WO2020122338A1

WO2020122338A1 - 인장 공정으로 제조하기에 적합한 마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법 및 이를 포함하는 마이크로니들 제조 방법

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Publication number: WO2020122338A1
Application number: PCT/KR2019/007466
Authority: WO
Inventors: 진주영; 이문수; 김태형; 김정동; 정도현
Original assignee: 주식회사 라파스
Priority date: 2018-12-12
Filing date: 2019-06-20
Publication date: 2020-06-18
Also published as: EP3895743A4; JP2022510516A; EP3895743A1; CN113226390A; US11850388B2; JP2023103395A; KR102039582B1; US20210290922A1

Abstract

본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 제조 방법은, 점탄성 측정장비를 사용한 점성률/탄성률의 각 전단 속도 별 측정 값이 모두 사전 마련된 상한값과 하한값 사이에 속하는 마이크로니들 재료가 선택되어 제공되는 단계와; 상기 단계에서 선택되어 제공된 마이크로니들 재료가 인장 방식으로 마이크로니들로 제조되는 단계를 포함한다.

Description

인장 공정으로 제조하기에 적합한 마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법 및 이를 포함하는 마이크로니들 제조 방법

본 발명은 인장 공정으로 제조하기에 적합한 마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법 및 이를 포함하는 마이크로니들 제조 방법에 관한 것이다.

질병의 치료를 위한 수많은 약물 및 생리활성물질 등이 개발되었지만 약물 및 생리활성물질을 신체 내로 전달함에 있어서, 생물학적 장벽(biological barrier, 예를 들어 피부, 구강점막 및 뇌-혈관 장벽 등) 통과 문제 및 약물 전달의 효율 문제는 여전히 개선되어야 할 점으로 남아 있다.

약물 및 생리활성물질은 일반적으로 정제제형 또는 캡슐제형으로 경구투여 되지만, 수 많은 약물들이 위장관에서 소화 또는 흡수되거나 간의 기전에 의하여 소실되는 등의 이유로 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 전달될 수 없다. 게다가, 몇몇 약물들은 장의 점막을 통과하여 유효하게 확산 될 수 없다. 또한 환자의 순응도 역시 문제가 된다(예를 들어 특정 간격으로 약물을 복용해야 하거나, 약을 복용할 수 없는 중환자의 경우 등).

약물 및 생리활성물질의 전달에 있어서 또 다른 일반적인 기술은 종래의 주사바늘(needle)을 이용하는 것이다. 이 방법은 경구 투여에 비하여 효과적인 반면에, 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기 하는 문제점이 있다.

상기 경구 투여 및 피하 주사의 문제점을 해결하기 위하여 패취제를 통한 경피 투여 방법이 이용된다. 패취제를 사용한 경피 투여는 부작용이 적고 환자의 순응도가 높으며 약물의 혈중 농도를 일정하게 유지하기 용이하다.

상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여 마이크로니들(microneedle)을 포함하는 여러 가지 마이크로구조체들이 개발되었다. 현재까지 개발된 마이크로니들은 주로 생체 내 약물 전달, 체혈, 체내 분석물질 검출 등에 사용되어 왔다.

마이크로니들은 기존의 니들과 달리 무통증의 피부 관통과 무외상을 특징으로 하며, 무통증 피부 관통은 최소 침예성을 위한 상단부(top) 직경이 중요하다. 또한 마이크로니들은 피부 중 가장 강력한 장애물인 10-20μm의 각질층 (stratum corneum)을 관통하여야 하므로, 충분한 물리적 경도를 가질 것이 요구된다. 또한, 모세혈관까지 도달함으로써 약물 전달의 효율성을 높이기 위한 적정 길이도 고려되어야 한다.

종래에 In-plane 타입의 마이크로니들 ("Silicon-processed Microneedles", Journal of microelectrochemical system 8, 1999)이 제안된 후, 다양한 유형의 마이크로니들이 개발되었다. 에칭 방법을 이용한 out-of-plane 타입의 솔리드 마이크로니들(미국특허출원 공개 제2002138049호 "Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof") 제작 방법은 50-100μm 직경, 500μm의 길이로 솔리드 실리콘 마이크로니들을 제작하지만, 무통증 피부 관통을 실현하는 것이 불가능하였으며, 목적 부위로 약물 및 미용성분을 전달하는데 어려움이 있었다.

한편, 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)는 유리를 에칭하거나 포토리소그래피(photolithography)로 주형을 만들어 생분해성 폴리머 마이크로니들의 제작방법을 제안한 바 있다. 이 방법을 사용하면 캡슐형태로 제작 가능한 약물의 탑재가 자유롭다는 장점이 있지만 약물 탑재량이 많아지면 마이크로니들의 경도가 약해지므로 다량의 투약이 필요한 약물에는 적용의 한계가 나타났다.

