ES2354319T3 - Procedimientos para el tratamiento de trastornos de comportamiento disruptivo. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula 1 **Fórmula** o Fórmula 2 **Fórmula**: o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo o (DBD), en la que: R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4, en la que alquilo C1-C4 está sustituido o no sustituido con fenilo, y en la que fenilo está sustituido o no sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionados independientemente, de entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano y amino en la que amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo C1-C4, y X1, X2, X3, X4 y X5 son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo 5 mo o yodo.

Description

La presente solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U.S.C. 119(e) de la solicitud provisional US No. de serie 60/863.137, presentada el 27 de Octubre de 2006.

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CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida al uso de ciertos compuestos carbamato para el tratamiento de Trastornos de Conducta Disruptiva, incluyendo mono-terapia y co-terapia con al menos otra medicación psicoactiva. 10

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los Trastornos de Conducta Disruptiva (DBD, Disruptive Behavior Disorders) incluyen Trastorno de Conducta y Trastorno Oposicionista Desafiante y son un grupo de trastornos 15 relacionados que, normalmente, se diagnostican por primera vez en la niñez o en la adolescencia (DSM-IV-TR, Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª Edición, Texto revisado, Asociación Psiquiátrica Americana, 2000).

El Trastorno Oposicionista Desafiante (ODD, Oppositional Defiant Disorder) y el Trastorno de Conducta (CD, Conduct Disorder) son dos de los trastornos psiquiátricos más comunes que 20 afectan a niños y adolescentes. Las tasas de ODD están comprendidas en el intervalo del 2 al 16%, dependiendo de la naturaleza de la muestra de población y de los procedimientos de determinación. Las tasas de CD están comprendidas en el mismo intervalo.

Según DSM-IV-TM (El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª Edición Texto revisado (DSM-IV-TM) Asociación Psiquiátrica Americana, 2000), las 25 características de ODD incluyen mal temperamento, discusiones constantes con adultos, desafío a las normas, molestar deliberadamente a otras personas, culpar a otras personas de sus propios errores, estar enfadado y resentido, rencoroso y vengativo. En su forma más grave, el ODD está asociado con disfunción extrema y puede ser altamente destructivo para la vida familiar. 30

Trastorno de Conducta

El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª Edición, Texto revisado (DSM-IV-TR) describe las características del CD como: un patrón repetitivo y 35

persistente de comportamiento en el que se violan los derechos básicos de otras personas o las reglas o normas apropiadas para personas de edad adulta, tal como lo manifiesta la presencia de tres o más de entre una serie de criterios durante 12 meses. Estos incluyen agresión a personas o animales, tales como: intimidar, amenazar, iniciar peleas, usar un arma para causar daño, ser cruel hacia un animal o persona, robar, obligar a otros a actividades 5 sexuales, destrucción de la propiedad, hacer fuego, falsedad o robo, allanamiento de casas o propiedades, robar cosas de valor, etc., y violación seria de normas, tales como pasar la noche fuera con menos de 13 años de edad, escaparse de casa, ausentarse de la escuela antes de los 13 años.

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Trastorno Oposicionista Desafiante

El Trastorno Oposicionista Desafiante es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes que afectan a niños y adolescentes. Las tasas de OD están comprendidas en el intervalo del 2 al 16%, dependiendo de la naturaleza de las poblaciones muestreadas y los 15 procedimientos de determinación. El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª Edición, Texto revisado (DSM-IV-TR) (Asociación Psiquiátrica Americana, 2000) define la característica esencial del ODD como un patrón recurrente de un comportamiento negativista, desafiante, desobediente y hostil hacía las figuras autoritarias, que persiste durante al menos 6 meses (Criterio A) y que está caracterizado por la ocurrencia frecuente de al menos 20 cuatro de los comportamientos siguientes: montar en cólera (Criterio A1), discutir con adultos (Criterio A2), desafiar activamente o negarse a cumplir con las solicitudes o las reglas de los adultos (Criterio A3), hacer deliberadamente cosas que enojan a otras personas (Criterio A4), echar la culpa a otros de sus propios errores o mal comportamiento (Criterio A5), ser susceptible o fácilmente irritable por otros (Criterio A6), estar enfadado y resentido (Criterio A7), 25 o ser rencoroso o vengativo (Criterio A8).

Para ser clasificados como ODD, los comportamientos deben ocurrir más frecuentemente de lo que se observa típicamente en individuos de edad y nivel de desarrollo comparables y debe conducir a una dificultad importante en el funcionamiento social, académico u ocupacional (Criterio B). 30

No se realiza la diagnosis si la alteración en la conducta ocurre exclusivamente durante el curso de un Trastorno de Estado de Ánimo o Psicótico (Criterio C) o si se cumplen los criterios para el Trastorno de Conducta o el Trastorno de Personalidad Antisocial (en un individuo mayor de 18 años) (DSM-ITV-TR, Asociación Psiquiátrica Americana, 2000). Aunque el ODD incluye algunas de las características observadas en el Trastorno de Conducta (por ejemplo, 35

desobediencia y oposición a figuras autoritarias), no incluye el patrón persistente de las formas más serias de comportamiento, en las que se violan o bien los derechos básicos de otras personas o bien normas o reglas de la sociedad apropiadas a la edad (DSM-IV-TR, Asociación Psiquiátrica Americana, 2000). Cuando el patrón de conducta del individuo cumple los criterios tanto de Trastorno de Conducta como de ODD, la diagnosis de Trastorno de Conducta tiene 5 preferencia y no se diagnostica ODD (DSM-IV-TR, Asociación Psiquiátrica Americana, 2000). ICD-10 (Organización Mundial de la Salud, 1992) incluye también una categoría de trastorno oposicionista desafiante, definido por la presencia de una conducta marcadamente desafiante, desobediente, provocativa, en ausencia de actos hostiles y agresivos graves que violan la ley o los derechos de otras personas. 10

Varios médicos de clínica e investigadores han expresado la creencia de que el ODD es una forma suave de trastorno de conducta (Rutter and Shaffer, Am. Acad. Child Psychiatry 12:371-394, (1980)), pero este tema ha sido compendiado (Quay, HC In Psychopathological Disorders of Childhood, 3ª ed. Editado por Quay HC and Werry JS New York, John Wiley & Sons (1986)), concluyendo, los autores del compendio, que hay una coincidencia considerable 15 entre los estudios analíticos factoriales en el descubrimiento de que los síntomas del comportamiento disruptivo se agrupan coherentemente en dos grupos: uno consiste en todos los comportamientos de trastorno disruptivo desafiante oposicionista más algunos síntomas de agresión física suave, tales como lucha e intimidación, mientras que el otro consiste en un comportamiento de trastorno de conducta, no agresiva, encubierta, tal como hurto, ausentismo 20 o huída. Esta agrupación en dos grupos refuerza adicionalmente la idea de que el ODD y el trastorno de conducta son distintos, uno del otro.

Estudios de ODD en muestras de comunidades, basados en el uso de criterios especificados (principalmente los de DSM-III) y entrevistas estandarizadas, muestran una prevalencia de ODD de entre el 1,7% y el 9,9%, con una media ponderada del 5,7%. 25 Aproximadamente un tercio de todos los niños con un trastorno tenían un diagnóstico de ODD (Anderson et al., Arch. Gen. Psychiatry 44:69-613, (1987)).

Globalmente, el ODD se diagnostica más frecuentemente en niños que en niñas, aunque esto depende de la edad de niño o la niña, estudios de niños y niñas de 12 años o menos muestran que una prevalencia de ODD en niños dobla la observada en niñas (Anderson et at., 30 Arch. Gen. Psychiatry 44:69-613 (1987) mientras que estudios en adolescentes mostraron una mayor prevalencia de ODD en niñas. Por comparación, el trastorno de conducta se diagnostica más frecuentemente en niños en todos los grupos de edades en la mayoría de los estudios. Esta diferencia es una confirmación adicional más de la distinción entre el ODD y el trastorno de conducta. 35

Hay una alta co-morbilidad entre ODD y trastorno de hiperactividad por déficit de atención y también una alta co-morbilidad entre ODD y trastorno de conducta y se observa cierto solapamiento entre ODD y ansiedad por separación, trastorno de ansiedad generalizada y trastorno depresivo mayor, y parece que hay una asociación entre ODD y trastornos de comunicación. 5

El diagnóstico de ODD permanece estable en el tiempo. Cantwell and Baker 1989 (Cantwell DP and Baker L, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry Za:691-700 (1989)) realizaron un estudio de seguimiento de 4 años de un grupo de niños a los que se les había diagnosticado que padecían de trastornos DSM-III y encontraron que el ODD, junto con el autismo y el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, era uno de los diagnósticos más 10 estables. El ODD tiene también la tasa de recuperación más baja de entre todos los trastornos psiquiátricos del comportamiento. Esto recalca la necesidad de tratamientos efectivos para personas con un diagnóstico de ODD.

