sujetos fueron expuestos a una intensidad de luz de 25 lux en el ángulo de observación (intensidad de luz máxima de 50 lux en la habitación) durante las porciones sin dormir del protocolo, excepto las primeras 6 horas del segmento de CP. Veinticinco lux en el ángulo de observación fueron elegidos debido a que esta intensidad reducida minimizó el efecto de cambio de fase de la luz y también son constantes con la exposición luminosa que muchos empleados experimentan en el horario de trabajo. Los sujetos fueron expuestos a una intensidad de luz de menos de 2 lux en el ángulo de observación (intensidad máxima de 8 lux en la habitación) durante las primeras 6 horas de los segmentos de CP. La producción de melatonina endógena, incluyendo la concentración de plasma inicial y máxima, se mide durante la porción de CP del protocolo. La intensidad de luz corta fue elegida para eliminar el efecto de luz en la secreción de melatonina endógena. DLMO DLMO es un marcador biológico del ciclo circadiano de sueño-despertamiento. Uno de los objetivos primarios de este estudio fue investigar la respuesta a la exposición de MA-1 en ciclo de sueño-despertamiento según lo medido por DLMO. Para construir la curva de fase de melatonina, los niveles de melatonina en plasma (pg/ml) fueron medidos una vez cada 30 minutos durante las primeras 14 horas de los segmentos de CP y cada hora durante el resto de los segmentos de CP. La curva completa de la fase de melatonina fue construida a modo que las concentraciones máximas de melatonina pudieran ser definidas. De acuerdo a las concentraciones máximas de melatonina, se determino DLMO, definido como 25% del pico. Durante el tratamiento de doble ciego (4-6 días), los niveles de melatonina en plasma fueron medidos cada 30 minutos de 4:00 pm a 2:00 am. Se calculó que esta ventana de tiempo contuvo el DLMO. Para determinar si cualquier dosis de MA-1 indujo un cambio de fase en el ritmo circadiano, la diferencia entre DLMO los días del tratamiento y la línea base para el sujeto tratado con MA-1 fue comparada contra la diferencia entre DLMO los días del tratamiento y la línea base para los sujetos tratados con el placebo.

Eficacia de sueño Otro objetivo primario de este estudio fue investigar la respuesta de exposición a MA-1 en parámetros promedio de eficacia de sueño. La eficacia de sueño (tiempo dormido/tiempo en cama * 100%) fue medida usando la polisomnografía. Una variedad de censores fueron aplicados a los sujetos con goma o cinta a través de las cuales fueron registrados las ondas cerebrales, movimientos oculares, tono muscular, movimientos corporales, ritmo cardíaco, y respiración. Las grabaciones de audio-visuales también fueron tomadas. La grabación de PSG fue hecha durante los episodios de sueño los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7 de este estudio (referidos como noches 1-7). Las eficacias de los sujetos tratados con MA-1 fueron comparadas a las eficacias del sueño de sujetos tratados con placebo. Los datos de PSG las noches 3 y 7 no fueron analizados.

