BRPI0718318A2 - Processos para tratamento de distúrbios de perturbação de comportamento. - Google Patents

Processos para tratamento de distúrbios de perturbação de comportamento. Download PDF

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DE PERTURBAÇÃO DE COM- PORTAMENTO".
Processos para Tratamento de Distúrbios de perturbação comportamento
Este pedido de patente reivindica o benefício sob 35 U.S.C. 119(e) de pedido de patente provisório US N0 de Série 60/863.137 deposita- do em 27 de outubro de 2006. A completa exposição do pedido de patente U.S. relacionado mencionado anteriormente é aqui incorporada por referên- cia para todos os propósitos.
Campo da Invenção
A presente invenção é direcionada ao uso de certos compostos carbamato para o tratamento de distúrbios de perturbação comportamento, incluindo ambas, monoterapia e co-terapia com pelo menos uma outra medi- cação psicoativa.
Antecedentes da Invenção
Os distúrbios de perturbação comportamento (DBDs) incluem distúrbio de conduta e distúrbio desafiador de oposição e são um grupo de distúrbios relacionados que são usualmente primeiro diagnosticados na in- fância ou adolescência. (DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Associati- on, 2000).
Distúrbio desafiador de oposição (ODD) e distúrbio de conduta (CD) são dois dos distúrbios psiquiátricos mais comuns afetando crianças e adolescentes. Taxas de faixa de ODD de 2 a 16% dependendo da natureza da amostra de população e processos de verificação. Taxas de CD estão na mesma faixa.
De acordo com DSM-IV-TM (The Diagnostic and Statistical Ma- nual of Mental Disorders , 4th edition Text Revision (DSM-IV-TM) American Psychiatric Association, 2000) as características de ODD incluem tempera- mento explosivo, constante discussão com adultos, regras desafiantes, abor- recendo os outros deliberadamente, culpando os outros por seus próprios erros, sendo zangado e ressentido, maldoso e vingativo. Em sua forma se- vera ODD é associada com disfunção extrema e pode ser altamente destru- tiva para vida familiar.
Distúrbio de Conduta
O Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edi- tion Text Revision (DSM-IV-TR) descreve as características de CD como; um padrão repetitivo e persistente de comportamento no qual os direitos básicos de outros ou normas ou regras principais apropriadas da idade são violadas, como manifestado pela presença de três ou mais de uma faixa de critérios por 12 meses. Estes incluem agressão a pessoas e animais como; intimida- ção, ameaça, começo de brigas, usando uma arma para causar dano, sendo cruel para animal ou pessoa, roubando, forçando outros em atividade sexual, destruição de propriedade, início de incêndio, fraude ou roubo, invasão de domicílios ou propriedades, roubo de coisas de valor, etc., e sérias violações de regras como permanecer fora à noite quando menor de 13 anos de idade, fugindo de casa, ausente da escola antes da idade de 13.
Distúrbio Desafiador de Oposição
Distúrbio desafiador de oposição é um dos distúrbios psiquiátri- cos mais comuns afetando crianças e adolescentes. Taxas de ODD variam de 2 a 16% dependendo da natureza das populações amostradas e proces- 20 sos de verificação. O Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition Text Revision (DSM-IV-TR) (American Psychiatric Association, 2000) define a característica essencial de ODD como um padrão recorrente de comportamento negativo, desafiador, desobediente, e hostil na direção de figuras de autoridade que persiste por pelo menos 6 meses (Critério A) e é 25 caracterizado por freqüente ocorrência de pelo menos quatro dos seguintes comportamentos; perda de temperamento (Critério Al), discussão com adul- tos (Critério A2), ativamente desafiando ou recusando aquiescer com os re- quisitos ou regras de adultos (Critério A3), fazendo deliberadamente coisas que aborrecerão outras pessoas (Critério A4), culpando outros por seus pró- 30 prios erros ou mal comportamento (Critério A5), sendo suscetível ou facil- mente aborrecido por outros (Critério A6), sendo raivoso e ressentido (Crité- rio A7), ou sendo maldoso ou vingativo (Critério A8). Para qualificar para ODD1 os comportamentos devem ocorrer mais frequentemente do que é tipicamente observado em indivíduos de com- parável idade e nível de desenvolvimento e tem de conduzir a significante prejuízo em funcionamento social, acadêmico, ou ocupacional (Critério B).
5 O diagnóstico não é feito se o distúrbio em comportamento ocor-
re exclusivamente durante o curso de um distúrbio de humor ou psicótico (Critério C) ou se critérios são satisfeitos para Distúrbio de Conduta ou Dis- túrbio de Personalidade Antissocial (em um indivíduo acima de idade de 18 anos) (DSM-IV-TR, American Psychiatric Association, 2000). Embora ODD 10 inclua algumas das características observadas em Distúrbio de Conduta (por exemplo, desobediência e oposição a figuras de autoridades), ele não inclui o padrão persistente das formas mais sérias de comportamento nas quais tanto os direitos básicos de outros como normas ou regras sociais apropria- das de idade são violadas (DSM-IV-TR, American Psychiatric Association, 15 2000). Quando o padrão de comportamento de indivíduo satisfaz os critérios para ambos Distúrbio de Conduta e ODD, o diagnóstico de Distúrbio de Conduta toma prioridade e ODD não é diagnosticado (DSM-IV-TR, American Psychiatric Association, 2000). ICD-10 (World Health Organization, 1992) também inclui uma categoria de distúrbio desafiador de oposição, definida 20 pela presença de comportamento acentuadamente desafiador, desobedien- te, provocativo na ausência de atos agressivos ou anti-sociais severos que violam a Iei ou o direito de outros.
Vários clínicos e pesquisadores expressaram a crença de que ODD é uma forma suave de distúrbio de conduta (Rutter and Shaffer, Am. 25 Acad. Child Psychiatry 12:371-394, (1980)), mas esta questão foi revista (Quay, HC In Psychopathological Disorders of Childhood, 3rd ed. Editado por Quay HC and Werry JS, New York, John Wiley & Sons (1986)) com os auto- res da revisão concluindo que há considerável concordância através de es- tudos analíticos de fator na verificação de que sintomas de comportamento 30 turbulento consistentemente agregam-se em dois grupos: um consiste em todo comportamento de distúrbio desafiador de oposição mais alguns sinto- mas de agressão física suave, tais como briga e intimidação, enquanto o outro consiste em comportamento de distúrbio de conduta não-agressiva, velada, tal como roubo, vadiagem, e fuga. Esta agregação em dois grupos ainda reforça a idéia de que ODD e distúrbio de conduta são distintos um do outro.
5 Estudos de ODD em amostras de comunidade baseado no uso
de especificados critérios—principalmente aqueles de DSM-III—e entrevistas padronizadas mostram uma predominância de ODD entre 1,7% e 9,9%, com uma média ponderada de 5,7%. Aproximadamente um terço de todas as crianças com qualquer distúrbio teve um diagnóstico de ODD (Anderson et al., Arch. Gen. Psychiatry 44:69-613 (1987)).
No total, ODD é diagnosticado mais frequentemente em meninos que em meninas embora isto dependa da idade da criança, estudos de cri- anças de 12 anos de idade ou mais jovens mostram uma predominância de ODD em garotos duas vezes aquela vista em meninas (Anderson et at., Ar- 15 ch. Gen. Psychiatry 44:69-613 (1987) enquanto estudos de adolescentes mostraram uma maior predominância de ODD em meninas. Por compara- ção, distúrbio de conduta é diagnosticado mais frequentemente em meninos em todos os grupos de idade na maioria dos estudos. Esta diferença é ainda confirmação da distinção entre ODD e distúrbio de conduta.
Existe uma alta co-morbidez entre ODD e distúrbio de hiperativi-
dade de déficit de atenção e também uma alta co-morbidez entre ODD e distúrbio de conduta e alguma sobreposição é vista entre ODD e ansiedade de separação, distúrbio de ansiedade generalizada e distúrbio depressivo principal e parece haver uma associação entre ODD e distúrbios de comuni- cação.
O diagnóstico de ODD permanece estável com o tempo. Cant- well and Baker 1989 (Cantwell DP e Baker L, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry Za:691-700 (1989)) realizou um estudo de acompanhamento de um grupo de crianças diagnosticadas como sofrendo de distúrbios DSM-III e 30 verificou que ODD, junto com autismo e transtorno de déficit de atenção com hiperatividade, foi um dos diagnósticos mais estáveis. ODD também tem a taxa de recuperação mais pobre de todos os distúrbios psiquiátricos compor- 10
15
20
tamentais. Isto sublinha a necessidade de tratamentos efetivos para pessoas diagnosticadas com ODD.
Assim, permanece uma necessidade de provimento de efetivos tratamentos farmacológicos para Distúrbios Comportamentais Turbulentos incluindo ambos, distúrbio de conduta, distúrbio desafiador de oposição. Sumário da Invenção
A presente invenção é direcionada a um processo para o trata- mento de Distúrbio de perturbação comportamento incluindo ambos, distúr- bio de conduta e distúrbio desafiador de oposição, compreendendo adminis- tração a u m sujeito em sua necessidade, de uma quantidade terapeutica- mente efetiva de uma composição que compreende pelo menos um compos- to de Fórmula 1 ou Fórmula 2:
O
R1
I
N
■v
R:
O
X5 T
X4
Ri
,N
R,
Fórmula 2
ou uma sua forma éster ou sal farmaceuticamente aceitável, onde Ri, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou Cm alquila,
onde C1-4 alquila está substituído ou não-substituído com fenila, e onde fenila está substituído ou não-substituído com até cinco substituintes selecionados independentemente de halogênio, C-m alquila, C-m alcoxi, nitro, ciano e amino, onde amino está opcionalmente mono- ou di-substituído com Cm alquila, e X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo.