De esta manera, persiste una necesidad de proporcionar tratamientos farmacológicos efectivos para Trastornos de Comportamiento Disruptivo, incluyendo tanto Trastorno de 15 Conducta como Trastorno Oposicionista Desafiante.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de Trastorno del 20 Comportamiento Disruptivo, incluyendo tanto Trastorno de Conducta como Trastorno Oposicionista Desafiante, que comprende la administración, a un sujeto que lo necesita, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 2:

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o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4,

en la que

alquilo C1-C4 está sustituido o no sustituido con fenilo, y 5

en la que

fenilo está sustituido o no sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano y amino

en la que amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo C1-C4, 10

y X1, X2, X3, X4 y X5 son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo.

Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de la Fórmula 1 o Fórmula 2, en las que X1, X2, X3, X4 y X5 son seleccionados, independientemente, de entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. 15

En ciertas realizaciones, X1, X2, X3, X4 y X4 son seleccionados, independientemente, de entre hidrógeno o cloro.

En otras realizaciones, X1 es seleccionado de entre flúor, cloro, bromo o yodo. En otra realización, X1 es cloro y X2, X3, X4 y X5 son hidrógeno. En otra realización, R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno. 20

La presente invención proporciona enantiómeros de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 para el tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo, incluyendo tanto Trastorno de Conducta como Trastorno Oposicionista Desafiante o DBD NOS, en un sujeto que lo necesita. En ciertas realizaciones, un compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 estará en forma de un único enantiómero del mismo. En otras realizaciones, un compuesto de la Fórmula 1 o la 25 Fórmula 2 estará en forma de una mezcla enantiomérica en la que un enantiómero predomina con respecto a otro enantiómero.

En otro aspecto, un enantiómero predomina en un intervalo desde aproximadamente el 90% o superior. En un aspecto adicional, un enantiómero predomina en un intervalo desde aproximadamente el 98% o superior. 30

La presente invención proporciona también procedimientos que comprenden la administración al sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2 en las que R1, R2, R3 y R4 son seleccionados, independientemente, de entre hidrógeno o alquilo C1-C4; y X1, X2, X3, X4 y X5 son seleccionados, independientemente, de entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo 35

o yodo.

La presente invención se refiere además a un procedimiento para el tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo, incluyendo tanto Trastorno de Conducta como Trastorno Oposicionista Desafiante, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesita, una coterapia con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un antidepresivo y un 5 compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2. Un ejemplo de la invención es un procedimiento de tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo, incluyendo tanto Trastorno de Conducta como Trastorno Oposicionista Desafiante, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. 10

En otro ejemplo, la presente invención está dirigida a un procedimiento de tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo, incluyendo tanto Trastorno de Conducta como Trastorno Oposicionista Desafiante, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesita, al menos una medicación psicoactiva adicional en combinación con cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. 15

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: El aparato DSR

Figura 2: Efecto del tratamiento de ratas sumisas con el Compuesto nº 7 y fluoxetina 20 sobre el tiempo pasado en el comedero

Figura 3: Efecto del Compuesto nº 7 y fluoxetina sobre el nivel de dominancia en parejas de ratas

Figura 4: Efecto del tratamiento de ratas dominantes con el Compuesto nº 7 y litio sobre el tiempo pasado en el comedero. 25

Figura 5: Efecto del Compuesto nº 7 y litio sobre el nivel de dominancia en parejas de ratas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

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La presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo, incluyendo tanto Trastorno de Conducta como Trastorno Oposicionista Desafiante, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol. 35

Los compuestos carbamato de la invención

Los compuestos carbamato representativos según la presente invención incluyen los que tienen la Fórmula 1 o la Fórmula 2:

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o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:

R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4,

en las que 35

alquilo C1-C4 está sustituido o no sustituido con fenilo, y

en las que

fenilo está sustituido o no sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre: halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano y amino 5

en las que amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo C1-C4,

y X1, X2, X3, X4 y X5 son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo.

“Alquilo C1-C4”, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a hidrocarburos alifáticos, sustituidos o no sustituidos, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Incluidos 10 específicamente dentro de la definición de “alquilo” están aquellos hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente sustituidos. En una realización preferente de la presente invención, el alquilo C1-C4 es no sustituido o sustituido con fenilo.

El término “fenilo”, tal como se usa en la presente memoria, independientemente de si se usa solo o como parte de otro grupo, se define como un grupo anillo hidrocarburo aromático, 15 sustituido o no sustituido, que tiene 6 átomos de carbono. Están incluidos específicamente dentro de la definición de “fenilo” aquellos grupos fenilo que están opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, en una realización preferente de la presente invención, el grupo “fenilo” es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro o ciano.

En una realización preferente de la presente invención, X1 es flúor, cloro, bromo o yodo y 20 X2, X3, X4 y X5 son hidrógeno.

En otra realización preferente de la presente invención, X1, X2, X3, X4 y X5 son, independientemente, cloro o hidrógeno.

En otra realización preferente de la presente invención, R1, R2, R3 y R4 son, todos ellos, hidrógeno. 25

Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución de los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por una persona con conocimientos ordinarios en la materia para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden ser sintetizados fácilmente mediante técnicas conocidas en la materia, así como mediante los procedimientos proporcionados en la presente memoria. 30

Los monocarbomatos y dicarbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol representativos incluyen, por ejemplo, los compuestos siguientes:

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Los procedimientos adecuados para sintetizar y purificar los compuestos carbamato, incluyendo enantiómeros de carbamato, usados en los procedimientos de la presente invención, son bien conocidos por las personas con conocimientos en la materia. Por ejemplo, formas enantioméricas puras y mezclas enantioméricas de monocarbomatos y dicarbamatos 15 de 2-fenil-1,2-etanodiol se describen en las patentes US Nos. 5.854.283, 5.698.588 y 6.103.759, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente memoria, por referencia, en su totalidad.

La presente invención incluye el uso de enantiómeros aislados de la Fórmula 2 o la Fórmula 2. 20

En una realización preferente, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero S aislado de la Fórmula 1 es usada para tratar una depresión en un sujeto.

En otra realización preferente, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero R aislado de la Fórmula 2 es usada para tratar un Trastorno de Conducta, Trastorno Oposicionista Desafiante y Trastorno de Comportamiento Disruptivo en un sujeto. 25

En otra realización, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero S aislado de la Fórmula 1 y el enantiómero R aislado de la Fórmula 2, puede ser usada para tratar Trastornos de Comportamiento Disruptivo en un sujeto que lo necesita.

La presente invención incluye también el uso de mezclas de enantiómeros de la Fórmula 1 y la Fórmula 2. En un aspecto de la presente invención, predominará un enantiómero. Un 30 enantiómero que predomina en la mezcla es uno que está presente en la mezcla en una cantidad mayor que cualquiera de los otros enantiómeros presentes en la mezcla, por ejemplo, en una cantidad mayor del 50%. En un aspecto, un enantiómero predominará en un grado del 90% o del 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o del 98% o más.

En una realización preferente, el enantiómero que predomina en una composición que 35

comprende un compuesto de la Fórmula 1 es el enantiómero S de la Fórmula 1. En otra realización preferente, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de la Fórmula 2 es el enantiómero R de la Fórmula 2.

En una realización preferente de la presente invención, el enantiómero que está presente como el único enantiómero o como el enantiómero predominante en una composición de la 5 presente invención está representado por la Fórmula 3 o la Fórmula 5, en las que X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, o por la Fórmula 7 o la Fórmula 8.

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La presente invención proporciona procedimientos para el uso de enantiómeros y mezclas enantioméricas de compuestos representados por la Fórmula 1 y la Fórmula 2 o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

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Un enantiómero de carbamato de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 contiene un carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el carbono alifático contiguo al anillo fenilo.

Un enantiómero que está aislado es uno que está sustancialmente libre del enantiómero 20 correspondiente. De esta manera, un enantiómero aislado se refiere a un compuesto que está separado por medio de procedimientos de separación o está preparado de manera que está libre del enantiómero correspondiente.

El término “sustancialmente libre”, tal como se usa en la presente memoria, significa que el compuesto tiene una proporción considerablemente mayor de un enantiómero. En 25 realizaciones preferentes, el compuesto incluye al menos aproximadamente el 90% en peso de un enantiómero preferente.

En otras realizaciones de la invención, el compuesto incluye al menos aproximadamente el 99% en peso de un enantiómero preferente. Los enantiómeros preferentes pueden ser aislados partiendo de mezclas racémicas mediante cualquier procedimiento conocido por las 30 personas con conocimientos en la materia, incluyendo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o los enantiómeros preferentes pueden ser preparados mediante los procedimientos descritos en la presente memoria.

Los procedimientos de preparación de los enantiómeros preferentes serán conocidos por 35

las personas con conocimientos en la materia y se describen, por ejemplo, en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). 5

Además, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados tal como se describe en las Patentes US Nos. 3.265.728 (cuya divulgación se incorpora a la presente memoria, por referencia, en su totalidad y para todos los propósitos), 3.313.692 (cuya divulgación se incorpora a la presente memoria, por referencia, en su totalidad y para todos los propósitos) y las patentes US, indicadas anteriormente, Nos. 5.854.283, 5.698.588 y 6.103.759 10 (cuyas divulgaciones se incorporan a la presente memoria, por referencia, en su totalidad y para todos los propósitos).

