KR20120117936A - 강박반응성 장애(ocd)를 치료하기 위한 약제의 수득에서의 아고멜라틴의 용도 - Google Patents

강박반응성 장애(ocd)를 치료하기 위한 약제의 수득에서의 아고멜라틴의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 강박반응성 장애(OCD)를 치료하기 위한 약제의 수득에서의 아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 용도에 관한 것이다.

Description

강박반응성 장애(OCD)를 치료하기 위한 약제의 수득에서의 아고멜라틴의 용도{USE OF AGOMELATINE IN OBTAINING MEDICAMENTS INTENDED FOR THE TREATMENT OF OBSESSIVE-COMPULSIVE DISORDER(OCD)}
본 발명은 강박반응성 장애(Obsessive-Compulsive Disorder, OCD)를 치료하기 위한 약제의 수득에서의 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 및 또한 이의 수화물, 결정성 형태 및 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도에 관한 것이다:
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.
아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드는, 한편으로 멜라토닌 작용계(melatoninergic system)의 수용체의 효능제이고, 다른 한편으로 5-HT2C 수용체의 길항제인 이중적인 특징을 갖는다. 이러한 특성은 상기 아고멜라틴에게 중추신경계, 더욱 특히 주요우울증, 계절성 정동장애, 수면장애, 심장혈관 병변, 소화계통의 병변, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에서의 활성을 제공한다.
아고멜라틴, 이의 제조물 및 치료에서의 이의 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 447 285호 및 EP 1 564 202호에 기재되어 있다.
본 출원은 이제 아고멜라틴 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 및 또한 이의 수화물, 결정성 형태 및 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 강박반응성 장애(OCD)의 치료에 사용되는 것을 가능케 하는 가치있는 특성을 갖는 것을 발견하였다.
강박반응성 장애(OCD)는 강박사고 및 강박행위의 존재에 의해 규정되는 병변이다. 이러한 병변은 완전히 규정된 기준에 부합하고, 이는 완전한 별개의 노소그래픽(nosographic) 존재를 구성한다(300-3, Disorder - DSM IV - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, American Psychiatric Association).
강박사고는 종종 강제적이고 부적절한 것으로 느껴지고, 많은 고통을 발생시키는 반복 사고, 충동 또는 심리적 개념으로 정의된다. 이는 단지 과도한 열중이 아니며, 실제 생활에 문제가 된다. 환자는 한편으로 강박사고를 무시하거나 억누르려 애쓰며, 다른 한편으로 상기 강박사고의 원인이 그 자신의 정신적 활동에 있으며, 상기 강박사고가 과도하며 불합리함을 인지한다.
강박행위는 고통의 감정을 중화시키거나 감소시키거나, 두려운 사건 또는 상황을 회피하기 위한 반복적 행동 또는 정신적 활동이다. 강박행위는 이들이 중화시키거나 예방하고자 하는 것이거나 이들이 명백히 과도한 것임에 대한 현실적 관계를 제공하지 않는다.
강박사고 또는 강박행위는 현저한 고통의 감정 및 상당한 시간의 소모를 발생시킨다. 이들은 특히 환자의 사회-전문적 기능 및 일상의 활동을 방해한다.
강박반응성 장애는 물질의 직접적인 생리학적 효과에 의해 야기되지 않는 만성 병변이다. 이의 평생유병율은 대략 2 내지 3%이다(Kaplan A. et al., Psychiatric Services, 2003, 54 (8)).
현재, 강박반응성 장애에 대해 진정으로 만족스러운 치료법은 없다. 가장 흔하게는, 환자는 항우울제 클로미프라민(clomipramine), 트리사이클릭 항우울제로 치료되거나, 인지요법 및 행동요법과 결합된 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)로 주로 처리된다. 그러나, SSRI 치료는 현저한 부작용, 예를 들어, 위장 장애, 예를 들어, 구역, 식욕부진, 체중 감소, 성기능장애 또는 세로토닌 증후군을 야기시킨다. 또한, 이의 효능은 즉시적이지 않고, 15일 내지 3주의 치료 기간 후에 나타나고, 환자의 단지 20%가 상기 치료에 반응한다.