Concretizações da presente invenção incluem um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 2 onde X1, X2, X3, X4 e X5 são selecionados indepen- dentemente de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo.
Em certas concretizações, X1, X2, X3, X4 e X5 são selecionados independentemente de hidrogênio ou cloro.
Em outras concretizações, Xi é selecionado de flúor, cloro, bro- mo ou iodo. Em uma outra concretização, X1 é cloro, e X2, X3, X4 e X5 são hidrogênio. Em uma outra concretização, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio.
5 A presente invenção provê enantiômeros de Fórmula 1 ou Fór-
mula 2 para tratamento de distúrbios de perturbação comportamento incluin- do tanto distúrbio de conduta como distúrbio desafiador de oposição ou DBD NOS em um sujeito em sua necessidade. Em certas concretizações, um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 2 estará na forma de um seu enantiôme- 10 ro simples. Em outras concretizações, um composto de Fórmula 1 ou Fórmu- la 2 estará na forma de uma mistura enantiomérica na qual um enantiômero predomina com relação a outro enantiômero.
Em um outro aspecto, um enantiômero predomina em uma faixa de cerca de 90% ou mais. Ainda em aspecto, um enantiômero predomina em uma faixa de cerca de 98% ou mais.
A presente invenção também provê processos compreendendo administração ao sujeito de uma quantidade profilática ou terapeuticamente efetiva de uma composição que compreende pelo menos um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 2 onde R1, R2, R3 e R4 são selecionados independen- 20 temente de hidrogênio ou C-m alquila; e X1, X2, X3, X4 e X5 são selecionados independentemente de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo.
A presente invenção é ainda direcionada a um processo para o tratamento de distúrbios de perturbação comportamento incluindo ambos, distúrbio de conduta e distúrbio desafiador de oposição compreendendo ad- 25 ministração a um sujeito em sua necessidade de co-terapia com uma quan- tidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um antidepressivo e um com- posto de Fórmula 1 ou Fórmula 2.
Exemplificando a invenção está um processo de tratamento de distúrbios de perturbação comportamento incluindo ambos, distúrbio de con- duta e distúrbio desafiador de oposição compreendendo administração a um sujeito em sua necessidade, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima. Em um outro exemplo, a presente invenção é direcionada a um processo de tratamento de distúrbios de perturbação comportamento inclu- indo ambos, distúrbio de conduta e distúrbio desafiador de oposição com- preendendo administração a um sujeito em sua necessidade, de pelo menos 5 uma medicação psicoativa adicional em combinação com qualquer um dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1: a aparelhagem de DSR.
Figura 2: efeito de tratamento de ratos submissos com Compos- to #7 e fluoxetina sobre tempo gasto no alimentador.
Figura 3: efeito de Composto #7 e fluoxetina sobre nível de do- minação em pares de ratos.
Figura 4: efeito de tratamento de ratos dominantes com Com- posto #7 e lítio sobre tempo gasto no alimentador.
Figura 5: efeito de Composto #7 e lítio sobre nível de dominação
em pares de ratos.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção é direcionada a processos para o tratamen- to de distúrbios de perturbação comportamento incluindo ambos, distúrbio de 20 conduta e distúrbio desafiador de oposição compreendendo administração a um sujeito em sua necessidade, de uma quantidade terapeuticamente efeti- va de uma composição contendo mono carbamatos e dicarbamatos de 2- fenil-1,2-etanodiol.
Os compostos carbamato da invenção Compostos carbamato representativos de acordo com a presen-
te invenção incluem aqueles tendo Fórmula 1 ou Fórmula 2:
Fórmula 1 -R3
Fórmula 2
ou uma sua forma éster ou sal farmaceuticamente aceitável onde:
Ri, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou C-m alqui- la, onde Ci-4 alquila está substituído ou não-substituído com fenila, e onde fenila está substituída ou não-substituída com até cinco substituintes sele- 5 cionados independentemente de halogênio, Cm alquila, Cm alcoxi, nitro, ciano e amino, onde amino está opcionalmente mono ou dissubstituído com Ci_4 alquila, e X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ou iodo.
"Cm alquila" como aqui usado refere-se a hidrocarbonetos alifá- 10 ticos não-substituídos ou substituídos tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Especificamente incluídos na definição de "alquila" são aqueles hidrocarbo- netos alifáticos que são opcionalmente substituídos. Em uma concretização preferida da presente invenção, o Cm alquila é não-substituído ou substituí- do com fenila.
O termo "fenila" como aqui usado, se sozinho ou como parte de
um outro grupo, é definido como um grupo de anel hidrocarboneto aromático substituído ou não-substituído tendo 6 átomos de carbono. Especificamente incluídos na definição de "fenila" são aqueles grupos fenila que são opcio- nalmente substituídos. Por exemplo, em uma concretização preferida da 20 presente invenção, o grupo "fenila" é não-substituído ou substituído com ha- logênio, Cm alquila, Cm alcoxi, amino, nitro, ou ciano.
Em uma concretização preferida da invenção, Xi é flúor, cloro, bromo ou iodo e X2, X3, X4 e X5 são hidrogênios.
Em uma outra concretização preferida da invenção, X1, X2, X3, X4 e X5 são, independentemente, cloro ou hidrogênio. Em uma outra concretização preferida da invenção, R1, R2, R3, e R4 são todos hidrogênio.
É entendido que substituintes e padrões de substituição sobre os compostos da presente invenção podem ser selecionados por aqueles ver- sados na técnica para provimento de compostos que são quimicamente es- táveis e que podem ser facilmente sintetizados através de técnicas conheci- das assim como processos aqui providos.
Monocarbamatos e dicarbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol inclu- em, por exemplo, os seguintes compostos:
Y OH rI
Ai =
Fórmula 3
OH
Fórmula 4
Q
/
R
■N
Fórmula 5 ο
Fórmula 7
ο ν /-NH2
Ο^^ΝΗ2
O
Fórmula 8
Processos apropriados para síntese e purificação de compostos carbamato, incluindo enantiômeros carbamato,, usados nos processos da presente invenção são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, formas enantioméricas puras e misturas enantioméricas de 5 monocarbamatos e dicarbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol são descritas nas patentes US 5 854 283; 5 698 588 e 6 103 759 as exposições das quais são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
A presente invenção inclui o uso de enantiômeros isolados de Fórmula 1 ou Fórmula 2.
Em uma concretização preferida, uma composição farmacêutica
compreendendo o enantiômero-S de Fórmula 1 isolado é usada para tratar depressão em um sujeito.
Em uma outra concretização preferida, uma composição farma- cêutica compreendendo o enantiômero-R de Fórmula 2 é usado para tratar distúrbio de conduta, distúrbio desafiador de oposição e distúrbio de pertur- bação comportamento em um sujeito.
Em uma outra concretização, uma composição farmacêutica 5 compreendendo o enantiômero-S de Fórmula 1 isolado e o enantiômero-R de Fórmula-2 isolado pode ser usada para tratamento de distúrbios de per- turbação comportamento em um sujeito em sua necessidade.
A presente invenção também inclui o uso de misturas de enanti- ômeros de Fórmula 1 ou Fórmula 2. Em um aspecto da presente invenção, 10 um enantiômero predominará. Um enantiômero que predomina na mistura é um que está presente na mistura em uma quantidade maior que qualquer um dos outros enantiômeros presentes na mistura, por exemplo, em uma quantidade maior que 50%. Em um aspecto, um enantiômero predominará na extensão de 90% ou na extensão de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 15 97% ou 98% ou mais.
Em uma concretização preferida, o enantiômero que predomina em uma composição compreendendo um composto de Fórmula 1 é o enan- tiômero-S de Fórmula 1. Em uma outra concretização preferida, o enantiô- mero que predomina em uma composição compreendendo um composto de Fórmula 2 é o enantiômero-R de Fórmula 2.
Em uma concretização preferida da presente invenção, o enanti- ômero que está presente como o único enantiômero ou como o enantiômero predominante em uma composição da presente invenção é representado por Fórmula 3 ou Fórmula 5, onde Xi, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3 e R4 são defini- dos como acima, ou por Fórmula 7 ou Fórmula 8.
Fórmula 3 10
Cl
OH
O
Fórmula 7
A presente invenção prove processos de utilização de enantiô- meros e misturas enantioméricas de compostos representados por Fórmula
1 e Fórmula 2 ou uma sua forma éster ou sal farmaceuticamente aceitável.
Um enantiômero carbamato de Fórmula 1 ou Fórmula 2 contem um carbono quriral assimétrico na posição benzílica, que é o carbono alifáti- co adjacente ao anel fenila.
Um enantiômero que é isolado é um que é substancialmente livre do correspondente enantiômero. Assim, um enantiômero isolado refere- se a um composto que é separado via técnicas de separação ou preparado livre do correspondente enantiômero.
O termo "substancialmente livre", como aqui usado, significa que o composto é constituído por uma proporção significantemente maior de um enantiômero. Em concretizações preferidas, o composto inclui pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido.
Em outras concretizações da invenção, o composto inclui pelo menos cerca de 99% em peso de um enantiômero preferido. Enantiômeros preferidos podem ser isolados de misturas racêmicas através de qualquer 5 processo conhecido por aqueles versados na técnica, incluindo cromatogra- fia líquida de alta performance (HPLC) e formação e cristalização de sais quirais, ou enantiômeros preferidos podem ser preparados através de pro- cessos aqui descritos.