La presente invención se refiere además al tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo, incluyendo Trastorno de Conducta y Trastorno Oposicionista Desafiante, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de 15 un compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 2, en combinación con al menos una medicación psicoactiva adicional.

Tal como se usa en la presente memoria, el término “Trastornos de Comportamiento Disruptivo” o “(DBD)” se definirá para que incluya: Trastorno de Conducta, tipo 312.81 con inicio en la niñez; Trastorno de Conducta, tipo 312.82 con inicio en la adolescencia; Trastorno 20 de Conducta, 312.89 con inicio no especificado; Trastorno Oposicionista Desafiante 313.81 y Trastorno de Comportamiento Disruptivo 312.9, no especificado de otra manera, tal como se describen estos trastornos en el DSM-IV-TR (El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª edición Texto revisado (DSM-IV-TR) (Asociación Psiquiátrica Americana, 2000). 25

Tal como se usa en la presente memoria, si no se indica lo contrario, el término “medicación psicoactiva” se referirá a cualquier agente farmacéutico que puede ser usado para tratar o aumentar el tratamiento de los Trastornos de Comportamiento Disruptivo, incluyendo tanto Trastorno de Conducta como Trastorno Oposicionista Desafiante, y Trastornos de Comportamiento Disruptivo NOS. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a: 30 estimulantes, incluyendo, pero no limitándose a, metifenidato, anfetamina y modafinilo, tranquilizantes mayores, tales como molindona, halperidol y clorpromazina, tranquilizantes menores, incluyendo benzodiacepinas, antidepresivos, incluyendo, pero no limitándose a, tricíclicos, tales como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina y similares; tetracílicos, tales como maprotilina y 35

similares; no cíclicos, tales como nomifensina y similares; triazolopiridinas, tales como trazodona y similares; inhibidores de la recaptación de serotonina, tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina y similares; antagonistas de receptor de serotonina, tales como nefazodona y similares; inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenérgica combinados, tales como venlafaxina, milnacipran y similares; 5 agentes serotonérgicos específicos y noradrenérgicos, tales como mirtazapina y similares; inhibidores de la recaptación de noradrenalina, tales como reboxetina y similares; antidepresivos atípicos, tales como bupropion y similares; productos naturales, tales como Kava-Kava, St. John’s Wort y similares; suplementos dietéticos, tales como s-adenosilmetionina y similares; inhibidores de mono-amina oxidasa, tales como fenelzina, 10 tranicipromina, moclobemida y similares. Preferentemente, el estimulante es seleccionado de entre el grupo constituido por metilfenidato y modafinilo. Preferentemente, el antidepresivo es seleccionado de entre el grupo constituido por fluoxetina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, brupropion, venlafaxina y sertralina.

Una persona con conocimientos en la materia será capaz de determinar fácilmente los 15 niveles de dosis recomendados para las medicaciones psicoactivas conocidas y/o disponibles comercialmente, incluyendo antidepresivos, tranquilizantes, fármacos antipsicóticos y fármacos estimulantes, consultando referencias apropiadas, tales como prospectos en envases de fármacos, directrices de la FDA, la Guía de Referencia Médica y similares.

El término “sujeto”, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un animal, 20 preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término “cantidad terapéuticamente efectiva”, tal como se usa en la presente invención, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal, o humano, buscada por un investigador, 25 veterinario, doctor médico y otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno bajo tratamiento.

Cuando la presente invención se refiere a co-terapia o terapia de combinación, que comprende la administración de uno o más compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 y una o más medicaciones psicoactivas, “cantidad terapéuticamente efectiva” significará aquella 30 cantidad de la combinación de agentes tomados conjuntamente, de manera que el efecto combinado provoque la respuesta biológica o médica deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de co-terapia que comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) y al menos un antidepresivo sería la cantidad del compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) y la cantidad de la medicación psicoactiva que, cuando se toman 35

juntas o secuencialmente, tienen un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo. Además, una persona con conocimientos en la materia reconocerá que en el caso de co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva, tal como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 y/o la cantidad de la medicación psicoactiva, individualmente, pueden ser o no terapéuticamente efectivas. 5

Tal como se usan en la presente memoria, los términos “co-terapia” y “terapia de combinación” significarán el tratamiento de un sujeto que lo necesita mediante la administración de uno o más compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 2, en combinación con una o más medicaciones psicoactivas adicionales, en el que el compuesto o los compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 y la medicación o las medicaciones psicoactivas adicionales son 10 administrados mediante cualquier medio adecuado, de manera simultánea, secuencial, separada o en una única formulación farmacéutica. Cuando el compuesto o los compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 y la medicación o las medicaciones psicoactivas adicionales son administrados en formas de dosificación separadas, el número de dosis administradas por día de cada compuesto puede ser el mismo o diferente. 15

El compuesto o los compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 y la medicación o las medicaciones psicoactivas adicionales pueden ser administrados por medio de la misma vía de administración o una vía de administración diferente. Los ejemplos de procedimientos de administración adecuados incluyen, pero no se limitan a, oral (po), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutánea (sc), transdérmica y rectal. Los compuestos pueden ser 20 administrados también directamente al sistema nervioso incluyendo, pero no limitándose a, rutas de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal y/o peri-espinal mediante el suministro por medio de agujas intracraneales o intravertebrales y/o catéteres con o sin dispositivos bomba. El compuesto o los compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 y la medicación o las medicaciones psicoactivas 25 adicionales pueden ser administrados según pautas simultáneas o alternas, en el mismo tiempo o en tiempos diferentes durante el curso de la terapia, concurrentemente en formas individuales o divididas.

En una realización de la presente invención, hay un procedimiento para el tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo o (DBD) que comprende administrar, a un sujeto que 30 lo necesita, una combinación de uno o más compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 con uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por estimulantes, incluyendo, pero no limitándose a, metilfenidato, anfetamina y modafinilo, tranquilizantes mayores, tales como molindona, halperidol y clorpromazina, tranquilizantes menores, incluyendo benzociacepinas, antidepresivos, incluyendo, pero no limitándose a, tricíclicos, tales 35

como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina y similares; tetracíclicos, tales como maprotilina y similares, no cíclicos, tales como nomifensina y similares; triazolopiridinas, tales como trazodona y similares; inhibidores de la recaptación de serotonina, tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina y similares; antagonistas de receptor de serotonina, tales como 5 nefazodona y similares; inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenérgica combinados, tales como venlafaxina, milnacipran y similares; agentes serotonérgicos específicos y noradrenérgicos, tales como mirtazapina y similares; inhibidores de la recaptación de noradrenalina, tales como reboxetina y similares; antidepresivos atípicos, tales como bupropión y similares; productos naturales, tales como Kava-Kava, St. John’s Wort y similares; 10 suplementos dietéticos, tales como s-adenosilmetionina y similares; inhibidores de mono-amina oxidasa, tales como fenelzina, tranilcipromina, moclobemida y similares.

Preferentemente, uno o más compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 son administrados en combinación con uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por: estimulantes, incluyendo, pero no limitándose a, metilfenidato, anfetamina y 15 modafinilo; tranquilizantes mayores, tales como molindona, haloperidol y clorpromazina, tranquilizantes menores, incluyendo benzodiacepinas, antidepresivos, incluyendo, pero no limitándose a, tricíclicos, tales como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina, tetracíclicos, tales como maprotilina, no cíclicos, tales como nomifensina; triazolopiridinas, tales como trazodona; 20 inhibidores de la recaptación de serotonina tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina; antagonistas de receptor de serotonina, tales como nefazodona; inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenérgica combinados, tales como venlafaxina, milnacipran; agentes serotonérgicos específicos y noradrenérgicos, tales como mirtazapina y similares; inhibidores de la recaptación de noradrenalina, tales como reboxetina; 25 antidepresivos atípicos, tales como bupropión; productos naturales, tales como Kava-Kava, St. John’s Wort y similares; suplementos dietéticos, tales como s-adenosilmetionina y similares; inhibidores de mono-amino oxidasa, tales como fenelzina, tranilcipromina, moclobemida.

Más preferentemente, uno o más compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 son administrados en combinación con uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo 30 constituido por estimulantes, tranquilizantes mayores, inhibidores de mono-amino oxidasa, tricíclicos e inhibidores de la recaptación de serotonina.

Lo más preferentemente, uno o más compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 son administrados en combinación con uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por estimulantes e inhibidores de la recaptación de serotonina. 35

Tal como se usa en la presente memoria, si no se indica lo contrario, “halógeno” significará cloro, bromo, flúor o yodo.

Tal como se usa en la presente memoria, si no se indica lo contrario, el término “alquilo”, independientemente de si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, 5 isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. Si no se indica lo contrario, “inferior”, cuando se usa con alquilo, significa una composición de cadena de carbonos, de 1-4 átomos de carbono.

Tal como se usa en la presente memoria, si no se indica lo contrario, “alcoxi” designará un radical éter oxígeno de los grupos alquilo, de cadena lineal o ramificada, descritos 10 anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.

