JPH0232020A - モルフィン鎮痛治療における耐性発現の抑制方法および薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛治療における耐性の発現をモルフインによ
り抑制する方法、およびこの方法に有用な薬剤に関する
。

モルフインは不治の病にかかっている患者の猛烈なおよ
び持続性の痛みを和らげるのに使用する効力のある鎮痛
剤として知られている。耐性は、モルフインを経口およ
び注射により投与後、速やかに発現する。それ故、治療
を継続する場合に、所望の鎮痛作用を得るために投与量
を増す必要がある。

米国特許第４．２５２．７２１号明細書には、ダピプラ
ゾール（ｄａｐｉｐｒａｚｏｌｅ）として知られている
３−（２−（４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル）−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，２，４−）リアゾール（４，３−ａ）ピリジン塩酸
塩が、アルコール、スモッグ（ｓｍｏｋｅ）および種々
の薬剤を一日に３回、平均２５〜５０Ｂの割合で常用し
ている、またはこれらにたよっている患者の禁断症状の
治療に有用であることが記載されている。

禁断症状の治療に用いられる他の既知の化合物はクロニ
ジンおよびベンゾジアゼピンである。しかしながら、従
来において禁断症状の治療に有用な化合物が耐性の抑制
に用いることについては記載されていない。

本発明において、ダピプラゾールが全身経路（ｓｙｓｔ
ｅ翔ｉｃ　ｒｏｕｔｅ）によりモルフインと同時に投与
した場合に耐性発現（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　
ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を抑制でき、継続治療においても
モルフインの毎日の投与量を増加することなく、所望の
鎮痛作用を達成できることを見出したことは驚くべきこ
とである。モルフインに対する耐性の発現を抑制するの
に効果的なダピプラゾールの量はモルフイン１重量部に
対してｌ／４〜１重量部である。

モルフインの鎮痛有効投与量は病気の重さ、患者の体重
および当業者において知られている他のパラメータによ
って変えることができる。

しかしながら、かかるモルフインの投与量は、一般に８
〜２０　ｖａｇである。それ故、本発明においてモルフ
インと投与できるダピプラゾールの量は分離投与形態で
、または同時投与形態で、通常２〜２０　ｔａｇである
。

本発明は、モルフインによる患者の鎮痛治療における耐
性発現を抑制する方法において、鎮痛有効投与量のモル
フインおよび該有効投与量のモルフイン１重量部に対し
てｌ／４〜１重量部のダピプラゾールを統計的におよび
同時に投与することを特徴とする。

本発明の他の観点は、耐性発現を抑制するのに有効量の
ダピプラゾールおよび薬学的に許容しうる担体を含む薬
剤を得ることである。本発明の薬剤は２〜２０　ｍｇの
ダピプラゾールまたは等量のその薬学的に許容しうる酸
付加塩を含むのが好ましい。本発明の薬剤は鎮痛有効量
のモルフインおよびこの有効量のモルフイン１重量部に
対してｌ／。

〜１重量部のダピプラゾール、および薬学的に許容しう
る担体を含むのが特に好ましい。

モルフインおよびダピプラゾールは、いずれも塩酸塩の
形態で用いるのが好ましい。本明細書において、「モル
フイン」および「ダピプラゾール」とは、これらの薬学
的に許容しうる酸付加塩を包含することを意味するもの
とする。

本発明の薬剤は、例えば錠剤、火剤およびカプセル剤の
ような固体、および例えば溶液のような液体にでき、既
知の方法で調製することができる。

また、本発明の薬剤は担体のほかに、例えば防腐剤、安
定剤、緩衝剤、染料および香味剤のような普通の薬学的
な添加剤を含有することができる。

薬理学的評価は、ダピプラゾールおよびモルフインの両
化合物を同時に投与する場合に、ダピプラゾールはモル
フインの鎮痛作用に影響を与えないことを示した（試験
Ａ）。急性毒性を雌マウスについて試験した場合に、種
々の割合のダピプラゾール塩酸塩（ＤＨ）およびモルフ
イン塩酸塩（ＭＨ）を含有する組成物を皮下投与した後
のＬＤｓ、は、それぞれ５６５　ｍｇｌＫｇ　　Ｄ　Ｈ
＋１２６　ｍｇｌＫｇ　　ＭＨ，３８６ｍｇｌＫｇ　Ｄ
）Ｉ＋　２３０　ｍｇｌＫｇ　　ＭＨ。

