ES2285995T3

ES2285995T3 - Combinacion para el tratamiento de la depresion y ansiedad que contiene un antagonista del receptor de nk-1 que penetra en el snc y un agente antidepresivo o ansiolitico.

Info

Publication number: ES2285995T3
Application number: ES00309908T
Authority: ES
Inventors: Susan Beth Pfizer Global R&D Sobolov-Jaynes
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-11-10
Filing date: 2000-11-08
Publication date: 2007-12-01
Anticipated expiration: 2020-11-08
Also published as: EP1099446A2; US20040220274A1; EP1099446B1; BR0005319A; DE60035162T2; DE60035162D1; MXPA00011035A; ATE364399T1; JP2001139490A; EP1099446A3; CA2324813A1

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto que muestra actividad, como un agente ansiolítico o un antidepresivo, seleccionado entre fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente, (b) un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC seleccionado entre: 2-{3-[(2-Benzhidril-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-metil]-4-metoxifenil}-2-metilpropan-1-ol; (2S, 3S)-N-(5-isopropil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina; (2S, 3S)-N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina; (2S, 3S)-N-(5-etil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina; y (2S, 3S)-N-(5-n-propil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina. o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente, y (c) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Description

Combinación para el tratamiento de la depresión y ansiedad que contiene un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y un agente antidepresivo o ansiolítico.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar la depresión o ansiedad en un mamífero, incluyendo un ser humano, administrando al mamífero un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC (por ejemplo, un antagonista del receptor de la sustancia P) en combinación con un agente antidepresivo o ansiolítico. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y un agente ansiolítico o antidepresivo.

La depresión importante se caracteriza por sentimientos de tristeza profunda y desesperación, lentitud mental y pérdida de la concentración, preocupación pesimista, agitación, y autodesaprobación. También ocurren cambios físicos, especialmente en la depresión grave o "melancólica". Éstos incluyen insomnio o hipersomnia, anorexia y pérdida de peso (o algunas veces sobrealimentación), disminución de la energía y de la libido, y desajuste de los ritmos normales circadianos de actividad, temperatura corporal, y muchas funciones endocrinas.

Los regímenes de tratamiento incluyen habitualmente el uso de antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoamina oxidasa, algunos fármacos psicotrópicos, carbonato de litio, y terapia electroconvulsiva (ECT) (véase R. J. Baldessarini en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edición, Capítulo 19, McGraw-Hill, 1996 para un repaso). Más recientemente, se están desarrollando nuevas clases de fármacos antidepresivos, incluyendo los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRI), inhibidores específicos de la recaptación de monoaminas y agonistas, antagonistas y agonistas parciales del receptor de 5-HTIA.

La ansiedad es un estado emocional caracterizado por sentimientos tales como aprensión y miedo, acompañados de síntomas físicos tales como taquicardia, aumento de la respiración, sudoración y temblor. Es una emoción normal, pero se hace patológica cuando es grave e incapacita.

Los trastornos de la ansiedad se tratan generalmente usando agentes sedantes-antiansiedad benzodiazepínicos. Las benzodiazepinas potentes son eficaces en trastorno de pánico así como en trastorno de ansiedad generalizado; sin embargo, los riesgos asociados con la dependencia del fármaco pueden limitar su uso a largo plazo. Los agonistas parciales del receptor de 5-HTIA también tienen actividad ansiolítica y otras actividades psicotrópicas útiles, y menos probabilidad de sedación y dependencia (véase R. J. Baldessarini en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edición, Capítulo 18, McGraw-Hill, 1996 para un repaso).

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la ansiedad o depresión, que comprende: (a) un compuesto que muestra actividad como un agente antiansiedad (es decir, ansiolítico) o un antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz para tratar, respectivamente, la ansiedad o depresión.

Esta invención también se refiere a un procedimiento para tratar la ansiedad o depresión en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero, respectivamente, una cantidad eficaz ansiolítica o antidepresiva de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto que muestra actividad, respectivamente, como un agente ansiolítico o un antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición eficaz para tratar, respectivamente, la ansiedad o depresión.

Esta invención también se refiere a un procedimiento para tratar la ansiedad o depresión en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un compuesto que muestra actividad, respectivamente, como un agente ansiolítico o un antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la combinación de los dos agentes eficaz para tratar, respectivamente, la ansiedad o depresión.

