CZ282222B6 - Použití difenylbutylpiperazinkarboxamidů pro příp ravu léčiv pro léčení poruch vyplývajících ze zneužívání různých látek - Google Patents
Použití difenylbutylpiperazinkarboxamidů pro příp ravu léčiv pro léčení poruch vyplývajících ze zneužívání různých látek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282222B6 CZ282222B6 CS923449A CS344992A CZ282222B6 CZ 282222 B6 CZ282222 B6 CZ 282222B6 CS 923449 A CS923449 A CS 923449A CS 344992 A CS344992 A CS 344992A CZ 282222 B6 CZ282222 B6 CZ 282222B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alcohol
- amperoside
- abuse
- fluorophenyl
- butyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 35
- NNAIYOXJNVGUOM-UHFFFAOYSA-N amperozide Chemical compound C1CN(C(=O)NCC)CCN1CCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NNAIYOXJNVGUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 229950000388 amperozide Drugs 0.000 title abstract 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- PTPTUSSTCDZDGG-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-diphenylbutyl)piperazine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCNCC1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PTPTUSSTCDZDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 abstract 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 14
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 10
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229940127222 serotonin uptake blocker Drugs 0.000 description 5
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 5
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 3
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- -1 diazepam) Chemical compound 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000567 intoxicating Toxicity 0.000 description 1
- 230000002673 intoxicating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940080435 lactose 250 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007593 synaptic transmission, glutaminergic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Addiction (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Použití difenylbutylpiperazinkarboxamidu obecného vzorce I, ve kterém znamená: R.sub.1 .n.a R.sub.2 .sub..n.substituenty nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, C.sub.1 .n.až C.sub.10 .n.alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C.sub.3 .sub..n.až C.sub.8 .n.cykloalkylové skupiny, C.sub.7 .n.až C.sub.9 .n.aralkylové skupiny, C.sub.2 .n.až C.sub.10 .n.alkenylové skupiny, fenylovou skupinu, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, aminové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 5 atomů uhlíku, -CF.sub.3 .n.a -CN; R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5 .n.a R.sub.6 .sub..n.jsou substituenty nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atoŕ
Description
Použití amperozidu 4-[4,4-bls(4-fluorfenyl)butyl]-N-ethyl-1-piperazinkarboxamidu a přijatelných solí odvozených od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro zmírňování nebo prevenci syndromu souvisejícího s přerušením užívání některých látek vyplývajcího z drogové závislosti nebo nadměrného užívání nebo zneužívání alkoholu a omamných látek ne-opiátového typu a/nebo k potlačování závislosti na alkoholu a těchto omamných látkách nebo zneužitelných látkách.
CZ 282 222 B6
Použití amperozidu 4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-N-ethyl-l-piperazinkarboxamidu pro přípravu léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká nového použití amperozidu, což je 4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-N-ethyl-lpiperazinkarboxamid. a přijatelných solí odvozených od této sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčení poruch vyplývajících ze zneužívání a nadužívání některých látek. Konkrétně je možno uvést, že se vynález týká použití uvedených sloučenin pro přípravu léčiva pro zmírňování symptomů vyskytujících se při přerušení užívání nebo zneužívání některých látek, jako alkoholu a látek ne-opiátového typu (všeobecně omamných látek, drog nebo zneužitelných látek) a modifikování způsobu chování projevujícího se při vyhledávání těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je všeobecně známo, že na komplexním mechanismu probíhajícím v mozku a souvisícím s nutkavou potřebou pití alkoholu, se zúčastňují různé skupiny neuronových receptorů a neurotransmiterů. Z publikovaných experimentálních výsledků vyplývá, že v této souvislosti jsou hlavně uváděny opioidní, dopaminergní, serotonergní a benzodiazepinové receptorové podskupiny. Doposud není známo, zda jsou tyto kategorie receptorů presynaptické nebo postsynaptické povahy, a rovněž ani to, zda se neurotransmiterová syntéza a/nebo uvolňování podílí dostatečně odpovídajícím způsobem na projevech souvisících s pitím alkoholu.