2005년에는 흡수형 마이크로니들이 나노 디바이스 앤드 시스템즈사에 의해 제안되었다. (일본특허출원공개 제2005154321호)

이와 같은 흡수형 마이크로니들은 피부 내로 삽입된 마이크로니들을 제거하지 않고 약물전달 또는 미용에 사용하고자 하는 것이다. 이 방법에서는, 주형에 말토오스(maltose)와 약물을 혼합한 조성물을 가하고 이를 응고시켜 마이크로니들을 제작하였다. 상기 일본특허는 마이크로니들을 흡수형으로 제작하여 약물의 경피흡수를 제안하고 있으나, 피부 관통 시 통증을 수반하였다. 또한 주형제작의 기술적 한계로 인해, 무통증을 수반하는 적절한 상단부 직경을 지니면서, 효과적인 약물전달에 요구되는 수준의 길이 즉. 1mm 이상의 길이를 지닌 마이크로니들을 제작하는 것이 불가능하였다.

2008년 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)에서 제작한 생분해성 마이크로니들은 폴리다이메틸사일록세인(Polydimethylsiloxane: PDMS) 주형에서 폴리바이닐파이롤리돈(Polyvinypyrrolidone:PVP)과 메타크릴릭에시드 (Methacrylic acid: MAA)를 혼합한 물질을 사용하여 제작되었다. 또한 카르복시메틸 셀룰로오스를 피라미드 구조의 주형에 넣어 마이크로니들을 제작하기도 하였다. 그러나 주형을 사용하여 제작하는 방법은 마이크로니들의 직경과 길이를 조절하기 위하여 복잡한 과정을 거쳐 새로운 주형과 틀을 제작해야 한다는 한계를 지니고 있으며, 주형 내에 물질을 넣어 마이크로니들을 제작하는 공정이 복잡하고, 장시간 소요된다는 단점이 존재한다.

2008년에는 일본의 Mukai et al. 이 출원한 US 특허를 통해 핀 구조를 사용하여 skin needle을 제작하는 장비 및 방법에 대해 발표하였다. (미국 특허출원공개 US 20080157421A1) 이 방법은 기판 위의 베이스에서 가열, 점성물질을 pin 구조물을 사용하여 당기는 방법을 사용하고 있다. 이 방법은 열에 의해 녹거나 점성을 갖는 물질을 pin 구조물을 사용하여 당기는 방법을 사용하였기 때문에 원하는 패턴에 따라 pin 구조를 새롭게 제작해야 하는 과정이 필요하여 생산비용이 증가하고, 가열 공정으로 인해 열에 민감한 다양한 바이오 의약품(호르몬, 백신, 기타 단백질 의약품 등)의 탑재가 어렵다는 한계를 극복하지 못하고 있다.

한편, 피부는 표피로부터 각질층 (< 20μm), 외피(epidermis) (< 100μm) 및 진피(dermis) (300 ~ 2,500μm)로 구성되어 있다. 따라서 특정 피부층에 통증 없이 약물 및 생리활성물질을 전달하기 위해서는 마이크로니들 상단 부 직경을 30μm 이내, 유효길이는 200 ~ 2,000μm 피부관통을 위한 충분한 경도를 갖도록 제작하는 것이 약물과 피부미용성분의 전달에 효과적이다. 또한 생분해성 솔리드 마이크로니들을 통해 약물 및 생리활성물질등을 전달하기 위해서는 마이크로니들 제조공정 가운데 고열처리, 유기용매 처리 등 약물 및 생리활성물질의 활성을 파괴할 수 있는 공정을 배제할 수 있어야 한다.

종래 솔리드 마이크로니들은 제조방법상의 한계로 인해 실리콘, 폴리머, 금속, 유리 등의 소재로 한정되었고, 몰딩 기술을 통한 제작방법을 이용함으로써 복잡하고 오랜 제작 시간에 따른 약물의 변성, 불충분한 경도, 약물의 손실이 발생하는 등의 단점을 지녔다. 따라서, 피부 관통 시 무통증을 실현할 수 있을 정도의 가는 직경과 피부 깊숙이 침투할 수 있는 충분한 길이를 가지면서 소재에 특별한 제한 없이 충분한 경도를 구현하고, 약물의 손실을 최소화 할 수 있는 마이크로니들의 제조 방법에 대한 요구는 지속되고 있다.