Se apreciará que cuando se usa un procedimiento de combinación de la presente invención, referido inmediatamente antes, tanto el antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC como el agente antidepresivo o antiansiedad se administrarán a un paciente dentro de un período de tiempo razonable. Los compuestos pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, se pueden administrar simultáneamente. Pueden estar en vehículos farmacéuticos separados, tales como formas de dosis orales convencionales, que se toman simultáneamente. El término combinación, como se usa antes, también se refiere al caso en el que los compuestos se proporcionan en formas de dosis separadas, y se administran secuencialmente. Por lo tanto, a título de ejemplo, el agente antidepresivo o ansiolítico se puede administrar como un comprimido y luego, dentro de un período de tiempo razonable, se puede administrar el antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC bien como una forma de dosis oral tal como un comprimido o bien como una forma de dosis oral que se disuelve rápidamente. Por "formulación oral que se disuelve rápidamente" se quiere decir una forma de suministro oral que, cuando se coloca en la lengua de un paciente, se disuelve en aproximadamente segundos.

Las composiciones de la presente invención que contienen un antagonista del receptor de NK-1 y un antidepresivo son útiles para el tratamiento de la depresión. Como se usa aquí, el término "depresión" incluye trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos episódicos aislados o importantes recurrentes, y trastornos distímicos, neurosis depresiva, y depresión neurótica; depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar temprano, y retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento de apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, ansiedad y fobias, trastornos afectivos estacionales, o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico.

Otros trastornos del estado de ánimo englobados dentro del término "depresión" incluyen el trastorno distímico con ataque temprano o tardío y sin o con características atípicas; demencia del tipo Alzheimer, con ataque temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido, trastornos inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, sustancias inhaladas, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y trastorno del ajuste con estado de ánimo deprimido.

Las composiciones de la presente invención que contienen un antagonista del receptor de NK-1 y un agente ansiolítico son útiles para el tratamiento de la ansiedad. Como se usa aquí, el término "ansiedad" incluye trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia con historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados.

"Ansiedad generalizada" se define típicamente como un período prolongado (por ejemplo, al menos seis meses) de ansiedad o preocupación excesivas con síntomas en la mayoría de los días de ese período. La ansiedad o preocupación es difícil de controlar y puede estar acompañada de inquietud, fatigándose fácilmente, dificultad para concentrarse, irritabilidad, tensión muscular, y sueño perturbado.

"Trastorno de pánico" se define como la presencia de ataques de pánico recurrentes seguidos de al menos un mes de preocupación persistente por la aparición de otro ataque de pánico. Un "ataque de pánico" es un período discreto en el que hay un ataque repentino de apreensión intensa, apocamiento o terror. Durante un ataque de pánico, el individuo puede experimentar una variedad de síntomas, incluyendo palpitaciones, sudoración, temblor, respiración sofocada, dolor de pecho, náusea y mareo. El trastorno de pánico puede ocurrir con o sin agorafobia.

Las "fobias" incluyen agorafobia, fobias específicas y fobias sociales. La "agorafobia" se caracteriza por una ansiedad por estar en lugares o situaciones de las que puede ser difícil o embarazoso escapar, o en las que no se puede disponer de ayuda en el caso de un ataque de pánico. La agorafobia puede ocurrir con historia de un ataque de pánico. Una "fobia específica" se caracteriza por una ansiedad clínicamente significativa provocada por un objeto o situación de miedo. Las fobias específicas incluyen los siguiente subtipos: tipo animal, provocadas por animales o insectos; tipo medio ambiente natural, provocadas por objetos en el medio ambiente natural, por ejemplo, tormentas, alturas o agua; tipo sangre-inyección-lesión, provocadas por la visión de sangre o una herida o por la visión o recepción de una inyección u otro procedimiento médico invasivo; tipo de situación, provocada por una situación específica tal como el transporte público, túneles, puentes, ascensores, vuelos, conducción o espacios cerrados; y otro tipo en el que el miedo es provocado por otros estímulos. Las fobias específicas también se pueden denominar como fobias simples. Una "fobia social" se caracteriza por una ansiedad clínicamente significativa provocada por una exposición a ciertos tipos de circunstancias sociales o de comportamiento. La fobia social también se puede denominar como trastorno de ansiedad social.