Parámetros de eficacia secundarios Otros parámetros de polisomnografía Los parámetros de sueño fueron registrados durante todos los episodios de sueño (11:00 pm a 7:00 am las noches 1, 2, y 3, y 6:00 pm a 2:00 am las noches 4, 5, 6, y 7). A partir de estos registros se calcularon el estado latente de sueño (estado latente a sueño persistente) y despertamiento después del inicio del sueño. El PSG las noches 3 y 7 no fue analizado. Análisis de eficacia Variables de eficacia primaria Inicio de melatonina en poca luz La melatonina máxima fue determinada a partir de los valores de melatonina de un sujeto de acuerdo al promedio de los valores máximos obtenidos la noche 3 y la noche 7; si la melatonina no fue muestreado en uno de estos días (o si hubo muestras inadecuadas obtenidas durante el período en el cual la melatonina debe aumentar), la melatonina máximo fue el pico para el otro día. Para el análisis primario, el umbral fue calculado como el 25% de melatonina máxima (25% DLMO). El DLMO fue calculado por la interpolación lineal de estos valores de melatonina y los puntos correspondientes de tiempo. Las diferencias en 25% DLMO entre el día final (noches 4, 5 y 6) y la línea base (noche 3) fueron analizadas comparando en pares cada grupo de dosis al placebo usando un análisis unidireccional lineal de modelo de variación (ANOVA) usándose en SAS® (SAS® Institute, Cary, North Carolina). Los medios fueron calculados usando el método LS Means en SAS®. Las desviaciones estándares fueron calculadas usando la función Statical Summary en SAS®. Otras pruebas estadísticas también fueron presentadas en gráficos. Éstas incluyeron: regresión lineal de la respuesta contra exposición (dosis, AUC, o Cmax), regresión no paramétrica de Kendall-tau, y regresión no paramétrica de Spearman. Eficacia de sueño Otro resultado primario de interés fue la eficacia de sueño. El SE (%) fue definido como el tiempo total dormido dividió por el tiempo que estuvo permitido como una oportunidad para el sueño en un período multiplicado por 100%. El SE sobre las porciones de la noche también fue analizado, incluyendo las primeras y segundas mitades de la noche, y el primero, segundos y último tercio de la noche. El tiempo permitido para el sueño fue de 8 horas (480 minutos). El efecto de tratamiento (noches 4, 5, y 6) contra la línea base (noche 2) fue basado en la diferencia entre los valores de SE en estos días. La eficacia de sueño promedio total las noches 4, 5, y 6 también fue calculada y comparada a la línea base. Los mismos días de la línea base y punto final fueron utilizados para las porciones de los análisis nocturnos. Las diferencias en el SE entre el día del punto final y la línea base fueron analizadas comparando en pares cada grupo de dosis al placebo usando un análisis unidireccional lineal de modelo de variación en SAS® (SAS® Institute, Cary, North Carolina). Los promedios fueron calculados usando el método de LS Mean en SAS®. Las desviaciones estándar fueron calculadas usando la función Statistical Summary en SAS®. Otras pruebas estadísticas también fueron presentadas en gráficos. Éstas incluyeron: regresión lineal de la respuesta contra la exposición (dosis, AUC, o Cmax), regresión no paramétrica de Kendall-tau, y regresión no paramétrica de Spearman. Variables de eficacia secundarias DLMO - tiempo de inicio y dosis efectivas más bajas El tiempo (día) en el cual el avance máximo en el período circadiano ocurrió fue determinado comparando el 25% DLMO de la línea base y las noches tratadas para todos los sujetos, como se describió anteriormente. Además, la dosis efectiva más baja también fue determinada comparando el 25% DLMO de la línea base y las noches tratadas según lo descrito anteriormente. La primera dosis con un valor p estadísticamente significativo en ANOVA con contraste en pares fue considerada la dosis efectiva más baja. Sueño y resultados basados en PSG El estado latente del sueño (estado latente al sueño persistente y despertamiento después del inicio del sueño (WASO)) fue medido por PSG las noches 1, 2, 4, 5, y 6. Las diferencias en éstos parámetros de sueño entre el día final y la línea base fueron analizados comparando en pares cada grupo de dosis al placebo usando un análisis unidireccional lineal de modelo de variación en SAS® (SAS® Institute, Cary, North Carolina). Los medios fueron calculados usando el método de LS Mean en SAS®. Las desviaciones estándar fueron calculadas usando la función Statistical Summary en SAS®. Otras pruebas estadísticas también fueron presentadas en gráficos. Éstas incluyeron: regresión lineal de la respuesta contra la exposición (dosis, AUC, o Cmax), regresión de no paramétrica de Kendall-tau, y regresión no paramétrica de Spearman. Resultados de eficacia primaria 11.1.1.1 Cambio de inicio de melatonina en poca luz En este estudio, el inicio de melatonina en poca luz2s%, LOQS (DLM025%, LOQS) fue definido como el tiempo cuando la producción de melatonina alcanzó el 25% de la concentración máxima de melatonina (MELmax) y las muestras por debajo del límite de cuantificación (LOQ) del análisis de melatonina fue asignado como 5 pg/ml. LOQ5 representa la mitad del nivel más bajo de cuantificación para el análisis (10 pg/ml) y es un valor más probable a calcular para las muestras por debajo del límite de cuantificación que fue asignando como un valor de cero. MA-1, cuando se comparó al placebo, pudo inducir un cambio anticipado en el DLM025%, LOQS en la primera noche del tratamiento (noche 4) cuando se comparó a la línea base de DLM025%, LOQS (noche 3) de una manera dependiente de la dosis (tabla 11.1.1). Tabla 11.1.1 Cambio en DLM02s%, LOQS entre la noche 4 y la noche 3 por la dosis* *Los "valores para el cambio en DLMO (promedio ± SD) se exhiben para cada grupo de dosis que exhibe una evidencia de un efecto estadístico significativo. El valor p (entre paréntesis) compara el grupo de dosis al placebo usando ANOVA con contrastes. Cambio en eficacia de sueño La capacidad de MA-1 de corregir la interrupción en el sueño causada por un avance de fase fue investigada comparando el cambio en la eficacias de sueño de los sujetos tratados con MA-1 durante el avance de la fase contra el cambio en las eficacias de sueño en placebo durante un avance de fase.