Drogová závislost představuje mimořádně těžký problém, kterého je velice těžké se zbavit. To zejména platí v případech závislosti na ethanolu, amfetaminu, barbiturátech, benzodiazepinech. kokainu, nikotinu, opiátech a fencyklidinových látkách nebo na látkách podobného charakteru, [přes velice intenzivní výzkumy neexistují v této oblasti žádná léčiva, která by byla schopná působit například proti nutkavé potřebě pití alkoholu vyskytující se u lidí s alkoholovou závislostí. Výzkum} podle dosavadního stavu techniky například ukázaly, že blokátory vychytávání serotoninu (jako jsou například zimelidin. sertralin) snižují spontánní spotřebu alkoholu u krys a u lidí. O některých inhibitorech vychytávání serotoninu, jako je například zimelidin (viz. The Měrek Index 1 lth Ed., No. 10024) se uvádí, že mají sice vliv na snižování potřeby alkoholu, ovšem rovněž zhoršuje negativní účinek alkoholu na psychický stav a celkovou náladu. Další takovou látkou je například clonidin (viz. The Měrek Index 1 lth Ed.. No. 2388), který potlačuje samovolné projevy abstinenčních příznaků opioidních látek, ovšem tyto projevy nejsou potlačovány dostatečným způsobem a trvale. Mechanismus tohoto účinku není zatím zcela objasněn. Z rozsáhlých výsledků podle dosavadního stavu techniky bylo zcela jasně prokázáno, že v liv na spontánní příjem alkoholu může být v tomto případě výrazem obecnějšího inhibičního účinku, který serotonin má na konzumování potravy obecně. V tomto směruje možno skutečně potvrdit, že blokátory vychytávání serotoninu aantagonisty serotoninu byly označeny jako látky, které snižují celou řadu návy ků souvisících s orálním konzumováním a chováním s tím souvisejícím, jako je například přijímání potravy a různých aromatických tekutin, jako je například alkohol.
Podle dosavadního stavu techniky bylo rovněž zjištěno, že v případě aplikování sertralinu jako blokátoru vychytávání serotoninu došlo ke sníženému přijímání alkoholu u krys. Kromě tohoto účinku, který· souvisí s přijímáním alkoholu, ovšem sertralin způsobuje snižování celkového příjmu potravy a vody a takto způsobuje celkové snižování tělesné hmotnosti (viz. Gill K. a kol., Alcohol 5: 355-358. 1988; Myers R.D. a Quarfordt S.D., Pharmacol. Biochem. Behav. 40:923 28. 1991). Zvýše uvedeného je patrné, že účinek sertralinu na přijímání alkoholu pravděpodobně souvisí s účinkem blokátoru vychytávání serotoninu. který má vliv na obecné konzumní chování při přijímání potravy jako takové. Z tohoto důvodu nemůže být snižování přijímání alkoholu považováno za neočekávatelné. Kromě toho je nutno uvést, že během intervalu, který následuje po podávání sertralinu, přijímání alkoholu opět vzrostlo na úroveň, která byla před tímto léčením. Z výše uvedeného vyplývá značná potřeba nalézt látky působící specificky a dlouhodobě, které by byly použitelné pro léčení poruch vyplývajících ze zneužívání a nadužívání některých látek.
Opakované podávání určitých látek, jako jsou například opiáty (například morfium), kokain, benzodiazepiny (jako například diazepam) nebo zneužitelných látek, jako je například alkohol nebo nikotin, danému subjektu může vést k fyziologické a/nebo psychické závislosti na těchto léčivech nebo látkách. Jestliže se potom přeruší podáváni tohoto léčiva nebo látky tomuto závislému subjektu, projevují se u tohoto závislého subjektu určité symptomy, mezi které je možno zahrnout poruchy spánku a nálad a intenzivní nutkavá další potřeba této drogy nebo zneužitelné látky. Tyto symptomy je možno souhrnně označit pro potřeby související s uvedeným vynálezem jako syndrom vyplývající z přerušení podávání látky neboli abstinenční syndrom.