상술한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자는 송풍인장방식(droplet air-born blowing)이라는 새로운 마이크로니들 제조방법을 제안한 바 있다. 본 발명자가 제안한 송풍인장방식의 다양한 마이크로니들 제조방법은 한국 특허출원 제10-2009-94018호, 제10-2010-30127호, 제10-2010-130169호, 제10-2012-117936호, 제10-2015-174066호, 제10-2016-61903호 등으로 출원된 바 있다. 상기 본 발명자의 한국 특허출원의 내용은 그 전체가 본 명세서에 통합된 것으로 간주되어야 한다.

본 발명자가 제안하였고, 종래의 몰딩 또는 마이크로몰딩 방식과 차별화되는 송풍인장방식의 마이크로니들 제조방법은 마이크로니들의 재료로서 점성조성물을 채용한다. 점성을 가진 재료이어야 접촉에 이은 인장 후 송풍 건조에 의하여 마이크로니들로 제조 가능하다.

한편, 상술한 송풍인장방식 외에도 몇가지 인장방식의 마이크로니들 제조방법이 본 발명의 출원일 당시 알려져 있다. 그 중 하나가 원심 분리 리소그래피(centrifugal lithography)라 불리는 공정이다. 원심 분리 리소그래피 공정에서는 점성조성물이 회전체에 제공된다. 회전체의 회전 시 발생하는 원심력에 의하여 점성조성물이 인장된다. 인장된 점성조성물의 바깥쪽 단부가 회전체 외부에 위치한 플레이트에 접촉함으로써 모래시계 형태가 형성되며 응고된다. 이후 모래시계 형태의 중간부가 절단됨으로써 2개의 마이크로니들이 형성된다. 위에 설명한 송풍인장방식과 대비할 때, 별도의 송풍 응고 공정을 거치지 않고 원심력에 의해 연장될 때 점성조성물의 수분이 증발하면서 구조가 응고된다는 특징이 있다.

이와 같이, 송풍 응고 공정의 유무에 있어서 송풍인장방식과 원심 분리 리소그래피 방식은 차이가 있지만, 점성조성물의 인장에 의하여 마이크로니들 형태를 제조한다는 점에 있어서는 동일하며, 상술한 몰딩 방식과 차별화된다. 본 발명은 몰딩 방식이 아닌 인장 방식을 전제로 하는 것으로서, 본 발명이 전제로 하는 이러한 인장 방식은 상술한 송풍인장방식, 원심 분리 리소그래피 방식 등 점성조성물의 인장에 의하여 마이크로니들을 성형하는 모든 알려진 방식을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.

이와 같이 인장방식으로 마이크로니들을 제조하기 위하여 이용되는 점성조성물로는 다양한 물질이 이용 가능하였다. 예컨대, 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피를리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만산, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 플루란(pullulan)을 포함한다. 이외의 다양한 점성 물질도 사용 가능하며, 위에 예시한 것에 한정되는 것은 아니다. 상술한 본 발명자의 송풍인장방식과 관련된 한국 특허출원의 명세서에 개시된 점성물질도 마이크로니들의 재료인 점성조성물로 사용 가능한 후보군에 속할 수 있다.

그런데, 점성을 가지는 재료라고 하여 인장방식에 모두 적합한 재료로 단정할 수는 없다. 나아가, 인장방식에 제공되는 재료는 점성조성물로서 마이크로니들의 형성에 사용되기에 적합한 점이 확인된 재료만으로 구성되는 것이 아니다. 다양한 생리활성 약제 등이 추가로 포함될 수 있으며, 배합비가 변경되기도 한다. 기존 니들 형성에 적합성이 확인된 재료에 다른 성분이 추가로 포함되거나 배합비가 변경되는 경우 니들 형성 적합성이 다시 평가되어야 한다.

인장방식의 제조방법으로 마이크로니들을 형성하기에 적합한 재료인지의 여부는 실제 공정에 투입하여 다양한 길이의 마이크로니들을 형성해 보는 실제 공정 투입 후 평가 과정을 거침으로써만 확인 가능하였다.

본 발명은 인장 공정으로 제조하기에 적합한 마이크로니들 재료, 이러한 재료를 이용한 마이크로니들 제조 방법, 마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법 및 이를 포함하는 마이크로니들 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

위와 같은 마이크로니들 제조 방법에 있어서, 마이크로니들 재료를 선택함에 있어서는 상기 측정된 점성률/탄성률 값이 전단 속도가 증가함에 따라 지속적으로 감소하는 지의 여부가 추가적으로 검토될 수 있다.