따라서, 강박반응성 장애(OCD)에 걸린 환자의 삶을 개선시키는 것을 가능하게 만드는 신규한 치료가 여전히 실제로 필요하다.
본 출원은 3900명에 가까운 환자에서 수행된 임상 시험에서 관찰된 약리학적 특성 및 특히 우수한 내약성에 의해, 아고멜라틴이 강박반응성 장애(OCD)의 치료에서 사용될 수 있음을 이제 발견하였다.
특히, 아고멜라틴은 통상적인 정신작용제와 관련된 부작용을 갖지 않는다. 상기 효과중에서, 통상적인 정신작용제를 이용한 치료 중지시에 관찰되는 불연속 증후군이 아고멜라틴의 경우에 없고, 이는 아고멜라틴을 상기 적응증에서 선택적인 치료로 만든다.
따라서, 본 발명은 강박반응성 장애(OCD)를 치료하기 위한 약학적 조성물의 수득에서의 아고멜라틴, 및 또한 이의 수화물, 결정성 형태 및 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 강박반응성 장애(OCD)를 치료하기 위한 약학적 조성물의 수득에서의 특허 출원 EP 1 564 202호에 기재된 결정성 형태 II로 수득된 아고멜라틴의 용도에 관한 것이다.
약학적 조성물은 경구, 비경구, 경피, 비내, 직장내 또는 설하 경로에 의한 투여에 적합한 형태, 특히 주사용 제조물, 정제, 설하정, 글로셋(glossette), 젤라틴 캡슐, 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 등의 형태로 제공될 것이다.
아고멜라틴 외에, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 흡수제, 착색제, 감미제 등으로부터 선택된 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.
비제한적인 예로, 하기가 언급될 수 있다:
희석제: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리세롤,
윤활제: 실리카, 탤크(talk), 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,
결합제: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰(tragacanth), 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈,
◆ 붕해제: 아가(agar), 알긴산 및 이의 소듐 염, 기포(effervescent mixture) 혼합물.
유용한 투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 장애의 특성 및 임의의 관련 치료에 따라 다양하며, 이는 24시간 당 1 mg 내지 50 mg의 아고멜라틴 범위이다.
아고멜라틴의 일일 용량은 바람직하게는 하루 당 25 mg일 것이며, 하루 당 50 mg까지 증가시킬 수 있다.
약학적 조성물:
25 mg의 활성 성분을 각각 함유하는 1000개의 정제의 제조를 위한 식:
N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드...................25 g
락토오스 모노히드레이트.....................................62 g
마그네슘 스테아레이트......................................1.3 g
포비돈.......................................................9 g
무수 콜로이드 실리카.......................................0.3 g
셀룰로오스 소듐 글리콜레이트................................30 g
스테아르산.................................................2.6 g
전임상 연구
강박반응성 장애(OCD)의 모델을 이용하여 전임상 염구를 수행하여, 상기 병변의 치료에 대한 아고멜라틴의 잠재성을 확인하였다. 마우스에서의 자발적 구슬 감추기(Spontaneous marble burying)는 OCD와 매우 관련된 것으로 간주되는 반복 행동이며, 이의 억제는 OCD의 치료에서의 치료적 효과를 암시한다(Witkin J.M., Current Protocols Neurosciences, 2008, Chapter 9, Unit 9.30). 10, 40 및 80 mg/kg의 용량의 복막내 투여 후, 아고멜라틴은 용량-의존 방식으로 마우스에서 자발적 구슬 감추기를 크게 감소시켰고, 이는 OCD의 치료에 대한 치료적 잠재성을 나타낸다. 연구를 다음과 같이 수행하였다. 실험일에 20-25 g로 칭량된 NMRI 균주의 수컷 마우스(Iffa-Credo, L'Arbresle, France)를 5 cm의 톱밥을 함유하고 천공된 플렉시글라스(plexiglass) 플레이트로 덮여진 마크롤론(Macrolon) 박스(30 x 18 x 19 cm)에 개별적으로 두었다. 24개의 "캐츠아이(cat's eye)" 유리 구슬을 박스 주위의 톱밥 상에 균일하게 분포시켰다. 30분의 자유로운 탐색 종료시, 동물을 박스로부터 분리시키고, 묻혀진 구슬의 수를 계수하였다. 아고멜라틴 또는 담체(대조군)를 시험 시작 30분 전에 주사하였다.