Amperozid, jehož chemický název je 4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-N-ethyl-l-piperazinkarboxamid, představuje původně psychotropní sloučeninu, která byla vyvinuta Bjórkem A.K.K. a kol. (viz. patent Spojených států amerických č. 4 308 387). přičemž bylo zjištěno, že tato látka působí přednostně na emocionální chování zprostředkovávané účinkem limbických oblastí mozku (viz. Christensson E. a Bjork A., Pharmacol. Toxicol. 66: Suppl. I, 5-7, 1990). Mechanizmus, kterým amperozid působí na emotivní chování zůstává sice neznámý, avšak výzkumy ukázaly, že amperozid představuje serotonergní antagonist (viz. Svartengren J. a Simonsson P„ Pharmacol. Toxicol. 66: Suppl. I. 8-11, 1990) a kromě toho bylo zjištěno, že tato látka působí jako blokátor vychytávání serotoninu (viz Eriksson E„ Life Sci. 47: 2111-2117, 1990). Tato látka byla tedy používána jako antipsychotické. antidepresivní a analgetické činidlo. Kromě toho bylo dalším výzkumem zjištěno, že amperozid je možno použít pro léčení bolestí a arythmie (viz. patent USA č. 4 447 433). Poslední výzkumy předpokládají, že amperozid modifikuje rovněž glutaminergní neurotransmisi. což může hrát důležitou roli při učení a zlepšování paměti.
V uvedeném článku Erikssona E. je uvedeno, že inhibitory vychytávání serotoninu mohou byt použitelné při léčení nadužívání nebo zneužívání některých látek, což je příklad citalopramu a zimelidinu, kterých je možno použít k potlačování nadužívání alkoholu. Ovšem nikde se zde v tomto článku neuvádí skutečnost, že by blokátory vychytávání serotoninu obecně byly schopné zmenšovat orální konzumní návyky. Je zcela zřejmé, že blokování vychytávání serotoninu jako takové nepředstavuje předpoklad pro dosažení farmakologického specifického účinku využitelného pro léčení poruch souvisejících s nadměrným užíváním nebo zneužíváním některých látek. Z tohoto důvodu neposkytuje pouhé obecné sdělení, uvedené ve výše citovaném článku E. Erikssona. odborníkovi pracujícímu vdaném oboru žádný návod ani východisko pro výběr konkrétních sloučenin splňujících požadavek ještě lepšího specifického a účinného působení při léčení poruch souvisících se zneužíváním nebo nadužíváním některých látek.
Prostředky obsahující farmakologicky účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou popsány v patentech Spojených států amerických č. 4 308 387. 4 385 057 a 5 013 735, které jsou zde uvedeny jako odkazový materiál.
Podstata vynálezu
Podstatou předmětného vynálezu je použití amperozidu. což je 4-[4,4-bis(4-ťluorfenyl)butyl]-Nethyl-l-piperazinkarboxamid. a přijatelných solí odvozených od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro zmírňování nebo prevenci syndromu souvisejícího s přerušením užívání některých látek vyplývajícího z drogové závislosti nebo nadměrného užívání nebo zneužívání alkoholu a omamných látek ne-opiátového typu a/nebo k potlačování závislosti na alkoholu a těchto omamných látkách nebo zneužitelných látkách.
Vynález se týká použití uvedených sloučenin pro přípravu léčiva pro zmírňování symptomů vyskytujících se při přerušení užívání nebo zneužívání některých látek, jako alkoholu a látek neopiátového typu (všeobecně omamných látek, drog nebo zneužitelných látek) a modifikování způsobu chování projevujícího se při vyhledávání těchto látek.