Processos para a preparação de enantiômeros preferidos podem 10 ser conhecidos por aqueles versados na técnica e são descritos, por exem- plo, em Jacques, et ai., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen1 S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-HilI, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 15 p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Adicionalmente, compostos da presente invenção podem ser preparados como descrito na patente US 3.265.728 (a descrição da qual é aqui incorporada por referência em sua totalidade e para todos os propósi- tos), 3.313.692 (a exposição da qual é aqui incorporada por referência em 20 sua totalidade e para todos os propósitos), e os números de patentes US referidos anteriormente 5.854.283; 5.698.588, e 6.103.759 (as descrições da qual são aqui incorporadas por referência em sua totalidade e para todos os propósitos).
A presente invenção é ainda direcionada ao tratamento de dis- 25 túrbios de perturbação comportamento incluindo ambos, distúrbio de condu- ta e distúrbio desafiador de oposição compreendendo administração a um sujeito em sua necessidade, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 2 em combinação com pelo menos uma medicação psicoativa adicional.
Como aqui usado, o termo "distúrbios de perturbação compor-
tamento" ou "(DBDs)" deve ser definido para incluir: distúrbio de conduta, início - infância Tipo 312.81; distúrbio de conduta, início - adolescente Tipo 312.82; distúrbio de conduta, início não-específícado 312.89; distúrbio desa- fiador de oposição 313.81 e distúrbio de perturbação comportamento de ou- tro modo não especificado 312.9 como estes distúrbios são descritos no DSM-IV-TR (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders1 4th 5 edition Text Revision (DSM-IV-TR). (American Psychiatric Association, 2000).
Como aqui usado, a menos que de outro modo notado, o termo "medicação psicoativa" deve significar qualquer agente farmacêutico que pode ser usado para tratar ou aumentar o tratamento de distúrbios de per- 10 turbação comportamento incluindo ambos, distúrbio de conduta, distúrbio desafiador de oposição e distúrbios de perturbação comportamento NOS. Apropriados exemplos incluem, mas não são limitados a, estimulantes, inclu- indo mas não limitado a fenidato de metila, anfetamina e modafinil, tranquili- zantes principais, como molindona, haloperidol e cloropromazina, tranquili- 15 zantes menores, incluindo benzodiazepinas, antidepressivos, incluindo mas não limitado a tricíclicos como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortrip- tilina, doxepina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, e similares; tetrací- clicos como maprotilina, e semelhanrtes; não-ciclicos como nomifensina, e similares; triazol piridinas como trazodona, e semlhantes; inibidores de reto- 20 mada de serotonina como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, flu- voxamina, e similares; antagonistas de receptor de serotonina como nefazo- dona, e semlhantes; inibidores de retomada de noradrenérgico - serotonina combinados tais como venlafaxina, milnacipram e similares; agentes seroto- nérgicos específicos e noradrenérgicos como mirtazapina, e similares; inibi- 25 dores de retomada de noradrenalina como reboxetina, e similares; antide- pressivos atípicos como bupropiom, e similares; produtos naturais como Ka- va-Kava, St. John’s Wort, e similares; suplementos de dieta como s-adenosil metionina, e similares, inibidores de mono amina oxidase como fenelzina, tranilcipromina, moclobemida, e similares. Preferivelmente o estimulante é 30 selecionado do grupo consistindo em fenidato de metila e modafinil. Preferi- velmente, o antidepressivo é selecionado do grupo consistindo em fluoxeti- na, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, bupropiom, venlafaxina e sertralina. Aqueles versados na técnica podem ser capazes de facilmente determinarem recomendados níveis de dosagem para medicações psicoati- vas conhecidas e/ou comercializadas incluindo antidepressivos, tranquilizan- tes, fármacos antipsicóticas e fármacos estimulantes através de consulta de apropriadas referências tais como inserções de embalagem de fármaco, di- retrizes de FDA, o Physician’s Desk Reference, e similares.
O termo "sujeito" como aqui usado, refere-se a um animal, prefe- rivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, que foi obje- to de tratamento, observação ou experimento.
O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" como aqui usa- do, significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elícita a resposta medicinal ou biológica em um sistema de tecido, ani- mal ou ser humano que está sendo buscada por um pesquisador, veteriná- rio, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou dis- túrbio sendo tratado.
Onde a presente invenção é direcionada a co-terapia ou terapia de combinação, compreendendo administração de um ou mais compostos de Fórmula 1 ou Fórmula 2 e uma ou mais medicações psicoativas, "quanti- dade terapeuticamente efetiva" deve significar aquela quantidade da combi- nação de agentes tomados juntos de modo que o efeito combinado elícita a desejada resposta medicinal ou biológica. Por exemplo, a quantidade tera- peuticamente efetiva de co-terapia compreendendo administração de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e pelo menos um antidepressivo pode ser a quantidade do composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e a quantidade da medicação psicoativa que quando tomados juntos ou seqüencialmente têm um efeito combinado que é terapeuticamente efetivo. Ainda, será reco- nhecido por aqueles versados na técnica que no caso de co-terapia com uma quantidade terapeuticamente efetiva, como no exemplo acima, a quan- tidade do composto de Fórmula 1 ou Fórmula 2 e/ou a quantidade da medi- cação psicoativa individualmente pode ou não ser terapeuticamente efetiva.
Como aqui usados, os termos "co-terapia" e "terapia de combi- nação" devem significar tratamento de um sujeito em sua necessidade atra- vés de administração de um ou mais compostos de Fórmula 1 ou Fórmula 2 em combinação com uma ou mais adicionais medicações psicoativas, onde o composto(s) de Fórmula 1 ou Fórmula 2 e a adicional medicação (ões) psicoativa são administrados através de quaisquer meios apropriados, simul- 5 taneamente, seqüencialmente, separadamente ou em uma formulação far- macêutica única. Onde o composto(s) de Fórmula 1 ou Fórmula 2 e a adi- cional medicação(ões) psicoativa são administrados em formas de dosagem separadas, o número de dosagens administradas por dia para cada compos- to pode ser idêntico ou diferente.
O(s) composto(s) de Fórmula 1 ou Fórmula 2 e a adicional medi-
cação(ões) psicoativa podem ser administrados via rotas de administração idênticas ou diferentes. Exemplos de apropriados processos de administra- ção incluem, mas não são limitados a, oral (po), intravenosa (iv), intramuscu- Iar (im), subcutânea (sc), transdérmica e retal. Compostos também podem 15 ser administrados diretamente ao sistema nervoso incluindo, mas não limita- do a, rotas de administração intracerebral, intraventricular, intracerebroven- tricular, intratecal, intracisternal, intraespinhal e/ou periespinhal através de liberação via agulhas e/ou cateteres intracraniais ou intravertebrais com ou sem dispositivos de bomba. O composto(s) de Fórmula 1 ou Fórmula 2 e a 20 adicional medicação(ões) psicoativa podem ser administrados de acordo com regimes simultâneos ou alternantes, no mesmo ou diferentes momentos durante o curso da terapia, simultaneamente em formas simples ou dividi- das.
Em uma concretização a presente invenção é um processo para 25 o tratamento de distúrbios de perturbação comportamento ou (DBDs) com- preendendo administração a um sujeito em sua necessidade, de uma com- binação de um ou mais compostos de Fórmula 1 ou Fórmula 2 com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em estimulantes, inclu- indo mas não limitado a fenidato de metila, anfetamina e modafinil, tranquili- 30 zantes principais, como molindona, haloperidol e clorpromazina, tranqulizan- tes menores, incluindo benzodiazepinas, antidepressivos, incluindo mas não limitado a tricíclicos como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, e similares; tetracíclicos como maprotilina, e similares; não-cíclicos como nomifensina, e similares; triazol piridinas como trazodona, e similares; inibidores de retoma- da de serotonina como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvo- 5 xamina, e similares; antagonistas de receptor de serotonina como nefazodo- na, e similares; inibidores de retomada de noradrenérgico - serotonina com- binados como venlafaxina, milnacipram e similares; agentes serotonérgicos específicos e noradrenérgicos como mirtazapina, e similares; inibidores de retomada de noradrenalina como reboxetina, e similares; antidepressivos 10 atípicos como bupropiom, e similares; produtos naturais como Kava-Kava, St. John’s Wort, e similares; suplementos de dieta como s-adenosil metioni- na, e similares; inibidores de mono amina oxidase como fenelzina, tranilci- promina, moclobemida, e similares.
Preferivelmente, um ou mais compostos de Fórmula 1 ou Fórmu- Ia 2 são administrados em combinação com um ou mais compostos selecio- nados do grupo consistindo em: estimulantes, incluindo mas não limitado a fenidato de metila, anfetamina e modafinil; tranquilizantes principais, como molindona, haloperidol e clorpromazina, tranquilizantes menores, incluindo benzodiazepinas, antidepressivos, incluindo mas não limitado a tricíclicos como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptili- na, trimipramina, clomipramina, amoxapina, tetracíclicos como maprotilina, não-cíclicos como nomifensina; triazol piridinas como trazodona; inibidores de retomada de serotonina como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalo- pram, fluvoxamina, antagonistas de receptor de serotonina como nefazodo- na; inibidores de retomada de noradrenérgico - serotonina combinados como venlafaxina, milnacipram, agentes serotonérgicos específicos e noradrenér- gicos como mirtazapina, e similares; inibidores de retomada de noradrenali- na como reboxetina, antidepressivos atípicos como bupropiom, produtos na- turais como Kava-Kava, St. John’s Wort , suplementos de dieta como s- adenosil metionina, e similares, inibidores de mono amina oxidase como fe- nelzina, tranilcipromina, moclobemida.