Otros trastornos de ansiedad englobados dentro del término "ansiedad" incluyen trastornos de ansiedad inducidos por alcohol, anfetaminas, cafeína, cánnabis, cocaína, alucinógenos, sustancias inhaladas, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias, y trastornos del ajuste con ansiedad, o con ansiedad y depresión mixtas.

La ansiedad puede estar presente con o sin otros trastornos tal como depresión en trastornos de ansiedad y depresivos mixtos. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de ansiedad con o sin depresión concomitante.

Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento de depresión o ansiedad en el que se prescribe generalmente el uso de un agente antidepresivo o ansiolítico, respectivamente. Mediante el uso de una combinación de un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y un agente antidepresivo o ansiolítico según la presente invención, es posible tratar la depresión y/o la ansiedad en pacientes para los que la terapia convencional antidepresiva o antiansiedad puede no ser completamente satisfactoria, o en la que prevalece la dependencia sobre la terapia antidepresiva o antiansiedad.

Las clases adecuadas de agentes antidepresivos que se pueden usar en la presente invención incluyen inhibidores de la recaptación de la serotonina (SSRI).

Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina adecuados que se pueden usar en la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los ejemplos de antagonistas específicos del receptor de NK-1 que se pueden usar en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención son los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente acep-
tables:

2-{3-[(2-Benzhidril-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-metil]-4-metoxifenil}-2-metilpropan-1-ol;

(2S,3S)-N-(5-isopropil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;

(2S,3S)-N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina;

(2S,3S)-N-(5-etil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina; y

(2S,3S)-N-(5-n-propil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina.

Las expresiones "cantidad ansiolítica eficaz" y "cantidad antiansiedad eficaz", como se usa aquí, se refieren a una cantidad que es eficaz para tratar la ansiedad.

La expresión "cantidad antidepresiva eficaz", como se usa aquí, se refiere a una cantidad que es eficaz para tratar la depresión.

El término "tratar" se refiere, e incluye, la acción de invertir, aliviar, inhibir el avance de, o prevenir una enfermedad, trastorno o estado, o uno o más de sus síntomas; y "tratamiento" y "terapéuticamente" se refieren al hecho de tratar, como se define anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas y usos de esta invención comprenden, o comprenden administrar antagonistas del receptor de NK-1, que pueden tener centros quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiómeras. Esta invención incluye procedimientos y composiciones farmacéuticas, como se describen anteriormente, en los que los antagonistas del receptor de NK-1 que se emplean son isómeros ópticos, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos de fórmulas I a XXI que se definen anteriormente, o mezclas de los mismos.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y procedimientos que comprenden, o que comprenden administrar, sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los antagonistas del receptor de NK-1 y de agentes antidepresivos o ansiolíticos. Los posibles ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los agentes activos básicos, empleados en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y procedimientos que comprenden, o que comprenden administrar, sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los antagonistas del receptor de NK-1 y de agentes antidepresivos o ansiolíticos. Las bases químicas, que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de los agentes activos ácidos que se emplean en los procedimientos de esta invención, son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen pero no se limitan a aquellas obtenidas a partir de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio, o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de alcanol inferior-amonio y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente
aceptables.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que emplean compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos citados en las fórmulas I a XXI, o a los otros antagonistas del receptor de NK-1, excepto por el hecho de que uno o más átomos están remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los antagonistas del receptor de NK-1 que se emplean en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{16}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los antagonistas del receptor de NK-1 empleados en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, o de dichos profármacos, que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos antagonistas del receptor de NK-1 marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Se prefieren particularmente los isótopos de tritio, es decir, ^{3}H, y de carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la semivida in vivo o requisitos de dosis reducidas y, por tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias.

