KR100196674B1 - 디페닐부틸-피페라진카르복사미드를 이용한 물질 남용 장애의 치료방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 물질 남용 장해를 치료하는데 이용하는 디페닐 부틸-피페라진카르복사미드. 특히 4 -[4, 4-비스(4-플루오로페닐) 부틸]-N-에틸-1-피페라진카르복사미드인 암페로자이드 및 그의 염에 관한 것이다. 특히 본 발명은 디페닐부틸-피페라진카르복사미드를 이용하여 금단 증상을 경감시키고 약물 추구 행동을 변형시키는 방법에 관한 것이다.
Description
[발명의 명칭]
디페닐부틸-피페라진카르복사미드를 이용한 물질 남용 장애의 치료방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물
[본 발명의 분야]
본 발명은 치료학적 유효량의 디페닐부틸-피페라진카르복사미드, 특히 암페로자이드인 4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-에틸-1-피페라진카르복사미드 및 그의 염을 투여함으로써 물질 남용 장애를 치료하는 방법과 그를 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
[본 발명의 배경]
뇌의 다른 종류의 신경원 세포 수용체와 신경전달물질을 충동성 음주의 원인이 되는 복합 메카니즘과 결부시켜 왔다. 실험으로써 발견한 것은 아편양제제, 도파민, 세로토닌 및 벤조디아제핀 수용체 아형들이다. 수용체 범주가 원칙적으로 접합부전인지 연접부후부인지와 신경전달물질의 합성 및/또는 방출이 음주 태도에 동일하게 관련되어 있는지의 여부는 현재 알려져 있지 않다.
약물 의존성에서 벗어나기는 매우 어렵다. 약물 의존성이 에탄올, 암페타민, 바르비투르산염, 벤조디아제핀, 코카인, 니코틴, 아편양제제 및 펜시클리딘 등에 근거한다는 것은 사실이다. 활발한 연구 활동에도 불구하고, 예를 들어, 알콜 의존성인 피검자의 알콜 욕구에 대해 특이하게 길항 작용을 할 수 있는 약물은 아직까지 없었다. 선행 연구에서, 예를 들어 세로토닌 흡수 차단물(예를 들어, 지메리딘, 세르트라린)이 랫과 인체에서의 자발적인 알콜 소비를 감소시킨다는 것을 입증하였다. 그러나 이들 화합물의 작용 메카니즘은 잘 이해되지 않는다. 알콜 흡수에 미치는 영향은, 세로토닌이 완료 행동에 작용하는 더욱 일반적인 억제 역할이 표현일 수 있다는 고려할만한 실험적 증거가 있다. 실제로 세로토닌 흡수 차단물과 세로토닌 작용물질은 알콜과 같은 다양한 향미를 갖춘 음료뿐만 아니라 음식을 섭취하는 것과 같은 많은 경구성 완료 행동을 감소시키는 것으로 나타났다.
세로토닌 흡수 차단물인 세르트라린은 랫의 알콜 섭취량을 감소시키는 것으로 나타냈다. 그러나, 세르트라린은 음주에 미치는 영향과 함께 음식과 물의 섭취량을 감소시켰고 종합적으로 체중을 감소시켰다(Gill K. 등의 Alcohol 5:355-358, 1988; Myers R.D. 및 Quarfordt S.D.의 Pharmacol. Biochem. Behav. 40:923-28, 1991 참조). 분명히, 알콜 섬취에 대한 세르트라린의 작용은 경구성 완료 행동에 미치는 세로토닌 흡수 차단물의 영향에 관련되어 있을 것이다. 그러므로, 음주량의 감소 역시 놀라운 일은 아니었다. 더구나, 세르트라린 처리 후의 기간 동안 알콜 섭취량은 처리 전의 수준으로 상승하였다. 따라서 남용 장애를 치료하는데 사용하기 위한 더욱 특이적이고 효과적인 약물이 필요하다.