Tal como se usa en la presente memoria, la notación “*” indicará la presencia de un centro estereogénico.

Cuando un grupo particular está “sustituido” (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferentemente de uno a cinco sustituyentes, más 15 preferentemente, de uno a tres sustituyentes, más preferentemente, de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.

Con referencia a los sustituyentes, el término “independientemente” significa que cuando son posibles más de uno de dichos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser el mismo o diferentes, unos de los otros. 20

Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de la presente divulgación, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De esta manera, por ejemplo, un sustituyente “fenil-alquil-amino-carbonil-alquilo” se refiere a un grupo de la fórmula

25

imagen1

30

Cuando los compuestos según la presente invención tienen al menos un centro quiral, los mismos pueden existir consiguientemente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, los mismos pueden existir además como diastereómeros. Debe entenderse que la totalidad de dichos isómeros y sus mezclas están comprendidas 35

dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfismos y, como tales, se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y se pretende también que dichos solvatos estén comprendidos dentro del alcance de la presente invención. 5

Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención se denominan como “sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos según la presente invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden ser formadas, por ejemplo, 10 mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la presente invención presentan una fracción ácida, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales 15 alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalino térreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. De esta manera, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes:

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acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, 25 mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.

30

Los ácidos y las bases representativos, que pueden ser usados en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables, incluyen los siguientes:

ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acetilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspartico, ácido bencenosulfónico, ácido 35

benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroci-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido 5 D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, àcido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-difulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido 10 oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico; y

bases que incluyen: amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, 15 colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperacina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido zinc. 20

Los compuestos pueden ser resueltos, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándares, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base 25 libre. Los compuestos pueden ser resueltos también mediante formación de amidas o ésteres diastereoméricos, seguido por retirada y separación cromatográfica del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden ser resueltos usando una columna HPLC quiral.

La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las 30 composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención, descritos en la presente memoria, como ingrediente activo pueden ser preparadas mezclando concienzudamente el compuesto o los compuestos con un vehículo farmacéutico según las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la ruta de administración deseada (por 35

ejemplo, oral, parenteral). De esta manera, para preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, 5 agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas pueden estar cubiertas también con sustancias, tales como azúcares, o pueden estar cubiertas entéricamente para modular los sitios principales de absorción. Para la administración parenteral, el portador consiste normalmente en agua estéril y otros ingredientes pueden ser añadidos para incrementar la solubilidad o la conservación. 10 Pueden prepararse también soluciones o suspensiones inyectables utilizando portadores acuosos junto con aditivos apropiados.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, uno o más compuestos de la presente invención, como ingrediente activo, es mezclado concienzudamente con un vehículo farmacéutico según las técnicas convencionales de preparación de 15 compuestos farmacéuticos, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral, tal como intramuscular.

En la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. De esta manera, para las preparaciones 20 orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los aditivos y portadores adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel y comprimidos, los aditivos y portadores adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes 25 granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean, obviamente, portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar cubiertos con azúcar o cubiertos entéricamente mediante técnicas estándar. 30

Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá, normalmente, agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayuda a la solubilidad o para la conservación. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes suspensores apropiados y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, 35

por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similares, la cantidad de ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva, tal como se ha descrito anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas en la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, 5 cucharada y similares, de aproximadamente 0,1-1000 mg y pueden ser proporcionadas en una dosis de aproximadamente 0,01-200,0 mg/kg/día, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg/día, más preferentemente de aproximadamente 0,5-50 mg/kg/día, más preferentemente de aproximadamente 1,0-25,0 mg/kg/día o en cualquier intervalo de las mismas. Sin embargo, las dosis pueden variarse dependiendo del requerimiento de los 10 pacientes, la severidad de la afección bajo tratamiento y el compuesto empleado. Puede emplearse el uso de administración diaria o dosificación post-periódica.

Preferentemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, suspensiones o soluciones parenterales estériles, aerosoles dosificadores o sprays líquidos, gotas, ampollas, dispositivos 15 auto-inyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede ser presentada en una forma adecuada para una administración de una vez por semana o una vez por mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como sal de decanoato, puede ser adaptada para proporcionar una preparación “depot” para inyección 20 intramuscular.

Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el ingrediente activo principal es mezclado con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para la formación de comprimidos, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes 25 farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está dispersado homogéneamente en la composición, de 30 manera que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas farmacéuticas igualmente efectivas, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es subdivida, a continuación, en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente, que contienen de 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. 35

Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa pueden ser cubiertos o preparados para proporcionar una forma farmacéutica que presente la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosis interior y de dosis exterior, teniendo éste último la forma de un envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para 5 resistir a la desintegración en el estómago y que permite que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales un número de ácidos poliméricos, con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las composiciones novedosas de la 10 presente invención para la administración oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de almidón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o suspensores adecuados para las suspensiones acuosas 15 incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrán, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

El procedimiento de tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo o (DBD) descrito en la presente invención puede ser llevado a cabo también usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos, según se definen en la presente 20 memoria, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,1 mg y 1000 mg, preferentemente, de aproximadamente 50 a 700 mg, del compuesto, y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticamente inertes y necesarios, incluyendo, pero no limitándose a, aglutinantes, agentes suspensores, 25 lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, tintes y recubrimientos.

Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (que incluyen cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación temporizada y liberación mantenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y 30 suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diarias. Además, los compuestos para la presente invención pueden ser 35

administrados en forma intranasal por medio de uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de parches cutáneos transdérmicos, bien conocidos por las personas con conocimientos ordinarios en la materia. Por supuesto, para ser administrada en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será continua, en vez de intermitente, durante la pauta de administración. 5

Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo puede estar combinado con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse también a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin 10 limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. 15

Las formas líquidas en los agentes suspensores o dispersantes, adecuadamente aromatizados, tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, goma arábiga, metil-celulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Se emplean preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados, cuando se desea una administración intravenosa. 20

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones anteriores y según las pautas de dosificación establecidas en la materia siempre que se requiera un tratamiento para Trastornos de Comportamiento Disruptivo o (DBD).

La dosis diaria de los productos puede variarse en un amplio intervalo de 0,01 a 200 25 mg/kg por persona adulta por día. Para la administración oral, las composiciones son proporcionadas preferentemente en forma de comprimidos que contienen, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 400, 500, 600, 750 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Una cantidad efectiva del fármaco es suministrada ordinariamente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 200 mg/kg de peso corporal por día. Preferentemente, el intervalo es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 20,0 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente, de aproximadamente 2,0 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, más preferentemente, de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 12,0 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden ser administrados en una pauta de 1 a 4 veces por día. 35

Las dosis óptimas a administrar pueden ser determinadas fácilmente por las personas con conocimientos en la materia, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el progreso del estado patológico. Además, factores asociados con el paciente particular bajo tratamiento, incluyendo la edad del paciente, su peso, su dieta y el tiempo de administración, resultarán en la 5 necesidad de ajustar las dosis.

Una persona con conocimientos en la materia apreciará que, pruebas tanto in vivo como in vitro usando modelos animales y/o celulares adecuados, conocidos y aceptados en general, tienen valor predictivo con respecto a la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno determinado. 10

Una persona con conocimientos en la materia apreciará además que los ensayos clínicos con seres humanos para la indicación de depresión, incluyendo los primeros ensayos de eficacia y ajuste de dosis en humanos, en pacientes sanos y/o en pacientes que padecen un trastorno determinado, pueden ser completados según los procedimientos bien conocidos en las técnicas clínicas y médicas. 15

EJEMPLOS

Los Ejemplos siguientes se exponen para ayudar a la comprensión de la invención, y no pretenden ni deberían ser considerados como limitativos, en ningún sentido, de la invención 20 expuesta en las reivindicaciones adjuntas. Todos los ejemplos siguientes utilizaron uno de los compuestos de la invención. Este compuesto se muestra como la Fórmula 7, indicada anteriormente, y, en los ejemplos siguientes, se hace referencia al mismo como COMPUESTO nº 7. También se hace referencia a este compuesto como JnJ 10234094 en algunas de las figuras, siendo otros identificadores para este compuesto RWJ 333369 y carisbamato. La 25 estructura del COMPUESTO nº 7 se muestra a continuación:

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Ejemplo 1

Ensayo in vivo con ratas dominantes-sumisas 35

Efectos del COMPUESTO nº 7 en la reacción dominante-sumiso, modelo animal de manía y depresión (DD02313)

En este estudio, se examinan los efectos del COMPUESTO nº 7 sobre el comportamiento 5 dominante o sumiso en parejas de ratas que compiten por alimento. Se ha mostrado que los fármacos anti-maníacos, incluyendo anticonvulsivos, reducen la dominancia y los fármacos anti-depresivos reducen la sumisión. Este modelo usa el comportamiento dominante como un modelo de manía y el comportamiento sumiso como un modelo de depresión. La dominancia y la sumisión se definen en un ensayo competitivo y se miden como el éxito relativo de dos ratas 10 con restricción de alimento para conseguir acceso a un comedero. Las ratas son emparejadas aleatoriamente y son colocadas en un aparato que les permite competir para un premio de alimento. La relación dominante-sumisa se desarrolla durante un periodo de 2 semanas. Los animales sumisos o dominantes en las parejas seleccionadas después de 2 semanas de entrenamiento fueron tratados oralmente dos veces por semana (b.i.d.) con el COMPUESTO nº 15 7 a 3 ó 30 mg/kg durante 5 semanas. El compañero del animal tratado con fármaco fue tratado con vehículo.