２４５　ｍｇｌＫｇ　　Ｄ　Ｈ＋３２８　ｍｇｌＫｇ　
Ｍ　Ｈおよび１４６ｔａｇ７Ｋｇ　Ｄ　Ｈ＋５２２　ｔ
ａｇ７Ｋｇ　Ｍ　Ｈを示し、およびＤＨ単独およびＭＨ
単独での試験において、それぞれ６４５および５７６曽
ｇ／Ｋｇを示した（試験Ｂ）。上記ＬＤ、。はＭＨ１重
量部に対してＤＨ約４．４．　１．７゜０．７および０
．２８重量部を含有する組成物に関係する。

人体についての予備試験において、２ケ月にわたる痛み
症候群（ｐａｉｎ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）により要求され
るような１日当り投与回数として、２．５〜１０　ｍｇ
のダピプラゾール塩酸塩および１０ｍｇのモルフイン塩
酸塩を同時に与えるように患著に毎日投与する増加分が
、患者に１０ｍｇのモルフインを単独で投与する場合よ
り有意に低いことを確めた（試験Ｃ）。

拭脹へ モルフインの鎮痛活性におけるダピプラゾールの影響を
、ヘンデルショット（Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ）およびフ
ォルサイス（Ｆｏｒｓａ　ｉ　ｔｈ）の修正方法（「Ｊ
。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｔ！ｘｒ、　Ｔｈｅｒ、　Ｊ　
１２５：２３７　（１９７９））によるフェニルキノリ
ン誘発試験を用いて試験した。

アロゲニック剤（ａｌｏｇｅｎｉｃ　ａｇｅｎｔ）：フ
ェニルキノｌ７７（２−７！、エール−１，４−ベンゾ
キノリン）をトウモロコシ油に０．０８％（２０ｍｇ／
２５ｍ１）の濃度でロウクス（Ｌｏｕｘ）、スミスおよ
びセレム氏の技術（ｒ　Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃ
ｈ、　Ｊ　２８　：　１６４４（１９７Ｂ）によって懸
濁させた。

試験グループおよびフェニルキノリン投与：試験グルー
プはピクリン酸（アルコール飽和溶液）でマークした８
匹の動物（２０〜３０ｇ）からなる。

各グループのすべての動物を・フェニルキノリンで腹腔
内（ｉ、ｐ、）投与しく体重２５ｇ以上の動物の場合１
０ｍ１／Ｋｇ　　および体重２５ｇ　　以下の動物の場
合０．２５ｍ１／Ｋｇ）　、透明プラスチック製おり（
２３，５Ｘ１３．７Ｘ１３．１ｃｍ）に入れ、２０分間
観察した。

もだえ苦しんだ動物の数および評価：観察者は、各動物
についてのもだえ苦しむ動物（ＨｒｉｔｈｉｎｇＳ）の
数を自動ブツシュ−ボタン　カウンターで記録した。

もだえ苦しむ動物を次のように評価した：完全に苦しむ
状態＝腹が収縮、周期的に体幹がねじれる。および後脚
が伸びる。

半ば苦しむ状態−腹が収縮、幾分体幹がねじれる。

いずれも半分がもだえ苦しむ場 合、観察者は完全に苦しむ状態 と記録した。

処理： 評価する化合物をフェニルキノリンの２０分前に皮下投
与した。各グループの各動物に異なる処理を与えた。

フェルキノリン（０，８％懸濁物の０．２５ｎ＋１／マ
ウス投与）の投与２０分前に、ダピプラゾールおよびモ
ルフインの塩酸塩をそれぞれ単独で、およびこれらを組
合せて皮下（ｓ、ｃ、）投与した。これの試験結果を次
の表に示す： ダピプラゾール モルフイン ０．１ モルフイン÷ ダピプラゾール ０．３ ０．９ ０．１＋ ０．３＋ ０．９＋ ｒ、４９ ５３．７０ ７．８６ ４５．７０ １５．００ ％、３０本 １５．０７ ２．１０＊ ２．９６ ４０．６０ １５、５０ ３０．５０傘 １７．７７ ３．８０本 ５．２７ ＝２１ 一凹 使用投与量（Ｉ　ｎａｇ／Ｋｇ）において、ダビブラゾ
ールは鎮痛作用が全くなかった。単独投与したモルフイ
ンは０．３　ｒｓｇ／Ｋｇ　　から鎮痛作用が生じた（
５１％抑制）、使用最大投与（０，９ｍｇ／Ｋｇ）にお
いて、効果が１層あられれた（９６％抑制）。