한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법은, 점탄성 측정장비를 사용하여 마이크로니들 재료의 점성률/탄성률이 각 전단 속도 별로 측정되는 단계와; 상기 전단 속도 별로 측정된 값이 모두 사전 마련된 상한값과 하한값 사이에 속하는지가 검토되는 단계와; 상기 검토 결과가 긍정인 경우 당해 마이크로니들 재료가 인장방식에 의한 마이크로니들 성형에 적합한 것으로 판단되는 단계를 포함한다.

위와 같은 마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법에 있어서, 마이크로니들 재료의 측정된 점성률/탄성률 값이 전단 속도가 증가함에 따라 지속적으로 감소하는 지의 여부가 추가적으로 검토될 수 있다.

위 마이크로니들의 제조 방법과 그 재료의 적합성 시험 방법에 있어서 모두 점성률/탄성률의 각 전단 속도 별 사전 마련된 상한값과 하한값은 양호하게는 다음과 같이 실시될 수 있다.

전단 속도가 0.03(1/s)일 때, 상한값 47.17, 하한값 6.67,

전단 속도가 0.04(1/s)일 때, 상한값 35.07, 하한값 4.86,

전단 속도가 0.06(1/s)일 때, 상한값 25.37, 하한값 3.77,

전단 속도가 0.10(1/s)일 때, 상한값 18.40, 하한값 3.06,

전단 속도가 0.16(1/s)일 때, 상한값 13.47, 하한값 2.56,

전단 속도가 0.25(1/s)일 때, 상한값 10.06, 하한값 2.18,

전단 속도가 0.40(1/s)일 때, 상한값 7.71, 하한값 1.88,

전단 속도가 0.63(1/s)일 때, 상한값 5.99, 하한값 1.65,

전단 속도가 1.01(1/s)일 때, 상한값 4.71, 하한값 1.46,

전단 속도가 1.62(1/s)일 때, 상한값은 4.08, 하한값 1.32,

전단 속도가 2.59(1/s)일 때, 상한값 2.89, 하한값 1.09.

이러한 각 전단 속도 별 상한값과 하한값은 본 발명자들에 의한 반복 실험에 의하여 도출된 결과물이며, 본 발명에 이르기 전에는 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가들 사이에 알려지지 않았던 새로운 경계값들로서, 이러한 경계값들에 의한 기준을 적용함으로써 인장공정에 적합한 마이크로니들 재료의 판별이 손쉽고 정확하게 이루어질 수 있다.

이외에도 추가적인 구성이 본 발명에 더 포함될 수 있다.

본 발명에 따르면, 인장 공정으로 제조하기에 적합한 마이크로니들 재료, 이러한 재료를 이용한 마이크로니들 제조 방법, 마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법 및 이를 포함하는 마이크로니들 제조 방법이 제공될 수 있다.

보다 구체적으로, 본 발명에 따르면 실제의 인장 공정에 투입하여 마이크로니들을 형성하는 공정을 수행하지 않고도 사전에 제조 적합성이 확인되는 마이크로니들 재료가 제공될 수 있고, 이러한 마이크로니들을 이용한 마이크로니들 제조 방법이 제공될 수 있다. 한편, 본 발명에 따르면, 마이크로니들의 재료가 되는 물질이 새롭게 입고되는 경우 공정 투입 전에 적합성 여부를 판단할 수 있는 시험 방법이 제공될 수 있고, 이러한 시험 방법을 포함하는 제조 방법이 제공될 수 있다. 이로써, 새로운 물질을 추가하거나 배합비 변경 등의 경우에도 공정 투입 전에 적합성 여부를 판단할 수 있게 된다.

이와 같이 본 발명의 새롭고 특징적인 마이크로니들 재료 또는 마이크로니들 재료의 시험 방법 또는 상기 마이크로니들 재료를 이용한 제조 방법 또는 상기 시험 방법을 포함하는 제조 방법을 제공함으로써 인장 공정에 적합한 마이크로니들의 재료를 공정 투입 전 판별할 수 있게 되고, 이로써 전체 공정의 효율성이 높아진다. 적합한 재료를 객관적이고 효율적으로 판별 가능하게 됨에 따라, 인장 방식에 의해 생산되는 마이크로니들의 품질이 향상될 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법에 사용되는 점탄성 측정장비이다.

도 2는 다양한 재료에 대하여 tan delta 값을 측정한 그래프이다(x축은 점탄성 측정장비의 전단 속도(1/s) 값이고, y축은 tan delta 값임).

도 3은 인장을 통한 제조 적합성이 확인된 tan delta 범위를 나타내는 그래프이다.