Una dosis de 30 mg/kg/día del COMPUESTO nº 7 incrementó la competitividad tanto de las ratas dominantes como de las ratas sumisas. Sin embargo, el efecto del COMPUESTO nº 7 sobre las ratas sumisas era más extenso y tenía una aparición más rápida. Este efecto era 20 considerable en las ratas sumisas después de la 1ª semana de tratamiento, mientras que para las ratas dominantes era considerable después de la 2ª semana de tratamiento. El COMPUESTO nº 7, a 3 mg/kg/día, produjo efectos diferentes en las ratas dominantes y las ratas sumisas. Redujo la competitividad de las ratas dominantes y no tuvo efectos sobre las ratas sumisas. La conclusión del estudio fue que el COMPUESTO nº 7 puede actuar como 25 antidepresivo a dosis mayores, y a dosis menores, este agente puede exhibir propiedades estabilizadoras del estado de ánimo en manía aguda.

El objetivo de este estudio era determinar si el COMPUESTO nº 7 es activo en la Reducción del Modelo de Comportamiento Sumiso (RSBM, Reduction of Submissive Behavior Model) de depresión y la Reducción del Modelo de Comportamiento Dominante (RDBM, 30 Reduction of Dominant Behavior Model) de manía. Las mediciones fueron realizadas en dos dosis (3 y 30 mg/kg) bajo una administración oral de dos veces al día (b.i.d.). El efecto del fármaco en la RSBM fue comparado con el efecto de fluoxetina (10 mg/kg) y vehículo (0,5% metilcelulosa). El efecto del fármaco en la RDBM fue comparado con el efecto de litio (100 mg/kg) y vehículo (0,5% metilcelulosa). Los criterios finales de valoración medidos fueron el 35

desarrollo de una reducción considerable de comportamiento sumiso o dominante y su tiempo de aparición.

Se ha mostrado que el comportamiento dominante puede servir como un modelo de manía y el comportamiento sumiso como un modelo de depresión (Malatynska E, et al. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 5 2002; 64:8. y Malatynska E, et al. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italia, 2002, p 26).

El tratamiento del sujeto sumiso durante 3 semanas con imipramina, desipramina o fluoxetina redujo de manera considerable e independientemente de la dosis (fluoxetina) el 10 comportamiento sumiso. El efecto se atenuó después del cese del tratamiento con desipramina. El tratamiento de las ratas sumisas con el ansiolítico diacepam (véase, Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002;64:8) o el psicoestimulante anfetamina (observación no publicada) fueron inefectivos. 15

Gardner ha sugerido que el comportamiento dominante está relacionado con la manía (para un análisis acerca de la relación del comportamiento dominante-sumiso con manía y depresión, véase Gardner, 1982). (véase, Gardner R Jr. Mechanisms in manic-depressive disorder: an evolutionary model. Arch Gen Psychiatry 1982;39:1436).

Los presentes inventores han mostrado que los fármacos usados comúnmente para 20 aliviar la manía en la clínica, tales como cloruro de litio, valproato de sodio, carbamacepina y clonidina, redujeron considerablemente el comportamiento competitivo cuando se administraron a ratas dominantes. (véase, Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p 26). 25

La aparición de estos efectos para todos los fármacos ensayados era similar a la aparición de su efecto terapéutico en pacientes. De esta manera, el comportamiento sumiso era sensible a, y fue reducido selectivamente por, los antidepresivos. El comportamiento dominante era sensible a un rango de fármacos usados para tratar la manía en seres humanos.

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FORMACIÓN DE LA RELACIÓN DOMINANTE-SUMISO (DSR, DOMINANT-SUBMISSIVE RELATIONSHIP)

La DSR desarrollada haciendo que dos ratas compitan por comida usa el aparato de la Figura 1. La metodología y el equipo se describen en varias publicaciones. (véase, Malatynska 35

E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002;64:8; Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p 26.; Bonnet U. Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS Drug Rev 2003;9:97; 5 Danysz W, Plaznik A, Kostowski W, Malatynska E, Jarbe TU, Hiltunen AJ, Archer T. Comparison of desipramine, amitriptyline, zimeldine and alaproclate in six animal models used to investigate antidepressant drugs. Pharmacol Toxicol 1988;62:42; Knapp RJ, Goldenberg R, Shuck C, Cecil A, Watkins J, Miller C, Crites G, Malatynska E. Antidepressant activity of memory-enhancing drugs in the reduction of submissive behavior model. Eur J Pharmacol 10 2002;440:27; Kostowski W, Malatynska E, Plaznik A, Dyr W, Danysz W. Comparative studies on antidepressant action of alprazolam in different animal models. Pol J Pharmacol Pharm 1986;38,471; Malatynska E, De Leon I, Allen D, Yamamura HI. Effects of amitriptyline on GABA-stimulated 36Cl-uptake in relation to a behavioral model of depression. Brain Res Bull 1995;37:53; Malatynska E, Kostowski W. The effect of antidepressant drugs on dominance 15 behavior in rats competing for food. Pol J Pharmacol Pharm 1984;36:531; Malatynska E, Kostowski W. Desipramine antagonizes clonidine-induced suppression of dominance in rats: possible involvement of amygdaloid nuclei. Pol J Pharmacol Pharm 1988;40:357).

En los experimentos descritos en el presente informe, se usaron ratas Sprague-Dawley, que pesaban entre 160 y 180 g. El ensayo para el desarrollo de una DSR entre ratas 20 emparejadas empieza con la asignación aleatoria de las ratas en parejas. Las ratas de cada pareja son enjauladas separadamente entre las sesiones de ensayo con otros animales en grupos de cuatro. Los animales son privados de comida durante la noche, con acceso libre a agua.

El ensayo implica colocar cada miembro de una pareja en cámaras opuestas del aparato 25 de ensayo. Estas cámaras están conectadas mediante un túnel estrecho con un pequeño contenedor de leche edulcorada en el centro. Solo un animal cada vez puede tener acceso confortable al comedero. El ensayo es conducido una vez por día, durante un periodo de 5 minutos, y se registra el tiempo que cada animal pasa en el comedero. Al final del periodo de ensayo de 5 minutos, los animales son separados, son devueltos a sus jaulas y se les da 30 acceso libre a comida (alimento regular para pequeños animales de laboratorio) durante un periodo de tiempo limitado (1 hora). El ensayo es suspendido durante semanas y los animales tienen acceso libre a la comida durante este tiempo.

Durante la primera semana (5 días) de ensayo, los animales se habitúan al nuevo entorno. Durante esta primera semana (5 días) de ensayo, las puntuaciones de bebida varían 35

considerablemente y estos datos se usan sólo para detectar cualquier inversión aparente dentro de las parejas de ratas ensayadas. La dominancia es asignada al animal con la mayor puntuación durante la segunda semana de ensayo, si se consiguen tres criterios. Primero, debe haber una diferencia considerable (prueba t bilateral, P<0,05) entre las puntuaciones medias de bebida diaria de ambos animales. Segundo, la puntuación del animal dominante debe ser al 5 menos el 40% mayor que la puntuación del animal sumiso. Tercero, no debe haber inversiones durante el procedimiento de observación de 2 semanas. Aproximadamente el 25% de las parejas iniciales de animales consiguen estos criterios. Solo estas parejas seleccionadas continúan en el estudio durante las próximas 3 a 6 semanas.

La Tabla 1 muestra el tiempo necesario y el número de animales requerido para 10 completar una unidad experimental para estudiar un fármaco a una dosis o una variedad animal, para tener resultados suficientes para un análisis estadístico válido. El número de animales mostrado en la tabla es típico para puntuación manual.

Tabla 1: 15

Tabla de tiempos para una Unidad Experimental Básica

Procedimiento

Tiempo N de animales N de animales seleccionados N de parejas con relación D/S

1ª semana (habituación)

5 días 32

2ª semana (selección)

5 días 32 10-14 5-7

Fármaco administrado

3-6 semanas 10-14 5-7

D/S = dominancia / sumisión N = número de animales

TRATAMIENTO CON FÁRMACO

El COMPUESTO nº 7 fue valorado en la Reducción en Ratas del Modelo de 20 Comportamiento Sumiso (RSBM) de depresión (Malatynska, E., Rapp, R., Harrawood, D., y Tunnicliff, G., Neuroscience and Biobehavioral Review, 82 (2005) 306-313; Malatynska, E., y Knapp, R.J., Neuroscience and Biobehavioral Review, 29 (2005) 715-737).