Sloučenina podle vynálezu náleží obecně ke skupině difenylbutylpiperazinkarboxamidů následujícího obecného vzorce 1:
ve kterém znamená:
R-aíť substituenty nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aralkylové skupiny obsahující 7 až 9 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, zejména fluor, chlor a brom, nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, aminové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 5 atomů uhlíku, -CF3 a -CN,
R3, R4, R, a Ré jsou substituenty nezávisle vybrané z skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a fenylovou skupinu,
R7 je substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, zejména fluor, chlor a brom, nižší alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a -CF3; a
X je kyslík nebo síra.
Výsledky výzkumu podle uvedeného vynálezu otvírají zcela nové možnosti pokud se týče metod léčení drogové závislosti, alkoholové závislosti, nikotinové závislosti a podobných jiných návykových vlastností. Podle uvedeného vynálezu byly nalezeny látky, které jsou jak chemicky tak i farmakologicky odlišné od léčiv, která byla až dosud navrhována k použití pro léčení drogových závislostí.
Tyto uvedené sloučeniny, jak již bylo uvedeno, jsou jako takové z dosavadního stavu techniky známy (viz. například patent Spojených států amerických č. 4 308 387, který je zde uveden jako odkazový materiál) a rovněž tak je známo i použití těchto látek v jiných oblastech medicíny (viz. například patenty Spojených států amerických č. 4 447 433. 4 385 057 a 5 013 735).
- j CZ 282222 B6
Při aplikování uvedených sloučenin nebo prostředků obsahujících tyto sloučeniny se pacientům, kteří jsou postiženi zneužíváním nebo nadměrným užíváním některých látek, jako alkoholu a látek ne-opiátového ty pu (všeobecně omamných látek, drog nebo zneužitelných látek), podává terapeuticky účinné množství amperozidu, neboli 4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-N-ethyl-I5 piperazinkarboxamidu. nebo přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.
Jako příklad léčiv, jejichž složení je vhodné pro léčení poruch vyplývajících z nadměrného užívání nebo zneužití určitých látek, a které obsahují účinnou látku podle předmětného vynálezu, je možno uvést následující prostředky:
Kapsle obsahující (na jednu kapsli):
aktivní látku 10mg laktózu 250mg škrob 120mg stearát hořečnatý 5mg
Tableta obsahující (na jednu tabletu):
| aktivní látku | 10 mg |
| avicel | 108 mg |
| koloidní oxid křemičitý | 10 mg |
| mastek | 20 mg |
| stearát hořečnatý | 2 mg |
| Roztok pro injekce (na 100 mil | ilitrů): |
| aktivní látka | 1000 mg |
| metagin | 100 mg |
| chlorid sodný NaCI | 700 mg |
kyselina chlorovodíková 0.1 N, úprava na pH 3,5 sterilizovaná voda úprava na 100 mililitrů.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny, které se vyjadřuje v miligramech za den, pro sloučeniny podle vynálezu uvedené výše, se při použití pro léčení poruch vyplývajících 25 z nadměrného užívání nebo zneužívání pohybuj v rozmezí od asi 0,1 do asi 40 miligramů, ve výhodném provedení podle vy nálezu v rozmezí od 0,1 miligramu do 20 miligramů, zejména je výhodné rozmezí od 1 miligramu do 20 miligramů, přičemž toto dávkované množství závisí na konkrétním stavu, který má být léčen, na stáří a hmotnosti každého konkrétního pacienta a na konkrétní reakci pacienta na toto léčení. Každá konkrétní jednotlivá dávka a rovněž tak i denní 30 dávkování se potom na základě těchto stanovení určí podle běžných standardních medicínských principů pod dohledem ošetřujícího lékaře. Při testech na zvířatech, které jsou uvedeny níže, bylo zjištěno, že terapeutický účinek je možno dosáhnout při dvou dávkách denně, přičemž je možno předpokládat, že rovněž i při podávání uvedených sloučenin lidem je možno terapeutického účinku dosáhnout stejným způsobem.