도 4는 히알루론산 이외의 다양한 고분자 물질에 대한 tan delta 측정 결과를 나타내는 그래프이다.

후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이러한 실시예는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 일 실시예로부터 다른 실시예로 변경되어 구현될 수 있다. 또한, 각각의 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치도 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 행하여지는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 특허청구범위의 청구항들이 청구하는 범위 및 그와 균등한 모든 범위를 포괄하는 것으로 받아들여져야 한다.

이하에서는, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 여러 바람직한 실시예에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.

도 1은 본 발명에 따른 마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법에 사용되는 점탄성 측정장비이다. 도 1에 도시된 것과 같은 재료의 점탄성 측정장비를 레오미터(rheometer)라고 당업계에서 칭한다. 레오미터는 에어베어링을 사용하여 마찰을 최소화 시킨 상부의 플레이트와 고정된 하부의 플레이트 사이에 시료를 로딩하여 시료의 점탄성을 측정하는 장비이다.

시료의 점탄성을 측정하기 전, 장비의 마찰력을 측정하여 실제로 시료의 점탄성 측정 시 장비 자체의 마찰을 배제하는 방식으로 측정이 진행된다. 상부의 플레이트는 평판형, 원뿔형 등의 모양으로 이루어져 있으며, 이는 시료의 점성이나 기타 특징에 따라 사용하는 모양과 크기가 달라질 수 있다. 예컨대, 점성이 매우 낮은 물과 같은 물질을 측정 할 때에는 보다 넓은 면적을 가지는 플레이트를 사용해야 측정할 수 있는 정도의 저항이 걸리게 된다. 두 개의 플레이트 또는 원뿔형 장치와 플레이트 또는 cup & bob 시스템과 같은 다른 유사한 지오메트리 사이에 시료를 로드 한다. 상부 플레이트에 토크를 가하면 물질에 회전 전단 응력이 가해지고 결과적인 변형 또는 변형 속도(전단 속도)가 측정된다. 도 1에 도시된 점탄성 측정장비, 즉 레오미터를 사용하여 본 명세서에 개시된 재료의 점탄성 물성을 측정할 때의 측정 조건은 아래와 같다.

- 온도 : 25℃

- 지오메트리 간격 : 1mm

- 전단 속도 : 0.03~2.59 1/s

- 시료량 : 0.3mL

- 사용 플레이트 : 20mm 평판형

도 1에 도시된 점탄성 측정장비를 사용하여 본 발명자가 측정한 재료 고유의 값은 tangent of delta 값이다. 줄여서 tan delta 값이라고 부르기도 한다. 점성조성물의 tan delta 값은 해당 점성조성물을 사용하여 마이크로니들을 성형할 수 있는지 여부 및 성형가능한 니들의 길이와 상관 관계가 있음이 본 발명자에 의하여 밝혀졌다. 마이크로니들 제조를 위하여 신규한 원료 물질을 선정하거나 기존 물질을 사용하더라도 신규한 배합비를 선정하고자 할 경우 점성조성물의 tan delta 값을 측정해 봄으로써 미리 마이크로니들 성형 가부를 확인할 수 있다.　

고분자는 점성(viscosity)과 탄성(elasticity)을 모두 지닌 점탄성(viscoelasticity) 물질이다. 쉽게 말해 완전 점성을 지닌 물질은 외부의 힘에 대해 전혀 저항이 없이 형상이 변한다. 반면, 완전 탄성을 지닌 물질은 외부의 힘에 대해 강한 저항을 하고, 그 힘이 사라지면 바로 원래 상태로 복귀한다. 고분자의 성질은 그 두 가지 물질의 중간 어디 쯤에 위치한다. 예를 들어 고무공을 생각해 보기로 하자. 고무공을 바닥에 떨어뜨리면 원래 높이보다는 낮은 지점까지 튀어 오른다. 이렇게 튀어 오른 것은 탄성의　성질이다. 그러면 원래 높이까지 되돌아오지 못하는 것은 무엇 때문일까? 그것은 그만큼의 힘을 잃어버렸기 때문이다. 정확히 말하면 열의 형태로 외부에 내보낸 것인데, 이것은 바로 점성의 성질이다.

상술한 tan delta값은 재료의 점성률/탄성률로 정의된다. 이 값이 작다는 것은 곧 탄성의 성질이 강하여 탄성률이 크다는 것을 의미한다. 이 값이 크다는 것은 곧 점성의 성질이 강하여 점성률이 크다는 것을 의미한다.