En los experimentos descritos en este informe, cinco ratas sumisas fueron tratadas b.i.d., p.o. con el COMPUESTO nº 7 a 3 mg/kg y otras cinco ratas sumisas fueron tratadas con el 25

COMPUESTO nº 7 a 30 mg/kg durante 5 semanas. Las ratas dominantes de todas estas parejas fueron tratadas (b.i.d., p.o.) con vehículo (0,5% metilcelulosa). Los datos fueron comparados con los resultados de nuestro conjunto experimental previo, en el que ratas sumisas fueron tratadas intraperitonealmente (i.o.) una vez al día con fluoxetina (10 mg/kg) y las ratas dominantes de estas parejas fueron tratadas con vehículo (agua), n=6. 5

En un conjunto separado de experimentos, cinco ratas dominantes de dos conjuntos de animales emparejados fueron tratadas (b.i.d., p.o.) con 3 ó 30 mg/kg del COMPUESTO nº 7 durante 5 semanas. Las ratas sumisas de estas parejas fueron tratadas (b.i.d., p.o.) con vehículo (0,5% metilcelulosa). Los datos fueron comparados con los resultados de nuestro conjunto experimental previo, en el que ratas dominantes fueron tratadas i.p. con cloruro de litio 10 (100 mg/kg) y las ratas sumisas de estas parejas fueron tratadas con vehículo (agua), n=4.

Había un grupo de control para ambos conjuntos de experimentos con el COMPUESTO nº 7 para mostrar la estabilidad de la DSR, en el que ambas ratas de la pareja, dominante y sumisa, fueron tratadas con 0,5% de metilcelulosa, n=8.

PROCESAMIENTO DE DATOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO 15

El criterio final de valoración medido en estos experimentos era el tiempo que pasaban en el comedero las ratas individuales de la pareja, durante una sesión diaria de 5 minutos. A continuación, se calculó la media de la semana (Figuras 2 y 4). Frecuentemente, el efecto del tratamiento se captura mejor como nivel de dominancia de la pareja, debido a que el 20 comportamiento de la rata emparejada tratada con vehículo depende, hasta cierto punto, del comportamiento de la rata tratada con fármaco. El nivel de dominancia se define como la diferencia en puntuaciones medias de bebida diaria durante una semana de 5 días y refleja el comportamiento de ambos animales en la pareja. El nivel de comportamiento para las diferentes parejas de ratas dominantes y sumisas puede variar en la 2ª semana del estudio, de 25 manera que los datos para todas las ratas fueron normalizados a este nivel de semana inicial (Figuras 3 y 5). De esta manera, el % de nivel de dominancia se calculó según la fórmula %DL = (TD - TS)semana n x 100 / (TD – TS) semana 2, con DL = nivel de dominancia, TD = Tiempo pasado por la rata dominante, TS = tiempo pasado por la rata sumisa, semana n = semana n del ensayo, semana 2 (Figuras 2 y 4) ó 0 (Figuras 3 y 5) = semana inicial (selección). 30

La diferencia significativa en el tiempo pasado en el comedero por las ratas emparejadas se calculó usando una prueba t bilateral (Microsoft Excel). Las diferencias significativas entre el tiempo pasado en el comedero por ratas tratadas con diferentes fármacos fueron determinadas mediante análisis de varianza (ANOVA) seguido por ensayo Bonferroni con comparaciones múltiples, usando el software GraphPad Prism (GraphPad Prism Software, Inc., San Diego, 35

CA).

Las Figuras 2 y 4 muestran datos que representan el comportamiento de ratas emparejadas, dominante y sumiso, en el ensayo de competición por la comida. En el experimento representado en las Figuras 2A y 2B, las ratas sumisas y en las Figuras 4A y 4B, las ratas dominantes, fueron tratadas con 3 ó 30 mg/kg de COMPUESTO nº 7. Las ratas 5 acompañantes respectivas fueron tratadas siempre con vehículo. Los datos de control positivo y negativo se muestran en los paneles C y D de las Figuras 2 y 4. El control positivo para el tratamiento de la rata sumisa fue proporcionado mediante el inhibidor de recaptación de serotonina, fluoxetina (10 mg/kg, Figura 2C) y para el tratamiento de la rata dominante con el fármaco antimaníaco, litio (100 mg/kg, Figura 4C). Las ratas dominantes y sumisa en la pareja, 10 tratadas simultáneamente con vehículo, proporcionaron controles negativos para ambos conjuntos experimentales (Figura 2D y 4D). La variable dependiente en estos experimentos era el tiempo pasado en el comedero, en segundos (eje y), y la variable independiente era la duración de los experimentos, en semanas (eje x). Se omiten los datos de la semana de habituación. Los datos representados empiezan en la 2ª semana, denominada la semana de 15 inicio o semana de selección. En esta semana, el comportamiento de todas las ratas dominantes y sumisas es considerablemente diferente. Esta significancia se pierde si el tratamiento tiene un efecto o permanece estable, si el tratamiento no tiene ningún efecto.

Debería notarse, a partir de las Figuras 2 y 4, que el fármaco afecta principalmente a un animal tratado, lo que se observa como mayor competitividad de una rata sumisa tratada con 20 antidepresivo o menor competitividad de una rata dominante tratada con fármaco antimaníaco. Los datos, transformados según se describe en la sección Procedimientos (3.3), se presentan en las Figuras 3 y 5. El nivel de dominancia de la semana de inicio se marca como 100% para la Semana 0, antes de la semana de tratamiento. Los valores del nivel de dominancia en las semanas siguientes,1-5, después del tratamiento, (eje x) se presentan como datos 25 transformados según la fórmula expuesta anteriormente (sección de procedimientos, 3.3). Los datos se presentan en la Figura 3 para el tratamiento de la rata sumisa de la pareja y en la Figura 5 para el tratamiento de la rata dominante de la pareja. Esta comparación confirma los efectos observados en los datos sin tratar y facilita la comparación de los efectos del tratamiento. 30

EFECTOS DEL COMPUESTO nº 7 SOBRE LAS RATAS SUMISAS

El COMPUESTO nº 7, a 3 mg/kg, no tuvo ningún efecto sobre el comportamiento de la rata sumisa, al igual que las ratas sumisas tratadas con vehículo (Figuras 2A y 2D). Sin 35

embargo, a la dosis mayor (30 mg/kg), el COMPUESTO nº 7 incrementó considerablemente la competitividad de la rata sumisa (Figuras 2B y 3) en comparación con las ratas sumisas tratadas con vehículo en el nivel de la semana correspondiente (Figura 2D y 3). Esto era similar a las ratas sumisas tratadas con fluoxetina. El COMPUESTO nº 7 (Figuras 2C y 3).

De esta manera, el COMPUESTO nº 7 tiene la misma eficacia que la fluoxetina pero la 5 aparición de este efecto fue más rápida. El COMPUESTO nº 7 (30 mg/kg) incrementó la competitividad de las ratas sumisas después de 1 semana de tratamiento, mientras que el efecto de la fluoxetina era solo considerable después de 3 semanas de tratamiento.

EFECTOS DEL COMPUESTO nº 7 SOBRE LAS RATAS DOMINANTES 10

El COMPUESTO nº 7, a 3 mg/kg, redujo el comportamiento de las ratas dominantes (Figuras 4A y 5). Este efecto era considerable después de 3 semanas de tratamiento. La extensión y la aparición del efecto no fue considerablemente diferente del efecto del litio (Figuras 4C y 5). A la dosis mayor (30 mg/kg), el COMPUESTO nº 7 incrementó 15 considerablemente la competitividad de las ratas dominantes (Figura 4B), en comparación con las ratas dominantes tratadas con agua (Figuras 4D y 5). Este efecto fue opuesto al efecto del litio y el efecto del COMPUESTO nº 7 , al nivel de dosis de 3 mg/kg. La aparición de este efecto ocurrió después de 2 semanas de tratamiento.

El principal descubrimiento de este estudio es que el COMPUESTO nº 7 afecta al 20 comportamiento competitivo tanto de ratas dominantes como sumisas. Los efectos del COMPUESTO nº 7, para reducir el comportamiento dominante y para incrementar la competitividad de las ratas sumisas, ocurrieron a diferentes dosis. Mientras que el comportamiento dominante se redujo a una dosis de 3 mg/kg, la reducción del comportamiento sumiso fue más pronunciada a 30 mg/kg. La dosis de 30 mg/kg incrementó la competitividad 25 tanto de las ratas dominantes como las sumisas. Sin embargo, el efecto del COMPUESTO nº 7 sobre las ratas sumisas fue más extenso y con una aparición más rápida. Este efecto era considerable en las ratas sumisas después de la 1ª semana de tratamiento, mientras que para las ratas dominantes era más considerable solo después de la 4ª semana de tratamiento. Debido a que se mostró que el comportamiento dominante de las ratas en competición modela 30 la manía y a que se mostró que el comportamiento sumiso modela la depresión (véase, Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002;64:8; Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, 35

Italy, 2002, p 26), es posible que el COMPUESTO nº 7 pueda tener una actividad estabilizadora del estado de ánimo, en ambas fases de los trastornos dipolares, depresión y manía.