[본 발명의 요약]
본 발명에서는 뜻밖에도 다음 식(Ⅰ)을 갖는 디페닐부틸-피페라진카르복사미드 및 제약학적으로 용인가능한 그의 염이 알콜 의존성을 매우 효과적이고 특이하게 억제한다는 점을 알게 되었다.
여기에서, R1및 R2는 H, 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 곧거나 가지난 알킬 사슬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 7 내지 9개의 탄소원자를 갖는 아랄킬기, 2 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알케닐기, 할로겐, 특히 F, Cl 및 Br 중에서 선택한 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 1 내지 5개의 탄소원자를 가진 저급 알킬기, 1 내지 5개의 탄소원자를 가진 저급 알콕시기, 1 내지 5개의 탄소원자를 가진 하나 또는 두 개의 저급 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아민기, -CF3및 -CN기 중에서 독립적으로 선택한 기이고, R3, R4, R5및 R6는 H, 1 내지 3개의 탄소원자를 가진 저급 알킬기 및 페닐기 중에서 독립적으로 선택한 기이고, R7은 H, 할로겐, 특히 F, Cl 및 Br, 1 내지 3개의 탄소원자를 가진 저급 알콕시기 및 -CF3중에서 선택하고, X는 O 또는 S이다.
이 연구의 결과로 약물, 알콜, 니코틴 등과 같은 부류에 대한 의존성을 치료하는 방법을 충분히 알아내었다. 약물 의존성을 치료하기 위한 실제적인 물질은 이전에 제시한 약물들과는 화학적, 약물학적으로 다른 것으로 나타났다.
보다 명확히 말하면, 본 발명은 남용하는 약물 또는 물질에 중독되어 생기는 금단 증후군을 경감시키거나, 예방하고/하거나 남용하는 약물 또는 물질에의 의존성을 억제하는 것과 관련되어 있다.
이러한 물질은 선행 기술(본원에서 참고문헌으로 인용한 미국 특허 제4308387호를 참조)로부터 공지되어 있고, 그것의 용도는 다른 의약분야에서 이용된다(미국 특허 제4447433호, 제4385057호 및 제5013735호 참조).
[본 발명의 상세한 설명]
본 발명은 상기 식(Ⅰ)의 디페닐부틸-피페라진카르복사미드의 치료학적 유효량을 물질 남용 환자에게 투여하여 물질 남용 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 물질은 식(Ⅰ)에서 R1은 메틸기, 에틸기 또는 노말-, 이소- 또는 시클로프로필기이고, R2는 H이고, R3, R4, R5및 R6는 H이거나, R3및 R6는 H이고 R4및 R5는 메틸기이거나, R4및 R5는 H이고 R3및 R6는 메틸기이고, R7은 H 또는 할로겐, 바람직하게는 각 벤젠고리상의 하나의 치환기인 F이고, X는 O이거나 생리학적으로 용인가능한 그의 염이다.
본 발명의 가장 바람직한 물질은 알페로자이드 또는 생리학적으로 용인가능한 그의 염이다. 화학명이 4-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N에틸-1-피페라진카르복사미드인 암페로자이드는 대뇌 변연계 부분에 작용함으로써 중재되는 감정적 행동에 우선적으로 영향을 미치는 향정신성 화합물로서 Bjrk A.K.K 등(미국 특허 번호 제4308387호)에 의해 개발되었다(Christensson E. 및 Bjrk A. 의 Pharmacol. Toxicol. 66:Suppl. I. 5-7, 1990 참조). 감정적 행동에 영향을 미치는 암페로자이드는 세로토닌의 길항물질이고(Svartengren J. 및 Simonsson P., Pharmacol. Toxicol. 66:Suppl. I., 8-11, 1990 참조), 더구나 세로토닌 흡수 차단물로서 작용하는 것으로 나타났다(Eriksson E.의 Life Sci. 47:2111-2117, 1990 참조). 최근의 연구 결과로서 암페로자이드는 학습과 기억 능력에 중요한 글루타민의 신경전달도 변형시키는 것으로 제시되었다.