도 2는 다양한 재료에 대하여 tan delta 값을 측정한 그래프로서, 여기서 x축은 점탄성 측정장비의 측정 시 전단 속도 값(1/s)이고, y축은 tan delta 값이다. 도 2의 실험에 사용된 물질들은 고분자 히알루론산과 저분자 히알루론산을 다양한 배합비율로 섞어서 제조하였다.

도 2에서 점선 또는 일점 쇄선으로 도시된 그래프들은 마이크로니들로 성형하기에 부적절한 재료의 tan delta 값 추이이다. 반면, 실선으로 도시된 그래프들은 마이크로니들로 성형하기에 적합한 재료의 tan delta 값 추이이다.

도 2를 참고하면, 마이크로니들로 성형하기에 적합한 재료의 전단 속도의 증가에 따른 tan delta 값 변위의 특징을 확인할 수 있다.

첫번째 특징은 전단 속도의 증가에 따라 tan delta 값이 감소한다는 것이다. 점선으로 표시되어 마이크로니들로 성형하기에 부적합한 재료 중의 하나는 특정 전단 속도(대략 0.06 1/s)에 이르기까지 tan delta 값이 증가하다가 그 특정 전단 속도 이후에 감소하는 추이를 보인다. 이러한 거동을 보이는 재료는 인장방식에 의하여 마이크로니들로 성형하기에 부적합한 재료로 판명되었다.

두번째 특징은 tan delta 값이 특정 범위 이내에 들어와야 한다는 것이다. 도 2의 그래프에서 전단 속도의 증가에 따라 tan delta 값이 감소하는 2개의 일점 쇄선 그래프가 존재하는데, 이들은 전단 속도의 증가에 따라 tan delta 값이 감소하는 추이를 보이긴 하지만, 그 값이 마이크로니들로 성형하기에 적합한 범위에 속하지 않는다.

본 발명자는 다양한 분자량의 히알루론산에 대하여 위 두번째 특징에 해당하는 상한과 하한 값을 얻기 위하여 반복 실험을 행하였고, 그 결과 도 3의 그래프에 도시한 결과를 도출하였다.

도 3에 도시된 그래프에서 가장 위의 실선 그래프와 가장 아래의 실선 그래프가 각각 상한과 하한이 되고, 그 사이 표시된 영역에 속하는 tan delta 값을 갖는 재료들은 마이크로니들로 성형하기에 적합한 재료로 판명 되었다.

도 3에 도시된 그래프에서 각 전단 속도 별 마이크로니들로 성형 가능한 상한값과 하한값은 다음과 같다.

전단 속도가 0.03(1/s)일 때, 상한값 47.17, 하한값 6.67,

전단 속도가 0.04(1/s)일 때, 상한값 35.07, 하한값 4.86,

전단 속도가 0.06(1/s)일 때, 상한값 25.37, 하한값 3.77,

전단 속도가 0.10(1/s)일 때, 상한값 18.40, 하한값 3.06,

전단 속도가 0.16(1/s)일 때, 상한값 13.47, 하한값 2.56,

전단 속도가 0.25(1/s)일 때, 상한값 10.06, 하한값 2.18,

전단 속도가 0.40(1/s)일 때, 상한값 7.71, 하한값 1.88,

전단 속도가 0.63(1/s)일 때, 상한값 5.99, 하한값 1.65,

전단 속도가 1.01(1/s)일 때, 상한값 4.71, 하한값 1.46,

전단 속도가 1.62(1/s)일 때, 상한값은 4.08, 하한값 1.32,

전단 속도가 2.59(1/s)일 때, 상한값 2.89, 하한값 1.09이다.

도 3은 모두 히알루론산에 대한 tan delta 값 측정 결과를 도시하고 있으나, 복수개의 그래프들은 각각 다른 분자량의 히알루론산에 대한 결과를 나타낸다. 도 3에서 가장 위에 위치한 실선 그래프는 가장 저분자량의 히알루론산을 나타내고, 가장 아래 위치한 실선 그래프는 가장 고분자량의 히알루론산을 나타낸다. 도 3의 결과로부터 분자량이 클수록 전단 속도에 따른 tan delta 값의 변화가 적고, 분자량이 적을수록 전단 속도에 따른 tan delta 값의 변화가 크다는 사실을 알 수 있다. 보다 구체적으로, 도 3의 그래프 중 전단 속도에 따른 tan delta 값의 변화가 가장 큰 히알루론산(분자량이 가장 작은 히알루론산)부터 가장 작은 히알루론산(분자량이 가장 큰 히알루론산)의 분자량은 차례대로, 450kDa, 510kDa, 530kDa, 540kDa, 550kDa 정도이다.