El comportamiento dominante-sumiso entre animales puede modelar trastornos del estado de ánimo en seres humanos. El comportamiento sumiso tiene características de la depresión humana que pueden ser modeladas usando ratas o ratones en un paradigma de 5 comportamiento denominado RSBM, en el que el comportamiento sumiso es reducido mediante fármacos antidepresivos. Un enfoque análogo, denominado RDBM, es sensible a fármacos usados para tratar manía. Ninguno de los modelos RDBM y RSBM, es un modelo completo de trastorno bipolar, pero pueden ser usados conjuntamente para modelar polos individuales de síntomas bipolares. En este momento, la RSBM está mejor establecida que la 10 RDBM. Deberían extenderse los estudios que confirman la validez del modelo RDBM. Este estudio muestra claramente que ratas con diferentes rasgos de comportamiento reaccionan de manera diferente al mismo agente anticonvulsivo. Este es un descubrimiento importante, ya que la respuesta diversa al tratamiento ocurre también en la clínica. Solo aproximadamente del 40 al 70% de los pacientes maníacos o depresivos responden a un fármaco antimaníaco o 15 antidepresivo determinado, y se desconoce la razón para esta limitación. Trabajo adicional con este modelo podría arrojar luz acerca de los mecanismos de la resistencia al tratamiento.

Se concluye que el COMPUESTO nº 7, con dependencia de la dosis, incrementa la competitividad de las ratas sumisas y, por lo tanto, puede actuar como un antidepresivo. El COMPUESTO nº 7, a una dosis menor, reduce el comportamiento de la rata dominante. De 20 esta manera, este agente puede exhibir propiedades estabilizadoras del estado de ánimo en manía aguda, a dosis baja.

REFERENCIAS

1. Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, 25 Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002;64:8.

2. Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p 26. 30

3. Gardner R Jr. Mechanisms in manic-depressive disorder: an evolutionary model. Arch Gen Psychiatry 1982;39: 1436.

4. Ernst CL, Goldberg JF. Antidepressant properties of anticonvulsant drugs for bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 2003;23:182.

5. Carpenter LL, Leon Z, Yasmin S, Price LH. Do obese depressed patients respond to 35

topiramate? A retrospective chart review. J Affect Disord 2002;69:251.

6. McElroy SL, Zarate CA, Cookson J, Suppes T, Huffman RF, Greene P, Ascher J. A 52-week, open-label continuation study of lamotrigine in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2004;65:204.

7. Bonnet U. Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS Drug Rev 5 2003;9:97.

8. Danysz W, Plaznik A, Kostowski W, Malatynska E, Jarbe TU, Hiltunen AJ, Archer T. Comparison of desipramine, amitriptyline, zimeldine and alaproclate in six animal models used to investigate antidepressant drugs. Pharmacol Toxicol 1988;62:42.

9. Knapp RJ, Goldenberg R, Shuck C, Cecil A, Watkins J, Miller C, Crites G, 10 Malatynska E. Antidepressant activity of memory-enhancing drugs in the reduction of submissive behavior model. Eur J Pharmacol 2002;440:27.

10. Kostowski W, Malatynska E, Plaznik A, Dyr W, Danysz W. Comparative studies on antidepressant action of alprazolam in different animal models. Pol J Pharmacol Pharm 1986;38,471. 15

11.Malatynska E, De Leon I, Allen D, Yamamura HI. Effects of amitriptyline on GABA-stimulated 36Cl- uptake in relation to a behavioral model of depression. Brain Res Bull 1995;37:53.

12. Malatynska. E, Kostowski W. The effect of antidepressant drugs on dominance behavior in rats competing for food. Pol J Pharmacol Pharm 1984;36:531. 20

13. Malatynska E, Kostowski W. Desipramine antagonizes clonidine-induced suppression of dominance in rats: possible involvement of amygdaloid nuclei. Pol J Pharmacol Pharm 1988;40:357.

Ejemplo 2 25

Efectos del COMPUESTO nº 7 sobre el modelo de agresión inducida por aislamiento

El compuesto de ensayo usado en este informe es el mismo que se usó en el Ejemplo 1 y al cual se hace referencia, en esta memoria, como COMPUESTO nº 7, mostrado como 30 Fórmula nº 7 en la especificación de la presente solicitud de patente. Tal como se expone en detalle a continuación, los datos del experimento mostraron que el compuesto de ensayo, administrado en dosis de 40 mg/kg p.o., inhibió el comportamiento agresivo inducido por aislamiento en parejas de ratones ensayados una hora después de la administración. Este efecto anti-agresivo del compuesto de ensayo no estaba relacionado con la sedación. 35

El efecto farmacológico mostrado por el compuesto de ensayo en la inhibición de la agresión inducida por aislamiento en este modelo animal sugiere que este compuesto tendría un efecto beneficioso sobre la agresividad en seres humanos y podría mejorar el control de impulsos y, por lo tanto, es probable que sea útil como un tratamiento para los Trastornos de Comportamiento Disruptivo (DBD) en seres humanos. 5

Los efectos del compuesto de ensayo sobre el comportamiento agresivo de ratones Crl:CD-1(ICR)BR albinos fueron valorados usando el paradigma de agresión inducida por aislamiento.

El compuesto de ensayo, a 40 mg/kg p.o., inhibió, con significancia estadística, el comportamiento agresivo inducido por aislamiento en parejas de ratones ensayados 1 hora 10 después de la administración (p <0,05). El compuesto de ensayo, a 20 mg/kg p.o., acortó también considerablemente la aparición del inicio de lucha en el grupo tratado en comparación con el correspondiente grupo tratado con vehículo, 4 horas después de la administración. Los efectos del compuesto de ensayo sobre el comportamiento general fueron valorados mediante observación visual usando una lista de control de comportamientos. No se observaron signos 15 físicos o de comportamiento en ratones a los que se administró el compuesto de ensayo a dosis de hasta 100 mg/kg p.o., el compuesto de ensayo, administrado a 300 mg/kg p.o., produjo sedación. Los resultados sugieren que la actividad anti-agresiva del compuesto de ensayo, a 40 mg/kg p.o., no está relacionada con la sedación.

Ratones Crl:CD-1 (ICR)BR machos, alimentados durante la noche, fueron enjaulados 20 individualmente durante 5 semanas, en jaulas de plástico, sobre lecho de astillas de madera. Subsiguientemente, fueron emparejados durante 1 minuto al día durante varios días, colocando un ratón enjaulado individualmente (intruso) en la jaula de residencia de otro ratón enjaulado individualmente (residente). El emparejamiento de 1 minuto de intruso y residente provoca un comportamiento agresivo. Las parejas de ratones que mostraron un comportamiento agresivo 25 consistente cuando fueron emparejados durante 1 minuto, durante varios días, fueron seleccionadas como sujetos para el ensayo de fármaco.

El compuesto de ensayo (10 a 40 mg/kg p.o.) o el vehículo (methocel, acuoso al 0,5%, p/v, solución hidroxipropil metilcelulosa) fue administrado (10 ml/kg) al ratón residente u al ratón intruso. Una y 4 horas después de la dosis, los ratones fueron emparejados y se registro la 30 aparición de la lucha. Las parejas de ratones que no lucharon durante el periodo minuto 1 fueron separadas. Se registró la duración de la lucha durante un periodo de ensayo de 1 minuto. Los ratones fueron re-utilizados en este procedimiento después de varios días a una semana, para permitir el metabolismo y la eliminación de los compuestos de ensayo. Los ratones pesaban de 32 a 49 g en el momento del ensayo y fueron alimentados durante la 35

noche antes de la dosificación. Los ratones fueron eutanasiados con CO2, si estaban enfermos o lesionados.

Los resultados se expresaron como la aparición media de lucha y la duración media de la lucha en grupos tratados con vehículo y con fármaco. La significancia estadística de un incremento en la aparición media o una reducción en la duración media de la lucha en parejas 5 de ratones que recibieron compuesto de ensayo o su vehículo, 1 y 4 horas después de la administración, fue determinada usando la prueba Wilcoxon no paramétrico (p >0,05, unilateral).

El compuesto de ensayo, a 40 mg/kg p.o., inhibió el comportamiento agresivo inducido por aislamiento en parejas de ratones ensayadas 1 hora después de la administración, tal 10 como se muestra mediante una reducción estadísticamente significativa (p<0,05; sumas de rango Wilcoxon, unilateral) en la duración media de la lucha, en comparación a la del correspondiente grupo tratado con vehículo (Véase las Tablas 1A). Cuando el ensayo se repitió 4 horas después de la administración, la aparición para el inicio de la lucha en el grupo al que se administró el compuesto de ensayo, a 20 mg/kg p.o., fue estadísticamente menos 15 significativa que la de la del correspondiente grupo tratado con vehículo (Véase la Tabla 1B).

La significancia estadística de esta reducción en la aparición de la lucha no está clara, ya que la duración media de la lucha no estaba afectada en ningún grupo al que se administró el compuesto de ensayo y que fue ensayado 4 horas después de la administración en comparación con los correspondientes grupos tratados con vehículos (Véase las Tablas 1A y 20 1B más abajo).