両化合物を同時に投与した場合、モルフインの鎮痛作用
に変化が観察されなかった。

尖荻且 効Ｍ：３００匹の雌の５ｗ１ｓｓ　ＣＤ−１マウス（イ
タリア国、カルコ、チャールズ　リバー）、体重２８〜
３３ｇ０ 災験止凰；動物をマクロロンおり（Ｍａｋｒｏｌｏｎｃ
ａｇｅｓ）　（寸法５９０ｘ３８５　ｘ高さ２００ｍｍ
）に、おり当り２５匹を入れ、試験の開始前に約１週間
にわたって動物を小屋にならした。処理後および観察期
間中、マウスをマクロロンおり（寸法２６７　Ｘ２０７
×高さ１４０＋＋ｕａ）におり当り５匹を入れた。動物
室温を２１±２°Ｃに、時間当り１２回空気を入れ換え
て制御した。自然光を午前７時から午後７時の間に人工
照明によって与えた。

ＢＪｉ：すべてのマウスには水道水および標準研究用全
独性飼料（ｒｏｄｅｎｔ　ｄｉｅｔ）　’　４ＲＦ　２
１　Ｊ　（Ｉｔａｌｉｓｎａ　Ｍａｎｇｉｍｉ＋　Ｓａ
ｔｔｉｍｏ　Ｍｔｌａｎｅｓｅ　　（ミラノ）社から市
販された）を自由に与えるようにした。

処凰：ダピプラゾール塩酸塩バンチ５／Ａを蒸留水に５
回の投与分量（９９５〜４８４ｍｇ／にｇ）に溶解し、
右横腹に皮下投与した。

モルフイン塩酸塩（ＡＣＲＡＦ　Ｓ、ρ、Ａ、；イタリ
ア。

ローマ）を蒸留水に６回の投与ｉｔ　（８２９〜３３３
　ｍｇ／Ｋｇ）　　に溶解し、左横腹に皮下投与した。

再化合物については、各投与分量において用いた割合を
１．２　　にした。各投与量について、１０匹の動物を
用いた。

再化合物を組合わせた場合には、投与量を次のように個
々のＬＤ、。値の割合にした：ダピプラゾール塩酸塩お
よびモルフイン塩酸塩それぞれ、８０％＋２０％；６０
％＋４０％；４０％＋６０％、および２０％＋８０％、
各組合せにおいて、ダピプラゾール塩酸塩を、先ずモル
フイン塩酸塩投与５〜１０秒前に与えた。

■：投与後、毒性症状および致死率を、先づ４時間にわ
たって記録し、次いで１４日まで毎日記録した。観察期
間中に死んだすべての動物、およびＣＯ２窒息により犠
牲にした生き残った動物を解剖した。

ＬＤ、。計算：単独薬剤についてのＬＤ、。および関係
値をライチフィールド（Ｌｉｔｃｌｉｆｔｅｌｄ）およ
びウィルエクソン（Ｗｉｌｃｏにｏｎ）　（１９４９）
により計算した。

裏辰旦 予備臨床試験をモルフインの投与の場合に云われている
痛みに苦しむかん患者に行った。

第１グループの患者には、１０ｍｇのモルフイン塩酸塩
単独を、個々の痛み症状により要求されるような１日当
りの回数で経口または非経口投与した。

第２クループの患者には、１０ｍｇのモルフイン塩酸塩
に２．５〜１０ｍｇのダピプラゾール塩酸塩を配合した
組成物を、個々の痛み症状により要求されるような１日
当りの回数で経口または非経口投与した。

患者に治療の効果について尋ね、毎日の投与量をその効
果の低下に伴って増やした。

２ケ月後、モルフイン塩酸塩士ダピプラゾール塩酸塩で
治療した患者に与えた毎日の投与量の増加分は、モルフ
イン塩酸塩単独投与により治療した患者に与えた増加分
より有意に少なかったことを確めた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、鎮痛有効投与量のモルフインおよび該有効投与量の
   モルフイン１重量部に対して１／４〜１重量部のダピプ
   ラゾールを系統的におよび同時に投与することを特徴と
   するモルフイン鎮痛治療における耐性発現の抑制方法。 ２、モルフインの前記鎮痛有効投与量を８〜２０ｍｇに
   する請求項１記載の方法。 ３、耐性発現の抑制に有効量のダピプラゾール、および
   薬学的に許容しうる担体を含む薬剤。 ４、２〜２０ｍｇのダピプラゾールまたは等量のその薬
   学的に許容しうる酸付加塩を含む請求項３記載の薬剤。 ５、鎮痛有効量のモルフインを含む請求項３記載の薬剤
   。 ６、ダピプラゾールの量を前記鎮痛有効量のモルフイン
   １重量部に対して１／４〜１重量部にした請求項５記載
   の薬剤。