Mais preferivelmente, um ou mais compostos de Fórmula 1 ou Fórmula 2 são administrados em combinação com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em estimulantes, tranquilizantes princi- pais, inibidores de monoamino oxidase, tricíclicos e inibidores de retomada de serotonina.
Mais preferivelmente, um ou mais compostos de Fórmula 1 ou
Fórmula 2 são administrados em combinação com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em estimulantes e inibidores de retomada de serotonina.
Como aqui usado, à menos que de outro modo notado, "halogê- nio" deve significar cloro, bromo, flúor e iodo.
Como aqui usado, a menos que de outro modo notado, o termo "alquila" usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui ca- deias retas e ramificadas. Por exemplo, radicais alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila e similares. A 15 menos que de outro modo notado, "inferior” quando usado com alquila signi- fica uma composição de cadeia de carbonos de 1-4 átomos de carbono.
Como aqui usado, a menos que de outro modo notado, "alcoxi" deve representar um radical oxigênio éter dos grupos alquila de cadeia reta ou ramificada descritos acima, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, s- butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi, e similares.
Como aqui usado, a notação deve representar a presença de um centro estereogênico.
Quando um particular grupo está "substituído" ( por exemplo, alquila, arila, etc.), este grupo pode ter um ou mais substituintes, preferivel- mente de um a cinco substituintes, mais preferivelmente de um a três substi- tuintes, mais preferivelmente de um a dois substituintes, selecionados inde- pendentemente da lista de substituintes.
Com referência a substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais de um de tais substituintes é possível, tais substi- tuintes podem ser idênticos ou diferentes uns dos outros.
Sob nomenclatura padrão usada por toda esta descrição, a por- ção terminal da cadeia lateral designada é primeiro descrita, seguido pela funcionalidade adjacente na direção de ponto de ligação. Assim, por exem- plo, um substituinte "fenil-alquil-amino-carbonil-alquila" refere-se a um grupo da fórmula
onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo menos um centro 5 quiral, eles da mesma maneira podem existir como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles adicionalmente po- dem existir como diastereômeros. É para ser entendido que todos tais isô- meros e suas misturas são abrangidos no escopo da presente invenção. A- lém disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir 10 como polimorfos e como tal são pretendidas serem incluídas na presente invenção. Em adição, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos tam- bém são pretendidos serem abrangidos no escopo desta invenção.
referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não-tóxicos. Outros sais podem, entretanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceu- ticamente aceitáveis apropriados dos compostos incluem sais de adição áci- da que podem, por exemplo, ser formados através de mistura de uma solu- 20 ção do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitá- vel como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, áci- do succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, á- cido carbônico, ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da inven- ção transportam uma metade ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis 25 apropriados podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de só- dio ou potássio; sais de metais alcalinos terrosos, por exemplo, sais de cál- cio ou magnésio; e sais formados com apropriados Iigantes orgânicos, por exemplo, sais de amônio quaternários. Assim, sais farmaceuticamente acei- táveis representativos incluem os seguintes:
Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, arsanilato de glicolila, resorcinato de hexi- 5 Ia, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxi naftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, nitrato de metila, sulfato de metila, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metil glucamino amônio, oleto, pamoato (embonato), palmitato, panto- tenato, fosfato / difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, su- 10 bacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, e valerato.
Ácidos e bases representativos que podem ser usados na prepa- ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o seguinte:
ácidos incluem ácido acético, ácido 2,2-dicloro acético, aminoá- cidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L- aspártico, ácido benzeno sulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamido ben- zoico, ácido (+)-canfórico, ácido canfor sulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10- sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, áci- do cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etano sulfônico, ácido 2-hidroxi etano sulfônico, ácido fór- mico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glicoeptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glicurônico, ácido L-glutâmico, ácido alfa oxo glu- tárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-lático, ácido (+/-)-DL-lático, ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido (-)- L-málico, ácido malonico, ácido (+/-)-DL-mandélico, ácido metano sulfônico, ácido naftaleno sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidroxi-2- naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicí- lico, ácido 4-amino salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succíni- co, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-tolueno sulfônico, e ácido undecilênico; e
bases incluindo; amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hi- dróxido de cálcio, colina, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino) etanol etanolamina, etileno diamina, N-metil glucamina, hidrabamina, IH-imidazol, L-Iisina1 hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil) morfolina, piperazina, hidró- xido de potássio, 1-(2-hidroxi etil) pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.
5 Compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enanti-
ômeros componentes através de técnicas padrões, como a formação de pa- res diastereoméricos através de formação de sal com um ácido oticamente ativo como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L- tartárico seguido por cristalização fracionada e regeneração da base livre. 10 Os compostos também podem ser resolvidos através de formação de éste- res ou amidas diastereoméricas, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resol- vidos usando uma coluna de HPLC quiral.
A presente invenção ainda compreende composições farmacêu- ticas contendo um ou mais compostos de fórmula (I) com um veículo farma- ceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos da invenção aqui descritos como o ingrediente ativo podem ser preparadas através de mistura íntima de composto ou compostos com um veículo farmacêutico de acordo com convencionais técnicas de composi- ção farmacêutica. O veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da rota desejada de administração (por exemplo, oral, parente- ral). Assim, para preparações orais líquidas como suspensões, elixires e so- luções, apropriados veículos e aditivos incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, como pulverizados, cápsulas e comprimidos, apropriados veículos e aditivos incluem amidos, açúcares, di- luentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegran- des, e similares. Preparações orais sólidas também podem ser revestidas com substâncias tais como açúcares ou serem revestidas entéricas de modo a modular sítio principal de absorção. Para administração parenteral, o veí- culo usualmente consistirá em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar solubilidade ou preservação. Suspensões ou soluções injetáveis também podem ser preparadas utilizando veículos aquo- sos junto com apropriados aditivos.
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo são 5 misturados intimamente com um veículo farmacêutico de acordo com con- vencionais técnicas de composição farmacêutica, cujo veículo pode toma uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação dese- jada para administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como intramus- cular.
Na preparação de composições em forma de dosagem oral,
qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado. Assim, para preparações orais líquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixi- res e soluções, apropriados veículos e aditivos incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e similares; 15 para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pulverizados, cápsu- las, caplets, cápsulas de gel e comprimidos, apropriados veículos e aditivos incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares. Devido sua facilidade de admi- nistração, comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagem unitária 20 oral mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obvi- amente empregados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos entéricos através de técnicas padrão.
Para parenterais, o veículo usualmente compreenderá água es- téril, embora outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tais como 25 ajuda em solubilidade ou para preservação, possam ser incluídos. Suspen- sões injetáveis também podem ser preparadas, em cujo caso apropriados veículos líquidos, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. As presentes composições farmacêuticas conterão, por dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pulverizado, injeção, colher de chá, e 30 similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para liberar uma dose efetiva como descrito acima.
As presentes composições farmacêuticas conterão, por dosa- gem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pulverizado, injeção, supo- sitório, colher de chá e similares, de cerca de 0,1-1000 mg e podem ser da- das em uma dosagem de cerca de 0,01-200,0 mg/kg/dia, preferivelmente de cerca de 0,1 a 100 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,5-5,0 5 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 1,0-25,0 mg/kg/dia ou qualquer ali. As dosagens, entretanto, podem ser variadas dependendo do requisito dos pacientes, a severidade da condição sendo tratada e o composto sendo empregado. O uso de administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser empregado.
Preferivelmente estas composições estão em formas de dosa-
gem unitária tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pulverizados, grânu- los, soluções ou suspensões parenterais estéreis, aerossol medido ou es- pargimentos líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositó- rios; para administração parenteral oral, intranasal, sublingual ou retal, ou 15 para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composi- ção pode ser apresentada em uma forma apropriada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal decanoato, pode ser adaptado para prover uma preparação depósito para injeção intramuscular.
Para preparação de composições sólidas como comprimidos, o
principal ingrediente ativo é misturado com um veículo farmacêutico, por e- xemplo, convencionais ingredientes de formação de comprimido como ami- do, lactose, sucrose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, 25 água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Quando referindo a estas composições de pré-formulação como homogêneas, é pretendido que o ingrediente ativo seja uniformemente dis- perso por toda a composição de modo que a composição possa ser facil- mente subdividida em formas de dosagem igualmente efetivas tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente inven- ção.
Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser re- 5 vestidos ou de outro modo compostos para provimento de uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um compo- nente externo, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que 10 serve para resistir a desintegração no estômago e permitir o componente interno passar intacto para o duodeno ou ser de liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos com ma- teriais tais como "shellac", álcool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as novas composições da presente
invenção podem ser incorporadas para administração oral ou através de in- jeção incluem, soluções aquosas, xaropes apropriadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos co- mestíveis como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, 20 ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos simila- res. Apropriados agentes dispersantes ou de suspensão para suspensões aquosas, incluem gomas naturais e sintéticas como tragacanto, acácia, algi- nato, dextrano, sódio-carboxi metil celulose, metil celulose, polivinil pirrolido- na ou gelatina.
O processo de tratamento de distúrbios de perturbação compor-
tamento ou (DBDs) descrito na presente invenção também pode ser realiza- do usando uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos como aqui definidos e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, pre- 30 ferivelmente cerca de 50 a 700 mg, do composto, e pode ser constituído em qualquer forma apropriada para o modo de administração selecionado. Veí- culos incluem excipientes farmacêuticos inertes e necessários, incluindo, mas não limitado a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromati- zantes, adoçantes, preservativos, corantes, e revestimentos.