La eficacia de sueño (tiempo dormido/oportunidad de dormir * 100%) fue medida de manera objetiva por los registros poliinsomnográmicos durante la noche. Se analizó por este estudio el registro polinsomnográfico de la línea base (noche 1 y 2) y las noches 4, 5, y 6 de tratamiento. Eficacia de sueño la noche completa MA-1 pufo minimizar la interrupción en la eficacia de sueño de noche completa entre la noche 4 y la noche 2 de una manera relativa a la dosis, (tabla 11.1.2). Tabla 11.1.2 Cambio de la eficacia de sueño entre la noche 4 y la noche 2 por la dosis* Cambio promedio ± SD en la eficacia de sueño Dosis Noche completa 2do tercio de la (% en puntos) noche (% en puntos) Placebo (N = 7)1 -20.27 ± 18.72 -34.92 ± 38.23 MA-1 10 mg -7.77 -12.64 ± 13.83 (N = 8)2 (0.0303) MA-1 20 mg -6.68 -5.11 ± 12.78 (N = 8) (0.0048) Cambio promedio ± SD en la eficacia de sueño Dosis Noche completa 2do tercio de la (% en puntos) noche (% en puntos) MA-1 50 mg -5.87 ± 9.89 -2.10 ± 4.14 (N = 7) (0.0487) (0.0028 MA-1 100 mg -2.02 ± 4.94 -2.30 ± 5. 72 (N = 7) (0.0141) (0.0030) *Los valores para el cambio en DLMO (promedio ± SD) se exhiben para cada grupo de dosis que exhibe una evidencia de un efecto estadístico significativo. El valor p (entre paréntesis) compara el grupo de dosis al placebo usando ANOVA con contrastes. Eficacia de sueño en partes de la noche La eficacia del sueño también fue comparada en las partes de la noche dividiendo la noche completa en tercio. La eficacia de sueño mejoró con MA-1 en el tercio medio de la noche de una manera relativa a la dosis. (Cuadro 11.1.2). 11.1.2 Resultados de eficacia secundarios 11.1.2.1 Cambio de DLMO - tiempo de inicio y dosis efectiva más baja Según lo detallado en la sección 11.1.1.1, MA-1, cuando se comparado al placebo, pudo inducir un cambio anticipado en DLM025% LOQ5 en la primera noche del tratamiento (noche 4) cuando se comparó a la línea base (noche 3) de una manera dependiente de la dosis (tabla 11.1.1, tabla 11.1.1). Mientras que el análisis no paramétrico indicó claramente una respuesta a la dosis total, la dosis de 100 mg de MA-1 se considera la dosis efectiva más baja para el cambio de DLMO puesto que fue la primera dosis con un valor p estadísticamente significativo en ANOVA con contrastes. 11.1.2.2 Otro parámetros de sueño Además de la eficacia de sueño, se examinó la respuesta a exposición de MA-1 en estado latente de sueño, mantenimiento de sueño, y arquitectura del sueño. Estado latente de sueño MA-1, cuando se comparó al placebo, pudo reducir el estado latente a sueño persistente (LPS) en la primera noche de tratamiento (noche 4) cuando está comparó a la línea base (noche 2) (tabla 11.1.3). Tabla 11.1.3 Cambio de estado latente de sueño entre la noche 4 y la noche 2 por la dosis* Dosis Estado latente a sueño persistente (min) Placebo 15.13 + 21.25 (N = 8) MA-1 -8.25 ± 16.34 10 mg (N = 8) (0.0034) Dosis Estado latente a sueño persistente (min) MA-1 5.00 20 mg (N = 8) MA-1 -3.71 ± 10.97 50 mg (N = 7) (0.0193) MA-1 -4.17 ± 6.93 100 mg (N=6) (0.0214) *Los valores para el cambio en DLMO (promedio ± SD) se exhiben para cada grupo de dosis que exhibe una evidencia de un efecto estadístico significativo. El valor p (entre paréntesis) compara el grupo de dosis al placebo usando ANOVA con contrastes. Mantenimiento de sueño Tabla 11.1.4 Cambio del mantenimiento de sueño entre la noche 4 y la noche 2 por la dosis* Dosis WASO (min) WASO (% en puntos) Placebo (N = 7) 77.00 ± 91.01 17.22 ± 19.69 MA-1 10 mg (N = 8) 40.56 8.37 MA-1 20 mg (N = 8) 31.19 6.91 MA-1 50 mg (N = 7) 31.21 6.61 MA-1 100 mg (N = 7) 8.50 ± 20.39 1.85 ± 4.29 (0.0452) (0.0391) *Los valores para el cambio en DLMO (promedio ± SD) se exhiben para cada grupo de dosis que exhibe una evidencia de un efecto estadístico significativo. El valor p (entre paréntesis) compara el grupo de dosis al placebo usando ANOVA con contrastes. El despertamiento después del inicio del sueño (WASO) fue calculado como una unidad de tiempo (número de minutos que un sujeto se despertó después del inicio del sueño persistente) y como una fracción (fracción de tiempo que el sujeto estuvo despierto en el marco de tiempo del sueño persistente con las luces prendidas). La importancia estadística fue alcanzada cuando la dosis de 100 mg MA-1 fue comparada al placebo en WASO como una unidad de tiempo y como una fracción (tabla 11.1.4). Mientras que la reacción a cierta dosis según lo medido por el análisis no paramétrico no fue estadísticamente significativa, el análisis de regresión lineal del cambio en WASO en cada dosis probada muestra que la dosis de 100 mg MA-1 pudo minimizar la interrupción en el despertamiento después del inicio del sueño entre el día 4 y el día 2 en la mayoría de los sujetos en esta sección del tratamiento. Arquitectura del sueño y polaridad de REM MA-1 no cambió el porcentaje de tiempo en cada etapa de sueño entre la noche 4 y la noche 2. La noche 4, MA-1 pudo minimizar la interrupción en la polaridad de REM causada por un avance de fase aumentando el número de episodios de REM durante el tercio final de la noche. Después de la 4 hora de la noche 4, hubo pocos episodios acumulativos de REM con el placebo comparado a las dosis más grande de MA-1. Esta interrupción en la polaridad de REM no fue observada la noche 2. Los análisis adicionales evaluaron periodos acumulativos de REM durante los tercios de la noche. MA-1 pudo inducir un aumento relacionado a la dosis en el número de episodios del REM durante el tercio final de la noche constante con la preservación de la arquitectura del sueño de REM de la noche 2 antes del avance de fase. Ejemplo 2. Un estudio multicentro, seleccionado de manera aleatoria, doble ciego, controlado por placebo, de grupo paralelo fue conducido para investigar la eficacia y la seguridad de dosis orales simples VEC-162 (20, 50, y 100 mg) y la igualación de placebo en sujetos sanos hombres y mujeres con insomnio temporal inducido. Aproximadamente cuatrocientos sujetos fueron seleccionados de manera aleatoria en aproximadamente una relación 1:1:1:1 a los grupos de tratamiento. Generalmente, un período de investigación comenzó 14 a 35 días antes del comienzo del período de evaluación, que fue el día 1. Antes del día 1, se pidió a los sujetos aumentar su tiempo de sueño a 9 horas por noche. El fármaco, o el placebo, fue administrado la noche 1, aproximadamente 0.5 horas antes de apagar las luces. La variable de eficacia primaria fue LPS. Se define LPS como la longitud de tiempo transcurrido entre las luces apagadas y el inicio del sueño persistente. En este ensayo, el sueño persistente se define como el punto en el cual han comenzado 10 minutos de sueño sin interrumpir. El sueño fue determinado en base a la polinsomnografía. Los parámetros de eficacia secundarios incluyeron los siguientes: Despertar después del inicio del sueño: WASO se define como el tiempo despierto trascurrido entre el inicio del sueño y las luces encendidas durante la noche 1, determinados por PSG.