Eriksson E.의 상기 문헌에서는 세로토닌 흡수 억제제, 예를들어 사이탈로프람 및 지메리딘은 남용 장애를 치료하는 데 유용할 수 있으며, 알콜 남용을 억제하는 것으로 나타났다고 언급되어 있다. 그러나, 상기 문헌에는 세로토닌 흡수 차단물이 많은 경구성 완료 행동을 감소시켰다는 사실을 언급하고 있지 않다. 분명히, 세로토닌 흡수 차단은 그 자체로서, 물질 남용 장애를 치료함에 있어서의 작용상의 악물학적 특이성의 기초를 이루지 못한다. 그러므로, Eriksson E.의 상기 문헌에서의 제반적인 진술은 본 기술분야의 통상적인 지식을 가진 자에게 물질 남용 장애를 치료하는 데 사용되는 더욱 특이적이고 효과적인 약물의 필요성을 충족시키는 물질들을 선택함에 있어 기초를 제공하지 못한다.
또한 본 발명은 치료학적 유효량의 식(Ⅰ)의 물질을 함유하는, 물질 남용 장애를 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
아편제(예를들어, 모르핀), 코카인, 벤조디아제핀(예를들어, 다이아제팜)과 같은 특정 약물 또는 알콜이나 니코틴과 같은 남용 물질을 피검자에게 반복 투여하면, 그 약물 또는 물질에의 신체적 및/또는 심리적인 의존성을 유도할 수 있다. 의존성의 피검자가 남용 약물 또는 물질의 사용을 중지할 때, 피검자는 수면과 우울증 및 남용 약물 또는 물질에 대한 강한 갈망과 같은 특정 증상으로 발전된다. 이러한 증상은 본 발명과 관련된 금단 증후군으로 총괄하여 기술될 것이다.
본 발명의 약물학적 활성 화합물을 함유하는 제제형은 본원에서 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 번호 제4308387호, 제4385057호 및 5013735호에 기술되어 있다. 물질 남용 장애를 치료하는 데 사용하기에 적합할 것으로 기대되는 제제형의 예는 다음과 같다:
암페로자이드의 경우 물질 남용 장래를 치료하기 위해 사용하는, 상기 규정 물질의 치료학적 유효량(mg/일)은 약 0.1 내지 약 40mg, 바람직하게는 0.1 내지 20mg 및 특히 1 내지 20mg이며, 이 치료학적 유효량은 치료되어지는 특정 상태, 특정 환자의 나이와 체중 및 특정 환자의 의약에 대한 반응에 의존한다. 정확한 개개인의 투약량 뿐만 아니라 매일의 투약량은 의사의 지시에 따른 표준 의약 지침에 따라 결정될 것이다. 아래에 기술한 동물 실험에서는 하루 두번의 투여가 치료학적으로 효과가 있음을 지적하였고 또한 이것은 그 물질을 인체에 투여하였을 경우에도 같은 효과가 예상된다.
따라서, 활성 성분은 일반적인 투여 경로 및 투여유형에 따른 그러한 치료를 필요하로 하는 환자에게 투여될 것으로 예상된다. 이들 평상적인 유형으로는 경구 투여를 위해 제약학적으로 용인가능한 담체에서 제조된 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 캡슐 및 분말을 포함하거나 비경구 투여를 위한 멸균액을 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 활성 물질의 매일의 투약량은 주입 포트(port) 또는 펌프에 의해 투여하는 경우 주어진 시간동안 실질적으로 일정한 수준으로 계속 투여된다.
약물 투여의 안정성 또는 용이성을 증대시키기 위한 다양한 첨가제가 고려된다. 또한, 제약학적 조성물은 복합 치료를 위해 본 발명의 제약학적 화합물 이외에 치료학적으로 유용한 물질을 부가적으로 포함할 수 있다.