도 3은 다양한 분자량을 갖는 히알루론산의 tan delta 값을 측정하면서 인장방식으로 마이크로니들을 성형 가능한지의 여부에 대하여 실험한 결과를 도시한다. 본 발명자는 히알루론산에 국한하지 않고 다른 물질들에 대하여도 동일한 tan delta 값의 범위를 인장방식으로 마이크로니들 성형 가능성 여부를 판정하는데 사용할 수 있는 지를 알아보기 위하여 실험을 수행하였다. 그 결과가 도 4에 도시된다.

도 4에 도시된 그래프에서 각 전단 속도 별 다양한 고분자 물질의 측정된 tan delta 값은 다음과 같다.

0.03 1/s: HPMC 4.95, Dextran 7.52, Chondroitin 6.7, PVP 23.47

0.04 1/s: HPMC 5.00, Dextran 5.39, Chondroitin 4.89, PVP 15.61

0.06 1/s: HPMC 5.13, Dextran 4.03, Chondroitin 3.8, PVP 10.94

0.10 1/s: HPMC 5.33, Dextran 3.09, Chondroitin 3.09, PVP 8.11

0.16 1/s: HPMC 5.59, Dextran 2.44, Chondroitin 2.59, PVP 6.28

0.25 1/s: HPMC 5.87, Dextran 1.98, Chondroitin 2.21, PVP 5.05

0.40 1/s: HPMC 6.14, Dextran 1.68, Chondroitin 1.91, PVP 4.18

0.63 1/s: HPMC 6.41, Dextran 1.32, Chondroitin 1.68, PVP 3.54

1.01 1/s: HPMC 6.72, Dextran 1.17, Chondroitin 1.49, PVP 3.10

1.62 1/s: HPMC 6.89, Dextran 1.14, Chondroitin 1.35, PVP 2.58

2.59 1/s: HPMC 6.97, Dextran 1.11, Chondroitin 1.12, PVP 2.05

도 4의 실험의 목적은 tan delta 값을 기준으로 인장방식을 통한 마이크로니들 성형 가능 여부를 판단함에 있어서, 히알루론산에 한정되지 않고 다양한 고분자 물질들에 대해서도 동일한 기준을 적용할 수 있는 지의 여부를 확인하기 위함이었다.

이를 위하여 HPMC(HydroxyPropyl MethylCellulose), Dextran, Chondroitin, PVP(Polyvinylpyrrolidone)의 네 가지 물질의 점탄성을 측정하였으며, HPMC의 경우 성형 가능 범위를 벗어난 값을, Dextran, Chondroitin, PVP은 성형 가능 기준을 만족하였다. 이 네 가지 재료 중 HPMC, Dextran, Chondroitin은 모두 다당류(polysaccharide) 계열이지만, PVP는 다당류가 아닌 고분자 물질로서 재료군에 포함되었다.

도 4에는 적합 판정을 위한 tan delta 값의 범위가 표시되어 있다. 위 네 가지 물질은 각각 다른 종류의 선으로 측정된 tan delta 값의 추이가 도시되었다. HPMC의 경우 사전 마련된 tan delta값의 범위에 속하지 않는 구간이 확인되었을 뿐만 아니라, tan delta 값이 다른 세 물질과 달리 전단 속도가 증가함에 따라 지속적으로 감소하는 거동을 보이지 않은 점에서 성형 가능 기준을 만족하지 않는 것으로 판단할 수 있었다.

실제로 각 물질을 재료로 하여 인장방식의 공정을 통해 마이크로니들 성형을 진행하였으며, 그 결과, tan delta값을 기준으로 예상한 것과 동일한 결론을 얻었다. 즉, HPMC는 실제로 성형이 불가능하였으며, Dextran과 Chondroitin, PVP은 실제로 성형이 가능하였다.

본 실험을 통해 tan delta 값을 인장 공정에서 마이크로니들 성형 가능한 기준으로 사용 할 수 있음을 확인하였으며, 이는 히알루론산에만 한정되지 않고 다양한 고분자 물질들에 범용적으로 적용 할 수 있음을 확인하였다.

이상 설명한 바와 같이, 마이크로니들 재료 고유의 점탄성 성질, 보다 구체적으로, tan delta 값과 마이크로니들로서의 성형 가능 여부의 상관관계가 확인되었다.

본 발명이 구체적으로 구성요소 등과 같은 특정 사항과 한정된 실시예 및 도면에 의하여 설명되었으나, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위하여 제공된 것일 뿐 본 발명이 상기 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정, 및 변형을 할 수 있다.

따라서 본 발명의 사상은 상기 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등한 또는 등가적으로 변경된 모든 범위는 본 발명의 사상범주에 속한다고 할 것이다.