Composições apropriadas para administração oral incluem for- mas sólidas, como pílulas, comprimidos, caplets, cápsulas (cada uma inclu- 5 indo formulações de liberação imediata, liberação cronometrada e de libera- ção sustentada), grânulos, e pulverizados, e formas líquidas, tais como solu- ções, xaropes, elixires, emulsões, e suspensões. Formas úteis para adminis- tração parenteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.
Vantajosamente, compostos da presente invenção podem ser 10 administrados em uma dose diária simples, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diárias. Além disso, compostos da presente invenção podem ser administrados em forma intranasal via uso tópico de apropriados veículos intranasais, ou via emplastros de pele transdérmicos bem-conhecidos por aqueles versados na 15 técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de liberação trans- dérmico, a administração de dosagem será, é claro, contínua antes que in- termitente por todo o regime de dosagem.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi- do ou cápsula, o componente-fármaco ativo pode ser combinado com um 20 veículo inerte farmaceuticamente aceitável, não-tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, a- propriados ligantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes também podem ser incorporados na mistura. Apropriados ligantes incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais como glicose ou beta Iac- 25 tose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como acácia, traga- canto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzo- ato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantano e similares.
As formas líquidas estão em agentes dispersantes ou de sus-
pensão apropriadamente aromatizados tais como as gomas naturais e sinté- ticas, por exemplo, tragacanto, acácia, metil celulose e similares. Para admi- nistração parenteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Prepa- rações isotônicas que genericamente contêm apropriados preservativos são empregadas quando administração intravenosa é desejada.
Compostos desta invenção podem ser administrados em qual- 5 quer uma das composições anteriores e de acordo com regimes de dosa- gem estabelecidos na técnica quando quer que o tratamento de distúrbios de perturbação comportamento ou (DBDs) seja requerido.
A dosagem diária dos produtos pode ser variada sobre uma am- pla faixa de 0,01 a 200 mg/kg por adulto humano por dia. Para administração 10 oral, as composições são preferivelmente providas na forma de comprimidos contendo 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 400, 500, 600, 750 e 1000 miligra- mas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem para o paci- ente a ser tratado. Uma quantidade efetiva do fármaco é comumente suprida em um nível de dosagem de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de 15 peso de corpo por dia. Preferivelmente, a faixa é de cerca de 1,0 a cerca de 20,0 mg/kg de peso de corpo por dia, mais preferivelmente, de cerca de 2,0 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, mais preferivelmente, de cerca de 4,0 a cerca de 12,0 mg/kg de peso de corpo por dia. Os compostos podem ser adminis- trados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
Dosagens otimizadas para serem administradas podem ser fa-
cilmente determinadas por aqueles versados na técnica, e irão variar com o particular composto usado, o modo de administração, a resistência da prepa- ração, o modo de administração, e o avanço da condição de doença. Em adição, fatores associados com o particular paciente sendo tratado, incluindo 25 idade de paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na ne- cessidade de ajuste de dosagens.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que, experimentos in vivo e in vitro usando apropriados modelos de células e/ou animais generi- camente aceitos e conhecidos, são anunciadores da habilidade de um com- posto-teste para tratar ou prevenir um dado distúrbio.
Aqueles versados na técnica ainda reconhecerão que experi- mentos clínicos humanos para a indicação de depressão, incluindo experi- mentos de eficácia e faixa de dose, primeiro-em-seres humanos, em pacien-
tes saudáveis e/ou aqueles sofrendo de um dado distúrbio, podem ser com- pletados de acordo com processos bem-conhecidos nas técnicas clínica e médica.
Exemplos
entendimento da invenção, e não são pretendidos e não devem ser constru- ídos para limitarem em qualquer maneira a invenção mostrada nas reivindi- cações que se seguem. Todos os exemplos abaixo utilizaram um dos com- 10 postos da invenção. Este composto é mostrado como Fórmula 7 acima e será referido nos exemplos abaixo como Composto #7. Este composto é também referido como JnJ 10234094 em algumas das figuras, outros identi- ficadores usados para este composto são RWJ 333369 e carisbamato. A estrutura de composto #7 é mostrada abaixo;
Exemplo 1
Ensaio In Vivo de rato dominante - submisso
Efeitos de composto #7 no modelo animal de reação dominante - submisso de mania e depressão (DD02313)
dominante ou submisso em pares de ratos competindo por alimento são e- xaminados. Foi mostrado que fármacos antimaníacos, incluindo anticonvul- sivos, diminuem dominação e fármacos antidepressivos reduzem submis- são. Este modelo usa comportamento dominante como um modelo de mania e comportamento submisso como um modelo de depressão. A dominação e 25 submissão são definidas em um teste de competição e medidas como o su- cesso relativo de dois ratos com alimento restringido ganharem acesso a um alimentador. Ratos são randomicamente emparelhados e colocados em uma
Os exemplos que se seguem são mostrados para auxiliarem no
Cl
OH
Neste estudo, os efeitos de composto #7 sobre corportamento aparelhagem permitindo os mesmos competirem por uma recompensa em alimento. A relação dominante - submissa se desenvolve em um período de
2 semanas. Os animais submissos ou dominantes em pares selecionados após 2 semanas de treinamento foram tratados oralmente duas vezes por 5 semana (b.i.d.) com composto #7 em 3 ou 30 mg/kg por 5 semanas. O par- ceiro do animal tratado com fármaco foi tratado com veículo.
Uma dose de 30 mg/kg de composto #7 aumentou competitivi- dade de ambos os ratos dominante e submisso. Entretanto, o efeito de com- posto #7 sobre ratos submissos foi mais extenso e teve um início mais rápi- 10 do. Este efeito foi significante em ratos submissos após a 1a semana de tra- tamento, enquanto para ratos dominantes ele foi significante após a 2a se- mana de tratamento. Composto #7 em 3 mg/kg produziu diferentes efeitos em ratos dominantes e submissos. Ele diminuiu competitividade de ratos dominantes e não tem um efeito sobre ratos submissos. A conclusão do es- 15 tudo foi que composto #7 pode atuar como um antidepressivo em maiores doses, e em menores doses, este agente pode exibir propriedades de esta- bilização de humor em mania aguda.
O objetivo deste estudo foi determinar se composto #7 é ativo na redução de modelo de corportamento submisso (RSBM) de depressão e a 20 redução de modelo de comportamento dominante (RDBM) de mania. Medi- ções foram feitas em duas doses (3 e 30 mg/kg) após uma administração oral duas vezes por dia (b.i.d.). O efeito do fármaco no RSBM foi comparado ao efeito de fluoxetina (10 mg/kg) e veículo (metil celulose 0,5%). O efeito do fármaco no RDBM foi comparado com o efeito de lítio (100 mg/kg) e veículo 25 (metil celulose 0,5%). Os pontos finais medidos foram o desenvolvimento de uma significante redução de comportamento submisso ou dominante e seu tempo de início.
Foi mostrado que comportamento dominante pode servir como um modelo de mania e comportamento submisso como um modelo de de- pressão. (Malatynska E, et al. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002; 64:8 e Malatynska E, et al. Dominant behaviour measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Soeiety Meeting, ed. IBNS- Capri, Italy, 2002, p 26).
Tratamento do sujeito submisso por 3 semanas com imipramina, desipramina, ou fluoxetina reduziu significantemente e dependentemente de 5 dose (fluoxetina) o comportamento submisso. O efeito foi atenuado após cessação de tratamento com desipramina. Tratamento de ratos submissos com o anxiolítico diazepam (Vide, Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submis- se behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 10 2002; 64:8) ou o psicoestimulante anfetamina (observação não-publicada) foram ineficazes.
Gardner sugeriu que comportamento dominante está relaciona- do a mania (para uma revisão sobre a relação de comportamento dominante - submisso para mania e depressão vide Gardner, 9182). (Vide, Gardner R Jr. Mechanisms in manic-depressive disordenan evolutionary model. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:1436.
Foi mostrado que fármacos comumente usados para aliviar ma- nia na clínica tais como cloreto de lítio, valproato de sódio, carbamazepina, e clonidina reduziram significantemente comportamento competitivo quando 20 administradas a ratos dominantes. (Vide, Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p26).
O início destes efeitos para todas os fármacos testados foi simi- Iar ao início de seu efeito terapêutico em pacientes. Assim, comportamento submisso foi sensível a e reduzido seletivamente por antidepressivos. Com- portamento dominante foi sensível a uma faixa de fármacos usados para tratamento de mania em seres humanos.