20여년간의 연구는 일반적으로 사람이 남용한 약물이 실험용 동물에 자동-투여되도록 하여 일관되게 입증하였다. 에탄올, 암페타민, 바르비투르산염, 벤조디아제핀, 코카인, 니코틴, 아편양제제 및 펜시클리딘 등은 사람에 의해 남용되고 동물 모델에 자동-투여된 물질들의 몇몇 예이다. 약물 의존성의 원인이 되는 약학적 메카니즘 및 행동 메카니즘을 연구하기 위한 동물 모델의 유용성은 계속하여 입증되어 왔다. 사실상, 동물 모델은 약물 추구 행동을 완화시키거나 개선시키는 화합물을 연구하는 데에만 본 발명자들이 이용하였다. 이것과 관련하여, 중독 과정 자체의 메카니즘의 공통성은 상기 언급한 약물 남용의 기초가 되는 뇌간에 존재한다는 것을 지지해주는 고려할만한 실험적 증거가 있다.
하기 실시예에서는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하고자 한다:
[실시예 1]
[암페로자이드 정제의 제조]
다음의 조성을 갖도록 암페로자이드 정제를 제조하였다:
코어(core) 조성물은 경구용 정제가 되도록 통상적인 수크로스 피막으로 코팅하였다.
[실시예 2]
[랫의 시아나미드 유도 음주에 미치는 암페로자이드의 효과]
전신 투여한 암페로자이드의 효과는 앞서 기술된 실험 과정에 따른 시아나미드의 일련의 복강내 주사에 의해 만성적으로 음주하도록 유도한 스프래그-돌레이 랫에서 측정하였다. Critcher E.C. 및 Myers R.D.의 Alcohol4:347-353, 1987 참조). 음식 및 물의 섭취와 증가된 체중을 측정하여 기록하였다.
3일 간격으로 2.5mg/kg의 투여량을 1일 2회 피하주사한 암페로자이드는 알콜 소모에 대한 의지를 현저하게 바꾸어 놓았다. g/kg의 절대량과 물에 대한 알콜의 비에 의하여 암페로자이드를 투여한 후 즉각적인 효과가 발생하였다. 평균 흡수량(g/kg)은 알콜의 예비실험 수준인 4.4g/kg에서 1.6g/kg으로 약 60%까지 감소시켰다(P0.01). 총소모액에 대한 알콜의 비는 예비실험 수준과 유사하게 감소하였다. 특히 중요한 것은 예비실험 수준과 비교하여 치료기간 동안 랫이 소모한 음식과 물의 양 또는 체중 변화의 견지에서, 암페로자이드에 의해 생성된 주요 효과가 없었다는 사실이며, 이것은 이 약물 작용의 제약학적 특이성을 입증해 주는 것이다.
특히 주목할만한 것은, 알제트(Alzet) 삼투 미니펌프에 의해 5mg/kg/일의 투약량을 7일간 견갑골의 공간애 정상상태 투여 양생법으로 투여한 암페로자이드가 절대량 g/kg과 물에 대한 올콜의 비에 의하여 시아나미드를 처리한 랫의 음주를 상당히 약화시켰음을 알아내었다는 것이다. 알콜의 절대 섭취에 대하여, 평균 섭취량 g/kg은 암페로자이드를 투여하는 동안 7.0g/kg에서 3.4g/kg으로 감소하였다(P0.01). 암페로자이드를 조직적으로 투여한 후 4일 이내, 즉 미니펌프가 약물을 소모시킨 후에 랫의 절대 섭취량 g/kg은 여전히 억제되었다. 더구나 암페로자이드의 투여를 중지한 후 바람직한 형을 30, 70, 110 및 140일 간격으로 재시험하였을 때 계속 감소된 상태를 유지하고 있었다. 음주 효과와 마찬가지로, 체중 뿐만 아니라 음식의 소모는 암페로자이드에 의해 영향을 받지 않았다. 암페로자이드에 관련된 결과들은 과도한 음주에 대한 모든 약물의 영구적인 작용을 처음으로 입증한 것이었고, 실제 화합물은 의존-유도 약물에 대한 의존성을 감소시키거나 예방하는데 유용하다는 것을 명백히 입증하는 것이다.