Claims

마이크로니들 제조 방법이고,

점탄성 측정장비를 사용한 점성률/탄성률의 각 전단 속도 별 측정 값이 모두 사전 마련된 상한값과 하한값 사이에 속하는 마이크로니들 재료가 선택되어 제공되는 단계와;

상기 단계에서 선택되어 제공된 마이크로니들 재료가 인장 방식으로 마이크로니들로 제조되는 단계를 포함하는,

마이크로니들 제조 방법.
마이크로니들 제조 방법이고,

점탄성 측정장비를 사용한 점성률/탄성률의 각 전단 속도 별 측정 값이 모두 사전 마련된 상한값과 하한값 사이에 속하고, 상기 측정된 점성률/탄성률 값이 전단 속도가 증가함에 따라 지속적으로 감소하는 마이크로니들 재료가 선택되어 제공되는 단계와;

상기 단계에서 선택되어 제공된 마이크로니들 재료가 인장 방식으로 마이크로니들로 제조되는 단계를 포함하는,

마이크로니들 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 점성률/탄성률의 각 전단 속도 별 사전 마련된 상한값과 하한값은,

전단 속도가 0.03(1/s)일 때, 상한값 47.17, 하한값 6.67,

전단 속도가 0.04(1/s)일 때, 상한값 35.07, 하한값 4.86,

전단 속도가 0.06(1/s)일 때, 상한값 25.37, 하한값 3.77,

전단 속도가 0.10(1/s)일 때, 상한값 18.40, 하한값 3.06,

전단 속도가 0.16(1/s)일 때, 상한값 13.47, 하한값 2.56,

전단 속도가 0.25(1/s)일 때, 상한값 10.06, 하한값 2.18,

전단 속도가 0.40(1/s)일 때, 상한값 7.71, 하한값 1.88,

전단 속도가 0.63(1/s)일 때, 상한값 5.99, 하한값 1.65,

전단 속도가 1.01(1/s)일 때, 상한값 4.71, 하한값 1.46,

전단 속도가 1.62(1/s)일 때, 상한값은 4.08, 하한값 1.32,

전단 속도가 2.59(1/s)일 때, 상한값 2.89, 하한값 1.09인,

마이크로니들 제조 방법.
마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법이고,

점탄성 측정장비를 사용하여 마이크로니들 재료의 점성률/탄성률이 각 전단 속도 별로 측정되는 단계와;

상기 전단 속도 별로 측정된 값이 모두 사전 마련된 상한값과 하한값 사이에 속하는지가 검토되는 단계와;

상기 검토 결과가 긍정인 경우 당해 마이크로니들 재료가 인장방식에 의한 마이크로니들 성형에 적합한 것으로 판단되는 단계를 포함하는,

마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법.
마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법이고,

점탄성 측정장비를 사용하여 마이크로니들 재료의 점성률/탄성률이 각 전단 속도 별로 측정되는 단계와;

상기 전단 속도 별로 측정된 값이 모두 사전 마련된 상한값과 하한값 사이에 속하는지가 검토되는 단계와;

상기 측정된 점성률/탄성률 값이 전단 속도가 증가함에 따라 지속적으로 감소하는지가 검토되는 단계와,

상기 검토 결과가 모두 긍정인 경우 당해 마이크로니들 재료가 인장방식에 의한 마이크로니들 성형에 적합한 것으로 판단되는 단계를 포함하는,

마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서,

상기 점성률/탄성률의 각 전단 속도 별 사전 마련된 상한값과 하한값은,

전단 속도가 0.03(1/s)일 때, 상한값 47.17, 하한값 6.67,

전단 속도가 0.04(1/s)일 때, 상한값 35.07, 하한값 4.86,

전단 속도가 0.06(1/s)일 때, 상한값 25.37, 하한값 3.77,

전단 속도가 0.10(1/s)일 때, 상한값 18.40, 하한값 3.06,

전단 속도가 0.16(1/s)일 때, 상한값 13.47, 하한값 2.56,

전단 속도가 0.25(1/s)일 때, 상한값 10.06, 하한값 2.18,

전단 속도가 0.40(1/s)일 때, 상한값 7.71, 하한값 1.88,

전단 속도가 0.63(1/s)일 때, 상한값 5.99, 하한값 1.65,

전단 속도가 1.01(1/s)일 때, 상한값 4.71, 하한값 1.46,

전단 속도가 1.62(1/s)일 때, 상한값은 4.08, 하한값 1.32,

전단 속도가 2.59(1/s)일 때, 상한값 2.89, 하한값 1.09인,

마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법.