Descripción detallada de la invención

Esta invención se refiere tanto a procedimientos para tratar la ansiedad o depresión en los que se administran juntos, como parte de la misma composición farmacéutica, el antagonista del receptor de NK-1 y el agente ansiolítico o antidepresivo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como a procedimientos en los que estos dos agentes activos se administran separadamente como parte de un régimen de dosis apropiado, diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada dosis administrada, y los intervalos específicos entre las dosis de cada agente activo dependerá del sujeto tratado, el emetógeno y la gravedad del estado. Generalmente, al llevar a cabo los procedimientos de esta invención, el antagonista del receptor de NK-1 se administrará a un ser humano adulto en una cantidad que oscila de alrededor de 0,05 a alrededor de 1500 mg por día, en dosis únicas o divididas, preferiblemente de alrededor de 5 a alrededor de 200 mg/día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y, de forma más especial, una vez por día. Un nivel de dosis adecuado para el agente antidepresivo es de alrededor de 0,5 a 1500 mg por día, preferiblemente de alrededor de 2,5 a 1000 mg por día, y especialmente de alrededor de 2,5 a 500 mg por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y, de forma más especial, una vez por día. Un nivel de dosis adecuado para el agente ansiolítico es de alrededor de 0,5 a 1500 mg por día, preferiblemente de alrededor de 2,5 a 1000 mg por día, y especialmente de alrededor de 2,5 a 500 mg por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y, de forma más especial, una vez por día. No obstante, puede haber variaciones, dependiendo de la especie de animal tratado y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica escogida y el período de tiempo e intervalo en el que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosis por debajo del límite más bajo del mencionado intervalo, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún más altas sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que tales dosis más altas se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.

Los antagonistas del receptor de NK-1, sus sales farmacéuticamente aceptables, y los agentes antidepresivos y ansiolíticos y sus sales farmacéuticamente aceptables, que se emplean en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención se denominan también en lo sucesivo como "agentes terapéuticos". Los agentes terapéuticos se pueden administrar bien mediante vía oral o bien parenteral. Las composiciones que contienen tanto un antagonista del receptor de NK-1 y un agente ansiolítico o antidepresivo, o sales farmacéuticamente aceptables de uno o de ambos agentes terapéuticos, se administrarán generalmente de forma oral o parenteral diariamente, en dosis únicas o divididas, de forma que la cantidad total de cada agente activo administrado caiga dentro de las indicaciones
anteriores.

Los agentes terapéuticos se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas previamente, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas diferentes de dosificación, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, trociscos, caramelos duros, supositorios, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los agentes terapéuticos de esta invención, cuando se administran separadamente (es decir, no en la misma composición farmacéutica), están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración que oscilan de alrededor de 5,0% a alrededor de 70% en peso.

Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos agentes disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de la granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son útiles, con fines de formación de comprimidos, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; a este respecto, los materiales preferidos incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes, y también, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los
mismos.

\newpage

Para la administración parenteral, se pueden emplear disoluciones de un agente terapéutico bien en aceite de sésamo o bien en aceite de cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deberán estar tamponadas adecuadamente, si es necesario, y el diluyente líquido se deberán hacer primero isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las suspensiones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por los expertos en la
técnica.

Como se expone anteriormente, el antagonista del receptor de NK-1 y el agente ansiolítico o antidepresivo se pueden formular en una composición farmacéutica única, o alternativamente en composiciones farmacéuticas individuales para el uso simultáneo, separado o secuencial, de acuerdo con la presente invención.

Preferiblemente, las composiciones según la presente invención, que contienen tanto un antagonista del receptor de NK-1 como un agente ansiolítico o un antidepresivo, así como las composiciones farmacéuticas usadas para suministrar sólo uno de estos agentes activos, están en formas de dosificación unitaria, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones, o supositorios, para la administración oral, parenteral, o rectal, por inhalación o insuflamiento, o administración mediante parches transdérmicos o por obleas de absorción en la cavidad bucal.

Para preparar las composiciones sólidas, tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está disperso homogéneamente en la composición de forma que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, que contienen, típicamente, de 0,05 a alrededor de 500 mg de cada uno de los agente terapéuticos contenidos en la composición. Los comprimidos o píldoras de la composición se pueden revestir, o componer de otro modo, para proporcionar una forma de dosificación que dé la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y que permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasar su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como acetilalcohol goma laca y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para la administración oral o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete o aceite de semilla de soja, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

Las composiciones preferidas para la administración de un antagonista del receptor de NK-1 u otro agente terapéutico por inyección incluyen aquellas que comprenden el agente terapéutico en asociación con un agente tensioactivo (o agente humectante o tensioactivo), o en la forma de una emulsión (como una emulsión de agua en aceite o aceite en agua).