Stejně tak je možno předpokládat, že dané účinné sloučeniny je možno podávat pacientům potřebujícím toto léčení obvy klými způsoby podávání a v obvyklých formách. Mezi tyto formy je možno zahrnout roztoky , suspenze, emulze, tablety, kapsle a prášky připravené v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami obvykle používanými pro orální podávání nebo 40 sterilními roztoky obvy kle používanými pro parenterální podávání.
Podle jednoho možného provedení podle vynálezu je možno uvedenou denní dávku účinné látky podávat kontinuálním způsobem při současném udržování konstantní hladiny této látky během daného časového intervalu například za použití injekčního přístroje nebo čerpadla.
Pro přípravu farmaceutického prostředku podle vynálezu je možno použít různých aditiv ke zvýšení stability dané látky nebo pro zlepšení podávání uvažovaného léčiva. Tento farmaceutický prostředek podle vynálezu může rovněž obsahovat i další terapeuticky účinné látky, jiné než farmak o logicky účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu, přičemž v tomto případě je účelem dosažení kombinovaného terapeutického účinku.
Dvacet let výzkumných prací shodně prokázalo, že léčiva, která je možno zneužít u lidí jsou obvykle spontánně přijímána laboratorními zvířaty. Ethanol, amfetamin. barbituráty. benzodiazepiny, kokain, nikotin, opiáty afencyklidin a další podobné látky představují pouze některé příklady látek, které jsou zneužívány lidmi a které jsou spontánně přijímány i zvířaty , která slouží k laboratorním výzkumům. Významnost těchto laboratorních modelů pro zjišťování farmakologického účinku a pro sledování mechanizmu chování při drogové závislosti byla opakovaně prokázána. Ve skutečnosti představují laboratorní pokusy na zvířatech pouze východisko pro zkoumání účinků těchto sloučenin na zmenšování nebo modifikování návyku nutkavého vyhledávání drogy. Pokud se týče tohoto návyku, existuje zde zcela jasná experimentálně potvrzená skutečnost, že jádro mechanizmu procesu návykové závislosti se vyskytuje v kmeni mozku, kde se skrývá zvláštní záliba k nadměrnému užívání nebo zneužívání drog.
Příklady provedení vv nálezu
V následujícím budou uvedeny příklady provedení ilustrující použití sloučenin podle vynálezu při léčení poruch souvisejících s nadměrným užíváním a zneužíváním některých látek a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny , přičemž je třeba zdůraznit, že tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Příprava tablet obsahujících amperozid.
Podle tohoto příkladu byly připraveny tablety obsahující amperozid. které měly následující složení:
| hydrochlorid amperozidu | 5,0 mg |
| laktóza | 105.5 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 13,0 mg |
| sodná sůl glykolátu škrobu | 5,2 mg |
| oxid křemičitý | 0,65 mg |
| stearát hořečnatý | 0,65 mg |
Při přípravě tablet byly složky tvořící jádro opatřeny povlakem běžně používané sacharózy pro tyto povlaky, přičemž takto byla připravena tableta pro orální použití.
- 5 CZ 282222 B6
Příklad 2
Účinek amperozidu na užívání alkoholu vyvolané kyanamidem u krys.
Účinek systematicky podávaného amperozidu byl při tomto postupu testován na krysách druhu Sprague-Dawley. u nichž bylo vyvoláno chronické užívání alkoholu řadou intraperitoneálních injekcí kyanamidu. přičemž bylo použito experimentálního postupu popsaného v literatuře podle dosavadního stavu techniky (Critcher E. C. a Myers R. D., Alcohol 4: 347-353, 1987). Při provádění tohoto testu byl zaznamenáván přísun potravy a vody a přírůstek tělesné hmotnosti.