En conclusión, la actividad anti-agresiva del compuesto de ensayo, a 40 mg/kg p.o., no estaba relacionada con la sedación, ya que no se observaron efectos relacionados con el SNC en otros ratones hasta 4 horas después de la administración del compuesto de ensayo, a 40 ó 100 mg/kg p.o., aunque el compuesto de ensayo, a 300 mg/kg p.o., produjo efectos 25 relacionados con el SNC en ratones bajo las condiciones de ensayo usadas (Véase la Tabla 2).

TABLA 1A

EFECTO DEL COMPUESTO DE ENSAYO SOBRE LA APARICIÓN Y DURACIÓN MEDIA DE LA LUCHA INDUCIDA POR AISLAMIENTO EN PAREJAS DE RATONES

1 HORA DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN

Tratamiento

Mg/kg p.o. Na Aparición media (seg.) P Duración media (seg.) P

Vehículo Compuesto de ensayo

0 10 11 12 13 5 --- 0,174 19 28 --- 0,289

Vehículo Compuesto de ensayo

0 20 10 10 8 11 --- 0,259 14 20 --- 0,325

Vehículo Compuesto de ensayo

0 30 18 17 13 14 --- 0,375 19 18 --- 0,5

Vehículo Compuesto de ensayo

0 40 10 10 8 40 --- 0,071 14 0,5b --- 0,035

a Número de parejas de ratones. b Comparado con el tratamiento con vehículos, realizado el mismo día, el compuesto experimental produjo un incremento o un decremento estadísticamente significativo en la aparición o en la duración de la lucha en ratones emparejados aislados (p<0,05; sumas de rango Willcoxon, unilateral).

TABLA 1B

EFECTO DEL COMPUESTO DE ENSAYO SOBRE LA APARICIÓN Y LA DURACIÓN MEDIA DE LA LUCHA INDUCIDA POR AISLAMIENTO EN PAREJAS DE RATONES

4 HORAS DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN

Tratamiento

Mg/kg p.o. Na Aparición media (seg.) P Duración media (seg.) P

Vehículo Compuesto de ensayo

0 10 11 12 34 4 --- 0,092 2 6 --- 0,366

Vehículo Compuesto de ensayo

0 20 10 10 50 4b --- 0,036 12 26 --- 0,078

Vehículo Compuesto de ensayo

0 30 18 17 34 4 --- 0,32 2 9,5 --- 0,215

Vehículo Compuesto de ensayo

0 40 10 10 50 17 --- 0,255 12 20 --- 0,281

a Número de parejas de ratones. b Comparado con el tratamiento con vehículos, realizado el mismo día, el compuesto experimental produjo un incremento o un decremento estadísticamente significativo en la aparición o en la duración de la lucha en ratones emparejados aislados (p<0,05; sumas de rango Willcoxon, unilateral).

TABLA 2

EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN ORAL DEL COMPUESTO DE ENSAYO SOBRE EL COMPORTAMIENTO GENERAL DEL RATÓN MACHO

Número de ratones afectados (N=3/grupo) Mg/kg p.o.a 40 100 300

Signos de comportamiento y físicos

1h 4 h 1 h 4 h 1 h 4 h

Menor actividad en campo abierto

0 0 0 0 3 2

Dificultad en el barrido horizontal

0 0 0 0 3 2

Comportamiento

Ataxia locomotora

0 0 0 0 0 2

Tono corporal blando

0 0 0 0 3 2

Pérdida de reflejo de enderezamiento

0 0 0 0 3 0

Pérdida de reflejo corneal

0 0 0 0 3 0

Pérdida de reflejo pineal

0 0 0 0 3 0

Tono extremidad extensora (extremidad posterior)

0 0 0 0 3 2

Dificultad en reflejo visual de colocación

0 0 0 0 3 0

Menor reflejo de

0 0 0 0 3 0

sobresalto

Menor plasticidad de piel

0 0 0 0 3 0

Respuesta a pinchazo en cola, ausente

0 0 0 0 3 0

Repuesta pasiva a manipulación

0 0 0 0 3 0

a El compuesto de ensayo fue suspendido en el vehículo que consistía en 0,5%, p/v, de hidroxipropil metilcelulosa acuosa, aproximadamente 4000 cps; GFI-90000-000-E-004X, Lote 9428N.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2:

   imagen1

   5

   10

   15

   20

   25

   o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el 30 tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo o (DBD), en la que:

   R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4,

   en la que

   alquilo C1-C4 está sustituido o no sustituido con fenilo, y

   en la que 35

   fenilo está sustituido o no sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionados independientemente, de entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano y amino

   en la que amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo C1-C4,

   y X1, X2, X3, X4 y X5 son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. 5

2. 2. Un enantiómero, o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o mezcla enantiomérica, en la que predomine un enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula 10 (II), para su uso según la reivindicación 1:

   imagen1

   15

   20

   en las que

   fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos halógenos, seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo; y, 25

   R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4; estando el alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con fenilo (estando el fenilo sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano). 30

3. 3. Enantiómero o mezcla enantiomérica según la reivindicación 2, siendo el enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula (II) un enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (Ia) y la Fórmula (IIa): 35

   imagen1

   5

   en las que 10

   fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos halógenos seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo; y,

   R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4; estando el alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con fenilo, estando el fenilo sustituido opcionalmente con sustituyentes 15 seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano.

4. 4. Compuesto, enantiómero o mezcla enantiomérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el/la que X es cloro sustituido en la posición orto del anillo 20 fenilo y en el/la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son seleccionados de entre hidrógeno.

5. 5. Enantiómero o mezcla enantiomérica según la reivindicación 2, siendo el enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula (II) un enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (Ib) y la Fórmula (IIb) o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 25

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   30

6. 6. Enantiómero o mezcla enantiomérica según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 y 5, en el/la que un enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula (II), la Fórmula (Ia) y la Fórmula (IIa), y la Fórmula (Ib) y la 35

   Fórmula (IIb) predomina en un grado de aproximadamente el 90% o superior.

7. 7. Enantiómero o mezcla enantiomérica según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 y 5, en el/la que un enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula (II), o la Fórmula (Ia) y la Fórmula (IIa), y la Fórmula (Ib) y la Fórmula (IIb) predomina en un grado de aproximadamente el 98% o superior. 5

8. 8. Enantiómero o mezcla enantiomérica según la reivindicación 5, en el/la que el enantiómero es la Fórmula (Ib) y predomina en un grado del 98% o superior.

9. 9. Enantiómero o mezcla enantiomérica según la reivindicación 5, en el/la que el enantiómero es la Fórmula (IIb) y predomina en un grado del 98% o superior.

10. 10. Enantiómero del compuesto según la reivindicación 1 de la Fórmula (Ib), que predomina 10 en un grado de aproximadamente el 98% o superior, para su uso según la reivindicación 1:

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    15

11. 11. Compuesto según la reivindicación 1 o enantiómero según la reivindicación 10, siendo el Trastorno de Comportamiento Disruptivo Trastorno de Conducta. 20

12. 12. Compuesto según la reivindicación 1 o enantiómero según la reivindicación 10, siendo el Trastorno de Comportamiento Disruptivo Trastorno Oposicionista Desafiante.

13. 13. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el Trastorno de Comportamiento Disruptivo un Trastorno de Comportamiento Disruptivo no especificado.

14. 14. Enantiómero del compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo 25 constituido por la Fórmula (Ib) y la Fórmula (IIb) o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

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    30

    35

    y al menos una medicación psicoactiva adicional para su uso en el tratamiento de co-terapia de Trastornos de Comportamiento Disruptivo.

15. 15. Enantiómero según la reivindicación 14, siendo el compuesto un enantiómero de la Fórmula Ib, que predomina en un grado de aproximadamente el 98% o superior. 5

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    10

16. 16. Enantiómero según la reivindicación 14, seleccionándose la medicación psicoactiva adicional de entre el grupo constituido por: estimulantes, incluyendo metilfenidato, 15 anfetamina y modafinilo, tranquilizantes mayores, tales como molindona, haloperidol y clorpromazina, tranquilizantes menores, incluyendo benzociacepinas, antidepresivos, incluyendo, pero no limitándose a, tricíclicos, tales como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina y similares; tetracíclicos, tales como maprotilina y similares, no cíclicos, tales como 20 nomifensina y similares; triazolopiridinas, tales como trazodona y similares; inhibidores de la recaptación de serotonina, tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina y similares; antagonistas de receptor de serotonina, tales como nefazodona y similares; inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenérgica combinados, tales como venlafaxina, milnacipran y similares; agentes serotonérgicos específicos y 25 noradrenérgicos, tales como mirtazapina y similares; inhibidores de la recaptación de noradrenalina, tales como reboxetina y similares; antidepresivos atípicos, tales como bupropión y similares; productos naturales, tales como Kava-Kava, St. John’s Wort y similares; suplementos dietéticos, tales como s-adenosilmetionina y similares; inhibidores de mono-amina oxidasa, tales como fenelzina, tranilcipromina, moclobemida 30

17. 17. Enantiómero según la reivindicación 14, seleccionándose la medicación psicoactiva adicional de entre el grupo constituido por: metifenidato, anfetamina y modafinilo, molindona, haloperidol y clorpromazina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, nafazodona, venlafaxina, milnacipran, mirtazapina, bupropión.

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