Claims (7)
- 다음 식(Ⅰ)을 갖는 치료학적 유효량의 디페닐부틸-피페라진카르복사미드 또는 생리학적으로 용인가능한 그의 염을, 치료를 필요로 하는 사람이외의 포유동물에게 투여함을 포함하는, 남용 약물 또는 물질에 중독되어 생기는 금단 증후군을 경감시키거나 예방하고 그 약물 또는 물질에의 의존성을 억제하는 방법.여기에서, R1및 R2는 H, 1-10개의 탄소원자를 갖는 곧거나 가지난 알킬 사슬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 7-9개의 탄소원자를 갖는 아랄킬기, 2-10개의 탄소원자를 갖는 알케닐기, 할로겐 중에서 선택한 1-3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 1-5개의 탄소원자를 가진 저급 알킬기, 1-5개의 탄소원자를 가진 저급 알콕시기, 1-5개의 탄소원자를 가진 하나 또는 두 개의 저급 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아민기, -CF3및 -CN기 중에서 독립적으로 선택한 기이고, R3, R4, R5및 R6는 H, 1-3개의 탄소원자를 가진 저급 알킬기 및 페닐기 중에서 독립적으로 선택한 기이고, R7은 H, 할로겐, 1 내지 3개의 탄소원자를 가진 저급 알콕시기 및 -CF3중에서 선택하고, X는 O 또는 S이다.
- 제1항에 있어서, R1은 메틸기, 에틸기 또는 노말-, 이소- 또는 시클로프로필기이고, R2는 H이고, R3, R4, R5및 R6는 H이거나, R3및 R6는 H이고 R4및 R5는 메틸기이거나, R4및 R5는 H이고 R3및 R6는 메틸기이고, R7은 H 또는 할로겐이고, X는 O임을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 디페닐부틸-피페라진카르복사미드가, 암페로자이드인 4 -[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-에틸-1-피페라진카르복사미드 또는 생리학적으로 용인가능한 그의 염임을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 암페로자이드는 매일 0.1 내지 40mg의 투여량으로 투여함을 특징으로 하는 방법.
- 다음 식(Ⅰ)을 갖는 디페닐부틸-피페라진카르복사미드 또는 생리학적으로 용인가능한 그의 염의 치료학적 유효량을 함유하는, 남용약물 또는 물질에 중독되어 생기는 금단 증후군을 경감시키거나 예방하고 그 약물 또는 물질에의 의존성을 억제하기 위한 의약 제조용 제약학적 조성물.여기에서, R1및 R2는 H, 1-10개의 탄소원자를 갖는 곧거나 가지난 알킬 사슬, 3- 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기, 7-9개의 탄소원자를 갖는 아랄킬기, 2-10개의 탄소원자를 갖는 알케닐기, 할로겐 중에서 선택한 1-3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 1-5개의 탄소원자를 가진 저급 알킬기, 1-5개의 탄소원자를 가진 저급 알콕시기, 1-5개의 탄소원자를 가진 하나 또는 두 개의 저급 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아민기, -CF3및 -CN기 중에서 독립적으로 선택한 기이고, R3, R4, R5및 R6는 H, 1-3개의 탄소원자를 가진 저급 알킬기 및 페닐기 중에서 독립적으로 선택한 기이고, R7은 H, 할로겐, 1-3개의 탄소원자를 가진 저급 알콕시기 및 -CF3중에서 선택하고, X는 O 또는 S이다.
- 제5항에 있어서, R1은 메틸기, 에틸기 또는 노말-, 이소- 또는 시클로프로필기이고, R2는 H이고, R3, R4, R5및 R6는 H이거나, R3및 R6는 H이고 R4및 R5는 메틸기이거나, R4및 R5는 H이고 R3및 R6는 메틸기이고, R7은 H 또는 할로겐이고, X는 O임을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 디페닐부틸-피페라진카르복사미드기, 암페로자이드인 4 - [4, 4-비스(4-플루오로페닐) 부틸]-N에틸-1-피페라진카르복사미드 또는 생리학적으로 용인가능한 그의 염임을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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