Při podávání amperozidu subkutánním způsobem v dávce 2.5 mg/kg b.i.d. během třídenního intervalu bylo dosaženo značné změny volně projevovaného užívání alkoholu. Okamžitý efekt se po podání amperozidu projevil jak pokud se týče absolutního množství v g/kg tak i pokud se týče poměru alkoholu a vody. Střední hodnota přijímání alkoholu, vyjádřená v g/kg. byla snížena (P menší než 0,01) o asi 60 % z hodnoty před prováděním testu 4,4 g/kg na hodnotu 1,6 g/kg alkoholu. Podobným způsobem bylo dosaženo snížení poměru alkoholu k celkovému množství spotřebovaných tekutin vzhledem k hodnotám před prováděním testu. Zejména důležitá je ta skutečnost, že nebyly pozorovány žádné významnější účinky amperozidu pokud se týče změny tělesné hmotnosti nebo množství potravy a vody spotřebovávané krysami během intervalu léčení v porovnání s hodnotami před prováděním tohoto testu, což demonstruje farmakologickou specifičnost účinku tohoto léčiva.
Zejména cenné je zjištění, že při aplikování amperozidu rovnoměrným dávkovacím režimem pomocí Alzetova osmotického miničerpadla implantovaného do intraskapulámího prostoru v dávce 5 mg/kg/den po dobu sedmi dní bylo dosaženo značného zmírnění užívání alkoholu u krys ošetřených kyanamidem jak pokud se týče absolutní hodnoty vyjádřené v gkg tak i podílu alkoholu kvodě. Pokud se týče absolutní hodnoty přijímaného alkoholu, potom střední hodnota vyjádřená v g/kg poklesla (P menší než 0,01) ze 7,0 g/kg na hodnotu 3,4 g/kg alkoholu během uvolňování amperozidu. Při čty řdenním intervalu, který- následoval po systematickém podávání amperozidu, to znamená potom co miničerpadlo bylo již vyprázdněno a neobsahovalo podávanou látku, byl absolutní příjem alkoholu v g/kg rovněž stále ještě potlačen. Kromě toho je třeba poznamenat, že při použití výhodného schématu, kdy byl opět prováděn test po dobu 30. 70, 110 a 140 dní po skončení uvolňování amperozidu, tento pokles v přijímání alkoholu dále pokračoval. Současné s účinkem na užívání alkoholu nebyla zaznamenána při podávání amperozidu žádná změna pokud se tyče spotřeby potravy- a rovněž tak tělesná hmotnost nebyla při tomto podávání nijak ovlivněna. Tyto výsledky dosažené s amperozidem představují první trvale projevovaný účinek některého léčiva na anomální užívání alkoholu a zcela jasně prokazují, že těchto výše uvedených sloučenin je možno výhodně použít pro prevenci nebo snižování závislosti na látkách vyvolávajících tuto závislost.
Příklad 3
Účinek amperozidu na potřebu kokainu u kry s.
Účinek amperozidu probíhá mechanizmem, o kterém bylo potvrzeno, že je zcela překvapivě a neočekávaně vhodný nejen pro léčení lidí závislých na ethanolu ale ekvivalentně účinný i při léčení závislosti na kokainu a nikotinu, tedy na drogách (neboli zneužitelných látkách) neopiátového typu. Jako doložení této využitelnosti je uveden následující příklad, podle kterého bylo potvrzeno, že amperozid je vhodný i pro léčení závislosti na kokainu.
Krysy Sprague-Dawley byly rozděleny podle jejich neomezené konzumace přinejmenším 10 mg/kg kokainu za den na dva typy. Amperozid byl podáván s.c. dvakrát denně v dávce 0,5, 1.0 nebo 2.5 mg kg. Neomezovaná spotřeba kokainu, konzumace potravy stejně tak jako
-6CZ 282222 B6 tělesná hmotnost byly zaznamenávány denně ve třech po sobě následujících periodách: 4 dny předběžné léčení (Pre), 3 dny během injekčně aplikovaného amperozidu nebo slaného roztoku vehikula (Během) a 4 dny po injekčně podávaných látkách (Post). Neomezovaná konzumace kokainu byla významně snížena nejen v intervalu 3-denní periody, kdy byl injekčně aplikován amperozid, ale rovněž i během 4-denního intervalu po aplikaci. Největší účinek amperozidu se objevil při dávkování 0.5 mg/kg léčiva (Tabulka 1). Celkově bylo průměrné množství konzumovaného kokainu za den zmenšeno (p < 0,01) o 47 % během aplikace amperozidu injekcemi, přičemž při injekčně podávaném slaném roztoku se nesnížila stejným způsobem konzumace kokainového roztoku. I když měl amperozid slabý, ale významný, na dávce závislý účinek na přísun potravy, tělesná hmotnost krys nebyla nijak ovlivněna při žádné dávce amperozidu.