Formação de relação dominante - submisso (DSR)
A DSR desenvolvida por dois ratos competindo por alimento usa
a aparelhagem na Figura 1. A metodologia e equipamento são descritos em várias publicações. (Vide, Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Sehindler N, Knapp RJ. Reduetion of submissive be- havior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmaeology 2002; 64:8; Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant Behavior measured in a competition test as a model of mania. In: Internacional Behavioral Neurosci- 5 ence Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p 26.; Bonnet U. Mo- clobemide: therapeutic use and clinicai studies. CNS Drug Rev 2003; 9:97; Danysz W, Plaznik A, Kostowski W, Malatynska E, Jarbe TU, Hiltunen AJ, Archer T. Comparison of desipramine, amitriptyline, zimeldine and alapro- clate in six animal models udes to investigate antidepressant drugs. Pharma- 10 col Toxicol 1988; 62:42; Knapp RJ, Goldenberg R, Shuck C, Cecil A, Watkins J, Miller C, Crites G, Malatynska E. Antidepressant activity of memory- enhancing drugs in the reduction of submissive behavior model. Eur J Phar- macol 2002; 440:27; Kostowski W, Malatynska E, Plaznik A, Dyr W, Danysz W. Comparative studies on antidepressant action of alprazolam in different 15 animal models. Pol J Pharmacol Pharm 1986; 38,471; Malatynska E, De Le- on I, Allen D, Yamamura Hl. Effects of amitriptyline on GABA-stimulated 36CI' uptake in relation to a behavior model of depression. Brain Res Bull 1995; 37:53; Malatynska E, Kostowski W. The effect of antidepressant drugs on dominance behavior in rats competing for food. Pol J Pharmacol Pharm 20 1984; 36:531; Malatinska E, Kostowski W. Desipramine antagonizes clo- nidine-induced suppression of dominance in rats: possible involvement of amygdaloid nuclei. Pol J Pharmacol Pharm 1988;40:357).
Nos experimentos descritos neste relatório ratos Sprague- Dawley pesando 160 a 180 g foram usados. Testes para o desenvolvimento 25 de uma DSR entre ratos emparelhados começam com a designação randô- mica de ratos em pares. Ratos de pares são alojados separadamente entre sessões testes com outros animais em grupos de quatro. Os animais são privados de alimento por toda noite com livre acesso a água.
O teste envolve colocação de cada membro de um par em câ- maras opostas da aparelhagem de teste. Estas câmaras são conectadas através de um estreito túnel com um pequeno recipiente de leite adoçado no centro. Somente um animal por vez pode ter acesso confortável ao alimen- « tador. O teste é conduzido uma vez por dia sobre um período de 5 minutos e
o tempo gasto no alimentador por cada animal é anotado. No fim do período de teste de 5 minutos os animais são separados, retornados para suas gaio- las e recebem livre acesso a alimento (ração regular de animais pequenos 5 de laboratório) por um limitado período de tempo (1 hora). O teste é suspen- so durante fins de semana e os animais têm livre acesso a alimento durante este tempo.
Durante a 1a semana (5 dias) de testes, animais habituam-se ao novo ambiente. Durante esta 1a semana (5 dias) de testes os escores de 10 bebida variam consideravelmente e estes dados são usados somente para detecção de quaisquer reversões aparentes dentro de pares de ratos testa- dos. Dominação é designada para o animal com o escore mais alto durante a 2a semana de testes se três critérios são obtidos. Primeiro, tem de haver uma significante diferença (teste-t, duas caudas, P < 0,05) entre os escores 15 médios de bebida diária de ambos animais. Segundo, o escore de animal dominante tem de ser pelo menos 40% maior que o escore de animal sub- misso. Terceiro, não deve haver reversão durante o processo de observação de 2 semanas. Cerca de 25% dos pares de animais iniciais obtiveram estes critérios. Somente estes pares selecionados continuam no estudo para as 20 próximas 3 a 6 semanas.
A Tabela 1 mostra o tempo necessário e número de animais re- queridos completando uma unidade experimental para estudo de um fárma- co em uma dose ou uma linhagem de animal, para ter resultados suficientes para análise estatística válida. O número de animais mostrado na tabela é 25 típico para obtenção de escore manual.
Tabela 1:
Tabela de tempo para Unidade Experimental Básica
Procedimento Tempo N0 de a- N0 de animais N0 de pares nimais selecionados com relação D/S 1a semana 5 dias 32 (familiarização) 2a semana 5 dias 32 10-14 5-7 (seleção) Procedimento Tempo N0 de a- N0 de animais N0 de pares nimais selecionados com relação D/S Administração 3-6 se¬ 10-14 5-7 de fármaco manas D/S = domínio / submissão N = número de animais Tratamento com Fármaco
Composto #7 foi avaliado na redução em rato de modelo de 5 comportamento submisso (RSBM) de depressão (Malatynska, E., Rapp, R., Harrawood, D., e Tunnicliff, G., Neuroscience and Biobehavioral Review, 82 (2005) 306-313; Malatynska, E., and Knapp, R.J., Neuroscience and Bioha- vioral Review, 20 (2005) 715-737).
Nos experimentos descritos neste relatório cinco ratos submis- 10 sos foram tratados b.i.d., p.o. com composto #7 em 3 mg/kg e outros cinco ratos submissos foram tratados com composto #7 em 30 mg/kg por 5 sema- nas. Os ratos dominantes de todos estes pares foram tratados (b.i.d., p.o.) com veículo (metil celulose 0,5%). Os dados foram comparados aos resulta- dos de nosso conjunto experimental prévio onde ratos submissos foram tra- 15 tados intraperitonealmente (i.p.) uma vez por dia com fluoxetina (10 mg/kg) e ratos dominantes destes pares foram tratados com veículo (água), n=6.
Em um conjunto separado de experimentos cinco ratos dominan- tes de dois conjuntos de animais emparelhados foram tratados (b.i.d., p.o.) com 3 ou 30 mg/kg de composto #7 por 5 semanas. Os ratos submissos 20 destes pares foram tratados (b.i.d., p.o.) com veículo (metil celulose 0,5%). Os dados foram comparados aos resultados de nosso conjunto experimental prévio onde ratos dominantes foram tratados i.p. com cloreto de lítio (100 mg/kg) e ratos submissos destes pares foram tratados com veículo (água), n = 4.
Houve um grupo controle para ambos conjuntos de experimen-
tos com composto #7 para mostrar a estabilidade a estabilidade de DSR on- de ambos ratos do par, dominante e submisso, foram tratados com metil ce- lulose 0,5%, n=8.
Processamento de Dados e Análises Estatísticas Ponto final medido nestes experimentos foi tempo gasto sobre alimentador por ratos individuais do par durante 5 minutos de sessão diária. Então, a média da semana foi calculada (Figuras 2 e 4). O efeito de trata- mento é frequentemente melhor capturado como nível de dominação do par, 5 porque a performance do rato emparelhado tratado com veículo é em algu- ma extensão dependente da performance de rato tratado com fármaco. Nível de domínio é definido como a diferença em escores de bebida diária médios para uma semana de 5 dias e reflete comportamento de ambos animais em par. O nível de performance de diferentes pares de ratos dominantes e sub- 10 missos pode variar na 2a semana do estudo assim os dados para todos os ratos foram normalizados para este nível de semana inicial (Figuras 3 e 5). Assim, % de nível de domínio foi calculada de acordo com a fórmula %DL = Td-Ts)_ semana n x 100 / (Td-Ts) semana 2 com DL = nível de domínio, T0 = tempo gasto por rato dominante, Ts = tempo de rato submisso, semana n = 15 semana de teste n, semana 2 (Figuras 2 e 4) ou 0 (Figuras 3 e 5) = semana inicial (seleção).
A diferença significante no tempo gasto no alimentador por ratos emparelhados foi calculada usando teste-t de duas caudas (Microsoft Excel). As diferenças significantes entre tempo gasto sobre alimentador por ratos 20 tratados com diferentes fármacos foram determinados através de análise de variância (ANOVA) seguido por teste de comparações múltiplas Bonferroni usando software GraphPad Prism (GraphPad Prism Software, Inc., San Die- go, CA).
As Figuras 2 e 4 mostram dados representando desempenho de 25 ratos dominante e submisso emparelhados no teste de competição de ali- mento. No experimento mostrado em Figuras 2A e 2B ratos submissos e em Figuras 4A e 4B ratos dominantes foram tratados com 3 ou 30 mg/kg de composto #7. Os respectivos ratos parceiros foram sempre tratados com veículo. Os dados de controle positivo e negativo são mostrados em painéis 30 C e D de Figuras 2 e 4. O controle positivo para tratamento de rato submisso foi provido pelo inibidor de retomada de serotonina, fluoxetina (10 mg/kg, Figura 2C) e para tratamento de rato dominante com o fármaco antimaníaco, lítio (100 mg/kg, Figura 4C). Ratos dominantes e submissos no par tratado simultaneamente com veículo proporcionaram controles negativos para am- bos conjuntos experimentais (Figuras 2D e 4D). A variável dependente nes- tes experimentos foi tempo gasto sobre o alimentador em segundos (eixo y) 5 e a variável independente foi duração dos experimentos em semanas (eixo x). Os dados de semana de familiarização são omitidos. Os dados plotados começam na 2a semana referida como a semana inicial ou semana de sele- ção. Nesta semana a performance de todos os ratos dominantes e submis- sos foi significantemente diferente. Esta significância é perdida se o trata- 10 mento tem um efeito ou permanece estável se o tratamento não tem um efei- to.
Deve ser notado das Figuras 2 e 4 que o fármaco afeta princi- palmente animais tratados, observado como aumentada competitividade de ratos submissos tratados com antidepressivo ou diminuída competitividade 15 de rato dominante tratado com fármaco antimaníaca. Os dados transforma- dos como descritos na seção Processos (3.3) são apresentados em Figuras 3 e 5. O nível de dominação da semana inicial é marcado como 100% para Semana 0, antes de semana de tratamento. Os valores de nível de domina- ção nas semanas seguintes após tratamento, 1-5, (eixo x) são apresentados 20 como dados transformados de acordo com a fórmula discutida acima, (seção de Processos, 3.3). Os dados são apresentados na Figura 3 para tratamento de rato submisso do par e na Figura 5 para tratamento de rato dominante do par. Esta comparação confirma os efeitos observados em dados brutos e facilita comparação de efeitos de tratamento.