Los agentes tensioactivos adecuados incluyen, en particular, agente no iónicos, tales como polioxietilensorbitanos (por ejemplo, Tween^{TM} 20, 40, 60, 80 u 85) y otros sorbitanos (por ejemplo, Span^{TM} 20, 40, 60, 80 u 85). Las composiciones con un agente tensioactivo comprenderán convenientemente entre 0,05 y 5% de agente tensioactivo, y preferiblemente entre 0,1 y 2,5%. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo manitol, u otros vehículos farmacéuticamente aceptables, si es necesario.

Se pueden preparar emulsiones adecuadas usando emulsiones de grasas comercialmente disponibles, tales como Intralipid^{TM}, Liposyn^{TM}, Infonutrol^{TM}, Lipofundin^{TM} y Lipiphysan^{TM}. El agente terapéutico se puede disolver en una emulsión premezclada, o bien como alternativa se puede disolver en un aceite (por ejemplo, aceite de semilla de soja, aceite de alazor, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendra) y una emulsión formada al mezclar con un fosfolípido (por ejemplo, fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de semilla de soja o lecitina de semilla de soja) y agua. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas contendrán típicamente hasta 20% de aceite, por ejemplo, entre 5 y 20%. La emulsión de grasa comprenderá preferiblemente gotitas de grasa entre 0,1 y 1,0 \mum, particularmente 0,1 y 0,5 \mum, y tendrá un pH en el intervalo de 5,5 a 8,0.

\newpage

Las composiciones para inhalación o insuflamiento incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se expone anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral o respiratoria nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables, preferiblemente estériles, se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las disoluciones nebulizadas se pueden respirar directamente del dispositivo de nebulización, o el dispositivo de nebulización se puede unir a una máscara facial, una cámara, o una máquina de respiración con presión positiva intermitente. Las composiciones en disolución, suspensión, o en polvo se pueden administrar, preferiblemente de forma oral o nasal, a partir de dispositivos que suministran la formulación de manera apropiada.

Las composiciones de la presente invención también se pueden presentar para la administración en la forma de parches transdérmicos, usando tecnología convencional. Las composiciones también se pueden administrar vía la cavidad bucal usando, por ejemplo, obleas de absorción.

La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de NK-1 y un agente antidepresivo o ansiolítico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, procedimiento que comprende asociar un antagonista del receptor de NK-1 y el agente antidepresivo o ansiolítico (o las sales farmacéuticamente aceptables de uno o ambos de estos agentes terapéuticos) con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se apreciará que la cantidad del antagonista del receptor de NK-1 y el agente antidepresivo o ansiolítico requerida para el uso en el tratamiento de la depresión o ansiedad variará no sólo con los compuestos o composiciones particulares seleccionados, sino también con la vía de administración, la naturaleza del estado tratado, y la edad y estado del paciente, y en último lugar estará a la discreción del médico del paciente o del farmacéutico.

La actividad de los compuestos de la presente invención, como antagonistas de la sustancia P, está determinada por su capacidad para inhibir la unión de la sustancia P a sus sitios del receptor en las células CHO, lo que revela el receptor NK-1 o células IM-9 empleando ligandos radioactivos. La actividad antagonista de la sustancia P, de los compuestos de piperidina descritos aquí, se evalúa usando el procedimiento de ensayo estándar descrito por M. A. Cascieri y col., según se publica en The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984). Este procedimiento implica esencialmente determinar la concentración del compuesto individual requerido para reducir en un 50% la cantidad de ligandos de sustancia P marcados isotópicamente en sus sitios del receptor en dichos tejidos de vaca aislados o células IM-9, dando por ello valores de IC_{50} característicos para cada compuesto probado. Más específicamente, la inhibición de la unión de [^{3}H]SP a células IM-9 humanas por los compuestos se determina en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MnCl_{2} 1 mM, albúmina de suero bovino al 0,02%, bacitracina (40 \mug/ml), leupeptina (4 \mug/ml), quimostatina (2 \mug/ml) y fosforamidon (30 \mug/ml)). La reacción se inicia por adición de células al tampón de ensayo que contiene [^{3}H]SP 0,56 nM y diversas concentraciones de compuestos (volumen total: 0,5 ml), y se deja incubar durante 120 minutos a 4ºC. La incubación se termina por filtración en filtros GF/B (empapados previamente en polietilenimina al 0,1% durante 2 horas). La unión no específica se define como la radioactividad que queda en presencia de SP 1 \muM. Los filtros se colocan en tubos y se cuentan usando un contador de centelleo para
líquidos.