Tabulka 1
Claims (1)
- ** p<0,01PATENTOVÉ NÁROKYPoužití amperozidu 4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-N-ethyl-l-piperazinkarboxamidu a přijatelných solí odvozených od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro zmírňování nebo prevenci syndromu souvisejícího s přerušením užívání některých látek vyplývajícího z drogové závislosti nebo nadměrného užívání nebo zneužívání alkoholu a omamných látek ne-opiátového typu a/nebo k potlačování závislosti na alkoholu a těchto omamných látkách nebo zneužitelných látkách.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9100860A SE9100860D0 (sv) | 1991-03-22 | 1991-03-22 | New use |
| PCT/SE1992/000182 WO1992016211A1 (en) | 1991-03-22 | 1992-03-23 | New use of diphenylbutyl-piperazinecarboxamides in the treatment of substance disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ344992A3 CZ344992A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ282222B6 true CZ282222B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=20382242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923449A CZ282222B6 (cs) | 1991-03-22 | 1992-03-23 | Použití difenylbutylpiperazinkarboxamidů pro příp ravu léčiv pro léčení poruch vyplývajících ze zneužívání různých látek |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5434156A (cs) |
| EP (1) | EP0538422B1 (cs) |
| JP (1) | JP3221611B2 (cs) |
| KR (1) | KR100196674B1 (cs) |
| AT (1) | ATE199057T1 (cs) |
| AU (1) | AU653797B2 (cs) |
| BG (1) | BG61829B1 (cs) |
| BR (1) | BR9204969A (cs) |
| CA (1) | CA2083505C (cs) |
| CZ (1) | CZ282222B6 (cs) |
| DE (1) | DE69231680T2 (cs) |
| DK (1) | DK0538422T3 (cs) |
| EE (1) | EE02973B1 (cs) |
| ES (1) | ES2154261T3 (cs) |
| GR (1) | GR3035805T3 (cs) |
| HU (2) | HU217833B (cs) |
| IE (1) | IE920920A1 (cs) |
| NO (1) | NO301311B1 (cs) |
| PT (1) | PT100279B (cs) |
| RO (1) | RO109702B1 (cs) |
| RU (1) | RU2095062C1 (cs) |
| SE (1) | SE9100860D0 (cs) |
| SK (1) | SK279237B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992016211A1 (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
| SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
| JP3571114B2 (ja) * | 1995-07-11 | 2004-09-29 | ポーラ化成工業株式会社 | 麻薬拮抗剤 |
| US6265393B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-07-24 | Heinrichs William Leroy | Prevention of endometriosis signs or symptons |
| US6090780A (en) * | 1999-04-07 | 2000-07-18 | Chandon Prasad | Histidyl-proline diketopiperazine and method of use |
| GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| GB0025354D0 (en) | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| ATE338575T1 (de) * | 2001-01-17 | 2006-09-15 | Hythiam Inc | Verwendung von flumazenil bei der entwicklung eines arzneimittels zur behandlung von alkoholabhängigkeit |
| US20050192271A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-09-01 | Hythiam, Inc. | Use of selective chloride channel modulators to treat alcohol and/or stimulant substance abuse |
| JP4272885B2 (ja) * | 2001-02-15 | 2009-06-03 | ハイチアム，インコーポレイテッド | コカイン依存症治療用薬剤 |
| US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| WO2003066589A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Glaxo Group Limited | Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases |
| GB0203020D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0203022D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| MXPA06012059A (es) * | 2004-04-22 | 2007-01-25 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas composiciones farmaceuticas para el tratamiento de los trastornos sexuales ii. |
| US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
| EP1789048A1 (en) * | 2004-09-03 | 2007-05-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| EP1858516A1 (en) * | 2005-03-04 | 2007-11-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| US20060199805A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
| EP1904182A2 (en) * | 2005-05-06 | 2008-04-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of drug abuse with flibanserin |
| CA2608363A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