Efeitos de composto #7 sobre ratos submissos
Composto #7 em 3 mg/kg não tem qualquer efeito sobre com- portamento de rato submisso, similar a ratos submissos tratados com veículo (Figuras 2A e 2D). Entretanto, na maior dose (30 mg/kg), composto #7 au- mentou significantemente competitividade de rato submisso (Figuras 2B e 3) 30 comparado a ratos submissos tratados com veículo no nível da correspon- dente semana (Figura 2D e 3). Isto foi similar para ratos submissos tratados com fluoxetina. Composto #7 (Figura 2C e 3). Assim, composto #7 tem a mesma eficácia como fluoxetina mas o início deste efeito foi mais rápido. O composto #7 (30 mg/kg) aumentou competitividade de ratos submissos após 1 semana de tratamento enquanto o efeito de fluoxetina foi somente significante após 3 semanas de tratamen- 5 to.
Efeitos de composto #7 sobre ratos dominantes
Composto #7 em 3 mg/kg diminuiu a performance de ratos do- minantes (Figuras 4A e 5). Este efeito foi significante após 3 semanas de tratamento. A extensão e início do efeito não foram significantemente dife- 10 rentes do efeito de lítio (Figuras 4C e 5). Na maior dose (30 mg/kg) compos- to #7 aumentou significantemente a competitividade de ratos dominantes (Figura 4B) comparados a ratos dominantes tratados com água (Figuras 4D e 5). Este efeito foi oposto ao efeito de lítio e efeito de composto #7 no nível de dose de 3 mg/kg. O início deste efeito ocorreu após 2 semanas de trata- 15 mento.
A principal verificação deste estudo é que composto #7 afeta o comportamento competitivo de ambos os ratos, dominante e submisso. Efei- tos de composto #7 para diminuir comportamento dominante e para aumen- tar competitividade de ratos submissos ocorreram em diferentes doses. Em- 20 bora comportamento dominante fosse reduzido em dose de 3 mg/kg, a redu- ção de comportamento submisso foi mais pronunciada em 30 mg/kg. A dose de 30 mg/kg aumentou competitividade de ambos os ratos, dominante e submisso. Entretanto, o efeito de composto #7 sobre ratos submissos foi mais extensivo e com um início mais rápido. Este efeito foi significante em 25 ratos submissos após a 1a semana de tratamento, enquanto para ratos do- minantes ele foi significante somente após a 4a semana de tratamento. De- vido comportamento dominante de ratos competindo ser mostrado modelar mania e comportamento submisso ser mostrado modelar depressão (Vide, Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, S- 30 chindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002; 64:8; Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Soeiety Meeting, ed. IBNS- Capri, Italy, 2002, p26) é possível que composto #7 possa ter atividade de estabilização de humor em ambas as fases de distúrbios bipolares, depres- são, e mania.
5 Comportamento dominante - submisso entre animais pode mo-
delar distúrbios de humor humano. Comportamento submisso tem caracte- rísticas de depressão humana que podem ser modeladas usando ratos ou camundongos em um paradigma comportamental referido como RSBM onde comportamento submisso é reduzido por fármacos antidepressivos. Uma 10 abordagem análoga referida como RDBM é sensível a fármacos usadas pa- ra tratar mania. Nenhum modelo, RDBM ou RSBM, é um modelo completo de distúrbio bipolar mas eles podem ser usados juntos para modelarem pó- los individuais de sintomas bipolares. Neste momento RSBM é melhor esta- belecido que RDBM. Os estudos confirmando a validade de modelo RDBM 15 devem ser estendidos. Este estudo mostra claramente que ratos com dife- rentes características comportamentais reagem diferentemente ao mesmo agente anticonvulsivo. Esta é uma verificação importante uma vez que res- posta diversa a tratamento também ocorre na clínica. Somente cerca de 40 a 70% de pacientes maníacos ou depressivos respondem a um dado fármaco 20 antimaníaco ou antidepressivo, e a razão para esta limitação não é conheci- da. Ainda trabalho com este modelo pode esclarecer os mecanismos da re- sistência a tratamento.
É concluído que composto #7 aumenta dependentemente de dose a competitividade de ratos submissos e por isso pode atuar como um antidepressivo. Composto #7 em menor dose reduz comportamento de rato dominante. Assim, este agente pode exibir propriedades de estabilização de humor em mania aguda em menor dose.
REFERÊNCIAS
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Exemplo 2
Efeitos de composto #7 no modelo de agressão induzida por isolamento
O composto-teste usado neste relatório é o mesmo como aquele usado no Exemplo 1 e ali referido como Composto #7 mostrado como Fór- mula #7 no relatório descritivo deste pedido de patente. Como discutido em detalhes abaixo, dados do experimento mostraram que o composto-teste administrado em doses de 40 mg/kg p.o. inibiu comportamento agressivo induzido por isolamento em pares de camundongos testados uma hora após administração. Este efeito antiagressivo do composto-teste não foi relacio- nado a sedação.
O efeito farmacológico mostrado pelo composto-teste em inibi- ção de agressão induzida por isolamento neste modelo animal sugere que este composto pode ter um efeito benéfico sobre agressividade em seres humanos e pode aperfeiçoar controle de impulso e por isso é provável ser útil como um tratamento para distúrbios comportamentais turbulentos (DBDs) em seres humanos.
Os efeitos do composto-teste sobre o comportamento agressivo de camundongos Crl:CD-1 (ICR)BR albinos foram avaliados usando o para- digma de agressão induzida por isolamento.
Composto-teste em 40 mg/kg p.o. inibiu estatisticamente signifi- cantemente comportamento agressivo induzido por isolamento em pares de camundongos testados 1 hora após administração (p < 0,05). Composto- teste em 20 mg/kg p.o. também encurtou significantemente o início de briga no grupo tratado comparado ao correspondente grupo tratado com veículo 4 horas após administração. Os efeitos de composto-teste sobre comporta- mento genérico foram avaliados através de observação visual usando uma lista de verificação de comportamentos. Nenhum sinal comportamental ou físico foi observado em camundongos administrados com composto-teste em doses de até 100 mg/kg p.o., o composto-teste, administrado em 300 mg/kg p.o., produziu sedação. Resultados sugerem que a atividade antia- gressiva de composto-teste em 40 mg/kg p.o. não é relacionada a sedação.
Camundongos albinos Crl:CD-1 (ICR)BR machos, em jejum por toda noite, foram individualmente alojados por 5 semanas em gaiolas plásti- cas sobre leito de aparas de madeira.Subsequentemente, eles foram empa- 5 relhados por 1 minuto diário por vários dias através de colocação de um ca- mundongo alojado individualmente (intruso) na gaiola residência de um outro camundongo alojado individualmente (residente). O emparelhamento de 1 minuto de camundongos intruso e residente elícita comportamento agressi- vo. Pares de camundongo mostrando consistente comportamento agressivo 10 foram emparelhados por 1 minuto, durante vários dias foram selecionados como sujeitos para testes de fármaco.
Composto-teste (10 a 40 mg/kg p.o.) ou o veículo (metocel; so- lução aquosa 0,5%, peso / volume de hidroxi propil metil celulose) foi admi- nistrado (10 mL/kg) ao camundongo residente e intruso. Uma e 4 horas após 15 dosagem, os camundongos foram emparelhados e o início de briga foi ano- tado. Pares de camundongos que não brigam dentro de 1 minuto foram se- parados. A duração de briga durante um período de teste de 1 minuto foi anotada. Camundongos foram reutilizados neste procedimento após vários dias a uma semana para permitir metabolismo e eliminação de compostos 20 teste. Os camundongos pesaram 32 a 49 g no momento de testes e foram jejuados por toda noite antes de dosagem. Camundongos sofreram eutaná- sia com CO2 se eles estavam doentes ou feridos.
Resultados foram expressos como o início médio de briga e du- ração média de briga em grupos tratados com fármaco e veículo. A signifi- 25 cância estatística de um aumento no início médio ou uma redução na dura- ção média de briga em pares de camundongos recebendo composto-teste ou seu veículo 1 a 4 horas após administração foi determinada usando o teste Wilcoxon não-paramétrico (p<0,05, 1 cauda).
Composto-teste em 40 mg/kg p.o. inibiu comportamento agressi- vo induzido por isolamento em pares de camundongos testados 1 hora após administração, como mostrado por uma redução estatisticamente significa (p<0,05; somas de série Wilcoxon, 1 cauda) na duração média de briga comparada àquela no correspondente grupo tratado com veículo (Vide Tabe- las 1A). Quando os testes foram repetidos 4 horas após administração, o o começo para início de briga no grupo que foi administrado com composto- teste em 20 mg/kg p.o. foi estatisticamente significantemente mais curto que aquele no correspondente grupo tratado com veículo. (Vide Tabela 1B).
A significância biológica desta redução em início de briga não é clara, porque a duração média de briga não foi afetada em qualquer grupo que foi administrado com composto-teste e testado 4 horas após administra- ção comparados aos correspondentes grupos tratados com veículo (Vide Tabelas 1A e 1B abaixo).
Em conclusão, a atividade antiagressiva de composto-teste em 40 mg/kg p.o. não foi relacionada a sedação, porque nenhum efeito relacio- nado a CNS foi observado em outros camundongos até 4 horas após admi- nistração de composto-teste em 40 ou 100 mg/kg p.o. embora composto- 15 teste em 300 mg/kg p.o. tenha produzido efeitos relacionados com CNS em camundongos sob as condições de testes usadas. (Vide Tabela 2).