Cuando se administra en combinación, bien como una composición farmacéutica única o bien como composiciones farmacéuticas separadas, el antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y un agente antidepresivo o antiansiedad se presentan en una relación que es consistente con la manifestación del efecto deseado. En particular, la relación en peso del antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y el agente antidepresivo o ansiolítico estará adecuadamente entre 0,001 a 1 y 1000 a 1, y especialmente entre 0,01 a 1 y 100 a 1.

Como se usa aquí, el término "paciente" incluye animales de importancia económica tales como animales bovinos, ovinos y porcinos, especialmente aquellos que producen carne, así como animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros), animales de deportes (por ejemplo, caballos), animales de zoo, y seres humanos, siendo preferidos estos últimos.

Como se usa aquí, la expresión "que penetra en el SNC" se refiere a antagonistas del receptor de NK-1 que son capaces de inhibir las patadas inducidas por el agonista del receptor de NK-1 en el gerbo, como se define a continuación.

Esencialmente, la patada trasera en el gerbo, inducida por infusión del agonista del receptor de NK-1, GR73632 (d Ala[L-Pro^{9},Me-Leu^{10}]-sustancia P(7-1 1)), bajo anestesia, directamente en los ventrículos centrales, se inhibe cuando se administra intravenosamente un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC inmediatamente antes del estímulo con GR73632, con lo que se inhibe la patada trasera durante un período de cinco minutos después de la recuperación de la anestesia, con un ID_{50}\leq 3 mg/kg, y preferiblemente con un ID_{50}\leq 1 mg/kg.

En un procedimiento alternativo, se administra oralmente el antagonista del receptor de NK-1, 1 hora antes de la excitación con GR73632, con lo que se inhibe la patada trasera durante un período de cinco minutos después de la recuperación de la anestesia, con un ID_{50}\leq 30 mg/kg, y preferiblemente con un ID_{50}\leq 10 mg/kg.

\newpage

Los antagonistas del receptor de NK-1 que penetran en el SNC de uso en la presente invención también son eficaces en la atenuación de las vocalizaciones inducidas por la separación por crías de cobaya, como se define a continuación.

Esencialmente, una respuesta de vocalización en crías de cobayas se induce por aislamiento de sus madres y del resto de la camada, cuya respuesta se atenúa cuando se administra subcutáneamente un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC, 30 minutos antes del aislamiento, con lo que se atenúan las vocalizaciones durante los 15 primeros minutos de aislamiento, con un ID_{50} \leq 20 mg/kg, preferiblemente con un ID_{50} \leq 10 mg/kg, y especialmente con un ID_{50} \leq 5 mg/kg.

En un procedimiento alternativo, se administra oralmente el antagonista del receptor de NK-1, 4 horas antes del aislamiento, con lo que se atenúan las vocalizaciones durante los 15 primeros minutos de aislamiento, con un ID_{50} \leq 20 mg/kg, preferiblemente con un ID_{50} \leq 10 mg/kg, y especialmente con un ID_{50} \leq 5 mg/kg.

Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas según la invención. Las formulaciones se pueden preparar con ingredientes activos separados o con una combinación de ingredientes activos en una composición. En tales preparaciones combinadas, la relación del antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC y el agente antidepresivo o antiansiedad dependerá de la elección de los ingredientes activos.

Ejemplo 1 Comprimidos que contienen 50-300 mg de antagonista de NK-1 y 50-100 mg de sertralina

1

Ejemplo 2 Comprimidos que contienen 50-300 mg de antagonista de NK-1 y 50-100 mg de ziprasidona

2

Los ingredientes activos celulosa, lactosa y almidón de maíz, se mezclan y granulan con pasta de maíz 10%. El granulado resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y estearato de magnesio.

Claims

1. Una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto que muestra actividad, como un agente ansiolítico o un antidepresivo, seleccionado entre fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente, (b) un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC seleccionado entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente, y (c) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2. El uso de un compuesto que muestra actividad, como un agente ansiolítico o un antidepresivo, seleccionado entre fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente en la preparación de un medicamento, combinado con un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el SNC seleccionado entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente para el tratamiento de ansiedad o depresión respectivamente.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que el antagonista del receptor de NK-1 se administra en una cantidad que oscila de alrededor de 5 mg por día a alrededor de 200 mg por día.