| JP2008540672A (ja) * | 2005-05-19 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 病状に起因する性的機能不全の治療方法 |
| US8227476B2 (en) | 2005-08-03 | 2012-07-24 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
| US20070123540A1 (en) * | 2005-10-29 | 2007-05-31 | Angelo Ceci | Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives |
| CA2626134C (en) * | 2005-10-29 | 2013-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| JP2009536176A (ja) * | 2006-05-09 | 2009-10-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 閉経後の性的欲求障害の治療のためのフリバンセリンの使用 |
| US20090312242A1 (en) * | 2006-06-30 | 2009-12-17 | Ramiro Castro | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| US20090318469A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females |
| CA2660476C (en) | 2006-08-14 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same |
| CL2007002214A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| EP2056797A2 (en) * | 2006-08-25 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Controlled release system and method for manufacturing the same |
| PE20091188A1 (es) * | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
-
1991
- 1991-03-22 SE SE9100860A patent/SE9100860D0/xx unknown
-
1992
- 1992-03-23 KR KR1019920702939A patent/KR100196674B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-23 CA CA002083505A patent/CA2083505C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-23 HU HU9203632A patent/HU217833B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 SK SK3449-92A patent/SK279237B6/sk unknown
- 1992-03-23 EP EP92907159A patent/EP0538422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 PT PT100279A patent/PT100279B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 RU RU9292016400A patent/RU2095062C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 JP JP50658392A patent/JP3221611B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-23 RO RO92-01457A patent/RO109702B1/ro unknown
- 1992-03-23 DE DE69231680T patent/DE69231680T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-23 AT AT92907159T patent/ATE199057T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 BR BR9204969A patent/BR9204969A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-23 AU AU14280/92A patent/AU653797B2/en not_active Ceased
- 1992-03-23 US US07/949,869 patent/US5434156A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-23 ES ES92907159T patent/ES2154261T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 CZ CS923449A patent/CZ282222B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 HU HU9203632A patent/HU9203632D0/hu unknown
- 1992-03-23 IE IE092092A patent/IE920920A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 WO PCT/SE1992/000182 patent/WO1992016211A1/en not_active Ceased
- 1992-03-23 DK DK92907159T patent/DK0538422T3/da active
- 1992-11-20 BG BG97108A patent/BG61829B1/bg unknown
- 1992-11-23 NO NO924502A patent/NO301311B1/no unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400358A patent/EE02973B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-25 US US08/428,899 patent/US5618817A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-27 GR GR20010400653T patent/GR3035805T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282222B6 (cs) | Použití difenylbutylpiperazinkarboxamidů pro příp ravu léčiv pro léčení poruch vyplývajících ze zneužívání různých látek | |
| IE83379B1 (en) | New use of diphenylbutylpiperazinecarboxamides in the treatment of substance abuse | |
| EP0637242B1 (en) | Agents for treating substance abuse disorders | |
| KR101477043B1 (ko) | 디스키네시아의 치료 또는 예방제 | |
| US6221858B1 (en) | Pyridyl-and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders | |
| US20010053786A1 (en) | Methods for treating addictive disorders | |
| KR100491027B1 (ko) | 물질남용질환치료를위한피리딜-및피리미딜-피페라진 | |
| WO2004078177A1 (ja) | 薬物・物質依存治療薬 | |
| MXPA98009265A (en) | Piridil- and pyrimidil-piperazines in the treatment of disorders from the abuse of sustain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060323 |