Tabela 1A
Efeito de composto-teste sobre início médio e duração de briga induzida por isolamento em pares de camundongos
1 hora após administração Tratamento mg/kg Na Início P Duração P p.o. médio média (s) (s) Veículo 0 11 13 --- 19 --- Composto-teste 10 12 5 0,174 28 0,289 Veículo 0 10 8 --- 14 --- Composto-teste 20 10 11 0,259 20 0,325 Veículo 0 18 13 --- 19 --- Composto-teste 30 17 14 0,375 18 0,5 Veículo 0 10 8 --- 14 --- Composto-teste 40 10 40 0,071 0,5b 0,035 a número de pares de camundongos
b comparado ao tratamento com veículo, corrido no mesmo dia, o composto experimental produziu um aumento ou diminuição estatisticamente signifi- cante em início ou duração de briga em camundongos isolados emparelha- dos (p<0,05; somas série Willcoxon, 1 cauda).
Tabela 1B
Efeito de composto-teste sobre início médio e duração de briga induzida por isolamento em pares de camundongos
4 hora após administração T ratamento mg/kg Na Início P Duração P p.o. médio média (s) (s) Veículo 0 11 34 --- 2 --- Composto-teste 10 12 4 0,092 6 0,366 Veículo 0 10 50 --- 12 --- Composto-teste 20 10 4b 0,036 26 0,078 Veículo 0 18 34 --- 2 --- Composto-teste 30 17 4 0,32 9,5 0,215 Veículo 0 10 50 --- 12 --- Composto-teste 40 10 17 0,255 20 0,281 a número de pares de camundongos
b comparado ao tratamento com veículo, corrido no mesmo dia, o composto experimental produziu um aumento ou diminuição estatisticamente signifi- cante em início ou duração de briga em camundongos isolados emparelha- dos (p<0,05; somas série Willcoxon, 1 cauda).
Tabela 2
Efeitos de administração oral de composto-teste sobre o comportamento genérico de camundongos machos
Número de camundongos afetados (N=3 / grupo) mg/kg p.o.a 40 100 300 Sinais físicos e com- 1h 4h 1h 4h 1h 4h portamentais Diminuída atividade 0 0 0 0 3 de campo aberto Prejudicada seleção 0 0 0 0 3 2 horizontal Performance 2 Número de camundongos afetados (N=3 / grupo) mg/kg p.o.a 40 100 300 Ataxia Iocomotora 0 0 0 0 0 Tônus de corpo macio 0 0 0 0 3 2 Perda de reflexo Righ- 0 0 0 0 3 2 ting Perda de reflexo de 0 0 0 0 3 0 córnea Perda de reflexo espi¬ 0 0 0 0 3 0 nhal Tônus de membro 0 0 0 0 3 2 extensor (membro traseiro) Reflexo de colocação 0 0 0 0 3 0 visual prejudicado Reflexo Startle dimi¬ 0 0 0 0 3 0 nuído Reduzida plasticidade 0 0 0 0 3 0 de pele Resposta de beliscão 0 0 0 0 3 0 na cauda, ausente Resposta passiva a 0 0 0 0 3 0 manuseio a Composto-teste foi suspenso no veículo que consistiu em hidroxi propil me- til celulose aquosa, 0,5%, peso / volume, aproximadamente 4000 cps; GFI- 90000-000-E-004X, Lot9428N.
Embora o relatório descritivo anterior ensine os princípios da presente invenção, com exemplos providos para o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange todas as usuais varia- ções, adaptações e/ou modificações como dentro do escopo das reivindica- ções que se seguem e seus equivalentes.

Claims (25)

1. Processo para tratamento de distúrbios de perturbação de comportamento ou (DBDs) compreendendo administração a um sujeito em sua necessidade, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com- posto de fórmula 1 ou fórmula 2: <formula>formula see original document page 44</formula> Formula 1 <formula>formula see original document page 44</formula> Fórmula 2 ou uma uma forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável em que: R-ι, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou C1-4 alqui- la, em que Cm alquila está substituída ou não-substituída com fenila, e em que fenila está substituída ou não-substituída com até cinco substitu- intes selecionados independentemente de: halogênio, Cm alquila, C1-4 alcoxi nitro, ciano e amino em que amino é opcionalmente mono- ou dissubstituído com C1-4 alquila, e X1, X2, X3, X4 e X5 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ou iodo.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que X é cloro substituído na posição orto do anel fenila e em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são selecionados de hidrogênio.
3. Processo para tratamento de distúrbios de perturbação de comportamento, compreendendo administração a um paciente em sua ne- cessidade, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um enantiômero, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, selecionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) ou mistura enantiomérica em que um enantiômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina: <formula>formula see original document page 45</formula> em que fenila está substituída em X com um a cinco átomos de halogê- nio selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, R1, R2, R3, R4, Rs e R6 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio e Cm alquila; em que C1-4 alquila está op- cionalmente substituída com fenila (em que fenila está opcionalmente substi- tuído com substituintes selecionados independentemente do grupo consis- tindo em halogênio, Cm alquila, Cm alcoxi, amino, nitro, e ciano).
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que X é cloro substituído na posição orto do anel fenila e em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são selecionados de hidrogênio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que um enan- tiômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) pre- domina na extensão de cerca de 90% ou mais.
6. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que um enan- tiômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) pre- domina na extensão de cerca de 98% ou mais.
7. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o enanti- ômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) é um enantiômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (IIa): <formula>formula see original document page 46</formula> Fórmula (Ia) Fórmula (IIa) em que fenila está substituída em X com um a cinco átomos de halogê- nio selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; e, Ri. R2· R3, R4, R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio e Cm alquila; em que Cm alquila está op- cionalmente substituída com fenila, em que fenila está opcionalmente substi- tuído com substituintes selecionados independentemente do grupo consis- tindo em halogênio, Cm alquila, Cm alcoxi, amino, nitro e ciano.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que X é cloro substituído na posição orto do anel fenila e em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são selecionados de hidrogênio.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7 onde um enantiô- mero selecionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (IIa) pre- domina na extensão de cerca de 90% ou mais.
10. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que um enan- tiômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula (Ia) e Fórmula (IIa) predomina na extensão de cerca de 98% ou mais.
11. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o enanti- ômero seleciondo do grupo consistindo em Fórmula (I) e Fórmula (II) é um enantiômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (IIb) ou uma sua forma sal ou éster farmaceuticamente aceitável: <formula>formula see original document page 47</formula>
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que um e- nantiômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (IIb) predomina na extensão de cerca de 90% ou mais.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que um e- nantiômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (IIb) predomina na extensão de cerca de 98% ou mais.
14. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o enan- tiômero é Fórmula (Ib) e predomina na extensão de 98% ou mais.
15. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o enan- tiômero é Fórmula (IIb) e predomina na extensão de 98% ou mais.
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o distúr- bio de perturbação de comportamento é distúrbio de conduta.
17. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o distúr- bio de perturbação de comportamento é distúrbio desafiador de oposição.
18. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o distúr- bio de perturbação de comportamento é distúrbio de perturbação de compor- tamento não especificado de outro modo.
19. Processo de tratamento de distúrbios de perturbação de comportamento compreendendo administração a um sujeito em sua neces- sidade, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um enantiômero de Fórmula (Ib) que predomina na extensão de cerca de 98% ou mais. <formula>formula see original document page47</formula>
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que o dis- túrbio de perturbação de comportamento é distúrbio de conduta.
21. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que o dis- túrbio de perturbação de comportamento é distúrbio desafiador de oposição.
22. Processo para o tratamento de distúrbios de perturbação de comportamento compreendendo administração a um sujeito em necessidade de co-terapia, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma medicação psicoativa adicional e um enantiômero selecionado do grupo consistindo em Fórmula (Ib) e Fórmula (IIb) ou uma sua forma sal ou éster farmaceuticamente aceitável: <formula>formula see original document page 48</formula> Fórmula (Ib) <formula>formula see original document page 48</formula> Fórmula (IIb)
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, em que o com- posto é um enantiômero de Fórmula (Ib) que predomina na extensão de cer- ca de 98% ou mais. <formula>formula see original document page 48</formula> Fórmula (Ib)
24. Processo de acordo com a reivindicação 22, em que a adi- cional medicação psicoativa é selecionada do grupo consistindo em: estimu- lantes, incluindo fenidato de metila, anfetamina e modafinil, tranqulizantes principais, tais como molindona, haloperidol e clorpromazina, tranquilizantes menores, incluindo benzodiazepinas, antidepressivos, incluindo mas não limitado a tricíclicos como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, e similares; tetracíclicos como maprotilina, e similares; não-cíclicos como nomifensina, e similares; triazol piridinas como trazodona, e similares; inibidores de retoma- da de serotonina como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvo- xamina, e similares; antagonistas de receptor de serotonina como nefazodo- na, e similares; inibidores de retomada noradrenérgico - serotonina como venlafaxina, milnacipran e similares; agentes serotonérgicos específicos no- radrenérgicos tais como mirtazapina, e similares; inibidores de retomada de noradrenalina como reboxetina, e similares; antidepressivos atípicos como bupropion, e similares; produtos naturais como Kava-Kava, St. John's Wort, e similares; suplementos de dieta como s-adenosilmetionina, e similares; inibidores de monoamina oxidase como fenelzina, tranilcipromina, moclobe- mida.
25. Processo de acordo com a reivindicação 22, em que a adi- cional medicação psicoativa é selecionada do grupo consistindo em fenidato de metila, nfetamina e modafinil, molindona, haloperidol e clorpromazina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, nefazodona, ven- lafaxina, milnacipran, mirtazapina, bupropion.
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