묻혀진 구슬의 수로 제공된 수득된 결과는 다음과 같다:
담체: 20.2 ± 0.6 (n = 14)
아고멜라틴 10 mg/kg: 19.2 ± 1.3 (n = 6)
아고멜라틴 40 mg/kg: 15.3 ± 3.0 (n = 6)
아고멜라틴 80 mg/kg: 4.6 ± 1.9 (n = 5)
분산의 분석: F (3.33) = 23.4 P < 0.01. 40 및 80 mg/kg 용량의 아고멜라틴에서, 담체 대비 P < 0.05 (던넷 검증(Dunnett's test)).
수득된 결과는 강박반응성 장애의 대표 모델에서의 아고멜라틴의 통계적으로 유의한 활성을 나타낸다.
임상 연구
아고멜라틴을 위약과 비교하는 임상 연구를 DSM-IV-TR의 기준에 따라 강박반응성 장애의 일차 진단을 갖는 18세 초과 65세 미만의 연령의 80명의 외래 환자에서 수행하였다. 환자는 연구 등록시 Y-BOCS 척도(예일 브라운 강박 척도(Yale Brown Obsessive Compulsive Scale))에서 20 이상의 스코어를 가져야 하며, 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)로 강박반응성 장애에 대해 이전에 치료되었었다. 환자는 MADRS 우울증 척도에서 24 미만의 우울증 중증도 스코어를 가져야 한다.
상기 연구는 16주의 치료 기간 동안의 이중-맹검 위약-대조 연구이다. 환자는 위약 그룹 또는 25 mg 아고멜라틴 그룹으로 무작위화되며, 8주의 치료 후에 반응에 실패한 사건에서 아고멜라틴의 용량은 50 mg로 증가될 수 있다(반응 실패에 대한 기준: 전체 Y-BOCS 스코에서의 20% 미만의 감소).
효능의 평가를 위한 주요 기준은 Y-BOCS 척도에서 전체 스코어에서의 감소이다. 강박사고 및/또는 강박행위 상태의 중증도를 평가하기 위한 다른 평가 기준은 NIMH-OC(미국 국립 정신 건강 연구소 강박 척도, National Institute of Mental Health Obsessive-Compulsive scale) 및 CGI-S(전반적 임상 인상-중증도, Clinical Global Impression-Severity)에서의 스코어 뿐만 아니라 CGI-I(전반적 임상 인상-개선도, Clinical Global Impression-Improvement)에 의한 상기 상태에서의 개선이다. 우울증 증상의 존재 및 이의 시간에 따른 진행이 치료 시작시 및 치료 16주 후에 MADRS 우울증 척도에 의해 분석된다.
반응은 Y-BOCS 척도에서 전체 스코어에서의 35% 감소 및 CGI-I에서의 1 또는 2의 스코어로 정의된다. 완화는 Y-BOCS 척도에서의 10 미만 또는 10과 동등한 스코어 및 CGI-S에서 2 미만 또는 2와 동등한 스코어로 정의된다.
관찰된 결과는 강박반응성 장애(OCD)의 치료에서의 아고멜라틴의 효능 및 또한 이의 우수한 용인성 프로파일을 입증한다.

Claims (6)

  1. 강박반응성 장애(Obsessive-Compulsive Disorder, OCD)를 치료하기 위한 약제의 수득에서의 아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드, 또는 이의 수화물, 결정성 형태 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 아고멜라틴이 결정성 형태 II로 수득됨을 특징으로 하는 용도.
  3. 강박반응성 장애(OCD)를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 단독이거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 아고멜라틴, 또는 이의 수화물, 결정성 형태 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나를 포함하는 약학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 아고멜라틴이 결정성 형태 II로 수득됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 강박반응성 장애(OCD)의 치료에 사용하기 위한 아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드, 또는 이의 수화물, 결정성 형태 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나.
  6. 강박반응성 장애(OCD)의 치료에 사용하기 위한 아고멜라틴의 결정성 형태 II.
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