El estado latente a no despierto (LNA): LNA se define como el número de minutos para alcanzar cualquier etapa de sueño. Tiempo de sueño total (TST): TST Se define como el número de minutos trascurridos dormido durante todo el tiempo entero en la cama. El tamaño de partícula de MA-1 usado en este estudio fue • Estado latente a sueño persistente (LPS): La mejoría comparada al placebo de 21.5 (p<0.001), 26.3 (p<0.001), y 22.8 minutos (p<0.001) a 20, 50, y 100 mg respectivamente.

• El estado latente a no (LNA): La mejoría comparada al placebo de 11.1 (p<0.006), 14.3 (p<0.001), y 12.3 minutos (p<0.002) a 20, 50, y 100 mg respectivamente. • Despertamiento después del inicio del sueño: La mejoría comparada al placebo de 24.2 (p<0.02), 33.7 (p = 0.001), y 17.5 minutos (p = 0.081) a 20, 50, y 100 mg respectivamente. • Tiempo de sueño total (TST): La mejoría comparada al placebo de 33.7 (p<0.002), 47.9 (p<0.001) y 29.6 minutos (p<0.005) a 20, 50, y 100 mg respectivamente. • El ensayo también demostró que VEC-162 fue bien tolerado a todas las dosis. Varias conclusiones se pueden extraer de los ejemplos 1 y 2. Éstas incluyen pero no se limitan necesariamente a las siguientes. • MA-1 fue bien tolerado a dosis de 10, 20, 50, y 100 mg. • MA-1, cuando se compara al placebo, indujo un cambio anticipado en DLM025%, LOQS en la primera noche del tratamiento de una manera dependiente de la dosis. • MA-1 minimizó la interrupción en la eficacia del sueño (tercio completo de la noche y centro de la noche) causado por un avance de fase. • MA-1 minimizó la interrupción en la polaridad de REM causada por un avance de fase aumentando el número de episodios de REM durante el tercio final de la noche.

• MA-1 minimizó la interrupción del despertamiento después del inicio del sueño causado por un avance de fase. • MA-1 mejoró el estado latente del sueño que fue aumentado en el avance de fase. • Los valores Cmax aumentaron de una forma aproximadamente proporcional a la dosis. AUC aumentó aproximadamente proporcional a la dosis. • Los niveles de exposición no fueron afectados por la edad, peso, altura, género, eliminación de creatinina, o niveles de la línea base de ALT. • 50 mg fueron más eficaces que 100 mg a pesar de que ambas dosis fueron bien toleradas, indicando que una sola dosis oral de aproximadamente 50 mg es preferible que una dosis oral de aproximadamente 100 mg. • 20 mg fueron comparables o superiores a 100 mg en eficacia a pesar de que 100 mg fueron bien tolerados, indicando que una sola dosis oral de aproximadamente 20 mg es preferible a una dosis oral de aproximadamente 100 mg. • Una dosis oral de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg es eficaz en el tratamiento de trastornos del sueño. • Una dosis oral de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg es eficaz en el tratamiento de trastornos del sueño cuando se administra aproximadamente media hora antes de la hora de dormir.

La invención también incluye un método para comercializar MA-1 que comprende la distribución a los médicos o a los pacientes cualquier, cumpliendo una o más de las conclusiones anteriores. La descripción anterior de varios aspectos de la invención se ha presentado con objeto de ilustración y descripción. No se piensa para sea exhaustiva o limite la invención a la forma descrita exactamente, y las modificaciones y variaciones son posibles. Tales modificaciones y variaciones se piensan que sena incluidas dentro del alcance de la invención según lo definido por las reivindicaciones anexas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un método para administrar MA-1 a un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende la administración oral de MA-1 al sujeto en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg por día.

2. El método de la reivindicación 1, en donde MA-1 se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 1.5 mg/kg.

3. El método de la reivindicación 1, en donde la dosis es de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg.

4. El método de la reivindicación 1, en donde la dosis es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg.

5. El método de la reivindicación 1, 2, 3, ó 4, en donde MA-1 se administra para tratar o prevenir un trastorno del ritmo circadiano o un trastorno del sueño.

6. El método de la reivindicación 1, 2, 3, 4, ó 5, en donde la condición que es tratada o prevenida es el despertamiento después del inicio del sueño y MA-1 se administra oralmente en una dosis de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg por día.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde MA-1 se administra aproximadamente 2 horas antes de la hora de dormirse.

8. El método de la reivindicación 7, en donde MA-1 se administra aproximadamente 0.5 horas antes de la hora de dormirse.

9. El método de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 7, ó 8, en donde MA-1 se administra oralmente en una dosis de aproximadamente 20 mg/día o aproximadamente 50 mg/día.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la condición que es tratada o prevenida es el estado latente largo del sueño y MA-1 se administra oralmente en una dosis de aproximadamente 10 mg/día.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la condición que es tratada o prevenida es el estado latente largo del sueño y MA-1 se administra oralmente en una dosis de aproximadamente 20 mg/día.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la condición que es tratada o prevenida es el estado latente largo del sueño y MA-1 se administra oralmente en una dosis de aproximadamente 50 mg/día.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde, MA-1 se administra oralmente a una dosis de aproximadamente 100 mg/día.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde D50 de MA-1 es de menos de aproximadamente 100 um.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde D50 de MA-1 es de aproximadamente 20 um a aproximadamente 50 um.

16. Uso de MA-1 para el tratamiento de un trastorno del ritmo circadiano o trastorno del sueño administrando internamente a un paciente que sufre de tal trastorno con MA-1 de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

17. Uso de MA-1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del ritmo circadiano o trastorno del sueño administrando internamente a un paciente que sufre de tal trastorno con MA-1 de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.